Taita uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
∆ Taita^(®), gastrorezistentna kapsula, tvrda, 60 mg
blister, 28 (2x14) gastrorezistentnih kapsula, tvrdih
-----------------------------------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.,
--------------------- -------------------------------------------------
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija
Podnosilac zahtijeva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
∆Taita^(®), gastrorezistentna kapsula, tvrda, 60 mg
INN: duloksetin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula sadrži: 60 mg duloksetina (u obliku duloksetin
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 1 kapsula sadrži 132,46 mg
saharoze.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna kapsula, tvrda.
Taita, gastrorezistentne kapsule, tvrde, 60 mg: Tvrda želatinska
kapsula, tijelo-zelene boje, kapa-tamno plave boje, napunjene peletama
skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Terapija velikog depresivnog poremećaja.
Terapija perifernog neuropatskog bola u dijabetesu. Terapija
generalizovanog anksioznog poremećaja.
Lijek Taita je indikovan kod odraslih osoba.
Za ostale informacije vidjeti odjeljak 5.1
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Veliki depresivni poremećaj: Početna i preporučena doza održavanja je
60 mg jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. U kliničkim studijama je
procijenjena bezbjednost primjene doze od 60 mg jednom dnevno, do
najviše 120 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički dokazi da
pacijenti kod kojih nije bilo terapijskog odgovora na preporučenu
početnu dozu mogu imati koristi od povećanja doze.
Terapijski odgovor se obično uočava poslije 2-4 nedjelje terapije.
Nakon uspostavljanja antidepresivnog odgovora, preporuka je da se
nastavi sa terapijom još nekoliko mjeseci, kako bi se izbjegla pojava
relapsa. Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju duloksetinom a
u anamnezi imaju ponavljanje epizoda velike depresije, može se
razmotriti dugotrajno liječenje primjenom doza od 60 do 120 mg dnevno.
Generalizovan anksiozni poremećaj: Preporučena početna doza kod
pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem je 30 mg jednom
dnevno, sa hranom ili bez nje. Kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim
odgovorom, dozu treba povećati na 60 mg dnevno, što je uobičajena doza
održavanja kod većine pacijenata.
Kod pacijenata koji u isto vrijeme imaju i veliki depresivni poremećaj,
početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno
(pogledati i gore navedeno preporučeno doziranje).
Za doze do 120 mg dnevno je pokazano da su efikasne, a procijenjena je u
kliničkim studijama i bezbjednost njihove primjene. Kod pacijenata sa
nedovoljnim terapijskim odgovorom pri primjeni doze od 60 mg, može se
razmotriti povećanje doze do 90 ili 120 mg. Povećanje doze treba da se
zasniva na procjeni postignutog kliničkog odgovora i podnošljivosti.
Nakon uspostavljanja odgovora, preporuka je da se nastavi sa terapijom
još nekoliko mjeseci, kako bi se izbjegao relaps.
Periferni neuropatski bol u dijabetesu: Početna i preporučena doza
održavanja je 60 mg jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. Za doze veće
od 60 mg jednom dnevno, do maksimalno 120 mg dnevno, primijenjene u
ravnomjerno podijeljenim dozama, ispitana je bezbjednost primjene u
kliničkim studijama. Plazma koncentracije duloksetina pokazuju veliku
interindividualnu varijabilnost (vidjeti odjeljak 5.2). Zbog toga,
pojedini pacijenti sa nedovoljnim odgovorom na dozu od 60 mg mogu imati
koristi od primjene veće doze.
Terapijski odgovor treba procjenjivati nakon 2 mjeseca. Kod pacijenata
kod kojih je inicijalni odgovor bio neadekvatan, mala je vjerovatnoća da
će se nakon ovog perioda pojaviti dodatni terapijski odgovor.
Korist od terapije treba redovno procjenjivati (najmanje svaka tri
mjeseca) (vidjeti odjeljak 5.1).
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Nije potrebno podešavati dozu kod starijih pacijenata samo na osnovu
njihove starosti. Ipak, kao i kod svih drugih ljekova, potreban je oprez
prilikom liječenja starijih pacijenata, posebno pri primjeni doze od 120
mg dnevno, i kod velikog depresivnog poremećaja i kod generalizovanog
anksioznog poremećaja, pošto su podaci o primjeni kod starijih osoba
ograničeni (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Taita se ne smije koristiti kod pacijenata sa oboljenjem jetre
koje je dovelo do oštećenja funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potebno podešavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30 do 80 ml/min).
Lijek Taita ne smije da se koristi kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min; vidjeti odjeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Duloksetin se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina, za liječenje velikog depresivnog poremećaja, zbog sumnje u
njegovu bezbjednost i efikasnost (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8 i 5.1).
Bezbjednost i efikasnost duloksetina u terapiji generalizovanog
anksioznog poremećaja kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17
godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nalaze se u
odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.
Bezbjednost i efikasnost duloksetina u terapiji perifernog neuropatskog
bola u dijabetesu, nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata, prema
tome, nema raspoloživih podataka.
Prekid terapije
Nagli prekid terapije treba izbjegavati. Kada se prekida terapija
lijekom Taita, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od najmanje
1 do 2 nedjelje, kako bi se smanjio rizik od pojave neželjenih reakcija
obustave lijeka (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se nakon smanjenja
doze ili prekida terapije pojave nepodnošljivi simptomi, treba
razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Nakon toga, ljekar
može nastaviti sa smanjenjem doze, ali ono mora biti još postepenije.
Način primjene: Za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na duloksetin ili na bilo koju pomoćnu supstancu koja je
navedena u odjeljku 6.1.
Kontraindikovana je istovremena primjena duloksetina sa neselektivnim,
ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) (vidjeti odjeljak
4.5).
Oboljenje jetre čija je posljedica oštećenje funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 5.2).
Duloksetin se ne smije primjenjivati u kombinaciji sa fluvoksaminom,
ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. snažnim inhibitorima CYP1A2), jer
se pri toj kombinaciji povećava koncentracija duloksetina u plazmi
(vidjeti odjeljak 4.5).
Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min)
(vidjeti odjeljak 4.4).
Kontraindikovano je započeti terapiju duloksetinom kod pacijenata sa
nekontrolisanom hipertenzijom koja pacijenta može izložiti potencijalnom
riziku od hipertenzivne krize (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Manični poremećaji i konvulzije
Duloksetin treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa manijom u
anamnezi ili sa dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili konvulzija.
Midrijaza
Prijavljeni su slučajevi midrijaze prilikom primjene duloksetina, te
zbog toga ovaj lijek treba sa oprezom propisivati pacijentima sa
povišenim intraokularnim pritiskom, kao i pacijentima kod kojih postoji
rizik od pojave akutnog glaukoma uskog ugla.
Krvni pritisak i srčana frekvencija
Kod nekih pacijenata, primjena duloksetina je bila povezana sa
povišenjem krvnog pritiska i klinički značajnom hipertenzijom. Razlog
tome može biti noradrenergičko dejstvo duloksetina. Prijavljeni su
slučajevi hipertenzivne krize prilikom primjene duloksetina, posebno kod
pacijenata sa već postojećom hipertenzijom. Stoga, kod pacijenata za
koje se zna da imaju hipertenziju i/ili drugo srčano oboljenje,
preporučuje se praćenje krvnog pritiska, pogotovo tokom prvog mjeseca
terapije. Treba biti obazriv prilikom primjene duloksetina kod
pacijenata čije stanje može biti kompromitovano ubrzanjem srčane
frekvencije ili povišenjem krvnog pritiska. Oprez je takođe neophodan
kada se duloksetin primjenjuje sa ljekovima koji mogu usporiti njegov
metabolizam (vidjeti odjeljak 4.5). Kod pacijenata koji imaju
kontinuirano povećanje krvnog pritiska tokom terapije duloksetinom,
treba razmotriti ili smanjivanje doze ili postupan prekid uzimanja
lijeka (vidjeti odjeljak 4.8). Ne smije se započeti terapija
duloksetinom kod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom (vidjeti
odjeljak 4.3).
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina <30 mL/min) koji su na hemodijalizi, dolazi do povećanja
koncentracije duloksetina u plazmi. Vidjeti odjeljak 4.3. za primjenu
lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Vidjeti
odjeljak 4.2. za podatke o pacijentima sa blagim ili umjerenim
poremećajem bubrežne funkcije.
Serotoninski sindrom
Kao i kod drugih serotonergičkih ljekova, prilikom terapije duloksetinom
može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po
život, posebno pri istovremenoj primjeni sa drugim serotonergičkim
ljekovima (uključujući selektivne inhibitore preuzimanja serotonina
(SSRI), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina
(SNRI), triciklične antidepresive ili triptane) i ljekovima koji utiču
na metabolizam serotonina, poput MAOI ili antipsihotika ili drugih
antagonista dopamina koji mogu uticati na sisteme serotonergičke
neurotransmisije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).
Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog
statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog
nervnog sistema (npr. tahikardiju, promjenljiv krvni pritisak,
hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, gubitak
koordinacije) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu,
povraćanje, dijareju).
Ukoliko je istovremena primjena duloksetina i drugih serotonergičkih
ljekova koji mogu da utiču na serotonergičke i/ili dopaminergičke
neurotransmiterske sisteme klinički neophodna, preporučuje se pažljivo
praćenje pacijenta, posebno pri započinjanju liječenja i povećanju doze.
Kantarion
Neželjene reakcije se mogu javiti mnogo češće pri istovremenoj primjeni
duloksetina i biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum
perforatum).
Suicid
Veliki depresivni poremećaji i generalizovani anksiozni poremećaj:
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli,
samopovrjeđivanja i samoubistva (događaji povezani sa samoubistvom). Taj
rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. S obzirom na to da
poboljšanje ne mora da nastupi tokom prvih nekoliko nedjelja terapije
ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne nastupi
poboljšanje. Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od samoubistva
može povećati u ranim fazama oporavka.
Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje duloksetin takođe mogu
biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa
samoubistvom. Uz to, ta stanja mogu biti prisutna istovremeno sa velikim
depresivnim poremećajem. Prilikom liječenja pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima, treba se pridržavati istih mjera
predostrožnosti kao i tokom liječenja pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem.
Poznato je da pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa
samoubistvom ili oni koji su pokazivali značajan stepen suicidalnih
misli prije započinjanja terapije, imaju veći rizik od pojave
suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja, pa ih treba pažljivo
pratiti tokom terapije. Meta analiza placebo-kontrolisanih kliničkih
ispitivanja antidepresiva u terapiji psihijatrijskih poremećaja pokazala
je povećan rizik od pojave suicidalnog ponašanja pri primjeni
antidepresiva u poređenju sa placebom kod pacijenata mlađih od 25
godina.
Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tokom
terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida uzimanja lijeka (vidjeti
odjeljak 4.8).
Pacijenate treba strogo nadzirati, pogotovo one visokorizične, posebno
na početku liječenja i nakon promjene doze. Pacijente (i njihove
staratelje) treba upozoriti da proprate svako kliničko pogoršanje,
suicidalno ponašanje ili suicidalne misli, kao i neuobičajene promjene u
ponašanju, i da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže savjet
ljekara.
Periferni neuropatski bol u dijabetesu
Kao i prilikom primjene drugih ljekova sa sličnim farmakološkim dejstvom
(antidepresivi), prijavljeni su izolovani slučajevi suicidalnih ideja i
suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon
prekida terapije. O faktorima rizika za suicidalnost tokom depresije,
vidjeti gore navedeno. Ljekari treba da podstiču pacijente da im se u
slučaju pojave bilo kakvih uznemirujućih misli ili osjećanja jave u bilo
koje vrijeme.
Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
Lijek Taita ne treba primjenjivati u liječenju djece i adolescenata
mlađih od 18 godina. U kliničkim studijama su suicidalno ponašanje
(pokušaji samoubistva i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje
(prvenstveno agresija, protivljenje i bijes) uočeni češće kod djiece i
adolescenata liječenih antidepresivima u poređenju sa onima koji su
primali placebo. Ukoliko se, u slučaju kliničke potrebe, ipak donese
odluka za terapiju ovim lijekom, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti
zbog moguće pojave suicidalnih simptoma (vidjeti odjeljak 5.1). Uz to,
nedostaju podaci o bezbjednosti dugoročne primjene ovog lijeka kod djece
i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja, kognitivnog i
bihevioralnog razvoja (vidjeti odjeljak 4.8).
Krvarenje
Prilikom primjene selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl.
selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja
serotonina i noradrenalina (engl. serotonin/noradrenaline reuptake
inhibitors, SNRI), uključujući duloksetin, prijavljeni su slučajevi
poremećaja krvarenja, kao što su ekhimoze, purpura i gastrointestinalno
krvarenje. Savjetuje se oprez kod pacijenata koji primaju
antikoagulantnu terapiju i/ili ljekove sa poznatim dejstvom na funkciju
trombocita (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL),
acetilsalicilna kiselina (ASA)), kao i kod pacijenata sa poznatom
sklonošću krvarenjima.
Hiponatrijemija
Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije prilikom primjene duloksetina,
uključujući slučajeve sa koncentracijom natrijuma u serumu nižom od 110
mmol/L. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neadekvatne
sekrecije antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate
anti-diuretic hormone secretion, SIADH). U većini slučajeva,
hiponatrijemija je prijavljena kod starijih osoba, naročito kada je
udružena sa nedavnom anamnezom promjene balansa tečnosti ili
predisponirajućim stanjem za razvoj takvog poremećaja. Oprez je
neophodan kod pacijenata sa povećanim rizikom od hiponatrijemije, kao
što su starije osobe, pacijenti sa cirozom, dehidrirani pacijenti ili
pacijenti koji su na terapiji diureticima.
Prekid terapije
Simptomi obustave pri prekidu terapije su česti, pogotovo ako se
terapija prekine naglo (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim studijama su
se neželjena dejstva nakon naglog prekida terapije pojavila kod
približno 45% pacijenata koji su primali duloksetin, i kod 23%
pacijenata koji su primali placebo. Rizik od pojave simptoma obustave
uočenih pri primjeni ljekova iz grupe SSRI i SNRI može zavisiti od
nekoliko faktora, uključujući trajanje terapije, primijenjenu dozu i
brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljenje neželjene reakcije
navedene su u odjeljku 4.8. Uopšeno gledano, ti simptomi su blagi do
umjereni, ali kod nekih pacijenata mogu biti i teški. Obično se javljaju
tokom prvih nekoliko dana nakon prekida terapije, ali je bilo i veoma
rijetkih prijava ovih simptoma kod pacijenata koji su slučajno
propustili dozu lijeka. Ovi simptomi su uglavnom samoograničavajući i
obično prolaze u roku od 2 nedjelje, iako kod nekih pojedinaca mogu
trajati i duže (2-3 mjeseca ili duže). Zbog toga se savjetuje da se
prilikom obustavljanja terapije duloksetinom, doza postupno smanjuje
tokom perioda od najmanje 2 nedjelje, u skladu sa potrebama pacijenta
(vidjeti odjeljak 4.2).
Stariji pacijenti
Podaci o primjeni duloksetina u dozi od 120 mg kod starijih pacijenata
sa velikim depresivnim poremećajem i generalizovanim anksioznim
poremećajem su ograničeni. Zbog toga, treba biti oprezan prilikom
liječenja starijih pacijenata maksimalnim dozama (vidjeti odjeljke 4.2 i
5.2).
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena duloksetina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše
subjektivno neprijatan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem,
često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Ovo se
najčešće javlja tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. Kod pacijenata
kod kojih se razviju ovakvi simptomi, povećanje doze može biti štetno.
Ljekovi koji sadrže duloksetin
Duloksetin se upotrebljava pod različitim zaštićenim imenima i
primjenjuje za nekoliko indikacija (terapija dijabetesnog neuropatskog
bola, velikog depresivnog poremećaja, generalizovanog anksioznog
poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Istovremenu primjenu više
od jednog takvog lijeka treba izbjegavati.
Hepatitis/povišene vrijednosti enzima jetre
Prilikom primjene duloksetina, prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre,
uključujući izraženo povećanje vrijednosti enzima jetre (>10 puta iznad
gornje granice fizioloških vrijednosti), hepatitis i žuticu (vidjeti
odjeljak 4.8). Većina tih slučajeva se javila tokom prvih mjeseci
terapije. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji drugim
ljekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.
Saharoza
Lijek Taita, gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži saharozu. Pacijenti
sa rijetkim nasljednim oboljenjem netolerancije na fruktozu,
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze,
ne smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)
Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, duloksetin ne treba
koristiti u kombinaciji sa neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima
monoaminooksidaze (MAOI), niti najmanje 14 dana od prestanka terapije
inhibitorima MAO. S obzirom na poluvrijeme eliminacije duloksetina,
treba da prođe najmanje 5 dana nakon prestanka uzimanja duloksetina
prije nego što se započne primjena inhibitora MAO (vidjeti odjeljak
4.3).
Ne preporučuje se istovremena primjena duloksetina sa selektivnim,
reverzibilnim inhibitorima MAO, kao što je moklobemid (vidjeti odjeljak
4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni inhibitor MAO i
ne treba ga davati pacijentima na terapiji duloksetinom (vidjeti
odjeljak 4.4).
Inhibitori CYP1A2
Pošto CYP1A2 učestvuje u metabolizmu duloksetina, istovremena primjena
duloksetina sa snažnim inhibitorima CYP1A2 će vjerovatno dovesti do
povećanja koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (primijenjen u dozi od
100 mg jednom dnevno), snažni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni
klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i povećao PIK_(o-t) 6 puta.
Zbog toga, duloksetin ne treba primjenjivati u kombinaciji sa snažnim
inhibitorima CYP1A2, kao što je fluvoksamin (vidjeti odjeljak 4.3).
Ljekovi koji djeluju na centralni nervni sistem (CNS)
Rizik od primjene duloksetina u kombinaciji sa drugim ljekovima koji
djeluju na CNS nije sistematski proučavan, osim u slučajevima koji su
opisani u ovom odjeljku. Shodno tome, savjetuje se oprez kada se
duloksetin primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima ili supstancama
koje djeluju na CNS, uključujući alkohol i sedative (npr.
benzodiazepine, supstance slične morfinu, antipsihotike, fenobarbiton,
sedativne antihistaminike).
Serotonergički ljekovi
U rijetkim slučajevima, prijavljen je serotoninski sindrom kod
pacijenata koji su upotrebljavali ljekove iz grupe SSRI/SNRI istovremeno
sa serotonergičkim ljekovima. Preporučuje se oprez kada se duloksetin
primjenjuje istovremeno sa serotonergičkim ljekovima, kao što su SSRI,
SNRI, triciklični antidepresivi poput klomipramina ili amitriptilina;
inhibitori MAO poput moklobemida ili linezolida; preparati na bazi
kantariona (Hypericum perforatum); triptani; tramadol; petidin i
triptofan (vidjeti odjeljak 4.4).
Efekat duloksetina na druge ljekove
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2: Nije bilo značajnijeg uticaja
na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom
istovremene primjene sa duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2D6: Duloksetin je umjereni
inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin bio primijenjen u dozi od 60 mg dva
puta dnevno sa pojedinačnom dozom dezipramina, supstrata izoenzima
CYP2D6, PIK dezipramina je uvećan 3 puta. Istovremena primjena
duloksetina (40 mg dva puta dnevno) povećava PIK tolterodina
(primijenjenog u dozi od 2 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke
ravnoteže za 71%, ali ne utiče na farmakokinetiku njegovog aktivnog
5-hidroksi metabolita, pa se prilagođavanje doze ne preporučuje.
Savjetuje se oprez ako se duloksetin primjenjuje istovremeno sa
ljekovima koji se u najvećoj mjeri metabolišu pomoću CYP2D6 (risperidon,
triciklični antidepresivi kao što su nortriptilin, amitriptilin i
imipramin), naročito ako imaju malu terapijsku širinu (kao što su
flekainid, propafenon i metoprolol).
Oralni kontraceptivi i drugi steriodni ljekovi: Rezultati in vitro
ispitivanja pokazuju da duloksetin ne indukuje katalitičku aktivnost
CYP3A. Nisu sprovedena specifična in vivo ispitivanja interakcija
ljekova.
Antikoagulansi i antitrombotici: Treba biti oprezan kada se duloksetin
kombinuje sa oralnim antikoagulansima ili antitrombocitnim ljekovima jer
je moguć povećan rizik od pojave krvarenja, koji se pripisuje
farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, zabilježene su povišene
vrijednosti INR-a kada se duloksetin primjenjivao kod pacijenata
istovremeno liječenih varfarinom. Međutim, istovremena primjena
duloksetina sa varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih
dobrovoljaca, u okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije
rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne
vrijednosti, kao ni promjenom farmakokinetike R- ili S- varfarina.
Efekti drugih ljekova na duloksetin
Antacidi i antagonisti H₂ receptora: Istovremena primjena duloksetina sa
antacidima koji sadrže aluminijum i magnezijum, ili duloksetina sa
famotidinom, nije značajno uticala na brzinu ili stepen resorpcije
duloksetina nakon oralne primjene doze od 40 mg.
Induktori CYP1A2: Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da su
kod pušača koncentracije duloksetina u plazmi skoro 50% niže nego kod
nepušača.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama, duloksetin nije uticao na plodnost kod
jedinki muškog pola, a dejstva kod jedinki ženskog pola bila su
primjetna samo pri dozama koje su izazivale maternalnu toksičnost.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni duloksetina kod trudnica. Studije
na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri nivoima
sistemske izloženosti (PIK) duloksetinu nižim od maksimalne kliničke
izloženosti (vidjeti odjeljak 5.3).
Mogući rizik za ljude nije poznat.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena ljekova iz grupe SSRI tokom
trudnoće, pogotovo tokom kasne trudnoće, može povećati rizik od nastanka
perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadi (PPHN). Iako nije
bilo studija koje su ispitivale povezanost PPHN sa terapijom ljekovima
iz grupe SNRI, ne može se isključiti mogući rizik kod primjene
duloksetina, uzimajući u obzir njegov mehanizam dejstva (inhibicija
preuzimanja serotonina).
Kao i kod drugih serotonergičkih ljekova, simptomi obustave se mogu
javiti kod novorođenčeta ako je majka koristila duloksetin u periodu
blizu porođaja. Simptomi obustave terapije duloksetinom mogu uključivati
hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, poteškoće sa hranjenjem,
respiratorni distres i konvulzije. Većina slučajeva se javila pri
rođenju ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.
Duloksetin se u trudnoći smije primjenjivati samo ako moguća korist
liječenja opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savjetovati da
obavijeste svoga ljekara ukoliko tokom terapije zatrudne ili namjeravaju
da zatrudne.
Dojenje
Ispitivanje sprovedeno kod 6 pacijentkinja u periodu laktacije koje nisu
dojile svoju djecu pokazalo je da se duloksetin u majčino mlijeko
izlučuje veoma slabo. Procijenjena dnevna doza koju bi novorođenče
primilo preko mlijeka, izražena u mg/kg tjelesne mase, iznosi približno
0,14% doze primijenjene kod majke (vidjeti odjeljak 5.2). Kako
bezbjednost primjene duloksetina kod novorođenčadi nije poznata, ne
preporučuje se primjena duloksetina tokom dojenja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rada na mašinama. Primjena duloksetina može biti povezana sa
pojavom sedacije i vrtoglavice. Pacijente treba upozoriti da ukoliko
osjete sedaciju ili vrtoglavicu izbjegavaju potencijalno rizične
poslove, kako što su upravljanje motornim vozilima ili rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a) Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji
duloksetinom bila su mučnina, glavobolja, suva usta, somnolencija i
vrtoglavica. Međutim, većina čestih neželjenih dejstava bila je blaga do
umjerena. Neželjena dejstva su se obično javljala rano na početku
terapije, i većina se povukla čak i uz nastavak terapije.
b) Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 daje prikaz neželjenih dejstava zabilježenih putem spontanog
prijavljivanja i u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
Tabela 1: Neželjena dejstva
Procjena učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10,000 do <1/1000), veoma
rijetko (<1/10,000).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućoj ozbiljnosti.
+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:----------------------+:-------------+
| Veoma | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma |
| česta | | | | rijetka |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Infekcije i infestacije |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | | Laringitis | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | | | Anafilaktičke reakcije | |
| | | | | |
| | | | Preosjetljivost | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | | | Hipotiroidizam | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | Smanjen apetit | Hiperglikemija | Dehidratacija | |
| | | | | |
| | | (prijavljena posebno | Hiponatrijemija | |
| | | | | |
| | | kod pacijenata sa | SIADH⁶ | |
| | | | | |
| | | dijabetesom) | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | Nesanica | Suicidalne ideje^(5,7) | Suicidalno ponašanje^(5,7) | |
| | | | | |
| | Agitacija | Poremećaj spavanja | Manija | |
| | | | | |
| | Smanjen libido | Bruksizam | Halucinacije | |
| | | | | |
| | Anksioznost | Dezorjentacija | Agresija i bijes⁴ | |
| | | | | |
| | Poremećaj | Apatija | | |
| | | | | |
| | orgazma | | | |
| | | | | |
| | Neuobičajeni | | | |
| | | | | |
| | snovi | | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Glavobolja | Vrtoglavica | Mioklonus | Serotoninski sindrom⁶ | |
| | | | | |
| Pospanost | Letargija | Akatizija⁷ | Konvulzije¹ | |
| | | | | |
| | Tremor | Nervoza | Psihomotorni nemir⁶ | |
| | | | | |
| | Parestezije | Poremećaji pažnje | Ekstrapiramidalni | |
| | | | | |
| | | Disgeuzija | simptomi⁶ | |
| | | | | |
| | | Diskinezija | | |
| | | | | |
| | | Sindrom | | |
| | | | | |
| | | nemirnih | | |
| | | | | |
| | | nogu | | |
| | | | | |
| | | Loš kvalitet sna | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji oka |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | Zamućen vid | Midrijaza | Glaukom | |
| | | | | |
| | | Poremećaj vida | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Tinitus¹ | Vertigo | | |
| | | | | |
| | | Bol u uhu | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Palpitacije | Tahikardija | | |
| | | | | |
| | | Supraventrikularna | | |
| | | | | |
| | | aritmija, uglavnom | | |
| | | | | |
| | | atrijalna fibrilacija | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Povećanje | Sinkopa² | Hipertenzivna | |
| | | | kriza^(3,6) | |
| | krvnog pritiska³ | Hipertenzija^(3,7) | | |
| | | | | |
| | Crvenilo uz | Ortostatska | | |
| | | | | |
| | osjećaj vrućine | hipotenzija² | | |
| | | | | |
| | | Hladnoća perifernih | | |
| | | | | |
| | | djelova tijela | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Zijevanje | Stezanje u grlu | | |
| | | | | |
| | | Epistaksa | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Mučnina | Konstipacija | Gastrointestinalno | Stomatitis | |
| | | | | |
| Suva usta | Dijareja | krvarenje⁷ | Svježa krv u | |
| | | | stolici | |
| | Bol u abdomenu | Gastroenteritis | | |
| | | | Neprijatan zadah | |
| | Povraćanje | Podrigivanje | | |
| | | | Mikroskopski | |
| | Dispepsija | Gastritis | kolitis⁹ | |
| | | | | |
| | Flatulencija | Disfagija | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | | Hepatitis³ | Insuficijencija | |
| | | | jetre⁶ | |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | Žutica⁶ | |
| | | enzima jetre | | |
| | | | | |
| | | (ALT, AST, alkalna | | |
| | | | | |
| | | fosfataza) | | |
| | | | | |
| | | Akutno oštećenje | | |
| | | | | |
| | | jetre | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Pojačano | Noćno znojenje | Stivens-Džonsonov | Kutani |
| | | | | vaskulitis |
| | znojenje | Urtikarija | sindrom⁶ | |
| | | | | |
| | Osip | Kontaktni dermatitis | Angioneurotski | |
| | | | edem⁶ | |
| | | Hladan znoj | | |
| | | | | |
| | | Fotosenzitivne | | |
| | | | | |
| | | reakcije | | |
| | | | | |
| | | Povećana sklonost ka | | |
| | | | | |
| | | stvaranju modrica | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Mišićno-koštani | Napetost mišića | Trizmus | |
| | | | | |
| | bol | Trzaji mišića | | |
| | | | | |
| | Spazam mišića | | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Dizurija | Retencija urina | Neuobičajen miris | |
| | | | | |
| | Polakiurija | Odloženo mokrenje | urina | |
| | | | | |
| | | Noćno mokrenje | | |
| | | | | |
| | | Poliurija | | |
| | | | | |
| | | Oslabljen mlaz urina | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema dojki |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Erektilna | Ginekološko | Simptomi menopauze | |
| | | | | |
| | disfunkcija | krvarenje | Galaktoreja | |
| | | | | |
| | Poremećaj | Menstrualni | Hiperprolaktinemija | |
| | | | | |
| | ejakulacije | poremećaj | | |
| | | | | |
| | Odložena | Seksualna | | |
| | | | | |
| | ejakulacija | disfunkcija | | |
| | | | | |
| | | Bol u testisima | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Pojačana | Bol u grudima⁷ | | |
| | | | | |
| | sklonost ka | Osjećaj nelagodnosti | | |
| | | | | |
| | padovima⁸ | Osjećaj hladnoće | | |
| | | | | |
| | Zamor | Žeđ | | |
| | | | | |
| | | Jeza | | |
| | | | | |
| | | Malaksalost | | |
| | | | | |
| | | Osjećaj vrućine | | |
| | | | | |
| | | Poremećaj hoda | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Ispitivanja |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Smanjenje | Povećanje tjelesne | Povišene | |
| | | | vrijednosti | |
| | tjelesne mase | mase | | |
| | | | holesterola u krvi | |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | | |
| | | kreatin fosfokinaze u | | |
| | | | | |
| | | krvi | | |
| | | | | |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | | |
| | | kalijuma u krvi | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
1. Slučajevi konvulzija i tinitusa su prijavljivani i nakon prekida
terapije.
2. Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su naročito
na početku terapije.
3. Vidjeti odjeljak 4.4.
4. Slučajevi agresije i bijesa prijavljivani su naročito u ranoj fazi
liječenja ili nakon prekida terapije.
⁵Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljivani su
tokom terapije duloksetinom, ili ubrzo nakon prekida terapije (vidjeti
odjeljak 4.4).
⁶ Procijenjena učestalost neželjenih dejstava prijavljenih tokom
postmarketinškog praćenja; nisu primijećena tokom placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja.
7. Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.
8. Padovi su bili češći kod starijih osoba (≥65 godina starosti).
⁹Procijenjena frekvencija na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja.
c. Opis odabranih neželjenih dejstava
Prekid terapije duloksetinom (pogotovo kada se terapija naglo prekida)
često dovodi do pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljena
neželjena dejstva su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući
parestezije ili osjećaje slične elektrošoku, posebno u glavi),
poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor,
somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, glavobolja, mijalgija, razdražljivost, dijareja, hiperhidroza
i vertigo.
Uopšte posmatrano kod primjene ljekova iz grupe SSRI i SNRI, ovi
događaji su blagi do umjereni i samoograničavajući, ali kod nekih
pacijenata mogu biti intenzivni i/ili dugotrajni. Zbog toga se
savjetuje da se terapija duloksetinom postepeno prekida kada više nije
potrebna, tako što se doza postepeno smanjuje (vidjeti odjeljke 4.2 i
4.4).
Tokom 12 nedjelja akutne faze tri klinička ispitivanja duloksetina kod
pacijenata sa dijabetesnim neuropatskim bolom, primijećena su mala,
ali statistički značajna povećanja koncentracije glukoze u krvi
natašte kod pacijenata koji su uzimali duloksetin. HbA_(1c) bio je
stabilan i kod pacijenata koji su liječeni duloksetinom i kod
pacijenata koji su primali placebo. U produžetku tih ispitivanja, koje
je trajalo do 52 nedjelje, HbA_(1c) se povećao kako kod ispitanika na
duloksetinu tako i kod onih na standardnoj terapiji, ali je srednja
vrijednost porasta bila za 0.3% veća u grupi koja je primala
duloksetin. Takođe, došlo je i do malog povećanja vrijednosti glukoze
u krvi natašte i ukupnog holesterola kod pacijenata koji su liječeni
duloksetinom, dok su iste laboratorijske vrijednosti bile malo snižene
kod ispitanika na standardnoj terapiji.
Vrijednost QT-intervala korigovanog za srčanu frekvenciju kod
pacijenata koji su liječeni duloksetinom nije se razlikovao od
vrijednosti viđene kod pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo
klinički značajnih razlika u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS,
niti QTcB između pacijenata koji su liječeni duloksetinom i onih koji
su primali placebo.
d. Pedijatrijska populacija
U okviru kliničkih ispitivanja, duloksetinom je liječeno ukupno 509
pedijatrijskih pacijenata starosti od 7 do 17 godina sa velikim
depresivnim poremećajem i 241 pedijatrijski pacijent starosti od 7 do
17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. U načelu, profil
neželjenih dejstava duloksetina primijenjenog kod djece i adolescenata
bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih osoba.
Kod ukupno 467 pedijatrijskih pacijenata koji su u kliničkim
ispitivanjima inicijalno randomizovani da primaju duloksetin,
zabilježena je srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine od 0,1 kg
u 10-toj nedjelji, u poređenju sa srednjom vrijednošću porasta
tjelesne težine od 0,9 kg kod 353 pacijenata koji su primali placebo.
Nakon toga, tokom četiri do šest mjeseci produžetka ispitivanja, kod
tih pacijenata primijećena je tendencija povratka na početni percentil
tjelesne mase koji se očekivao na osnovu populacionih podataka
prikupljenih kod vršnjaka istog pola.
U studijama koje su trajale do 9 mjeseci, kod pacijenata liječenih
duloksetinom zapaženo je ukupno prosječno smanjenje vrijednosti
percentila tjelesne visine od 1% (kod djece (7-11 godina) je to
smanjenje iznosilo 2%, dok je kod adolescenata (12-17 godina) došlo do
povećanja vrijednosti percentila tjelesne visine od 0,3%) (vidjeti
odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje potrebno preduzeti
Prijavljeni su slučajevi predoziranja duloksetinom u dozama od 5400
mg, koji se primjenjivao sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima.
Bilo je nekoliko smrtnih slučajeva, uglavnom kod kombinovanog
predoziranja, ali i kod primjene samo duloksetina u dozi od približno
1000 mg. Znaci i simptomi predoziranja (kada se duloksetin primjenjuje
sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima) uključivali su
somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, konvulzije, povraćanje i
tahikardiju.
Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali ukoliko se javi
serotononski sindrom, može se razmotriti specifična terapija (kao npr.
terapija ciproheptadinom i/ili regulacija tjelesne temperature). Mora
se obezbijediti prohodnost disajnih puteva. Preporučuje se praćenje
rada srca i vitalnih znakova, uz sprovođenje odgovarajućih
simptomatskih i suportivnih mjera. Ispiranje želuca može biti
indikovano ukoliko se može obaviti ubrzo nakon uzimanja lijeka ili kod
simptomatskih pacijenata. Aktivni ugalj može biti koristan u
ograničavanju resorpcije. Duloksetin ima veliki volumen distribucije,
tako da forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom
vjerovatno ne bi bili od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali antidepresivi
ATC kod: N06AX21
Mehanizam dejstva
Duloksetin je kombinovani inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina
(5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibiše ponovno preuzimanje
dopamina i ne pokazuje značajan afinitet za histaminske,
dopaminergičke, holinergičke i adrenergičke receptore. Duloksetin
dozno-zavisno povećava ekstracelularne koncentracije serotonina i
noradrenalina u različitim djelovima mozga kod životinja.
Farmakodinamski efekti
Duloksetin je normalizovao prag bola u nekoliko pretkliničkih modela
neuropatskog i inflamatornog bola i suprimirao je ponašanje vezano za
bol na modelu perzistentnog bola. Vjeruje se da je inhibitorno dejstvo
duloksetina na bol rezultat potencijacije descedentnih inhibitornih
puteva za bol unutar centralnog nervnog sistema.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Veliki depresivni poremećaj
Duloksetin je ispitivan u okviru kliničkog programa koji je uključivao
3158 pacijenata (izloženosti 1285 pacijent-godina ) koji su
zadovoljavali DSM-IV kriterijume za veliku depresiju. Efikasnost
duloksetina pri preporučenoj dozi od 60 mg jednom dnevno pokazana je u
tri od tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane
studije u akutnoj fazi, kod odraslih osoba sa velikom depresijom,
liječenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama. Uopšteno
posmatrano, efikasnost duloksetina u dnevnim dozama od 60 do 120 mg
pokazana je u ukupno pet od sedam randomizovanih, dvostruko slijepih,
placebo kontrolisanih studija u akutnoj fazi kod odraslih osoba sa
velikom depresijom liječenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama.
Duloksetin se pokazao statistički superioran u poređenju sa placebom
mjereno kroz napredak u ukupnom skoru od 17 pokazatelja prema
Hamiltonovoj skali (engl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D)
rangiranja depresije (uključujući i emocionalne i somatske simptome
depresije). Terapijski odgovor i stepen remisije bili su takođe
statistički značajno veći pri uzimanju duloksetina u poređenju sa
placebom. Samo je mali broj pacijenata uključenih u pivotalnu studiju
imao tešku depresiju (HAM-D na početku liječenja >25).
U ispitivanju prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na
otvoreno akutno liječenje duloksetinom u dozi od 60 mg jednom dnevno u
trajanju od 12 nedjelja randomizovani su ili u grupu koja je sljedećih 6
mjeseci uzimala duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno ili u grupu
koja je uzimala placebo. Duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno bio je
statistički značajno superiorniji u poređenju sa placebom (p = 0,004) s
obzirom na primarnu mjeru ishoda - prevenciju relapsa depresije, mjereno
vremenom do pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 mjeseci dvostruko
slijepog praćenja iznosila je 17% kod pacijenata koji su uzimali
duloksetin i 29% kod onih koji su uzimali placebo.
Tokom 52 nedjelje placebo-kontrolisane, dvostruko-slijepe studije, kod
pacijenata sa rekurentnim velikim depresivnim poremećajem, period bez
simptoma bio je značajno duži kod pacijenata liječenih duloksetinom
(p<0,001) u poređenju sa placebom. Svi pacijenti su prethodno u
otvorenoj fazi studije (tokom 28 do 34 nedjelje) odgovorili na doze od
60 do 120 mg duloksetina dnevno. Tokom 52 nedjelje placebo-kontrolisane
dvostruko-slijepe faze studije, simptomi su se ponovo pojavili kod 14,4%
pacijenata liječenih duloksetinom i kod 33,1% pacijenata koji su
dobijali placebo (p<0,001).
Efekat duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata
sa depresijom (≥65 godina) posebno je ispitivan u studiji koja je
pokazala statistički značajnu razliku u smanjenju HAMD17 skora kod
pacijenata liječenih duloksetinom u odnosu na one koji su uzimali
placebo. Podnošljivost duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod
starijih pacijenata bila je uporediva sa onom koja je uočena kod mlađih
odraslih osoba. Međutim, podaci dobijeni kod starijih pacijenata
izloženim maksimalnoj dozi (120 mg dnevno) su ograničeni, pa se zbog
toga preporučuje oprez prilikom liječenja ove populacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj: Lijek Taita je pokazao statistički
značajnu superiornost u odnosu na placebo u pet od pet studija,
uključujući četiri randomizovane, dvostruko slijepe,
placebo-kontrolisane studije u akutnoj fazi i jednu studiju prevencije
relapsa, kod odraslih osoba sa generalizovanim anksioznim poremećajem.
Lijek Taita je pokazao statistički značajnu superiornost u odnosu na
placebo, mjereno kroz ukupno poboljšanje na Hamiltonovoj skali (HAM-A)
anksioznosti i poboljšanje u ukupnom skoru funkcionalnih oštećenja na
Sheehan-ovoj skali onesposobljenosti (SDS). Terapijski odgovor i stepen
remisije su takođe bili statistički značajno bolji sa lijekom Taita u
poređenju sa placebom. Lijek Taita je pokazao sličnu efikasnost kao i
venlafaksin u smislu poboljšanja ukupnog skora na HAM-A skali.
U otvorenoj studiji prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na
6-mjesečnu akutnu terapiju lijekom Taita 60 mg, jednom dnevno, bili su
randomizovani u dvije grupe: lijek Taita 60 mg jednom dnevno ili placebo
tokom narednih 6 mjeseci. Lijek Taita u dozi od 60 mg do 120 mg, jednom
dnevno, pokazao je statistički značajnu superiornost u poređenju sa
placebom (p < 0,001) u prevenciji relapsa, mjereno na osnovu vremena do
pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 mjeseci dvostruko slijepog
perioda praćenja bila je 14% na duloksetinu i 42% na placebu.
Efikasnost lijeka Taita u dozi od 30-120 mg (fleksibilno doziranje),
jednom dnevno, kod starijih pacijenata (>65 godina) sa generalizovanim
anksioznim poremećajem ispitivana je u studiji koja je pokazala
statistički značajno poboljšanje ukupnog skora HAM-A kod pacijenata
liječenih duloksetinom u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.
Efikasnost i bezbjednost duloksetina u dozi od 30-120 mg jednom dnevno
kod starijih pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem bile
su slične onima primijećenim u ispitivanjima mlađih odraslih pacijenata.
Međutim, podaci o starijim pacijentima izloženim maksimalnoj dozi (120
mg dnevno) su ograničeni i zato se preporučuje oprez kod primjene te
doze u populaciji starijih pacijenata.
Dijabetesni periferni neuropatski bol
Efikasnost lijeka Taita u terapiji dijabetesnog neuropatskog bila je
ustanovljena u 2 randomizovane, dvostruko slijepe, placebo-kontrolisane
studije u trajanju od 12 nedjelja, sa fiksnom dozom, kod odraslih osoba
(22 do 88 godina) koje su imale dijabetesni neuropatski bol tokom
najmanje 6 mjeseci. Pacijenti koji su ispunjavali dijagnostičke
kriterijume za veliki depresivni poremećaj su isključeni iz ovih
ispitivanja. Primarni parametar praćenja bila je srednja vrijednost
prosječnog 24-časovnog bola, tokom nedjelju dana, izračunata na osnovu
vrijednosti koje su pacijenti svakodnevno bilježili u svoj dnevnik,
prema Likertovoj skali od 11 tačaka.
U obije studije, lijek Taita 60 mg jednom dnevno i 60 mg dva puta dnevno
je značajno smanjio bol u poređenju sa placebom. Efekat je kod pojedinih
pacijenata bio očigledan u prvoj nedjelji terapije. Razlika u prosječnom
poboljšanju između ove dvije ispitivane grupe na aktivnom tretmanu, nije
bila značajna. Najmanje 30% prijavljenog smanjenja bola je zabilježeno
kod približno 65% pacijenata liječenih duloksetinom u odnosu na 40% onih
koji su primali placebo. Odgovarajuće vrijednosti za smanjenja bola od
najmanje 50% su bile 50% i 26%, redom. Stopa kliničkog odgovora (50% ili
veće poboljšanje (olakšanje) bola) je bila analizirana u odnosu na to da
li je pacijent osjetio pospanost tokom terapije ili ne. Kod pacijenata
koji nisu osjećali pospanost, klinički odgovor ja uočen kod 47%
pacijenata koji su primali duloksetin i 27% pacijenata na placebu. Stopa
kliničkog odgovora kod pacijenata koji su osjećali pospanost bila je 60%
na duloksetinu i 30% na placebu. Pacijenti kod kojih nije došlo do
smanjenja bola za 30% tokom 60 dana terapije imali su male izglede da
postignu ovaj nivo tokom daljeg liječenja.
U otvorenoj, dugoročnoj, nekontrolisanoj studiji, smanjenje bola kod
pacijenata koji su odgovorili na 8-nedjeljnu akutnu terapiju lijekom
Taita 60 mg, jednom dnevno, se održavalo tokom narednih 6 mjeseci,
mjereno kroz promjene 24-časovnih podataka o prosječnom bolu pomoću
kratkog upitnika o bolu (Brief Pain Inventory, BPI).
Pedijatrijska populacija
Duloksetin nije proučavan kod pacijenata mlađih od 7 godina.
Dva randomizovana, dvostruko slijepa paralelna klinička ispitivanja
sprovedena su kod 800 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17
godina sa velikim depresivnim poremećajem (vidjeti odjeljak 4.2). Ove
dvije studije su uključivale 10-nedjeljnu akutnu fazu kontrolisanu
placebom i aktivnim komparatorom (fluoksetin) nakon koje je slijedio
šestomjesečni period aktivno-kontrolisanog produžetka terapije. Ni
duloksetin (30-120 mg) ni aktivna kontrola (fluoksetin 20-40 mg) nisu se
statistički značajno razlikovali u odnosu na placebo u pogledu promjene
ukupnog skora na skali depresivnosti kod djece (Children´s Depression
Rating Scale, revised, CDRS -R), od početka do završetka ispitivanja.
Prekid liječenja zbog neželjenih događaja bio je češći kod pacijenata
koji su uzimali duloksetin nego kod onih na fluoksetinu, uglavnom zbog
mučnine. Tokom 10-nedjeljne akutne faze studije, suicidalno ponašanje je
prijavljeno na: duloksetinu 0/333 [0%], fluoksetinu 2/225 [0,9%] i
placebu 1/220 [0,5%]. Tokom cijelog, 36-nedjeljnog trajanja studije, kod
6 od 333 pacijenata koji su inicijalno randomizovani da primaju
duloksetin i kod 3 od 225 pacijenata incijalno randomizovanih da primaju
fluoksetin, javilo se suicidalno ponašanje (incidenca prilagođena
izloženosti bila je 0,039 slučaja po pacijent -godini za duloksetin i
0,026 za fluoksetin). Osim toga, kod jednog pacijenta, koji je prešao sa
placeba na duloksetin, suicidalno ponašanje se javilo tokom liječenja
duloksetinom.
Sprovedena je randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana
studija kod 272 pacijenta uzrasta od 7 do 17 godina sa generalizovanim
anksioznim poremećajem. Studija se sastojala od 10-nedjeljne akutne faze
kontrolisane placebom, nakon koje je uslijedio 18-nedjeljni period
produžetka terapije. U ovoj studiji se koristio fleksibilan režim
doziranja kako bi se omogućilo postepeno povećavanje doze sa 30 mg
jednom dnevno do viših doza (najviše 120 mg jednom dnevno). Liječenje
duloksetinom pokazalo je statistički značajno veće poboljšanje simptoma
generalizovanog anksioznog poremećaja, mjereno rezultatom težine
generalizovanog anksioznog poremećaja na rejting skali anksioznosti kod
djece (engl. Pediatric Anxiety Rating Scale, PARS) (srednja vrijednost
razlike između duloksetina i placeba iznosila je 2,7 bodova [95% CI
1,3-4,0]) nakon 10 nedjelja liječenja. Održavanje efekta nije
procjenjivano. Tokom 10-nedjeljne akutne faze liječenja nije bilo
statistički značajne razlike između grupa koje su primale duloksetin
odnosno placebo s obzirom na prekid terapije zbog neželjenih dejstava.
Kod dva pacijenta koja su nakon akutne faze prešla sa placeba na
duloksetin zabilježeno je suicidalno ponašanje tokom terapije
duloksetinom u produžetku ispitivanja. Zaključak o ukupnom odnosu
koristi i rizika u ovoj starosnoj grupi nije donešen (vidjeti i odjeljke
4.2 i 4.8).
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
studija sa duloksetinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji velikog depresivnog poremećaja, dijabetesnog neuropatskog bola
i generalizovanog anksioznog poremećaja. Vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Duloksetin se primjenjuje kao pojedinačni enantiomer. Duloksetin se
ekstenzivno metaboliše pomoću oksidativnih enzima (CYP1A2 i polimorfnog
CYP2D6), poslije čega slijedi konjugacija. Farmakokinetika duloksetina
pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost (generalno 50-60%),
djelimično zbog pola, starosti, pušačkog statusa, i CYP2D6 metaboličkog
statusa.
Resorpcija
Duloksetin se nakon oralne primjene dobro resorbuje, pri čemu se
maksimalna koncentracija u krvi (C_(max)) postiže 6 sati nakon primjene.
Apsolutna bioraspoloživost duloksetina nakon oralne primjene iznosi od
32% do 80% (srednja vrijednost 50%). Hrana produžava vrijeme do
postizanja maksimalne koncentracije sa 6 na 10 sati i neznatno smanjuje
stepen resorpcije (za oko 11%). Navedene promjene nemaju klinički
značaj.
Distribucija
Približno 96% duloksetina veže se za humane proteine plazme. Duloksetin
se vezuje i za albumin i za alfa₁-kiseli glikoprotein. Oštećenje
funkcije bubrega ili jetre ne utiče na vezivanje za proteine.
Biotransformacija
Duloksetin se u velikoj mjeri metaboliše, i metaboliti se uglavnom
izlučuju urinom. Oba citohroma, P450-2D6 i 1A2, katalizuju formiranje
dva glavna metabolita, 4-hidroksi-duloksetina koji daje glukuronidni
konjugat, i 5-hidroksi, 6-metoksi-duloksetina koji daje sulfatni
konjugat. Na osnovu in vitro studija, smatra se da su cirkulišući
metaboliti duloksetina farmakološki inaktivni. Farmakokinetika
duloksetina nije posebno ispitivana u grupi pacijenata koji spadaju u
spore metabolizere u odnosu na CYP2D6. Ograničeni podaci pokazuju da su
nivoi duloksetina u plazmi viši kod ovih pacijenata.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati
(prosječno 12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenski
primijenjene doze kreće se u rasponu od 22 L/h do 46 L/h (prosječno 36
L/h). Klirens duloksetina iz plazme nakon oralno primijenjene doze kreće
se u rasponu od 33 do 261 L/h (prosječno 101 L/h).
Posebne populacije pacijenata
Pol:
Uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (klirens iz
plazme kod žena je približno 50% manji). Na osnovu preklapanja raspona u
kojima se kreću vrijednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između
polova ne idu u prilog preporuci da se kod žena koristi niža doza.
Starosna dob: Uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i
starijih pacijentkinja ( []65 godina) (kod starijih osoba PIK je oko 25%
veći, a poluvrijeme eliminacije oko 25% duže), iako veličina ovih
razlika nije dovoljna da opravda prilagođavanje doze. Kao opšta
preporuka, savjetuje se oprez u terapiji starijih osoba (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega: Pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne
bolesti, koji su na dijalizi, imali su dvostruko više vrijednosti
C_(max) i PIK-a duloksetina nego zdravi ispitanici. Podaci o
farmakokinetici duloksetina kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.
Oštećenje funkcije jetre: Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh
klasa B) uticalo je na farmakokinetiku duloksetina. U poređenju sa
zdravim ispitanicima, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79% manji,
terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je 2,3 puta duže, a PIK je bio
3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije
ispitivana kod pacijenata sa blagom ili teškom insuficijencijom jetre.
Majke koje doje: Raspoloživost duloksetina je ispitivana kod 6 dojilja
kojima je prošlo najmanje 12 nedjelja od porođaja. Duloksetin je
detektovan u majčinom mlijeku, i ravnotežne koncentracije u mlijeku su
bile oko jedne četvrtine koncentracije u plazmi. Količina duloksetina u
mlijeku dojilja iznosi približno 7µg/dan pri doziranju od 40 mg dva puta
dnevno. Laktacija ne utiče na farmakokinetiku duloksetina
Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika duloksetina kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa velikim depresivnim poremećajem,
poslije oralne primjene doze od 20 do 120 mg, jednom dnevno,
okarakterisana je pomoću modela populacione analize, na osnovu podataka
iz tri studije. Modelom predviđene ravnotežne koncentracije duloksetina
u plazmi pedijatrijskih pacijenata, bile su uglavnom u opsegu
koncentracija zabilježenih kod odraslih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Duloksetin nije bio genotoksičan u standardnom setu testova i nije bio
karcinogen kod pacova. Multinukleusne ćelije su uočene u jetri pacova u
odsustvu drugih histopatoloških promjena u studiji ispitivanja
karcinogenosti kod pacova. Mehanizam nastanka i klinički značaj ovoga
nije poznat. Ženke miša koje su primale duloksetin tokom 2 godine su
imale povećanu incidencu hepatocelularnih adenoma i karcinoma samo pri
visokim dozama (144 mg/kg/day), ali se smatralo da je ovo sekundarna
posljedica indukcije mikrozomalnih enzima jetre. Relevantnost ovih
podataka dobijenih na miševima za ljude nije poznata. Ženke pacova koje
su primale duloksetin (45 mg/kg/day) prije i tokom parenja i tokom rane
trudnoće pokazele su: smanjen unos hrane i smanjenje tjelesne težine,
prekid estrusnog ciklusa, smanjen indeks živorođene mladunčadi, smanjeno
preživljavanje mladunčadi i zaostajanje u rastu mladunčadi, pri
sistemskoj izloženosti koja odgovara maksimalnoj kliničkoj izloženosti
(PIK). U studiji ispitivanja embriotoksičnosti na kunićima, uočena je
veća incidenca kardiovaskularnih i skeletnih malformacija pri sistemskoj
izloženosti manjoj od maksimalne kliničke izloženosti (PIK). U drugoj
studiji u kojoj je ispitivana veća doza druge soli duloksetina nisu
uočene malformacije. U prenatalnim/postnatalnim studijama toksičnosti
kod pacova, duloksetin je indukovao neželjene efekte u ponašanju
mladunčadi pri izloženosti nižoj od maksimalne kliničke izloženosti
(PIK).
Ispitivanja na mladim pacovima ukazuju na: pojavu prolaznih efekata na
neurološki status; značajno smanjenje tjelesne mase i smanjen unos
hrane; indukciju enzima jetre, i hepatocelularnu vakuolizaciju, pri
dozi od 45 mg/kg/dan. Opšti profil toksičnosti duloksetina kod mladih
pacova bio je sličan profilu toksičnosti kod odraslih pacova.
Koncentracije koje nisu izazivale neželjene efekte postignute su pri
dozi od 20 mg/kg/dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sastav sadržaja kapsule: hidroksipropil celuloza; hipromeloza;
hipromeloza acetat sukcinat; saharoza;
šećerne sfere (saharoza, skrob, kukuruzni); talk; titan dioksid (E171)
Sastav kapsule:
Tijelo: indigotine-FD&C Blue2 (E132); gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
titan dioksid (E171); želatin
Kapa: indigotine-FD&C Blue2 (E132); titan dioksid (E171); želatin.
6.2. Inkompatibilnosti
Nema inkompatibilija.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30^(º)C. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju
zaštite od vlage.
Čuvati van domašaja djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/Al blister, koji sadrži 14
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.
Spoljnje pakovanje je složiva, kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 28 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A,
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
∆ Taita®, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 60 mg, blister, 28 (2x14)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/18/211 - 7409
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
∆ Taita®, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 60 mg, blister, 28 (2x14)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih:
26.04.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2018. godine
∆ Taita^(®), gastrorezistentna kapsula, tvrda, 60 mg
blister, 28 (2x14) gastrorezistentnih kapsula, tvrdih
-----------------------------------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.,
--------------------- -------------------------------------------------
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija
Podnosilac zahtijeva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
∆Taita^(®), gastrorezistentna kapsula, tvrda, 60 mg
INN: duloksetin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula sadrži: 60 mg duloksetina (u obliku duloksetin
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 1 kapsula sadrži 132,46 mg
saharoze.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna kapsula, tvrda.
Taita, gastrorezistentne kapsule, tvrde, 60 mg: Tvrda želatinska
kapsula, tijelo-zelene boje, kapa-tamno plave boje, napunjene peletama
skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Terapija velikog depresivnog poremećaja.
Terapija perifernog neuropatskog bola u dijabetesu. Terapija
generalizovanog anksioznog poremećaja.
Lijek Taita je indikovan kod odraslih osoba.
Za ostale informacije vidjeti odjeljak 5.1
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Veliki depresivni poremećaj: Početna i preporučena doza održavanja je
60 mg jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. U kliničkim studijama je
procijenjena bezbjednost primjene doze od 60 mg jednom dnevno, do
najviše 120 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički dokazi da
pacijenti kod kojih nije bilo terapijskog odgovora na preporučenu
početnu dozu mogu imati koristi od povećanja doze.
Terapijski odgovor se obično uočava poslije 2-4 nedjelje terapije.
Nakon uspostavljanja antidepresivnog odgovora, preporuka je da se
nastavi sa terapijom još nekoliko mjeseci, kako bi se izbjegla pojava
relapsa. Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju duloksetinom a
u anamnezi imaju ponavljanje epizoda velike depresije, može se
razmotriti dugotrajno liječenje primjenom doza od 60 do 120 mg dnevno.
Generalizovan anksiozni poremećaj: Preporučena početna doza kod
pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem je 30 mg jednom
dnevno, sa hranom ili bez nje. Kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim
odgovorom, dozu treba povećati na 60 mg dnevno, što je uobičajena doza
održavanja kod većine pacijenata.
Kod pacijenata koji u isto vrijeme imaju i veliki depresivni poremećaj,
početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno
(pogledati i gore navedeno preporučeno doziranje).
Za doze do 120 mg dnevno je pokazano da su efikasne, a procijenjena je u
kliničkim studijama i bezbjednost njihove primjene. Kod pacijenata sa
nedovoljnim terapijskim odgovorom pri primjeni doze od 60 mg, može se
razmotriti povećanje doze do 90 ili 120 mg. Povećanje doze treba da se
zasniva na procjeni postignutog kliničkog odgovora i podnošljivosti.
Nakon uspostavljanja odgovora, preporuka je da se nastavi sa terapijom
još nekoliko mjeseci, kako bi se izbjegao relaps.
Periferni neuropatski bol u dijabetesu: Početna i preporučena doza
održavanja je 60 mg jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. Za doze veće
od 60 mg jednom dnevno, do maksimalno 120 mg dnevno, primijenjene u
ravnomjerno podijeljenim dozama, ispitana je bezbjednost primjene u
kliničkim studijama. Plazma koncentracije duloksetina pokazuju veliku
interindividualnu varijabilnost (vidjeti odjeljak 5.2). Zbog toga,
pojedini pacijenti sa nedovoljnim odgovorom na dozu od 60 mg mogu imati
koristi od primjene veće doze.
Terapijski odgovor treba procjenjivati nakon 2 mjeseca. Kod pacijenata
kod kojih je inicijalni odgovor bio neadekvatan, mala je vjerovatnoća da
će se nakon ovog perioda pojaviti dodatni terapijski odgovor.
Korist od terapije treba redovno procjenjivati (najmanje svaka tri
mjeseca) (vidjeti odjeljak 5.1).
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Nije potrebno podešavati dozu kod starijih pacijenata samo na osnovu
njihove starosti. Ipak, kao i kod svih drugih ljekova, potreban je oprez
prilikom liječenja starijih pacijenata, posebno pri primjeni doze od 120
mg dnevno, i kod velikog depresivnog poremećaja i kod generalizovanog
anksioznog poremećaja, pošto su podaci o primjeni kod starijih osoba
ograničeni (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Taita se ne smije koristiti kod pacijenata sa oboljenjem jetre
koje je dovelo do oštećenja funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potebno podešavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30 do 80 ml/min).
Lijek Taita ne smije da se koristi kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min; vidjeti odjeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Duloksetin se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina, za liječenje velikog depresivnog poremećaja, zbog sumnje u
njegovu bezbjednost i efikasnost (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8 i 5.1).
Bezbjednost i efikasnost duloksetina u terapiji generalizovanog
anksioznog poremećaja kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17
godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nalaze se u
odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.
Bezbjednost i efikasnost duloksetina u terapiji perifernog neuropatskog
bola u dijabetesu, nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata, prema
tome, nema raspoloživih podataka.
Prekid terapije
Nagli prekid terapije treba izbjegavati. Kada se prekida terapija
lijekom Taita, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od najmanje
1 do 2 nedjelje, kako bi se smanjio rizik od pojave neželjenih reakcija
obustave lijeka (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se nakon smanjenja
doze ili prekida terapije pojave nepodnošljivi simptomi, treba
razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Nakon toga, ljekar
može nastaviti sa smanjenjem doze, ali ono mora biti još postepenije.
Način primjene: Za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na duloksetin ili na bilo koju pomoćnu supstancu koja je
navedena u odjeljku 6.1.
Kontraindikovana je istovremena primjena duloksetina sa neselektivnim,
ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) (vidjeti odjeljak
4.5).
Oboljenje jetre čija je posljedica oštećenje funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 5.2).
Duloksetin se ne smije primjenjivati u kombinaciji sa fluvoksaminom,
ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. snažnim inhibitorima CYP1A2), jer
se pri toj kombinaciji povećava koncentracija duloksetina u plazmi
(vidjeti odjeljak 4.5).
Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min)
(vidjeti odjeljak 4.4).
Kontraindikovano je započeti terapiju duloksetinom kod pacijenata sa
nekontrolisanom hipertenzijom koja pacijenta može izložiti potencijalnom
riziku od hipertenzivne krize (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Manični poremećaji i konvulzije
Duloksetin treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa manijom u
anamnezi ili sa dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili konvulzija.
Midrijaza
Prijavljeni su slučajevi midrijaze prilikom primjene duloksetina, te
zbog toga ovaj lijek treba sa oprezom propisivati pacijentima sa
povišenim intraokularnim pritiskom, kao i pacijentima kod kojih postoji
rizik od pojave akutnog glaukoma uskog ugla.
Krvni pritisak i srčana frekvencija
Kod nekih pacijenata, primjena duloksetina je bila povezana sa
povišenjem krvnog pritiska i klinički značajnom hipertenzijom. Razlog
tome može biti noradrenergičko dejstvo duloksetina. Prijavljeni su
slučajevi hipertenzivne krize prilikom primjene duloksetina, posebno kod
pacijenata sa već postojećom hipertenzijom. Stoga, kod pacijenata za
koje se zna da imaju hipertenziju i/ili drugo srčano oboljenje,
preporučuje se praćenje krvnog pritiska, pogotovo tokom prvog mjeseca
terapije. Treba biti obazriv prilikom primjene duloksetina kod
pacijenata čije stanje može biti kompromitovano ubrzanjem srčane
frekvencije ili povišenjem krvnog pritiska. Oprez je takođe neophodan
kada se duloksetin primjenjuje sa ljekovima koji mogu usporiti njegov
metabolizam (vidjeti odjeljak 4.5). Kod pacijenata koji imaju
kontinuirano povećanje krvnog pritiska tokom terapije duloksetinom,
treba razmotriti ili smanjivanje doze ili postupan prekid uzimanja
lijeka (vidjeti odjeljak 4.8). Ne smije se započeti terapija
duloksetinom kod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom (vidjeti
odjeljak 4.3).
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina <30 mL/min) koji su na hemodijalizi, dolazi do povećanja
koncentracije duloksetina u plazmi. Vidjeti odjeljak 4.3. za primjenu
lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Vidjeti
odjeljak 4.2. za podatke o pacijentima sa blagim ili umjerenim
poremećajem bubrežne funkcije.
Serotoninski sindrom
Kao i kod drugih serotonergičkih ljekova, prilikom terapije duloksetinom
može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po
život, posebno pri istovremenoj primjeni sa drugim serotonergičkim
ljekovima (uključujući selektivne inhibitore preuzimanja serotonina
(SSRI), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina
(SNRI), triciklične antidepresive ili triptane) i ljekovima koji utiču
na metabolizam serotonina, poput MAOI ili antipsihotika ili drugih
antagonista dopamina koji mogu uticati na sisteme serotonergičke
neurotransmisije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).
Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog
statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog
nervnog sistema (npr. tahikardiju, promjenljiv krvni pritisak,
hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, gubitak
koordinacije) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu,
povraćanje, dijareju).
Ukoliko je istovremena primjena duloksetina i drugih serotonergičkih
ljekova koji mogu da utiču na serotonergičke i/ili dopaminergičke
neurotransmiterske sisteme klinički neophodna, preporučuje se pažljivo
praćenje pacijenta, posebno pri započinjanju liječenja i povećanju doze.
Kantarion
Neželjene reakcije se mogu javiti mnogo češće pri istovremenoj primjeni
duloksetina i biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum
perforatum).
Suicid
Veliki depresivni poremećaji i generalizovani anksiozni poremećaj:
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli,
samopovrjeđivanja i samoubistva (događaji povezani sa samoubistvom). Taj
rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. S obzirom na to da
poboljšanje ne mora da nastupi tokom prvih nekoliko nedjelja terapije
ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne nastupi
poboljšanje. Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od samoubistva
može povećati u ranim fazama oporavka.
Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje duloksetin takođe mogu
biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa
samoubistvom. Uz to, ta stanja mogu biti prisutna istovremeno sa velikim
depresivnim poremećajem. Prilikom liječenja pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima, treba se pridržavati istih mjera
predostrožnosti kao i tokom liječenja pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem.
Poznato je da pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa
samoubistvom ili oni koji su pokazivali značajan stepen suicidalnih
misli prije započinjanja terapije, imaju veći rizik od pojave
suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja, pa ih treba pažljivo
pratiti tokom terapije. Meta analiza placebo-kontrolisanih kliničkih
ispitivanja antidepresiva u terapiji psihijatrijskih poremećaja pokazala
je povećan rizik od pojave suicidalnog ponašanja pri primjeni
antidepresiva u poređenju sa placebom kod pacijenata mlađih od 25
godina.
Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tokom
terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida uzimanja lijeka (vidjeti
odjeljak 4.8).
Pacijenate treba strogo nadzirati, pogotovo one visokorizične, posebno
na početku liječenja i nakon promjene doze. Pacijente (i njihove
staratelje) treba upozoriti da proprate svako kliničko pogoršanje,
suicidalno ponašanje ili suicidalne misli, kao i neuobičajene promjene u
ponašanju, i da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže savjet
ljekara.
Periferni neuropatski bol u dijabetesu
Kao i prilikom primjene drugih ljekova sa sličnim farmakološkim dejstvom
(antidepresivi), prijavljeni su izolovani slučajevi suicidalnih ideja i
suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon
prekida terapije. O faktorima rizika za suicidalnost tokom depresije,
vidjeti gore navedeno. Ljekari treba da podstiču pacijente da im se u
slučaju pojave bilo kakvih uznemirujućih misli ili osjećanja jave u bilo
koje vrijeme.
Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
Lijek Taita ne treba primjenjivati u liječenju djece i adolescenata
mlađih od 18 godina. U kliničkim studijama su suicidalno ponašanje
(pokušaji samoubistva i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje
(prvenstveno agresija, protivljenje i bijes) uočeni češće kod djiece i
adolescenata liječenih antidepresivima u poređenju sa onima koji su
primali placebo. Ukoliko se, u slučaju kliničke potrebe, ipak donese
odluka za terapiju ovim lijekom, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti
zbog moguće pojave suicidalnih simptoma (vidjeti odjeljak 5.1). Uz to,
nedostaju podaci o bezbjednosti dugoročne primjene ovog lijeka kod djece
i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja, kognitivnog i
bihevioralnog razvoja (vidjeti odjeljak 4.8).
Krvarenje
Prilikom primjene selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl.
selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja
serotonina i noradrenalina (engl. serotonin/noradrenaline reuptake
inhibitors, SNRI), uključujući duloksetin, prijavljeni su slučajevi
poremećaja krvarenja, kao što su ekhimoze, purpura i gastrointestinalno
krvarenje. Savjetuje se oprez kod pacijenata koji primaju
antikoagulantnu terapiju i/ili ljekove sa poznatim dejstvom na funkciju
trombocita (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL),
acetilsalicilna kiselina (ASA)), kao i kod pacijenata sa poznatom
sklonošću krvarenjima.
Hiponatrijemija
Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije prilikom primjene duloksetina,
uključujući slučajeve sa koncentracijom natrijuma u serumu nižom od 110
mmol/L. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neadekvatne
sekrecije antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate
anti-diuretic hormone secretion, SIADH). U većini slučajeva,
hiponatrijemija je prijavljena kod starijih osoba, naročito kada je
udružena sa nedavnom anamnezom promjene balansa tečnosti ili
predisponirajućim stanjem za razvoj takvog poremećaja. Oprez je
neophodan kod pacijenata sa povećanim rizikom od hiponatrijemije, kao
što su starije osobe, pacijenti sa cirozom, dehidrirani pacijenti ili
pacijenti koji su na terapiji diureticima.
Prekid terapije
Simptomi obustave pri prekidu terapije su česti, pogotovo ako se
terapija prekine naglo (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim studijama su
se neželjena dejstva nakon naglog prekida terapije pojavila kod
približno 45% pacijenata koji su primali duloksetin, i kod 23%
pacijenata koji su primali placebo. Rizik od pojave simptoma obustave
uočenih pri primjeni ljekova iz grupe SSRI i SNRI može zavisiti od
nekoliko faktora, uključujući trajanje terapije, primijenjenu dozu i
brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljenje neželjene reakcije
navedene su u odjeljku 4.8. Uopšeno gledano, ti simptomi su blagi do
umjereni, ali kod nekih pacijenata mogu biti i teški. Obično se javljaju
tokom prvih nekoliko dana nakon prekida terapije, ali je bilo i veoma
rijetkih prijava ovih simptoma kod pacijenata koji su slučajno
propustili dozu lijeka. Ovi simptomi su uglavnom samoograničavajući i
obično prolaze u roku od 2 nedjelje, iako kod nekih pojedinaca mogu
trajati i duže (2-3 mjeseca ili duže). Zbog toga se savjetuje da se
prilikom obustavljanja terapije duloksetinom, doza postupno smanjuje
tokom perioda od najmanje 2 nedjelje, u skladu sa potrebama pacijenta
(vidjeti odjeljak 4.2).
Stariji pacijenti
Podaci o primjeni duloksetina u dozi od 120 mg kod starijih pacijenata
sa velikim depresivnim poremećajem i generalizovanim anksioznim
poremećajem su ograničeni. Zbog toga, treba biti oprezan prilikom
liječenja starijih pacijenata maksimalnim dozama (vidjeti odjeljke 4.2 i
5.2).
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena duloksetina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše
subjektivno neprijatan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem,
često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Ovo se
najčešće javlja tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. Kod pacijenata
kod kojih se razviju ovakvi simptomi, povećanje doze može biti štetno.
Ljekovi koji sadrže duloksetin
Duloksetin se upotrebljava pod različitim zaštićenim imenima i
primjenjuje za nekoliko indikacija (terapija dijabetesnog neuropatskog
bola, velikog depresivnog poremećaja, generalizovanog anksioznog
poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Istovremenu primjenu više
od jednog takvog lijeka treba izbjegavati.
Hepatitis/povišene vrijednosti enzima jetre
Prilikom primjene duloksetina, prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre,
uključujući izraženo povećanje vrijednosti enzima jetre (>10 puta iznad
gornje granice fizioloških vrijednosti), hepatitis i žuticu (vidjeti
odjeljak 4.8). Većina tih slučajeva se javila tokom prvih mjeseci
terapije. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji drugim
ljekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.
Saharoza
Lijek Taita, gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži saharozu. Pacijenti
sa rijetkim nasljednim oboljenjem netolerancije na fruktozu,
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze,
ne smiju da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)
Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, duloksetin ne treba
koristiti u kombinaciji sa neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima
monoaminooksidaze (MAOI), niti najmanje 14 dana od prestanka terapije
inhibitorima MAO. S obzirom na poluvrijeme eliminacije duloksetina,
treba da prođe najmanje 5 dana nakon prestanka uzimanja duloksetina
prije nego što se započne primjena inhibitora MAO (vidjeti odjeljak
4.3).
Ne preporučuje se istovremena primjena duloksetina sa selektivnim,
reverzibilnim inhibitorima MAO, kao što je moklobemid (vidjeti odjeljak
4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni inhibitor MAO i
ne treba ga davati pacijentima na terapiji duloksetinom (vidjeti
odjeljak 4.4).
Inhibitori CYP1A2
Pošto CYP1A2 učestvuje u metabolizmu duloksetina, istovremena primjena
duloksetina sa snažnim inhibitorima CYP1A2 će vjerovatno dovesti do
povećanja koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (primijenjen u dozi od
100 mg jednom dnevno), snažni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni
klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i povećao PIK_(o-t) 6 puta.
Zbog toga, duloksetin ne treba primjenjivati u kombinaciji sa snažnim
inhibitorima CYP1A2, kao što je fluvoksamin (vidjeti odjeljak 4.3).
Ljekovi koji djeluju na centralni nervni sistem (CNS)
Rizik od primjene duloksetina u kombinaciji sa drugim ljekovima koji
djeluju na CNS nije sistematski proučavan, osim u slučajevima koji su
opisani u ovom odjeljku. Shodno tome, savjetuje se oprez kada se
duloksetin primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima ili supstancama
koje djeluju na CNS, uključujući alkohol i sedative (npr.
benzodiazepine, supstance slične morfinu, antipsihotike, fenobarbiton,
sedativne antihistaminike).
Serotonergički ljekovi
U rijetkim slučajevima, prijavljen je serotoninski sindrom kod
pacijenata koji su upotrebljavali ljekove iz grupe SSRI/SNRI istovremeno
sa serotonergičkim ljekovima. Preporučuje se oprez kada se duloksetin
primjenjuje istovremeno sa serotonergičkim ljekovima, kao što su SSRI,
SNRI, triciklični antidepresivi poput klomipramina ili amitriptilina;
inhibitori MAO poput moklobemida ili linezolida; preparati na bazi
kantariona (Hypericum perforatum); triptani; tramadol; petidin i
triptofan (vidjeti odjeljak 4.4).
Efekat duloksetina na druge ljekove
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2: Nije bilo značajnijeg uticaja
na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom
istovremene primjene sa duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2D6: Duloksetin je umjereni
inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin bio primijenjen u dozi od 60 mg dva
puta dnevno sa pojedinačnom dozom dezipramina, supstrata izoenzima
CYP2D6, PIK dezipramina je uvećan 3 puta. Istovremena primjena
duloksetina (40 mg dva puta dnevno) povećava PIK tolterodina
(primijenjenog u dozi od 2 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke
ravnoteže za 71%, ali ne utiče na farmakokinetiku njegovog aktivnog
5-hidroksi metabolita, pa se prilagođavanje doze ne preporučuje.
Savjetuje se oprez ako se duloksetin primjenjuje istovremeno sa
ljekovima koji se u najvećoj mjeri metabolišu pomoću CYP2D6 (risperidon,
triciklični antidepresivi kao što su nortriptilin, amitriptilin i
imipramin), naročito ako imaju malu terapijsku širinu (kao što su
flekainid, propafenon i metoprolol).
Oralni kontraceptivi i drugi steriodni ljekovi: Rezultati in vitro
ispitivanja pokazuju da duloksetin ne indukuje katalitičku aktivnost
CYP3A. Nisu sprovedena specifična in vivo ispitivanja interakcija
ljekova.
Antikoagulansi i antitrombotici: Treba biti oprezan kada se duloksetin
kombinuje sa oralnim antikoagulansima ili antitrombocitnim ljekovima jer
je moguć povećan rizik od pojave krvarenja, koji se pripisuje
farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, zabilježene su povišene
vrijednosti INR-a kada se duloksetin primjenjivao kod pacijenata
istovremeno liječenih varfarinom. Međutim, istovremena primjena
duloksetina sa varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih
dobrovoljaca, u okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije
rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne
vrijednosti, kao ni promjenom farmakokinetike R- ili S- varfarina.
Efekti drugih ljekova na duloksetin
Antacidi i antagonisti H₂ receptora: Istovremena primjena duloksetina sa
antacidima koji sadrže aluminijum i magnezijum, ili duloksetina sa
famotidinom, nije značajno uticala na brzinu ili stepen resorpcije
duloksetina nakon oralne primjene doze od 40 mg.
Induktori CYP1A2: Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da su
kod pušača koncentracije duloksetina u plazmi skoro 50% niže nego kod
nepušača.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama, duloksetin nije uticao na plodnost kod
jedinki muškog pola, a dejstva kod jedinki ženskog pola bila su
primjetna samo pri dozama koje su izazivale maternalnu toksičnost.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni duloksetina kod trudnica. Studije
na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri nivoima
sistemske izloženosti (PIK) duloksetinu nižim od maksimalne kliničke
izloženosti (vidjeti odjeljak 5.3).
Mogući rizik za ljude nije poznat.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena ljekova iz grupe SSRI tokom
trudnoće, pogotovo tokom kasne trudnoće, može povećati rizik od nastanka
perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadi (PPHN). Iako nije
bilo studija koje su ispitivale povezanost PPHN sa terapijom ljekovima
iz grupe SNRI, ne može se isključiti mogući rizik kod primjene
duloksetina, uzimajući u obzir njegov mehanizam dejstva (inhibicija
preuzimanja serotonina).
Kao i kod drugih serotonergičkih ljekova, simptomi obustave se mogu
javiti kod novorođenčeta ako je majka koristila duloksetin u periodu
blizu porođaja. Simptomi obustave terapije duloksetinom mogu uključivati
hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, poteškoće sa hranjenjem,
respiratorni distres i konvulzije. Većina slučajeva se javila pri
rođenju ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.
Duloksetin se u trudnoći smije primjenjivati samo ako moguća korist
liječenja opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savjetovati da
obavijeste svoga ljekara ukoliko tokom terapije zatrudne ili namjeravaju
da zatrudne.
Dojenje
Ispitivanje sprovedeno kod 6 pacijentkinja u periodu laktacije koje nisu
dojile svoju djecu pokazalo je da se duloksetin u majčino mlijeko
izlučuje veoma slabo. Procijenjena dnevna doza koju bi novorođenče
primilo preko mlijeka, izražena u mg/kg tjelesne mase, iznosi približno
0,14% doze primijenjene kod majke (vidjeti odjeljak 5.2). Kako
bezbjednost primjene duloksetina kod novorođenčadi nije poznata, ne
preporučuje se primjena duloksetina tokom dojenja.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rada na mašinama. Primjena duloksetina može biti povezana sa
pojavom sedacije i vrtoglavice. Pacijente treba upozoriti da ukoliko
osjete sedaciju ili vrtoglavicu izbjegavaju potencijalno rizične
poslove, kako što su upravljanje motornim vozilima ili rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a) Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji
duloksetinom bila su mučnina, glavobolja, suva usta, somnolencija i
vrtoglavica. Međutim, većina čestih neželjenih dejstava bila je blaga do
umjerena. Neželjena dejstva su se obično javljala rano na početku
terapije, i većina se povukla čak i uz nastavak terapije.
b) Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 daje prikaz neželjenih dejstava zabilježenih putem spontanog
prijavljivanja i u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
Tabela 1: Neželjena dejstva
Procjena učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10,000 do <1/1000), veoma
rijetko (<1/10,000).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućoj ozbiljnosti.
+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:----------------------+:-------------+
| Veoma | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma |
| česta | | | | rijetka |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Infekcije i infestacije |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | | Laringitis | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | | | Anafilaktičke reakcije | |
| | | | | |
| | | | Preosjetljivost | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | | | Hipotiroidizam | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | Smanjen apetit | Hiperglikemija | Dehidratacija | |
| | | | | |
| | | (prijavljena posebno | Hiponatrijemija | |
| | | | | |
| | | kod pacijenata sa | SIADH⁶ | |
| | | | | |
| | | dijabetesom) | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | Nesanica | Suicidalne ideje^(5,7) | Suicidalno ponašanje^(5,7) | |
| | | | | |
| | Agitacija | Poremećaj spavanja | Manija | |
| | | | | |
| | Smanjen libido | Bruksizam | Halucinacije | |
| | | | | |
| | Anksioznost | Dezorjentacija | Agresija i bijes⁴ | |
| | | | | |
| | Poremećaj | Apatija | | |
| | | | | |
| | orgazma | | | |
| | | | | |
| | Neuobičajeni | | | |
| | | | | |
| | snovi | | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Glavobolja | Vrtoglavica | Mioklonus | Serotoninski sindrom⁶ | |
| | | | | |
| Pospanost | Letargija | Akatizija⁷ | Konvulzije¹ | |
| | | | | |
| | Tremor | Nervoza | Psihomotorni nemir⁶ | |
| | | | | |
| | Parestezije | Poremećaji pažnje | Ekstrapiramidalni | |
| | | | | |
| | | Disgeuzija | simptomi⁶ | |
| | | | | |
| | | Diskinezija | | |
| | | | | |
| | | Sindrom | | |
| | | | | |
| | | nemirnih | | |
| | | | | |
| | | nogu | | |
| | | | | |
| | | Loš kvalitet sna | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji oka |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| | Zamućen vid | Midrijaza | Glaukom | |
| | | | | |
| | | Poremećaj vida | | |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------------+--------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Tinitus¹ | Vertigo | | |
| | | | | |
| | | Bol u uhu | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Palpitacije | Tahikardija | | |
| | | | | |
| | | Supraventrikularna | | |
| | | | | |
| | | aritmija, uglavnom | | |
| | | | | |
| | | atrijalna fibrilacija | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Povećanje | Sinkopa² | Hipertenzivna | |
| | | | kriza^(3,6) | |
| | krvnog pritiska³ | Hipertenzija^(3,7) | | |
| | | | | |
| | Crvenilo uz | Ortostatska | | |
| | | | | |
| | osjećaj vrućine | hipotenzija² | | |
| | | | | |
| | | Hladnoća perifernih | | |
| | | | | |
| | | djelova tijela | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Zijevanje | Stezanje u grlu | | |
| | | | | |
| | | Epistaksa | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Mučnina | Konstipacija | Gastrointestinalno | Stomatitis | |
| | | | | |
| Suva usta | Dijareja | krvarenje⁷ | Svježa krv u | |
| | | | stolici | |
| | Bol u abdomenu | Gastroenteritis | | |
| | | | Neprijatan zadah | |
| | Povraćanje | Podrigivanje | | |
| | | | Mikroskopski | |
| | Dispepsija | Gastritis | kolitis⁹ | |
| | | | | |
| | Flatulencija | Disfagija | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | | Hepatitis³ | Insuficijencija | |
| | | | jetre⁶ | |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | Žutica⁶ | |
| | | enzima jetre | | |
| | | | | |
| | | (ALT, AST, alkalna | | |
| | | | | |
| | | fosfataza) | | |
| | | | | |
| | | Akutno oštećenje | | |
| | | | | |
| | | jetre | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Pojačano | Noćno znojenje | Stivens-Džonsonov | Kutani |
| | | | | vaskulitis |
| | znojenje | Urtikarija | sindrom⁶ | |
| | | | | |
| | Osip | Kontaktni dermatitis | Angioneurotski | |
| | | | edem⁶ | |
| | | Hladan znoj | | |
| | | | | |
| | | Fotosenzitivne | | |
| | | | | |
| | | reakcije | | |
| | | | | |
| | | Povećana sklonost ka | | |
| | | | | |
| | | stvaranju modrica | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Mišićno-koštani | Napetost mišića | Trizmus | |
| | | | | |
| | bol | Trzaji mišića | | |
| | | | | |
| | Spazam mišića | | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Dizurija | Retencija urina | Neuobičajen miris | |
| | | | | |
| | Polakiurija | Odloženo mokrenje | urina | |
| | | | | |
| | | Noćno mokrenje | | |
| | | | | |
| | | Poliurija | | |
| | | | | |
| | | Oslabljen mlaz urina | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema dojki |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Erektilna | Ginekološko | Simptomi menopauze | |
| | | | | |
| | disfunkcija | krvarenje | Galaktoreja | |
| | | | | |
| | Poremećaj | Menstrualni | Hiperprolaktinemija | |
| | | | | |
| | ejakulacije | poremećaj | | |
| | | | | |
| | Odložena | Seksualna | | |
| | | | | |
| | ejakulacija | disfunkcija | | |
| | | | | |
| | | Bol u testisima | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Pojačana | Bol u grudima⁷ | | |
| | | | | |
| | sklonost ka | Osjećaj nelagodnosti | | |
| | | | | |
| | padovima⁸ | Osjećaj hladnoće | | |
| | | | | |
| | Zamor | Žeđ | | |
| | | | | |
| | | Jeza | | |
| | | | | |
| | | Malaksalost | | |
| | | | | |
| | | Osjećaj vrućine | | |
| | | | | |
| | | Poremećaj hoda | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| Ispitivanja |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
| | Smanjenje | Povećanje tjelesne | Povišene | |
| | | | vrijednosti | |
| | tjelesne mase | mase | | |
| | | | holesterola u krvi | |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | | |
| | | kreatin fosfokinaze u | | |
| | | | | |
| | | krvi | | |
| | | | | |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | | |
| | | kalijuma u krvi | | |
+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------+--------------+
1. Slučajevi konvulzija i tinitusa su prijavljivani i nakon prekida
terapije.
2. Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su naročito
na početku terapije.
3. Vidjeti odjeljak 4.4.
4. Slučajevi agresije i bijesa prijavljivani su naročito u ranoj fazi
liječenja ili nakon prekida terapije.
⁵Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljivani su
tokom terapije duloksetinom, ili ubrzo nakon prekida terapije (vidjeti
odjeljak 4.4).
⁶ Procijenjena učestalost neželjenih dejstava prijavljenih tokom
postmarketinškog praćenja; nisu primijećena tokom placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja.
7. Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.
8. Padovi su bili češći kod starijih osoba (≥65 godina starosti).
⁹Procijenjena frekvencija na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja.
c. Opis odabranih neželjenih dejstava
Prekid terapije duloksetinom (pogotovo kada se terapija naglo prekida)
često dovodi do pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljena
neželjena dejstva su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući
parestezije ili osjećaje slične elektrošoku, posebno u glavi),
poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor,
somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor, glavobolja, mijalgija, razdražljivost, dijareja, hiperhidroza
i vertigo.
Uopšte posmatrano kod primjene ljekova iz grupe SSRI i SNRI, ovi
događaji su blagi do umjereni i samoograničavajući, ali kod nekih
pacijenata mogu biti intenzivni i/ili dugotrajni. Zbog toga se
savjetuje da se terapija duloksetinom postepeno prekida kada više nije
potrebna, tako što se doza postepeno smanjuje (vidjeti odjeljke 4.2 i
4.4).
Tokom 12 nedjelja akutne faze tri klinička ispitivanja duloksetina kod
pacijenata sa dijabetesnim neuropatskim bolom, primijećena su mala,
ali statistički značajna povećanja koncentracije glukoze u krvi
natašte kod pacijenata koji su uzimali duloksetin. HbA_(1c) bio je
stabilan i kod pacijenata koji su liječeni duloksetinom i kod
pacijenata koji su primali placebo. U produžetku tih ispitivanja, koje
je trajalo do 52 nedjelje, HbA_(1c) se povećao kako kod ispitanika na
duloksetinu tako i kod onih na standardnoj terapiji, ali je srednja
vrijednost porasta bila za 0.3% veća u grupi koja je primala
duloksetin. Takođe, došlo je i do malog povećanja vrijednosti glukoze
u krvi natašte i ukupnog holesterola kod pacijenata koji su liječeni
duloksetinom, dok su iste laboratorijske vrijednosti bile malo snižene
kod ispitanika na standardnoj terapiji.
Vrijednost QT-intervala korigovanog za srčanu frekvenciju kod
pacijenata koji su liječeni duloksetinom nije se razlikovao od
vrijednosti viđene kod pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo
klinički značajnih razlika u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS,
niti QTcB između pacijenata koji su liječeni duloksetinom i onih koji
su primali placebo.
d. Pedijatrijska populacija
U okviru kliničkih ispitivanja, duloksetinom je liječeno ukupno 509
pedijatrijskih pacijenata starosti od 7 do 17 godina sa velikim
depresivnim poremećajem i 241 pedijatrijski pacijent starosti od 7 do
17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. U načelu, profil
neželjenih dejstava duloksetina primijenjenog kod djece i adolescenata
bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih osoba.
Kod ukupno 467 pedijatrijskih pacijenata koji su u kliničkim
ispitivanjima inicijalno randomizovani da primaju duloksetin,
zabilježena je srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine od 0,1 kg
u 10-toj nedjelji, u poređenju sa srednjom vrijednošću porasta
tjelesne težine od 0,9 kg kod 353 pacijenata koji su primali placebo.
Nakon toga, tokom četiri do šest mjeseci produžetka ispitivanja, kod
tih pacijenata primijećena je tendencija povratka na početni percentil
tjelesne mase koji se očekivao na osnovu populacionih podataka
prikupljenih kod vršnjaka istog pola.
U studijama koje su trajale do 9 mjeseci, kod pacijenata liječenih
duloksetinom zapaženo je ukupno prosječno smanjenje vrijednosti
percentila tjelesne visine od 1% (kod djece (7-11 godina) je to
smanjenje iznosilo 2%, dok je kod adolescenata (12-17 godina) došlo do
povećanja vrijednosti percentila tjelesne visine od 0,3%) (vidjeti
odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje potrebno preduzeti
Prijavljeni su slučajevi predoziranja duloksetinom u dozama od 5400
mg, koji se primjenjivao sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima.
Bilo je nekoliko smrtnih slučajeva, uglavnom kod kombinovanog
predoziranja, ali i kod primjene samo duloksetina u dozi od približno
1000 mg. Znaci i simptomi predoziranja (kada se duloksetin primjenjuje
sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima) uključivali su
somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, konvulzije, povraćanje i
tahikardiju.
Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali ukoliko se javi
serotononski sindrom, može se razmotriti specifična terapija (kao npr.
terapija ciproheptadinom i/ili regulacija tjelesne temperature). Mora
se obezbijediti prohodnost disajnih puteva. Preporučuje se praćenje
rada srca i vitalnih znakova, uz sprovođenje odgovarajućih
simptomatskih i suportivnih mjera. Ispiranje želuca može biti
indikovano ukoliko se može obaviti ubrzo nakon uzimanja lijeka ili kod
simptomatskih pacijenata. Aktivni ugalj može biti koristan u
ograničavanju resorpcije. Duloksetin ima veliki volumen distribucije,
tako da forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom
vjerovatno ne bi bili od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali antidepresivi
ATC kod: N06AX21
Mehanizam dejstva
Duloksetin je kombinovani inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina
(5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibiše ponovno preuzimanje
dopamina i ne pokazuje značajan afinitet za histaminske,
dopaminergičke, holinergičke i adrenergičke receptore. Duloksetin
dozno-zavisno povećava ekstracelularne koncentracije serotonina i
noradrenalina u različitim djelovima mozga kod životinja.
Farmakodinamski efekti
Duloksetin je normalizovao prag bola u nekoliko pretkliničkih modela
neuropatskog i inflamatornog bola i suprimirao je ponašanje vezano za
bol na modelu perzistentnog bola. Vjeruje se da je inhibitorno dejstvo
duloksetina na bol rezultat potencijacije descedentnih inhibitornih
puteva za bol unutar centralnog nervnog sistema.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Veliki depresivni poremećaj
Duloksetin je ispitivan u okviru kliničkog programa koji je uključivao
3158 pacijenata (izloženosti 1285 pacijent-godina ) koji su
zadovoljavali DSM-IV kriterijume za veliku depresiju. Efikasnost
duloksetina pri preporučenoj dozi od 60 mg jednom dnevno pokazana je u
tri od tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane
studije u akutnoj fazi, kod odraslih osoba sa velikom depresijom,
liječenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama. Uopšteno
posmatrano, efikasnost duloksetina u dnevnim dozama od 60 do 120 mg
pokazana je u ukupno pet od sedam randomizovanih, dvostruko slijepih,
placebo kontrolisanih studija u akutnoj fazi kod odraslih osoba sa
velikom depresijom liječenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama.
Duloksetin se pokazao statistički superioran u poređenju sa placebom
mjereno kroz napredak u ukupnom skoru od 17 pokazatelja prema
Hamiltonovoj skali (engl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D)
rangiranja depresije (uključujući i emocionalne i somatske simptome
depresije). Terapijski odgovor i stepen remisije bili su takođe
statistički značajno veći pri uzimanju duloksetina u poređenju sa
placebom. Samo je mali broj pacijenata uključenih u pivotalnu studiju
imao tešku depresiju (HAM-D na početku liječenja >25).
U ispitivanju prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na
otvoreno akutno liječenje duloksetinom u dozi od 60 mg jednom dnevno u
trajanju od 12 nedjelja randomizovani su ili u grupu koja je sljedećih 6
mjeseci uzimala duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno ili u grupu
koja je uzimala placebo. Duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno bio je
statistički značajno superiorniji u poređenju sa placebom (p = 0,004) s
obzirom na primarnu mjeru ishoda - prevenciju relapsa depresije, mjereno
vremenom do pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 mjeseci dvostruko
slijepog praćenja iznosila je 17% kod pacijenata koji su uzimali
duloksetin i 29% kod onih koji su uzimali placebo.
Tokom 52 nedjelje placebo-kontrolisane, dvostruko-slijepe studije, kod
pacijenata sa rekurentnim velikim depresivnim poremećajem, period bez
simptoma bio je značajno duži kod pacijenata liječenih duloksetinom
(p<0,001) u poređenju sa placebom. Svi pacijenti su prethodno u
otvorenoj fazi studije (tokom 28 do 34 nedjelje) odgovorili na doze od
60 do 120 mg duloksetina dnevno. Tokom 52 nedjelje placebo-kontrolisane
dvostruko-slijepe faze studije, simptomi su se ponovo pojavili kod 14,4%
pacijenata liječenih duloksetinom i kod 33,1% pacijenata koji su
dobijali placebo (p<0,001).
Efekat duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata
sa depresijom (≥65 godina) posebno je ispitivan u studiji koja je
pokazala statistički značajnu razliku u smanjenju HAMD17 skora kod
pacijenata liječenih duloksetinom u odnosu na one koji su uzimali
placebo. Podnošljivost duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod
starijih pacijenata bila je uporediva sa onom koja je uočena kod mlađih
odraslih osoba. Međutim, podaci dobijeni kod starijih pacijenata
izloženim maksimalnoj dozi (120 mg dnevno) su ograničeni, pa se zbog
toga preporučuje oprez prilikom liječenja ove populacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj: Lijek Taita je pokazao statistički
značajnu superiornost u odnosu na placebo u pet od pet studija,
uključujući četiri randomizovane, dvostruko slijepe,
placebo-kontrolisane studije u akutnoj fazi i jednu studiju prevencije
relapsa, kod odraslih osoba sa generalizovanim anksioznim poremećajem.
Lijek Taita je pokazao statistički značajnu superiornost u odnosu na
placebo, mjereno kroz ukupno poboljšanje na Hamiltonovoj skali (HAM-A)
anksioznosti i poboljšanje u ukupnom skoru funkcionalnih oštećenja na
Sheehan-ovoj skali onesposobljenosti (SDS). Terapijski odgovor i stepen
remisije su takođe bili statistički značajno bolji sa lijekom Taita u
poređenju sa placebom. Lijek Taita je pokazao sličnu efikasnost kao i
venlafaksin u smislu poboljšanja ukupnog skora na HAM-A skali.
U otvorenoj studiji prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na
6-mjesečnu akutnu terapiju lijekom Taita 60 mg, jednom dnevno, bili su
randomizovani u dvije grupe: lijek Taita 60 mg jednom dnevno ili placebo
tokom narednih 6 mjeseci. Lijek Taita u dozi od 60 mg do 120 mg, jednom
dnevno, pokazao je statistički značajnu superiornost u poređenju sa
placebom (p < 0,001) u prevenciji relapsa, mjereno na osnovu vremena do
pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 mjeseci dvostruko slijepog
perioda praćenja bila je 14% na duloksetinu i 42% na placebu.
Efikasnost lijeka Taita u dozi od 30-120 mg (fleksibilno doziranje),
jednom dnevno, kod starijih pacijenata (>65 godina) sa generalizovanim
anksioznim poremećajem ispitivana je u studiji koja je pokazala
statistički značajno poboljšanje ukupnog skora HAM-A kod pacijenata
liječenih duloksetinom u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.
Efikasnost i bezbjednost duloksetina u dozi od 30-120 mg jednom dnevno
kod starijih pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem bile
su slične onima primijećenim u ispitivanjima mlađih odraslih pacijenata.
Međutim, podaci o starijim pacijentima izloženim maksimalnoj dozi (120
mg dnevno) su ograničeni i zato se preporučuje oprez kod primjene te
doze u populaciji starijih pacijenata.
Dijabetesni periferni neuropatski bol
Efikasnost lijeka Taita u terapiji dijabetesnog neuropatskog bila je
ustanovljena u 2 randomizovane, dvostruko slijepe, placebo-kontrolisane
studije u trajanju od 12 nedjelja, sa fiksnom dozom, kod odraslih osoba
(22 do 88 godina) koje su imale dijabetesni neuropatski bol tokom
najmanje 6 mjeseci. Pacijenti koji su ispunjavali dijagnostičke
kriterijume za veliki depresivni poremećaj su isključeni iz ovih
ispitivanja. Primarni parametar praćenja bila je srednja vrijednost
prosječnog 24-časovnog bola, tokom nedjelju dana, izračunata na osnovu
vrijednosti koje su pacijenti svakodnevno bilježili u svoj dnevnik,
prema Likertovoj skali od 11 tačaka.
U obije studije, lijek Taita 60 mg jednom dnevno i 60 mg dva puta dnevno
je značajno smanjio bol u poređenju sa placebom. Efekat je kod pojedinih
pacijenata bio očigledan u prvoj nedjelji terapije. Razlika u prosječnom
poboljšanju između ove dvije ispitivane grupe na aktivnom tretmanu, nije
bila značajna. Najmanje 30% prijavljenog smanjenja bola je zabilježeno
kod približno 65% pacijenata liječenih duloksetinom u odnosu na 40% onih
koji su primali placebo. Odgovarajuće vrijednosti za smanjenja bola od
najmanje 50% su bile 50% i 26%, redom. Stopa kliničkog odgovora (50% ili
veće poboljšanje (olakšanje) bola) je bila analizirana u odnosu na to da
li je pacijent osjetio pospanost tokom terapije ili ne. Kod pacijenata
koji nisu osjećali pospanost, klinički odgovor ja uočen kod 47%
pacijenata koji su primali duloksetin i 27% pacijenata na placebu. Stopa
kliničkog odgovora kod pacijenata koji su osjećali pospanost bila je 60%
na duloksetinu i 30% na placebu. Pacijenti kod kojih nije došlo do
smanjenja bola za 30% tokom 60 dana terapije imali su male izglede da
postignu ovaj nivo tokom daljeg liječenja.
U otvorenoj, dugoročnoj, nekontrolisanoj studiji, smanjenje bola kod
pacijenata koji su odgovorili na 8-nedjeljnu akutnu terapiju lijekom
Taita 60 mg, jednom dnevno, se održavalo tokom narednih 6 mjeseci,
mjereno kroz promjene 24-časovnih podataka o prosječnom bolu pomoću
kratkog upitnika o bolu (Brief Pain Inventory, BPI).
Pedijatrijska populacija
Duloksetin nije proučavan kod pacijenata mlađih od 7 godina.
Dva randomizovana, dvostruko slijepa paralelna klinička ispitivanja
sprovedena su kod 800 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17
godina sa velikim depresivnim poremećajem (vidjeti odjeljak 4.2). Ove
dvije studije su uključivale 10-nedjeljnu akutnu fazu kontrolisanu
placebom i aktivnim komparatorom (fluoksetin) nakon koje je slijedio
šestomjesečni period aktivno-kontrolisanog produžetka terapije. Ni
duloksetin (30-120 mg) ni aktivna kontrola (fluoksetin 20-40 mg) nisu se
statistički značajno razlikovali u odnosu na placebo u pogledu promjene
ukupnog skora na skali depresivnosti kod djece (Children´s Depression
Rating Scale, revised, CDRS -R), od početka do završetka ispitivanja.
Prekid liječenja zbog neželjenih događaja bio je češći kod pacijenata
koji su uzimali duloksetin nego kod onih na fluoksetinu, uglavnom zbog
mučnine. Tokom 10-nedjeljne akutne faze studije, suicidalno ponašanje je
prijavljeno na: duloksetinu 0/333 [0%], fluoksetinu 2/225 [0,9%] i
placebu 1/220 [0,5%]. Tokom cijelog, 36-nedjeljnog trajanja studije, kod
6 od 333 pacijenata koji su inicijalno randomizovani da primaju
duloksetin i kod 3 od 225 pacijenata incijalno randomizovanih da primaju
fluoksetin, javilo se suicidalno ponašanje (incidenca prilagođena
izloženosti bila je 0,039 slučaja po pacijent -godini za duloksetin i
0,026 za fluoksetin). Osim toga, kod jednog pacijenta, koji je prešao sa
placeba na duloksetin, suicidalno ponašanje se javilo tokom liječenja
duloksetinom.
Sprovedena je randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana
studija kod 272 pacijenta uzrasta od 7 do 17 godina sa generalizovanim
anksioznim poremećajem. Studija se sastojala od 10-nedjeljne akutne faze
kontrolisane placebom, nakon koje je uslijedio 18-nedjeljni period
produžetka terapije. U ovoj studiji se koristio fleksibilan režim
doziranja kako bi se omogućilo postepeno povećavanje doze sa 30 mg
jednom dnevno do viših doza (najviše 120 mg jednom dnevno). Liječenje
duloksetinom pokazalo je statistički značajno veće poboljšanje simptoma
generalizovanog anksioznog poremećaja, mjereno rezultatom težine
generalizovanog anksioznog poremećaja na rejting skali anksioznosti kod
djece (engl. Pediatric Anxiety Rating Scale, PARS) (srednja vrijednost
razlike između duloksetina i placeba iznosila je 2,7 bodova [95% CI
1,3-4,0]) nakon 10 nedjelja liječenja. Održavanje efekta nije
procjenjivano. Tokom 10-nedjeljne akutne faze liječenja nije bilo
statistički značajne razlike između grupa koje su primale duloksetin
odnosno placebo s obzirom na prekid terapije zbog neželjenih dejstava.
Kod dva pacijenta koja su nakon akutne faze prešla sa placeba na
duloksetin zabilježeno je suicidalno ponašanje tokom terapije
duloksetinom u produžetku ispitivanja. Zaključak o ukupnom odnosu
koristi i rizika u ovoj starosnoj grupi nije donešen (vidjeti i odjeljke
4.2 i 4.8).
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
studija sa duloksetinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji velikog depresivnog poremećaja, dijabetesnog neuropatskog bola
i generalizovanog anksioznog poremećaja. Vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Duloksetin se primjenjuje kao pojedinačni enantiomer. Duloksetin se
ekstenzivno metaboliše pomoću oksidativnih enzima (CYP1A2 i polimorfnog
CYP2D6), poslije čega slijedi konjugacija. Farmakokinetika duloksetina
pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost (generalno 50-60%),
djelimično zbog pola, starosti, pušačkog statusa, i CYP2D6 metaboličkog
statusa.
Resorpcija
Duloksetin se nakon oralne primjene dobro resorbuje, pri čemu se
maksimalna koncentracija u krvi (C_(max)) postiže 6 sati nakon primjene.
Apsolutna bioraspoloživost duloksetina nakon oralne primjene iznosi od
32% do 80% (srednja vrijednost 50%). Hrana produžava vrijeme do
postizanja maksimalne koncentracije sa 6 na 10 sati i neznatno smanjuje
stepen resorpcije (za oko 11%). Navedene promjene nemaju klinički
značaj.
Distribucija
Približno 96% duloksetina veže se za humane proteine plazme. Duloksetin
se vezuje i za albumin i za alfa₁-kiseli glikoprotein. Oštećenje
funkcije bubrega ili jetre ne utiče na vezivanje za proteine.
Biotransformacija
Duloksetin se u velikoj mjeri metaboliše, i metaboliti se uglavnom
izlučuju urinom. Oba citohroma, P450-2D6 i 1A2, katalizuju formiranje
dva glavna metabolita, 4-hidroksi-duloksetina koji daje glukuronidni
konjugat, i 5-hidroksi, 6-metoksi-duloksetina koji daje sulfatni
konjugat. Na osnovu in vitro studija, smatra se da su cirkulišući
metaboliti duloksetina farmakološki inaktivni. Farmakokinetika
duloksetina nije posebno ispitivana u grupi pacijenata koji spadaju u
spore metabolizere u odnosu na CYP2D6. Ograničeni podaci pokazuju da su
nivoi duloksetina u plazmi viši kod ovih pacijenata.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati
(prosječno 12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenski
primijenjene doze kreće se u rasponu od 22 L/h do 46 L/h (prosječno 36
L/h). Klirens duloksetina iz plazme nakon oralno primijenjene doze kreće
se u rasponu od 33 do 261 L/h (prosječno 101 L/h).
Posebne populacije pacijenata
Pol:
Uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (klirens iz
plazme kod žena je približno 50% manji). Na osnovu preklapanja raspona u
kojima se kreću vrijednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između
polova ne idu u prilog preporuci da se kod žena koristi niža doza.
Starosna dob: Uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i
starijih pacijentkinja ( []65 godina) (kod starijih osoba PIK je oko 25%
veći, a poluvrijeme eliminacije oko 25% duže), iako veličina ovih
razlika nije dovoljna da opravda prilagođavanje doze. Kao opšta
preporuka, savjetuje se oprez u terapiji starijih osoba (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega: Pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne
bolesti, koji su na dijalizi, imali su dvostruko više vrijednosti
C_(max) i PIK-a duloksetina nego zdravi ispitanici. Podaci o
farmakokinetici duloksetina kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.
Oštećenje funkcije jetre: Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh
klasa B) uticalo je na farmakokinetiku duloksetina. U poređenju sa
zdravim ispitanicima, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79% manji,
terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je 2,3 puta duže, a PIK je bio
3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije
ispitivana kod pacijenata sa blagom ili teškom insuficijencijom jetre.
Majke koje doje: Raspoloživost duloksetina je ispitivana kod 6 dojilja
kojima je prošlo najmanje 12 nedjelja od porođaja. Duloksetin je
detektovan u majčinom mlijeku, i ravnotežne koncentracije u mlijeku su
bile oko jedne četvrtine koncentracije u plazmi. Količina duloksetina u
mlijeku dojilja iznosi približno 7µg/dan pri doziranju od 40 mg dva puta
dnevno. Laktacija ne utiče na farmakokinetiku duloksetina
Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika duloksetina kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa velikim depresivnim poremećajem,
poslije oralne primjene doze od 20 do 120 mg, jednom dnevno,
okarakterisana je pomoću modela populacione analize, na osnovu podataka
iz tri studije. Modelom predviđene ravnotežne koncentracije duloksetina
u plazmi pedijatrijskih pacijenata, bile su uglavnom u opsegu
koncentracija zabilježenih kod odraslih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Duloksetin nije bio genotoksičan u standardnom setu testova i nije bio
karcinogen kod pacova. Multinukleusne ćelije su uočene u jetri pacova u
odsustvu drugih histopatoloških promjena u studiji ispitivanja
karcinogenosti kod pacova. Mehanizam nastanka i klinički značaj ovoga
nije poznat. Ženke miša koje su primale duloksetin tokom 2 godine su
imale povećanu incidencu hepatocelularnih adenoma i karcinoma samo pri
visokim dozama (144 mg/kg/day), ali se smatralo da je ovo sekundarna
posljedica indukcije mikrozomalnih enzima jetre. Relevantnost ovih
podataka dobijenih na miševima za ljude nije poznata. Ženke pacova koje
su primale duloksetin (45 mg/kg/day) prije i tokom parenja i tokom rane
trudnoće pokazele su: smanjen unos hrane i smanjenje tjelesne težine,
prekid estrusnog ciklusa, smanjen indeks živorođene mladunčadi, smanjeno
preživljavanje mladunčadi i zaostajanje u rastu mladunčadi, pri
sistemskoj izloženosti koja odgovara maksimalnoj kliničkoj izloženosti
(PIK). U studiji ispitivanja embriotoksičnosti na kunićima, uočena je
veća incidenca kardiovaskularnih i skeletnih malformacija pri sistemskoj
izloženosti manjoj od maksimalne kliničke izloženosti (PIK). U drugoj
studiji u kojoj je ispitivana veća doza druge soli duloksetina nisu
uočene malformacije. U prenatalnim/postnatalnim studijama toksičnosti
kod pacova, duloksetin je indukovao neželjene efekte u ponašanju
mladunčadi pri izloženosti nižoj od maksimalne kliničke izloženosti
(PIK).
Ispitivanja na mladim pacovima ukazuju na: pojavu prolaznih efekata na
neurološki status; značajno smanjenje tjelesne mase i smanjen unos
hrane; indukciju enzima jetre, i hepatocelularnu vakuolizaciju, pri
dozi od 45 mg/kg/dan. Opšti profil toksičnosti duloksetina kod mladih
pacova bio je sličan profilu toksičnosti kod odraslih pacova.
Koncentracije koje nisu izazivale neželjene efekte postignute su pri
dozi od 20 mg/kg/dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sastav sadržaja kapsule: hidroksipropil celuloza; hipromeloza;
hipromeloza acetat sukcinat; saharoza;
šećerne sfere (saharoza, skrob, kukuruzni); talk; titan dioksid (E171)
Sastav kapsule:
Tijelo: indigotine-FD&C Blue2 (E132); gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
titan dioksid (E171); želatin
Kapa: indigotine-FD&C Blue2 (E132); titan dioksid (E171); želatin.
6.2. Inkompatibilnosti
Nema inkompatibilija.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30^(º)C. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju
zaštite od vlage.
Čuvati van domašaja djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/Al blister, koji sadrži 14
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.
Spoljnje pakovanje je složiva, kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 28 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A,
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
∆ Taita®, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 60 mg, blister, 28 (2x14)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/18/211 - 7409
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
∆ Taita®, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 60 mg, blister, 28 (2x14)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih:
26.04.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2018. godine