Tagrisso uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tagrisso, 40 mg, film tableta
Tagrisso, 80 mg, film tableta
INN: osimertinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tagrisso, 40 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 40 mg osimertiniba (u obliku osimertinib
mesilata).
Tagrisso, 80 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 80 mg osimertiniba (u obliku osimertinib
mesilata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Tagrisso, 40 mg, film tablete:
Svaka tableta sadrži 0,3 mg natrijuma.
Tagrisso, 80 mg, film tablete:
Svaka tableta sadrži 0,6 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Tagrisso, 40 mg, film tablete:
Okrugle, 9mm promjera, bikonveksne film tablete bež boje, sa utisnutom
oznakom „AZ“ iznad „40” sa jedne strane i ravne površine sa druge
strane.
Tagrisso, 80 mg, film tablete:
Ovalne, dimenzija 7.25 x 14.5mm, bikonveksne film tablete bež boje, sa
utisnutom oznakom „AZ 80” sa jedne strane i ravne površine sa druge
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tagrisso je u monoterapiji indikovan za:
- adjuvantno liječenje nakon kompletne resekcije tumora kod odraslih
pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell
lung cancer, NSCLC) stadijuma IB-IIIA kojima je tumor pozitivan na
deleciju eksona 19 ili supstituciju eksona 21 (L858R) u receptoru
epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor,
EGFR) (vidjeti dio 5.1).
- prvu liniju liječenja odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim
ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća NSCLC sa
aktivirajućim mutacijama EGFR).
- liječenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim NSCLC-om koji je pozitivan na mutaciju receptora T790M
EGFR-a
Tagrisso je indikovan u kombinovanoj terapiji sa:
- pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine za prvu liniju
liječenja odraslih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori
imaju EGFR delecije egzona 19 ili egzona 21 (L858R) supstitucione
mutacije.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Tagrisso treba da započne ljekar sa iskustvom u
primjeni ljekova u terapiji karcinoma.
Da bi se primjena lijeka Tagrisso uzela u obzir, potrebno je utvrditi
status mutacije EGFR-a (u uzorcima tumora za adjuvantnu terapiju i u
uzorcima tumora ili plazme za lokalno uznapredovale ili metastatske
bolesti) pomoću validirane metode ispitivanja (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Monoterapija
Preporučena doza lijeka Tagrisso iznosi 80 mg osimertiniba jednom
dnevno.
Kombinovana terapija
Preporučena doza lijeka Tagrisso je 80 mg osimertiniba jednom dnevno
kada se uzima sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine.
Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za pemetreksed i cisplatin ili
karboplatin za odgovarajuće informacije o doziranju.
Pacijenti liječeni adjuvantno treba da primaju terapiju sve do recidiva
bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Trajanje terapije duže od 3
godine nije proučavano.
Pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća
treba da primaju terapiju lijekom Tagrisso do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Ukoliko se propusti doza lijeka Tagrisso, propuštenu dozu treba
nadoknaditi, izuzev u slučaju kada je naredna doza planirana za manje od
12 sati.
Lijek Tagrisso može se uzimati sa hranom ili bez nje, svakog dana u isto
vrijeme.
Prilagođavanje doze
Prekidanje terapije i/ili smanjenje doze može biti potrebno na osnovu
bezbjednosti i podnošljivosti lijeka kod svakog pacijenta ponaosob.
Ukoliko je potrebno smanjenje doze, dozu treba smanjiti na 40 mg jednom
dnevno.
Smjernice za smanjenje doze u slučaju toksičnosti neželjenih reakcija
navedene su u Tabeli 1.
Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doze lijeka Tagrisso
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Ciljni organ | Neželjena | Modifikacija doze |
| | reakcija^(a) | |
+====================+=====================+==========================+
| Pluća^(b) | intersticijalna | prekinuti primjenu |
| | bolest | lijeka Tagrisso. Vidjeti |
| | pluća/pneumonitis | dio 4.4 |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Srce^(b) | QTc interval duži | Privremeno prekinuti |
| | od 500 milisekundi | primjenu lijeka Tagrisso |
| | na najmanje 2 | sve dok QTc interval ne |
| | različita EKG-a | bude kraći od 481 |
| | | milisekunde ili se ne |
| | | vrati na početne |
| | | vrijednosti, ako je ona |
| | | bila veća ili jednaka |
| | | 481 milisekundi, a zatim |
| | | nastavite liječenje |
| | | smanjenom dozom (40 mg) |
| +---------------------+--------------------------+
| | Produženje QTc | Trajno prekinuti |
| | intervala sa | terapiju lijekom |
| | znacima/simptomima | Tagrisso |
| | ozbiljne aritmije | |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Koža^(b) | Stevens-Johnson | Trajno prekinuti |
| | sindrom toksična | primjenu lijeka Tagrisso |
| | epidermalna nekroza | |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Krv i limfni | Aplastična anemija | Trajno prekinuti |
| sastav ^(b) | | primjenu lijeka Tagrisso |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Ostalo | Neželjene reakcije | Privremeno prekinite |
| | 3. ili višeg | primjenu lijeka Tagrisso |
| | stepena | do 3 nedjelje |
| +---------------------+--------------------------+
| | Ukoliko se | Liječenje lijekom |
| | neželjena reakcija | Tagrisso može se ponovo |
| | 3. ili višeg | započeti istom dozom (80 |
| | stepena ublaži do | mg) ili smanjenom dozom |
| | 0-2. stepena nakon | (40 mg) |
| | privremenog prekida | |
| | primjene lijeka | |
| | Tagrisso do 3 | |
| | nedjelje | |
| +---------------------+--------------------------+
| | Neželjene reakcije | Trajno prekinuti |
| | 3. ili višeg | terapiju lijekom |
| | stepena koje se ne | Tagrisso |
| | ublaže do 0-2. | |
| | stepena nakon | |
| | privremenog prekida | |
| | primjene lijeka | |
| | Tagrisso do 3 | |
| | nedjelje | |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
^(a) Napomena. Intenzitet kliničkih neželjenih događaja procijenjen na
osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje
(engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) od NCI
(engl. National Cancer Institute), verzija 5.0.
^(b) Pogledajte dio 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza za
upotrebu.
EKG: Elektrokardiogram; QTc: QT interval korigovan prema frekvenci rada
srca.
Kombinovana terapija
Kada se lijek Tagrisso koristi u kombinovanoj terapiji, bilo koja od
komponenti liječenja treba da bude prilagođena prema potrebi. Za
uputstva o prilagođavanju doze lijeka TAGRISSO, pogledajte Tabelu 1.
Doza pemetrekseda, cisplatina ili karboplatina treba da bude prilagođena
u skladu sa uputstvima u njihovim odgovarajućim Sažecima karakteristika
lijeka. Cisplatin i/ili karboplatin treba koristiti do 4 ciklusa.
Posebne populacije
Nije potrebno prilagoditi dozu s obzirom na uzrast pacijenta, tjelesnu
masu, pol, etničke pripadnosti i pušački status pacijenta (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu kliničkih ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) ili sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B). Slično, na osnovu
populacijske farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavanje
doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni
bilirubin ≤ gornje granice normale (GGN) i vrijednost aspartat
aminotransferaze (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x GGN i
bilo koja vrijednost AST-a) ni onih sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (ukupni bilirubin između 1,5 i 3 x GGN i bilo koja vrijednost
AST-a). Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka nijesu potvrđene kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Dok dodatni podaci ne
postanu dostupni, ne preporučuje se primjena lijeka kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu kliničkih studija i populacione farmakokinetičke analize, kod
pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
nije potrebno prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka
nijesu potvrđene kod pacijenata u posljednjem stadijumu oboljenja
bubrega [klirens kreatinina (CL_(cr)) manje od 15 ml/min, izračunato
pomoću Cockcroft- Gault jednačine], ili kod pacijenata na dijalizi.
Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i sa posljednjim
stadijumom oboljenja bubrega treba liječiti sa oprezom (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tagrisso nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek je za peroralnu upotrebu. Tabletu treba progutati cijelu sa
vodom i ne treba je lomiti, dijeliti ili žvakati.
Ukoliko pacijent ne može da proguta tabletu, tableta se prvo može
rastvoriti u 50 ml negazirane vode. Treba je ubaciti u vodu, bez
lomljenja, promiješati do rastvaranja i odmah progutati. Treba dodati
još pola čaše vode, da bi bili sigurni da nema zaostalog sadržaja i
odmah progutati. Ne smiju se dodavati druge tečnosti.
Ukoliko je lijek potrebno aplikovati putem nazogastrične sonde, treba
pratiti gore navedene smjernice, ali uz korišćenje 15 ml za inicijalno
rastvaranje i 15 ml za ispiranje zaostalog sadržaja. Tako dobijenih 30
ml tečnosti treba aplikovati u skladu sa uputstvima proizvođača
nazogastrične sonde, uz odgovarajuće ispiranje vodom. Disperziju i
preostali sadržaj treba primijeniti u roku od 30 minuta od dodavanja
tableta u vodu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Lijek Tagrisso ne smije se koristiti zajedno sa kantarionom (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena statusa mutacije EGFR
Pri razmatranju primjene lijeka TAGRISSO kao adjuvantne terapije nakon
kompletne resekcije tumora kod pacijenata sa NSCLC, važno je da
pozitivni status mutacije EGFR (mutacije delecije eksona 19 (Ex19del)
ili supstitucije eksona 21 L858R (L858R)) pokazuje podobnost za
terapiju. Validirani test treba izvršiti u kliničkoj laboratoriji
koristeći DNK tumorskog tkiva iz biopsije ili hirurškog uzorka.
Da bi se primjena lijeka Tagrisso kod lokalno uznapredovalog ili
metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća uzela u obzir, važno je
utvrditi pozitivan status mutacije EGFR-a. Testiranje se mora sprovesti
primjenom validirane metode, uz korišćenje DNK tumora dobijene iz uzorka
tkiva ili cirkulišuće tumorske DNK (ctDNK) dobijene iz uzorka plazme.
Pozitivan status EGFR mutacije (aktiviranje EFGR mutacija za terapiju
prve linije, mutacije delecije eksona 19 ili supstituciju eksona
21(L858R) kada se lijek Tagrisso daje u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemoterapijom na bazi platine za liječenje prve linije ili T790M
mutacija nakon progresije tokom ili nakon EGFR TKI terapije) određen
pomoću testova koji se zasnivaju na ispitivanju tkiva ili plazme,
ukazuje na podobnost za liječenje lijekom Tagrisso. Međutim, ukoliko je
korišćen ctDNK test zasnovan na uzorku plazme i rezultat je negativan,
preporučuje se naknadna primjena testa zasnovanog na uzorku tkiva kad
god je moguće, zbog toga što postoji mogućnost pojave lažno negativnih
rezultata pri korišćenju testa koji se bazira na uzorku plazme.
Treba koristiti samo robusne, pouzdane i osjetljive testove sa dokazanom
primjenom u određivanju statusa EGFR-a mutacije.
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
Teška, opasna po život ili fatalna (IBP) ili neželjene reakcije koje su
nalik IBP-u (npr. pneumonitis), zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata liječenih lijekom Tagrisso. U većini slučajeva došlo je
do poboljšanja ili nestanka simptoma nakon prekida terapije. Pacijenti
koji su u anamnezi imali IBP, IBP indukovan ljekovima, radijacioni
pneumonitis koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz
klinički aktivnog IBP-a bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja
(vidjeti dio 4.8).
Intersticijalna bolest pluća (IBP) ili neželjene reakcije nalik
IBP-uprijavljene su kod 4,0% od 1813 pacijenta koji su primali lijek
Tagrisso kao monoterapiju u studijama ADAURA, FLAURA i FLAURA 2 i
ispitivanjima iz programa AURA. Sedam smrtnih slučajeva je zabilježeno u
lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću. Kod adjuvantno
liječenih pacijenata nijesu zabilježeni smrtni slučajevi. Incidenca
IBP-a iznosila je 2% kod pacijenata japanskog porijekla, 2,3% kod
pacijenata azijskog porijekla, koji nijesu japanskog porijekla i 2, 7 %
kod pacijenata koji nijesu azijskog porijekla (vidjeti dio 4.8).
Neželjene reakcije na IBP ili IBP su prijavljene kod 3,3% i bile su
fatalne kod 0,4% (n=1) od 276 pacijenata koji su primali TAGRISSO u
kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine kod
FLAURA2. Incidencija IBP je bila 14,9% kod pacijenata japanske
nacionalnosti i 1,7% kod pacijenata koji nijesu azijskog porijekla;
nijedan pacijent nejapanske azijske nacionalnosti nije imao događaj ILD
u kombinovanoj grupi FLAURA2. Srednje vrijeme od prve doze do pojave IBP
ili neželjenih reakcija sličnih IBP bio je 161 dan.
Pažljiva procjena svih pacijenata sa akutnom pojavom i/ili neobjašnjenim
pogoršanjem respiratornih simptoma (dispneja, kašalj, groznica) treba
biti sprovedena u cilju isključivanja IBP. Liječenje ovim lijekom takođe
treba prekinuti dok se ovi simptomi ne ispitaju. Ukoliko se postavi
dijagnoza IBP, primjena lijeka Tagrisso mora se trajno prekinuti i,
ukoliko je potrebno, započeti odgovarajuću terapiju. Ponovno uvođenje
lijeka Tagrisso treba da se razmotri nakon pažljive procjene odnosa
koristi i rizika za svakog pacijenta individulano.
Teška kožna neželjena dejstva
Slučajevi sa SJS”Stevens-Johnson-ovim” sindromom i toksične epidermalne
nekrolize povezani sa liječenjem lijekom TAGRISSO prijavljeni su sa
učestalošću „rijetko“ odnosno „nepoznato“. Prije započinjenja liječenja,
pacijenti treba da budu upoznati sa znacima i simptomima SJS i TEN-a Ako
se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na SJS ili TEN primjena lijeka
TAGRISSO mora se odmah trajno prekinuti.
Produženje QTc intervala
Produženje QTc intervala javlja se kod pacijenata liječenih lijekom
Tagrisso. Produženje QTc intervala može dovesti do povećanja rizika od
ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne
smrti. Aritmije (QT povezane aritmije) nijesu prijavljene u studijama
ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 i ispitivanjima iz programa AURA (vidjeti dio
4.8). Pacijenti sa klinički značajnim poremećajima ritma i sprovođenja,
izmjereno pomoću elektrokardiograma (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval
duži od 470 milisekundi), bili su isključeni iz ovih studija (vidjeti
dio 4.8).
Kada je to moguće, treba izbjegavati primjenu lijeka Tagrisso kod
pacijenata sa urođenim sindromom dugog QT intervala. Periodično praćenje
pomoću elektrokardiograma (EKG) i elektrolita treba razmotriti kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, poremećajima
elektrolita ili kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove za koje je
poznato da produžavaju QTc interval. Liječenje se mora privremeno
prekinuti kod pacijenata kod kojih se izmjeri QTc interval duži od 500
milisekundi na najmanje dva zasebna EKG-a, sve dok QTc interval ne bude
kraći od 481 milisekundi ili se vrati do početnih vrijednosti, ukoliko
je QTc interval viši ili jednak 481 msek, a zatim nastaviti sa primjenom
smanjene doze lijeka Tagrisso kao što je opisano u Tabeli 1. Primjenu
lijeka Tagrisso treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se
razvije produženje QTc intervala u kombinaciji sa bilo kojim od
sljedećih stanja: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna
tahikardija, znaci/simptomi ozbiljne aritmije.
Promjene srčane kontraktilnosti
U kliničkim ispitivanjima, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore
(engl. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) za 10% ili više i njen
pad ispod 50% zabilježen je kod 4,2 (65/1557) pacijenata liječenih
lijekom Tagrisso u monoterapija kod kojih je LVEF procijenjena na
početku studije i bar još jednom nakon toga. Kod pacijenata sa faktorima
rizika za srčane bolesti i onih sa stanjima koja mogu uticati na LVEF,
potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije uključujući procjenu
LVEF na početku i tokom liječenja. Kod pacijenata kod kojih se tokom
liječenja razviju relevantni srčani znakovi /simptomi, potrebno je
razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući procjenu LVEF-a.
U adjuvantnom placebom kontrolisanoj studiji (ADAURA) 1,5% (5/325)
pacijenata liječenih lijekom TAGRISSO i 1,5% (5/331) pacijenata koji su
primali placebo zabilježeno je smanjenja LVEF za ≥ 10 procentnih poena
odnosno smsnjenje LVEF na vrijednost manju od 50%.
U studiji FLAURA2, 8,0% (21/262) pacijenata liječenih lijekom Tagrisso u
kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, koji su
imali početnu i najmanje jednu naknadnu procjenu LVEF-a, iskusilo je
smanjenje LVEF-a veće ili jednako 10 procentnih poena i pad na manje od
50%.
Keratitis
Keratitis je prijavljen kod 0,6% (n=10) od 1813 pacijenta liječenih
lijekom Tagrisso kao monotareapija u studijama iz programa ADAURA,
FLAURA, FLAURA 2 i ispitivanjima iz programa AURA. Pacijente kod kojih
se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na keratitis, kao što su
akutni nastup ili pogoršanje crvenila oka, suzenje, osjetljivost na
svjetlost, zamagljen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka, treba odmah
uputiti specijalisti oftalmologije (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).
Aplastična anemija
Retki slučajevi aplastične anemije, ukljućujući događaje sa smrtnim
ishodom, prijavljeni su u vezi sa liječenjem lijekom Tagrisso. Prije
početka liječenja, pacijente treba obavijestiti o znakovima i simptomima
aplastične anemije uključujući, ali ne i ograničavajući se na, trajnu
groznicu, modrice, krvarenje, bljedilo, infekcija i umor. Ako se razviju
znaci i simptomi koji upućuju na aplastičnu anemiju, treba razmotriti
pažljivije praćenje pacijenata i privremeni ili trajni prekid liječenja
lijekom Tagrisso. Kod pacijenata treba prestati sa upotrebom lijeka
Tagrisso kada je potvrđena aplastična anemija (vidjeti dio 4.2).
Godine i tjelesna masa
Stariji pacijenti (> 65 godina) ili pacijenti sa malom tjelesnom masom
(<50 kg) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja neželjenih
događaja stepena 3 ili više. Preporučuje se pažljivo praćenje ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Snažni induktori CYP3A4 mogu smanjiti izloženost osimertinibu.
Osimertinib može povećati izloženost protein rezistencije raka dojke
(BCRP) i P-glikoproteinskim supstratima (P-gp).
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentracije osimertiniba u plazmi
In vitro ispitivanja su pokazala da se faza I metabolizma osimertiniba
odvija pretežno putem CYP3A4 i CYP3A5. U kliničkom farmakokinetičkom
ispitivanju na pacijentima, istovremena primjena itrakonazolom
primijenjenim u dozi od 200 mg dva puta dnevno (snažni inhibitor CYP3A4)
nije imala klinički značajan uticaj na izloženost osimertinibu (površina
ispod krive (PIK) povećala se za 24% i C_(max) se smanjila za 20%).
Stoga, nije vjerovatno da će inhibitori CYP3A4 uticati na izloženost
osimertinibu. Nijesu identifikovani drugi katalitički enzimi.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentracije osimertiniba u plazmi
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju na pacijenatima, istovremena
primjena rifampicina (600 mg dnevno tokom 21 dan) smanjila je vrijednost
PIK osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 78%. Slično tome,
izloženost metabolitu AZ5104 smanjila se za 82% za vrijednost PIK-a i
78% za vrijednost C_(max). Preporučuje se izbjegavati istovremenu
primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin i
karbamazepin) sa lijekom Tagrisso. Umjereni induktori CYP3A4 (npr.
bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) takođe mogu smanjiti
izloženost osimertinibu i treba ih primjenjivati sa oprezom ili
izbjegavati, kada je to moguće. Nema dostupnih kliničkih podataka na
osnovu kojih bi se mogla dati preporuka za prilagođavanje doze lijeka
Tagrisso. Istovremena primjena kantariona je kontraindikovana (vidjeti
dio 4.3).
Uticaj aktivnih supstanci koje smanjuju količinu želudačne kiseline na
osimertinib
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena
omeprazola nije dovela do klinički značajnih promjena u izloženosti
osimertinibu. Ljekovi koji modifikuju pH želuca mogu se istovremeno
primjenjivati sa lijekom Tagrisso bez ograničenja.
Aktivne supstance na čiju koncentraciju u plazmi može uticati lijek
Tagrisso
Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je kompetitivni inhibitor
BCRP transportera.
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena lijeka
Tagrisso sa rosuvastatinom (osjetljivim BCRP supstratom) dovela je do
povećanja vrijednosti PIK rosuvastatina za 35% i povećanja C_(max)
rosuvastatina za 72%. Pacijente koji istovremeno uzimaju ljekove čija
dispozicija zavisi od BCRP i koji imaju uzak terapijski indeks treba
pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova izmijenjene podnošljivosti
istovremeno primijenjenog lijeka usljed povećane izloženosti tokom
primjene lijeka Tagrisso (vidjeti dio 5.2).
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena lijeka
Tagrisso sa simvastatinom (osjetljivim CYP3A4 supstratom) dovela je do
smanjenja vrijednosti PIK simvastatina za 9% i smanjenja C_(max)
simvastatina za 23%. Ove promjene su male i nije vjerovatno da imaju
klinički značaj. Kliničke farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4
supstratima su malo vjerovatne. Ne može se isključiti rizik od smanjene
izloženosti hormonskim kontraceptivima.
U kliničkim ispitivanjima interakcija sa pregnan X receptorom (engl.
Pregnane X Receptor, PXR), istovremena primjena lijeka TAGRISSO i
feksofenadina (supstrat P-gp-a) povećala je vrijednosti PIK i C_(max)
feksofenadina na 56% (90% interval pouzdanosti 35, 79) i 76% (90
interval pouzdanosti, 49, 108) nakon pojedinačne doze i 27% (90%
interval pouzdanosti 11, 46) odnosno 25% (90 interval pouzdanosti, 49,
108) u stanju dinamičke ravnoteže. Kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju ljekove sa dispozicijom koja zavisi od P-gp i uskim terapijskim
indeksom (npr. digoksin, dabigatran, aliskiren) potrebno je pažljivo
pratiti znakove promjene podnošljivosti kao rezultat povećane
izloženosti istvremeno primjenjenim ljekovima dok primaju lijek TAGRISSO
(vidjeti dio 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću
tokom liječenja lijekom Tagrisso. Pacijente treba savjetovati da koriste
efektivnu kontracepciju tokom sljedećih vremenskih perioda nakon
završetka liječenja ovim lijekom: najmanje 2 mjeseca za žene i 4 mjeseca
za muškarce. Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti
hormonskim kontraceptivima.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni osimertiniba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (embrioletalnost, smanjen fetalni rast i neonatalna uginuća,
vidjeti dio 5.3). Na osnovu njegovog mehanizma dejstva i pretkliničkih
podataka, osimertinib može uzrokovati štetne efekte na fetus ukoliko se
primjeni kod trudnica. Lijek Tagrisso se ne smije primjenjivati tokom
trudnoće, izuzev u slučaju kad kliničko stanje žene zahtijeva liječenje
osimertinibom.
Dojenje
Nije poznato da li se metaboliti osimertiniba izlučuju u majčino mlijeko
kod ljudi. Nema dovoljno podataka o izlučivanju metabolita osimertiniba
u mlijeko životinja. Međutim, osimertinib i njegovi metaboliti
detektovani su kod štenaca koji sisaju i zabilježen je slab rast i
smanjeno preživljavanja štenaca (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti
rizik za odojče. Tokom liječenja lijekom Tagrisso treba prekinuti
dojenje.
Plodnost
Nema podataka o uticaju lijeka Tagrisso na plodnost kod ljudi. Rezultati
ispitivanja na životinjama su pokazali da osimertinib utiče na muške i
ženske reproduktivne organe i da može smanjiti plodnost (vidjeti dio
5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tagrisso nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Studije kod pacijenata sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a
Podaci o bezbjednosti lijeka Tagrisso kao monoterapije zasnovani na
kombinovanim podacima kod 1813 pacijenta sa nemikrocelularnim karcinomom
pluća pozitivnim na mutaciju EGFR-a. Ovi pacijenti su primali lijek
Tagrisso u dozi od 80 mg dnevno u četiri randomizovane studije faze 3
(ADAURA, adjuvantno; FLAURA, i FLAURA 2 (jedna grupa monoterapije), prva
linija i AURA3 – samo druga linija), dva ispitivanja sa jednom grupom
(AURAex i AURA2 – druga ili kasnija linija) i jednom ispitivanju faze 1
(AURA1, prva ili kasnija linija) (vidjeti dio 5.1).
Većina neželjenih reakcija bila je po težini Stepena 1 ili 2. Najčešće
prijavljene neželjene reakcije na lijek bile su dijareja (47%) i osip
(46%), %), paronhija (34%), suva koža (32%) i stomatitis (24%).
Neželjene reakcije stepena 3 i 4 u oba ispitivanja javljale su se kod
11%, odnosno 0, 2% pacijenata. Kod pacijenata liječenih lijekom Tagrisso
u dozi od 80 mg jednom dnevno, kod 3,9% pacijenata doza je smanjena zbog
neželjenih reakcija. Prekid liječenja zbog neželjenih reakcija
zabilježen je kod 5,2% pacijenata.
Bezbjednost primjene lijeka Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine zasnovana je na podacima kod 276
pacijenata pozitivnih na mutaciju EFFR-a sa NSCLC i bila je u skladu sa
monoterapijom lijekom Tagrisso i poznatim bezbjednosnim profilima
pemetrekseda i hemioterapije na bazi platine. Najčešće prijavljene
neželjene reakcije na ljekove kada se TAGRISSO primjenjivao u
kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine su osip
(49%), dijareja (43%), smanjen apetit (31%), stomatitis (31%),
paronihija (27%) i suva koža (24%).
Kada se lijek Tagrisso primjenjuje kao kombinovana terapija, prije
primjene tretmana pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za
odgovarajuće komponente kombinovane terapije.
U kliničkim studijama nijesu bili uključivani pacijenti koji su u
istoriji bolesti imali IBP, IBP izazvanu liječenjem, pneumonitis izazvan
zračenjem koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz
klinički aktivne IBP. U te studije nijesu bili uključeni ni pacijenti sa
klinički značajnim abnormalnostima srčanog ritma i provodljivosti, koji
su se mjerili elektrokardiogramom (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval
duži od 470 milisekundi). Pacijentima je procjenjivana LVEF, pri
skriningu i svakih 12 nedjelja nakon toga.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Gdje je to bilo moguće, neželjena dejstva su raspoređene u kategorije
učestalosti navedene u Tabeli 2 na osnovu incidence uporedivih prijava
neželjenih dejstava iz objedinjenih podataka prikupljenih kod 1813
pacijenta pozitivnih na mutaciju EGFR-a sa NSCLC koji su primali lijek
Tagrisso u dozi od 80 mg dnevno u studijama ADAURA, FLAURA, FLAURA 2,
AURA3, AURAex, AURA2 i AURA1 i kod 276 pacijenata koji su liječeni
TAGRISSOM u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi
platine u FLAURA2 studiji..
Neželjena dejstva navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa
(SOC). U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva su
rangirane prema učestalosti, tako da su najčešće reakcije prve navedene.
U okviru svake grupe učestalosti, redosljed neželjenih reakcija kreće se
od najozbiljnijih do najblažih. Pored toga, odgovarajuća kategorija
učestalosti za svako neželjeno dejstvo zasnovana je na CIOMS III
konvenciji i definisana je kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do
< 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetka (≥ 1/10 000 do
1/1000); veoma rijetka (< 1/10 000); nepoznata (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u ispitivanjima ADAURA, FLAURA
i ispitivanjima iz programa AURA^(a)
+--------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| MedDRA klasa | TAGRISSO^(a) | TAGRISSO sa pemetreksatom ili |
| sistema organa | | hemoterapijom na bazi platine^(b) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Ukupna učestalost | Učestalost 3. ili | Ukupna učestalost | Učestalost 3. ili |
| | prema CIOMS | višeg ^(c) | prema CIOMS | višeg ^(c) |
| | konvenciji (svi | stepena prema | konvenciji (svi | stepena prema |
| | stepeni prema | CTCAE | stepeni prema | CTCAE |
| | CTCAE)^(c) | | CTCAE)^(c) | |
+====================+===================+===================+===================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Aplastična anemija | Rijetko (0.06%) | 0.06% | 0% | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Leukopenija | Često (5.4%) | 0.4% | Veoma često | 2.9% |
| | | | (12.7%) | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Limfopenija | Često (1.7%) | 0.2% | Često (2.5%) | 1.1% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenija | Često (7.6%) | 0.6% | Veoma često | 6.9% |
| | | | (18.5%) | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neutropenija | Često (6%) | 0.9% | Veoma često | 13.4% |
| | | | (24.6%) | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen apetit | Veoma često (19%) | 1.2% | Veoma često (31%) | 2.9% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Keratitis^(d) | Povremeno (0.6%) | 0.06% | Povremeno (0.7%) | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srčana | Povremeno (0.5%) | 0.2% | Često (1.8%) | 1.1%^(e) |
| insuficijencija | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa | Često (6%) | 0% | Često (7%) | 0.4% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intersticijalna | Često (4.0%)^(f) | 1.4%^(g) | Često (3.3%)^(h) | 0.7%^(i) |
| bolest pluća | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Dijareja | Veoma često (47%) | 1.4% | Veoma često (43%) | 2.9% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stomatitis^(j) | Veoma često (24%) | 0.4% | Veoma često (31%) | 0.4% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osip^(k) | Veoma često (46%) | 0.8% | Veoma često (49%) | 2.5% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Paronihija^(l) | Veoma često (34%) | 0.4% | Veoma često (27%) | 0.7% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Suva koža^(m) | Veoma često (32%) | 0.1% | Veoma često (24%) | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pruritus^(n) | Veoma često (17%) | 0.06% | Često (8%) | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alopecija | Često (5%) | 0% | Često (9%) | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sindrom | Često (2.1%) | 0% | Često (5%) | 0% |
| palmarno-plantarne | | | | |
| eritrodizestezije | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Urtikarija | Često (1.9%) | 0.1% | Često (1.4%) | 0.4% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hiperpigmentacija | Često (1.0%) | 0% | Često (2.5%) | 0% |
| kože^(o) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Multiformni eritem | Povremeno (0.3%) | 0% | Često (1.4%) | 0.7% |
| ^(p) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kožni | Povremeno (0.2%) | 0% | 0% |
| vaskulitis^(q) | | | |
+--------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stevens-Johnson | Rijetko (0.02%) | 0% | 0% |
| sindrom^(r) | | | |
+--------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Toksična | Učestalost nije poznata | 0% | 0% |
| epidermalna | | | |
| nekroliza ^(s) | | | |
+--------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+--------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Smanjena ejekciona | Često (4.2%) | Često (8%) |
| frakcija lijeve | | |
| pretkomore^(t,u) | | |
+--------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Produženje QTc | Često (1.1%) | Često (1.8%) |
| intervala ^(v) | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povećane | Često (1.9%) | 0.3% | Često (3.3%) | 1.1% |
| vrijednosti | | | | |
| kreatin | | | | |
| fosfokinaze u krvi | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja (Nalazi zasnovani na rezultatima analiza predstavljenim kao promjena stepena prema |
| CTCAE) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen broj | Veoma često (65%) | 1.8% | Veoma često (88%) | 20% |
| leukocita^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen broj | Veoma često (64%) | 8% | Veoma često (78%) | 16% |
| limfocita^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen broj | Veoma često (53%) | 1.3% | Veoma često (85%) | 16% |
| tromobocita^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen broj | Veoma često (36%) | 4.0% | Veoma često (85%) | 36% |
| neutrofila^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povećane | Često (9%) | 0.2% | Veoma često (22%) | 0.4% |
| koncentracije | | | | |
| kreatinina u | | | | |
| krvi^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Miozitis | Povremeno (0.2%) | 0% | 0% | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(a) Podaci su objedinjeni iz studija ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (jedna
grupa monoterapije) i AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 i AURA1); prikazani su
samo podaci o događajima koji su se javili kod pacijenata koji su
primili najmanje jednu dozu lijeka Tagrisso, koji im je dodijeljen
randomizacijom.
^(b) Podaci su iz kombinovane grupe FLAURA 2 studije; prikazani su samo
podaci o događajima koji su se javili kod pacijenata koji su primili
najmanje jednu dozu studijskog tretmana (Tagrisso, pemetreksed,
cisplatin ili karboplatin) kao randomizovana terapija. Medijana trajanja
studije bila je 22,3 mjeseca za pacijente u grani TAGRISSA sa
pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine.
^(c) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje od NCI
(engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE), verzija 5,0.
^(d) Uključuje oštećenje epitela rožnjače, eroziju rožnjače, keratitis,
tačkasti keratitis
e Prijavljena su dva događaja CTCAE stepena 5 (sa smrtnim ishodom).
^(f) Uključuje intersticijalnu bolest pluća (1.9%), pneumonitis (2,0%),
organizovanu pneumoniju (0. 1%)
^(g) Prijavljeno je 7događaja 5. stepena (fatalna) prema CTCAE.
^(h) Uključuje: intersticijalnu bolest pluća (1,8%), pneumonitis (1,1%),
organizovanu pneumoniju (0,4%).
^(i) Prijavljen je jedan događaj CTCAE stepena 5 (sa smrtnim ishodom).
^(j) Uključuje ulceracije u ustima, stomatitis.
^(k) Uključuje akne, dermatitis, akneformni dermatitis, erupciju lijeka,
eritem, folikulitis, pustule, osip, eritematski osip, folikularni osip,
generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni
osip, pustularni osip, svrabni osip, vezikularni osip, eroziju kože.
^(l) Uključuje poremećaj ležišta nokta, infekciju ležišta nokta,
zapaljenje ležišta nokta, promjenu boje nokta, poremećajokta, distrofiju
nokta, infekciju nokta, pigmentaciju nokta, brazdanje nokta, toksičnost
nokta, onihalgiju, onihoklaziju, oniholizu, onihomadezu, onihomalaciju,
paronihiju.
^(m) Uključuje suvu kožu, ekcem, fisure na koži, kserodermu, kserozu.
^(n) Uključuje pruritus očnog kapka, pruritus.
^(o) Slučajevi Erythema Dyschromicum Perstanssu prijavljeni su tokom
post-marketinškog praćenja.
^(p) Šest od 1813 pacijenata u studijama ADAURA, FLAURA, FLAURA 2
(monoterapija) i AURA imalo je multifotmni eritem. Takođe su primljeni
postmarketinški izveštaji o multiformnom eritemu, uključujući 7
izvještaja iz studije postmarketinškog nadzora (N=3578)
^(q) Procijenjena učestalost. Gornja granica 95% CI za procjenu iznosi
3/1813 (0,2%).r Jedan događaj je bio prijavljen u postmarketinškoj
studiji, a učestalost je izvedena na osnovu studija ADAURA, FLAURA,
FLAURA 2 (jedna grupa monoterapije) i AURA i postmarketinške studije
(N=5391)
s Prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet
^(t) Predstavlja učestalost rezultata laboratorijskih ispitivanja, a ne
prijavljenih neželjenih događaja
^(u) Predstavlja smajenja veća od ili jednaka 10% procentnih poena i pad
na manje od 50%.
^(v) Predstavlja učestalost pacijenata koji su imali produženje QTcF
intervala > 500 milisekundi.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
U studijama iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (jedna grupa
monoterapije) i AURA, incidenca IBP iznosila je 11,2% kod pacijenata
japanskog porijekla, 2,3% kod pacijenata azijata koji nijesu japanskog
porijekla i 2,7% kod pacijenata koji nijesu azijskog porijekla. Medijana
vremena od prve doze do pojave IBP ili neželjenih reakcija nalik IBP
iznosila je 85 dana (vidjeti dio 4.4).
Produženje QTc intervala
Od 1479 pacijenta liječenih lijekom Tagrisso u monoterapiji u dozi od 80
mg u ispitivanjima iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 i AURA, 1,1%
pacijenata (n = 20) je imalo QTc interval duži od 500 milisekundi, a kod
4,3% pacijenata (n=78) zabilježeno je povećanje u odnosu na početni QTc
veće od 60 milisekundi. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza sa
lijekom Tagrisso predvidjela je da produženje QTc intervala zavisi od
koncentracije. U ispitivanjima iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 ili
AURA nijesu prijavljene aritmije povezane sa QTc intervalom (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji su primali lijek Tagrisso u kombinaciji sa
pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, udio pacijenata koji su
imali produženje QTc intervala veće od 500 msec sa povećanjem od preko
60 msec u odnosu na početnu vrijednost bio je nizak i bio je sličan kao
kod monoterapije (1,8% naspram 1,5%).
Gastrointestinalni efekti
U studijama iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 i AURA (TAGRISSO
monoterapija, N =1813), dijareja je bila prijavljena kod 47% pacijenata
od čega je 37% događaja bilo stepena 1, 8,6% stepena 2, dok je 1,4% bio
stepena 3; nije prijavljen nijedan događaj stepena 4 ili 5. Kod 0, 5%
pacijenata je bilo potrebno smanjenje doze, dok je kod 1,9% bio
neophodan privremeni prekid primjene lijeka. Četiri događaja (0, 2%) je
dovelo do prekida liječenja. Medijana vremena do nastupa u studijima
ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (monoterapija) i AURA3 je bila 22 dana, 19
dana, 22 dana i 22 dana, redom, dok je medijana trajanja događaja
stepena 2 iznosila 11 dana, 19 dana, 17 dana i 6 dana, redom. Kod
pacijenata koji su primali TAGRISSO u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine, dijareja je prijavljena kod 43%
pacijenata u poređenju sa 41% pacijenata u monoterapiji, pri čemu su
većina ovih slučajeva dijareje bili događaji stepena 1 i 2.
Hematološki događaji
Kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Tagrisso, primijećeno je
rano smanjenje medijane laboratorijskih vrijednosti leukocita,
limfocita, neutrofila i trombocita, koji su se stabilizovali tokom
vremena, a nakon toga održali iznad donje granice normalnog opsega.
Neželjeni događaji leukopenija, limfopenija, neutropenija i
trombocitopenija su bili zabilježeni, od kojih je većina bila blaga ili
umjerena po ozbiljnosti i nijesu doveli do privremenog prekida terapije.
Rijetki slučajevi aplastične anemije, uključujući događaje sa smrtnim
ishodom, prijavljeni su u vezi sa liječenjem lijekom Tagrisso. Tagrisso
treba prestati koristiti kod pacijenata sa potvrđenom aplastičnom
anemijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Starije osobe
U studijima ADAURA FLAURA, FLAURA 2 i AURA3 (Tagrisso u monoterapiji, N
=1813), 42% pacijenata bilo je starosti 65 i više godina, 11% bilo je
starosti 75 i više godina. U poređenju sa mlađim pacijentima (< 65),
više pacijenata starosti 65 i više godina je prijavilo neželjene
reakcije koje su dovele do modifikacije doze ispitivanog lijeka (prekid
ili smanjenje) (17% u poređenju sa 10%). Vrsta prijavljenih neželjenih
događaja bila je slična nezavisno od godina starosti. U poređenju sa
mlađim pacijentima, kod starijih pacijenata prijavljeno je više
neželjenih reakcija 3. stepena ili višeg (14% u poređenju sa 10%).
Nijesu zabilježene sveobuhvatne razlike u efikasnosti između ovih
starijih i mlađih ispitanika. U analizi studija faze 2 iz programa AURA
uočen je dosljedan obrazac u rezultatima o bezbjednosti i efikasnosti. U
analizi faze 2 iz programa AURA uočen je dosljedan obrazac u rezultatima
bezbjednosti i efikasnosti.
Od 276 pacijenata koji su liječeni lijekom Tagrisso u kombinaciji sa
pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, 104 pacijenta su bili
stariji od 65 godina, a 23 pacijenta su bili stariji od 75 godina.
Stariji pacijenti (≥65 godina) prijavili su slične neželjene reakcije
stepena 3 ili više u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina (36% naspram
36%), respektivno. Modifikacija doze zbog neželjenih reakcija
prijavljena je u većem procentu pacijenata starijih od 65 godina u
poređenju sa mlađima od 65 godina (34% naspram 20%).
Niska tjelesna masa
Kod pacijenata sa niskom tjelesnom masom (< 50 kg) koji su primali lijek
Tagrisso 80 mg kao monoterapiju zabilježena je veća učestalost
neželjenih reakcija stepena ≥ 3 (20% naspram 10%) i produženje QTc (13%
naspram 6%) nego kod pacijenata sa višom tjelesnom masom (≥ 50 kg). Kod
pacijenata koji su primali Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine (<50 kg) prijavljena je slična učestalost
neželjenih rekacija stepena ≥3 (32% naspram 37%), kada se porede sa
pacijentima sa većom tjelesnom masom (≥50 kg). Nasuprot tome, suva koža
(34% naspram 22%) i stomatitis (40% naspram 30%) su prijavljeni sa većom
učestalošću kod pacijenata sa malom tjelesnom masom (<50 kg) nego kod
pacijenata sa većom tjelesnom masom (≥50 kg).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima lijeka Tagrisso ograničeni broj pacijenata
liječen je dnevnim dozama do najviše 240 mg bez pojave toksičnosti koja
bi ograničile dozu. U ovim ispitivanjima, kod pacijenata koji su
liječeni dnevnim dozama lijeka Tagrisso od 160 mg i 240 mg, došlo je do
povećanja učestalosti i težine niza tipičnih neželjenih događaja
indukovanih inhibitorom tirozin kinaze EGFR TKI (prvenstveno dijareja i
osip na koži) u poređenju sa dozom od 80 mg. Postoji ograničeno iskustvo
sa slučajnim predoziranjem kod ljudi. Svi slučajevi su bili izolovani
slučajevi pacijenata koji su greškom uzeli dodatnu dnevnu dozu lijeka
Tagrisso, bez bilo kakvih kliničkih posljedica.
Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja lijekom Tagrisso.
U slučaju sumnje na predoziranje, liječenje lijekom Tagrisso treba
privremeno prekinuti i započeti simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastični ljekovi, inhibitori protein
kinaze
ATC kod: L01EB04
Mehanizam dejstva
Osimertinib je inhibitor tirozin kinaze. To je ireverzibilni inhibitor
receptora epidermalnnog faktora rasta (EGFR) koji sadrži senzibilišuće
mutacije (EGFRm) i T790M mutaciju rezistencije na inhibitore tirozin
kinaze.
Farmakodinamska dejstva
In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib posjeduje visoku
potentnost i inhibitornu aktivnost protiv EGFR-a u ćelijskim linijama
(NSCLC) kod svih klinički značajnih ćelijskih senzibilišućih mutacija i
T790M mutacija EGFR-a (utvrđene vrijednosti IC₅₀ od 6 nM do 54 nM za
fosfo-EGFR). To dovodi do inhibicije rasta ćelije, istovremeno
pokazujući značajno manje aktivnosti protiv EGFR kod ćelijskih linija
divljeg tipa (utvrđene vrijednosti IC₅₀ od 480 nM do 1,8 µM za
fosfo-EGFR). In vivo peroralna primjena osimertiniba kod miševa dovela
je do smanjenja tumora i u slučaju EGFRm i T790M ksenografta NSCLC-a i u
slučaju transgenetskih modela tumora pluća.
Elektrofiziologija srca
Potencijal lijeka Tagrisso za produženje QTc intervala procjenjivan je
kod 210 pacijenata koji su primali 80 mg osimertiniba dnevno u AURA2
studiji. Prikupljeni su serijski EKG snimci nakon primjene pojedinačne
doze i u stanju dinamičke ravnoteže, kako bi se procijenio uticaj
osimertiniba na QTc interval. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza
pri dozi od 80 mg predvidjela je produženje QTc intervala povezano sa
lijekom za 14 milisekundi, sa gornjom granicom od 16 milisekundi (90%
interval pouzdanosti).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Adjuvantna terapija NSCLC-a pozitivnog na mutaciju EGFR, sa ili bez
prethodne adjuvantne hemioterapije – ADAURA
Efikasnost i bezbjednost lijeka TAGRISSO za adjuvantnu terapiju
pacijenata sa NSCLC pozitivnim na EGFR mutaciju (Ex19del ili L858R) koji
su imali kompletnu resekciju tumora sa ili bez prethodne adjuvantne
hemioterapije pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji (ADAURA).
Podobni pacijenti sa resektabilnim tumorima stadijuma IB – IIIA (prema
Američkoj zajedničkoj komisiji za karcinom [AJCC] 7.^(.) izdanje) morali
su da imaju EGFR mutacije (Ex19del ili L858R), utvrđene cobas testom na
mutacije EGFR koji se prospektivno sprovodio u centralnoj laboratoriji
na uzorku prikupljenom biopsijom ili hiruškim zahvatom.
Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju lijek TAGRISSO (n=339, 80
mg oralno jednom dnevno) ili placebo (n=343) nakon oporavka od hirurškog
zahvata i standardnu adjuvantnu hemioterapiju. Pacijenti koji nijesu
primali adjuvantnu hemioterapiju bili su randomizovani u roku od 10
nedjelja, a pacijenti koji su primali adjuvantnu hemioterapiju u roku od
26 nedjelja nakon operacije. Randomizacija je bila stratifikovana po
tipu EGFR mutacije (Ex19del ili L858R), etničkoj pripadnosti (azijskog
porekla ili oni koji nijesu azijskog porijekla) i određivanju stadijuma
na osnovu patološkog nalaza metastaza tumora (pTNM) (IB ili II ili IIIA)
prema 7. izdanju AJCC. Terapija je davana do recidiva bolesti,
neprihvatljive toksičnosti, ili 3 godine.
Glavna mjera efikasnosti ishoda bilo je preživljavanje bez bolesti (DFS)
na osnovu procjene istraživača u populaciji sa stadijumom II-IIIA. DFS
na osnovu procjene istraživača u populaciji sa stadijumom IB-IIIA
(cjelokupnoj populaciji) predstavljalo je dodatnu mjeru efikasnosti
ishoda. Ostale dodatne mjere efikasnosti ishoda obuhvatile su stopu DFS,
ukupno preživljavanje (OS), stopu OS, kao i vrijeme do pogoršanja
kvaliteta života povezanog sa zdravljem (HRQoL) SF-36.
Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti ukupne
populacije bile su sljedeće: medijana starosti bila je 63 godine (raspon
30–86 godina), ≥ 75 godina starosti (11%), žene (70%), azijskog
porijekla (64%), nikada nisu pušili (72%), funkcionalni status prema
Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) 0 (64%) ili 1 (36%), stadijum
IB (31%), stadijum II (34%) i IIIA (35%). Što se tiče statusa EGFR
mutacije, 55% su bile delecije eksona 19, a 45% su bile supstitucije
eksona 21 L858R; 9 pacijenata (1%) je takođe imalo istovremenu novu
mutaciju T790M. Većina pacijenata (60%) primala je adjuvantnu
hemioterapiju prije randomizacije (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA).
U vrijeme DFS analize 205 (61%) pacijenata je i dalje bilo na aktivnoj
terapiji; od 73 (11%) pacijenta koji su imali mogućnost da završe do
kraja period liječenja od 3 godine, 40 (12%) je bilo u grupi koja je
primala osimertinib, a 33 (10%) u grupi koja je primala placebo.
Bilo je 37 pacijenata koji su imali recidiv bolesti dok su primali lijek
TAGRISSO. Najčešće zabilježena mjesta recidiva su bila: plućno krilo (19
pacijenata); limfni čvorovi (10 pacijenata) i centralni nervni sistem
(CNS) (5 pacijenata). Recidiv bolesti imalo je 157 pacijenata dok su
primali placebo. Najčešće zabilježena mjesta recidiva su bila: plućno
krilo (61 pacijent); limfni čvorovi (48 pacijenata) i CNS (34
pacijenta).
Studija ADAURA je pokazala statistički značajno smanjenje rizika od
recidiva bolesti za pacijente liječene lijekom TAGRISSO u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo u populaciji sa stadijumom II-IIIA.
Slični rezultati su zabilježeni u populaciji sa stadijumom IB-IIIA.
Pregled rezultata efikasnosti iz studije ADAURA prema procjeni
istraživača predstavljen je u tabeli 3.
Tabela 3. Rezultati efikasnosti iz studije ADAURA prema procjeni
istraživača
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Populacija sa stadijumom II-IIIA | Populacija sa stadijumom IB-IIIA |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Parametar | TAGRISSO | Placebo | TAGRISSO | Placebo |
| efikasnosti | (N=233) | (N=237) | (N=339) | (N=343) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez bolesti |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 26 (11) | 130 (55) | 37 (11) | 159 (46) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Recidiv bolesti | 26 (11) | 129 (54) | 37 (11) | 157 (46) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtni slučajevi | 0 | 1 (0.4) | 0 | 2 (0,6) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana DFS, | NC (38,8, NC) | 19,6 (16,6, 24,5) | NC (NC, NC) | 27,5 (22,0, 35,0) |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (99,06% CI); | 0,17 (0,11, 0,26); <0,0001^(a) | 0,20 (0,14, 0,30); <0,0001^(b) |
| P-vrijednost | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa DFS nakon | 97 (94, 99) | 61 (54, 67) | 97 (95, 99) | 69 (63, 73) |
| 12 mjeseci (%) | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa DFS nakon | 90 (84, 93) | 44 (37, 51) | 89 (85, 92) | 52 (46, 58) |
| 24 mjeseca (%) | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa DFS nakon | 78 (65, 87) | 28 (19, 38) | 79 (69, 86) | 40 (32, 48) |
| 36 mjeseci (%) | | | | |
| (95% CI)^(c, d) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
HR = hazard ratio; CI = interval pouzdanosti; NI = ne može se
izračunati;
DFS rezultati na osnovu procjene istraživača
A HR < 1 ide u prilog lijeku TAGRISSO
Medijana vremena praćenja za DFS bila je 22,1 mjesec za pacijente koji
su primali lijek TAGRISSO, 14,9 mjeseci za pacijente koji su primali
placebo (populacija u stadijumu II-IIIA) i 16,6 mjeseci za pacijente
koji su primali placebo (populacija u stadijumu IB-IIIA). Rezultati za
DFS su iz primarne analize (17. januara 2020.)
^(a) Prilagođena prelaznoj analizi (33% zrelosti), p-vrijednost < 0,0094
je bila neophodna kako bi se postigla statistička značajnost.
^(b) Prilagođena prelaznoj analizi (29% zrelosti) p-vrijednost < 0,0088
je bila neophodna kako bi se postigala statistička značajnost.
^(c) Broj pacijenata u riziku nakon 36 mjeseci bio je 18 pacijenata u
grupi koja je primala TAGRISSO i 9 pacijenata u grupi koja je primala
placebo (populacija sa stadijumom II-IIIA).
^(d) Broj pacijenata u riziku nakon 36 mjeseci bio je 27 pacijenata u
grupi koja je primala TAGRISSO i 20 pacijenata u grupi koja je primala
placebo (populacija sa stadijumom IB-IIIA).
Konačna analiza OS (prekid podataka [PP]: 27. januar 2023.) pokazala je
statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata koji su liječeni
lijekom TAGRISSO u poređenju sa placebom za populaciju stadijuma II-IIIA
(100 događaja OS [21% zrelosti]; HR= 0,49; 95,03% CI: 0,33, 0,73;
p-vrijednost=0,0004) i ukupna populacija (IB-IIIA; 124 OS događaja [18%
zrelosti]; HR=0,49; 95,03% CI: 0,34, 0,70; p-vrijednost < 0,0001). Za
obije populacije, medijana OS nije postignuta ni u jednoj grupi
liječenja, a CI od 95% nije bilo moguće izračunati. Srednje vrijeme
praćenja OS kod svih pacijenata bilo je 59,9 mjeseci (faza II-IIIA
populacija) i 60,4 mjeseca (faza IB-IIIA) u TAGRISSO kraku i 56,2
mjeseca (faza II-IIIA populacije) i 59,4 mjeseca (faza IB IIIA
populacija) u placebo grupi.
Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez bolesti kod
pacijenata sa stadijumom II-IIIA prema procjeni istraživača
[A picture containing bird, flock, group, table Description
automatically generated]
TAGRISSO (N=233)
Medijana
Placebo (N=237)
Medijana 19,6 mjeseci
Hazard ratio= 0,17
99,06% Cl (0,11, 0, 26)
P-vrijednost ˂ 0, 0001
Hazard Ratio = 0,17
99,06% CI (0,11, 0,26)
P-vrednost <0,0001
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti
TAGRISSO
Placebo
Broj u riziku
TAGRISSO
Placebo
+ Cenzurisani pacijenti.
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
NC=nije moguće izračunati
Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez bolesti kod
pacijenata sa stadijumom IB-IIIA (ukupna populacija) prema procjeni
istraživača
[A picture containing calendar Description automatically generated]
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti
TAGRISSO (N=339)
Medijana
Placebo (N=343)
Medijana 27,5 meseci
Hazard Ratio = 0.20
99.12% CI (0,14, 0,30)
P-vrijednost <0,0001
TAGRISSO
Placebo
Broj u riziku
TAGRISSO
Placebo
+ Cenzurisani pacijenti.
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
NC=nije moguće izračunati
Korist lijeka TAGRISSO za DFS u poređenju sa placebom bila je dosljedna
u svim analiziranim unaprijed definisanim grupama, uključujući etničku
pripadnost, starost, pol i tip EGFR mutacije (Ex19Del ili L858R).
Slika 3. Kaplan-Meier ktiva ukupnog preživljavanja pacijenata u
stadijumu II-IIIA
[A graph showing the number of objects Description automatically
generated with medium confidence]
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
Broj u riziku
TAGRISSO
Placebo
TAGRISSO
Placebo
Vrijeme od randomizacije(mjeseci)
Hazard Ratio = 0.49
95.03% CI (0.33, 0.73)
P-vrijednost 0.0004
+ Cenzurisani pacijenti.
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
Slika 4 4. Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja pacijenata u
stadijumu IB-IIIA (ukupna populacija)
[A graph showing a number of objects Description automatically generated
with medium confidence]
Broj u riziku
TAGRISSO
Placebo
Hazard Ratio = 0.49
95.03% CI (0.34, 0.70)
P-vrijednost <0.0001
TAGRISSO
Placebo
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
+ Cenzurisani pacijenti.
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
Eksploratorna analiza CNS DFS (vrijeme do recidiva u CNS-u ili smrti) za
pacijente koji su primali lijek TAGRISSO u poređenju sa pacijentima koji
su primali placebo pokazala je HR od 0,18 (95% CI: 0,10, 0,33;
p <0,0001) za ukupnu populaciju (stadijum IB-IIIA).
Ishodi koje prijavljuju pacijenti
Kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQL) u studiji ADAURA
procjenjivan je pomoću upitnika kratkog obrasca (36) Ankete o zdravlju,
verzija 2 (SF-36v2). SF-36v2 je primjenjivan nakon 12 nedjelja, 24
nedjelje i onda svake 24 nedjelje u odnosu na randomizaciju, sve do
završetka ili prekida primjene terapije. Sve u svemu, HRQL je održan u
obje grupe do 30 mjeseci, sa najmanje 70% pacijenata u populaciji sa
stadijumom II-IIIA kod kojih nije došlo do klinički značajnog pogoršanja
u fizičkoj komponenti SF-36 ili smrti (70% prema 76% za TAGRISSO u
odnosu na placebo) ili u mentalnoj komponenti SF-36 ili smrti (70% prema
71% za TAGRISSO u odnosu na placebo).
Prethodno neliječeni pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim NSCLC pozitivnim na mutaciju EGFR-a
Studija FLAURA-Monoterapija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Tagrisso u liječenju pacijenata sa
NSCLC-om pozitivinim na mutaciju EGFR-a koji je lokalno uznapredovao,
nije pogodan za kurativni hirurški zahvat ili radioterapiju ili je
metastazirao, a koji prethodno nijesu bili liječeni za uznapredovalu
bolest, dokazane su u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, aktivnim
lijekom kontrolisanoj studiji (FLAURA). Uzorci tkiva tumora pacijenata
morali su imati najmanje jednu od dvije česte EGFR-a mutacije za koje je
poznato da su povezane sa osjetljivošću na inhibitore tirozin kinaze
EGFR (deleciju eksona 19 ili L858R), što se potvrdilo testiranjem u
lokalnoj ili centralnoj ustanovi.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje lijeka Tagrisso
(n=279, 80 mg peroralno jednom dnevno) ili poredbenog lijeka inhibitora
tirozin kinaze EGFR-a (n=277; gefitiniba u dozi od 250 mg oralno jednom
dnevno ili erlotiniba u dozi od 150 mg peroralno jednom dnevno).
Randomizacija je bila stratifikovana prema tipu mutacije EGFR-a
(delecija eksona 19 ili L858R) i etničkoj pripadnosti (Azijskog
porijekla i ostali).
Pacijenti su primali ispitivanu terapiju do intolerancije na terapiju
ili dok ispitivač nije utvrdio da pacijent nije više imao kliničku
korist. Pacijenti koji su primali poredbeni lijek inhibitor tirozin
kinaze EGFR-a, mogli su nakon progresije bolesti preći na otvorenu
primjenu lijeka Tagrisso ukoliko su njihovi uzorci tumora bili pozitivni
na mutaciju T790M. Primarni cilj za efikasnost bio je preživljavanje bez
progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS).
Početne demografske karakteristike i karakteritike bolesti u cjelokupnoj
ispitivanoj populaciji bile su sljedeće: medijana uzrasta 64 godine
(opseg 26-93 godina), stariji ≥ 75 godina (14%), žene (63%), bijelci
(36%), azijskog porijekla (62%), osobe koje nikad nijesu pušile (64%),
SZO (WHO) funkcionalni status 0 ili 1 (100%), metastatsku bolest kostiju
(36%), visceralne metastaze van grudnog koša (35%), CNS metastaze (21%,
utvrđenima na osnovu lezije u CNS-u na početku studije, medicinske
istorije bolesti i/ili prethodnog hirurškog zahvata i/ili prethodne
radioterapije zbog metastaza u CNS-u).
Lijek Tagrisso pokazao je klinički važno i statistički značajno
poboljšanje PFS-a u odnosu na poredbeni inhibitor tirozin kinaze EGFR
TKI (medijana 18,9 mjeseci i 10,2 mjeseci, HR=0,46, 95% CI; 0,37, 0,57;
P< 0,0001).
Tabela 4. sažeto prikazuje rezultate efikasnosti iz studije FLAURE prema
procjeni ispitivača, dok je na slici 5 prikazana Kaplan-Meier-ova kriva
PFS-a.
Završna analiza OS (zrelost podataka 58%), pokazala je statističko
poboljšanje sa HR od 0.799 (95.05% CI: 0.641, 0.997) i kliničko značajno
dužu medijanu vremena preživljavanja kod pacijenata randomizovanih na
Tagrisso u odnosu na uporedni inhibitor tirozin kinase EGFR-a (Tabela 4
i slika 6).
Procenat živih pacijenata u 12., 18., 24. i 36. mjesecu bio je veći u
grupi koji su bili na terapiji lijekom Tagrisso (89%, 81%, 74% i 54%
redom) u poređenju sa grupom pacijenata koji su liječeni sa poredbenim
lijekom inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (83%, 71%, 59% i 44% redom).
Analiza mjera ishoda nakon progresije bolesti pokazala je da su se
korisni efekti na PFS održali i tokom sljedećih linija liječenja.
Tabela 4. Rezultati efikasnosti iz studije FLAURA na osnovu procjene
ispitivača
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Parametar | Lijek Tagrisso (N = | Poredbeni lijek inhibitor tirozin kinaze EGFR (gefitinib ili |
| efikasnosti | 279) | erlotinib) |
| | | |
| | | (N = 277) |
+:====================+:====================+:==================+:==================+:========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj događaja (62% | 136 (49) | 206 (74) |
| zrelosti) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana, PFS, | 18,9 (15,2; 21,4) | 10,2 (9,6; 11,1) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,46 (0,37; 0,57); p-vrijednost < 0,0001 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje¹ |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj smrtnih | 155 (56) | 166 (60) |
| slučajeva (58% | | |
| zrelosti) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana OS, | 38,6 (34,5; 41,8) | 31,8 (26,6; 36,0) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,799 (0,641, 0,997); p= 0,0462 ^(†a) |
| p-vrijednost | |
+---------------------+-----------------------------------------+---------------------------------------------+
| Stopa objektivnog | | |
| odgovora* ^(b) | | |
+---------------------+-----------------------------------------+---------------------------------------------+
| Broj odgovora, | 223 | 210 |
| stopa odgovora (95% | | |
| CI) | 80% (75; 85) | 76% (70; 81) |
+---------------------+-----------------------------------------+---------------------------------------------+
| Odnos vjerovatnoća | 1,3 (0,9; 1,9); p= 0,2421 |
| (95% CI); | |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Trajanje odgovora | |
| (DoR) * | |
+---------------------+-------------------------------------------------------------+-------------------------+
| Medijana, | 17,2 (13,8; 22,0) | 8,5 (7,3; 9,8) |
| DoRmjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+-------------------------------------------------------------+-------------------------+
| Drugi PFS nakon uvođenja prve sljedeće terapije (PFS2) |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata sa | 73 (26) | 106 (38) |
| sekundarnom | | |
| progresijom (%) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana PFS2, | NI (23,7; NC) | 20,0 (18,0; NI) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,58 (0,44; 0,78); p=0,0004 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijeme od randomizacije do prve naredne terapije ili smrti |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata | 115 (41) | 175 (63) |
| koji je imao prvu | | |
| narednu terapiju | | |
| ili je umro (%) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana, mjeseci | 23,5 (22,0; NI) | 13,8 (12,3 ; 15,7) |
| (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,51 (0,40, 0,64); p< 0,0001 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijeme od randomizacije do druge naredne terapije ili smrti (TSST) |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata | 75 (27) | 110 (40) |
| koji je imao drugu | | |
| narednu terapiju | | |
| ili je umro (%) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana vremena do | NI (NI, NI) | 25,9 (20,0; NI) |
| druge sljedeće | | |
| terapije, mjeseci | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,60 (0,45; 0,80); p=0,0005 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
HR = hazard ratio; CI = interval pouzdanosti; NI = ne može se
izračunati; NZ= nije statistički značajno
PFS, ORR. DoR i PFS2 rezultati efikasnosti se zasnivaju na procjeni
istraživača prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora
(engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)
*Na osnovu nepotvrđenog odgovora
Medijana praćenja bila je 15 mjeseci za pacijente koji su primali lijek
Tragrisso i 9,7 mjeseci za pacijente koji su primali poredbeni lijek
EGFR TKI
Medijana praćenja preživljavanja bila je 35,8 mjeseci za pacijenate koji
su primali lijek Tagrisso i 27,0 mjeseci za pacijente koji su primali
poredbeni lijek EGFR TKI.
HR<1 i odnos vjerovatnoća >1 govore u prilog lijeku Tagrisso
^(†a) Na osnovu interim analize uz 25%-tnu zrelost podataka, za
postizanje statističke značajnosti bila je potrebna
P-vrednost < 0,0015.
^(b) Rezultati za stopu objektivnog odgovora (ORR) dobijeni slijepom
nezavisnom centralnom procjenom (engl. Blinded
Independent Central Review, BICR) bili su u skladu s onima zasnovanim na
ocjeni ispitivača; ORR prema BICR-u iznosio
je 78% (95% CI: 73; 83) uz TAGRISSO i 70% (95% CI :65; 76) uz uporedni
inhibitor tirozin kinaze EGFR-a.
Slika 5. Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni ispitivača u studiji FLAURA
[]
Slika 6. Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u studiji FLAURA
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
TAGRISSO (N=279)
Medijana 38,6 meseci
Standardno liječenje (N=277)
Medijana 31,8 mjeseci
Hazard Ratio = 0,799
(0,641; 0,997)
% CI
95,05
p-vrijednost0,0462
TAGRISSO
Standardno liječenje
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Broj pacijenata pod rizikom
+
Cenzurisani pacijenti
Vrijednosti na dnu slike ukazuju na broj ispitanika pod rizikom.
Benefit lijeka Tagrisso, u odnosu na poredbeni lijek inhibitor tirozin
kinaze EGFR, ogleda se u vrijednosti PFS-a koja je bila konzistentna u
svim predefinisanim analiziranim grupama, uključujući etičku pripadnost,
starost, pol, anamnezu pušenja, status CNS metastaza na početku studije
kao i vrstu mutacije EGFR-a (delecija eksona 19 ili L858R).
Efikasni podaci o CNS metastazama u studiji FLAURA
U ispitivanju FLAURA mogli su biti randomizirani pacijenti sa CNS
metastazama kojima nijesu bili potrebni steroidi i sa stabilnim
neurološkim statusom najmanje 2 nedjelje nakon završetka kompletne
definisane terapije i steroida. Od ukupno 556 pacijenata, 200 pacijenata
imalo je dostupan snimak mozga na početku studije. Procjenom snimaka od
strane Blinded Independent Central Review BICR-a u podgrupi od 128/556
(23%) pacijenata sa CNS metastazama i ti podaci sumarno su prikazani u
Tabeli 5.
Efikasnost CNS od strane RECIST verzije 1 u studiji FLAURA prikazuju
statističko značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti u
CNS-u (HR=0.48, 95% CI 0.26, 0.86; P=0.014).
Tabela 5. CNS efikasnost prema BICR-u kod pacijenata iz studije FLAURA
kod kojih su snimanjem mozga na početku studije otkrivene metastaze u
CNS-u
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar | Lijek Tagrisso | Poredbeni lijek EGFR |
| efikasnosti | | TKI (gefitinib ili |
| | N = 61 | erlotinib) |
| | | |
| | | N=67 |
+=====================+=========================+:=======================:+
| CNS Preživljavanje | | |
| bez progresije | | |
| bolesti^(a1) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (% ) | 18 (30) | 30 (45) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana CNS PFS, | NI (16,5; NI) | 13,9 (8,3, NI) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); | 0,48 (0,26; 0,86); P=0,014 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| CNS bez progresije | 87 (74, 94) | 71 (57, 81) |
| i život do 6 | | |
| mjeseci (%) (95% | | |
| CI) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| CNS bez progresije | 77 (62, 86) | 56 (42, 68) |
| i život do 12 | | |
| mjeseci (%) (95% | | |
| CI) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
HR= hazard ratio; CI= interval pouzdanosti; NI= ne može se izračunati
HR< 1 i odnos vjerovatnoća > 1 govore u prilog lijeku Tagrisso
^(a) CNS PFS prema procjeni BICR za CNS na osnovu verzije 1.1 RECIST
kriterijumima (CNS mjerljive i nemjerljive lezije prema BICR-a) n= 61 za
lijek Tagrisso i n=67 u korist poredbenog lijeka EGFR TKI; odgovori
nijesu potvrđeni
U ispitivanju FLAURA sprovedena je unaprijed specifikovana analiza PFS-a
u podgrupama prema statusu CNS metastaza (grupisani prema mjestu CNS
lezija na početku studije, medicinskoj anamnezi, i/ili prethodnog
hirurškog zahvata, i/ili prethodne radioterapije CNS metastaza) prilikom
uključivanja u studiju, koja je prikazana na slici 7.
Bez obzira na status lezija CNS prilikom ulaska u studiju, prikazana je
veća korist kod pacijenata koji su koristili lijek Tagrisso u odnosu na
poredbeni lijek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a i broj pacijenata sa
novim lezijama CNS-a bio je manji u grupi koja je primala lijek Tagrisso
u odnosu na grupu koja je bila na terapiji sa uporednim inhibitorom
tirozin kinaze EGFR-a (lijek Tagrisso, 11/279 [3,9%] naspram uporednog
lijeka inhibitora tirozin kinaze EGFR 34/277 [12,3%]).
U podgrupi pacijenata bez lezija CNS-a, bio je niži broj pojavljivanja
novih lezija CNS-a u grupi koji su koristili lijek Tagrisso u poređenju
sa poredbenim lijekom EGFR TKI (7/226 [3,1%] prema 15/214 [7,0%]).
Slika 7. Ukupni PFS prema procjeni ispitivača na osnovu statusa
metastaza u CNS-u pri uključivanju u studiju FLAURA, Kaplan-Meier-ova
kriva (svi randomizovani pacijenti)
[]
Ishodi koji su prijavili pacijenti
Podaci o simptomima i kvalitetu života vezanom za zdravlje (HRQL) koje
su prijavljivali pacijenti, prikupljani su elektronski pomoću upitnika
Evropske organizacije za ispitivanje i liječenje kancera (engl. European
Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) - EORTC
QLQ-C30 i njegovog modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). Upitnik
LC13 je popunjavan jednom nedjeljno tokom prvih 6 nedjelja, a zatim
svake 3 nedjelje prije i nakon progresije. Upitnik C30 je procjenjivan
svakih 6 nedjelja prije i nakon progresije. Na početku nije postojala
razlika između podataka o simptomima, funkciji ili HRQL-u koje su
prijavljivalji pacijenti u grupi koji su primali lijek Tagrisso i grupe
koja je primala poredbeni lijek EGFR TKI (gefitinib ili erlotinib).
Usklađenost tokom prvih 9 mjeseci generalno bila je visoka (≥ 70%) i
slična u obje grupe pacijenata.
Analiza ključnih simptoma karcinoma pluća
Podaci koji su prikupljeni od prvog do 9. mjeseca pokazala su slična
poboljšanja za pet unaprijed specifikovanih PRO simptoma (kašalj,
dispneja, bol u grudima, zamor i gubitak apetita), u grupi koja je
koristila lijek Tagrisso i grupi koja je koristila poredbeni lijek EGFR
TKI, pri čemu je poboljšanje kašlja dostiglo utvrđenu klinički značajnu
granicu. Do 9. mjeseca nije bilo kliničkih značajnih razlika između
podataka o simptimima koje su prijavljivali pacijenati između grupe koja
je primala lijeka Tagrisso i grupe koja je primala poredbeni lijek EGFR
TKI ( procijenjeno na osnovu razlike od ≥ 10 bodova).
Analiza poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje i tjelesne
funkcije
Obje grupe prijavile su slična poboljšanja u većini domena tjelesne
funkcije, kao i poboljšanja opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života
u vezi sa zdravljem, što ukazuje na poboljšanje ukupnog zdravstvenog
stanja pacijenata. Do 9. mjeseci nije bilo klinički značajnih razlika
između grupe koja je koristila lijek TAGRISSO i grupe koja je koristila
poredbeni lijek EGFR TKI sa obzirom na tjelesnu funkciju ili kvalitet
života u vezi sa opštim zdravstvenim stanjem.
FLAURA 2-kombinovana terapija
Efikasanost i bezbjednost TAGRISSA u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine za liječenje pacijenata sa
EGFR-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC, koji
nijesu prethodno primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest,
prikazana je u randomizovanoj, otvorenoj studiji sa aktivnom kontrolom
(FLAURA2). Tumorski uzorci pacijenata su morali imati jednu od dvije
uobičajene EGFR mutacije poznate po osjetljivosti na EGFR TKI (Ex19del
ili L858R), identifikovane lokalnim ili centralnim testiranjem.
Pacijenti su randomizovani (1:1) u jednu od sljedećih grupa za
liječenje:
- TAGRISSO (80 mg) oralno jednom dnevno sa pemetreksedom (500 mg/m2) i
sa, po izboru istraživača, cisplatinom (75 mg/m2) ili karboplatinom
(AUC5) primjenjivanim intravenski prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa
za 4 ciklusa, nakon čega je slijedio TAGRISSO (80 mg) oralno jednom
dnevno i pemetreksed (500 mg/m2) davan intravenski svake 3 nedjelje
(n=279)
- TAGRISSO (80 mg) oralno jednom dnevno (n=278)
Randomizacija je stratifikovana prema etničkoj pripadnosti
(kineska/azijska, ne-kineska/azijska ili ne-azijska), SZO statusu učinka
(0 ili 1), i metodi testiranja tkiva (centralno ili lokalno).
Pacijenti su primali terapiju sve dok je nijesu mogli tolerisati ili dok
istraživač nije utvrdio da pacijent više ne ostvaruje kliničku korist.
Primarni pokazatelj efikasnosti bio je PFS procijenjen od strane
istraživača prema RECIST 1.1, a ključni sekundarni pokazatelj
efikasnosti bio je OS.
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti ukupne studijske
populacije bile su: medijana starosti 61 godina (raspon 26-85 godina),
≥75 godina (8%), žene (61%), azijati (64%), bijelci (28%), nikada nijesu
pušili (66%). Osnovni SZO performans status bio je 0 (37%) ili 1 (63%);
98,7% je imalo pretežno adenokarcinomsku histologiju. Od pacijenata sa
metastatskom bolešću, 49% je imalo metastatsku bolest kostiju, 53% je
imalo van-torakalne metastaze, a 20% je imalo metastaze na jetri.
Četrdeset jedan procenat (41%) pacijenata je imao CNS metastaze
(identifikovane od strane istraživača na osnovu lokalizacije CNS lezije
pri početku, medicinske istorije i/ili prethodne operacije, i/ili
prethodne radioterapije na CNS metastaze). Što se tiče tipa EGFR
mutacije tumora pri randomizaciji, 60,5% su bile delecije egzona 19, a
38,2% je bilo L858R mutacije egzona 21; 0,7% pacijenata imalo je tumore
sa obije mutacije, delecijom egzona 19 i mutacijom egzona 21 L858R.
Lijek Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi
platine pokazao je statistički značajno poboljšanje u PFS u poređenju sa
Tagrissom u monoterapijom. PFS korist je bila konzistentna u svim
analiziranim podgrupama. U vrijeme druge privremene analize OS (DCO 8.
januara 2024), statistička značajnost nije postignuta.
Rezultati efikasnosti iz studije FLAURA2 prema procjeni istraživača su
sažeti u Tabeli 6, Kaplan-Majerova kriva za PFS je prikazana na Slici 8,
a Kaplan-Majerova kriva za OS je prikazana na Slici 9.
Tabela 6. Rezultati efikasnosti iz studije FLAURA2 na osnovu procjene
istraživača
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar efikasnosti | Lijek Tagrisso u | Lijek Tagrisso |
| | kombinaciji sa | (N=278) |
| | pemetreksedom i | |
| | hemoterapijom na bazi | |
| | platine | |
| | | |
| | (N=279) | |
+============================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 120 (43) | 166 (60) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS, mjeseci | 25.5 (24.7, NI) | 16.7 (14.1, 21.3) |
| | | |
| (95% CI)^(a) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); p-vrijednost | 0.62 (0.49, 0.79); P<0.0001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 100 (36) | 126 (45) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS, mjeseci | NC (38.0, NI) | 36.7 (33.2, NI) |
| | | |
| (95% CI) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); p-vrijednost | 0.75 (0.57, 0.97); P=0.0280^(b) |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
HR = hazard ratio; CI (engl. Confidence Interval) = interval
pouzdanosti; NI = ne može se izračunati
PFS rezultati se zasnivaju na procjeni RECIST istraživača prema
Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors,)
Medijana praćenja za PFS bila je 19,5 mjeseci za pacijente koji su
primali lijek Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemoterapijom na
bazi platine i 16,5 mjeseci za pacijente koji su primali lijek Tagrisso
u monoterapiji
PFS, rezultati su od datuma 03 April 2023 (zrelost 51%). OS rezultati su
od datuma 08 Januar 2024 (zrelost 41%).
^(a)Rezultati PFS-a od strane BIRC bili su u skladu sa onima
prijavljenim putem procjene istraživača
^(b) Zasnovana na sekundarnoj interim analizi (zrelost 41%), za
postizanje statističke značajnosti bila je potrebna p-vriednost < 0,0
00001.
Slika 8. Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni istraživača u studiji FLAURA2
[]
Broj Pacijenata pod rizikom
TAGRISSO + hemio
TAGRISSO
Cenzurisani pacijenti.
Hemio = pemetreksed i hemioterapija na bazi platine
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
Vrijeme randomizacije (mjeseci)
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti
TAGRISOO + hemio
TAGRISSO
TAGRISSO + Hemio (N=279)
Medijana 25.5 mjeseci
TAGRISSO (N=278)
Medijana 16.7 mjeseci
Hazard Ratio = 0.62
95% CI (0.49, 0.79)
P-vriijednost <0.0001
Slika 9. Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u studiji FLAURA2
[]
Cenzurisani pacijenti.
Hemio = pemetreksed i hemioterapija na bazi platine
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
Vrijeme randomizacije (mjeseci)
TAGRISSO + Hemo (N=279)
Medijana
TAGRISSO (N=278)
Medijana 36 mjeseci
Hazard Ratio = 0.75
95% CI (0.57, 0.97)
P-vrijednost 0.0280
TAGRISOO + hemio
TAGRISSO
Broj Pacijenata pod rizikom
TAGRISSO + hemio
TAGRISSO
Vjerovatnoća preživljavanja
Podaci o efikasnosti za CNS metastaze u studiji FLAURA2
Pacijenti sa asimptomatskim CNS metastazama koji nijesu zahtijevali
steroide i sa stabilnim neurološkim statusom najmanje dvije nedjelje
nakon završetka definitivne terapije i steroida bili su kompetentni za
randomizaciju u studiji FLAURA2. Svi pacijenti su imali dostupne početne
skenove mozga. BICR procjena, korišćenjem modifikovanog RECIST-a, ovih
skenova rezultirala je podgrupom od 222/557 (40%) pacijenata sa CNS
mjerljivim i/ili nemjerljivim lezijama (cFAS) i dodatnom podgrupom od
78/557 (14%) pacijenata sa CNS mjerljivim lezijama (cEFR). Na osnovu
istraživačke analize, stopa odgovora CNS-a bila je veća od 65% u obije
grupe za liječenje sa višom stopom potpunog odgovora u grupi koja je
primala TAGRISSO sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine
(59,3% pacijenata) u poređenju sa grupom koja je primala TAGRISSO
monoterapiju (43,3% pacijenata). Medijana trajanja odgovora (DoR) nije
dostignuta u grupi koja je primala TAGRISSO sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine, dok je bila 26,2 mjeseca u grupi koja je
primala TAGRISSO monoterapiju. U cEFR podgrupi, 47,5% pacijenata u grupi
koja je primala TAGRISSO sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi
platine imalo je potpuni CNS odgovor u poređenju sa 15,8% pacijenata u
grupi koja je primala lijek Tagrisso u monoterapiji.
Prethodno liječeni pacijenti sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M –
AURA3
Efikasnost i bezbjednost lijeka Tagrisso u liječenju pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivinim na mutaciju
T790M, kojima je bolest uznapredovala tokom ili nakon liječenja
inhibitorima tirozin kinaze EFGR-a, dokazane su u randomizovanoj,
otvorenoj, aktivnim lijekom kontrolisanoj studiji faze 3 (AURA3). Svi
pacijenti su morali imati NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EFGR-a, koja
se određivala cobas testom za mutacije EGFR-a sprovedenim u centralnoj
laboratoriji prije randomizacije. Status mutacije T790M procjenjivan je
i korišćenjem ctDNK dobijene iz uzorka plazme uzorkovanog tokom
skrininga. Primarni cilj efikasnosti procjenjivan od strane ispitivača
je bio preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival, PFS). Dodatni ciljevi procjenjivani za efikasnost od strane
ispitivača su uključivali stopu objektivnog odgovora (engl. objective
response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DoR)
i ukupno preživaljavanje (engl. overall survival, OS).
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 (Lijek Tagrisso: dvojna
hemioterapija na bazi platine) za primanje lijeka Tagrisso (n=279) ili
dvojne hemioterapije na bazi platine (n=140). Randomizacija je bila
stratifikovana prema etničkoj pripadnosti (azijskog porijekla i ostali).
Pacijenti u grupi liječenoj lijekom Tagrisso primali su lijek Tagrisso
peroralno u dozi od 80 mg jednom dnevno sve dok nijesu prestali da
podnose terapiju ili dok ispitivač nije utvrdio da više ne ostvariju
kliničku korist. Hemioterapija se sastojala od pemetrekseda u dozi od
500 mg/m² sa karboplatinom PIK5 ili pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² sa
cisplatinom u dozi od 75 mg/m², a primjenjivala se 1. dana svakog
21-dnevnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa. Pacijenti kojima bolest niji
uznapredovala nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine su
mogli da primaju terapiju održavanja pemetreksedom (pemetreksed u dozi
od 500 mg/m² 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa). Ispitanici u grupi
liječenoj hemioterapijom koji su doživjeli objektivnu radiološku
progresiju (prema procjeni ispitivača i potvrđeno nezavisnom centralnom
procjenom snimaka) ponuđena je mogućnost da započnu liječenje lijekom
Tagrisso.
Demografske karakteristike i karakteritike bolesti na početku studije u
cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bile su sljedeće: medijana uzrasta 62
godine, starost ≥ 75 godina (15%), žene (64%), bijelci (32%), azijskog
porijekla (65%), osobe koje nikad nijesu pušile (68%), SZO (engl. World
Health Organization, WHO) funkcionalni status 0 ili 1 (100%). Pedeset i
četiri procenta (54%) pacijenata je imalo visceralne metastaze van
grudnog koša, uključujući 34% pacijenata sa metastazama u cenralnom
nervnom sistemu (CNS) (utvrđenima na osnovu lezije u CNS-u na početku
studije, medicinske anamneze i/ili prethodnog hirurškog zahvata i/ili
prethodne radioterapije zbog metastaza u CNS-u) i 23% pacijenata sa
metastazama u jetri. Četrdeset i dva procenata (42%) pacijenata je imalo
metastatsku bolest kostiju.
Ispitivanje AURA3 pokazalo je statistički značajno poboljšanje PFS-a kod
pacijenata liječenih lijekom Tagrisso u poređenju sa onima koji su
primali hemioterapiju. Tabela 7 sažeto prikazuje rezultate efikasnosti
iz studije AURA3 prema procjeni ispitivača, dok je na Slici 10 prikazana
Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a. Nije bilo statistički značajne razlike
između terapijskih grupa kod završne analize OS.
Tabela 7. Rezultati efikasnosti iz studije AURA3 na osnovu procjene
ispitivača
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Parametar | Tagrisso (N = 279) | Hemioterapija |
| efikasnosti | | |
| | | (Pemetreksed/Cisplatin ili Pemetreksed/Karboplatin) |
| | | |
| | | (N = 140) |
+======================+======================+==================+==================+======================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Broj događaja (% | 140 (50) | 110 (79) |
| zrelosti) | | |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Medijana, mjeseci | 10,1 (8,3; 12,3) | 4,4 (4,2; 5,6) |
| (95% CI) | | |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,30 (0,23; 0,41); p < 0,001 |
| p-vrijednost | |
+----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) ^(a) |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Broj smrtnih | 188 (67,4) | 93 (66,4) |
| slučajeva (% | | |
| zrelosti) | | |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Medijana OS-a, | 26,8 (23,5; 31,5) | 22,5(20,2; 28,8) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,87 (0,67, 1,13); p = 0,277 |
| p-vrijednost | |
+----------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Stopa objektivnog | | |
| odgovora^(b) | | |
+----------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Broj odgovora, stopa | 197 | 44 |
| odgovora (95% CI) | | |
| | 71% (65; 76) | 31% (24; 40) |
+----------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Odnos vjerovatnoća | 5,4 (3,5; 8,5); p < 0,001 |
| (95% CI); | |
| p-vrijednost | |
+----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Trajanje odgovora | |
| (DoR) ^(b) | |
+----------------------+------------------------------------------------------------+----------------------+
| Medijana DoR, | 9,7 (8,3; 11,6) | 4,1 (3,0; 5,6) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+----------------------+------------------------------------------------------------+----------------------+
HR = hazard ratio; CI = interval pouzdanosti; NI = ne može se
izračunati; OS= ukupno preživljavanje
Svi rezultati efikasnosti se zasnivaju na procjeni istraživača prema
Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)
¹ Finalna analiza za OS je sprovedena za 67% zrelosti. CI za HR je bio
prilagođen prema prethodnoj međuanalizi.
OS analiza nije bila prilagođena za potencijalno ometajuće efekte
prelaska na drugu terapiju (99 [71%] u grupi pacijenata liječenih
hemioterapijom kasnije je primalo osimertinib).
^(b) Rezultati za ORR i trajanje odgovora prema procjeni istraživača
bili su u skladu sa onim prijavljenim u slijepoj nezavisnoj centralnoj
procjeni (engl. blinded independent central review, BICR); ORR prema
BICR-u je iznosio 64,9% [95% CI: 59,0; 70,5] uz osimertinib i 34,3% [95%
CI: 25,6; 42,8] uz hemioterapiju; trajanje odgovora prema BICR-u
iznosilo je 11,2 mjeseci (95% CI: 8,3; NI) uz osimertinib i 3,1 mjesec
(95% CI: 2,9; 4,3) uz hemioterapiju.
Slika 10 Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni ispitivača u studiji AURA3
[]
Analiza osjetljivosti PFS-a sprovedena je slijepom nezavisnom centralnom
procjenom (BICR) i pokazala je da medijana PFS-a iznosi 11,0 mjeseci uz
lijek Tagrisso u odnosu na 4,2 mjeseca uz hemioterapiju. Ova analiza je
pokazala terapijsko dejstvo (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38) koje je bilo u
skladu sa onim prema procjeni ispitivača.
Klinički značajno poboljšanje PFS-a uz vrijednosti HR-a manje od 0,50 u
korist pacijenata liječenih lijekom Tagrisso u odnosu na one koji su
primali hemioterapiju, je dosljedno uočeno u svim analizama unaprijed
definisanih grupa uključujući podgrupe prema etničkoj pripadnosti,
uzrasnoj dobi, polu, pušačkoj istoriji i mutaciji EGFR-a (delecija
eksona 19 i L858R).
Podaci o efikasnosti kod metastaza u CNS-u iz studije AURA3
U studiji su mogli da učestvuju pacijenti sa asimptomatskim, stabilnim
moždanim metastazama koje nijesu zahtijevale primjenu steroida najmanje
4 nedjelje prije početka studije. Tabela 8 sažeto prikazuje efikasnost u
CNS-u prema BICR-u na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u podgrupi
od 116/419 (28%) pacijenata kod kojih su skeniranjem mozga na početku
studije otkrivene metastaze u CNS-u.
Tabela 8. Efikasnost u CNS-u prema BICR-u kod pacijenata iz studije
AURA3 kod kojih su skeniranjem mozga na početku studije otkrivene
metastaze u CNS-u
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Parametar efikasnosti | Tagrisso | Hemioterapija |
| | | |
| | | (Pemetreksed/Cisplatin |
| | | ili |
| | | Pemetreksed/Karboplatin) |
+=========================+=========================+==========================+
| Stopa objektivnog odgovora u CNS-u^(a) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Stopa odgovora u CNS-u | 70% (21/30) | 31% (5/16) |
| % (n/N) (95% CI) | | |
| | (51; 85) | (11%; 59%) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Odnos vjerovatnoća (95% | 5,1 (1,4; 21); p=0,015 |
| CI); p-vrijednost | |
+-------------------------+----------------------------------------------------+
| Trajanje odgovora u CNS-u^(b) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Medijana CNS DoR, | 8,9 | 5,7 |
| mjeseci (95% CI) | | |
| | (4,3; NI) | (NI; NI) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Stopa kontrole bolesti | |
| u CNS-u | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Stopa kontrole bolesti | 87% (65/75) | 68% (28/41) |
| u CNS-u | | |
| | (77; 93) | (52; 82) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Odnos vjerovatnoća (95% | 3 (1,2; 7,9); p=0,021 |
| CI); p-vrijednost | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Preživljenje bez | N=75 | N=41 |
| progresije bolesti u | | |
| CNS-u³ | | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Broj događaja (% | 19 (25) | 16 (39) |
| zrelosti) | | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Medijana CNS PFS, | 11,7 (10; NI) | 5,6 (4,2; 9,7) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| HR (95% CI); | 0,32 (0,15; 0,69); p= 0,004 |
| p-vrijednost | |
+-------------------------+----------------------------------------------------+
^(a) Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora u CNS-u prema BICR-u
za CNS na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u populaciji u kojoj se
mogao procijeniti odgovor (mjerljive lezije u CNS-u na početku
ispitivanja prema BICR-u) n = 30 uz Tagrisso i n = 16 za hemioterapiju.
^(b) Zasnovano samo na pacijentima koju su ispoljili odgovor; trajanje
odgovora definisano je kao vrijeme od datuma prvog dokumentovanog
odgovora (potpun ili djelimičan odgovor) do događaja progresije ili
smrti; stopa kontrole bolesti definisana je kao udio pacijenata sa
odgovorom (potpunim ili djelimičnim odgovorom) ili stabilnom bolešću
tokom ≥ 6 nedjelja.
^(c) Preživljavanje bez progresije bolesti u CNS-u prema BICR-u za CNS
na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u populaciji svih
randomizovanih pacijenata (mjerljive i nemjerljive lezije u CNS-u na
početku studije prema BICR-u) n=75 za Tagrisso i n=41 za hemioterapiju
HR < 1 ide u korist lijeka Tagrisso
U studiji AURA3 sprovedena je unapred specifikovana analiza PFS-a u
podgrupama kreiranim prema statusu metastaza u CNS-u pri uključivanju u
studiju, koja je prikazana na Slici 11.
Slika 11. Ukupni PFS prema procjeni ispitivača na osnovu statusa
metastaza u CNS-u pri uključivanju u studiju AURA3, Kaplan-Meier-ova
kriva (svi randomizovani pacijenti)
[]
Studija AURA3 je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS-a kod
pacijenata koji su primali lijek Tagrisso u odnosu na one liječene
hemioterapijom, nezavisno od statusa metastaza u CNS-u pri uključivanju
u studiju.
Ishodi koje su prijavili pacijenti
Podaci o simptomima i kvalitetu života vezanom za zdravlje (engl.
health-related quality of life, HRQL) koje su prijavljivali pacijenti
prikupljani su elektronski pomoću upitnika Evropske organizacije za
ispitivanje i liječenje kancera (engl. European Organization for
Research and Treatment of Cancer, EORTC) - EORTC QLQ-C30 i njegovog
modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). Upitnik LC13 je popunjavan
jednom nedjeljno tokom prvih 6 nedjelja, a zatim svake 3 nedjelje prije
i nakon progresije. Upitnik C30 je procjenjivan svakih 6 nedjelja prije
i nakon progresije.
Analiza ključnih simptoma karcinoma pluća
U poređenju sa hemioterapijom, lijek Tagrisso je doveo do poboljšanja
simptoma karcinoma pluća koje su prijavljivali pacijenti – ostvario je
statistički značajnu razliku u srednjoj vrijednosti promjene početnog
rezultata za 5 unaprijed specifikovanih primarnih simptoma ishoda koje
su prijavljivali pacijenti (gubitak apetita, kašalj, bol u grudima,
dispneja i zamor) u odnosu na hemioterapiju tokom cijelog perioda od
randomizacije do 6. mjeseca, što je prikazano u Tabeli 9.
Tabela 9. Mješoviti model ponovljenog mjerenja (engl. Mixed Model
Repeated Measures, MMRM) – ključni simptomi karcinoma pluća – srednja
vrijednost promjene od početne vrijednosti kod pacijenata liječenih
lijekom Tagrisso u odnosu na one liječene hemioterapijom.
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Gubitak apetita | Kašalj | Bol u grudima | Dispneja | Zamor |
+==============+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+=========:+
| Grupe | Tagrisso | Hemio- | Tagrisso | Hemio- | Tagrisso | Hemio- | Tagrisso | Hemio- | Tagrisso | Hemio- |
| | (279) | | (279) | | (279) | | (279) | | (279) | |
| | | terapija | | terapija | | terapija | | terapija | | terapija |
| | | (140) | | (140) | | (140) | | (140) | | (140) |
+--------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| N | 239 | 97 | 228 | 113 | 228 | 113 | 228 | 113 | 239 | 97 |
+--------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Prilagođena | -5,51 | 2,73 | -12,22 | -6,69 | -5,15 | 0,22 | -5,61 | 1,48 | -5,68 | 4,71 |
| srednja | | | | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | | | | |
+--------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Procijenjena | -8,24 | -5,53 | -5,36 | -7,09 | 10,39 |
| razlika (95% | | | | | |
| CI) | (-12,88; 3,60) | (-8,89; -2,17) | (-8,20; -2,53) | (-9,86; -4,33) | (-14,55; -6,23) |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| p- | p < 0,001 | p = 0,001 | p < 0,001 | p < 0,001 | p < 0,001 |
| vrijednost | | | | | |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
Prilagođena srednja vrijednost procijenjene razlike dobijene analizom na
osnovu mješovitog modela ponovljenih mjerenja (MMRM). Model je
uključivao pacijenta, liječenje, posjetu, liječenje na osnovu
interakcije tokom posjete, početni rezultat za simptome s obzirom na
interakciju tokom posjete, a koristio je nestrukturiranu matricu
kovarijanse.
Analiza poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje i tjelesne
funkcije
Pacijenti liječeni lijekom Tagrisso su imali značajno veću vjerovatnoću
postizanja klinički značajnog poboljšanja rezultata za opšti zdravstveni
status i tjelesnu funkciju prema upitniku EORTC-C30, za 10 ili više
bodova u odnosu na hemioterapiju tokom trajanja studije. Odnos
vjerovatnoća (engl. odds ratio, OR) za opšte zdravstveno stanje: 2,11
(95% CI: 1,24; 3,67, p=0,007); OR za tjelesnu funkciju: 2,79 (95% CI:
1,50; 5,46, p=0,002).
Prethodno liječeni pacijenti sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M –
AURAex i AURA2
Dva otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom, AURAex (kohortni
nastavak faze 2, (n=201)) i AURA2 (n=210) kod pacijenata sa karcinomom
pluća pozitivnim na T790M mutaciju EGFR-a, kod kojih je došlo do
progresije tokom jedne ili više prethodnih sistemskih terapija, koja je
uključivala i inhibitore tirozin kinaze EGFR. Svi pacijenti morali su da
imaju NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EGFR-a, identifikovanu pomoću
cobas testa za mutacije EGFR-a sprovedenim u centralnoj laboratoriji
prije početka terapije. Status mutacije T790M je bio procjenjivan i
retrospektivno koristeći ctDNK ekstrahovanu iz uzorka plazme uzetog
tokom skrininga. Svi pacijenti su primali lijek Tagrisso u dozi od 80 mg
jednom dnevno. Primarni parametar praćenja efikasnosti u ova dva
ispitivanja bila je ORR prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma,
procijenjen u slijepoj nezavisnoj centralnoj procjeni (BICR). Sekundarni
parametri praćenja efikasnosti uključivali su trajanje odgovora i
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).
Karakteristike cjelokupne populacije u ispitivanju (AURAex i AURA2) na
početku ispitivanja bile su: medijana uzrasta 63 godine, 13% pacijenata
imalo je 75 ili više godina, žene (68%), bijelci (36%), azijati (60%).
Svi pacijenti su primili najmanje jednu prethodnu liniju terapije.
Ukupno trideset i jedan procenat (31%) nih (N=129) je prethodno primilo
1 liniju terapije (samo EGFR-TKI terapiju), 69% (N=282) prethodno su
primili 2 ili više linija terapije. Ukupno sedamdeset i dva procenta
(72%) pacijenata nikada nije pušilo, 100% pacijenata su imali SZO
performans status od 0 ili 1. Pedeset i devet procenata (59%) pacijenata
je imalo viscelarne metastaze van grudnog koša, uključujući i 39%
pacijenata sa metastazama u CNS-u (utvrđenim na osnovu lezije u CNS-u na
početku studije, medicinske anamneze i/ili prethodnog hirurškog zahvata
i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u CNS-u) i 29% pacijenata
sa metastazama u jetri. Četrdeset i sedam procenata (47%) pacijenata je
imalo metastatsku bolest kostiju. Medijana trajanja praćenja za PFS
iznosila je 12,6 mjeseci.
Ukupan ORR prema slijepoj nezavisnoj centralnoj procjeni (BICR) u 411
prethodno liječenih pacijenata pozitivnih na T790M mutaciju EGFR-a
iznosio je 66% (95% CI: 61; 71). Medijana trajanja odgovora kod
pacijenata sa odgovorom, potvrđenim BICR-om je iznosila 12,5 mjeseci
(95% CI: 11,1; ne može se procijeniti). ORR prema BICR-u je iznosio 62%
(95% CI: 55; 68) u studiji AURAex i 70% (95% CI: 63; 77) u studiji
AURA2. Medijana PFS-a iznosila je 11,0 mjeseci (95% CI: 9,6; 12,4).
Stope objektivnog odgovora iznad 50%, prema BICR-u, zabilježene su u
svim analiziranim unaprijed definisanim podgrupama, uključujući liniju
terapije, etničku pripadnost, uzrast i region.
U populaciji u kojoj se mogao procijeniti odgovor, 85% (223/262) imalo
je dokumentovan odgovor u vrijeme prvog pregleda (6 nedjelja); 94%
(247/262) imalo je dokumentovan odgovor u vrijeme drugog pregleda (12
nedjelja).
Podaci o efikasnosti kod metastaza u CNS-u u studijama faze 2 (AURAex i
AURA2)
Sprovedena je slijepa nezavisna centralna procjena (BICR) efikasnosti u
CNS-u prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma u podgrupi od 50 (od 411)
pacijenata kod kojih je skeniranje mozga na početku studije pokazalo
mjerljive metastaze u CNS-u. ORR u CNS-u je iznosio 54% (27/50
pacijenata; 95% CI: 39,3; 68,2), a 12% od tih odgovora su bili potpuni
odgovori.
Klinička ispitivanja nijesu sprovedena na pacijentima sa de novo
otkrivenim NSCLC pozitivnim na T790M mutaciju EGFR-a.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezeu podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Tagrisso u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za NSCLC (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri osimertiniba opisani su kod zdravih
ispitanika i pacijenata sa NSCLC. Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize, prividan klirens osimertiniba u plazmi iznosi 14,3 l/h,
prividan volumen distribucije iznosi 918 l, a terminalno poluvrijeme
eliminacije iznosi približno 44 sati. Farmakokinetika kod pacijenata
liječenih osimertinibom u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom
na bazi platine je slična farmakokinetici kod pacijenata liječenih
osimertinibom u monoterapiji. Vrijednosti PIK i C_(max) rastu
proporcionalno dozi u rasponu doza od 20 mg do 240 mg. Primjena
osimertiniba jednom dnevno dovodi do približno trostruke akumulacije i
dostizanja izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon 15 dana
doziranja. U stanju dinamičke ravnoteže, cirkulišuće koncentracije u
plazmi tipično se održavaju unutar raspona od 1,6 puta tokom intervala
doziranja od 24 sata.
Resorpcija
Nakon oralne primjene lijeka Tagrisso, maksimalne koncentracije
osimertiniba u plazmi dostignute su sa medijanom (min-max) t_(max) od 6
(3-24) sata, uz nekoliko maksimalnih vrijednosti zabilježenih tokom prva
24 sata kod nekih pacijenata. Apsolutna biološka raspoloživost lijeka
Tagrisso iznosi 70% (90% CI 67; 73).
Na osnovu kliničkog farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata
liječenih dozom od 80 mg, hrana ne utiče na biološku raspoloživost
osimertiniba u klinički značajnoj mjeri (povećanje PIK za 6% (90% CI -5;
19) i smanjenje C_(max) za 7% (90% CI -19; 6)). Povećanje pH u želucu
primjenom omeprazola tokom 5 dana nije uticalo na izloženost
osimertinibu kada je primjenjivan kao tableta od 80 mg kod zdravih
dobrovoljaca (povećanje vrijednosti PIK i C_(max) za 7% odnosno 2%), sa
intervalom pouzdanosti od 90% za opseg izloženosti zadržan unutar
granica od 80-125%.
Distribucija
Populacijski procijenjena srednja vrijednost volumena distribucije
osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže (V_(SS)/F) iznosi 918 l što
ukazuje na distribuciju u velikoj mjeri u tkiva. In vitro, vezivanje
osimertiniba za proteine plazme je 94,7% (5,3% nevezanog). Takođe je
pokazano da se osimertinib kovalentno veže za proteine plazme kod ljudi
i pacova, serumski albumin kod ljudi i hepatocite kod pacova i ljudi.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja ukazuju da se osimertinib pretežno metaboliše putem
CYP3A4 i CYP3A5. Međutim, s obzirom na dosad dostupne podatke, ne mogu
se u potpunosti isključiti alternativni metabolički putevi. Na osnovu in
vitro ispitivanja, naknadno su identifikovana 2 farmakološki aktivna
metabolita (AZ7550 i AZ5104) u plazmi pretkliničkih vrsta i u ljudi
nakon oralne primjene osimertiniba; AZ7550 je pokazao sličan
farmakološki profil lijeku Tagrisso, dok je AZ5104 ispoljio veću
potentnost i kod mutiranog EGFR i kod EGFR divljeg tipa. Oba metabolita
su se sporo javila u plazmi nakon primjene lijeka Tagrisso kod
pacijenata, sa medijanom (min-max) t_(max) od 24 (4-72), odnosno 24
(6-72) sata. U humanoj plazmi, nepromijenjeni osimertinib predstavljao
je 0,8%, a 2 metabolita su doprinosila sa 0,08% i 0,07% ukupne
radioaktivnosti, gdje je veći dio radioaktivnosti bio kovalentno vezan
za proteine plazme. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti i AZ5104
i AZ7550, na osnovu vrijednosti PIK-a, iznosila je približno 10% svake
od izloženosti osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže.
Glavni metabolički put osimertiniba je oksidacija i dealkilacija. U
zbirnim uzorcima urina i fecesa ljudi uočeno je najmanje 12 komponenti,
gde je 5 komponenti predstavljalo >1% doze. Nepromijenjeni osimertinib,
AZ5104 i AZ7550 predstavljali su približno 1,9%, 6,6%, odnosno 2,7%
doze, dok su cisteinilni adukt (M21) i nepoznati metabolit (M25)
predstavljali 1,5%, odnosno 1,9% doze.
Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je kompetitivni inhibitor
CYP 3A4/5, ali ne i CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 pri
klinički značajnim koncentracijama. Na osnovu in vitro ispitivanja,
osimertinib nije inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 pri klinički značajnim
koncentracijama u jetri. Intestinalna inhibicija UGT1A1 je moguća, ali
klinički uticaj nije poznat.
Eliminacija
Nakon pojedinačne peroralne doze od 20 mg, 67,8% doze se izlučuje putem
fecesa (1,2% kao nepromijenjeni lijek), dok je 14,2% primijenjene doze
(0,8% kao nepromijenjeni lijek) pronađeno u urinu tokom 84 dana
prikupljanja uzoraka. Nepromijenjeni osimertinib predstavljao je
približno 2% eliminacije, sa 0,8% u urinu i 1,2% u fecesu.
Interakcije sa transportnim proteinima
In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib nije suspstrat za
OATP1B1 i OATP1B3. In vitro, osimertinib ne inhibira OAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 i MATE2K pri klinički relevantnim
koncentracijama.
Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je supstrat za
P-glikoprotein i BCRP(engl. breast cancer resistant protein), ali u
kliničkim dozama, klinički relevantne interakcije su malo vjerovatne. Na
osnovu in vitro podataka, osimertinib je inhibitor BCRP i P-gp (vidjeti
dio 4.5).
Posebne populacije
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi (n= 1367), nije ustanovljena
klinički značajna veza između predviđene izloženosti u stanju dinamičke
ravnoteže (PIK_(SS)) i uzrasta pacijenta (raspon: 25 do 91 godina), pola
(65% žena), etničke pripadnosti (uključujući bijelce, azijate, pacijente
japanskog, kineskog porijekla i pacijente koji nijesu bijelci, ali
nijesu azijskog porijekla), vrsta terapije i pušačkog statusa (n=34
trenutno pušači, n=419 bivši pušači). Populaciona farmakokinetička
analiza je ukazala da je tjelesna masa značajna kovarijansa, uz promjenu
vrijednosti PIK_(SS) osimertiniba za manje od 20% za raspon tjelesne
mase od 88 kg do 43 kg (95% do 5% kvantila) u poređenju sa PIK_(SS) za
medijanu tjelesne mase od 61 kg. Uzimajući u obzir ekstremne tjelesne
mase, od < 43 kg do > 88 kg, odnos AZ5104 metabolita bio je u rasponu od
11,8% do 9,6%, dok je za AZ7550 bio u rasponu od 12,8% do 8,1%.
Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi, albumin u serumu je
identifikovan kao značajna kovarijata, uz očekivanu promjenu vrijednosti
PIK_(ss) osimertiniba od < 30% kod raspona vrijednosti albumina od 29 do
46 g/l (95% do 5% kvantila), kada se upoređuje sa vrijednostima PIK_(ss)
za medijanu početne vrijednosti albumina u serumu od 39 g/l. Ove
promjene u izloženosti zbog razlika u tjelesnoj masi ili početnim
vrijednostima albumina ne smatraju se klinički značajnim.
Oštećenje funkcije jetre
Osimertinib se uglavnom eliminiše putem jetre. U kliničkom ispitivanju,
pacijenti sa različitim vrstama uznapredovalih solidnih tumora i sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, srednja vrijednost =
5,3, n=7) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B, srednja
vrijednost= 8,2, n=5) nijesu imali povećanje izloženosti u poređenju sa
pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (n=10) nakon jedne doze od 80
mg lijeka TAGRISSO. Odnos geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) PIK
i C_(max) osimertiniba, bio je 63,3% (47,3; 84,5) i 51,4% (36,6; 72,3) u
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 68,4% (49,6; 94,2) i
60,7% (41,6; 88,6) u pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre;
PIK i C_(max) metabolita AZ5104 bili su 66,5% (43,4; 101,9) i 66,3%
(45,3; 96,9) u pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 50,9%
(31,7; 81,6) i 44,0% (28,9; 67,1) u pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, u poređenju sa izloženošću u pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, nije
bilo odnosa između parametara praćenja funkcije jetre (ALT, AST,
bilirubin) i izloženosti osimertinibu. Parametri praćenja oštećenja
funkcije jetre, albumin u serumu, pokazao je da postoji efekat na
farmakokinetiku osimertiniba. Sprovedena klinička ispitivanja su
isključivala pacijente sa vrijednostima AST ili ALT > 2,5x višim od
gornje granice normalnih vrijednosti (GGN), ili kao posljedica osnovnog
maligniteta, > 5,0 x GGN sa ukupnim bilirubinom > 1,5 x GGN. Na osnovu
farmakokinetičke analize 134 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije
jetre, 8 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre i 1216
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, izloženost osimertinibu kod
ovih pacijenata bila je slična. Nema podataka o pacijentima sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega
(CL_(cr) 15 do manje od 30 ml/min: n=7) u poređenju sa pacijentima sa
normalnom bubrežnom funkcijom (CL_(cr) jednakom ili većom od 90 ml/min:
n=8) primjena jedne oralne doze 80 mg lijeka Tagrisso pokazala da je
1,85 puta veća vrijednost PIK-a (90% interval pouzdanosti, 0,94; 3,64) i
1,19 puta veća vrijednost C_(max) (90% interval pouzdanosti, 0,69;
2,07). Osim toga, na osnovu populacione farmakokinetičke analize 593
pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(cr) 60 do manje od
90 ml/min), 254 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(CL_(cr) 30 do manje od 60 ml/min), 5 pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) 15 do manje od 30 ml/min) i 502 pacijenta sa
normalnom funkcijom bubrega (jednakom ili većom od 90 ml/min),
izloženost osimertinibu kod ovih pacijenata bila je slična. Pacijenti sa
CL_(cr) manjim ili jednakim 10 ml/min nijesu bili uključeni u klinička
ispitivanja.
Pacijenti sa metastazama u mozgu
PET slike nakon primjene mikrodoza [¹¹C] osimertiniba kod pacijenata sa
NSCLC pozitivnih na mutaciju EGFR-a sa metastazama u mozgu (n=4) i
zdravih dobrovoljaca (n=7), pokazale su da je odnos koncentracije u
mozgu i plazmi (Kp) sličan i da je [¹¹C] osimertinib brzo prošao
krvno-moždanu barijeru i bio homogeno raspoređen u svim regijama mozga i
kod pacijenta i kod zdravih dobrovoljaca.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Glavni nalazi zabilježeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza
kod pacova i pasa sastojali su se od atrofičnih, inflamatornih i/ili
degenerativnih promjena koje su zahvatale epitel kornee (praćeno
kornealnom translucencijom i zamućenjima kornee kod pasa prilikom
oftalmološkog pregleda), gastrointestinalni trakt (uključujući jezik),
kožu i reproduktivne organe mužjaka i ženki uz sekundarne promjene na
slezini. Ove promjene su zabilježeni pri koncentracijama u plazmi koje
su niže od onih nađenih kod pacijenata koji su primili terapijsku dozu
od 80 mg. Promjene koje su nastale nakon mjeseca dana primjene lijeka
bile su uglavnom reverzibilne u roku od 1 mjeseca od prestanka primjene
lijeka, sa izuzetkom djelimičnog oporavka nekih promjena na kornei.
U 104-nedjeljnom ispitivanju kancerogenosti na pacovima utvrđena je
degeneracija vlakana sočiva pri stepenu izloženosti ekvivalentnoj 0,2
puta vrijednosti PIK-a koji se postiže kod preporučene kliničke doze od
80 mg jednom dnevno. Zamućenja sočiva prvi su put zabilježena u 52.
nedjelji tog ispitivanja, a njihova su se incidenca i težina postepeno
povećavale sa daljim trajanjem primjene. Klinički značaj tog nalaza ne
može se isključiti.
Osimertinib prolazi kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod makaki
majmuna (intravensko doziranje), pacova i miševa (peroralna primjena).
Pretklinički podaci ukazuju da osimertinib i njegov metabolit (AZ5104)
inhibiraju h-ERG kanal, te se ne može isključiti efekat na produženje
QTc intervala.
Osimertinib nije prouzrokovao genetska oštećenja u in vitro i in vivo
testovima. Osimertinib nije pokazao kancerogeni potencijal kada je
primjenjivan oralnim putem Tg rasH2 transgenim miševima 26 nedjelja.
U 104-nedjeljnom ispitivanju kancerogenosti na pacovima opažena je
povećana incidenca proliferativnih vaskularnih lezija (angiomatozne
hiperplazije i hemangioma) u mezenterijskom limfnom čvoru pri stepenu
izloženosti ekvivalentnoj 0,2 puta vrijednosti PIKa koji se postiže kod
ljudi primjenom preporučene kliničke doze od 80 mg jednom dnevno, što
vjerovatno nije primjenjivo za ljude.
Reproduktivna toksičnost
U testisima pacova i pasa izloženim osimertinibu tokom ≥ 1 mjeseca
prisutne su degenerativne promjene, kao i smanjenje plodnosti mužjaka
pacova nakon izlaganja osimertinibu tokom 3 mjeseca. Ovi nalazi su
zabilježeni pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi. Patološke
promjene u testisima pacova nakon 1 mjeseca primjene lijeka bile su
reverzibilne; međutim, ne može se definitivno tvrditi da su ove lezije
kod pasa bile reverzibilne.
Na osnovu ispitivanja na životinjama, plodnost kod ženki može biti
smanjena kod terapije osimertinibom. U ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza, kod pacova izloženih osimertinibu tokom najmanje
jednog mjeseca u klinički značajnim koncentracijama u plazmi,
zabilježena je povećana učestalost anestrusa, degeneracije žutog tijela
u jajnicima i stanjivanja epitela uterusa i vagine. Promjene na
jajnicima nakon 1 mjeseca primjene lijeka bile su reverzibilne. U
ispitivanju plodnosti kod ženki pacova, primjena osimertiniba u dozi od
20 mg/kg/dan (približno jednako preporučenoj dnevnoj kliničkoj dozi od
80 mg) nije imala uticaja na estrus ciklus ili na broj ženki koje su
ostale skotne, ali je uzrokovala ranu smrt embriona. Ovi nalazi pokazali
su se reverzibilnim nakon 1 mjeseca bez doziranja.
U modifikovanom ispitivanju embriofetalnog razvoja kod pacova,
osimertinib je prouzrokovao embrioletalnost kada je primijenjen
gravidnim ženkama pacova prije implantacije embriona. Ovi efekti su
zabilježeni pri dozama koje su podnošljive za majku od 20 mg/kg, gde je
izloženost bila ekvivalentna izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi
od 80 mg dnevno (zasnovano na ukupnom PIK). Izloženost pri dozama od 20
mg/kg i većim tokom organogeneze prouzrokovala je smanjenu masu fetusa,
ali ne i neželjeno djelovanje na eksternu ili visceralnu morfologiju
fetusa. Kada se osimertinib primjenjivao gravidnim ženkama pacova tokom
gestacije, a zatim i tokom rane laktacije, pokazano je da su mladunčad
koja su sisala bila izložena osimertinibu i njegovim metabolitima, a
zabilježeno je i smanjeno preživljavanje okota i slab rast mladunčadi
(pri dozama od 20 mg/kg i većim).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
manitol;
celuloza, mikrokristalna;
hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana;
natrijum stearil fumarat.
Sastav film obloge:
polivinil alkohol;
titan dioksid (E 171);
makrogol 3350;
talk;
gvožđe oksid, žuti (E 172);
gvožđe oksid, crveni (E 172);
gvožđe oksid, crni (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Al/Al perforirani blister djeljiv na
pojedinačne doze koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 3 blistera djeljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta)
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tagrisso, film tableta, 40mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/351 - 78
Tagrisso, film tableta, 80mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/352 - 80
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tagrisso, film tableta, 40mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
05.09.2019. godine
Tagrisso, film tableta, 80mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
05.09.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tagrisso, 40 mg, film tableta
Tagrisso, 80 mg, film tableta
INN: osimertinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tagrisso, 40 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 40 mg osimertiniba (u obliku osimertinib
mesilata).
Tagrisso, 80 mg, film tablete:
Jedna film tableta sadrži 80 mg osimertiniba (u obliku osimertinib
mesilata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Tagrisso, 40 mg, film tablete:
Svaka tableta sadrži 0,3 mg natrijuma.
Tagrisso, 80 mg, film tablete:
Svaka tableta sadrži 0,6 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Tagrisso, 40 mg, film tablete:
Okrugle, 9mm promjera, bikonveksne film tablete bež boje, sa utisnutom
oznakom „AZ“ iznad „40” sa jedne strane i ravne površine sa druge
strane.
Tagrisso, 80 mg, film tablete:
Ovalne, dimenzija 7.25 x 14.5mm, bikonveksne film tablete bež boje, sa
utisnutom oznakom „AZ 80” sa jedne strane i ravne površine sa druge
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tagrisso je u monoterapiji indikovan za:
- adjuvantno liječenje nakon kompletne resekcije tumora kod odraslih
pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell
lung cancer, NSCLC) stadijuma IB-IIIA kojima je tumor pozitivan na
deleciju eksona 19 ili supstituciju eksona 21 (L858R) u receptoru
epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor,
EGFR) (vidjeti dio 5.1).
- prvu liniju liječenja odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim
ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća NSCLC sa
aktivirajućim mutacijama EGFR).
- liječenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim NSCLC-om koji je pozitivan na mutaciju receptora T790M
EGFR-a
Tagrisso je indikovan u kombinovanoj terapiji sa:
- pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine za prvu liniju
liječenja odraslih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori
imaju EGFR delecije egzona 19 ili egzona 21 (L858R) supstitucione
mutacije.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Tagrisso treba da započne ljekar sa iskustvom u
primjeni ljekova u terapiji karcinoma.
Da bi se primjena lijeka Tagrisso uzela u obzir, potrebno je utvrditi
status mutacije EGFR-a (u uzorcima tumora za adjuvantnu terapiju i u
uzorcima tumora ili plazme za lokalno uznapredovale ili metastatske
bolesti) pomoću validirane metode ispitivanja (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Monoterapija
Preporučena doza lijeka Tagrisso iznosi 80 mg osimertiniba jednom
dnevno.
Kombinovana terapija
Preporučena doza lijeka Tagrisso je 80 mg osimertiniba jednom dnevno
kada se uzima sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine.
Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za pemetreksed i cisplatin ili
karboplatin za odgovarajuće informacije o doziranju.
Pacijenti liječeni adjuvantno treba da primaju terapiju sve do recidiva
bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Trajanje terapije duže od 3
godine nije proučavano.
Pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća
treba da primaju terapiju lijekom Tagrisso do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.
Ukoliko se propusti doza lijeka Tagrisso, propuštenu dozu treba
nadoknaditi, izuzev u slučaju kada je naredna doza planirana za manje od
12 sati.
Lijek Tagrisso može se uzimati sa hranom ili bez nje, svakog dana u isto
vrijeme.
Prilagođavanje doze
Prekidanje terapije i/ili smanjenje doze može biti potrebno na osnovu
bezbjednosti i podnošljivosti lijeka kod svakog pacijenta ponaosob.
Ukoliko je potrebno smanjenje doze, dozu treba smanjiti na 40 mg jednom
dnevno.
Smjernice za smanjenje doze u slučaju toksičnosti neželjenih reakcija
navedene su u Tabeli 1.
Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doze lijeka Tagrisso
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Ciljni organ | Neželjena | Modifikacija doze |
| | reakcija^(a) | |
+====================+=====================+==========================+
| Pluća^(b) | intersticijalna | prekinuti primjenu |
| | bolest | lijeka Tagrisso. Vidjeti |
| | pluća/pneumonitis | dio 4.4 |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Srce^(b) | QTc interval duži | Privremeno prekinuti |
| | od 500 milisekundi | primjenu lijeka Tagrisso |
| | na najmanje 2 | sve dok QTc interval ne |
| | različita EKG-a | bude kraći od 481 |
| | | milisekunde ili se ne |
| | | vrati na početne |
| | | vrijednosti, ako je ona |
| | | bila veća ili jednaka |
| | | 481 milisekundi, a zatim |
| | | nastavite liječenje |
| | | smanjenom dozom (40 mg) |
| +---------------------+--------------------------+
| | Produženje QTc | Trajno prekinuti |
| | intervala sa | terapiju lijekom |
| | znacima/simptomima | Tagrisso |
| | ozbiljne aritmije | |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Koža^(b) | Stevens-Johnson | Trajno prekinuti |
| | sindrom toksična | primjenu lijeka Tagrisso |
| | epidermalna nekroza | |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Krv i limfni | Aplastična anemija | Trajno prekinuti |
| sastav ^(b) | | primjenu lijeka Tagrisso |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
| Ostalo | Neželjene reakcije | Privremeno prekinite |
| | 3. ili višeg | primjenu lijeka Tagrisso |
| | stepena | do 3 nedjelje |
| +---------------------+--------------------------+
| | Ukoliko se | Liječenje lijekom |
| | neželjena reakcija | Tagrisso može se ponovo |
| | 3. ili višeg | započeti istom dozom (80 |
| | stepena ublaži do | mg) ili smanjenom dozom |
| | 0-2. stepena nakon | (40 mg) |
| | privremenog prekida | |
| | primjene lijeka | |
| | Tagrisso do 3 | |
| | nedjelje | |
| +---------------------+--------------------------+
| | Neželjene reakcije | Trajno prekinuti |
| | 3. ili višeg | terapiju lijekom |
| | stepena koje se ne | Tagrisso |
| | ublaže do 0-2. | |
| | stepena nakon | |
| | privremenog prekida | |
| | primjene lijeka | |
| | Tagrisso do 3 | |
| | nedjelje | |
+--------------------+---------------------+--------------------------+
^(a) Napomena. Intenzitet kliničkih neželjenih događaja procijenjen na
osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje
(engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) od NCI
(engl. National Cancer Institute), verzija 5.0.
^(b) Pogledajte dio 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza za
upotrebu.
EKG: Elektrokardiogram; QTc: QT interval korigovan prema frekvenci rada
srca.
Kombinovana terapija
Kada se lijek Tagrisso koristi u kombinovanoj terapiji, bilo koja od
komponenti liječenja treba da bude prilagođena prema potrebi. Za
uputstva o prilagođavanju doze lijeka TAGRISSO, pogledajte Tabelu 1.
Doza pemetrekseda, cisplatina ili karboplatina treba da bude prilagođena
u skladu sa uputstvima u njihovim odgovarajućim Sažecima karakteristika
lijeka. Cisplatin i/ili karboplatin treba koristiti do 4 ciklusa.
Posebne populacije
Nije potrebno prilagoditi dozu s obzirom na uzrast pacijenta, tjelesnu
masu, pol, etničke pripadnosti i pušački status pacijenta (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu kliničkih ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) ili sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B). Slično, na osnovu
populacijske farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavanje
doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni
bilirubin ≤ gornje granice normale (GGN) i vrijednost aspartat
aminotransferaze (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x GGN i
bilo koja vrijednost AST-a) ni onih sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (ukupni bilirubin između 1,5 i 3 x GGN i bilo koja vrijednost
AST-a). Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka nijesu potvrđene kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Dok dodatni podaci ne
postanu dostupni, ne preporučuje se primjena lijeka kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu kliničkih studija i populacione farmakokinetičke analize, kod
pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
nije potrebno prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka
nijesu potvrđene kod pacijenata u posljednjem stadijumu oboljenja
bubrega [klirens kreatinina (CL_(cr)) manje od 15 ml/min, izračunato
pomoću Cockcroft- Gault jednačine], ili kod pacijenata na dijalizi.
Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i sa posljednjim
stadijumom oboljenja bubrega treba liječiti sa oprezom (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tagrisso nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek je za peroralnu upotrebu. Tabletu treba progutati cijelu sa
vodom i ne treba je lomiti, dijeliti ili žvakati.
Ukoliko pacijent ne može da proguta tabletu, tableta se prvo može
rastvoriti u 50 ml negazirane vode. Treba je ubaciti u vodu, bez
lomljenja, promiješati do rastvaranja i odmah progutati. Treba dodati
još pola čaše vode, da bi bili sigurni da nema zaostalog sadržaja i
odmah progutati. Ne smiju se dodavati druge tečnosti.
Ukoliko je lijek potrebno aplikovati putem nazogastrične sonde, treba
pratiti gore navedene smjernice, ali uz korišćenje 15 ml za inicijalno
rastvaranje i 15 ml za ispiranje zaostalog sadržaja. Tako dobijenih 30
ml tečnosti treba aplikovati u skladu sa uputstvima proizvođača
nazogastrične sonde, uz odgovarajuće ispiranje vodom. Disperziju i
preostali sadržaj treba primijeniti u roku od 30 minuta od dodavanja
tableta u vodu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Lijek Tagrisso ne smije se koristiti zajedno sa kantarionom (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena statusa mutacije EGFR
Pri razmatranju primjene lijeka TAGRISSO kao adjuvantne terapije nakon
kompletne resekcije tumora kod pacijenata sa NSCLC, važno je da
pozitivni status mutacije EGFR (mutacije delecije eksona 19 (Ex19del)
ili supstitucije eksona 21 L858R (L858R)) pokazuje podobnost za
terapiju. Validirani test treba izvršiti u kliničkoj laboratoriji
koristeći DNK tumorskog tkiva iz biopsije ili hirurškog uzorka.
Da bi se primjena lijeka Tagrisso kod lokalno uznapredovalog ili
metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća uzela u obzir, važno je
utvrditi pozitivan status mutacije EGFR-a. Testiranje se mora sprovesti
primjenom validirane metode, uz korišćenje DNK tumora dobijene iz uzorka
tkiva ili cirkulišuće tumorske DNK (ctDNK) dobijene iz uzorka plazme.
Pozitivan status EGFR mutacije (aktiviranje EFGR mutacija za terapiju
prve linije, mutacije delecije eksona 19 ili supstituciju eksona
21(L858R) kada se lijek Tagrisso daje u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemoterapijom na bazi platine za liječenje prve linije ili T790M
mutacija nakon progresije tokom ili nakon EGFR TKI terapije) određen
pomoću testova koji se zasnivaju na ispitivanju tkiva ili plazme,
ukazuje na podobnost za liječenje lijekom Tagrisso. Međutim, ukoliko je
korišćen ctDNK test zasnovan na uzorku plazme i rezultat je negativan,
preporučuje se naknadna primjena testa zasnovanog na uzorku tkiva kad
god je moguće, zbog toga što postoji mogućnost pojave lažno negativnih
rezultata pri korišćenju testa koji se bazira na uzorku plazme.
Treba koristiti samo robusne, pouzdane i osjetljive testove sa dokazanom
primjenom u određivanju statusa EGFR-a mutacije.
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
Teška, opasna po život ili fatalna (IBP) ili neželjene reakcije koje su
nalik IBP-u (npr. pneumonitis), zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata liječenih lijekom Tagrisso. U većini slučajeva došlo je
do poboljšanja ili nestanka simptoma nakon prekida terapije. Pacijenti
koji su u anamnezi imali IBP, IBP indukovan ljekovima, radijacioni
pneumonitis koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz
klinički aktivnog IBP-a bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja
(vidjeti dio 4.8).
Intersticijalna bolest pluća (IBP) ili neželjene reakcije nalik
IBP-uprijavljene su kod 4,0% od 1813 pacijenta koji su primali lijek
Tagrisso kao monoterapiju u studijama ADAURA, FLAURA i FLAURA 2 i
ispitivanjima iz programa AURA. Sedam smrtnih slučajeva je zabilježeno u
lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću. Kod adjuvantno
liječenih pacijenata nijesu zabilježeni smrtni slučajevi. Incidenca
IBP-a iznosila je 2% kod pacijenata japanskog porijekla, 2,3% kod
pacijenata azijskog porijekla, koji nijesu japanskog porijekla i 2, 7 %
kod pacijenata koji nijesu azijskog porijekla (vidjeti dio 4.8).
Neželjene reakcije na IBP ili IBP su prijavljene kod 3,3% i bile su
fatalne kod 0,4% (n=1) od 276 pacijenata koji su primali TAGRISSO u
kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine kod
FLAURA2. Incidencija IBP je bila 14,9% kod pacijenata japanske
nacionalnosti i 1,7% kod pacijenata koji nijesu azijskog porijekla;
nijedan pacijent nejapanske azijske nacionalnosti nije imao događaj ILD
u kombinovanoj grupi FLAURA2. Srednje vrijeme od prve doze do pojave IBP
ili neželjenih reakcija sličnih IBP bio je 161 dan.
Pažljiva procjena svih pacijenata sa akutnom pojavom i/ili neobjašnjenim
pogoršanjem respiratornih simptoma (dispneja, kašalj, groznica) treba
biti sprovedena u cilju isključivanja IBP. Liječenje ovim lijekom takođe
treba prekinuti dok se ovi simptomi ne ispitaju. Ukoliko se postavi
dijagnoza IBP, primjena lijeka Tagrisso mora se trajno prekinuti i,
ukoliko je potrebno, započeti odgovarajuću terapiju. Ponovno uvođenje
lijeka Tagrisso treba da se razmotri nakon pažljive procjene odnosa
koristi i rizika za svakog pacijenta individulano.
Teška kožna neželjena dejstva
Slučajevi sa SJS”Stevens-Johnson-ovim” sindromom i toksične epidermalne
nekrolize povezani sa liječenjem lijekom TAGRISSO prijavljeni su sa
učestalošću „rijetko“ odnosno „nepoznato“. Prije započinjenja liječenja,
pacijenti treba da budu upoznati sa znacima i simptomima SJS i TEN-a Ako
se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na SJS ili TEN primjena lijeka
TAGRISSO mora se odmah trajno prekinuti.
Produženje QTc intervala
Produženje QTc intervala javlja se kod pacijenata liječenih lijekom
Tagrisso. Produženje QTc intervala može dovesti do povećanja rizika od
ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne
smrti. Aritmije (QT povezane aritmije) nijesu prijavljene u studijama
ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 i ispitivanjima iz programa AURA (vidjeti dio
4.8). Pacijenti sa klinički značajnim poremećajima ritma i sprovođenja,
izmjereno pomoću elektrokardiograma (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval
duži od 470 milisekundi), bili su isključeni iz ovih studija (vidjeti
dio 4.8).
Kada je to moguće, treba izbjegavati primjenu lijeka Tagrisso kod
pacijenata sa urođenim sindromom dugog QT intervala. Periodično praćenje
pomoću elektrokardiograma (EKG) i elektrolita treba razmotriti kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, poremećajima
elektrolita ili kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove za koje je
poznato da produžavaju QTc interval. Liječenje se mora privremeno
prekinuti kod pacijenata kod kojih se izmjeri QTc interval duži od 500
milisekundi na najmanje dva zasebna EKG-a, sve dok QTc interval ne bude
kraći od 481 milisekundi ili se vrati do početnih vrijednosti, ukoliko
je QTc interval viši ili jednak 481 msek, a zatim nastaviti sa primjenom
smanjene doze lijeka Tagrisso kao što je opisano u Tabeli 1. Primjenu
lijeka Tagrisso treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se
razvije produženje QTc intervala u kombinaciji sa bilo kojim od
sljedećih stanja: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna
tahikardija, znaci/simptomi ozbiljne aritmije.
Promjene srčane kontraktilnosti
U kliničkim ispitivanjima, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore
(engl. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) za 10% ili više i njen
pad ispod 50% zabilježen je kod 4,2 (65/1557) pacijenata liječenih
lijekom Tagrisso u monoterapija kod kojih je LVEF procijenjena na
početku studije i bar još jednom nakon toga. Kod pacijenata sa faktorima
rizika za srčane bolesti i onih sa stanjima koja mogu uticati na LVEF,
potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije uključujući procjenu
LVEF na početku i tokom liječenja. Kod pacijenata kod kojih se tokom
liječenja razviju relevantni srčani znakovi /simptomi, potrebno je
razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući procjenu LVEF-a.
U adjuvantnom placebom kontrolisanoj studiji (ADAURA) 1,5% (5/325)
pacijenata liječenih lijekom TAGRISSO i 1,5% (5/331) pacijenata koji su
primali placebo zabilježeno je smanjenja LVEF za ≥ 10 procentnih poena
odnosno smsnjenje LVEF na vrijednost manju od 50%.
U studiji FLAURA2, 8,0% (21/262) pacijenata liječenih lijekom Tagrisso u
kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, koji su
imali početnu i najmanje jednu naknadnu procjenu LVEF-a, iskusilo je
smanjenje LVEF-a veće ili jednako 10 procentnih poena i pad na manje od
50%.
Keratitis
Keratitis je prijavljen kod 0,6% (n=10) od 1813 pacijenta liječenih
lijekom Tagrisso kao monotareapija u studijama iz programa ADAURA,
FLAURA, FLAURA 2 i ispitivanjima iz programa AURA. Pacijente kod kojih
se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na keratitis, kao što su
akutni nastup ili pogoršanje crvenila oka, suzenje, osjetljivost na
svjetlost, zamagljen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka, treba odmah
uputiti specijalisti oftalmologije (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).
Aplastična anemija
Retki slučajevi aplastične anemije, ukljućujući događaje sa smrtnim
ishodom, prijavljeni su u vezi sa liječenjem lijekom Tagrisso. Prije
početka liječenja, pacijente treba obavijestiti o znakovima i simptomima
aplastične anemije uključujući, ali ne i ograničavajući se na, trajnu
groznicu, modrice, krvarenje, bljedilo, infekcija i umor. Ako se razviju
znaci i simptomi koji upućuju na aplastičnu anemiju, treba razmotriti
pažljivije praćenje pacijenata i privremeni ili trajni prekid liječenja
lijekom Tagrisso. Kod pacijenata treba prestati sa upotrebom lijeka
Tagrisso kada je potvrđena aplastična anemija (vidjeti dio 4.2).
Godine i tjelesna masa
Stariji pacijenti (> 65 godina) ili pacijenti sa malom tjelesnom masom
(<50 kg) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja neželjenih
događaja stepena 3 ili više. Preporučuje se pažljivo praćenje ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Snažni induktori CYP3A4 mogu smanjiti izloženost osimertinibu.
Osimertinib može povećati izloženost protein rezistencije raka dojke
(BCRP) i P-glikoproteinskim supstratima (P-gp).
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentracije osimertiniba u plazmi
In vitro ispitivanja su pokazala da se faza I metabolizma osimertiniba
odvija pretežno putem CYP3A4 i CYP3A5. U kliničkom farmakokinetičkom
ispitivanju na pacijentima, istovremena primjena itrakonazolom
primijenjenim u dozi od 200 mg dva puta dnevno (snažni inhibitor CYP3A4)
nije imala klinički značajan uticaj na izloženost osimertinibu (površina
ispod krive (PIK) povećala se za 24% i C_(max) se smanjila za 20%).
Stoga, nije vjerovatno da će inhibitori CYP3A4 uticati na izloženost
osimertinibu. Nijesu identifikovani drugi katalitički enzimi.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentracije osimertiniba u plazmi
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju na pacijenatima, istovremena
primjena rifampicina (600 mg dnevno tokom 21 dan) smanjila je vrijednost
PIK osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 78%. Slično tome,
izloženost metabolitu AZ5104 smanjila se za 82% za vrijednost PIK-a i
78% za vrijednost C_(max). Preporučuje se izbjegavati istovremenu
primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin i
karbamazepin) sa lijekom Tagrisso. Umjereni induktori CYP3A4 (npr.
bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) takođe mogu smanjiti
izloženost osimertinibu i treba ih primjenjivati sa oprezom ili
izbjegavati, kada je to moguće. Nema dostupnih kliničkih podataka na
osnovu kojih bi se mogla dati preporuka za prilagođavanje doze lijeka
Tagrisso. Istovremena primjena kantariona je kontraindikovana (vidjeti
dio 4.3).
Uticaj aktivnih supstanci koje smanjuju količinu želudačne kiseline na
osimertinib
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena
omeprazola nije dovela do klinički značajnih promjena u izloženosti
osimertinibu. Ljekovi koji modifikuju pH želuca mogu se istovremeno
primjenjivati sa lijekom Tagrisso bez ograničenja.
Aktivne supstance na čiju koncentraciju u plazmi može uticati lijek
Tagrisso
Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je kompetitivni inhibitor
BCRP transportera.
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena lijeka
Tagrisso sa rosuvastatinom (osjetljivim BCRP supstratom) dovela je do
povećanja vrijednosti PIK rosuvastatina za 35% i povećanja C_(max)
rosuvastatina za 72%. Pacijente koji istovremeno uzimaju ljekove čija
dispozicija zavisi od BCRP i koji imaju uzak terapijski indeks treba
pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova izmijenjene podnošljivosti
istovremeno primijenjenog lijeka usljed povećane izloženosti tokom
primjene lijeka Tagrisso (vidjeti dio 5.2).
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena lijeka
Tagrisso sa simvastatinom (osjetljivim CYP3A4 supstratom) dovela je do
smanjenja vrijednosti PIK simvastatina za 9% i smanjenja C_(max)
simvastatina za 23%. Ove promjene su male i nije vjerovatno da imaju
klinički značaj. Kliničke farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4
supstratima su malo vjerovatne. Ne može se isključiti rizik od smanjene
izloženosti hormonskim kontraceptivima.
U kliničkim ispitivanjima interakcija sa pregnan X receptorom (engl.
Pregnane X Receptor, PXR), istovremena primjena lijeka TAGRISSO i
feksofenadina (supstrat P-gp-a) povećala je vrijednosti PIK i C_(max)
feksofenadina na 56% (90% interval pouzdanosti 35, 79) i 76% (90
interval pouzdanosti, 49, 108) nakon pojedinačne doze i 27% (90%
interval pouzdanosti 11, 46) odnosno 25% (90 interval pouzdanosti, 49,
108) u stanju dinamičke ravnoteže. Kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju ljekove sa dispozicijom koja zavisi od P-gp i uskim terapijskim
indeksom (npr. digoksin, dabigatran, aliskiren) potrebno je pažljivo
pratiti znakove promjene podnošljivosti kao rezultat povećane
izloženosti istvremeno primjenjenim ljekovima dok primaju lijek TAGRISSO
(vidjeti dio 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću
tokom liječenja lijekom Tagrisso. Pacijente treba savjetovati da koriste
efektivnu kontracepciju tokom sljedećih vremenskih perioda nakon
završetka liječenja ovim lijekom: najmanje 2 mjeseca za žene i 4 mjeseca
za muškarce. Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti
hormonskim kontraceptivima.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni osimertiniba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (embrioletalnost, smanjen fetalni rast i neonatalna uginuća,
vidjeti dio 5.3). Na osnovu njegovog mehanizma dejstva i pretkliničkih
podataka, osimertinib može uzrokovati štetne efekte na fetus ukoliko se
primjeni kod trudnica. Lijek Tagrisso se ne smije primjenjivati tokom
trudnoće, izuzev u slučaju kad kliničko stanje žene zahtijeva liječenje
osimertinibom.
Dojenje
Nije poznato da li se metaboliti osimertiniba izlučuju u majčino mlijeko
kod ljudi. Nema dovoljno podataka o izlučivanju metabolita osimertiniba
u mlijeko životinja. Međutim, osimertinib i njegovi metaboliti
detektovani su kod štenaca koji sisaju i zabilježen je slab rast i
smanjeno preživljavanja štenaca (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti
rizik za odojče. Tokom liječenja lijekom Tagrisso treba prekinuti
dojenje.
Plodnost
Nema podataka o uticaju lijeka Tagrisso na plodnost kod ljudi. Rezultati
ispitivanja na životinjama su pokazali da osimertinib utiče na muške i
ženske reproduktivne organe i da može smanjiti plodnost (vidjeti dio
5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tagrisso nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Studije kod pacijenata sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a
Podaci o bezbjednosti lijeka Tagrisso kao monoterapije zasnovani na
kombinovanim podacima kod 1813 pacijenta sa nemikrocelularnim karcinomom
pluća pozitivnim na mutaciju EGFR-a. Ovi pacijenti su primali lijek
Tagrisso u dozi od 80 mg dnevno u četiri randomizovane studije faze 3
(ADAURA, adjuvantno; FLAURA, i FLAURA 2 (jedna grupa monoterapije), prva
linija i AURA3 – samo druga linija), dva ispitivanja sa jednom grupom
(AURAex i AURA2 – druga ili kasnija linija) i jednom ispitivanju faze 1
(AURA1, prva ili kasnija linija) (vidjeti dio 5.1).
Većina neželjenih reakcija bila je po težini Stepena 1 ili 2. Najčešće
prijavljene neželjene reakcije na lijek bile su dijareja (47%) i osip
(46%), %), paronhija (34%), suva koža (32%) i stomatitis (24%).
Neželjene reakcije stepena 3 i 4 u oba ispitivanja javljale su se kod
11%, odnosno 0, 2% pacijenata. Kod pacijenata liječenih lijekom Tagrisso
u dozi od 80 mg jednom dnevno, kod 3,9% pacijenata doza je smanjena zbog
neželjenih reakcija. Prekid liječenja zbog neželjenih reakcija
zabilježen je kod 5,2% pacijenata.
Bezbjednost primjene lijeka Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine zasnovana je na podacima kod 276
pacijenata pozitivnih na mutaciju EFFR-a sa NSCLC i bila je u skladu sa
monoterapijom lijekom Tagrisso i poznatim bezbjednosnim profilima
pemetrekseda i hemioterapije na bazi platine. Najčešće prijavljene
neželjene reakcije na ljekove kada se TAGRISSO primjenjivao u
kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine su osip
(49%), dijareja (43%), smanjen apetit (31%), stomatitis (31%),
paronihija (27%) i suva koža (24%).
Kada se lijek Tagrisso primjenjuje kao kombinovana terapija, prije
primjene tretmana pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za
odgovarajuće komponente kombinovane terapije.
U kliničkim studijama nijesu bili uključivani pacijenti koji su u
istoriji bolesti imali IBP, IBP izazvanu liječenjem, pneumonitis izazvan
zračenjem koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz
klinički aktivne IBP. U te studije nijesu bili uključeni ni pacijenti sa
klinički značajnim abnormalnostima srčanog ritma i provodljivosti, koji
su se mjerili elektrokardiogramom (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval
duži od 470 milisekundi). Pacijentima je procjenjivana LVEF, pri
skriningu i svakih 12 nedjelja nakon toga.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Gdje je to bilo moguće, neželjena dejstva su raspoređene u kategorije
učestalosti navedene u Tabeli 2 na osnovu incidence uporedivih prijava
neželjenih dejstava iz objedinjenih podataka prikupljenih kod 1813
pacijenta pozitivnih na mutaciju EGFR-a sa NSCLC koji su primali lijek
Tagrisso u dozi od 80 mg dnevno u studijama ADAURA, FLAURA, FLAURA 2,
AURA3, AURAex, AURA2 i AURA1 i kod 276 pacijenata koji su liječeni
TAGRISSOM u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi
platine u FLAURA2 studiji..
Neželjena dejstva navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa
(SOC). U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva su
rangirane prema učestalosti, tako da su najčešće reakcije prve navedene.
U okviru svake grupe učestalosti, redosljed neželjenih reakcija kreće se
od najozbiljnijih do najblažih. Pored toga, odgovarajuća kategorija
učestalosti za svako neželjeno dejstvo zasnovana je na CIOMS III
konvenciji i definisana je kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do
< 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetka (≥ 1/10 000 do
1/1000); veoma rijetka (< 1/10 000); nepoznata (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u ispitivanjima ADAURA, FLAURA
i ispitivanjima iz programa AURA^(a)
+--------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| MedDRA klasa | TAGRISSO^(a) | TAGRISSO sa pemetreksatom ili |
| sistema organa | | hemoterapijom na bazi platine^(b) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Ukupna učestalost | Učestalost 3. ili | Ukupna učestalost | Učestalost 3. ili |
| | prema CIOMS | višeg ^(c) | prema CIOMS | višeg ^(c) |
| | konvenciji (svi | stepena prema | konvenciji (svi | stepena prema |
| | stepeni prema | CTCAE | stepeni prema | CTCAE |
| | CTCAE)^(c) | | CTCAE)^(c) | |
+====================+===================+===================+===================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Aplastična anemija | Rijetko (0.06%) | 0.06% | 0% | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Leukopenija | Često (5.4%) | 0.4% | Veoma često | 2.9% |
| | | | (12.7%) | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Limfopenija | Često (1.7%) | 0.2% | Često (2.5%) | 1.1% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenija | Često (7.6%) | 0.6% | Veoma često | 6.9% |
| | | | (18.5%) | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neutropenija | Često (6%) | 0.9% | Veoma često | 13.4% |
| | | | (24.6%) | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen apetit | Veoma često (19%) | 1.2% | Veoma često (31%) | 2.9% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Keratitis^(d) | Povremeno (0.6%) | 0.06% | Povremeno (0.7%) | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srčana | Povremeno (0.5%) | 0.2% | Često (1.8%) | 1.1%^(e) |
| insuficijencija | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa | Često (6%) | 0% | Često (7%) | 0.4% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intersticijalna | Često (4.0%)^(f) | 1.4%^(g) | Često (3.3%)^(h) | 0.7%^(i) |
| bolest pluća | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Dijareja | Veoma često (47%) | 1.4% | Veoma često (43%) | 2.9% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stomatitis^(j) | Veoma često (24%) | 0.4% | Veoma često (31%) | 0.4% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osip^(k) | Veoma često (46%) | 0.8% | Veoma često (49%) | 2.5% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Paronihija^(l) | Veoma često (34%) | 0.4% | Veoma često (27%) | 0.7% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Suva koža^(m) | Veoma često (32%) | 0.1% | Veoma često (24%) | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pruritus^(n) | Veoma često (17%) | 0.06% | Često (8%) | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alopecija | Često (5%) | 0% | Često (9%) | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sindrom | Često (2.1%) | 0% | Često (5%) | 0% |
| palmarno-plantarne | | | | |
| eritrodizestezije | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Urtikarija | Često (1.9%) | 0.1% | Često (1.4%) | 0.4% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hiperpigmentacija | Često (1.0%) | 0% | Često (2.5%) | 0% |
| kože^(o) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Multiformni eritem | Povremeno (0.3%) | 0% | Često (1.4%) | 0.7% |
| ^(p) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kožni | Povremeno (0.2%) | 0% | 0% |
| vaskulitis^(q) | | | |
+--------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stevens-Johnson | Rijetko (0.02%) | 0% | 0% |
| sindrom^(r) | | | |
+--------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Toksična | Učestalost nije poznata | 0% | 0% |
| epidermalna | | | |
| nekroliza ^(s) | | | |
+--------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+--------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Smanjena ejekciona | Često (4.2%) | Često (8%) |
| frakcija lijeve | | |
| pretkomore^(t,u) | | |
+--------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Produženje QTc | Često (1.1%) | Često (1.8%) |
| intervala ^(v) | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povećane | Često (1.9%) | 0.3% | Često (3.3%) | 1.1% |
| vrijednosti | | | | |
| kreatin | | | | |
| fosfokinaze u krvi | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja (Nalazi zasnovani na rezultatima analiza predstavljenim kao promjena stepena prema |
| CTCAE) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen broj | Veoma često (65%) | 1.8% | Veoma često (88%) | 20% |
| leukocita^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen broj | Veoma često (64%) | 8% | Veoma često (78%) | 16% |
| limfocita^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen broj | Veoma često (53%) | 1.3% | Veoma često (85%) | 16% |
| tromobocita^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smanjen broj | Veoma često (36%) | 4.0% | Veoma često (85%) | 36% |
| neutrofila^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povećane | Često (9%) | 0.2% | Veoma često (22%) | 0.4% |
| koncentracije | | | | |
| kreatinina u | | | | |
| krvi^(t) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Miozitis | Povremeno (0.2%) | 0% | 0% | 0% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(a) Podaci su objedinjeni iz studija ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (jedna
grupa monoterapije) i AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 i AURA1); prikazani su
samo podaci o događajima koji su se javili kod pacijenata koji su
primili najmanje jednu dozu lijeka Tagrisso, koji im je dodijeljen
randomizacijom.
^(b) Podaci su iz kombinovane grupe FLAURA 2 studije; prikazani su samo
podaci o događajima koji su se javili kod pacijenata koji su primili
najmanje jednu dozu studijskog tretmana (Tagrisso, pemetreksed,
cisplatin ili karboplatin) kao randomizovana terapija. Medijana trajanja
studije bila je 22,3 mjeseca za pacijente u grani TAGRISSA sa
pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine.
^(c) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje od NCI
(engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE), verzija 5,0.
^(d) Uključuje oštećenje epitela rožnjače, eroziju rožnjače, keratitis,
tačkasti keratitis
e Prijavljena su dva događaja CTCAE stepena 5 (sa smrtnim ishodom).
^(f) Uključuje intersticijalnu bolest pluća (1.9%), pneumonitis (2,0%),
organizovanu pneumoniju (0. 1%)
^(g) Prijavljeno je 7događaja 5. stepena (fatalna) prema CTCAE.
^(h) Uključuje: intersticijalnu bolest pluća (1,8%), pneumonitis (1,1%),
organizovanu pneumoniju (0,4%).
^(i) Prijavljen je jedan događaj CTCAE stepena 5 (sa smrtnim ishodom).
^(j) Uključuje ulceracije u ustima, stomatitis.
^(k) Uključuje akne, dermatitis, akneformni dermatitis, erupciju lijeka,
eritem, folikulitis, pustule, osip, eritematski osip, folikularni osip,
generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni
osip, pustularni osip, svrabni osip, vezikularni osip, eroziju kože.
^(l) Uključuje poremećaj ležišta nokta, infekciju ležišta nokta,
zapaljenje ležišta nokta, promjenu boje nokta, poremećajokta, distrofiju
nokta, infekciju nokta, pigmentaciju nokta, brazdanje nokta, toksičnost
nokta, onihalgiju, onihoklaziju, oniholizu, onihomadezu, onihomalaciju,
paronihiju.
^(m) Uključuje suvu kožu, ekcem, fisure na koži, kserodermu, kserozu.
^(n) Uključuje pruritus očnog kapka, pruritus.
^(o) Slučajevi Erythema Dyschromicum Perstanssu prijavljeni su tokom
post-marketinškog praćenja.
^(p) Šest od 1813 pacijenata u studijama ADAURA, FLAURA, FLAURA 2
(monoterapija) i AURA imalo je multifotmni eritem. Takođe su primljeni
postmarketinški izveštaji o multiformnom eritemu, uključujući 7
izvještaja iz studije postmarketinškog nadzora (N=3578)
^(q) Procijenjena učestalost. Gornja granica 95% CI za procjenu iznosi
3/1813 (0,2%).r Jedan događaj je bio prijavljen u postmarketinškoj
studiji, a učestalost je izvedena na osnovu studija ADAURA, FLAURA,
FLAURA 2 (jedna grupa monoterapije) i AURA i postmarketinške studije
(N=5391)
s Prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet
^(t) Predstavlja učestalost rezultata laboratorijskih ispitivanja, a ne
prijavljenih neželjenih događaja
^(u) Predstavlja smajenja veća od ili jednaka 10% procentnih poena i pad
na manje od 50%.
^(v) Predstavlja učestalost pacijenata koji su imali produženje QTcF
intervala > 500 milisekundi.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
U studijama iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (jedna grupa
monoterapije) i AURA, incidenca IBP iznosila je 11,2% kod pacijenata
japanskog porijekla, 2,3% kod pacijenata azijata koji nijesu japanskog
porijekla i 2,7% kod pacijenata koji nijesu azijskog porijekla. Medijana
vremena od prve doze do pojave IBP ili neželjenih reakcija nalik IBP
iznosila je 85 dana (vidjeti dio 4.4).
Produženje QTc intervala
Od 1479 pacijenta liječenih lijekom Tagrisso u monoterapiji u dozi od 80
mg u ispitivanjima iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 i AURA, 1,1%
pacijenata (n = 20) je imalo QTc interval duži od 500 milisekundi, a kod
4,3% pacijenata (n=78) zabilježeno je povećanje u odnosu na početni QTc
veće od 60 milisekundi. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza sa
lijekom Tagrisso predvidjela je da produženje QTc intervala zavisi od
koncentracije. U ispitivanjima iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 ili
AURA nijesu prijavljene aritmije povezane sa QTc intervalom (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji su primali lijek Tagrisso u kombinaciji sa
pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, udio pacijenata koji su
imali produženje QTc intervala veće od 500 msec sa povećanjem od preko
60 msec u odnosu na početnu vrijednost bio je nizak i bio je sličan kao
kod monoterapije (1,8% naspram 1,5%).
Gastrointestinalni efekti
U studijama iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 i AURA (TAGRISSO
monoterapija, N =1813), dijareja je bila prijavljena kod 47% pacijenata
od čega je 37% događaja bilo stepena 1, 8,6% stepena 2, dok je 1,4% bio
stepena 3; nije prijavljen nijedan događaj stepena 4 ili 5. Kod 0, 5%
pacijenata je bilo potrebno smanjenje doze, dok je kod 1,9% bio
neophodan privremeni prekid primjene lijeka. Četiri događaja (0, 2%) je
dovelo do prekida liječenja. Medijana vremena do nastupa u studijima
ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (monoterapija) i AURA3 je bila 22 dana, 19
dana, 22 dana i 22 dana, redom, dok je medijana trajanja događaja
stepena 2 iznosila 11 dana, 19 dana, 17 dana i 6 dana, redom. Kod
pacijenata koji su primali TAGRISSO u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine, dijareja je prijavljena kod 43%
pacijenata u poređenju sa 41% pacijenata u monoterapiji, pri čemu su
većina ovih slučajeva dijareje bili događaji stepena 1 i 2.
Hematološki događaji
Kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Tagrisso, primijećeno je
rano smanjenje medijane laboratorijskih vrijednosti leukocita,
limfocita, neutrofila i trombocita, koji su se stabilizovali tokom
vremena, a nakon toga održali iznad donje granice normalnog opsega.
Neželjeni događaji leukopenija, limfopenija, neutropenija i
trombocitopenija su bili zabilježeni, od kojih je većina bila blaga ili
umjerena po ozbiljnosti i nijesu doveli do privremenog prekida terapije.
Rijetki slučajevi aplastične anemije, uključujući događaje sa smrtnim
ishodom, prijavljeni su u vezi sa liječenjem lijekom Tagrisso. Tagrisso
treba prestati koristiti kod pacijenata sa potvrđenom aplastičnom
anemijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Starije osobe
U studijima ADAURA FLAURA, FLAURA 2 i AURA3 (Tagrisso u monoterapiji, N
=1813), 42% pacijenata bilo je starosti 65 i više godina, 11% bilo je
starosti 75 i više godina. U poređenju sa mlađim pacijentima (< 65),
više pacijenata starosti 65 i više godina je prijavilo neželjene
reakcije koje su dovele do modifikacije doze ispitivanog lijeka (prekid
ili smanjenje) (17% u poređenju sa 10%). Vrsta prijavljenih neželjenih
događaja bila je slična nezavisno od godina starosti. U poređenju sa
mlađim pacijentima, kod starijih pacijenata prijavljeno je više
neželjenih reakcija 3. stepena ili višeg (14% u poređenju sa 10%).
Nijesu zabilježene sveobuhvatne razlike u efikasnosti između ovih
starijih i mlađih ispitanika. U analizi studija faze 2 iz programa AURA
uočen je dosljedan obrazac u rezultatima o bezbjednosti i efikasnosti. U
analizi faze 2 iz programa AURA uočen je dosljedan obrazac u rezultatima
bezbjednosti i efikasnosti.
Od 276 pacijenata koji su liječeni lijekom Tagrisso u kombinaciji sa
pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, 104 pacijenta su bili
stariji od 65 godina, a 23 pacijenta su bili stariji od 75 godina.
Stariji pacijenti (≥65 godina) prijavili su slične neželjene reakcije
stepena 3 ili više u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina (36% naspram
36%), respektivno. Modifikacija doze zbog neželjenih reakcija
prijavljena je u većem procentu pacijenata starijih od 65 godina u
poređenju sa mlađima od 65 godina (34% naspram 20%).
Niska tjelesna masa
Kod pacijenata sa niskom tjelesnom masom (< 50 kg) koji su primali lijek
Tagrisso 80 mg kao monoterapiju zabilježena je veća učestalost
neželjenih reakcija stepena ≥ 3 (20% naspram 10%) i produženje QTc (13%
naspram 6%) nego kod pacijenata sa višom tjelesnom masom (≥ 50 kg). Kod
pacijenata koji su primali Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine (<50 kg) prijavljena je slična učestalost
neželjenih rekacija stepena ≥3 (32% naspram 37%), kada se porede sa
pacijentima sa većom tjelesnom masom (≥50 kg). Nasuprot tome, suva koža
(34% naspram 22%) i stomatitis (40% naspram 30%) su prijavljeni sa većom
učestalošću kod pacijenata sa malom tjelesnom masom (<50 kg) nego kod
pacijenata sa većom tjelesnom masom (≥50 kg).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima lijeka Tagrisso ograničeni broj pacijenata
liječen je dnevnim dozama do najviše 240 mg bez pojave toksičnosti koja
bi ograničile dozu. U ovim ispitivanjima, kod pacijenata koji su
liječeni dnevnim dozama lijeka Tagrisso od 160 mg i 240 mg, došlo je do
povećanja učestalosti i težine niza tipičnih neželjenih događaja
indukovanih inhibitorom tirozin kinaze EGFR TKI (prvenstveno dijareja i
osip na koži) u poređenju sa dozom od 80 mg. Postoji ograničeno iskustvo
sa slučajnim predoziranjem kod ljudi. Svi slučajevi su bili izolovani
slučajevi pacijenata koji su greškom uzeli dodatnu dnevnu dozu lijeka
Tagrisso, bez bilo kakvih kliničkih posljedica.
Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja lijekom Tagrisso.
U slučaju sumnje na predoziranje, liječenje lijekom Tagrisso treba
privremeno prekinuti i započeti simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastični ljekovi, inhibitori protein
kinaze
ATC kod: L01EB04
Mehanizam dejstva
Osimertinib je inhibitor tirozin kinaze. To je ireverzibilni inhibitor
receptora epidermalnnog faktora rasta (EGFR) koji sadrži senzibilišuće
mutacije (EGFRm) i T790M mutaciju rezistencije na inhibitore tirozin
kinaze.
Farmakodinamska dejstva
In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib posjeduje visoku
potentnost i inhibitornu aktivnost protiv EGFR-a u ćelijskim linijama
(NSCLC) kod svih klinički značajnih ćelijskih senzibilišućih mutacija i
T790M mutacija EGFR-a (utvrđene vrijednosti IC₅₀ od 6 nM do 54 nM za
fosfo-EGFR). To dovodi do inhibicije rasta ćelije, istovremeno
pokazujući značajno manje aktivnosti protiv EGFR kod ćelijskih linija
divljeg tipa (utvrđene vrijednosti IC₅₀ od 480 nM do 1,8 µM za
fosfo-EGFR). In vivo peroralna primjena osimertiniba kod miševa dovela
je do smanjenja tumora i u slučaju EGFRm i T790M ksenografta NSCLC-a i u
slučaju transgenetskih modela tumora pluća.
Elektrofiziologija srca
Potencijal lijeka Tagrisso za produženje QTc intervala procjenjivan je
kod 210 pacijenata koji su primali 80 mg osimertiniba dnevno u AURA2
studiji. Prikupljeni su serijski EKG snimci nakon primjene pojedinačne
doze i u stanju dinamičke ravnoteže, kako bi se procijenio uticaj
osimertiniba na QTc interval. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza
pri dozi od 80 mg predvidjela je produženje QTc intervala povezano sa
lijekom za 14 milisekundi, sa gornjom granicom od 16 milisekundi (90%
interval pouzdanosti).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Adjuvantna terapija NSCLC-a pozitivnog na mutaciju EGFR, sa ili bez
prethodne adjuvantne hemioterapije – ADAURA
Efikasnost i bezbjednost lijeka TAGRISSO za adjuvantnu terapiju
pacijenata sa NSCLC pozitivnim na EGFR mutaciju (Ex19del ili L858R) koji
su imali kompletnu resekciju tumora sa ili bez prethodne adjuvantne
hemioterapije pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji (ADAURA).
Podobni pacijenti sa resektabilnim tumorima stadijuma IB – IIIA (prema
Američkoj zajedničkoj komisiji za karcinom [AJCC] 7.^(.) izdanje) morali
su da imaju EGFR mutacije (Ex19del ili L858R), utvrđene cobas testom na
mutacije EGFR koji se prospektivno sprovodio u centralnoj laboratoriji
na uzorku prikupljenom biopsijom ili hiruškim zahvatom.
Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju lijek TAGRISSO (n=339, 80
mg oralno jednom dnevno) ili placebo (n=343) nakon oporavka od hirurškog
zahvata i standardnu adjuvantnu hemioterapiju. Pacijenti koji nijesu
primali adjuvantnu hemioterapiju bili su randomizovani u roku od 10
nedjelja, a pacijenti koji su primali adjuvantnu hemioterapiju u roku od
26 nedjelja nakon operacije. Randomizacija je bila stratifikovana po
tipu EGFR mutacije (Ex19del ili L858R), etničkoj pripadnosti (azijskog
porekla ili oni koji nijesu azijskog porijekla) i određivanju stadijuma
na osnovu patološkog nalaza metastaza tumora (pTNM) (IB ili II ili IIIA)
prema 7. izdanju AJCC. Terapija je davana do recidiva bolesti,
neprihvatljive toksičnosti, ili 3 godine.
Glavna mjera efikasnosti ishoda bilo je preživljavanje bez bolesti (DFS)
na osnovu procjene istraživača u populaciji sa stadijumom II-IIIA. DFS
na osnovu procjene istraživača u populaciji sa stadijumom IB-IIIA
(cjelokupnoj populaciji) predstavljalo je dodatnu mjeru efikasnosti
ishoda. Ostale dodatne mjere efikasnosti ishoda obuhvatile su stopu DFS,
ukupno preživljavanje (OS), stopu OS, kao i vrijeme do pogoršanja
kvaliteta života povezanog sa zdravljem (HRQoL) SF-36.
Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti ukupne
populacije bile su sljedeće: medijana starosti bila je 63 godine (raspon
30–86 godina), ≥ 75 godina starosti (11%), žene (70%), azijskog
porijekla (64%), nikada nisu pušili (72%), funkcionalni status prema
Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) 0 (64%) ili 1 (36%), stadijum
IB (31%), stadijum II (34%) i IIIA (35%). Što se tiče statusa EGFR
mutacije, 55% su bile delecije eksona 19, a 45% su bile supstitucije
eksona 21 L858R; 9 pacijenata (1%) je takođe imalo istovremenu novu
mutaciju T790M. Većina pacijenata (60%) primala je adjuvantnu
hemioterapiju prije randomizacije (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA).
U vrijeme DFS analize 205 (61%) pacijenata je i dalje bilo na aktivnoj
terapiji; od 73 (11%) pacijenta koji su imali mogućnost da završe do
kraja period liječenja od 3 godine, 40 (12%) je bilo u grupi koja je
primala osimertinib, a 33 (10%) u grupi koja je primala placebo.
Bilo je 37 pacijenata koji su imali recidiv bolesti dok su primali lijek
TAGRISSO. Najčešće zabilježena mjesta recidiva su bila: plućno krilo (19
pacijenata); limfni čvorovi (10 pacijenata) i centralni nervni sistem
(CNS) (5 pacijenata). Recidiv bolesti imalo je 157 pacijenata dok su
primali placebo. Najčešće zabilježena mjesta recidiva su bila: plućno
krilo (61 pacijent); limfni čvorovi (48 pacijenata) i CNS (34
pacijenta).
Studija ADAURA je pokazala statistički značajno smanjenje rizika od
recidiva bolesti za pacijente liječene lijekom TAGRISSO u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo u populaciji sa stadijumom II-IIIA.
Slični rezultati su zabilježeni u populaciji sa stadijumom IB-IIIA.
Pregled rezultata efikasnosti iz studije ADAURA prema procjeni
istraživača predstavljen je u tabeli 3.
Tabela 3. Rezultati efikasnosti iz studije ADAURA prema procjeni
istraživača
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Populacija sa stadijumom II-IIIA | Populacija sa stadijumom IB-IIIA |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Parametar | TAGRISSO | Placebo | TAGRISSO | Placebo |
| efikasnosti | (N=233) | (N=237) | (N=339) | (N=343) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez bolesti |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj događaja (%) | 26 (11) | 130 (55) | 37 (11) | 159 (46) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Recidiv bolesti | 26 (11) | 129 (54) | 37 (11) | 157 (46) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtni slučajevi | 0 | 1 (0.4) | 0 | 2 (0,6) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana DFS, | NC (38,8, NC) | 19,6 (16,6, 24,5) | NC (NC, NC) | 27,5 (22,0, 35,0) |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR (99,06% CI); | 0,17 (0,11, 0,26); <0,0001^(a) | 0,20 (0,14, 0,30); <0,0001^(b) |
| P-vrijednost | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa DFS nakon | 97 (94, 99) | 61 (54, 67) | 97 (95, 99) | 69 (63, 73) |
| 12 mjeseci (%) | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa DFS nakon | 90 (84, 93) | 44 (37, 51) | 89 (85, 92) | 52 (46, 58) |
| 24 mjeseca (%) | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa DFS nakon | 78 (65, 87) | 28 (19, 38) | 79 (69, 86) | 40 (32, 48) |
| 36 mjeseci (%) | | | | |
| (95% CI)^(c, d) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
HR = hazard ratio; CI = interval pouzdanosti; NI = ne može se
izračunati;
DFS rezultati na osnovu procjene istraživača
A HR < 1 ide u prilog lijeku TAGRISSO
Medijana vremena praćenja za DFS bila je 22,1 mjesec za pacijente koji
su primali lijek TAGRISSO, 14,9 mjeseci za pacijente koji su primali
placebo (populacija u stadijumu II-IIIA) i 16,6 mjeseci za pacijente
koji su primali placebo (populacija u stadijumu IB-IIIA). Rezultati za
DFS su iz primarne analize (17. januara 2020.)
^(a) Prilagođena prelaznoj analizi (33% zrelosti), p-vrijednost < 0,0094
je bila neophodna kako bi se postigla statistička značajnost.
^(b) Prilagođena prelaznoj analizi (29% zrelosti) p-vrijednost < 0,0088
je bila neophodna kako bi se postigala statistička značajnost.
^(c) Broj pacijenata u riziku nakon 36 mjeseci bio je 18 pacijenata u
grupi koja je primala TAGRISSO i 9 pacijenata u grupi koja je primala
placebo (populacija sa stadijumom II-IIIA).
^(d) Broj pacijenata u riziku nakon 36 mjeseci bio je 27 pacijenata u
grupi koja je primala TAGRISSO i 20 pacijenata u grupi koja je primala
placebo (populacija sa stadijumom IB-IIIA).
Konačna analiza OS (prekid podataka [PP]: 27. januar 2023.) pokazala je
statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata koji su liječeni
lijekom TAGRISSO u poređenju sa placebom za populaciju stadijuma II-IIIA
(100 događaja OS [21% zrelosti]; HR= 0,49; 95,03% CI: 0,33, 0,73;
p-vrijednost=0,0004) i ukupna populacija (IB-IIIA; 124 OS događaja [18%
zrelosti]; HR=0,49; 95,03% CI: 0,34, 0,70; p-vrijednost < 0,0001). Za
obije populacije, medijana OS nije postignuta ni u jednoj grupi
liječenja, a CI od 95% nije bilo moguće izračunati. Srednje vrijeme
praćenja OS kod svih pacijenata bilo je 59,9 mjeseci (faza II-IIIA
populacija) i 60,4 mjeseca (faza IB-IIIA) u TAGRISSO kraku i 56,2
mjeseca (faza II-IIIA populacije) i 59,4 mjeseca (faza IB IIIA
populacija) u placebo grupi.
Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez bolesti kod
pacijenata sa stadijumom II-IIIA prema procjeni istraživača
[A picture containing bird, flock, group, table Description
automatically generated]
TAGRISSO (N=233)
Medijana
Placebo (N=237)
Medijana 19,6 mjeseci
Hazard ratio= 0,17
99,06% Cl (0,11, 0, 26)
P-vrijednost ˂ 0, 0001
Hazard Ratio = 0,17
99,06% CI (0,11, 0,26)
P-vrednost <0,0001
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti
TAGRISSO
Placebo
Broj u riziku
TAGRISSO
Placebo
+ Cenzurisani pacijenti.
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
NC=nije moguće izračunati
Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez bolesti kod
pacijenata sa stadijumom IB-IIIA (ukupna populacija) prema procjeni
istraživača
[A picture containing calendar Description automatically generated]
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti
TAGRISSO (N=339)
Medijana
Placebo (N=343)
Medijana 27,5 meseci
Hazard Ratio = 0.20
99.12% CI (0,14, 0,30)
P-vrijednost <0,0001
TAGRISSO
Placebo
Broj u riziku
TAGRISSO
Placebo
+ Cenzurisani pacijenti.
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
NC=nije moguće izračunati
Korist lijeka TAGRISSO za DFS u poređenju sa placebom bila je dosljedna
u svim analiziranim unaprijed definisanim grupama, uključujući etničku
pripadnost, starost, pol i tip EGFR mutacije (Ex19Del ili L858R).
Slika 3. Kaplan-Meier ktiva ukupnog preživljavanja pacijenata u
stadijumu II-IIIA
[A graph showing the number of objects Description automatically
generated with medium confidence]
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
Broj u riziku
TAGRISSO
Placebo
TAGRISSO
Placebo
Vrijeme od randomizacije(mjeseci)
Hazard Ratio = 0.49
95.03% CI (0.33, 0.73)
P-vrijednost 0.0004
+ Cenzurisani pacijenti.
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
Slika 4 4. Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja pacijenata u
stadijumu IB-IIIA (ukupna populacija)
[A graph showing a number of objects Description automatically generated
with medium confidence]
Broj u riziku
TAGRISSO
Placebo
Hazard Ratio = 0.49
95.03% CI (0.34, 0.70)
P-vrijednost <0.0001
TAGRISSO
Placebo
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
+ Cenzurisani pacijenti.
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
Eksploratorna analiza CNS DFS (vrijeme do recidiva u CNS-u ili smrti) za
pacijente koji su primali lijek TAGRISSO u poređenju sa pacijentima koji
su primali placebo pokazala je HR od 0,18 (95% CI: 0,10, 0,33;
p <0,0001) za ukupnu populaciju (stadijum IB-IIIA).
Ishodi koje prijavljuju pacijenti
Kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQL) u studiji ADAURA
procjenjivan je pomoću upitnika kratkog obrasca (36) Ankete o zdravlju,
verzija 2 (SF-36v2). SF-36v2 je primjenjivan nakon 12 nedjelja, 24
nedjelje i onda svake 24 nedjelje u odnosu na randomizaciju, sve do
završetka ili prekida primjene terapije. Sve u svemu, HRQL je održan u
obje grupe do 30 mjeseci, sa najmanje 70% pacijenata u populaciji sa
stadijumom II-IIIA kod kojih nije došlo do klinički značajnog pogoršanja
u fizičkoj komponenti SF-36 ili smrti (70% prema 76% za TAGRISSO u
odnosu na placebo) ili u mentalnoj komponenti SF-36 ili smrti (70% prema
71% za TAGRISSO u odnosu na placebo).
Prethodno neliječeni pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim NSCLC pozitivnim na mutaciju EGFR-a
Studija FLAURA-Monoterapija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Tagrisso u liječenju pacijenata sa
NSCLC-om pozitivinim na mutaciju EGFR-a koji je lokalno uznapredovao,
nije pogodan za kurativni hirurški zahvat ili radioterapiju ili je
metastazirao, a koji prethodno nijesu bili liječeni za uznapredovalu
bolest, dokazane su u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, aktivnim
lijekom kontrolisanoj studiji (FLAURA). Uzorci tkiva tumora pacijenata
morali su imati najmanje jednu od dvije česte EGFR-a mutacije za koje je
poznato da su povezane sa osjetljivošću na inhibitore tirozin kinaze
EGFR (deleciju eksona 19 ili L858R), što se potvrdilo testiranjem u
lokalnoj ili centralnoj ustanovi.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje lijeka Tagrisso
(n=279, 80 mg peroralno jednom dnevno) ili poredbenog lijeka inhibitora
tirozin kinaze EGFR-a (n=277; gefitiniba u dozi od 250 mg oralno jednom
dnevno ili erlotiniba u dozi od 150 mg peroralno jednom dnevno).
Randomizacija je bila stratifikovana prema tipu mutacije EGFR-a
(delecija eksona 19 ili L858R) i etničkoj pripadnosti (Azijskog
porijekla i ostali).
Pacijenti su primali ispitivanu terapiju do intolerancije na terapiju
ili dok ispitivač nije utvrdio da pacijent nije više imao kliničku
korist. Pacijenti koji su primali poredbeni lijek inhibitor tirozin
kinaze EGFR-a, mogli su nakon progresije bolesti preći na otvorenu
primjenu lijeka Tagrisso ukoliko su njihovi uzorci tumora bili pozitivni
na mutaciju T790M. Primarni cilj za efikasnost bio je preživljavanje bez
progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS).
Početne demografske karakteristike i karakteritike bolesti u cjelokupnoj
ispitivanoj populaciji bile su sljedeće: medijana uzrasta 64 godine
(opseg 26-93 godina), stariji ≥ 75 godina (14%), žene (63%), bijelci
(36%), azijskog porijekla (62%), osobe koje nikad nijesu pušile (64%),
SZO (WHO) funkcionalni status 0 ili 1 (100%), metastatsku bolest kostiju
(36%), visceralne metastaze van grudnog koša (35%), CNS metastaze (21%,
utvrđenima na osnovu lezije u CNS-u na početku studije, medicinske
istorije bolesti i/ili prethodnog hirurškog zahvata i/ili prethodne
radioterapije zbog metastaza u CNS-u).
Lijek Tagrisso pokazao je klinički važno i statistički značajno
poboljšanje PFS-a u odnosu na poredbeni inhibitor tirozin kinaze EGFR
TKI (medijana 18,9 mjeseci i 10,2 mjeseci, HR=0,46, 95% CI; 0,37, 0,57;
P< 0,0001).
Tabela 4. sažeto prikazuje rezultate efikasnosti iz studije FLAURE prema
procjeni ispitivača, dok je na slici 5 prikazana Kaplan-Meier-ova kriva
PFS-a.
Završna analiza OS (zrelost podataka 58%), pokazala je statističko
poboljšanje sa HR od 0.799 (95.05% CI: 0.641, 0.997) i kliničko značajno
dužu medijanu vremena preživljavanja kod pacijenata randomizovanih na
Tagrisso u odnosu na uporedni inhibitor tirozin kinase EGFR-a (Tabela 4
i slika 6).
Procenat živih pacijenata u 12., 18., 24. i 36. mjesecu bio je veći u
grupi koji su bili na terapiji lijekom Tagrisso (89%, 81%, 74% i 54%
redom) u poređenju sa grupom pacijenata koji su liječeni sa poredbenim
lijekom inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (83%, 71%, 59% i 44% redom).
Analiza mjera ishoda nakon progresije bolesti pokazala je da su se
korisni efekti na PFS održali i tokom sljedećih linija liječenja.
Tabela 4. Rezultati efikasnosti iz studije FLAURA na osnovu procjene
ispitivača
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Parametar | Lijek Tagrisso (N = | Poredbeni lijek inhibitor tirozin kinaze EGFR (gefitinib ili |
| efikasnosti | 279) | erlotinib) |
| | | |
| | | (N = 277) |
+:====================+:====================+:==================+:==================+:========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj događaja (62% | 136 (49) | 206 (74) |
| zrelosti) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana, PFS, | 18,9 (15,2; 21,4) | 10,2 (9,6; 11,1) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,46 (0,37; 0,57); p-vrijednost < 0,0001 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje¹ |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj smrtnih | 155 (56) | 166 (60) |
| slučajeva (58% | | |
| zrelosti) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana OS, | 38,6 (34,5; 41,8) | 31,8 (26,6; 36,0) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,799 (0,641, 0,997); p= 0,0462 ^(†a) |
| p-vrijednost | |
+---------------------+-----------------------------------------+---------------------------------------------+
| Stopa objektivnog | | |
| odgovora* ^(b) | | |
+---------------------+-----------------------------------------+---------------------------------------------+
| Broj odgovora, | 223 | 210 |
| stopa odgovora (95% | | |
| CI) | 80% (75; 85) | 76% (70; 81) |
+---------------------+-----------------------------------------+---------------------------------------------+
| Odnos vjerovatnoća | 1,3 (0,9; 1,9); p= 0,2421 |
| (95% CI); | |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Trajanje odgovora | |
| (DoR) * | |
+---------------------+-------------------------------------------------------------+-------------------------+
| Medijana, | 17,2 (13,8; 22,0) | 8,5 (7,3; 9,8) |
| DoRmjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+-------------------------------------------------------------+-------------------------+
| Drugi PFS nakon uvođenja prve sljedeće terapije (PFS2) |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata sa | 73 (26) | 106 (38) |
| sekundarnom | | |
| progresijom (%) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana PFS2, | NI (23,7; NC) | 20,0 (18,0; NI) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,58 (0,44; 0,78); p=0,0004 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijeme od randomizacije do prve naredne terapije ili smrti |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata | 115 (41) | 175 (63) |
| koji je imao prvu | | |
| narednu terapiju | | |
| ili je umro (%) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana, mjeseci | 23,5 (22,0; NI) | 13,8 (12,3 ; 15,7) |
| (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,51 (0,40, 0,64); p< 0,0001 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrijeme od randomizacije do druge naredne terapije ili smrti (TSST) |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata | 75 (27) | 110 (40) |
| koji je imao drugu | | |
| narednu terapiju | | |
| ili je umro (%) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| Medijana vremena do | NI (NI, NI) | 25,9 (20,0; NI) |
| druge sljedeće | | |
| terapije, mjeseci | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------+---------------------+-----------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,60 (0,45; 0,80); p=0,0005 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
HR = hazard ratio; CI = interval pouzdanosti; NI = ne može se
izračunati; NZ= nije statistički značajno
PFS, ORR. DoR i PFS2 rezultati efikasnosti se zasnivaju na procjeni
istraživača prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora
(engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)
*Na osnovu nepotvrđenog odgovora
Medijana praćenja bila je 15 mjeseci za pacijente koji su primali lijek
Tragrisso i 9,7 mjeseci za pacijente koji su primali poredbeni lijek
EGFR TKI
Medijana praćenja preživljavanja bila je 35,8 mjeseci za pacijenate koji
su primali lijek Tagrisso i 27,0 mjeseci za pacijente koji su primali
poredbeni lijek EGFR TKI.
HR<1 i odnos vjerovatnoća >1 govore u prilog lijeku Tagrisso
^(†a) Na osnovu interim analize uz 25%-tnu zrelost podataka, za
postizanje statističke značajnosti bila je potrebna
P-vrednost < 0,0015.
^(b) Rezultati za stopu objektivnog odgovora (ORR) dobijeni slijepom
nezavisnom centralnom procjenom (engl. Blinded
Independent Central Review, BICR) bili su u skladu s onima zasnovanim na
ocjeni ispitivača; ORR prema BICR-u iznosio
je 78% (95% CI: 73; 83) uz TAGRISSO i 70% (95% CI :65; 76) uz uporedni
inhibitor tirozin kinaze EGFR-a.
Slika 5. Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni ispitivača u studiji FLAURA
[]
Slika 6. Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u studiji FLAURA
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
TAGRISSO (N=279)
Medijana 38,6 meseci
Standardno liječenje (N=277)
Medijana 31,8 mjeseci
Hazard Ratio = 0,799
(0,641; 0,997)
% CI
95,05
p-vrijednost0,0462
TAGRISSO
Standardno liječenje
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Broj pacijenata pod rizikom
+
Cenzurisani pacijenti
Vrijednosti na dnu slike ukazuju na broj ispitanika pod rizikom.
Benefit lijeka Tagrisso, u odnosu na poredbeni lijek inhibitor tirozin
kinaze EGFR, ogleda se u vrijednosti PFS-a koja je bila konzistentna u
svim predefinisanim analiziranim grupama, uključujući etičku pripadnost,
starost, pol, anamnezu pušenja, status CNS metastaza na početku studije
kao i vrstu mutacije EGFR-a (delecija eksona 19 ili L858R).
Efikasni podaci o CNS metastazama u studiji FLAURA
U ispitivanju FLAURA mogli su biti randomizirani pacijenti sa CNS
metastazama kojima nijesu bili potrebni steroidi i sa stabilnim
neurološkim statusom najmanje 2 nedjelje nakon završetka kompletne
definisane terapije i steroida. Od ukupno 556 pacijenata, 200 pacijenata
imalo je dostupan snimak mozga na početku studije. Procjenom snimaka od
strane Blinded Independent Central Review BICR-a u podgrupi od 128/556
(23%) pacijenata sa CNS metastazama i ti podaci sumarno su prikazani u
Tabeli 5.
Efikasnost CNS od strane RECIST verzije 1 u studiji FLAURA prikazuju
statističko značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti u
CNS-u (HR=0.48, 95% CI 0.26, 0.86; P=0.014).
Tabela 5. CNS efikasnost prema BICR-u kod pacijenata iz studije FLAURA
kod kojih su snimanjem mozga na početku studije otkrivene metastaze u
CNS-u
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar | Lijek Tagrisso | Poredbeni lijek EGFR |
| efikasnosti | | TKI (gefitinib ili |
| | N = 61 | erlotinib) |
| | | |
| | | N=67 |
+=====================+=========================+:=======================:+
| CNS Preživljavanje | | |
| bez progresije | | |
| bolesti^(a1) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (% ) | 18 (30) | 30 (45) |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana CNS PFS, | NI (16,5; NI) | 13,9 (8,3, NI) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); | 0,48 (0,26; 0,86); P=0,014 |
| p-vrijednost | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| CNS bez progresije | 87 (74, 94) | 71 (57, 81) |
| i život do 6 | | |
| mjeseci (%) (95% | | |
| CI) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| CNS bez progresije | 77 (62, 86) | 56 (42, 68) |
| i život do 12 | | |
| mjeseci (%) (95% | | |
| CI) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
HR= hazard ratio; CI= interval pouzdanosti; NI= ne može se izračunati
HR< 1 i odnos vjerovatnoća > 1 govore u prilog lijeku Tagrisso
^(a) CNS PFS prema procjeni BICR za CNS na osnovu verzije 1.1 RECIST
kriterijumima (CNS mjerljive i nemjerljive lezije prema BICR-a) n= 61 za
lijek Tagrisso i n=67 u korist poredbenog lijeka EGFR TKI; odgovori
nijesu potvrđeni
U ispitivanju FLAURA sprovedena je unaprijed specifikovana analiza PFS-a
u podgrupama prema statusu CNS metastaza (grupisani prema mjestu CNS
lezija na početku studije, medicinskoj anamnezi, i/ili prethodnog
hirurškog zahvata, i/ili prethodne radioterapije CNS metastaza) prilikom
uključivanja u studiju, koja je prikazana na slici 7.
Bez obzira na status lezija CNS prilikom ulaska u studiju, prikazana je
veća korist kod pacijenata koji su koristili lijek Tagrisso u odnosu na
poredbeni lijek inhibitor tirozin kinaze EGFR-a i broj pacijenata sa
novim lezijama CNS-a bio je manji u grupi koja je primala lijek Tagrisso
u odnosu na grupu koja je bila na terapiji sa uporednim inhibitorom
tirozin kinaze EGFR-a (lijek Tagrisso, 11/279 [3,9%] naspram uporednog
lijeka inhibitora tirozin kinaze EGFR 34/277 [12,3%]).
U podgrupi pacijenata bez lezija CNS-a, bio je niži broj pojavljivanja
novih lezija CNS-a u grupi koji su koristili lijek Tagrisso u poređenju
sa poredbenim lijekom EGFR TKI (7/226 [3,1%] prema 15/214 [7,0%]).
Slika 7. Ukupni PFS prema procjeni ispitivača na osnovu statusa
metastaza u CNS-u pri uključivanju u studiju FLAURA, Kaplan-Meier-ova
kriva (svi randomizovani pacijenti)
[]
Ishodi koji su prijavili pacijenti
Podaci o simptomima i kvalitetu života vezanom za zdravlje (HRQL) koje
su prijavljivali pacijenti, prikupljani su elektronski pomoću upitnika
Evropske organizacije za ispitivanje i liječenje kancera (engl. European
Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) - EORTC
QLQ-C30 i njegovog modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). Upitnik
LC13 je popunjavan jednom nedjeljno tokom prvih 6 nedjelja, a zatim
svake 3 nedjelje prije i nakon progresije. Upitnik C30 je procjenjivan
svakih 6 nedjelja prije i nakon progresije. Na početku nije postojala
razlika između podataka o simptomima, funkciji ili HRQL-u koje su
prijavljivalji pacijenti u grupi koji su primali lijek Tagrisso i grupe
koja je primala poredbeni lijek EGFR TKI (gefitinib ili erlotinib).
Usklađenost tokom prvih 9 mjeseci generalno bila je visoka (≥ 70%) i
slična u obje grupe pacijenata.
Analiza ključnih simptoma karcinoma pluća
Podaci koji su prikupljeni od prvog do 9. mjeseca pokazala su slična
poboljšanja za pet unaprijed specifikovanih PRO simptoma (kašalj,
dispneja, bol u grudima, zamor i gubitak apetita), u grupi koja je
koristila lijek Tagrisso i grupi koja je koristila poredbeni lijek EGFR
TKI, pri čemu je poboljšanje kašlja dostiglo utvrđenu klinički značajnu
granicu. Do 9. mjeseca nije bilo kliničkih značajnih razlika između
podataka o simptimima koje su prijavljivali pacijenati između grupe koja
je primala lijeka Tagrisso i grupe koja je primala poredbeni lijek EGFR
TKI ( procijenjeno na osnovu razlike od ≥ 10 bodova).
Analiza poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje i tjelesne
funkcije
Obje grupe prijavile su slična poboljšanja u većini domena tjelesne
funkcije, kao i poboljšanja opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života
u vezi sa zdravljem, što ukazuje na poboljšanje ukupnog zdravstvenog
stanja pacijenata. Do 9. mjeseci nije bilo klinički značajnih razlika
između grupe koja je koristila lijek TAGRISSO i grupe koja je koristila
poredbeni lijek EGFR TKI sa obzirom na tjelesnu funkciju ili kvalitet
života u vezi sa opštim zdravstvenim stanjem.
FLAURA 2-kombinovana terapija
Efikasanost i bezbjednost TAGRISSA u kombinaciji sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine za liječenje pacijenata sa
EGFR-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC, koji
nijesu prethodno primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest,
prikazana je u randomizovanoj, otvorenoj studiji sa aktivnom kontrolom
(FLAURA2). Tumorski uzorci pacijenata su morali imati jednu od dvije
uobičajene EGFR mutacije poznate po osjetljivosti na EGFR TKI (Ex19del
ili L858R), identifikovane lokalnim ili centralnim testiranjem.
Pacijenti su randomizovani (1:1) u jednu od sljedećih grupa za
liječenje:
- TAGRISSO (80 mg) oralno jednom dnevno sa pemetreksedom (500 mg/m2) i
sa, po izboru istraživača, cisplatinom (75 mg/m2) ili karboplatinom
(AUC5) primjenjivanim intravenski prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa
za 4 ciklusa, nakon čega je slijedio TAGRISSO (80 mg) oralno jednom
dnevno i pemetreksed (500 mg/m2) davan intravenski svake 3 nedjelje
(n=279)
- TAGRISSO (80 mg) oralno jednom dnevno (n=278)
Randomizacija je stratifikovana prema etničkoj pripadnosti
(kineska/azijska, ne-kineska/azijska ili ne-azijska), SZO statusu učinka
(0 ili 1), i metodi testiranja tkiva (centralno ili lokalno).
Pacijenti su primali terapiju sve dok je nijesu mogli tolerisati ili dok
istraživač nije utvrdio da pacijent više ne ostvaruje kliničku korist.
Primarni pokazatelj efikasnosti bio je PFS procijenjen od strane
istraživača prema RECIST 1.1, a ključni sekundarni pokazatelj
efikasnosti bio je OS.
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti ukupne studijske
populacije bile su: medijana starosti 61 godina (raspon 26-85 godina),
≥75 godina (8%), žene (61%), azijati (64%), bijelci (28%), nikada nijesu
pušili (66%). Osnovni SZO performans status bio je 0 (37%) ili 1 (63%);
98,7% je imalo pretežno adenokarcinomsku histologiju. Od pacijenata sa
metastatskom bolešću, 49% je imalo metastatsku bolest kostiju, 53% je
imalo van-torakalne metastaze, a 20% je imalo metastaze na jetri.
Četrdeset jedan procenat (41%) pacijenata je imao CNS metastaze
(identifikovane od strane istraživača na osnovu lokalizacije CNS lezije
pri početku, medicinske istorije i/ili prethodne operacije, i/ili
prethodne radioterapije na CNS metastaze). Što se tiče tipa EGFR
mutacije tumora pri randomizaciji, 60,5% su bile delecije egzona 19, a
38,2% je bilo L858R mutacije egzona 21; 0,7% pacijenata imalo je tumore
sa obije mutacije, delecijom egzona 19 i mutacijom egzona 21 L858R.
Lijek Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi
platine pokazao je statistički značajno poboljšanje u PFS u poređenju sa
Tagrissom u monoterapijom. PFS korist je bila konzistentna u svim
analiziranim podgrupama. U vrijeme druge privremene analize OS (DCO 8.
januara 2024), statistička značajnost nije postignuta.
Rezultati efikasnosti iz studije FLAURA2 prema procjeni istraživača su
sažeti u Tabeli 6, Kaplan-Majerova kriva za PFS je prikazana na Slici 8,
a Kaplan-Majerova kriva za OS je prikazana na Slici 9.
Tabela 6. Rezultati efikasnosti iz studije FLAURA2 na osnovu procjene
istraživača
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar efikasnosti | Lijek Tagrisso u | Lijek Tagrisso |
| | kombinaciji sa | (N=278) |
| | pemetreksedom i | |
| | hemoterapijom na bazi | |
| | platine | |
| | | |
| | (N=279) | |
+============================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 120 (43) | 166 (60) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS, mjeseci | 25.5 (24.7, NI) | 16.7 (14.1, 21.3) |
| | | |
| (95% CI)^(a) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); p-vrijednost | 0.62 (0.49, 0.79); P<0.0001 |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 100 (36) | 126 (45) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS, mjeseci | NC (38.0, NI) | 36.7 (33.2, NI) |
| | | |
| (95% CI) | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR (95% CI); p-vrijednost | 0.75 (0.57, 0.97); P=0.0280^(b) |
+----------------------------+---------------------------------------------------+
HR = hazard ratio; CI (engl. Confidence Interval) = interval
pouzdanosti; NI = ne može se izračunati
PFS rezultati se zasnivaju na procjeni RECIST istraživača prema
Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors,)
Medijana praćenja za PFS bila je 19,5 mjeseci za pacijente koji su
primali lijek Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemoterapijom na
bazi platine i 16,5 mjeseci za pacijente koji su primali lijek Tagrisso
u monoterapiji
PFS, rezultati su od datuma 03 April 2023 (zrelost 51%). OS rezultati su
od datuma 08 Januar 2024 (zrelost 41%).
^(a)Rezultati PFS-a od strane BIRC bili su u skladu sa onima
prijavljenim putem procjene istraživača
^(b) Zasnovana na sekundarnoj interim analizi (zrelost 41%), za
postizanje statističke značajnosti bila je potrebna p-vriednost < 0,0
00001.
Slika 8. Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni istraživača u studiji FLAURA2
[]
Broj Pacijenata pod rizikom
TAGRISSO + hemio
TAGRISSO
Cenzurisani pacijenti.
Hemio = pemetreksed i hemioterapija na bazi platine
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
Vrijeme randomizacije (mjeseci)
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti
TAGRISOO + hemio
TAGRISSO
TAGRISSO + Hemio (N=279)
Medijana 25.5 mjeseci
TAGRISSO (N=278)
Medijana 16.7 mjeseci
Hazard Ratio = 0.62
95% CI (0.49, 0.79)
P-vriijednost <0.0001
Slika 9. Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u studiji FLAURA2
[]
Cenzurisani pacijenti.
Hemio = pemetreksed i hemioterapija na bazi platine
Vrijednosti na dnu slike pokazuju broj ispitanika u riziku.
Vrijeme randomizacije (mjeseci)
TAGRISSO + Hemo (N=279)
Medijana
TAGRISSO (N=278)
Medijana 36 mjeseci
Hazard Ratio = 0.75
95% CI (0.57, 0.97)
P-vrijednost 0.0280
TAGRISOO + hemio
TAGRISSO
Broj Pacijenata pod rizikom
TAGRISSO + hemio
TAGRISSO
Vjerovatnoća preživljavanja
Podaci o efikasnosti za CNS metastaze u studiji FLAURA2
Pacijenti sa asimptomatskim CNS metastazama koji nijesu zahtijevali
steroide i sa stabilnim neurološkim statusom najmanje dvije nedjelje
nakon završetka definitivne terapije i steroida bili su kompetentni za
randomizaciju u studiji FLAURA2. Svi pacijenti su imali dostupne početne
skenove mozga. BICR procjena, korišćenjem modifikovanog RECIST-a, ovih
skenova rezultirala je podgrupom od 222/557 (40%) pacijenata sa CNS
mjerljivim i/ili nemjerljivim lezijama (cFAS) i dodatnom podgrupom od
78/557 (14%) pacijenata sa CNS mjerljivim lezijama (cEFR). Na osnovu
istraživačke analize, stopa odgovora CNS-a bila je veća od 65% u obije
grupe za liječenje sa višom stopom potpunog odgovora u grupi koja je
primala TAGRISSO sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine
(59,3% pacijenata) u poređenju sa grupom koja je primala TAGRISSO
monoterapiju (43,3% pacijenata). Medijana trajanja odgovora (DoR) nije
dostignuta u grupi koja je primala TAGRISSO sa pemetreksedom i
hemioterapijom na bazi platine, dok je bila 26,2 mjeseca u grupi koja je
primala TAGRISSO monoterapiju. U cEFR podgrupi, 47,5% pacijenata u grupi
koja je primala TAGRISSO sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi
platine imalo je potpuni CNS odgovor u poređenju sa 15,8% pacijenata u
grupi koja je primala lijek Tagrisso u monoterapiji.
Prethodno liječeni pacijenti sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M –
AURA3
Efikasnost i bezbjednost lijeka Tagrisso u liječenju pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivinim na mutaciju
T790M, kojima je bolest uznapredovala tokom ili nakon liječenja
inhibitorima tirozin kinaze EFGR-a, dokazane su u randomizovanoj,
otvorenoj, aktivnim lijekom kontrolisanoj studiji faze 3 (AURA3). Svi
pacijenti su morali imati NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EFGR-a, koja
se određivala cobas testom za mutacije EGFR-a sprovedenim u centralnoj
laboratoriji prije randomizacije. Status mutacije T790M procjenjivan je
i korišćenjem ctDNK dobijene iz uzorka plazme uzorkovanog tokom
skrininga. Primarni cilj efikasnosti procjenjivan od strane ispitivača
je bio preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival, PFS). Dodatni ciljevi procjenjivani za efikasnost od strane
ispitivača su uključivali stopu objektivnog odgovora (engl. objective
response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DoR)
i ukupno preživaljavanje (engl. overall survival, OS).
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 (Lijek Tagrisso: dvojna
hemioterapija na bazi platine) za primanje lijeka Tagrisso (n=279) ili
dvojne hemioterapije na bazi platine (n=140). Randomizacija je bila
stratifikovana prema etničkoj pripadnosti (azijskog porijekla i ostali).
Pacijenti u grupi liječenoj lijekom Tagrisso primali su lijek Tagrisso
peroralno u dozi od 80 mg jednom dnevno sve dok nijesu prestali da
podnose terapiju ili dok ispitivač nije utvrdio da više ne ostvariju
kliničku korist. Hemioterapija se sastojala od pemetrekseda u dozi od
500 mg/m² sa karboplatinom PIK5 ili pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² sa
cisplatinom u dozi od 75 mg/m², a primjenjivala se 1. dana svakog
21-dnevnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa. Pacijenti kojima bolest niji
uznapredovala nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine su
mogli da primaju terapiju održavanja pemetreksedom (pemetreksed u dozi
od 500 mg/m² 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa). Ispitanici u grupi
liječenoj hemioterapijom koji su doživjeli objektivnu radiološku
progresiju (prema procjeni ispitivača i potvrđeno nezavisnom centralnom
procjenom snimaka) ponuđena je mogućnost da započnu liječenje lijekom
Tagrisso.
Demografske karakteristike i karakteritike bolesti na početku studije u
cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bile su sljedeće: medijana uzrasta 62
godine, starost ≥ 75 godina (15%), žene (64%), bijelci (32%), azijskog
porijekla (65%), osobe koje nikad nijesu pušile (68%), SZO (engl. World
Health Organization, WHO) funkcionalni status 0 ili 1 (100%). Pedeset i
četiri procenta (54%) pacijenata je imalo visceralne metastaze van
grudnog koša, uključujući 34% pacijenata sa metastazama u cenralnom
nervnom sistemu (CNS) (utvrđenima na osnovu lezije u CNS-u na početku
studije, medicinske anamneze i/ili prethodnog hirurškog zahvata i/ili
prethodne radioterapije zbog metastaza u CNS-u) i 23% pacijenata sa
metastazama u jetri. Četrdeset i dva procenata (42%) pacijenata je imalo
metastatsku bolest kostiju.
Ispitivanje AURA3 pokazalo je statistički značajno poboljšanje PFS-a kod
pacijenata liječenih lijekom Tagrisso u poređenju sa onima koji su
primali hemioterapiju. Tabela 7 sažeto prikazuje rezultate efikasnosti
iz studije AURA3 prema procjeni ispitivača, dok je na Slici 10 prikazana
Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a. Nije bilo statistički značajne razlike
između terapijskih grupa kod završne analize OS.
Tabela 7. Rezultati efikasnosti iz studije AURA3 na osnovu procjene
ispitivača
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Parametar | Tagrisso (N = 279) | Hemioterapija |
| efikasnosti | | |
| | | (Pemetreksed/Cisplatin ili Pemetreksed/Karboplatin) |
| | | |
| | | (N = 140) |
+======================+======================+==================+==================+======================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Broj događaja (% | 140 (50) | 110 (79) |
| zrelosti) | | |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Medijana, mjeseci | 10,1 (8,3; 12,3) | 4,4 (4,2; 5,6) |
| (95% CI) | | |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,30 (0,23; 0,41); p < 0,001 |
| p-vrijednost | |
+----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) ^(a) |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Broj smrtnih | 188 (67,4) | 93 (66,4) |
| slučajeva (% | | |
| zrelosti) | | |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| Medijana OS-a, | 26,8 (23,5; 31,5) | 22,5(20,2; 28,8) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+----------------------+----------------------+------------------------------------------------------------+
| HR (95% CI); | 0,87 (0,67, 1,13); p = 0,277 |
| p-vrijednost | |
+----------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Stopa objektivnog | | |
| odgovora^(b) | | |
+----------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Broj odgovora, stopa | 197 | 44 |
| odgovora (95% CI) | | |
| | 71% (65; 76) | 31% (24; 40) |
+----------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Odnos vjerovatnoća | 5,4 (3,5; 8,5); p < 0,001 |
| (95% CI); | |
| p-vrijednost | |
+----------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Trajanje odgovora | |
| (DoR) ^(b) | |
+----------------------+------------------------------------------------------------+----------------------+
| Medijana DoR, | 9,7 (8,3; 11,6) | 4,1 (3,0; 5,6) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+----------------------+------------------------------------------------------------+----------------------+
HR = hazard ratio; CI = interval pouzdanosti; NI = ne može se
izračunati; OS= ukupno preživljavanje
Svi rezultati efikasnosti se zasnivaju na procjeni istraživača prema
Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)
¹ Finalna analiza za OS je sprovedena za 67% zrelosti. CI za HR je bio
prilagođen prema prethodnoj međuanalizi.
OS analiza nije bila prilagođena za potencijalno ometajuće efekte
prelaska na drugu terapiju (99 [71%] u grupi pacijenata liječenih
hemioterapijom kasnije je primalo osimertinib).
^(b) Rezultati za ORR i trajanje odgovora prema procjeni istraživača
bili su u skladu sa onim prijavljenim u slijepoj nezavisnoj centralnoj
procjeni (engl. blinded independent central review, BICR); ORR prema
BICR-u je iznosio 64,9% [95% CI: 59,0; 70,5] uz osimertinib i 34,3% [95%
CI: 25,6; 42,8] uz hemioterapiju; trajanje odgovora prema BICR-u
iznosilo je 11,2 mjeseci (95% CI: 8,3; NI) uz osimertinib i 3,1 mjesec
(95% CI: 2,9; 4,3) uz hemioterapiju.
Slika 10 Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni ispitivača u studiji AURA3
[]
Analiza osjetljivosti PFS-a sprovedena je slijepom nezavisnom centralnom
procjenom (BICR) i pokazala je da medijana PFS-a iznosi 11,0 mjeseci uz
lijek Tagrisso u odnosu na 4,2 mjeseca uz hemioterapiju. Ova analiza je
pokazala terapijsko dejstvo (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38) koje je bilo u
skladu sa onim prema procjeni ispitivača.
Klinički značajno poboljšanje PFS-a uz vrijednosti HR-a manje od 0,50 u
korist pacijenata liječenih lijekom Tagrisso u odnosu na one koji su
primali hemioterapiju, je dosljedno uočeno u svim analizama unaprijed
definisanih grupa uključujući podgrupe prema etničkoj pripadnosti,
uzrasnoj dobi, polu, pušačkoj istoriji i mutaciji EGFR-a (delecija
eksona 19 i L858R).
Podaci o efikasnosti kod metastaza u CNS-u iz studije AURA3
U studiji su mogli da učestvuju pacijenti sa asimptomatskim, stabilnim
moždanim metastazama koje nijesu zahtijevale primjenu steroida najmanje
4 nedjelje prije početka studije. Tabela 8 sažeto prikazuje efikasnost u
CNS-u prema BICR-u na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u podgrupi
od 116/419 (28%) pacijenata kod kojih su skeniranjem mozga na početku
studije otkrivene metastaze u CNS-u.
Tabela 8. Efikasnost u CNS-u prema BICR-u kod pacijenata iz studije
AURA3 kod kojih su skeniranjem mozga na početku studije otkrivene
metastaze u CNS-u
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Parametar efikasnosti | Tagrisso | Hemioterapija |
| | | |
| | | (Pemetreksed/Cisplatin |
| | | ili |
| | | Pemetreksed/Karboplatin) |
+=========================+=========================+==========================+
| Stopa objektivnog odgovora u CNS-u^(a) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Stopa odgovora u CNS-u | 70% (21/30) | 31% (5/16) |
| % (n/N) (95% CI) | | |
| | (51; 85) | (11%; 59%) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Odnos vjerovatnoća (95% | 5,1 (1,4; 21); p=0,015 |
| CI); p-vrijednost | |
+-------------------------+----------------------------------------------------+
| Trajanje odgovora u CNS-u^(b) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Medijana CNS DoR, | 8,9 | 5,7 |
| mjeseci (95% CI) | | |
| | (4,3; NI) | (NI; NI) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Stopa kontrole bolesti | |
| u CNS-u | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Stopa kontrole bolesti | 87% (65/75) | 68% (28/41) |
| u CNS-u | | |
| | (77; 93) | (52; 82) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Odnos vjerovatnoća (95% | 3 (1,2; 7,9); p=0,021 |
| CI); p-vrijednost | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Preživljenje bez | N=75 | N=41 |
| progresije bolesti u | | |
| CNS-u³ | | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Broj događaja (% | 19 (25) | 16 (39) |
| zrelosti) | | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Medijana CNS PFS, | 11,7 (10; NI) | 5,6 (4,2; 9,7) |
| mjeseci (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| HR (95% CI); | 0,32 (0,15; 0,69); p= 0,004 |
| p-vrijednost | |
+-------------------------+----------------------------------------------------+
^(a) Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora u CNS-u prema BICR-u
za CNS na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u populaciji u kojoj se
mogao procijeniti odgovor (mjerljive lezije u CNS-u na početku
ispitivanja prema BICR-u) n = 30 uz Tagrisso i n = 16 za hemioterapiju.
^(b) Zasnovano samo na pacijentima koju su ispoljili odgovor; trajanje
odgovora definisano je kao vrijeme od datuma prvog dokumentovanog
odgovora (potpun ili djelimičan odgovor) do događaja progresije ili
smrti; stopa kontrole bolesti definisana je kao udio pacijenata sa
odgovorom (potpunim ili djelimičnim odgovorom) ili stabilnom bolešću
tokom ≥ 6 nedjelja.
^(c) Preživljavanje bez progresije bolesti u CNS-u prema BICR-u za CNS
na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u populaciji svih
randomizovanih pacijenata (mjerljive i nemjerljive lezije u CNS-u na
početku studije prema BICR-u) n=75 za Tagrisso i n=41 za hemioterapiju
HR < 1 ide u korist lijeka Tagrisso
U studiji AURA3 sprovedena je unapred specifikovana analiza PFS-a u
podgrupama kreiranim prema statusu metastaza u CNS-u pri uključivanju u
studiju, koja je prikazana na Slici 11.
Slika 11. Ukupni PFS prema procjeni ispitivača na osnovu statusa
metastaza u CNS-u pri uključivanju u studiju AURA3, Kaplan-Meier-ova
kriva (svi randomizovani pacijenti)
[]
Studija AURA3 je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS-a kod
pacijenata koji su primali lijek Tagrisso u odnosu na one liječene
hemioterapijom, nezavisno od statusa metastaza u CNS-u pri uključivanju
u studiju.
Ishodi koje su prijavili pacijenti
Podaci o simptomima i kvalitetu života vezanom za zdravlje (engl.
health-related quality of life, HRQL) koje su prijavljivali pacijenti
prikupljani su elektronski pomoću upitnika Evropske organizacije za
ispitivanje i liječenje kancera (engl. European Organization for
Research and Treatment of Cancer, EORTC) - EORTC QLQ-C30 i njegovog
modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). Upitnik LC13 je popunjavan
jednom nedjeljno tokom prvih 6 nedjelja, a zatim svake 3 nedjelje prije
i nakon progresije. Upitnik C30 je procjenjivan svakih 6 nedjelja prije
i nakon progresije.
Analiza ključnih simptoma karcinoma pluća
U poređenju sa hemioterapijom, lijek Tagrisso je doveo do poboljšanja
simptoma karcinoma pluća koje su prijavljivali pacijenti – ostvario je
statistički značajnu razliku u srednjoj vrijednosti promjene početnog
rezultata za 5 unaprijed specifikovanih primarnih simptoma ishoda koje
su prijavljivali pacijenti (gubitak apetita, kašalj, bol u grudima,
dispneja i zamor) u odnosu na hemioterapiju tokom cijelog perioda od
randomizacije do 6. mjeseca, što je prikazano u Tabeli 9.
Tabela 9. Mješoviti model ponovljenog mjerenja (engl. Mixed Model
Repeated Measures, MMRM) – ključni simptomi karcinoma pluća – srednja
vrijednost promjene od početne vrijednosti kod pacijenata liječenih
lijekom Tagrisso u odnosu na one liječene hemioterapijom.
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Gubitak apetita | Kašalj | Bol u grudima | Dispneja | Zamor |
+==============+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+:========:+=========:+
| Grupe | Tagrisso | Hemio- | Tagrisso | Hemio- | Tagrisso | Hemio- | Tagrisso | Hemio- | Tagrisso | Hemio- |
| | (279) | | (279) | | (279) | | (279) | | (279) | |
| | | terapija | | terapija | | terapija | | terapija | | terapija |
| | | (140) | | (140) | | (140) | | (140) | | (140) |
+--------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| N | 239 | 97 | 228 | 113 | 228 | 113 | 228 | 113 | 239 | 97 |
+--------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Prilagođena | -5,51 | 2,73 | -12,22 | -6,69 | -5,15 | 0,22 | -5,61 | 1,48 | -5,68 | 4,71 |
| srednja | | | | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | | | | |
+--------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Procijenjena | -8,24 | -5,53 | -5,36 | -7,09 | 10,39 |
| razlika (95% | | | | | |
| CI) | (-12,88; 3,60) | (-8,89; -2,17) | (-8,20; -2,53) | (-9,86; -4,33) | (-14,55; -6,23) |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| p- | p < 0,001 | p = 0,001 | p < 0,001 | p < 0,001 | p < 0,001 |
| vrijednost | | | | | |
+--------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
Prilagođena srednja vrijednost procijenjene razlike dobijene analizom na
osnovu mješovitog modela ponovljenih mjerenja (MMRM). Model je
uključivao pacijenta, liječenje, posjetu, liječenje na osnovu
interakcije tokom posjete, početni rezultat za simptome s obzirom na
interakciju tokom posjete, a koristio je nestrukturiranu matricu
kovarijanse.
Analiza poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje i tjelesne
funkcije
Pacijenti liječeni lijekom Tagrisso su imali značajno veću vjerovatnoću
postizanja klinički značajnog poboljšanja rezultata za opšti zdravstveni
status i tjelesnu funkciju prema upitniku EORTC-C30, za 10 ili više
bodova u odnosu na hemioterapiju tokom trajanja studije. Odnos
vjerovatnoća (engl. odds ratio, OR) za opšte zdravstveno stanje: 2,11
(95% CI: 1,24; 3,67, p=0,007); OR za tjelesnu funkciju: 2,79 (95% CI:
1,50; 5,46, p=0,002).
Prethodno liječeni pacijenti sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M –
AURAex i AURA2
Dva otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom, AURAex (kohortni
nastavak faze 2, (n=201)) i AURA2 (n=210) kod pacijenata sa karcinomom
pluća pozitivnim na T790M mutaciju EGFR-a, kod kojih je došlo do
progresije tokom jedne ili više prethodnih sistemskih terapija, koja je
uključivala i inhibitore tirozin kinaze EGFR. Svi pacijenti morali su da
imaju NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EGFR-a, identifikovanu pomoću
cobas testa za mutacije EGFR-a sprovedenim u centralnoj laboratoriji
prije početka terapije. Status mutacije T790M je bio procjenjivan i
retrospektivno koristeći ctDNK ekstrahovanu iz uzorka plazme uzetog
tokom skrininga. Svi pacijenti su primali lijek Tagrisso u dozi od 80 mg
jednom dnevno. Primarni parametar praćenja efikasnosti u ova dva
ispitivanja bila je ORR prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma,
procijenjen u slijepoj nezavisnoj centralnoj procjeni (BICR). Sekundarni
parametri praćenja efikasnosti uključivali su trajanje odgovora i
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).
Karakteristike cjelokupne populacije u ispitivanju (AURAex i AURA2) na
početku ispitivanja bile su: medijana uzrasta 63 godine, 13% pacijenata
imalo je 75 ili više godina, žene (68%), bijelci (36%), azijati (60%).
Svi pacijenti su primili najmanje jednu prethodnu liniju terapije.
Ukupno trideset i jedan procenat (31%) nih (N=129) je prethodno primilo
1 liniju terapije (samo EGFR-TKI terapiju), 69% (N=282) prethodno su
primili 2 ili više linija terapije. Ukupno sedamdeset i dva procenta
(72%) pacijenata nikada nije pušilo, 100% pacijenata su imali SZO
performans status od 0 ili 1. Pedeset i devet procenata (59%) pacijenata
je imalo viscelarne metastaze van grudnog koša, uključujući i 39%
pacijenata sa metastazama u CNS-u (utvrđenim na osnovu lezije u CNS-u na
početku studije, medicinske anamneze i/ili prethodnog hirurškog zahvata
i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u CNS-u) i 29% pacijenata
sa metastazama u jetri. Četrdeset i sedam procenata (47%) pacijenata je
imalo metastatsku bolest kostiju. Medijana trajanja praćenja za PFS
iznosila je 12,6 mjeseci.
Ukupan ORR prema slijepoj nezavisnoj centralnoj procjeni (BICR) u 411
prethodno liječenih pacijenata pozitivnih na T790M mutaciju EGFR-a
iznosio je 66% (95% CI: 61; 71). Medijana trajanja odgovora kod
pacijenata sa odgovorom, potvrđenim BICR-om je iznosila 12,5 mjeseci
(95% CI: 11,1; ne može se procijeniti). ORR prema BICR-u je iznosio 62%
(95% CI: 55; 68) u studiji AURAex i 70% (95% CI: 63; 77) u studiji
AURA2. Medijana PFS-a iznosila je 11,0 mjeseci (95% CI: 9,6; 12,4).
Stope objektivnog odgovora iznad 50%, prema BICR-u, zabilježene su u
svim analiziranim unaprijed definisanim podgrupama, uključujući liniju
terapije, etničku pripadnost, uzrast i region.
U populaciji u kojoj se mogao procijeniti odgovor, 85% (223/262) imalo
je dokumentovan odgovor u vrijeme prvog pregleda (6 nedjelja); 94%
(247/262) imalo je dokumentovan odgovor u vrijeme drugog pregleda (12
nedjelja).
Podaci o efikasnosti kod metastaza u CNS-u u studijama faze 2 (AURAex i
AURA2)
Sprovedena je slijepa nezavisna centralna procjena (BICR) efikasnosti u
CNS-u prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma u podgrupi od 50 (od 411)
pacijenata kod kojih je skeniranje mozga na početku studije pokazalo
mjerljive metastaze u CNS-u. ORR u CNS-u je iznosio 54% (27/50
pacijenata; 95% CI: 39,3; 68,2), a 12% od tih odgovora su bili potpuni
odgovori.
Klinička ispitivanja nijesu sprovedena na pacijentima sa de novo
otkrivenim NSCLC pozitivnim na T790M mutaciju EGFR-a.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezeu podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Tagrisso u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za NSCLC (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri osimertiniba opisani su kod zdravih
ispitanika i pacijenata sa NSCLC. Na osnovu populacione farmakokinetičke
analize, prividan klirens osimertiniba u plazmi iznosi 14,3 l/h,
prividan volumen distribucije iznosi 918 l, a terminalno poluvrijeme
eliminacije iznosi približno 44 sati. Farmakokinetika kod pacijenata
liječenih osimertinibom u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom
na bazi platine je slična farmakokinetici kod pacijenata liječenih
osimertinibom u monoterapiji. Vrijednosti PIK i C_(max) rastu
proporcionalno dozi u rasponu doza od 20 mg do 240 mg. Primjena
osimertiniba jednom dnevno dovodi do približno trostruke akumulacije i
dostizanja izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon 15 dana
doziranja. U stanju dinamičke ravnoteže, cirkulišuće koncentracije u
plazmi tipično se održavaju unutar raspona od 1,6 puta tokom intervala
doziranja od 24 sata.
Resorpcija
Nakon oralne primjene lijeka Tagrisso, maksimalne koncentracije
osimertiniba u plazmi dostignute su sa medijanom (min-max) t_(max) od 6
(3-24) sata, uz nekoliko maksimalnih vrijednosti zabilježenih tokom prva
24 sata kod nekih pacijenata. Apsolutna biološka raspoloživost lijeka
Tagrisso iznosi 70% (90% CI 67; 73).
Na osnovu kliničkog farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata
liječenih dozom od 80 mg, hrana ne utiče na biološku raspoloživost
osimertiniba u klinički značajnoj mjeri (povećanje PIK za 6% (90% CI -5;
19) i smanjenje C_(max) za 7% (90% CI -19; 6)). Povećanje pH u želucu
primjenom omeprazola tokom 5 dana nije uticalo na izloženost
osimertinibu kada je primjenjivan kao tableta od 80 mg kod zdravih
dobrovoljaca (povećanje vrijednosti PIK i C_(max) za 7% odnosno 2%), sa
intervalom pouzdanosti od 90% za opseg izloženosti zadržan unutar
granica od 80-125%.
Distribucija
Populacijski procijenjena srednja vrijednost volumena distribucije
osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže (V_(SS)/F) iznosi 918 l što
ukazuje na distribuciju u velikoj mjeri u tkiva. In vitro, vezivanje
osimertiniba za proteine plazme je 94,7% (5,3% nevezanog). Takođe je
pokazano da se osimertinib kovalentno veže za proteine plazme kod ljudi
i pacova, serumski albumin kod ljudi i hepatocite kod pacova i ljudi.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja ukazuju da se osimertinib pretežno metaboliše putem
CYP3A4 i CYP3A5. Međutim, s obzirom na dosad dostupne podatke, ne mogu
se u potpunosti isključiti alternativni metabolički putevi. Na osnovu in
vitro ispitivanja, naknadno su identifikovana 2 farmakološki aktivna
metabolita (AZ7550 i AZ5104) u plazmi pretkliničkih vrsta i u ljudi
nakon oralne primjene osimertiniba; AZ7550 je pokazao sličan
farmakološki profil lijeku Tagrisso, dok je AZ5104 ispoljio veću
potentnost i kod mutiranog EGFR i kod EGFR divljeg tipa. Oba metabolita
su se sporo javila u plazmi nakon primjene lijeka Tagrisso kod
pacijenata, sa medijanom (min-max) t_(max) od 24 (4-72), odnosno 24
(6-72) sata. U humanoj plazmi, nepromijenjeni osimertinib predstavljao
je 0,8%, a 2 metabolita su doprinosila sa 0,08% i 0,07% ukupne
radioaktivnosti, gdje je veći dio radioaktivnosti bio kovalentno vezan
za proteine plazme. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti i AZ5104
i AZ7550, na osnovu vrijednosti PIK-a, iznosila je približno 10% svake
od izloženosti osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže.
Glavni metabolički put osimertiniba je oksidacija i dealkilacija. U
zbirnim uzorcima urina i fecesa ljudi uočeno je najmanje 12 komponenti,
gde je 5 komponenti predstavljalo >1% doze. Nepromijenjeni osimertinib,
AZ5104 i AZ7550 predstavljali su približno 1,9%, 6,6%, odnosno 2,7%
doze, dok su cisteinilni adukt (M21) i nepoznati metabolit (M25)
predstavljali 1,5%, odnosno 1,9% doze.
Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je kompetitivni inhibitor
CYP 3A4/5, ali ne i CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 pri
klinički značajnim koncentracijama. Na osnovu in vitro ispitivanja,
osimertinib nije inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 pri klinički značajnim
koncentracijama u jetri. Intestinalna inhibicija UGT1A1 je moguća, ali
klinički uticaj nije poznat.
Eliminacija
Nakon pojedinačne peroralne doze od 20 mg, 67,8% doze se izlučuje putem
fecesa (1,2% kao nepromijenjeni lijek), dok je 14,2% primijenjene doze
(0,8% kao nepromijenjeni lijek) pronađeno u urinu tokom 84 dana
prikupljanja uzoraka. Nepromijenjeni osimertinib predstavljao je
približno 2% eliminacije, sa 0,8% u urinu i 1,2% u fecesu.
Interakcije sa transportnim proteinima
In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib nije suspstrat za
OATP1B1 i OATP1B3. In vitro, osimertinib ne inhibira OAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 i MATE2K pri klinički relevantnim
koncentracijama.
Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je supstrat za
P-glikoprotein i BCRP(engl. breast cancer resistant protein), ali u
kliničkim dozama, klinički relevantne interakcije su malo vjerovatne. Na
osnovu in vitro podataka, osimertinib je inhibitor BCRP i P-gp (vidjeti
dio 4.5).
Posebne populacije
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi (n= 1367), nije ustanovljena
klinički značajna veza između predviđene izloženosti u stanju dinamičke
ravnoteže (PIK_(SS)) i uzrasta pacijenta (raspon: 25 do 91 godina), pola
(65% žena), etničke pripadnosti (uključujući bijelce, azijate, pacijente
japanskog, kineskog porijekla i pacijente koji nijesu bijelci, ali
nijesu azijskog porijekla), vrsta terapije i pušačkog statusa (n=34
trenutno pušači, n=419 bivši pušači). Populaciona farmakokinetička
analiza je ukazala da je tjelesna masa značajna kovarijansa, uz promjenu
vrijednosti PIK_(SS) osimertiniba za manje od 20% za raspon tjelesne
mase od 88 kg do 43 kg (95% do 5% kvantila) u poređenju sa PIK_(SS) za
medijanu tjelesne mase od 61 kg. Uzimajući u obzir ekstremne tjelesne
mase, od < 43 kg do > 88 kg, odnos AZ5104 metabolita bio je u rasponu od
11,8% do 9,6%, dok je za AZ7550 bio u rasponu od 12,8% do 8,1%.
Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi, albumin u serumu je
identifikovan kao značajna kovarijata, uz očekivanu promjenu vrijednosti
PIK_(ss) osimertiniba od < 30% kod raspona vrijednosti albumina od 29 do
46 g/l (95% do 5% kvantila), kada se upoređuje sa vrijednostima PIK_(ss)
za medijanu početne vrijednosti albumina u serumu od 39 g/l. Ove
promjene u izloženosti zbog razlika u tjelesnoj masi ili početnim
vrijednostima albumina ne smatraju se klinički značajnim.
Oštećenje funkcije jetre
Osimertinib se uglavnom eliminiše putem jetre. U kliničkom ispitivanju,
pacijenti sa različitim vrstama uznapredovalih solidnih tumora i sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, srednja vrijednost =
5,3, n=7) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B, srednja
vrijednost= 8,2, n=5) nijesu imali povećanje izloženosti u poređenju sa
pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (n=10) nakon jedne doze od 80
mg lijeka TAGRISSO. Odnos geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) PIK
i C_(max) osimertiniba, bio je 63,3% (47,3; 84,5) i 51,4% (36,6; 72,3) u
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 68,4% (49,6; 94,2) i
60,7% (41,6; 88,6) u pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre;
PIK i C_(max) metabolita AZ5104 bili su 66,5% (43,4; 101,9) i 66,3%
(45,3; 96,9) u pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 50,9%
(31,7; 81,6) i 44,0% (28,9; 67,1) u pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, u poređenju sa izloženošću u pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, nije
bilo odnosa između parametara praćenja funkcije jetre (ALT, AST,
bilirubin) i izloženosti osimertinibu. Parametri praćenja oštećenja
funkcije jetre, albumin u serumu, pokazao je da postoji efekat na
farmakokinetiku osimertiniba. Sprovedena klinička ispitivanja su
isključivala pacijente sa vrijednostima AST ili ALT > 2,5x višim od
gornje granice normalnih vrijednosti (GGN), ili kao posljedica osnovnog
maligniteta, > 5,0 x GGN sa ukupnim bilirubinom > 1,5 x GGN. Na osnovu
farmakokinetičke analize 134 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije
jetre, 8 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre i 1216
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, izloženost osimertinibu kod
ovih pacijenata bila je slična. Nema podataka o pacijentima sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega
(CL_(cr) 15 do manje od 30 ml/min: n=7) u poređenju sa pacijentima sa
normalnom bubrežnom funkcijom (CL_(cr) jednakom ili većom od 90 ml/min:
n=8) primjena jedne oralne doze 80 mg lijeka Tagrisso pokazala da je
1,85 puta veća vrijednost PIK-a (90% interval pouzdanosti, 0,94; 3,64) i
1,19 puta veća vrijednost C_(max) (90% interval pouzdanosti, 0,69;
2,07). Osim toga, na osnovu populacione farmakokinetičke analize 593
pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(cr) 60 do manje od
90 ml/min), 254 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(CL_(cr) 30 do manje od 60 ml/min), 5 pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) 15 do manje od 30 ml/min) i 502 pacijenta sa
normalnom funkcijom bubrega (jednakom ili većom od 90 ml/min),
izloženost osimertinibu kod ovih pacijenata bila je slična. Pacijenti sa
CL_(cr) manjim ili jednakim 10 ml/min nijesu bili uključeni u klinička
ispitivanja.
Pacijenti sa metastazama u mozgu
PET slike nakon primjene mikrodoza [¹¹C] osimertiniba kod pacijenata sa
NSCLC pozitivnih na mutaciju EGFR-a sa metastazama u mozgu (n=4) i
zdravih dobrovoljaca (n=7), pokazale su da je odnos koncentracije u
mozgu i plazmi (Kp) sličan i da je [¹¹C] osimertinib brzo prošao
krvno-moždanu barijeru i bio homogeno raspoređen u svim regijama mozga i
kod pacijenta i kod zdravih dobrovoljaca.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Glavni nalazi zabilježeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza
kod pacova i pasa sastojali su se od atrofičnih, inflamatornih i/ili
degenerativnih promjena koje su zahvatale epitel kornee (praćeno
kornealnom translucencijom i zamućenjima kornee kod pasa prilikom
oftalmološkog pregleda), gastrointestinalni trakt (uključujući jezik),
kožu i reproduktivne organe mužjaka i ženki uz sekundarne promjene na
slezini. Ove promjene su zabilježeni pri koncentracijama u plazmi koje
su niže od onih nađenih kod pacijenata koji su primili terapijsku dozu
od 80 mg. Promjene koje su nastale nakon mjeseca dana primjene lijeka
bile su uglavnom reverzibilne u roku od 1 mjeseca od prestanka primjene
lijeka, sa izuzetkom djelimičnog oporavka nekih promjena na kornei.
U 104-nedjeljnom ispitivanju kancerogenosti na pacovima utvrđena je
degeneracija vlakana sočiva pri stepenu izloženosti ekvivalentnoj 0,2
puta vrijednosti PIK-a koji se postiže kod preporučene kliničke doze od
80 mg jednom dnevno. Zamućenja sočiva prvi su put zabilježena u 52.
nedjelji tog ispitivanja, a njihova su se incidenca i težina postepeno
povećavale sa daljim trajanjem primjene. Klinički značaj tog nalaza ne
može se isključiti.
Osimertinib prolazi kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod makaki
majmuna (intravensko doziranje), pacova i miševa (peroralna primjena).
Pretklinički podaci ukazuju da osimertinib i njegov metabolit (AZ5104)
inhibiraju h-ERG kanal, te se ne može isključiti efekat na produženje
QTc intervala.
Osimertinib nije prouzrokovao genetska oštećenja u in vitro i in vivo
testovima. Osimertinib nije pokazao kancerogeni potencijal kada je
primjenjivan oralnim putem Tg rasH2 transgenim miševima 26 nedjelja.
U 104-nedjeljnom ispitivanju kancerogenosti na pacovima opažena je
povećana incidenca proliferativnih vaskularnih lezija (angiomatozne
hiperplazije i hemangioma) u mezenterijskom limfnom čvoru pri stepenu
izloženosti ekvivalentnoj 0,2 puta vrijednosti PIKa koji se postiže kod
ljudi primjenom preporučene kliničke doze od 80 mg jednom dnevno, što
vjerovatno nije primjenjivo za ljude.
Reproduktivna toksičnost
U testisima pacova i pasa izloženim osimertinibu tokom ≥ 1 mjeseca
prisutne su degenerativne promjene, kao i smanjenje plodnosti mužjaka
pacova nakon izlaganja osimertinibu tokom 3 mjeseca. Ovi nalazi su
zabilježeni pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi. Patološke
promjene u testisima pacova nakon 1 mjeseca primjene lijeka bile su
reverzibilne; međutim, ne može se definitivno tvrditi da su ove lezije
kod pasa bile reverzibilne.
Na osnovu ispitivanja na životinjama, plodnost kod ženki može biti
smanjena kod terapije osimertinibom. U ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza, kod pacova izloženih osimertinibu tokom najmanje
jednog mjeseca u klinički značajnim koncentracijama u plazmi,
zabilježena je povećana učestalost anestrusa, degeneracije žutog tijela
u jajnicima i stanjivanja epitela uterusa i vagine. Promjene na
jajnicima nakon 1 mjeseca primjene lijeka bile su reverzibilne. U
ispitivanju plodnosti kod ženki pacova, primjena osimertiniba u dozi od
20 mg/kg/dan (približno jednako preporučenoj dnevnoj kliničkoj dozi od
80 mg) nije imala uticaja na estrus ciklus ili na broj ženki koje su
ostale skotne, ali je uzrokovala ranu smrt embriona. Ovi nalazi pokazali
su se reverzibilnim nakon 1 mjeseca bez doziranja.
U modifikovanom ispitivanju embriofetalnog razvoja kod pacova,
osimertinib je prouzrokovao embrioletalnost kada je primijenjen
gravidnim ženkama pacova prije implantacije embriona. Ovi efekti su
zabilježeni pri dozama koje su podnošljive za majku od 20 mg/kg, gde je
izloženost bila ekvivalentna izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi
od 80 mg dnevno (zasnovano na ukupnom PIK). Izloženost pri dozama od 20
mg/kg i većim tokom organogeneze prouzrokovala je smanjenu masu fetusa,
ali ne i neželjeno djelovanje na eksternu ili visceralnu morfologiju
fetusa. Kada se osimertinib primjenjivao gravidnim ženkama pacova tokom
gestacije, a zatim i tokom rane laktacije, pokazano je da su mladunčad
koja su sisala bila izložena osimertinibu i njegovim metabolitima, a
zabilježeno je i smanjeno preživljavanje okota i slab rast mladunčadi
(pri dozama od 20 mg/kg i većim).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
manitol;
celuloza, mikrokristalna;
hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana;
natrijum stearil fumarat.
Sastav film obloge:
polivinil alkohol;
titan dioksid (E 171);
makrogol 3350;
talk;
gvožđe oksid, žuti (E 172);
gvožđe oksid, crveni (E 172);
gvožđe oksid, crni (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Al/Al perforirani blister djeljiv na
pojedinačne doze koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 3 blistera djeljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta)
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tagrisso, film tableta, 40mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/351 - 78
Tagrisso, film tableta, 80mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/352 - 80
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tagrisso, film tableta, 40mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
05.09.2019. godine
Tagrisso, film tableta, 80mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
05.09.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine