Tafinlar uputstvo za upotrebu
+:---------------------------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Tafinlar^(®), kapsula, tvrda, 50 mg, |
| |
| boca, plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih |
| |
| Tafinlar^(®), kapsula, tvrda, 75 mg, |
| |
| boca, plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih |
| |
| Tafinlar^(®), kapsula, tvrda, 75 mg, |
| |
| boca, plastična, 1 x 120 kapsula, tvrdih |
+-----------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------+
Proizvođač: Novartis Pharmaceuticals UK Limited
Adresa: Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR,
Velika Britanija
Podnosilac zahtjeva: “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva
Podgorica
Adresa: Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
INN: dabrafenib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg dabrafeniba u obliku dabrafenib
mezilata.
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg dabrafeniba u obliku dabrafenib
mezilata.
Za listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Neprovidne kapsule, tijela i kape tamno crvene boje, dužine oko 18 mm i
sa štampanom oznakom „GS TEW“ i „50 mg“.
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Neprovidne kapsule, tijela i kape tamno ružičaste boje, dužine oko 19 mm
i sa štampanom oznakom „GS LHF“ i „75 mg“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Melanom
Dabrafenib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa
trametinibom za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili
metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.1).
Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)
Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom je indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća
sa BRAF V600 mutacijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje dabrafenibom treba da započne i prati kvalifikovani ljekar
koji ima iskustva u primjeni antitumorskih ljekova.
Prije uzimanja dabrafeniba pacijentima mora, validnim testom, da bude
potvrđena BRAF V600 tumorska mutacija.
Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba nije utvrđena kod pacijenata sa
BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type, zbog čega se
dabrafenib ne smije koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type
ili sa BRAF NSCLC wild type (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Doziranje
Preporučena doza dabrafeniba, bilo da se uzima kao monoterapija ili u
kombinaciji sa trametinibom, iznosi 150 mg (dvije kapsule od 75 mg) dva
puta dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg). Preporučena doza
trametiniba kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom iznosi 2 mg
jednom dnevno.
Trajanje liječenja
Liječenje treba nastaviti sve dok pacijent od njega ima koristi ili dok
ne razvije neprihvatljivu toksičnost (vidjeti tabelu 2).
Propuštene doze
Ako pacijent propusti da uzme određenu dozu dabrafeniba, ne treba da je
uzme ako do sljedeće doze prema rasporedu ima manje od 6 sati.
Ako pacijent propusti da uzme dozu trametiniba, kada se dabrafenib
primjenjuje u kombinaciji sa trametinibom, treba da uzme dozu
trametiniba samo ako do sljedeće doze lijeka ima više od 12 sati.
Prilagođavanje doze
Kako bi se moglo vršiti prilagođavanje doze, na raspolaganju su dvije
jačine kapsula dabrafeniba, od 50 mg i 75 mg.
Zbog neželjenih dejstava će možda biti potrebno privremeno prekinuti
liječenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti tabele
1 i 2).
Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne preporučuju se kod
neželjenih dejstava u obliku planocelularnog karcinoma kože (eng.
cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC)) ili novonastalog primarnog
melanoma (vidjeti odjeljak 4.4).
Terapija se mora prekinuti u slučaju povećanja tjelesne temperature
pacijenta na ≥38.5ºC. Pacijente je potrebno pregledati, tražeći znakove
i simptome infekcije (vidjeti odjeljak 4.4).
Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se
efikasnom lokalnom terapijom kontroliše upala oka. U slučaju uveitisa
koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju
dabrafenibom dok se ne zaustavi upala oka, a potom započeti primjenu
dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo (vidjeti odjeljak 4.4).
Preporučena smanjenja doze kao i preporuke za prilagođavanje doze
navedene su u tabeli 1 i tabeli 2.
Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni nivo | Doza dabrafeniba | Doza trametiniba* |
| | | |
| | Kada se uzima kao | Samo kada se uzima u |
| | monoterapija ili u | kombinaciji sa |
| | kombinaciji sa | dabrafenibom |
| | trametinibom | |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Početna doza | 150 mg dva puta dnevno | 2 mg jednom dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 100 mg dva puta dnevno | 1.5 mg jednom dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 75 mg dva puta dnevno | 1 mg jednom dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Treće smanjenje doze | 50 mg dva puta dnevno | 1 mg jednom dnevno |
| (samo u kombinaciji) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ne preporučuje se smanjenje doze dabrafeniba ispod 50 mg dva puta dnevno, |
| bilo kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom. Ne |
| preporučuje se smanjenje doze trametiniba ispod 1 mg jednom dnevno, kada se |
| uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
*pogledati Sažetak karakteristika lijeka za trametinib za doziranje i
način primjene lijeka, uputstvo za doziranje za primjenu trametiniba kao
monoterapije
Tabela 2: Prilagođavanje doze prema gradus bilo kog neželjenog dejstva
+------------------+---------------------------------------------------+
| Gradus (CTC-AE)* | Preporučeno prilagođavanje doze dabrafeniba |
| | |
| | kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji |
| | sa trametinibom |
+==================+:==================================================+
| Gradus 1 ili | Nastaviti sa liječenjem i praćenjem u skladu sa |
| gradus 2 | kliničkom indikacijom. |
| (podnošljiv) | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Gradus 2 | Prekinuti sa terapijom dok gradus toksičnosti ne |
| (nepodnošljiv) | bude 0-1, a po nastavku terapije dozu smanjiti za |
| ili gradus 3 | jedan dozni nivo |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Gradus 4 | Trajno ili privremeno prekinuti terapiju dok se |
| | gradus toksičnosti ne smanji na 0-1, a po |
| | nastavku terapije dozu smanjiti za jedan dozni |
| | nivo. |
+------------------+---------------------------------------------------+
* Intenzitet kliničkih neželjenih događaja rangiran prema četvrtoj
verziji kriterijuma zajedničke terminologije za neželjene događaje (eng.
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0)
Ako se neželjena dejstva pacijenata uspješno drže pod kontrolom, može se
razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod
smanjenja. Doza dabrafeniba ne smije biti veća od 150 mg dva puta na
dan.
Ako se pojavi toksičnost povezana sa terapijom kada se dabrafenib uzima
u kombinaciji sa trametinibom, potrebno je za oba lijeka smanjiti doze,
privremeno ili trajno prekinuti liječenje. Izuzeci kada je potrebno
prilagođavanje doze samo jednog lijeka kada se oba primjenjuju
istovremeno, navedeni su u daljem tekstu za pireksiju, uveitis, ne-kožne
sekundarne/rekurentne tumore (primarno povezano sa dabrafenibom),
smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (eng. left ventricular
ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (eng. retinal vein
occlusion, RVO), odvajanje pigmetnog epitela retine (eng. retinal
pigment epithelial detachment, RPED), intersticijumsku bolest pluća
(ILD)/pneumonitis (primarno povezano sa trametinibom).
Izuzeci u prilagođavanju doza (kada se smanjuje doza samo jednog od dva
lijeka koja se primjenjuju istovremeno) za odabrane neželjene reakcije
Pireksija
Kada se dabrafenib koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa
trametinibom, terapija dabrafenibom mora se privremeno prekinuti u
slučaju porasta tjelesne temperature pacijenta na ≥38.5ºC (vidjeti
tabelu 2 za smjernice u prilagođavanju doze). Trametinib treba nastaviti
u istoj dozi. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su
ibuprofen ili paracetamol. U slučajevima kada antipiretici nijesu
dovoljni, potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteoida.
Pacijente treba pregledati, tražeći znakove i simptome infekcije i ako
je potrebno liječiti ih u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti odjeljak
4.4).
Nakon povlačenja groznice, dabrafenib treba ponovo dati, uz odgovarajuću
profilaksu antipireticima i to u istoj dozi ili u dozi smanjenoj za
jedan dozni nivo, kod rekurentne pireksije i/ili kada je praćena drugim
teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili
insuficijencije bubrega.
Uveitis
Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se
efikasnom lokalnom terapijom kontroliše upala oka. U slučaju uveitisa
koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju
dabrafenibom dok se ne zaustavi upala oka, a potom započeti primjenu
dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo. Smanjenje doze
trametiniba nije potrebno kada se koristi u kombinaciji sa dabrafenibom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Ne-kožni sekundarni/rekurentni tumori sa pozitivnom RAS mutacijom
Treba pažljivo razmotriti koristi i rizike prije nastavka primjene
dabrafeniba kod pacijenata sa malignitetom sa RAS mutacijom koji nije
zahvatio kožu. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/ disfunkcija lijeve
komore
Kada se dabrafenib uzima u kombinaciji sa trametinibom, a kada je
apsolutno smanjenje ejekcione frakcije LVEF za >10% u odnosu na početnu
vrijednost i ako je ejekciona frakcija ispod donje granice normalnih
vrijednosti za određenu ustanovu, pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib (vidjeti odjeljak 4.2) za smjernice o
prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije
potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom.
Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmetnog epitela retine
(RPED)
Ako pacijenti u bilo koje vrijeme tokom uzimanja kombinacije dabrafeniba
i trametiniba prijave nove smetnje vida kao što je slabljenje centralnog
vida, zamućen vid ili gubitak vida, pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib (vidjeti odjeljak 4.2) za smjernice u
prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije
potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa
potvrđenom dijagnozom okluzije retinalne vene (engl. retinal vein
occlusion, RVO) i odvajanjem pigmentnog epitela retine (engl. retinal
pigment epithelial detachment, RPED).
Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Kod pacijenata koji uzimaju dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, a
imaju suspektnu intersticijumsku bolest pluća (ILD) ili pneumonitis,
uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i
nalazima uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili
infiltrate, koji čekaju klinička ispitivanja, pogledajte Sažetak
karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti odjeljak 4.2) za smjernice
o prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije
potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom za slučajeve sa
intersticijumskom bolesti pluća (ILD) ili pneumonitisom.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenta sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa teškim
oštećenjem bubrega pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može
utvrditi (vidjeti odjeljak 5.2). Dabrafenib bi trebalo koristiti sa
oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega kada se uzima kao
monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje
doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa umjerenim do teškim
oštećenjem jetre pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može
utvrditi (vidjeti odjeljak 5.2). Hepatički metabolizam i bilijarna
sekrecija su primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih
metabolita i kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre može
doći do povećane izloženosti lijeku. Dabrafenib bi trebalo koristiti sa
oprezom kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre kada se
uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.
Pacijenti drugih rasa osim bijele rase
Prikupljeni su ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti
dabrafeniba kod pacijenata drugih rasa osim kod bijele rase. Populaciona
farmakokinetička analiza je pokazala da nema značajne razlike u
farmakokinetici dabrafeniba između pacijenata azijskog porijekla i
pacijenata bijele rase. Nije potrebno prilagođavanje doze dabrafeniba
kod pacijenata azijskog porijekla.
Starije osobe
Kod pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje
početne doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost dabrafeniba kod djece i adolescenata (<18
godina) još nije potvrđena. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama pokazala su neželjena
dejstva dabrafeniba koja nijesu primjećena kod odraslih životinja
(vidjeti odjeljak 5.3).
Način primjene
Kapsule dabrafeniba treba progutati cijele sa vodom. Ne smiju se žvakati
ni lomiti, niti miješati sa hranom i pićem zbog hemijske nestabilnosti
dabrafeniba.
Preporučuje se da se doze dabrafeniba uzimaju u slično vrijeme svakoga
dana, ostavljajući interval od približno 12 sati između doza. Kada se
dabrafenib i trametinib primjenjuju u kombinaciji, doza trametiniba
jednom dnevno treba da se uzima u isto vrijeme svakoga dana i to ili sa
jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.
Dabrafenib treba uzeti najmanje jedan sat prije ili najmanje dva sata
nakon jela.
Ako pacijent povraća nakon uzimanja lijeka dabrafenib, pacijent ne treba
uzeti dozu lijeka ponovo već treba uzeti sljedeću dozu prema rasporedu.
Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib za način primjene
lijeka kada se daje u kombinaciji sa dabrafenibom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se dabrafenib daje u kombinaciji sa trametinibom potrebno je
pogledati Sažetak karakteristika lijeka za trametinib prije započinjanja
kombinovane terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama
opreza u vezi sa trametinibom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka
za trametinib.
Ispitivanje na BRAF V600
Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba nije potvrđena kod pacijenata sa
BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type, pa se zbog toga
dabrafenib ne smije koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type
ili sa BRAF NSCLC wild type (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).
Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa melanomom kod
kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinaciju
dabrafeniba i trametiniba, a kod kojih je došlo do progresije tokom
prethodne terapije BRAF inhibitorom. Podaci ukazuju da će efikasnost
kombinovane terapije kod ovih pacijenata biti niža (vidjeti
odjeljak 5.1). Zbog toga je potrebno razmotriti druge mogućnosti
liječenja prije započinjanja kombinovane terapije kod pacijenata
prethodno liječenih BRAF inhibitorom. Slijed terapija nakon progresije
tokom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.
Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom kod pacijenata sa metastazama u
mozgu
Bezbjednost i efikasnost kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba
nijesu bile procijenjene kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF
V600 mutaciju koji je metastazirao u mozak.
Novi tumori
Novi tumori, kožni i koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se
dabrafenib uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.
Planocelularni karcinom kože (cuSCC)
Kod pacijenata koji uzimaju dabrafenib kao monoterapiju ili u
kombinaciji sa trametinibom zabilježeni su slučajevi planocelularnog
karcinoma kože (cuSCC) (uključujući keratoakantom (vidjeti odjeljak
4.8). U studijama faze III MEK115306 i MEK116513 kod pacijenata sa
metastatskim melanomom, planocelularni karcinom kože (cuSCC) javljao se
kod 10% (22/211) pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju
i kod 18% (63/349) pacijenata koji su primali vemurafenib kao
monoterapiju. U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji pacijenata sa
metastatskim melanomom i uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom
pluća, planocelularni karcinom (cuSCC) se javio kod 2% (13/641)
pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom.
Medijana vremena do dijagnoze prve pojave planocelularnog karcinoma kože
u studiji MEK115306 iznosila je 223 dana (opseg od 56 do 510 dana) u
toku kombinovane primjene i 60 dana (opseg od 9 do 653 dana) u toku
primjene dabrafeniba kao monotereapije.
Savjetuje se pregled kože prije započinjanja terapije dabrafenibom, a
tokom liječenja kao i tokom perioda do šest mjeseci nakon završetka
liječenja, preporučuju se redovni mjesečni pregledi zbog planocelularnog
karcinoma kože (cuSCC). Praćenje nakon prekida terapije dabrafenibom
treba nastaviti tokom perioda od 6 mjeseci ili do započinjanja terapije
drugim antineoplastičnim agensom.
U slučaju pojave planocelularnog karcinoma kože (cuSCC) potrebno je
uraditi dermatološku eksciziju, a liječenje dabrafenibom ili kada se
uzima kombinovana terapija dabrafeniba i trametiniba, nastaviti bez
prilagođavanja doze. Pacijente je potrebno savjetovati da o pojavi novih
lezija odmah obavijeste svog ljekara.
Novi primarni melanom
U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi novih primarnih
melanoma kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib. U kliničkim
ispitivanjima metastatskog melanoma, ti slučajevi su identifikovani
tokom prvih 5 mjeseci monoterapije dabrafenibom. Slučajevi novog
primarnog melanoma mogu biti odstranjeni ekscizijom i ne zahtijevaju
prilagođavanje liječenja. Praćenje kožnih lezija potrebno je sprovoditi
prema preporukama navedenim za planocelularni karcinom kože (cuSCC).
Ne-kožni tumori
In vitro ispitivanja su pokazala paradoksalnu aktivaciju signalnog puta
mitogen-aktivirane protein kinaze (MAP kinaza) u ćelijskim linijama BRAF
wild type sa RAS mutacijama nakon izlaganja BRAF inhibitorima. Izlaganje
dabrafenibu kada su prisutne RAS mutacije može dovesti do povećanog
rizika od razvoja malignih bolesti koje ne zahvataju kožu (vidjeti
odjeljak 4.8). Razvoj malignih bolesti povezanih s RAS-om prijavljen je
u kliničkim ispitivanjima i uz primjenu drugog BRAF inhibitora (hronična
mijelomonocitna leukemija i ne-kožni planocelularni karcinom glave i
vrata), kao i sa dabrafenib monoterapijom (adenokarcinom pankreasa,
adenokarcinomom žučnih kanala) kao i u slučajevima kombinacije
dabrafeniba sa MEK inhibitorom trametinibom (kolorektalni karcinom,
karcinom pankreasa).
Prije početka liječenja pacijenti moraju biti podvrgnuti pregledu glave
i vrata, najmanje vizuelnoj inspekciji sluznice usne duplje i palpaciji
limfnih čvorova, kao i snimanju grudnog koša/abdomena kompjuterizovanom
tomografijom (CT). Tokom liječenja pacijente je potrebno klinički
pratiti odgovarajućim postupcima, koji mogu uključivati pregled glave i
vrata svaka 3 mjeseca i CT grudnog koša/abdomena svakih 6 mjeseci.
Preporučuju se analni pregledi i pregledi male karlice (kod žena) prije
i na kraju liječenja ili ako postoji klinička indikacija. U slučaju
kliničke indikacije potrebna je kontrola kompletne krvne slike.
Trebalo bi pažljivo razmotriti koristi i rizike prije primjene
dabrafeniba kod pacijenata sa prethodnim ili istovremeno prisutnim
karcinomom povezanim sa RAS mutacijama. Prilagođavanje doze trametiniba
nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Nakon prekida primjene dabrafeniba, potrebno je nastaviti sa praćenjem
sekundarnih/rekurentnih malignih bolesti koje ne zahvataju kožu u
periodu do 6 mjeseci ili do početka terapije drugim antineoplasticima.
Sa patološkim nalazima se mora postupiti u skladu sa važećim kliničkim
smjernicama.
Krvarenje
Kod pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i
trametiniba zabilježena su krvarenja, uključujući teška i smrtonosna
krvarenja (vidjeti odjeljak 4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib za dodatne informacije (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje vida
U kliničkim ispitivanjima zabilježene su oftalmološke reakcije koje
uključuju uveitis, iridociklitis i/ili iritis kod pacijenata koji su
uzimali dabrafenib kao monoterapiju i u kombinaciji sa trametinibom.
Tokom terapije pacijente treba rutinski pratiti na znakove i simptome
povezane sa vidom (poput promjena vida, fotofobije i bola u oku).
Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se
efikasnom lokalnom terapijom kontroliše upala oka. U slučaju uveitisa
koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju
dabrafenibom dok se ne zaustavi upala oka, a potom započeti primjenu
dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo (vidjeti odjeljak 4.4).
Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u
kombinaciji sa dabrafenibom, a nakon postavljanja dijagnoze uveitisa.
RPED i RVO mogu se javiti tokom primjene dabrafeniba u kombinaciji sa
trametinibom. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib
(vidjeti odjeljak 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno
kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, a nakon postavljanja
dijagnoze RPED ili RVO.
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima zabilježena je groznica tokom primjene
monoterapije dabrafenibom ili u kombinaciji sa trametinibom (vidjeti
odjeljak 4.8). Kod 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima primjene
dabrafeniba kao monoterapije, identifikovani su ozbiljni ne-infektivni
febrilni događaji definisani kao groznica praćena jakom drhtavicom,
dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom
insuficijencijom kod pacijenata čije su početne vrijednosti bubrežne
funkcije bile normalne (vidjeti odjeljak 4.8). Navedeni slučajevi
ozbiljne neinfektivne groznice obično su se javljali tokom prvog mjeseca
monoterapije dabrafenibom. Pacijenti kod kojih se javila ozbiljna
neinfektivna groznica dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili
smanjenje doze i suportivnu njegu.
Incidenca i ozbiljnost pireksije povećavaju se pri primjeni kombinacije
ljekova. U studiji MEK115306 u grupi pacijenata sa metastatskim
melanomom koji su primali kombinovanu terapiju pireksija je prijavljena
kod 57% (119/209) pacijenata, od toga 7% gradusa 3 naspram grupe koja je
primala monoterapiju dabrafenibom gdje je 33% (69/211) pacijenata
prijavilo pireksiju, od toga 2% gradusa 3. U studiji faze II BRF113928
kod pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća
(NSCLC) incidenca i težina pireksije su bile blago povećane kada je
dabrafenib primjenjivan u kombinaciji sa trametinibom (48%, 3% gradusa
3) u poređenju sa dabrafenibom kao monoterapijom (39%, 2% gradusa 3).
Kod pacijenata sa metastatskim melanomom koji su primali dabrafenib u
kombinaciji sa trametinibom kod kojih se pojavila povišena temperatura,
otprilike polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog
mjeseca liječenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više
događaja.
Terapija dabrafenibom mora se prekinuti u slučaju porasta tjelesne
temperature pacijenta na ≥38.5ºC (vidjeti tabelu 2 za smjernice u
prilagođavanju doze). Pacijente je potrebno pregledati, tražeći znakove
i simptome infekcije. Dabrafenib se može ponovo dati, nakon što se
groznica povuče uz odgovarajuću profilaksu nesteroidnim
anti-inflamatornim ljekovima ili paracetamolom. Potrebno je razmotriti
primjenu oralnih kortikosteoida u slučajevima kada antipiretici nijesu
dovoljni. Ako je groznica povezana sa drugim teškim znacima ili
simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji,
dabrafenib se može ponovno uvesti u terapiju u smanjenoj dozi (vidjeti
odjeljak 4.2). Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/ disfunkcija lijeve
komore
Kada se dabrafenib primjenjuje u kombinaciji sa trametinibom prijavljeni
su slučajevi smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) (vidjeti
odjeljak 4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib
(odjeljak 4.2) za dodatne informacije. Prilagođavanje doze dabrafeniba
nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom.
Oštećenje bubrega
Oštećenje bubrega je zabilježeno kod <1% pacijenata liječenih samo
dabrafenibom, a kod ≤1% pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju
dabrafeniba i trametiniba. Zabilježeni slučajevi su obično bili povezani
sa pireksijom i dehidratacijom i dobro su reagovali na prekid primjene
lijeka i opšte suportivne mjere. Prijavljen je granulomatozni nefritis
(vidjeti odjeljak 4.8). Tokom liječenja pacijenata potrebno je redovno
kontrolisati koncentraciju kreatinina u serumu. U slučaju porasta
serumskog kreatinina, možda će biti potrebno prekinuti liječenje
dabrafenibom, ako je to klinički indikovano. Dabrafenib nije ispitivan
kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (definisana kao
kreatinin >1.5 x GGN - gornja granica normalne vrijednosti), pa je
potreban oprez u ovakvim slučajevima (vidjeti odjeljak 5.2).
Događaji na nivou jetre
Neželjeni događaji na nivou jetre zabilježeni su u kliničkim
ispitivanjima kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba (vidjeti
odjeljak 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije jetre pacijentima koji
primaju kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba na svake 4
nedjelje tokom 6 mjeseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje
funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga ukoliko je klinički
indikovano. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib.
Hipertenzija
Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi kombinovane terapije
dabrafeniba i trametiniba kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom kao
i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije (vidjeti odjeljak
4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib za dodatne
informacije.
Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Slučajevi pneumonitisa i intersticijumske bolesti pluća (ILD)
zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije
dabrafeniba i trametiniba. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za
trametinib, vidjeti odjeljak 4.4 za dodatne informacije. Kada se
dabrafenib koristi u kombinovanoj terapiji sa trametinibom, uzimanje
dabrafeniba može se nastaviti u istoj dozi.
Osip
Osip je zabilježen kod oko 25% pacijenata u kliničkim studijama koji su
uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba. Za dodatne
informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib
odjeljak 4.4.
Rabdomioliza
Rabdomioliza je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba i trametiniba (vidjeti odjeljak 4.8). Za dodatne
informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib
odjeljak 4.4.
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen kod <1% pacijenata koji su liječeni
dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji sa trametinibom u
kliničkim ispitivanjima metastatskog melanoma i kod oko 4% pacijenata
liječenih dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom u kliničkim
ispitivanjima nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Jedan od
događaja zabilježen je prvog dana doziranja dabrafeniba kod pacijenata
sa melanomom i ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze.
Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a ispitivanja
treba da uključe mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode
pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom
uvođenju dabrafeniba.
Duboka venska tromboza (DVT)/ plućna embolija (PE)
Plućna embolija ili duboka venska tromboza mogu se javiti tokom primjene
dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. Ako se kod pacijenta pojave
simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena kao što je nedostatak
vazduha, bol u grudima, oticanje ekstremiteta, treba odmah da potraži
medicinsku pomoć. Odmah prekinuti primjenu trametiniba i dabrafeniba kod
životno ugrožavajuće embolije pluća.
Gastrointestinalni poremećaji
Kolitis i gastrointestinalne perforacije, uključujući fatalni ishod,
prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji
sa trametinibom (vidjeti odjeljak 4.8). Za dodatne informacije pogledate
Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti odjeljak 4.4).
Uticaj drugih lijekova na dabrafenib
Dabrafenib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A4. Kada je to moguće,
potrebno je izbjegavati snažne induktore tih enzima pošto mogu smanjiti
efikasnost dabrafeniba (vidjeti odjeljak 4.5).
Faktori koji povećavaju vrijednosti pH u želucu mogu smanjiti
bioraspoloživost dabrafeniba pa ih treba izbjegavati kada je to moguće
(vidjeti odjeljak 4.5).
Uticaj dabrafeniba na druge lijekove
Dabrafenib indukuje metaboličke enzime što može dovesti do gubitka
efikasnosti mnogih ljekova koji se uobičajeno koriste (vidjeti primjere
u odjeljku 4.5). Pri započinjanju terapije dabrafenibom nužno je
provjeriti pregled iskorišćenosti lijeka (DUR- eng. drug utilisation
review). Ako nije moguće praćenje efikasnosti i prilagođavanje doze,
treba izbjegavati istovremenu primjenu dabrafeniba i ljekova koji su
osjetljivi supstrati određenih metaboličkih enzima ili transportera
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dabrafeniba sa varfarinom može dovesti do smanjene
izloženosti varfarinu. Potreban je oprez i preporučuju se dodatne
kontrole INR-a (International Normalized Ratio), kod istovremene
primjene dabrafeniba i varfarina, kao i nakon prekida primjene
dabrafeniba (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dabrafeniba sa digoksinom može dovesti do smanjene
izloženosti digoksinu. Potreban je oprez i preporučuje se dodatno
praćenje digoksina kada se digoksin (supstrat transportera) primjenjuje
istovremeno sa dabrafenibom, kao i nakon prekida primjene dabrafeniba
(vidjeti odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na dabrafenib
Dabrafenib je supstrat za metaboličke enzime CYP2C8 i CYP3A4, dok su
aktivni metaboliti, hidroksi dabrafenib i dezmetil dabrafenib supstrati
CYP3A4. Ljekovi koji su snažni inhibitori ili induktori CYP2C8 ili
CYP3A4 vjerovatno će povećati ili sniziti koncentracije dabrafeniba.
Kada je to moguće, za vrijeme primjene dabrafeniba treba razmotriti
alternativne faktore. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni
snažnih inhibitora (npr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon,
klaritromicin, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, itrakonazol,
vorikonazol, posakonazol, atazanavir) sa dabrafenibom. Izbjegavajte
istovremenu primjenu dabrafeniba i snažnih induktora (npr. rifampicin,
fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum
perforatum)) enzima CYP2C8 ili CYP3A4.
Primjena ketokonazola (inhibitor CYP3A4) od 400 mg jednom dnevno sa
dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je porastom PIK-a
dabrafeniba od 71% i porastom C_(max) dabrafeniba od 33% u odnosu na
primjenu samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno. Istovremena primjena
rezultirala je porastom PIK-a hidroksi- i dezmetil dabrafeniba (porast
od 82% odnosno 68%). Uočeno je smanjenje PIK-a karboksi dabrafeniba od
16%.
Primjena gemfibrozila (inhibitor CYP2C8) od 600 mg dva puta dnevno sa
dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je u povećanju PIK-a
dabrafeniba od 47%, ali nije uticala na C_(max) dabrafeniba u poređenju
sa primjenom samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno. Gemfibrozil nije
imao klinički značajan uticaj na sistemsku izloženost metabolitima
dabrafeniba (≤13%).
Primjena rifampina (induktor CYP3A4/CYP2C8) 600 mg jednom dnevno sa
dabrafenibom 150 mg dva puta dnevno, rezultirala je smanjenjem Cmax
(27%) i PIK-a (34%) u ponavljenoj dozi dabrafeniba. Nijesu uočene
značajne promjene PIK-a za hidroksi dabrafenib. Došlo je do povećanja
PIK-a od 73% za karboksi dabrafenib i do smanjenja PIK-a od 30% za
desmetil dabrafenib.
Istovremena primjena ponavljanih doza dabrafeniba 150 mg dva puta dnevno
i lijeka koji povećava pH, rabeprazola 40 mg jednom dnevno, rezultiralo
je povećanjem PIK-a od 3% i smanjenjem Cmax dabrafeniba od 12%. Ove
promjene u PIK-u i Cmax dabrafeniba, ne smatraju se klinički značajnim.
Ne očekuje se da će ljekovi koji mijenjaju pH gornjih djelova
gastrointestinalnog trakta (GIT) (npr. inhibitori protonske pumpe,
antagonisti H2-receptora, antacidi), smanjiti bioraspoloživost
dabrafeniba.
Uticaj dabrafeniba na druge ljekove
Dabrafenib indukuje enzime i povećava sintezu enzima za metabolisanje
ljekova uključujući CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i može povećati sintezu
transportera. To rezultira smanjenim plazma nivoima ljekova koji se
metabolišu putem tih enzima, a može uticati i na neke ljekove koji
koriste transportere. Smanjenje koncentracija u plazmi može dovesti do
gubitka ili smanjenog kliničkog dejstva tih ljekova. Postoji takođe i
rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita navedenih ljekova.
Enzimi koji mogu biti indukovani uključuju CYP3A u jetri i crijevima,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, i UGT enzime (glukuronid konjugujući
enzimi). Prenosni protein Pgp takođe može biti indukovan, kao i drugi
transporteri, npr. MRP-2, BCRP i OATP1B1/1B3.
In vitro, dabrafenib je uzrokovao dozno zavisna povećanja CYP2B6 i
CYP3A4. U kliničkom ispitivanju interakcije ljekova, smanjile su se
vrijednosti C_(max) i PIK za oralni midazolam (supstrat CYP3A4) za 61% i
74%, pri ponavljanom doziranju dabrafeniba sa formulacijom koja ima nižu
bioraspoloživost.
Primjena dabrafeniba od 150 mg dva puta dnevno i varfarina rezultirala
je smanjenjem PIK S- i R-varfarina od 37% odnosno 33% u poređenju sa
primjenom samog varfarina. C_(max) S- i R-varfarina je porastao za 18%
odnosno 19%.
Očekuju se interakcije sa brojnim ljekovima koji se eliminišu kroz
metabolizam ili aktivnim transportom. Ako je terapijsko djelovanje tih
ljekova jako važno za pacijenta, a prilagođavanja doze nijesu
jednostavna na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi,
te ljekove treba izbjegavati ili ih primjenjivati sa oprezom. Sumnja se
da je rizik od oštećenja jetre nakon primjene paracetamola veći kod
pacijenata koji istovremeno primaju induktore enzima.
Očekuje se da je broj ljekova na koji se to odnosi veliki; iako jačina
interakcije može da varira. Grupe ljekova na koje se to odnosi
uključuju, ali nijesu ograničene na:
- Analgetike (npr. fentanil, metadon)
- Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)
- Antitumorske ljekove (npr. kabazitaksel)
- Antikoagulanse (npr. acenokumarol, varfarin (vidjeti odjeljak 4.4))
- Antiepileptike (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproinska
kiselina)
- Antipsihotike (npr. haloperidol)
- Blokatore kalcijumovih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin,
nifedipin, verapamil)
- Glikozide digitalisa (npr. digoksin, vidjeti odjeljak 4.4)
- Kortikosteroide (npr. deksametazon, metilprednizolon)
- HIV antivirusne ljekove (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir,
delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,
nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)
- Hormonske kontraceptive (vidjeti odjeljak 4.6)
- Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)
- Imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)
- Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin,
simvastatin)
Do početka indukcije vjerovatno dolazi nakon 3 dana ponavljajućih doza
dabrafeniba. Nakon prekida terapije dabrafenibom, smanjenje indukcije
nastupa postupno, koncentracije osjetljivih supstrata CYP3A4, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP glukuronozil transferaze (UGT) i
transportera supstrata (npr Pgp ili MRP-2) mogu se povećati, pa je
pacijente potrebno pratiti zbog toksičnosti, a doze navedenih ljekova
možda treba prilagoditi.
In vitro, dabrafenib je inhibitor sa djelovanjem na mehanizam CYP3A4.
Stoga se tokom prvih nekoliko dana terapije može primjetiti prolazna
inhibicija CYP3A4.
Uticaj dabrafeniba na transportni sistem supstanci
Dabrafenib je in vitro inhibitor humanog organskog anjonskog
transportnog polipeptida (OATP) 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3 pa se klinički
značaj ne može isključiti. Stoga se preporučuje oprez pri istovremenoj
primjeni dabrafeniba i OATB1B1 ili OATP1B3 supstrata poput statina.
Kombinovana terapija sa trametinibom
Istovremena primjena ponovljenog doziranja trametiniba 2 mg jednom
dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta dnevno ne dovodi do klinički
značajnih promjena u C_(max) i PIK trametiniba i dabrafeniba u krvi, sa
povećanjem od 16% u C_(max) i 23% u PIK dabrafeniba u krvi. Malo
smanjenje bioraspoloživosti trametiniba, koje odgovara smanjenju PIK od
12%, procjenjeno je populacionom PK analizom kada je trametinib
istovremeno primjenjen sa dabrafenibom, induktorom CYP3A4.
Ako se dabrafenib primjenjuje istovremeno sa trametinibom pogledajte
interakcije ljekova u odjeljcima 4.4 i 4.5 Sažetaka karakteristika
lijeka za dabrafenib i trametinib.
Uticaj hrane na dabrafenib
Zbog djelovanja hrane na resorpciju dabrafeniba kada se koristi kao
monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom, pacijenti moraju uzimati
dabrafenib barem jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Tokom terapije, kao i 4 nedjelje nakon prekida terapije dabrafenibom i 4
mjeseca nakon posljednje doze trametiniba kada se koristi u kombinaciji
sa dabrafenibom, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne
metode kontracepcije. Dabrafenib može smanjiti efikasnost hormonskih
kontraceptiva pa je potrebno koristiti alternativne metode kontracepcije
kao što su mehanička kontraceptivna sredstva (vidjeti odjeljak 4.5).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi dabrafeniba kod trudnica. Ispitivanja
sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kao i
embriofetalnu razvojnu toksičnost, uključujući teratogena dejstva
(vidjeti odjeljak 5.3). Dabrafenib se ne smije davati trudnicama osim
ako potencijalna korist za majku premašuje mogući rizik za fetus. Ako
pacijentkinja ostane u drugom stanju za vrijeme terapije dabrafenibom,
treba je obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus.
Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (odjeljak 4.6)
kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Dojenje
Nije poznato da li se dabrafenib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
se mnogi ljekovi izlučuju u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik
za odojče. Odluku o prekidu dojenja ili terapije dabrafenibom treba
doneti uzevši u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za
ženu.
Plodnost
Nema podataka o uticaju dabrafeniba kao monoterapije ili kada se uzima u
kombinaciji sa trametinibom. Dabrafenib može štetno djelovati na
plodnost muškarca ili žene, s obzirom da su neželjena dejstva
dabrafeniba na muške i ženske reproduktivne organe primijećena kod
životinja (vidjeti odjeljak 5.3). Pacijente muškog pola koji uzimaju
dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa trametinibom potrebno
je obavijestiti o potencijalnom riziku oštećenja spermatogeneze koje
može biti ireverzibilno.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Dabrafenib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje
zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne
veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta kao i profil
neželjenih dejstava dabrafeniba. Pacijente treba obavijestiti o mogućem
umoru i poteškoćama sa očima koji mogu uticati na navedene aktivnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost dabrafeniba kao monoterapije zasniva se na integrisanoj
bezbjednosnoj populaciji iz pet kliničkih ispitivanja u kojima je
učestvovalo 578 pacijenta sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa
BRAF V600 mutacijom koji su liječeni sa 150 mg dabrafeniba, dva puta
dnevno. Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥15%) prijavljene za
dabrafenib bile su hiperkeratoza, glavobolja, pireksija, artralgija,
umor, mučnina, papilom, alopecija, osip i povraćanje.
Bezbjednost dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom procjenjivana je u
integrisanoj bezbjednosnoj populaciji od 641 pacijenta sa inoperabilnim
ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom i uznapredovalim
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su liječeni sa 150 mg
dabrafeniba dva puta dnevno i sa 2 mg trametiniba jednom dnevno. Od ovih
pacijenata, njih 559 su liječeni kombinacijom ljekova za melanom sa BRAF
V600 mutacijom u dvije randomizovane studije faze III MEK115306
(COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), a 82 pacijenta su liječena kombinacijom
ljekova za nemikrocelularni karcinom pluća sa BRAF V600 mutacijom u
multikohortnoj, nerandomizovanoj studiji faze II BRF113928 (vidjeti
odjeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥20%) kombinacije
trametiniba i dabrafeniba bile su pireksija, mučnina, dijareja, umor,
jeza, glavobolja, povraćanje, artralgija, hipertenzija, osip i kašalj.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Prijavljena neželjena dejstva lijeka u nastavku su navedena prema MedDRA
klasifikaciji organskih sistema i učestalosti. Za klasifikaciju
učestalosti primijenjene su sljedeće dogovorene vrijednosti:
Veoma česta ≥1/10
Česta ≥1/100 do <1/10
Povremena ≥1/1000 do <1/100
Rijetka ≥1/10 000 do <1/1000
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Tabela 3: Neželjene reakcije koje su prijavljene u integrisanoj
bezbjednosnoj populaciji liječenoj monoterapijom dabrafeniba (n=578)
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi | Neželjena dejstva |
| | stepeni) | |
+========================+==================+=========================+
| Neoplazme – benigne, | Veoma česta | Papilom |
| maligne i neodređene | | |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Planocelularni karcinom |
| | | kože |
| | +-------------------------+
| | | Seboroična keratoza |
| | +-------------------------+
| | | Akrohordoni (kožne |
| | | izrasline) |
| | +-------------------------+
| | | Bazocelularni karcinom |
| +------------------+-------------------------+
| | Povremena | Novi primarni melanom |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremena | Preosjetljivost |
| sistema | | |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma česta | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Hipofosfatemija |
| | +-------------------------+
| | | Hiperglikemija |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Glavobolja |
| sistema | | |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Uveitis |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Kašalj |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Mučnina |
| poremećaji | | |
| | +-------------------------+
| | | Povraćanje |
| | +-------------------------+
| | | Dijareja |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Konstipacija |
| +------------------+-------------------------+
| | Povremena | Pankreatitis |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Hiperkeratoza |
| potkožnog tkiva | | |
| | +-------------------------+
| | | Alopecija |
| | +-------------------------+
| | | Osip |
| | +-------------------------+
| | | Sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | eritrodizestezije |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Suva koža |
| | +-------------------------+
| | | Pruritus |
| | +-------------------------+
| | | Aktinična keratoza |
| | +-------------------------+
| | | Kožne lezije |
| | +-------------------------+
| | | Eritem |
| | +-------------------------+
| | | Reakcije |
| | | fotosenzitivnosti |
| +------------------+-------------------------+
| | Povremena | Panikulitis |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Artralgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| | +-------------------------+
| | | Mialgija |
| | +-------------------------+
| | | Bolovi u ekstremitetima |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremena | Bubrežna |
| urinarnog sistema | | insuficijencija, akutna |
| | | bubrežna |
| | | insuficijencija |
| | +-------------------------+
| | | Nefritis |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Pireksija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| | +-------------------------+
| | | Umor |
| | +-------------------------+
| | | Jeza |
| | +-------------------------+
| | | Astenija |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Bolest slična gripu |
+------------------------+------------------+-------------------------+
Tabela 4: Neželjene reakcije prijavljene u integrisanoj bezbjednosnoj
populaciji liječenoj dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom (n=641)
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi | Neželjena dejstva |
| | stepeni) | |
+=========================+=========================+==========================+
| Infekcije i infestacije | Veoma česta | Infekcije urinarnog |
| | | trakta |
| | +--------------------------+
| | | Nazofaringitis |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Celulitis |
| | +--------------------------+
| | | Folikulitis |
| | +--------------------------+
| | | Paronihija |
| | +--------------------------+
| | | Pustulozni osip |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Neoplazme – benigne, | Česta | Planocelularni karcinom |
| maligne i neodređene | | kože^(a) |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
| | +--------------------------+
| | | Papilom^(b) |
| | +--------------------------+
| | | Seboroična keratoza |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Novi primarni melanom |
| | +--------------------------+
| | | Akrohordoni (kožne |
| | | izrasline) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma česta | Neutropenija |
| limfnog sistema | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Anemija |
| | +--------------------------+
| | | Trombocitopenija |
| | +--------------------------+
| | | Leukopenija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremena | Preosjetljivost^(c) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma česta | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Dehidratacija |
| | +--------------------------+
| | | Hiponatrijemija |
| | +--------------------------+
| | | Hipofosfatemija |
| | +--------------------------+
| | | Hiperglikemija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Glavobolja |
| sistema | | |
| | +--------------------------+
| | | Vrtoglavica |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji oka | Česta | Zamućen vid |
| | +--------------------------+
| | | Oštećenje vida |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Horioretinopatija |
| | +--------------------------+
| | | Uveitis |
| | +--------------------------+
| | | Odvajanje retine |
| | +--------------------------+
| | | Preorbitalni edem |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Česta | Smanjenje ejekcione |
| | | frakcije |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Bradikardija |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Nepoznata | Miokarditis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma česta | Hipertenzija |
| | +--------------------------+
| | | Krvarenje^(d) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Hipotenzija |
| | +--------------------------+
| | | Limfedem |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma česta | Kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Dispnea |
| | +--------------------------+
| | | Pneumonitis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Abdominalni bol |
| poremećaji | | |
| | +--------------------------+
| | | Konstipacija |
| | +--------------------------+
| | | Dijareja |
| | +--------------------------+
| | | Mučnina |
| | +--------------------------+
| | | Povraćanje |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Suva usta |
| | +--------------------------+
| | | Stomatitis |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Pankreatitis |
| | +--------------------------+
| | | Gastrointestinalne |
| | | perforacije |
| | +--------------------------+
| | | Kolitis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Suva koža |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | | Pruritus |
| | +--------------------------+
| | | Osip |
| | +--------------------------+
| | | Eritem |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Akneiformni dermatitis |
| | +--------------------------+
| | | Aktinična keratoza |
| | +--------------------------+
| | | Noćno znojenje |
| | +--------------------------+
| | | Hiperkeratoza |
| | +--------------------------+
| | | Alopecija |
| | +--------------------------+
| | | Sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | eritrodizestezije |
| | +--------------------------+
| | | Kožne lezije |
| | +--------------------------+
| | | Hiperhidroza |
| | +--------------------------+
| | | Panikulitis |
| | +--------------------------+
| | | Kožne fisure |
| | +--------------------------+
| | | Reakcije |
| | | fotosenzitivnosti |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Artralgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| | +--------------------------+
| | | Mialgija |
| | +--------------------------+
| | | Bolovi u ekstremitetima |
| | +--------------------------+
| | | Spazam mišića |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Česta | Bubrežna insuficijencija |
| urinarnog sistema | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Nefritis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| | +--------------------------+
| | | Jeza |
| | +--------------------------+
| | | Astenija |
| | +--------------------------+
| | | Periferni edem |
| | +--------------------------+
| | | Pireksija |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Inflamacija mukoze |
| | +--------------------------+
| | | Bolest slična gripu |
| | +--------------------------+
| | | Edem lica |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Ispitivanja | Veoma česta | Povišena alanin |
| | | aminotransferaza |
| | +--------------------------+
| | | Povišena aspartat |
| | | aminotransferaza |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Povišena alkalna |
| | | fosfataza u krvi |
| | +--------------------------+
| | | Povišena gama-glutamil |
| | | transferaza |
| | +--------------------------+
| | | Povišena kreatin |
| | | fosfokinaza u krvi |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| ^(a) cuSCC: SCC, SCC kože, SCC in situ (Bowen-ova bolest) i keratoakantom |
| |
| ^(b) Papilom, papilom kože |
| |
| ^(c) Uključuje hipersenzitivnost na lijek |
| |
| ^(d) Krvarenje sa različitih mjesta, uključujući intrakranijalno i fatalno |
| krvarenje |
+------------------------------------------------------------------------------+
Opis određenih neželjenih dejstava
Planocelularni karcinom kože
U studiji MEK115306 kod 10% pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao
monoterapiju zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože
(koji obuhvataju one koji su klasifikovani kao keratoakantom ili
podtipove mješovitog keratoakantoma), a oko 70% događaja zabilježeno je
u okviru prvih 12 nedjelja liječenja sa medijanom vremena prvog
javljanja od 8 nedjelja. U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji
pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, 2%
pacijenata je razvilo planocelularni karcinom kože i događaji su se
dogodili kasnije nego kod monoterapije dabrafenibom sa medijanom vremena
prvog javljanja od 31 nedjelje. Svi pacijenti koji su uzimali dabrafenib
kao monoterapiju ili u kombinaciji sa trametinibom, a koji su razvili
planocelularni karcinom kože, nastavili su sa liječenjem bez
prilagođavanja doze.
Novi primarni melanom
U kliničkim ispitivanjima za melanom zabilježeni su slučajevi pojave
novih primarnih melanoma kod primjene dabrafeniba kao monoterapije i u
kombinaciji sa trametinibom. Slučajevi su riješeni ekscizijom i nisu
zahtijevali prilagođavanje terapije (vidjeti odjeljak 4.4). Nije
prijavljen novi slučaj primarnog melanoma u studiji faze II za
nemikrocelularni karcinom pluća NSCLC (BRF113928).
Ne-kožni maligni tumori
Aktivacija signalnog puta MAP-kinaze u ćelijama sa wild type BRAF genom,
koje su izložene BRAF inhibitorima, može dovesti do povećanog rizika od
ne-kožnih malignih tumora, uključujući i one sa RAS mutacijama (vidjeti
odjeljak 4.4). Ne-kožni maligni tumori su prijavljeni kod 1% (6/586)
pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju u integrisanoj
bezbjednosnoj populaciji, i kod 1% (7/641) pacijenata u integrisanoj
bezbjednosnoj populaciji u kojoj su uzimali kombinaciju dabrafeniba sa
trametinibom. Prilikom primjene dabrafeniba kao monoterapije i u
kombinaciji sa trametinibom primijećeni su slučajevi RAS-om indukovanih
malignih tumora. Pacijente je potrebno pratiti na odgovarajući način
zavisno od kliničke slike.
Krvarenje
Kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom
zabilježeni su hemoragijski događaji, uključujući teška i fatalna
krvarenja. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib.
Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve komore
U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji prijavljeno je smanjenje LVEF 8%
(54/641) pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa
trametinibom. Većina slučajeva je bila asimptomatska i reverzibilna.
Pacijenti čija je vrijednost LVEF bila niža od donje granice normalnih
vrijednosti za ustanovu nijesu bili uključivani u klinička ispitivanja
sa dabrafenibom. Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom trebalo bi da
se daje sa oprezom kod pacijenata čije je stanje takvo da bi moglo doći
do oštećenja funkcije lijeve komore. Pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib.
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji
sa trametinibom zabilježena je povišena temperatura. Incidenca i težina
pireksije povećavaju se pri primjeni kombinovane terapije (vidjeti
odjeljak 4.4). Kod pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji
sa trametinibom kod kojih se pojavila povišena temperatura, otprilike
polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog mjeseca
liječenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više događaja.
Kod 1% pacijenata u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji koji su
uzimali dabrafenib kao monoterapiju identifikovani su slučajevi ozbiljne
neinfektivne groznice, koji su bili definisani kao groznica praćena
teškom drhtavicom, dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom
akutnom bubrežnom insuficijencijom kod pacijenata čije su početne
vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne. Navedeni slučajevi ozbiljne
neinfektivne groznice tipično su se javljali u prvom mjesecu uzimanja
terapije. Pacijenti kod kojih se javila ozbiljna neinfektivna groznica
su dobro reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i potpornu
terapiju (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Događaji na nivou jetre
Neželjena dejstva na nivou jetre zabilježena su u kliničkim
ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. Pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka za trametinib.
Hipertenzija
Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi sa kombinovanom
terapijom dabrafeniba i trametiniba kod pacijenata sa postojećom
hipertenzijom, kao i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije.
Potrebno je zabilježiti krvni pritisak na početku liječenja i pratiti ga
tokom liječenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema
potrebi.
Artralgija
Artralgija je prijavljivana veoma često u integrisanoj bezbjednosnoj
populaciji u kojoj je uziman dabrafenib kao monoterapija (25%) i
dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (26%) i uglavnom se radilo o
gradusu 1 i 2 dok je gradus 3 primijećen povremeno (< 1%), a događaji
gradusa 4 nisu bili zabilježeni.
Hipofosfatemija
Hipofosfatemija je često prijavljivana u integrisanoj bezbjednosnoj
populaciji u kojoj je uziman dabrafenib kao monoterapija (7%) i
dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (4%). Treba napomenuti da je
oko polovine tih slučajeva u primjeni dabrafeniba kao monoterapije (4%)
i 1% u primjeni dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom bilo težine
gradusa 3.
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen kod pacijenata koji su primali terapiju
dabrafeniba kao monoterapiju i u kombinaciji sa trametinibom.
Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pregledi
treba da obuhvataju mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Poslije epizode
pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom
uvođenju dabrafeniba (vidjeti odjeljak 4.4).
Bubrežna insuficijencija
Bubrežna insuficijencija zbog prerenalne azotemije povezane sa
pireksijom ili granulomatoznog nefritisa, bila su povremena; međutim,
dabrafenib nije ispitivan kod pacijenata sa inicijalnom bubrežnom
insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1.5 x GGN). Potreban je
oprez u takvim uslovima (vidjeti odjeljak 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Od ukupnog broja ispitanika u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji koja
je uzimala dabrafenib kao monoterapiju (n=578), 22% je imalo 65 i više
godina, a 6% je imalo 75 godina i više. U poređenju sa mlađim
ispitanicima (<65), više je ispitanika od 65 godina ili starijih imalo
neželjena dejstva koja su dovela do smanjenja doze ispitivanog lijeka
(22% prema 12%) ili prekida liječenja (39% prema 27%). Osim toga, kod
starije populacije javljalo se više ozbiljnih neželjenih dejstava nego
kod mlađih pacijenata (41% prema 22%). Nije primijećena ukupna razlika u
efikasnosti između ove grupe i mlađih pacijenata.
U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji koja je uzimala dabrafenib u
kombinaciji sa trametinibom (n=641), 180 pacijenata (28%) bili su
starosti ≥65 godina, 50 pacijenta (8%) bili su starosti ≥75 godina.
Odnos pacijenata kod kojih su se ispoljila neželjena dejstva bio je
sličan kod onih starosti <65 i onih sa ≥65 godina, u svim studijama. Kod
pacijenata starosti ≥ 65 godina veća je vjerovatnoća da će ozbiljna
neželjena dejstva i neželjena dejstva dovesti do trajnog ili privremenog
prekida terapije, ili smanjenja doze lijeka, nego kod pacijenata
starosti <65 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja dabrafenibom. Ako
dođe do predoziranja, pacijentu treba pružiti potpornu njegu uz
odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze
ATC kod: L01XE23
Mehanizam dejstva
Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju
aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. BRAF mutacije su identifikovane sa
visokom učestalošću kod određenih vrsta karcinoma, uključujući oko 50%
melanoma. Najčešća BRAF mutacija je V600E, koja predstavlja oko 90% BRAF
mutacija koje se mogu vidjeti kod melanoma.
Pretklinički podaci dobijeni u biohemijskim ispitivanjima pokazali su da
dabrafenib inhibira BRAF kinaze s aktiviranom mutacijom koda 600
(tabela 5).
Tabela 5: Inhibitorna aktivnost koju dabrafenib pokazuje prema RAF
kinazama
-----------------------------------------------------------------------
Kinaze Koncentracija inhibicije 50 (nM)
----------------------------------- -----------------------------------
BRAF V600E 0.65
BRAF V600K 0.50
BRAF V600D 1.8
BRAF WT 3.2
CRAF WT 5.0
-----------------------------------------------------------------------
Dabrafenib je pokazao nishodnu supresiju farmakodinamskih biomarkera
(fosforilisani ERK) i inhibiciju rasta ćelija u BRAF V600 mutiranim
ćelijskim linijama melanoma, in vitro kao i u životinjskim modelima.
Kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju, primjena
dabrafeniba dovela je do inhibicije tumorskih fosforilisanih ERK prema
početnim vrijednostima.
Kombinacija sa trametinibom
Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterni inhibitor
mitogen-aktivirane protein kinaze regulisane ekstracelularnim signalima
(eng. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1),
inhibitor aktivacije MEK2 i aktivnosti protein kinaze. MEK proteini su
sastavni djelovi signalnog puta protein kinaze regulisane
ekstracelularnim signalima. Samim tim trametinib i dabrafenib inhibišu
dvije kinaze signalnog puta, MEK i RAF, te zato kombinacija omogućava
istovremenu inhibiciju puta. Kombinacija dabrafeniba sa trametinibom je
pokazala antitumorsku aktivnost u ćelijskim linijama melanoma pozitivnog
na mutaciju BRAF V600 in vitro i odlaže pojavu rezistencije u
ksenograftima sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.
Određivanje statusa BRAF mutacije
Prije uzimanja trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa
dabrafenibom pacijenti moraju da imaju potvrđenu BRAF V600 mutaciju
tumora urađenu validnim testom.
Prije uzimanja dabrafeniba kao monoterapije pacijenti moraju da imaju
potvrđenu BRAF V600 mutaciju tumora potvrđenu validnim testom. U
kliničkim ispitivanjima faze II i faze III, odabir pacijenata za
uključivanje zahtijevao je centralno testiranje na BRAF V600 mutacije
pomoću BRAF testa mutacije koji je obavljen na najnovijem raspoloživom
uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je pomoću
testa samo za istraživačke svrhe (IUO). IUO je alel-specifičan test
lančane reakcije polimerazom (PCR) koji se radi sa DNK izolovanom iz
tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu i utopljenog u parafin (eng.
formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je posebno osmišljen kako
bi se napravila razlika između V600E i V600K mutacije. Za učestvovanje u
ispitivanju bili su podobni samo pacijenti sa tumorima pozitivnim na
BRAF V600E ili V600K mutacije.
Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux
(bMx) THxID BRAF validnog testa koji ima CE oznaku. bMx THxID BRAF test
je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz FFPE tumorskog
tkiva. Test je dizajniran za detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa
visokom osjetljivošću (manje od 5% V600E i V600K sekvenci u pozadini
sekvenci wild type koristeći DNK koja je izolovana iz FFPE tkiva).
Pretklinička i klinička ispitivanja sa retrospektivnom dvosmjernom
Sanger sekvencionirajućom analizom pokazala su da test sa manjom
osjetljivošću takođe otkriva rjeđe BRAF V600D mutacije i V600E/K601E
mutacije. Iz uzoraka pretkliničkih i kliničkih ispitivanja (N=876), koji
su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF testu i kasnije su
sekvencionirani primjenom referentne metode, specifičnost testa je
iznosila 94%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Melanom
- Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom
Pacijenti koji nijesu ranije liječeni
Efikasnost i bezbjednost preporučene doze trametiniba (2 mg jednom
dnevno) u kombinaciji sa dabrafenibom (150 mg dva puta dnevno) za
liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim
melanomom sa BRAF V600 mutacijom proučavane su u dvije studije faze III
i jednoj potpornoj studiji faze I/II.
MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 je randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III u kojoj
je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa dabrafenibom i
placebom u prvoj liniji liječenja pacijenata sa inoperabilnim
(stadijum IIIC) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom kože sa
pozitivnom BRAF V600E/K mutacijom. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju
bila je preživljavanje bez progresije (eng. progression free survival,
PFS), a ključna mjera sekundarnog ishoda ukupno preživljavanje (eng.
overall survival, OS). Pacijenti su bili stratifikovani prema nivou
laktat dehidrogenaze (LDH) (>gornje granice normalnih vrijednosti (GGN)
prema ≤GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema V600K).
Randomizovano je ukupno 423 pacijenta u odnosu 1:1 ili na kombinaciju
(N=211) ili na dabrafenib (N=212). Pacijenti su uglavnom bili bijele
rase (> 99%) i muškog pola (53%), sa medijanom starosti od 56 godina
(28% je imalo ≥65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IVM1c
bolesti (67%). Većina pacijenata imala je LDH ≤GGN (65%), funkcionalni
status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj grupi (eng. Eastern
Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (72%) i visceralnu bolest (73%) na
početku. Većina pacijenata je imala BRAF V600E mutaciju (85%). Pacijenti
sa metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.
Završna OS analiza (12. januar 2015.) pokazala je statistički značajno
poboljšanje u OS-u za kombinaciju u poređenju sa monoterapijom
dabrafenibom (slika 1). Procjene jednogodišnjeg (74%) odnosno
dvogodišnjeg (51%) OS-a za grupu koja je primala kombinaciju bile su
veće od onih za monoterapiju dabrafenibom (68% odnosno 42%).
Slika 1: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (OS) za studiju
MEK115306 (ITT populacija)
[]
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dabrafenib + trametinib | Dabrafenib + placebo |
| | (N=211) | (N=212) |
+==============================+=========================+=========================+
| Ukupno preživljavanje 12. januar 2015. |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 99 (47%) | 123 (58%) |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 25.1 | 18.7 |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođeni odnos rizika | 0.71 (0.55, 0.92) |
| (95% CI) | |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana Log-Rank | 0.011 |
| P-vrijednost | |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
Statistički značajna poboljšanja primijećena su za mjeru primarnog
ishoda PFS i mjeru sekundarnog ishoda stopu ukupnog odgovora (ORR).
Primijećeno je i duže trajanje odgovora (TO) (vidjeti tabelu 6).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti ispitivanja MEK115306 (COMBI-d)
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Mjera ishoda | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + |
| | | | | |
| | trametinib | placebo (N=212) | trametinib | placebo (N=212) |
| | (N=211) | | (N=211) | |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Zaključni datum | 26. avgust 2013. | 12. januar 2015. |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS^(a) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Progresivna | 102 (48) | 109 (51) | 139 (66) | 162 (76) |
| bolest ili smrt, | | | | |
| n (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS-a | 9.3 | 8.8 | 11.0 | 8.8 |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (7.7, 11.1) | (5.9, 10.9) | (8.0, 13.9) | (5.9, 9.3) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika | 0.75 | 0.67 |
| | | |
| (95% CI) | (0.57, 0.99) | (0.53, 0.84) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| P vrijednost | 0.035 | <0.001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR^(b) | 67 | 51 | 69 | 53 |
| | | | | |
| (95% CI) | (59.9, 73.0) | (44.5, 58.4) | (61.8,74.8) | (46.3, 60.2) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u ORR-u | 15^(e) | 15^(e) |
| | | |
| (95% CI) | (5.9, 24.5) | (6.0, 24.5) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| P vrijednost | 0.0015 | 0.0014 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje | 9.2^(d) | 10.2^(d) | 12.9 | 10.6 |
| odgovora^(c) | | | | |
| (mjeseci) | (7.4, ND) | (7.5, ND) | (9.4, 19.5) | (9.1, 13.8) |
| | | | | |
| Medijana | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| a – Preživljavanje bez progresije (procjena istraživača) |
| |
| b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + djelimičan odgovor |
| |
| c – Trajanje odgovora |
| |
| d – U vrijeme izvještavanja većina (≥ 59%) odgovora koje je procijenio istraživač bila je još u |
| toku |
| |
| e – Razlika u ORR-u izračunata na osnovu rezultata za ORR koji nije bio zaokružen |
| |
| ND = Nije dostignuto |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
MEK116513 (COMBI-v):
MEK116513 je randomizovana, otvorena studija faze III u kojoj je
poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa monoterapijom
vemurafenibom kod metastatskog melanoma s pozitivnom BRAF V600
mutacijom. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju bila je ukupno
preživljavanje uz PFS kao glavnu mjeru sekundarnog ishoda. Pacijenti su
bili stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje
granice normalnih vrijednosti (GGN) prema ≤ GGN) i BRAF mutaciji (V600E
prema V600K).
Randomizovano je ukupno 704 pacijenata u odnosu 1:1 ili na kombinovanu
trerapiju ili na vemurafenib. Pacijenti su uglavnom bili bijele rase
(>96%) i muškog pola (55%), uz medijanu starosti od 55 godina (24% imalo
je ≥65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijuma IV M1c bolesti
(61% ukupno). Većina pacijenata imala je LDH ≤GGN (67%), funkcionalni
status ECOG 0 (70%) i visceralnu bolest (78%) na početku. Ukupno je 54%
pacijenata imalo <3 mjesta bolesti na početku. Većina pacijenata imala
je melanom sa pozitivnom BRAF V600E mutacijom (89%). Pacijenti sa
metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.
Ažurirana analiza OS-a (13. mart 2015.) pokazala je statistički značajno
poboljšanje u OS-u za kombinaciju u poređenju sa monoterapijom
vemurafenibom (Slika 2). Procjena dvanaestomjesečnog OS-a bila je 72% za
kombinovanu terapiju i 65% za vemurafenib.
Slika 2: Kaplan-Meier kriva ažurirane analize ukupnog preživljavanja
(OS) za ispitivanje MEK116513
[]
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dabrafenib + trametinib | Vemurafenib (N=352) |
| | (N=352) | |
+===============================+=========================+=========================+
| Ukupno preživljavanje 13. mart 2015. |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 155 (44%) | 195 (55%) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 25.6 | 18.0 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođen odnos rizika (95% | 0.66 (0.53, 0.81) |
| CI) | |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana Log-Rank | <0.001 |
| P-vrijednost | |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
Statistički značajna poboljšanja uočena su za mjere sekundarnog ishoda
PFS-a i ORR-a. Primijećeno je i duže trajanje odgovora (TO) (tabela 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti ispitivanja MEK116513 (COMBI-v)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mjera ishoda | Dabrafenib + | Vemurafenib |
| | | |
| | trametinib | (N=352) |
| | | |
| | (N=352) | |
+=========================+=========================+=========================+
| PFS |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresivna bolest ili | 166 (47) | 217 (62) |
| smrt, | | |
| | | |
| n (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a | 11.4 | 7.3 |
| (mjeseci) | | |
| | (9.9, 14.9) | (5.8, 7.8) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0.56 |
| | |
| (95% CI) | (0.46, 0.69) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P vrijednost | < 0.001 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR^(b) | 226 (64) | 180 (51) |
| | | |
| (95% CI) | (59.1, 69.4) | (46.1, 56.8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u ORR-u | 13 |
| | |
| (95% CI) | (5.7, 20.2) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P vrijednost | 0.0005 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora | 13.8 | 7.5 |
| (mjeseci) | | |
| | (11.0, ND) | (7.3, 9.3) |
| Medijana | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Prethodna terapija BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba sa trametinibom, a kod kojih je došlo do progresije
tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom.
Dio B studije BRF113220 uključivao je kohortu od 26 pacijenata kod kojih
je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom. Kombinacija
trametiniba u dozi 2 mg jednom dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta
dnevno pokazala je ograničenu kliničku aktivnost kod pacijenata kod
kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom (vidjeti
odjeljak 4.4). Potvrđena stopa odgovora prema procjeni istraživača bila
je 15% (95% CI: 4.4, 34.9), a medijana PFS-a bila je 3.6 mjeseci (95%
CI: 1.9, 5.2). Slični su rezultati uočeni kod 45 pacijenata koji su
prešli s monoterapije dabrafenibom na kombinovanu terapiju trametinibom
2 mg jednom dnevno i dabrafenibom 150 mg dva puta dnevno u dijelu C ovog
ispitivanja. Kod tih pacijenata uočena je potvrđena stopa odgovora od
13% (95% CI: 5.0, 27.0) uz medijanu PFS-a od 3.6 mjeseci (95% CI: 2.4).
Monoterapija dabrafenibom
Efikasnost dabrafeniba za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim
ili metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju procijenjena
je u 3 ispitivanja (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], i
BRF113710 [BREAK-2]) uključujući pacijente sa BRAF V600E i/ili V600K
mutacijama.
U ova ispitivanja je bilo uključeno ukupno 402 ispitanika sa BRAF V600E
i 49 ispitanika sa BRAF V600K mutacijom. Pacijenti sa melanomom sa
drugim BRAF mutacijama, izuzev mutacije V600E, bili su isključeni iz
ispitivanja efikasnosti, a ispitivanja sa jednom grupom pokazala su
manju aktivnost kod tumora sa mutacijom V600K nego kod onih sa mutacijom
V600E.
Nema podataka o pacijentima sa melanomom koji nose BRAF V600 mutacije
osim onih sa V600E i V600K. Efikasnost dabrafeniba kod pacijenata koji
su prethodno liječeni inhibitorima protein kinaze nije bila ispitivana.
Pacijenti koji nijesu ranije liječeni (Rezultati Faze III ispitivanja
[BREAK-3])
Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba procijenjene su u randomizovanom,
otvorenom ispitivanju III faze [BREAK 3] gdje je upoređivan dabrafenib
sa dakarbazinom (DTIC) kod pacijenata pozitivnih na BRAF V600E mutaciju
sa uznapredovalim (inoperabilnim, stadijum III) ili metastatskim
(stadijum IV) melanomom, koji ranije nijeu bili liječeni. Pacijenti sa
melanomom sa drugim BRAF mutacijama osim mutacije V600E su bili
isključeni.
Primarni cilj ispitivanja bio je da se procijeni efikasnost dabrafeniba
u poređenju sa DTIC-om s obzirom na PFS prema procjeni istraživača.
Pacijenti DTIC grane ispitivanja su smjeli da pređu na liječenje
dabrafenibom poslije nezavisne radiološke potvrde početka progresije.
Početne karakteristike su bile uravnotežene između terapijskih grupa.
Šezdeset procenata pacijenata su bili muškarci i 99.6% pacijenata bijele
rase; medijana starosti je bila 52 godine sa 21% b ≥65 godina, 98.4% je
imalo ECOG status 0 ili 1, a 97% pacijenata je imalo metastatsku bolest.
U prethodno određenoj analizi sa podacima zaključenim 19. decembra
2011.godine, postignuto je značajno poboljšanje PFS kao primarnog cilja
(HR = 0.30; 95% CI 0,18; 0.51; p <0.0001). Rezultati efikasnosti iz
primarne analize i post-hoc analize sa dodanim podacima o praćenju u
toku 6 mjeseci, sažeto su prikazani u tabeli 5. Podaci o ukupnom
preživljavanju iz sljedeće post-hoc analize zasnovane na podacima sa
zaključnim datumom 18. decembra 2012. prikazani su na slici 3.
Tabela 8: Efikasnost kod prethodno neliječenih pacijenata (ispitivanje
BREAK-3, 25. jun 2012.)
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | Podaci do 19. decembra 2011. | Podaci do 25. juna 2012. |
+==================+:================:+:================:+:================:+:================:+
| | Dabrafenib | DTIC | Dabrafenib | DTIC |
| | | | | |
| | N=187 | N=63 | N=187 | N=63 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | 5.1 (4.9; 6.9) | 2.7 (1.5; 3.2) | 6.9 (5.2; 9.0) | 2.7 (1.5; 3.2) |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) | 0.30 (0.18; 0.51) | 0.37 (0.24; 0.58) |
| | | |
| | P < 0.0001 | P < 0.0001 |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukupni odgovor^(a) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| % (95% CI) | 53 (45.5; 60.3) | 19 (10.2; 30.9) | 59 (51.4; 66.0) | 24 (14; 36.2) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Trajanje odgovora | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | N=99 | N=12 | N=110 | N=15 |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
| | 5.6 (4.8; NR) | ND (5.0; NR) | 8.0 (6.6; 11.5) | 7.6 (5.0; 9.7) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Skraćenice: CI: interval poverenja; DTIC: dakarbazin; HR: odnos rizika; ND: nije dostignuto |
| |
| ^(a) Definisano kao potvrđeni potpuni + djelimični odgovor. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Prema podacima od 25. juna 2012.godine, 35 ispitanika (55.6%) od 63
randomizovanih na DTIC je prešlo na dabrafenib, dok je 63% ispitanika
randomizovanih na dabrafenib i 79% ispitanika randomizovanih na DTIC
imalo progresiju bolesti ili je umrlo. Medijana PFS-a poslije prelaska
bila je 4.4 mjeseca.
Tabela 9: Podaci o preživljavanju iz primarne i post-hoc analize
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zaključni datum | Terapija | Broj smrti (%) | Odnos rizika |
| | | | (95% CI) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 19. decembar | DTIC | 9 (14%) | 0.61 (0.25; |
| 2011. | | | 1.48) (a) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | dabrafenib | 21 (11%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 25. jun 2012. | DTIC | 21 (33%) | 0.75 (0.44; |
| | | | 1.29) (a) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | dabrafenib | 55 (29%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 18. decembar | DTIC | 28 (44%) | 0.76 (0.48; |
| 2012. | | | 1.21) (a) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | dabrafenib | 78 (42%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| (a) Pacijenti nijesu cenzurisani prilikom prelaska |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Podaci o ukupnom preživljavanju iz naknadne post-hoc analize zasnovane
na podacima zaključno sa 18. decembrom 2012. godine, pokazali su da
dvanaestomjesečno ukupno preživljavanje (OS) iznosi 63% za DTIC i 70% za
dabrafenib.
Slika 3: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (BREAK-3) (18.
decembar 2012.)
[]
Pacijenti sa moždanim metastazama (Rezultati iz ispitivanja faze II
(BREAK-MB)
BREAK-MB je bilo multicentrično otvoreno ispitivanje faze II, u dvije
kohorte dizajnirano radi procjene intrakranijalnog odgovora na
dabrafenib kod ispitanika sa histološki potvrđenim melanomom sa moždanim
metastazama (stadijum IV) i pozitivnom BRAF mutacijom (V600E ili V600K).
Ispitanici su raspoređeni u Kohortu A (ispitanici koji ranije nijesu
primali lokalnu terapiju za moždane metastaze) ili Kohortu B (ispitanici
koji su ranije primili lokalnu terapiju za moždane metastaze).
Primarni cilj ispitivanja bila je ukupna stopa intrakranijalnog odgovora
(OIRR) u populaciji pacijenata sa V600E mutacijom, prema procjeni
istraživača. Potvrđeni OIRR i ostali rezultati efikasnosti prema
procjeni istraživača prikazani su u tabeli 10.
Tabela 10: Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa moždanim metastazama
(ispitivanje BREAK-MB)
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Populacija svih pacijenata koji su primali lijek |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | BRAF V600E (Primarni) | BRAF V600K |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Kohorta A | Kohorta B | Kohorta A | Kohorta B |
| | | | | |
| | N=74 | N=65 | N=15 | N=18 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog intrakranijalnog odgovora; % (95% CI)^(a) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 39% (28.0; 51.2) | 31% (19.9; 43.4) | 7% (0.2; 31.9) | 22% (6.4; 47.6) |
| | | | | |
| | P < 0.001^(b) | P < 0.001^(b) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje intrakranijalnog odgovora. medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | N=29 | N=20 | N=1 | N=4 |
| | | | | |
| | 4.6 (2.8; ND) | 6.5 (4.6; 6.5) | 2.9 (ND; ND) | 3.8 (ND; ND) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupni odgovor, % (95% CI)^(a) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 38% (26.8; 49.9) | 31% (19.9; 43.4) | 0 (0; 21.8) | 28% (9.7; 53.5) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | N=28 | N=20 | NP | N=5 |
| | | | | |
| | 5.1 (3.7; ND) | 4.6 (4.6; 6.5) | | 3.1 (2.8; ND) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 3.7 (3.6; 5.0) | 3.8 (3.6; 5.5) | 1.9 (0.7; 3.7) | 3.6 (1.8; 5.2) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana, | 7.6 (5.9; ND) | 7.2 (5.9; ND) | 3.7 (1.6; 5.2) | 5.0 (3.5; ND) |
| mjeseci | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Skraćenice: CI: interval poverenja; ND: nije dostignuto; NP: nije primjenljivo |
| |
| a - Potvrđen odgovor |
| |
| b – Ovo ispitivanje je dizajnirano radi potvrde ili odbacivanje nulte hipoteze OIRR ≤10% |
| (zasnovano na ranijim podacima) u prilog alternativne hipoteze OIRR ≥30% kod pacijenata sa BRAF |
| V600E mutacijom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti koji ranije nijesu liječeni ili poslije neuspeha barem jedne
ranije sistemske terapije (Rezultati Faze II [BREAK-2])
BRF113710 (BREAK-2) je bilo multicentrično ispitivanje sa jednom granom
u koju je bilo uključeno 92 ispitanika sa metastatskim melanomom
(stadijum IV) sa potvrđenom BRAF V600E ili V600K mutacijom melanoma.
Potvrđena stopa odgovora prema procjeni istraživača kod pacijenata sa
BRAF V600E metastatskim melanomom (N=76) iznosila je 59% (95% CI: 48.2;
70.3), a medijana trajanja odgovora (TO) 5.2 mjeseca (95% CI: 3.9; nije
bilo moguće izračunati) na osnovu medijana vrijemena praćenja od 6.5
mjeseci. Kod pacijenata sa BRAF V600K pozitivnim metastatskim melanomom
(N=16) stopa odgovora je bila 13% (95% CI: 0.0; 28.7), sa medijanom
trajanja odgovora (TO) od 5.3 mjeseci (95% CI: 3.7; 6.8). Iako
ograničeno malim brojem pacijenata, medijana ukupnog preživljavanja je
bila u skladu sa podacima o pacijentima sa BRAF V600E pozitivnim
karcinomom.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Studija BRF113928
Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba u kombinacijji sa trametinibom su
ispitani u studiji faze II, u tro-kohortnoj, multicentričnoj,
nerandomizovanoj i otvorenoj studiji u koju su bili uključeni pacijenti
sa stadijumom IV nemikrocelularnog karcinoma pluća sa BRAF V600
mutacijom. Primarni parametar praćenja bio je ORR (stopa ukupnog
odgovora) određen pomoću ‘Response Evaluation Criteria In Solid Tumors'
(RECIST 1.1) prema procjeni ispitivača. Sekundarni parametri praćenja su
uključivali trajanje odgovora (TO), PFS, ukupno preživljavanje (OS),
bezbjednost i populacionu farmakokinetiku. Stopa ukupnog odgovora (ORR),
trajanje odgovora (TO) i PFS su takođe procijenjeni pomoću analize
osjetljivosti od strane Nezavisnog Komiteta za procjenu (Independent
Review Committee (IRC)).
Kohorte su uključivane redom:
• Kohorta A: monoterapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan),
uključeno 84 pacijenta. 78 pacijenata je prethodno imalo sistemsku
terapiju za njihovu metastatsku bolest.
• Kohorta B: kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan i
trametinib 2 mg, jednom dnevno), uključeno 59 pacijenata. 57 pacijenata
je prethodno imalo 1-3 linije sistemske terapije za njihovu metastatsku
bolest. 2 pacijenta nijesu imala prethodnu sistemsku terapiju i oni su
uključeni u analizu pacijenata koji su uključeni u Kohortu C.
• Kohorta C: kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno i
trametinib 2 mg, jednom dnevno), 34 pacijenta. Svi pacijenti su primili
ispitivani lijek kao terapiju prve linije za metastatsku bolest.
Od ukupno 93 pacijenta koja su bila uključena u kombinovano liječenje,
kohorte B i C, najviše je bilo pripadnika bijele rase (>90%), sa sličnim
odnosom žena i muškaraca (54% u odnosu na 46%), sa medijanom starosti od
64 godine za pacijente na drugoj liniji ili većoj, a 68 godina za
pacijente na prvoj liniji. Najviše pacijenata (94%) koji su uključeni u
kohorte na kombinovanoj terapiji imalo je ECOG funkcionalni status 0
ili 1. 26 (28%) nije nikada pušilo. Većina pacijenata je imalo
ne-skvamoznu histologiju. U prethodno liječenoj populaciji, 38
pacijenata (67%) imalo je jednu liniju sistemske anti-tumorske terapije
za metastatsku bolest.
Za primarni parametar praćenja istraživač je procijenio ORR (stopu
ukupnog odgovora), ORR je u populaciji na prvoj liniji bio 61,1% (95%
CI, 43,5%, 76,9%) i 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%) u populaciji koja je
prethodno bila liječena. Ovo ispunjava statističku značajnost za
odbacivanje nulte hipoteze da je ORR (stopa ukupnog odgovora)
dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom kod populacije sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća manja ili jednaka 30%. Rezultati ORR
procijenjeni od strane IRC(Independent Review Committee) bili su
dosljedni sa procjenom ispitivača. Odgovor je bio dugotrajan sa
medijanom trajanja odgovora (TO), u populaciji koja je prethodno bila
liječena, od 9,8 mjeseci (95% CI, 6,9, 16,0) prema procjeni ispitivača.
U populaciji koja je na prvoj liniji, 68% pacijenata nije imalo
progresiju bolesti nakon 9 mjeseci. Medijana trajanja odgovora i PFS
nijesu još uvijek procjenjivi (Tabela 11). Efikasnost kombinacije
dabrafeniba sa trametinibom je bila superiornija kada se indirektno
uporedi sa monoterapijom dabrafenibom u kohorti A.
Tabela 11 Sažetak efikasnosti u kohortama na kombinovanoj terapiji na
osnovu procjene istraživača i nezavisne radiološke procjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar praćenja | Analiza | kombinacija u 1. | Kombinacija u 2. i |
| | | liniji | višim linijama |
| | | | |
| | | N=36¹ | N=57¹ |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Ukupni potvrđeni | Istraživač | 22 (61,1%) | 38 (66,7%) |
| odgovor n (%) | | | |
| | IRC | (43,5, 76,9) | (52,9, 78,6) |
| (95% CI) | | | |
| | | 22 (61,1%) | 36 (63,2%) |
| | | | |
| | | (43,5, 76,9) | (49,3, 75,6) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana trajanja | Istraživač | NP² (8,3, NP) | 9,8 (6,9, 16,0) |
| odgovora | | | |
| | IRC | NP (6,9, NP) | 12,6 (5,8, NP) |
| Meseci (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | Istraživač | -³ | 10,2 (6,9, 16,7) |
| | | | |
| Meseci (95% CI) | IRC | -³ | 8,6 (5,2, 16,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana OS | - | 24,6 (11,7, NP)⁴ | 18,2 (14,3, NP) |
| | | | |
| Meseci (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ završni datum za podatke: 8. avgust 2016 |
| |
| ² NP: Nije procenljivo |
| |
| ³ medijana PFS trenutno nije procjenljiva |
| |
| ⁴ stopa događaja za računanje OS bila je 28% i stoga definisana vrijednost |
| medijane još treba da bude potvrđena |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Produženje QT intervala
Najteži slučaj produženja QTc od >60 milisekundi (ms) zabilježen je kod
3% pacijenata koji su primali dabrafenib (jedan >500 ms u integrisanoj
populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost). U studiji faze III
MEK115306 ni jedan pacijent koji je primao trametinib u kombinaciji sa
dabrafenibom nije imao najteži oblik QTcB produženja >500 ms; QTcB je
povećan za više od 60 ms u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja
u 1% (3/209) pacijenata. U studiji faze III MEK116513 četiri pacijenta
(1%) koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom imali su
povećanje QTcB stepena 3 (>500 ms), od kojih su dva pacijenta imala
povećanje QTcB stepena 3 (>500 ms) sa povećanjem >60 ms u odnosu na
početne vrijednosti.
Potencijalni efekat dabrafeniba na produženje QT interval procjenjivan
je u ciljanom QT ispitivanju sa ponovljenim dozama. Supraterapijsku dozu
od 300 mg dabrafeniba dva puta dnevno primalo je 32 pacijenta sa
tumorima pozitivnim na BRAF V600 mutaciju. Nije primijećen klinički
značajan efekat dabrafeniba ili njegovih metabolite na QTc interval.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka dabrafenib u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije sa melanomom (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Dabrafenib se resorbuje oralno pri čemu je medijana vremena postizanja
maksimalne koncentracije u plazmi 2 sata poslije primjene doze. Srednja
vrijednost apsolutne bioraspoloživosti dabrafeniba primjenjenog
peroralno je 95% (90% CI: 81, 110%). Izloženost dabrafenibu (C_(max) i
PIK) povećavala se proporcionalno dozi između 12 i 300 mg poslije
primjene u jednoj dozi, ali je povećanje bilo manje proporcionalno dozi
poslije ponovljene doze dva puta dnevno. Smanjenje izloženosti bilo je
primijećeno sa ponovljenim doziranjem, vjerovatno kao posljedica
indukcije vlastitog metabolizma. Srednja vrijednost odnosa nagomilavanja
PIK dan 18/dan 1 bila je 0.73. Poslije primjene 150 mg dva puta dnevno,
geometrijska sredina C_(max), PIK(0-τ) i koncentracije prije doze (Cτ)
bile su 1478 nanogram/ml, 4341 nanogram*hr/ml i 26 nanogram/ml.
Primjena dabrafeniba uz hranu smanjila je bioraspoloživost (C_(max) i
PIK smanjeni za 51% odnosno 31%) i odložila je resorpciju dabrafeniba u
poređenju sa primjenom natašte.
Distribucija
Dabrafenib se u proporciji od 99.7%, vezuje za proteine humane plazme.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže poslije primjene
intravenske mikrodoze je 46 l.
Biotransformacija
Metabolizam dabrafeniba je primarno posredovan sa CYP2C8 i CYP3A4 kako
bi nastao hidroksi dabrafenib, koji se dalje oksidiše putem CYP3A4 i
stvara karboksi dabrafenib. Karboksi dabrafenib se može dekarboksilirati
kroz ne-enzimski proces pri čemu se stvara dezmetil dabrafenib. Karboksi
dabrafenib se izlučuje u žuč i urin. Dezmetil dabrafenib takođe može da
se stvara i reapsorbuje u crijevima. CYP3A4 metaboliše dezmetil
dabrafenib u oksidativne metabolite. Terminalno poluvrijeme hidroksi
dabrafeniba paralelno je sa onim kod matičnog jedinjenja koje ima
poluvrijeme od 10 sati, dok karboksi- i dezmetil metaboliti imaju duže
poluvrijeme (21-22 sata). Prosječni PIK odnosi metabolita i matičnog
jedinjenja poslije primjene ponovljenih doza bili su 0.9, 11 i 0.7 za
hidroksi-, karboksi-, i dezmetil dabrafenib. Zasnovano na izloženosti,
relativnoj potentnosti i farmakokinetičkim osobinama, oba jedinjenja,
hidroksi- i dezmetil dabrafenib vjerovatno doprinose kliničkoj
aktivnosti dabrafeniba; dok je značaj karboksi-dabrafeniba malo
vjerovatan.
Dabrafenib je in vitro supstrat humanog P-glikoproteina (Pgp) i mišijeg
BCRP. Međutim, ovi transporteri imaju minimalno dejstvo na
bioraspoloživost i eliminaciju oralno primijenjenog dabrafeniba, a rizik
za klinički značajne interakcije ljekova sa inhibitorima Pgp-a ili
BCRP-a je nizak. In vitro nije pokazano da su dabrafenib i njegova 3
glavna metabolita inhibitori Pgp. Dabrafenib i takođe desmetil
dabrafenib su pokazali da su umjereni inhibitori humanog proteina
rezistencije karcinom dojke (BCRP); međutim, na osnovu kliničke
izloženosti, rizik za lijek-lijek interakcije je minimalan.
Iako su dabrafenib i njegovi metaboliti, hidroksi dabrafenib, karboksi
dabrafenib i desmetil dabrafenib, in vitro inhibitori humanog organskog
anjonskog transportera (OAT)1 i OAT3, na osnovu kliničke izloženosti
rizik od interakcije sa drugim lijekom je minimalan.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije dabrafeniba poslije intravenske primjene jedne
mikrodoze je 2.6 sati. Poluvrijeme eliminacije dabrafeniba poslije jedne
oralno primijenjene doze je 8 sati zahvaljujući eliminaciji koja je
poslije peroralne primjene, ograničena resorpcijom (flip-flop
farmakokinetika). i.v. klirens plazme je 12 l/h.
Poslije oralne doze, glavni put eliminacije dabrafeniba je metabolizam,
posredovan CYP3A4 i CYP2C8. Jedinjenja koji potiču od dabrafeniba se
primarno izlučuju putem stolice, 71% oralne doze pronađeno je u stolici;
23% je pronađeno u urinu samo u obliku metabolita.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje jetre
Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da blago povišene
koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu klasifikacije National
Cancer Institute [NCI]) ne utiču značajno na klirens dabrafeniba poslije
peroralne primjene. Osim toga, blago oštećenje jetre definisano
koncentracijom bilirubina i AST nije imalo značajan uticaj na
koncentracije metabolita dabrafeniba u plazmi. Nijesu dostupni podaci za
pacijente sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre. Kako su metabolizam u
jetri i izlučivanje putem žuči primarni putevi eliminacije dabrafeniba i
njegovih metabolita, dabrafenib treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti
odjeljak 4.2).
Oštećenje bubrega
Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da umjereno
oštećenje bubrega ne utiče na klirens dabrafeniba poslije peroralne
primjene. Iako su podaci za umjereno oštećenje bubrega ograničeni, oni
mogu ukazivati da ne postoji klinički značajno dejstvo. Podaci za osobe
sa teškim oštećenjem bubrega nijesu dostupni (vidjeti odjeljak 4.2).
Stariji pacijenti
Na osnovu analize populacione farmakokinetike starost nije imala
značajan uticaj na farmakokinetiku dabrafeniba. Starost iznad 75 godina
bila je značajan prediktor koncentracije karboksi- i dezmetil
dabrafeniba u plazmi sa 40% jačom izloženošću kod ispitanika ≥75 godina
starosti, u poređenju sa ispitanicima <75 godina.
Tjelesna masa i pol
Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol i tjelesna masa su
uticale na klirens dabrafeniba poslije peroralne primjene; masa je
takođe uticala na volumen distribucije i klirens. Ove farmakokinetičke
razlike nijesu smatrane klinički značajnim.
Rasa
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nema značajne
razlike u farmakokinetici dabrafeniba između pacijenata azijskog
porijekla i pacijenata bijele rase. Nema dovoljno podataka za procjenu
potencijalnog uticaja drugih rasa na farmakokinetiku dabrafeniba.
Pedijatrijska populacija
Nije sprovedeno nijedno ispitivanje farmakokinetike dabrafeniba u
pedijatrijskoj populaciji pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu obavljena ispitivanja kancerogenosti sa dabrafenibom. U in vitro
testovima na bakterijama i kulturama ćelija sisara, i u in vivo na
mikronukleus testu na glodarima, dabrafenib nije pokazao mutagenu ili
klastogenu aktivnost.
U kombinovanom ispitivanju plodnosti ženki, ranog embrionalnog i
embriofetalnog razvoja kod pacova, broj ovarijumskih žutih tijela se kod
skotnih ženki smanjio na 300 mg/kg/dan (približno 3 puta kliničke
izloženosti kod ljudi na osnovu PIK), ali nije bilo efekta na
reproduktivni ciklus, parenje ili plodnost. Razvojna toksičnost,
uključujući smrtnost embriona i defekte ventrikularnog septuma i
varijacije u obliku timusa, nađena je pri 300 kg/kg/dan, uz odložen
razvoj skeleta, kao i smanjenje tjelesne mase fetusa na ≥20 mg/kg/dan
(≥0.,5 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK).
Nijesu obavljena ispitivanja plodnosti mužjaka sa dabrafenibom. Međutim,
u ispitivanjima sa ponovljenim dozama, kod pacova i pasa uočena je
testikularna degeneracija/deplecija (≥0.2 puta kliničke ekspozicije kod
ljudi zasnovano na PIK). Promjene na testisima pacova i pasa bile su još
uvijek vidljive poslije perioda oporavka od 4 nedjelje (vidjeti
odjeljak 4.6).
Dejstvo na kardiovaskularni sistem, uključujući degeneraciju/nekrozu
koronarne arterije i/ili krvarenje, hipertrofiju/krvarenje
atrioventrikularnog srčanog zaliska, kao i fibrovaskularnu proliferaciju
atrijuma uočeni su kod pasa (≥2 puta kliničke ekspozicije zasnovano na
PIK). Primjećena je žarišna arterijska/perivaskularna upala u različitim
tkivima kod miševa kao i povećana incidenca degeneracije hepatičke
arterije i spontana degeneracija kardiomiocita s upalom (spontana
kardiomiopatija) kod pacova (kod pacova je ekspozicija iznosila
≥0.5 puta, a kod miševa ≥0.6 puta kliničke ekspozicije). Kod miševa su
primijećeni dejstvo na jetru, uključujući hepatocelularnu nekrozu i
upalu (pri ekspoziciji ≥0.6 puta kliničke ekspozicije). Kod nekoliko
pasa je nađena bronhoalveolarna upala pluća pri dozama ≥20 mg/kg/dan
(≥9 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK) koja je bila
povezana s plitkim i/ili teškim disanjem.
Kod pasa i pacova su poslije aplikacije dabrafeniba uočeni reverzibilni
hematološki efekti. U ispitivanjima koja su trajala do 13 nedjelja, kod
pasa i pacova je nađeno smanjenje broja retikulocita i/ili crvenih
krvnih zrnaca (≥10 odnosno 1.4 puta kliničke izloženosti).
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti na pacovima, uočeno je dejstvo na
rast (skraćena duga nožna kost), bubrežna toksičnost (tubularni
depoziti, povećana incidenca kortikalnih cista, tubularna bazofilija i
reverzibilno povećanje koncentracije ureje i/ili kreatinina i uočena je
testikularna toksičnost (degeneracija i dilatacija kanalića) (≥0.2 puta
kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK).
Dabrafenib je bio fototoksičan u in vitro testu na mišjim fibroblastima
3T3 Neutral Red Uptake (NRU) i in vivo pri dozi od ≥100mg/kg (>44 puta
kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na Cmax) u studijama
fototoksičnosti nakon oralne primjene kod miševa bez dlake.
Kombinovana terapija sa trametinibom
U studiji na psima koji su primali trametinib i dabrafenib u kombinaciji
tokom 4 nedjelje zabilježeni su znaci gastrointestinalne toksičnosti i
smanjena celularnost limfnog tkiva timusa pri nižim izloženostima nego
kod pasa kojima se davao samo trametinib. U svemu ostalom je primijećena
slična tokisčnost u poređenju sa studijama monoterapije ovih ljekova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsula
celuloza, mikrokristalna
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni
Omotač kapsule
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
titan dioksid (E171)
hipromeloza (E464)
Mastilo za obilježavanje:
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
šelak
propilen glikol
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsula
celuloza, mikrokristalna
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni
Omotač kapsule
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
titan dioksid (E171)
hipromeloza (E464)
Mastilo za obilježavanje:
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
šelak
propilen glikol
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Gotov proizvod je pakovan u bijele neprovidne boce od polietilena visoke
gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i silika gelom
kao desikantom. Svaka boca sadrži 28 kapsula. U kutiji se nalazi jedna
boca.
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Gotov proizvod je pakovan u bijele neprovidne boce od polietilena visoke
gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i silika gelom
kao desikantom. Svaka boca sadrži 28 ili 120 kapsula. U kutiji se nalazi
jedna boca.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula,
tvrdih: 2030/17/371 – 4866
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula,
tvrdih: 2030/17/372 – 4867
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 120 kapsula,
tvrdih: 2030/17/373 – 4868
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula,
tvrdih: 11.10.2017. godine
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula,
tvrdih: 11.10.2017. godine
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 120 kapsula,
tvrdih: 11.10.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2017. godine.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Tafinlar^(®), kapsula, tvrda, 50 mg, |
| |
| boca, plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih |
| |
| Tafinlar^(®), kapsula, tvrda, 75 mg, |
| |
| boca, plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih |
| |
| Tafinlar^(®), kapsula, tvrda, 75 mg, |
| |
| boca, plastična, 1 x 120 kapsula, tvrdih |
+-----------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------+
Proizvođač: Novartis Pharmaceuticals UK Limited
Adresa: Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR,
Velika Britanija
Podnosilac zahtjeva: “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva
Podgorica
Adresa: Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
INN: dabrafenib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg dabrafeniba u obliku dabrafenib
mezilata.
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg dabrafeniba u obliku dabrafenib
mezilata.
Za listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Neprovidne kapsule, tijela i kape tamno crvene boje, dužine oko 18 mm i
sa štampanom oznakom „GS TEW“ i „50 mg“.
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Neprovidne kapsule, tijela i kape tamno ružičaste boje, dužine oko 19 mm
i sa štampanom oznakom „GS LHF“ i „75 mg“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Melanom
Dabrafenib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa
trametinibom za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili
metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.1).
Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)
Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom je indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća
sa BRAF V600 mutacijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje dabrafenibom treba da započne i prati kvalifikovani ljekar
koji ima iskustva u primjeni antitumorskih ljekova.
Prije uzimanja dabrafeniba pacijentima mora, validnim testom, da bude
potvrđena BRAF V600 tumorska mutacija.
Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba nije utvrđena kod pacijenata sa
BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type, zbog čega se
dabrafenib ne smije koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type
ili sa BRAF NSCLC wild type (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Doziranje
Preporučena doza dabrafeniba, bilo da se uzima kao monoterapija ili u
kombinaciji sa trametinibom, iznosi 150 mg (dvije kapsule od 75 mg) dva
puta dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg). Preporučena doza
trametiniba kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom iznosi 2 mg
jednom dnevno.
Trajanje liječenja
Liječenje treba nastaviti sve dok pacijent od njega ima koristi ili dok
ne razvije neprihvatljivu toksičnost (vidjeti tabelu 2).
Propuštene doze
Ako pacijent propusti da uzme određenu dozu dabrafeniba, ne treba da je
uzme ako do sljedeće doze prema rasporedu ima manje od 6 sati.
Ako pacijent propusti da uzme dozu trametiniba, kada se dabrafenib
primjenjuje u kombinaciji sa trametinibom, treba da uzme dozu
trametiniba samo ako do sljedeće doze lijeka ima više od 12 sati.
Prilagođavanje doze
Kako bi se moglo vršiti prilagođavanje doze, na raspolaganju su dvije
jačine kapsula dabrafeniba, od 50 mg i 75 mg.
Zbog neželjenih dejstava će možda biti potrebno privremeno prekinuti
liječenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti tabele
1 i 2).
Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne preporučuju se kod
neželjenih dejstava u obliku planocelularnog karcinoma kože (eng.
cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC)) ili novonastalog primarnog
melanoma (vidjeti odjeljak 4.4).
Terapija se mora prekinuti u slučaju povećanja tjelesne temperature
pacijenta na ≥38.5ºC. Pacijente je potrebno pregledati, tražeći znakove
i simptome infekcije (vidjeti odjeljak 4.4).
Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se
efikasnom lokalnom terapijom kontroliše upala oka. U slučaju uveitisa
koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju
dabrafenibom dok se ne zaustavi upala oka, a potom započeti primjenu
dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo (vidjeti odjeljak 4.4).
Preporučena smanjenja doze kao i preporuke za prilagođavanje doze
navedene su u tabeli 1 i tabeli 2.
Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni nivo | Doza dabrafeniba | Doza trametiniba* |
| | | |
| | Kada se uzima kao | Samo kada se uzima u |
| | monoterapija ili u | kombinaciji sa |
| | kombinaciji sa | dabrafenibom |
| | trametinibom | |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Početna doza | 150 mg dva puta dnevno | 2 mg jednom dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 100 mg dva puta dnevno | 1.5 mg jednom dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 75 mg dva puta dnevno | 1 mg jednom dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Treće smanjenje doze | 50 mg dva puta dnevno | 1 mg jednom dnevno |
| (samo u kombinaciji) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ne preporučuje se smanjenje doze dabrafeniba ispod 50 mg dva puta dnevno, |
| bilo kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom. Ne |
| preporučuje se smanjenje doze trametiniba ispod 1 mg jednom dnevno, kada se |
| uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
*pogledati Sažetak karakteristika lijeka za trametinib za doziranje i
način primjene lijeka, uputstvo za doziranje za primjenu trametiniba kao
monoterapije
Tabela 2: Prilagođavanje doze prema gradus bilo kog neželjenog dejstva
+------------------+---------------------------------------------------+
| Gradus (CTC-AE)* | Preporučeno prilagođavanje doze dabrafeniba |
| | |
| | kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji |
| | sa trametinibom |
+==================+:==================================================+
| Gradus 1 ili | Nastaviti sa liječenjem i praćenjem u skladu sa |
| gradus 2 | kliničkom indikacijom. |
| (podnošljiv) | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Gradus 2 | Prekinuti sa terapijom dok gradus toksičnosti ne |
| (nepodnošljiv) | bude 0-1, a po nastavku terapije dozu smanjiti za |
| ili gradus 3 | jedan dozni nivo |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Gradus 4 | Trajno ili privremeno prekinuti terapiju dok se |
| | gradus toksičnosti ne smanji na 0-1, a po |
| | nastavku terapije dozu smanjiti za jedan dozni |
| | nivo. |
+------------------+---------------------------------------------------+
* Intenzitet kliničkih neželjenih događaja rangiran prema četvrtoj
verziji kriterijuma zajedničke terminologije za neželjene događaje (eng.
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0)
Ako se neželjena dejstva pacijenata uspješno drže pod kontrolom, može se
razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod
smanjenja. Doza dabrafeniba ne smije biti veća od 150 mg dva puta na
dan.
Ako se pojavi toksičnost povezana sa terapijom kada se dabrafenib uzima
u kombinaciji sa trametinibom, potrebno je za oba lijeka smanjiti doze,
privremeno ili trajno prekinuti liječenje. Izuzeci kada je potrebno
prilagođavanje doze samo jednog lijeka kada se oba primjenjuju
istovremeno, navedeni su u daljem tekstu za pireksiju, uveitis, ne-kožne
sekundarne/rekurentne tumore (primarno povezano sa dabrafenibom),
smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (eng. left ventricular
ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (eng. retinal vein
occlusion, RVO), odvajanje pigmetnog epitela retine (eng. retinal
pigment epithelial detachment, RPED), intersticijumsku bolest pluća
(ILD)/pneumonitis (primarno povezano sa trametinibom).
Izuzeci u prilagođavanju doza (kada se smanjuje doza samo jednog od dva
lijeka koja se primjenjuju istovremeno) za odabrane neželjene reakcije
Pireksija
Kada se dabrafenib koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa
trametinibom, terapija dabrafenibom mora se privremeno prekinuti u
slučaju porasta tjelesne temperature pacijenta na ≥38.5ºC (vidjeti
tabelu 2 za smjernice u prilagođavanju doze). Trametinib treba nastaviti
u istoj dozi. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su
ibuprofen ili paracetamol. U slučajevima kada antipiretici nijesu
dovoljni, potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteoida.
Pacijente treba pregledati, tražeći znakove i simptome infekcije i ako
je potrebno liječiti ih u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti odjeljak
4.4).
Nakon povlačenja groznice, dabrafenib treba ponovo dati, uz odgovarajuću
profilaksu antipireticima i to u istoj dozi ili u dozi smanjenoj za
jedan dozni nivo, kod rekurentne pireksije i/ili kada je praćena drugim
teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili
insuficijencije bubrega.
Uveitis
Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se
efikasnom lokalnom terapijom kontroliše upala oka. U slučaju uveitisa
koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju
dabrafenibom dok se ne zaustavi upala oka, a potom započeti primjenu
dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo. Smanjenje doze
trametiniba nije potrebno kada se koristi u kombinaciji sa dabrafenibom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Ne-kožni sekundarni/rekurentni tumori sa pozitivnom RAS mutacijom
Treba pažljivo razmotriti koristi i rizike prije nastavka primjene
dabrafeniba kod pacijenata sa malignitetom sa RAS mutacijom koji nije
zahvatio kožu. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/ disfunkcija lijeve
komore
Kada se dabrafenib uzima u kombinaciji sa trametinibom, a kada je
apsolutno smanjenje ejekcione frakcije LVEF za >10% u odnosu na početnu
vrijednost i ako je ejekciona frakcija ispod donje granice normalnih
vrijednosti za određenu ustanovu, pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib (vidjeti odjeljak 4.2) za smjernice o
prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije
potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom.
Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmetnog epitela retine
(RPED)
Ako pacijenti u bilo koje vrijeme tokom uzimanja kombinacije dabrafeniba
i trametiniba prijave nove smetnje vida kao što je slabljenje centralnog
vida, zamućen vid ili gubitak vida, pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib (vidjeti odjeljak 4.2) za smjernice u
prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije
potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa
potvrđenom dijagnozom okluzije retinalne vene (engl. retinal vein
occlusion, RVO) i odvajanjem pigmentnog epitela retine (engl. retinal
pigment epithelial detachment, RPED).
Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Kod pacijenata koji uzimaju dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, a
imaju suspektnu intersticijumsku bolest pluća (ILD) ili pneumonitis,
uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i
nalazima uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili
infiltrate, koji čekaju klinička ispitivanja, pogledajte Sažetak
karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti odjeljak 4.2) za smjernice
o prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije
potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom za slučajeve sa
intersticijumskom bolesti pluća (ILD) ili pneumonitisom.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenta sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa teškim
oštećenjem bubrega pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može
utvrditi (vidjeti odjeljak 5.2). Dabrafenib bi trebalo koristiti sa
oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega kada se uzima kao
monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje
doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa umjerenim do teškim
oštećenjem jetre pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može
utvrditi (vidjeti odjeljak 5.2). Hepatički metabolizam i bilijarna
sekrecija su primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih
metabolita i kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre može
doći do povećane izloženosti lijeku. Dabrafenib bi trebalo koristiti sa
oprezom kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre kada se
uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.
Pacijenti drugih rasa osim bijele rase
Prikupljeni su ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti
dabrafeniba kod pacijenata drugih rasa osim kod bijele rase. Populaciona
farmakokinetička analiza je pokazala da nema značajne razlike u
farmakokinetici dabrafeniba između pacijenata azijskog porijekla i
pacijenata bijele rase. Nije potrebno prilagođavanje doze dabrafeniba
kod pacijenata azijskog porijekla.
Starije osobe
Kod pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje
početne doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost dabrafeniba kod djece i adolescenata (<18
godina) još nije potvrđena. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama pokazala su neželjena
dejstva dabrafeniba koja nijesu primjećena kod odraslih životinja
(vidjeti odjeljak 5.3).
Način primjene
Kapsule dabrafeniba treba progutati cijele sa vodom. Ne smiju se žvakati
ni lomiti, niti miješati sa hranom i pićem zbog hemijske nestabilnosti
dabrafeniba.
Preporučuje se da se doze dabrafeniba uzimaju u slično vrijeme svakoga
dana, ostavljajući interval od približno 12 sati između doza. Kada se
dabrafenib i trametinib primjenjuju u kombinaciji, doza trametiniba
jednom dnevno treba da se uzima u isto vrijeme svakoga dana i to ili sa
jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.
Dabrafenib treba uzeti najmanje jedan sat prije ili najmanje dva sata
nakon jela.
Ako pacijent povraća nakon uzimanja lijeka dabrafenib, pacijent ne treba
uzeti dozu lijeka ponovo već treba uzeti sljedeću dozu prema rasporedu.
Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib za način primjene
lijeka kada se daje u kombinaciji sa dabrafenibom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se dabrafenib daje u kombinaciji sa trametinibom potrebno je
pogledati Sažetak karakteristika lijeka za trametinib prije započinjanja
kombinovane terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama
opreza u vezi sa trametinibom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka
za trametinib.
Ispitivanje na BRAF V600
Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba nije potvrđena kod pacijenata sa
BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type, pa se zbog toga
dabrafenib ne smije koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type
ili sa BRAF NSCLC wild type (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).
Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa melanomom kod
kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinaciju
dabrafeniba i trametiniba, a kod kojih je došlo do progresije tokom
prethodne terapije BRAF inhibitorom. Podaci ukazuju da će efikasnost
kombinovane terapije kod ovih pacijenata biti niža (vidjeti
odjeljak 5.1). Zbog toga je potrebno razmotriti druge mogućnosti
liječenja prije započinjanja kombinovane terapije kod pacijenata
prethodno liječenih BRAF inhibitorom. Slijed terapija nakon progresije
tokom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.
Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom kod pacijenata sa metastazama u
mozgu
Bezbjednost i efikasnost kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba
nijesu bile procijenjene kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF
V600 mutaciju koji je metastazirao u mozak.
Novi tumori
Novi tumori, kožni i koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se
dabrafenib uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.
Planocelularni karcinom kože (cuSCC)
Kod pacijenata koji uzimaju dabrafenib kao monoterapiju ili u
kombinaciji sa trametinibom zabilježeni su slučajevi planocelularnog
karcinoma kože (cuSCC) (uključujući keratoakantom (vidjeti odjeljak
4.8). U studijama faze III MEK115306 i MEK116513 kod pacijenata sa
metastatskim melanomom, planocelularni karcinom kože (cuSCC) javljao se
kod 10% (22/211) pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju
i kod 18% (63/349) pacijenata koji su primali vemurafenib kao
monoterapiju. U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji pacijenata sa
metastatskim melanomom i uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom
pluća, planocelularni karcinom (cuSCC) se javio kod 2% (13/641)
pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom.
Medijana vremena do dijagnoze prve pojave planocelularnog karcinoma kože
u studiji MEK115306 iznosila je 223 dana (opseg od 56 do 510 dana) u
toku kombinovane primjene i 60 dana (opseg od 9 do 653 dana) u toku
primjene dabrafeniba kao monotereapije.
Savjetuje se pregled kože prije započinjanja terapije dabrafenibom, a
tokom liječenja kao i tokom perioda do šest mjeseci nakon završetka
liječenja, preporučuju se redovni mjesečni pregledi zbog planocelularnog
karcinoma kože (cuSCC). Praćenje nakon prekida terapije dabrafenibom
treba nastaviti tokom perioda od 6 mjeseci ili do započinjanja terapije
drugim antineoplastičnim agensom.
U slučaju pojave planocelularnog karcinoma kože (cuSCC) potrebno je
uraditi dermatološku eksciziju, a liječenje dabrafenibom ili kada se
uzima kombinovana terapija dabrafeniba i trametiniba, nastaviti bez
prilagođavanja doze. Pacijente je potrebno savjetovati da o pojavi novih
lezija odmah obavijeste svog ljekara.
Novi primarni melanom
U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi novih primarnih
melanoma kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib. U kliničkim
ispitivanjima metastatskog melanoma, ti slučajevi su identifikovani
tokom prvih 5 mjeseci monoterapije dabrafenibom. Slučajevi novog
primarnog melanoma mogu biti odstranjeni ekscizijom i ne zahtijevaju
prilagođavanje liječenja. Praćenje kožnih lezija potrebno je sprovoditi
prema preporukama navedenim za planocelularni karcinom kože (cuSCC).
Ne-kožni tumori
In vitro ispitivanja su pokazala paradoksalnu aktivaciju signalnog puta
mitogen-aktivirane protein kinaze (MAP kinaza) u ćelijskim linijama BRAF
wild type sa RAS mutacijama nakon izlaganja BRAF inhibitorima. Izlaganje
dabrafenibu kada su prisutne RAS mutacije može dovesti do povećanog
rizika od razvoja malignih bolesti koje ne zahvataju kožu (vidjeti
odjeljak 4.8). Razvoj malignih bolesti povezanih s RAS-om prijavljen je
u kliničkim ispitivanjima i uz primjenu drugog BRAF inhibitora (hronična
mijelomonocitna leukemija i ne-kožni planocelularni karcinom glave i
vrata), kao i sa dabrafenib monoterapijom (adenokarcinom pankreasa,
adenokarcinomom žučnih kanala) kao i u slučajevima kombinacije
dabrafeniba sa MEK inhibitorom trametinibom (kolorektalni karcinom,
karcinom pankreasa).
Prije početka liječenja pacijenti moraju biti podvrgnuti pregledu glave
i vrata, najmanje vizuelnoj inspekciji sluznice usne duplje i palpaciji
limfnih čvorova, kao i snimanju grudnog koša/abdomena kompjuterizovanom
tomografijom (CT). Tokom liječenja pacijente je potrebno klinički
pratiti odgovarajućim postupcima, koji mogu uključivati pregled glave i
vrata svaka 3 mjeseca i CT grudnog koša/abdomena svakih 6 mjeseci.
Preporučuju se analni pregledi i pregledi male karlice (kod žena) prije
i na kraju liječenja ili ako postoji klinička indikacija. U slučaju
kliničke indikacije potrebna je kontrola kompletne krvne slike.
Trebalo bi pažljivo razmotriti koristi i rizike prije primjene
dabrafeniba kod pacijenata sa prethodnim ili istovremeno prisutnim
karcinomom povezanim sa RAS mutacijama. Prilagođavanje doze trametiniba
nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Nakon prekida primjene dabrafeniba, potrebno je nastaviti sa praćenjem
sekundarnih/rekurentnih malignih bolesti koje ne zahvataju kožu u
periodu do 6 mjeseci ili do početka terapije drugim antineoplasticima.
Sa patološkim nalazima se mora postupiti u skladu sa važećim kliničkim
smjernicama.
Krvarenje
Kod pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i
trametiniba zabilježena su krvarenja, uključujući teška i smrtonosna
krvarenja (vidjeti odjeljak 4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib za dodatne informacije (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje vida
U kliničkim ispitivanjima zabilježene su oftalmološke reakcije koje
uključuju uveitis, iridociklitis i/ili iritis kod pacijenata koji su
uzimali dabrafenib kao monoterapiju i u kombinaciji sa trametinibom.
Tokom terapije pacijente treba rutinski pratiti na znakove i simptome
povezane sa vidom (poput promjena vida, fotofobije i bola u oku).
Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se
efikasnom lokalnom terapijom kontroliše upala oka. U slučaju uveitisa
koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju
dabrafenibom dok se ne zaustavi upala oka, a potom započeti primjenu
dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo (vidjeti odjeljak 4.4).
Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u
kombinaciji sa dabrafenibom, a nakon postavljanja dijagnoze uveitisa.
RPED i RVO mogu se javiti tokom primjene dabrafeniba u kombinaciji sa
trametinibom. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib
(vidjeti odjeljak 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno
kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, a nakon postavljanja
dijagnoze RPED ili RVO.
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima zabilježena je groznica tokom primjene
monoterapije dabrafenibom ili u kombinaciji sa trametinibom (vidjeti
odjeljak 4.8). Kod 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima primjene
dabrafeniba kao monoterapije, identifikovani su ozbiljni ne-infektivni
febrilni događaji definisani kao groznica praćena jakom drhtavicom,
dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom
insuficijencijom kod pacijenata čije su početne vrijednosti bubrežne
funkcije bile normalne (vidjeti odjeljak 4.8). Navedeni slučajevi
ozbiljne neinfektivne groznice obično su se javljali tokom prvog mjeseca
monoterapije dabrafenibom. Pacijenti kod kojih se javila ozbiljna
neinfektivna groznica dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili
smanjenje doze i suportivnu njegu.
Incidenca i ozbiljnost pireksije povećavaju se pri primjeni kombinacije
ljekova. U studiji MEK115306 u grupi pacijenata sa metastatskim
melanomom koji su primali kombinovanu terapiju pireksija je prijavljena
kod 57% (119/209) pacijenata, od toga 7% gradusa 3 naspram grupe koja je
primala monoterapiju dabrafenibom gdje je 33% (69/211) pacijenata
prijavilo pireksiju, od toga 2% gradusa 3. U studiji faze II BRF113928
kod pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća
(NSCLC) incidenca i težina pireksije su bile blago povećane kada je
dabrafenib primjenjivan u kombinaciji sa trametinibom (48%, 3% gradusa
3) u poređenju sa dabrafenibom kao monoterapijom (39%, 2% gradusa 3).
Kod pacijenata sa metastatskim melanomom koji su primali dabrafenib u
kombinaciji sa trametinibom kod kojih se pojavila povišena temperatura,
otprilike polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog
mjeseca liječenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više
događaja.
Terapija dabrafenibom mora se prekinuti u slučaju porasta tjelesne
temperature pacijenta na ≥38.5ºC (vidjeti tabelu 2 za smjernice u
prilagođavanju doze). Pacijente je potrebno pregledati, tražeći znakove
i simptome infekcije. Dabrafenib se može ponovo dati, nakon što se
groznica povuče uz odgovarajuću profilaksu nesteroidnim
anti-inflamatornim ljekovima ili paracetamolom. Potrebno je razmotriti
primjenu oralnih kortikosteoida u slučajevima kada antipiretici nijesu
dovoljni. Ako je groznica povezana sa drugim teškim znacima ili
simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji,
dabrafenib se može ponovno uvesti u terapiju u smanjenoj dozi (vidjeti
odjeljak 4.2). Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/ disfunkcija lijeve
komore
Kada se dabrafenib primjenjuje u kombinaciji sa trametinibom prijavljeni
su slučajevi smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) (vidjeti
odjeljak 4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib
(odjeljak 4.2) za dodatne informacije. Prilagođavanje doze dabrafeniba
nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom.
Oštećenje bubrega
Oštećenje bubrega je zabilježeno kod <1% pacijenata liječenih samo
dabrafenibom, a kod ≤1% pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju
dabrafeniba i trametiniba. Zabilježeni slučajevi su obično bili povezani
sa pireksijom i dehidratacijom i dobro su reagovali na prekid primjene
lijeka i opšte suportivne mjere. Prijavljen je granulomatozni nefritis
(vidjeti odjeljak 4.8). Tokom liječenja pacijenata potrebno je redovno
kontrolisati koncentraciju kreatinina u serumu. U slučaju porasta
serumskog kreatinina, možda će biti potrebno prekinuti liječenje
dabrafenibom, ako je to klinički indikovano. Dabrafenib nije ispitivan
kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (definisana kao
kreatinin >1.5 x GGN - gornja granica normalne vrijednosti), pa je
potreban oprez u ovakvim slučajevima (vidjeti odjeljak 5.2).
Događaji na nivou jetre
Neželjeni događaji na nivou jetre zabilježeni su u kliničkim
ispitivanjima kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba (vidjeti
odjeljak 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije jetre pacijentima koji
primaju kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba na svake 4
nedjelje tokom 6 mjeseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje
funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga ukoliko je klinički
indikovano. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib.
Hipertenzija
Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi kombinovane terapije
dabrafeniba i trametiniba kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom kao
i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije (vidjeti odjeljak
4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib za dodatne
informacije.
Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Slučajevi pneumonitisa i intersticijumske bolesti pluća (ILD)
zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije
dabrafeniba i trametiniba. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za
trametinib, vidjeti odjeljak 4.4 za dodatne informacije. Kada se
dabrafenib koristi u kombinovanoj terapiji sa trametinibom, uzimanje
dabrafeniba može se nastaviti u istoj dozi.
Osip
Osip je zabilježen kod oko 25% pacijenata u kliničkim studijama koji su
uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba. Za dodatne
informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib
odjeljak 4.4.
Rabdomioliza
Rabdomioliza je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba i trametiniba (vidjeti odjeljak 4.8). Za dodatne
informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib
odjeljak 4.4.
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen kod <1% pacijenata koji su liječeni
dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji sa trametinibom u
kliničkim ispitivanjima metastatskog melanoma i kod oko 4% pacijenata
liječenih dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom u kliničkim
ispitivanjima nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Jedan od
događaja zabilježen je prvog dana doziranja dabrafeniba kod pacijenata
sa melanomom i ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze.
Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a ispitivanja
treba da uključe mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode
pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom
uvođenju dabrafeniba.
Duboka venska tromboza (DVT)/ plućna embolija (PE)
Plućna embolija ili duboka venska tromboza mogu se javiti tokom primjene
dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. Ako se kod pacijenta pojave
simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena kao što je nedostatak
vazduha, bol u grudima, oticanje ekstremiteta, treba odmah da potraži
medicinsku pomoć. Odmah prekinuti primjenu trametiniba i dabrafeniba kod
životno ugrožavajuće embolije pluća.
Gastrointestinalni poremećaji
Kolitis i gastrointestinalne perforacije, uključujući fatalni ishod,
prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji
sa trametinibom (vidjeti odjeljak 4.8). Za dodatne informacije pogledate
Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti odjeljak 4.4).
Uticaj drugih lijekova na dabrafenib
Dabrafenib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A4. Kada je to moguće,
potrebno je izbjegavati snažne induktore tih enzima pošto mogu smanjiti
efikasnost dabrafeniba (vidjeti odjeljak 4.5).
Faktori koji povećavaju vrijednosti pH u želucu mogu smanjiti
bioraspoloživost dabrafeniba pa ih treba izbjegavati kada je to moguće
(vidjeti odjeljak 4.5).
Uticaj dabrafeniba na druge lijekove
Dabrafenib indukuje metaboličke enzime što može dovesti do gubitka
efikasnosti mnogih ljekova koji se uobičajeno koriste (vidjeti primjere
u odjeljku 4.5). Pri započinjanju terapije dabrafenibom nužno je
provjeriti pregled iskorišćenosti lijeka (DUR- eng. drug utilisation
review). Ako nije moguće praćenje efikasnosti i prilagođavanje doze,
treba izbjegavati istovremenu primjenu dabrafeniba i ljekova koji su
osjetljivi supstrati određenih metaboličkih enzima ili transportera
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dabrafeniba sa varfarinom može dovesti do smanjene
izloženosti varfarinu. Potreban je oprez i preporučuju se dodatne
kontrole INR-a (International Normalized Ratio), kod istovremene
primjene dabrafeniba i varfarina, kao i nakon prekida primjene
dabrafeniba (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena dabrafeniba sa digoksinom može dovesti do smanjene
izloženosti digoksinu. Potreban je oprez i preporučuje se dodatno
praćenje digoksina kada se digoksin (supstrat transportera) primjenjuje
istovremeno sa dabrafenibom, kao i nakon prekida primjene dabrafeniba
(vidjeti odjeljak 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na dabrafenib
Dabrafenib je supstrat za metaboličke enzime CYP2C8 i CYP3A4, dok su
aktivni metaboliti, hidroksi dabrafenib i dezmetil dabrafenib supstrati
CYP3A4. Ljekovi koji su snažni inhibitori ili induktori CYP2C8 ili
CYP3A4 vjerovatno će povećati ili sniziti koncentracije dabrafeniba.
Kada je to moguće, za vrijeme primjene dabrafeniba treba razmotriti
alternativne faktore. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni
snažnih inhibitora (npr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon,
klaritromicin, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, itrakonazol,
vorikonazol, posakonazol, atazanavir) sa dabrafenibom. Izbjegavajte
istovremenu primjenu dabrafeniba i snažnih induktora (npr. rifampicin,
fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum
perforatum)) enzima CYP2C8 ili CYP3A4.
Primjena ketokonazola (inhibitor CYP3A4) od 400 mg jednom dnevno sa
dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je porastom PIK-a
dabrafeniba od 71% i porastom C_(max) dabrafeniba od 33% u odnosu na
primjenu samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno. Istovremena primjena
rezultirala je porastom PIK-a hidroksi- i dezmetil dabrafeniba (porast
od 82% odnosno 68%). Uočeno je smanjenje PIK-a karboksi dabrafeniba od
16%.
Primjena gemfibrozila (inhibitor CYP2C8) od 600 mg dva puta dnevno sa
dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je u povećanju PIK-a
dabrafeniba od 47%, ali nije uticala na C_(max) dabrafeniba u poređenju
sa primjenom samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno. Gemfibrozil nije
imao klinički značajan uticaj na sistemsku izloženost metabolitima
dabrafeniba (≤13%).
Primjena rifampina (induktor CYP3A4/CYP2C8) 600 mg jednom dnevno sa
dabrafenibom 150 mg dva puta dnevno, rezultirala je smanjenjem Cmax
(27%) i PIK-a (34%) u ponavljenoj dozi dabrafeniba. Nijesu uočene
značajne promjene PIK-a za hidroksi dabrafenib. Došlo je do povećanja
PIK-a od 73% za karboksi dabrafenib i do smanjenja PIK-a od 30% za
desmetil dabrafenib.
Istovremena primjena ponavljanih doza dabrafeniba 150 mg dva puta dnevno
i lijeka koji povećava pH, rabeprazola 40 mg jednom dnevno, rezultiralo
je povećanjem PIK-a od 3% i smanjenjem Cmax dabrafeniba od 12%. Ove
promjene u PIK-u i Cmax dabrafeniba, ne smatraju se klinički značajnim.
Ne očekuje se da će ljekovi koji mijenjaju pH gornjih djelova
gastrointestinalnog trakta (GIT) (npr. inhibitori protonske pumpe,
antagonisti H2-receptora, antacidi), smanjiti bioraspoloživost
dabrafeniba.
Uticaj dabrafeniba na druge ljekove
Dabrafenib indukuje enzime i povećava sintezu enzima za metabolisanje
ljekova uključujući CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i može povećati sintezu
transportera. To rezultira smanjenim plazma nivoima ljekova koji se
metabolišu putem tih enzima, a može uticati i na neke ljekove koji
koriste transportere. Smanjenje koncentracija u plazmi može dovesti do
gubitka ili smanjenog kliničkog dejstva tih ljekova. Postoji takođe i
rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita navedenih ljekova.
Enzimi koji mogu biti indukovani uključuju CYP3A u jetri i crijevima,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, i UGT enzime (glukuronid konjugujući
enzimi). Prenosni protein Pgp takođe može biti indukovan, kao i drugi
transporteri, npr. MRP-2, BCRP i OATP1B1/1B3.
In vitro, dabrafenib je uzrokovao dozno zavisna povećanja CYP2B6 i
CYP3A4. U kliničkom ispitivanju interakcije ljekova, smanjile su se
vrijednosti C_(max) i PIK za oralni midazolam (supstrat CYP3A4) za 61% i
74%, pri ponavljanom doziranju dabrafeniba sa formulacijom koja ima nižu
bioraspoloživost.
Primjena dabrafeniba od 150 mg dva puta dnevno i varfarina rezultirala
je smanjenjem PIK S- i R-varfarina od 37% odnosno 33% u poređenju sa
primjenom samog varfarina. C_(max) S- i R-varfarina je porastao za 18%
odnosno 19%.
Očekuju se interakcije sa brojnim ljekovima koji se eliminišu kroz
metabolizam ili aktivnim transportom. Ako je terapijsko djelovanje tih
ljekova jako važno za pacijenta, a prilagođavanja doze nijesu
jednostavna na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi,
te ljekove treba izbjegavati ili ih primjenjivati sa oprezom. Sumnja se
da je rizik od oštećenja jetre nakon primjene paracetamola veći kod
pacijenata koji istovremeno primaju induktore enzima.
Očekuje se da je broj ljekova na koji se to odnosi veliki; iako jačina
interakcije može da varira. Grupe ljekova na koje se to odnosi
uključuju, ali nijesu ograničene na:
- Analgetike (npr. fentanil, metadon)
- Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)
- Antitumorske ljekove (npr. kabazitaksel)
- Antikoagulanse (npr. acenokumarol, varfarin (vidjeti odjeljak 4.4))
- Antiepileptike (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproinska
kiselina)
- Antipsihotike (npr. haloperidol)
- Blokatore kalcijumovih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin,
nifedipin, verapamil)
- Glikozide digitalisa (npr. digoksin, vidjeti odjeljak 4.4)
- Kortikosteroide (npr. deksametazon, metilprednizolon)
- HIV antivirusne ljekove (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir,
delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,
nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)
- Hormonske kontraceptive (vidjeti odjeljak 4.6)
- Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)
- Imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)
- Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin,
simvastatin)
Do početka indukcije vjerovatno dolazi nakon 3 dana ponavljajućih doza
dabrafeniba. Nakon prekida terapije dabrafenibom, smanjenje indukcije
nastupa postupno, koncentracije osjetljivih supstrata CYP3A4, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP glukuronozil transferaze (UGT) i
transportera supstrata (npr Pgp ili MRP-2) mogu se povećati, pa je
pacijente potrebno pratiti zbog toksičnosti, a doze navedenih ljekova
možda treba prilagoditi.
In vitro, dabrafenib je inhibitor sa djelovanjem na mehanizam CYP3A4.
Stoga se tokom prvih nekoliko dana terapije može primjetiti prolazna
inhibicija CYP3A4.
Uticaj dabrafeniba na transportni sistem supstanci
Dabrafenib je in vitro inhibitor humanog organskog anjonskog
transportnog polipeptida (OATP) 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3 pa se klinički
značaj ne može isključiti. Stoga se preporučuje oprez pri istovremenoj
primjeni dabrafeniba i OATB1B1 ili OATP1B3 supstrata poput statina.
Kombinovana terapija sa trametinibom
Istovremena primjena ponovljenog doziranja trametiniba 2 mg jednom
dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta dnevno ne dovodi do klinički
značajnih promjena u C_(max) i PIK trametiniba i dabrafeniba u krvi, sa
povećanjem od 16% u C_(max) i 23% u PIK dabrafeniba u krvi. Malo
smanjenje bioraspoloživosti trametiniba, koje odgovara smanjenju PIK od
12%, procjenjeno je populacionom PK analizom kada je trametinib
istovremeno primjenjen sa dabrafenibom, induktorom CYP3A4.
Ako se dabrafenib primjenjuje istovremeno sa trametinibom pogledajte
interakcije ljekova u odjeljcima 4.4 i 4.5 Sažetaka karakteristika
lijeka za dabrafenib i trametinib.
Uticaj hrane na dabrafenib
Zbog djelovanja hrane na resorpciju dabrafeniba kada se koristi kao
monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom, pacijenti moraju uzimati
dabrafenib barem jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Tokom terapije, kao i 4 nedjelje nakon prekida terapije dabrafenibom i 4
mjeseca nakon posljednje doze trametiniba kada se koristi u kombinaciji
sa dabrafenibom, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne
metode kontracepcije. Dabrafenib može smanjiti efikasnost hormonskih
kontraceptiva pa je potrebno koristiti alternativne metode kontracepcije
kao što su mehanička kontraceptivna sredstva (vidjeti odjeljak 4.5).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi dabrafeniba kod trudnica. Ispitivanja
sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kao i
embriofetalnu razvojnu toksičnost, uključujući teratogena dejstva
(vidjeti odjeljak 5.3). Dabrafenib se ne smije davati trudnicama osim
ako potencijalna korist za majku premašuje mogući rizik za fetus. Ako
pacijentkinja ostane u drugom stanju za vrijeme terapije dabrafenibom,
treba je obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus.
Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (odjeljak 4.6)
kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Dojenje
Nije poznato da li se dabrafenib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
se mnogi ljekovi izlučuju u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik
za odojče. Odluku o prekidu dojenja ili terapije dabrafenibom treba
doneti uzevši u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za
ženu.
Plodnost
Nema podataka o uticaju dabrafeniba kao monoterapije ili kada se uzima u
kombinaciji sa trametinibom. Dabrafenib može štetno djelovati na
plodnost muškarca ili žene, s obzirom da su neželjena dejstva
dabrafeniba na muške i ženske reproduktivne organe primijećena kod
životinja (vidjeti odjeljak 5.3). Pacijente muškog pola koji uzimaju
dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa trametinibom potrebno
je obavijestiti o potencijalnom riziku oštećenja spermatogeneze koje
može biti ireverzibilno.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Dabrafenib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje
zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne
veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta kao i profil
neželjenih dejstava dabrafeniba. Pacijente treba obavijestiti o mogućem
umoru i poteškoćama sa očima koji mogu uticati na navedene aktivnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost dabrafeniba kao monoterapije zasniva se na integrisanoj
bezbjednosnoj populaciji iz pet kliničkih ispitivanja u kojima je
učestvovalo 578 pacijenta sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa
BRAF V600 mutacijom koji su liječeni sa 150 mg dabrafeniba, dva puta
dnevno. Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥15%) prijavljene za
dabrafenib bile su hiperkeratoza, glavobolja, pireksija, artralgija,
umor, mučnina, papilom, alopecija, osip i povraćanje.
Bezbjednost dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom procjenjivana je u
integrisanoj bezbjednosnoj populaciji od 641 pacijenta sa inoperabilnim
ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom i uznapredovalim
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su liječeni sa 150 mg
dabrafeniba dva puta dnevno i sa 2 mg trametiniba jednom dnevno. Od ovih
pacijenata, njih 559 su liječeni kombinacijom ljekova za melanom sa BRAF
V600 mutacijom u dvije randomizovane studije faze III MEK115306
(COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), a 82 pacijenta su liječena kombinacijom
ljekova za nemikrocelularni karcinom pluća sa BRAF V600 mutacijom u
multikohortnoj, nerandomizovanoj studiji faze II BRF113928 (vidjeti
odjeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥20%) kombinacije
trametiniba i dabrafeniba bile su pireksija, mučnina, dijareja, umor,
jeza, glavobolja, povraćanje, artralgija, hipertenzija, osip i kašalj.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Prijavljena neželjena dejstva lijeka u nastavku su navedena prema MedDRA
klasifikaciji organskih sistema i učestalosti. Za klasifikaciju
učestalosti primijenjene su sljedeće dogovorene vrijednosti:
Veoma česta ≥1/10
Česta ≥1/100 do <1/10
Povremena ≥1/1000 do <1/100
Rijetka ≥1/10 000 do <1/1000
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Tabela 3: Neželjene reakcije koje su prijavljene u integrisanoj
bezbjednosnoj populaciji liječenoj monoterapijom dabrafeniba (n=578)
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi | Neželjena dejstva |
| | stepeni) | |
+========================+==================+=========================+
| Neoplazme – benigne, | Veoma česta | Papilom |
| maligne i neodređene | | |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Planocelularni karcinom |
| | | kože |
| | +-------------------------+
| | | Seboroična keratoza |
| | +-------------------------+
| | | Akrohordoni (kožne |
| | | izrasline) |
| | +-------------------------+
| | | Bazocelularni karcinom |
| +------------------+-------------------------+
| | Povremena | Novi primarni melanom |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremena | Preosjetljivost |
| sistema | | |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma česta | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Hipofosfatemija |
| | +-------------------------+
| | | Hiperglikemija |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Glavobolja |
| sistema | | |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Uveitis |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Kašalj |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Mučnina |
| poremećaji | | |
| | +-------------------------+
| | | Povraćanje |
| | +-------------------------+
| | | Dijareja |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Konstipacija |
| +------------------+-------------------------+
| | Povremena | Pankreatitis |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Hiperkeratoza |
| potkožnog tkiva | | |
| | +-------------------------+
| | | Alopecija |
| | +-------------------------+
| | | Osip |
| | +-------------------------+
| | | Sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | eritrodizestezije |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Suva koža |
| | +-------------------------+
| | | Pruritus |
| | +-------------------------+
| | | Aktinična keratoza |
| | +-------------------------+
| | | Kožne lezije |
| | +-------------------------+
| | | Eritem |
| | +-------------------------+
| | | Reakcije |
| | | fotosenzitivnosti |
| +------------------+-------------------------+
| | Povremena | Panikulitis |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Artralgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| | +-------------------------+
| | | Mialgija |
| | +-------------------------+
| | | Bolovi u ekstremitetima |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremena | Bubrežna |
| urinarnog sistema | | insuficijencija, akutna |
| | | bubrežna |
| | | insuficijencija |
| | +-------------------------+
| | | Nefritis |
+------------------------+------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Pireksija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| | +-------------------------+
| | | Umor |
| | +-------------------------+
| | | Jeza |
| | +-------------------------+
| | | Astenija |
| +------------------+-------------------------+
| | Česta | Bolest slična gripu |
+------------------------+------------------+-------------------------+
Tabela 4: Neželjene reakcije prijavljene u integrisanoj bezbjednosnoj
populaciji liječenoj dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom (n=641)
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi | Neželjena dejstva |
| | stepeni) | |
+=========================+=========================+==========================+
| Infekcije i infestacije | Veoma česta | Infekcije urinarnog |
| | | trakta |
| | +--------------------------+
| | | Nazofaringitis |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Celulitis |
| | +--------------------------+
| | | Folikulitis |
| | +--------------------------+
| | | Paronihija |
| | +--------------------------+
| | | Pustulozni osip |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Neoplazme – benigne, | Česta | Planocelularni karcinom |
| maligne i neodređene | | kože^(a) |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
| | +--------------------------+
| | | Papilom^(b) |
| | +--------------------------+
| | | Seboroična keratoza |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Novi primarni melanom |
| | +--------------------------+
| | | Akrohordoni (kožne |
| | | izrasline) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma česta | Neutropenija |
| limfnog sistema | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Anemija |
| | +--------------------------+
| | | Trombocitopenija |
| | +--------------------------+
| | | Leukopenija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremena | Preosjetljivost^(c) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma česta | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Dehidratacija |
| | +--------------------------+
| | | Hiponatrijemija |
| | +--------------------------+
| | | Hipofosfatemija |
| | +--------------------------+
| | | Hiperglikemija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Glavobolja |
| sistema | | |
| | +--------------------------+
| | | Vrtoglavica |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji oka | Česta | Zamućen vid |
| | +--------------------------+
| | | Oštećenje vida |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Horioretinopatija |
| | +--------------------------+
| | | Uveitis |
| | +--------------------------+
| | | Odvajanje retine |
| | +--------------------------+
| | | Preorbitalni edem |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Česta | Smanjenje ejekcione |
| | | frakcije |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Bradikardija |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Nepoznata | Miokarditis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma česta | Hipertenzija |
| | +--------------------------+
| | | Krvarenje^(d) |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Hipotenzija |
| | +--------------------------+
| | | Limfedem |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma česta | Kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Dispnea |
| | +--------------------------+
| | | Pneumonitis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Abdominalni bol |
| poremećaji | | |
| | +--------------------------+
| | | Konstipacija |
| | +--------------------------+
| | | Dijareja |
| | +--------------------------+
| | | Mučnina |
| | +--------------------------+
| | | Povraćanje |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Suva usta |
| | +--------------------------+
| | | Stomatitis |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Pankreatitis |
| | +--------------------------+
| | | Gastrointestinalne |
| | | perforacije |
| | +--------------------------+
| | | Kolitis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Suva koža |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | | Pruritus |
| | +--------------------------+
| | | Osip |
| | +--------------------------+
| | | Eritem |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Akneiformni dermatitis |
| | +--------------------------+
| | | Aktinična keratoza |
| | +--------------------------+
| | | Noćno znojenje |
| | +--------------------------+
| | | Hiperkeratoza |
| | +--------------------------+
| | | Alopecija |
| | +--------------------------+
| | | Sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | eritrodizestezije |
| | +--------------------------+
| | | Kožne lezije |
| | +--------------------------+
| | | Hiperhidroza |
| | +--------------------------+
| | | Panikulitis |
| | +--------------------------+
| | | Kožne fisure |
| | +--------------------------+
| | | Reakcije |
| | | fotosenzitivnosti |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Artralgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| | +--------------------------+
| | | Mialgija |
| | +--------------------------+
| | | Bolovi u ekstremitetima |
| | +--------------------------+
| | | Spazam mišića |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Česta | Bubrežna insuficijencija |
| urinarnog sistema | | |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Povremena | Nefritis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| | +--------------------------+
| | | Jeza |
| | +--------------------------+
| | | Astenija |
| | +--------------------------+
| | | Periferni edem |
| | +--------------------------+
| | | Pireksija |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Inflamacija mukoze |
| | +--------------------------+
| | | Bolest slična gripu |
| | +--------------------------+
| | | Edem lica |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| Ispitivanja | Veoma česta | Povišena alanin |
| | | aminotransferaza |
| | +--------------------------+
| | | Povišena aspartat |
| | | aminotransferaza |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Česta | Povišena alkalna |
| | | fosfataza u krvi |
| | +--------------------------+
| | | Povišena gama-glutamil |
| | | transferaza |
| | +--------------------------+
| | | Povišena kreatin |
| | | fosfokinaza u krvi |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------+
| ^(a) cuSCC: SCC, SCC kože, SCC in situ (Bowen-ova bolest) i keratoakantom |
| |
| ^(b) Papilom, papilom kože |
| |
| ^(c) Uključuje hipersenzitivnost na lijek |
| |
| ^(d) Krvarenje sa različitih mjesta, uključujući intrakranijalno i fatalno |
| krvarenje |
+------------------------------------------------------------------------------+
Opis određenih neželjenih dejstava
Planocelularni karcinom kože
U studiji MEK115306 kod 10% pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao
monoterapiju zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože
(koji obuhvataju one koji su klasifikovani kao keratoakantom ili
podtipove mješovitog keratoakantoma), a oko 70% događaja zabilježeno je
u okviru prvih 12 nedjelja liječenja sa medijanom vremena prvog
javljanja od 8 nedjelja. U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji
pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, 2%
pacijenata je razvilo planocelularni karcinom kože i događaji su se
dogodili kasnije nego kod monoterapije dabrafenibom sa medijanom vremena
prvog javljanja od 31 nedjelje. Svi pacijenti koji su uzimali dabrafenib
kao monoterapiju ili u kombinaciji sa trametinibom, a koji su razvili
planocelularni karcinom kože, nastavili su sa liječenjem bez
prilagođavanja doze.
Novi primarni melanom
U kliničkim ispitivanjima za melanom zabilježeni su slučajevi pojave
novih primarnih melanoma kod primjene dabrafeniba kao monoterapije i u
kombinaciji sa trametinibom. Slučajevi su riješeni ekscizijom i nisu
zahtijevali prilagođavanje terapije (vidjeti odjeljak 4.4). Nije
prijavljen novi slučaj primarnog melanoma u studiji faze II za
nemikrocelularni karcinom pluća NSCLC (BRF113928).
Ne-kožni maligni tumori
Aktivacija signalnog puta MAP-kinaze u ćelijama sa wild type BRAF genom,
koje su izložene BRAF inhibitorima, može dovesti do povećanog rizika od
ne-kožnih malignih tumora, uključujući i one sa RAS mutacijama (vidjeti
odjeljak 4.4). Ne-kožni maligni tumori su prijavljeni kod 1% (6/586)
pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju u integrisanoj
bezbjednosnoj populaciji, i kod 1% (7/641) pacijenata u integrisanoj
bezbjednosnoj populaciji u kojoj su uzimali kombinaciju dabrafeniba sa
trametinibom. Prilikom primjene dabrafeniba kao monoterapije i u
kombinaciji sa trametinibom primijećeni su slučajevi RAS-om indukovanih
malignih tumora. Pacijente je potrebno pratiti na odgovarajući način
zavisno od kliničke slike.
Krvarenje
Kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom
zabilježeni su hemoragijski događaji, uključujući teška i fatalna
krvarenja. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib.
Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve komore
U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji prijavljeno je smanjenje LVEF 8%
(54/641) pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa
trametinibom. Većina slučajeva je bila asimptomatska i reverzibilna.
Pacijenti čija je vrijednost LVEF bila niža od donje granice normalnih
vrijednosti za ustanovu nijesu bili uključivani u klinička ispitivanja
sa dabrafenibom. Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom trebalo bi da
se daje sa oprezom kod pacijenata čije je stanje takvo da bi moglo doći
do oštećenja funkcije lijeve komore. Pogledajte Sažetak karakteristika
lijeka za trametinib.
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji
sa trametinibom zabilježena je povišena temperatura. Incidenca i težina
pireksije povećavaju se pri primjeni kombinovane terapije (vidjeti
odjeljak 4.4). Kod pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji
sa trametinibom kod kojih se pojavila povišena temperatura, otprilike
polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog mjeseca
liječenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više događaja.
Kod 1% pacijenata u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji koji su
uzimali dabrafenib kao monoterapiju identifikovani su slučajevi ozbiljne
neinfektivne groznice, koji su bili definisani kao groznica praćena
teškom drhtavicom, dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom
akutnom bubrežnom insuficijencijom kod pacijenata čije su početne
vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne. Navedeni slučajevi ozbiljne
neinfektivne groznice tipično su se javljali u prvom mjesecu uzimanja
terapije. Pacijenti kod kojih se javila ozbiljna neinfektivna groznica
su dobro reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i potpornu
terapiju (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Događaji na nivou jetre
Neželjena dejstva na nivou jetre zabilježena su u kliničkim
ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. Pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka za trametinib.
Hipertenzija
Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi sa kombinovanom
terapijom dabrafeniba i trametiniba kod pacijenata sa postojećom
hipertenzijom, kao i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije.
Potrebno je zabilježiti krvni pritisak na početku liječenja i pratiti ga
tokom liječenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema
potrebi.
Artralgija
Artralgija je prijavljivana veoma često u integrisanoj bezbjednosnoj
populaciji u kojoj je uziman dabrafenib kao monoterapija (25%) i
dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (26%) i uglavnom se radilo o
gradusu 1 i 2 dok je gradus 3 primijećen povremeno (< 1%), a događaji
gradusa 4 nisu bili zabilježeni.
Hipofosfatemija
Hipofosfatemija je često prijavljivana u integrisanoj bezbjednosnoj
populaciji u kojoj je uziman dabrafenib kao monoterapija (7%) i
dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (4%). Treba napomenuti da je
oko polovine tih slučajeva u primjeni dabrafeniba kao monoterapije (4%)
i 1% u primjeni dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom bilo težine
gradusa 3.
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen kod pacijenata koji su primali terapiju
dabrafeniba kao monoterapiju i u kombinaciji sa trametinibom.
Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pregledi
treba da obuhvataju mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Poslije epizode
pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom
uvođenju dabrafeniba (vidjeti odjeljak 4.4).
Bubrežna insuficijencija
Bubrežna insuficijencija zbog prerenalne azotemije povezane sa
pireksijom ili granulomatoznog nefritisa, bila su povremena; međutim,
dabrafenib nije ispitivan kod pacijenata sa inicijalnom bubrežnom
insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1.5 x GGN). Potreban je
oprez u takvim uslovima (vidjeti odjeljak 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Od ukupnog broja ispitanika u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji koja
je uzimala dabrafenib kao monoterapiju (n=578), 22% je imalo 65 i više
godina, a 6% je imalo 75 godina i više. U poređenju sa mlađim
ispitanicima (<65), više je ispitanika od 65 godina ili starijih imalo
neželjena dejstva koja su dovela do smanjenja doze ispitivanog lijeka
(22% prema 12%) ili prekida liječenja (39% prema 27%). Osim toga, kod
starije populacije javljalo se više ozbiljnih neželjenih dejstava nego
kod mlađih pacijenata (41% prema 22%). Nije primijećena ukupna razlika u
efikasnosti između ove grupe i mlađih pacijenata.
U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji koja je uzimala dabrafenib u
kombinaciji sa trametinibom (n=641), 180 pacijenata (28%) bili su
starosti ≥65 godina, 50 pacijenta (8%) bili su starosti ≥75 godina.
Odnos pacijenata kod kojih su se ispoljila neželjena dejstva bio je
sličan kod onih starosti <65 i onih sa ≥65 godina, u svim studijama. Kod
pacijenata starosti ≥ 65 godina veća je vjerovatnoća da će ozbiljna
neželjena dejstva i neželjena dejstva dovesti do trajnog ili privremenog
prekida terapije, ili smanjenja doze lijeka, nego kod pacijenata
starosti <65 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja dabrafenibom. Ako
dođe do predoziranja, pacijentu treba pružiti potpornu njegu uz
odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze
ATC kod: L01XE23
Mehanizam dejstva
Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju
aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. BRAF mutacije su identifikovane sa
visokom učestalošću kod određenih vrsta karcinoma, uključujući oko 50%
melanoma. Najčešća BRAF mutacija je V600E, koja predstavlja oko 90% BRAF
mutacija koje se mogu vidjeti kod melanoma.
Pretklinički podaci dobijeni u biohemijskim ispitivanjima pokazali su da
dabrafenib inhibira BRAF kinaze s aktiviranom mutacijom koda 600
(tabela 5).
Tabela 5: Inhibitorna aktivnost koju dabrafenib pokazuje prema RAF
kinazama
-----------------------------------------------------------------------
Kinaze Koncentracija inhibicije 50 (nM)
----------------------------------- -----------------------------------
BRAF V600E 0.65
BRAF V600K 0.50
BRAF V600D 1.8
BRAF WT 3.2
CRAF WT 5.0
-----------------------------------------------------------------------
Dabrafenib je pokazao nishodnu supresiju farmakodinamskih biomarkera
(fosforilisani ERK) i inhibiciju rasta ćelija u BRAF V600 mutiranim
ćelijskim linijama melanoma, in vitro kao i u životinjskim modelima.
Kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju, primjena
dabrafeniba dovela je do inhibicije tumorskih fosforilisanih ERK prema
početnim vrijednostima.
Kombinacija sa trametinibom
Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterni inhibitor
mitogen-aktivirane protein kinaze regulisane ekstracelularnim signalima
(eng. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1),
inhibitor aktivacije MEK2 i aktivnosti protein kinaze. MEK proteini su
sastavni djelovi signalnog puta protein kinaze regulisane
ekstracelularnim signalima. Samim tim trametinib i dabrafenib inhibišu
dvije kinaze signalnog puta, MEK i RAF, te zato kombinacija omogućava
istovremenu inhibiciju puta. Kombinacija dabrafeniba sa trametinibom je
pokazala antitumorsku aktivnost u ćelijskim linijama melanoma pozitivnog
na mutaciju BRAF V600 in vitro i odlaže pojavu rezistencije u
ksenograftima sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.
Određivanje statusa BRAF mutacije
Prije uzimanja trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa
dabrafenibom pacijenti moraju da imaju potvrđenu BRAF V600 mutaciju
tumora urađenu validnim testom.
Prije uzimanja dabrafeniba kao monoterapije pacijenti moraju da imaju
potvrđenu BRAF V600 mutaciju tumora potvrđenu validnim testom. U
kliničkim ispitivanjima faze II i faze III, odabir pacijenata za
uključivanje zahtijevao je centralno testiranje na BRAF V600 mutacije
pomoću BRAF testa mutacije koji je obavljen na najnovijem raspoloživom
uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je pomoću
testa samo za istraživačke svrhe (IUO). IUO je alel-specifičan test
lančane reakcije polimerazom (PCR) koji se radi sa DNK izolovanom iz
tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu i utopljenog u parafin (eng.
formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je posebno osmišljen kako
bi se napravila razlika između V600E i V600K mutacije. Za učestvovanje u
ispitivanju bili su podobni samo pacijenti sa tumorima pozitivnim na
BRAF V600E ili V600K mutacije.
Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux
(bMx) THxID BRAF validnog testa koji ima CE oznaku. bMx THxID BRAF test
je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz FFPE tumorskog
tkiva. Test je dizajniran za detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa
visokom osjetljivošću (manje od 5% V600E i V600K sekvenci u pozadini
sekvenci wild type koristeći DNK koja je izolovana iz FFPE tkiva).
Pretklinička i klinička ispitivanja sa retrospektivnom dvosmjernom
Sanger sekvencionirajućom analizom pokazala su da test sa manjom
osjetljivošću takođe otkriva rjeđe BRAF V600D mutacije i V600E/K601E
mutacije. Iz uzoraka pretkliničkih i kliničkih ispitivanja (N=876), koji
su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF testu i kasnije su
sekvencionirani primjenom referentne metode, specifičnost testa je
iznosila 94%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Melanom
- Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom
Pacijenti koji nijesu ranije liječeni
Efikasnost i bezbjednost preporučene doze trametiniba (2 mg jednom
dnevno) u kombinaciji sa dabrafenibom (150 mg dva puta dnevno) za
liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim
melanomom sa BRAF V600 mutacijom proučavane su u dvije studije faze III
i jednoj potpornoj studiji faze I/II.
MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 je randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III u kojoj
je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa dabrafenibom i
placebom u prvoj liniji liječenja pacijenata sa inoperabilnim
(stadijum IIIC) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom kože sa
pozitivnom BRAF V600E/K mutacijom. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju
bila je preživljavanje bez progresije (eng. progression free survival,
PFS), a ključna mjera sekundarnog ishoda ukupno preživljavanje (eng.
overall survival, OS). Pacijenti su bili stratifikovani prema nivou
laktat dehidrogenaze (LDH) (>gornje granice normalnih vrijednosti (GGN)
prema ≤GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema V600K).
Randomizovano je ukupno 423 pacijenta u odnosu 1:1 ili na kombinaciju
(N=211) ili na dabrafenib (N=212). Pacijenti su uglavnom bili bijele
rase (> 99%) i muškog pola (53%), sa medijanom starosti od 56 godina
(28% je imalo ≥65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IVM1c
bolesti (67%). Većina pacijenata imala je LDH ≤GGN (65%), funkcionalni
status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj grupi (eng. Eastern
Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (72%) i visceralnu bolest (73%) na
početku. Većina pacijenata je imala BRAF V600E mutaciju (85%). Pacijenti
sa metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.
Završna OS analiza (12. januar 2015.) pokazala je statistički značajno
poboljšanje u OS-u za kombinaciju u poređenju sa monoterapijom
dabrafenibom (slika 1). Procjene jednogodišnjeg (74%) odnosno
dvogodišnjeg (51%) OS-a za grupu koja je primala kombinaciju bile su
veće od onih za monoterapiju dabrafenibom (68% odnosno 42%).
Slika 1: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (OS) za studiju
MEK115306 (ITT populacija)
[]
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dabrafenib + trametinib | Dabrafenib + placebo |
| | (N=211) | (N=212) |
+==============================+=========================+=========================+
| Ukupno preživljavanje 12. januar 2015. |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 99 (47%) | 123 (58%) |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 25.1 | 18.7 |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođeni odnos rizika | 0.71 (0.55, 0.92) |
| (95% CI) | |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana Log-Rank | 0.011 |
| P-vrijednost | |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
Statistički značajna poboljšanja primijećena su za mjeru primarnog
ishoda PFS i mjeru sekundarnog ishoda stopu ukupnog odgovora (ORR).
Primijećeno je i duže trajanje odgovora (TO) (vidjeti tabelu 6).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti ispitivanja MEK115306 (COMBI-d)
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Mjera ishoda | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + |
| | | | | |
| | trametinib | placebo (N=212) | trametinib | placebo (N=212) |
| | (N=211) | | (N=211) | |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Zaključni datum | 26. avgust 2013. | 12. januar 2015. |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS^(a) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Progresivna | 102 (48) | 109 (51) | 139 (66) | 162 (76) |
| bolest ili smrt, | | | | |
| n (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS-a | 9.3 | 8.8 | 11.0 | 8.8 |
| (mjeseci) (95% | | | | |
| CI) | (7.7, 11.1) | (5.9, 10.9) | (8.0, 13.9) | (5.9, 9.3) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika | 0.75 | 0.67 |
| | | |
| (95% CI) | (0.57, 0.99) | (0.53, 0.84) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| P vrijednost | 0.035 | <0.001 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR^(b) | 67 | 51 | 69 | 53 |
| | | | | |
| (95% CI) | (59.9, 73.0) | (44.5, 58.4) | (61.8,74.8) | (46.3, 60.2) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u ORR-u | 15^(e) | 15^(e) |
| | | |
| (95% CI) | (5.9, 24.5) | (6.0, 24.5) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| P vrijednost | 0.0015 | 0.0014 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje | 9.2^(d) | 10.2^(d) | 12.9 | 10.6 |
| odgovora^(c) | | | | |
| (mjeseci) | (7.4, ND) | (7.5, ND) | (9.4, 19.5) | (9.1, 13.8) |
| | | | | |
| Medijana | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| a – Preživljavanje bez progresije (procjena istraživača) |
| |
| b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + djelimičan odgovor |
| |
| c – Trajanje odgovora |
| |
| d – U vrijeme izvještavanja većina (≥ 59%) odgovora koje je procijenio istraživač bila je još u |
| toku |
| |
| e – Razlika u ORR-u izračunata na osnovu rezultata za ORR koji nije bio zaokružen |
| |
| ND = Nije dostignuto |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
MEK116513 (COMBI-v):
MEK116513 je randomizovana, otvorena studija faze III u kojoj je
poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa monoterapijom
vemurafenibom kod metastatskog melanoma s pozitivnom BRAF V600
mutacijom. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju bila je ukupno
preživljavanje uz PFS kao glavnu mjeru sekundarnog ishoda. Pacijenti su
bili stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje
granice normalnih vrijednosti (GGN) prema ≤ GGN) i BRAF mutaciji (V600E
prema V600K).
Randomizovano je ukupno 704 pacijenata u odnosu 1:1 ili na kombinovanu
trerapiju ili na vemurafenib. Pacijenti su uglavnom bili bijele rase
(>96%) i muškog pola (55%), uz medijanu starosti od 55 godina (24% imalo
je ≥65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijuma IV M1c bolesti
(61% ukupno). Većina pacijenata imala je LDH ≤GGN (67%), funkcionalni
status ECOG 0 (70%) i visceralnu bolest (78%) na početku. Ukupno je 54%
pacijenata imalo <3 mjesta bolesti na početku. Većina pacijenata imala
je melanom sa pozitivnom BRAF V600E mutacijom (89%). Pacijenti sa
metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.
Ažurirana analiza OS-a (13. mart 2015.) pokazala je statistički značajno
poboljšanje u OS-u za kombinaciju u poređenju sa monoterapijom
vemurafenibom (Slika 2). Procjena dvanaestomjesečnog OS-a bila je 72% za
kombinovanu terapiju i 65% za vemurafenib.
Slika 2: Kaplan-Meier kriva ažurirane analize ukupnog preživljavanja
(OS) za ispitivanje MEK116513
[]
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dabrafenib + trametinib | Vemurafenib (N=352) |
| | (N=352) | |
+===============================+=========================+=========================+
| Ukupno preživljavanje 13. mart 2015. |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 155 (44%) | 195 (55%) |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (mjeseci) | 25.6 | 18.0 |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prilagođen odnos rizika (95% | 0.66 (0.53, 0.81) |
| CI) | |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
| Stratifikovana Log-Rank | <0.001 |
| P-vrijednost | |
+-------------------------------+---------------------------------------------------+
Statistički značajna poboljšanja uočena su za mjere sekundarnog ishoda
PFS-a i ORR-a. Primijećeno je i duže trajanje odgovora (TO) (tabela 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti ispitivanja MEK116513 (COMBI-v)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mjera ishoda | Dabrafenib + | Vemurafenib |
| | | |
| | trametinib | (N=352) |
| | | |
| | (N=352) | |
+=========================+=========================+=========================+
| PFS |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresivna bolest ili | 166 (47) | 217 (62) |
| smrt, | | |
| | | |
| n (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a | 11.4 | 7.3 |
| (mjeseci) | | |
| | (9.9, 14.9) | (5.8, 7.8) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0.56 |
| | |
| (95% CI) | (0.46, 0.69) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P vrijednost | < 0.001 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ORR^(b) | 226 (64) | 180 (51) |
| | | |
| (95% CI) | (59.1, 69.4) | (46.1, 56.8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u ORR-u | 13 |
| | |
| (95% CI) | (5.7, 20.2) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P vrijednost | 0.0005 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora | 13.8 | 7.5 |
| (mjeseci) | | |
| | (11.0, ND) | (7.3, 9.3) |
| Medijana | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Prethodna terapija BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba sa trametinibom, a kod kojih je došlo do progresije
tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom.
Dio B studije BRF113220 uključivao je kohortu od 26 pacijenata kod kojih
je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom. Kombinacija
trametiniba u dozi 2 mg jednom dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta
dnevno pokazala je ograničenu kliničku aktivnost kod pacijenata kod
kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom (vidjeti
odjeljak 4.4). Potvrđena stopa odgovora prema procjeni istraživača bila
je 15% (95% CI: 4.4, 34.9), a medijana PFS-a bila je 3.6 mjeseci (95%
CI: 1.9, 5.2). Slični su rezultati uočeni kod 45 pacijenata koji su
prešli s monoterapije dabrafenibom na kombinovanu terapiju trametinibom
2 mg jednom dnevno i dabrafenibom 150 mg dva puta dnevno u dijelu C ovog
ispitivanja. Kod tih pacijenata uočena je potvrđena stopa odgovora od
13% (95% CI: 5.0, 27.0) uz medijanu PFS-a od 3.6 mjeseci (95% CI: 2.4).
Monoterapija dabrafenibom
Efikasnost dabrafeniba za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim
ili metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju procijenjena
je u 3 ispitivanja (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], i
BRF113710 [BREAK-2]) uključujući pacijente sa BRAF V600E i/ili V600K
mutacijama.
U ova ispitivanja je bilo uključeno ukupno 402 ispitanika sa BRAF V600E
i 49 ispitanika sa BRAF V600K mutacijom. Pacijenti sa melanomom sa
drugim BRAF mutacijama, izuzev mutacije V600E, bili su isključeni iz
ispitivanja efikasnosti, a ispitivanja sa jednom grupom pokazala su
manju aktivnost kod tumora sa mutacijom V600K nego kod onih sa mutacijom
V600E.
Nema podataka o pacijentima sa melanomom koji nose BRAF V600 mutacije
osim onih sa V600E i V600K. Efikasnost dabrafeniba kod pacijenata koji
su prethodno liječeni inhibitorima protein kinaze nije bila ispitivana.
Pacijenti koji nijesu ranije liječeni (Rezultati Faze III ispitivanja
[BREAK-3])
Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba procijenjene su u randomizovanom,
otvorenom ispitivanju III faze [BREAK 3] gdje je upoređivan dabrafenib
sa dakarbazinom (DTIC) kod pacijenata pozitivnih na BRAF V600E mutaciju
sa uznapredovalim (inoperabilnim, stadijum III) ili metastatskim
(stadijum IV) melanomom, koji ranije nijeu bili liječeni. Pacijenti sa
melanomom sa drugim BRAF mutacijama osim mutacije V600E su bili
isključeni.
Primarni cilj ispitivanja bio je da se procijeni efikasnost dabrafeniba
u poređenju sa DTIC-om s obzirom na PFS prema procjeni istraživača.
Pacijenti DTIC grane ispitivanja su smjeli da pređu na liječenje
dabrafenibom poslije nezavisne radiološke potvrde početka progresije.
Početne karakteristike su bile uravnotežene između terapijskih grupa.
Šezdeset procenata pacijenata su bili muškarci i 99.6% pacijenata bijele
rase; medijana starosti je bila 52 godine sa 21% b ≥65 godina, 98.4% je
imalo ECOG status 0 ili 1, a 97% pacijenata je imalo metastatsku bolest.
U prethodno određenoj analizi sa podacima zaključenim 19. decembra
2011.godine, postignuto je značajno poboljšanje PFS kao primarnog cilja
(HR = 0.30; 95% CI 0,18; 0.51; p <0.0001). Rezultati efikasnosti iz
primarne analize i post-hoc analize sa dodanim podacima o praćenju u
toku 6 mjeseci, sažeto su prikazani u tabeli 5. Podaci o ukupnom
preživljavanju iz sljedeće post-hoc analize zasnovane na podacima sa
zaključnim datumom 18. decembra 2012. prikazani su na slici 3.
Tabela 8: Efikasnost kod prethodno neliječenih pacijenata (ispitivanje
BREAK-3, 25. jun 2012.)
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| | Podaci do 19. decembra 2011. | Podaci do 25. juna 2012. |
+==================+:================:+:================:+:================:+:================:+
| | Dabrafenib | DTIC | Dabrafenib | DTIC |
| | | | | |
| | N=187 | N=63 | N=187 | N=63 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | 5.1 (4.9; 6.9) | 2.7 (1.5; 3.2) | 6.9 (5.2; 9.0) | 2.7 (1.5; 3.2) |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR (95% CI) | 0.30 (0.18; 0.51) | 0.37 (0.24; 0.58) |
| | | |
| | P < 0.0001 | P < 0.0001 |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukupni odgovor^(a) | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| % (95% CI) | 53 (45.5; 60.3) | 19 (10.2; 30.9) | 59 (51.4; 66.0) | 24 (14; 36.2) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Trajanje odgovora | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | N=99 | N=12 | N=110 | N=15 |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
| | 5.6 (4.8; NR) | ND (5.0; NR) | 8.0 (6.6; 11.5) | 7.6 (5.0; 9.7) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Skraćenice: CI: interval poverenja; DTIC: dakarbazin; HR: odnos rizika; ND: nije dostignuto |
| |
| ^(a) Definisano kao potvrđeni potpuni + djelimični odgovor. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
Prema podacima od 25. juna 2012.godine, 35 ispitanika (55.6%) od 63
randomizovanih na DTIC je prešlo na dabrafenib, dok je 63% ispitanika
randomizovanih na dabrafenib i 79% ispitanika randomizovanih na DTIC
imalo progresiju bolesti ili je umrlo. Medijana PFS-a poslije prelaska
bila je 4.4 mjeseca.
Tabela 9: Podaci o preživljavanju iz primarne i post-hoc analize
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zaključni datum | Terapija | Broj smrti (%) | Odnos rizika |
| | | | (95% CI) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 19. decembar | DTIC | 9 (14%) | 0.61 (0.25; |
| 2011. | | | 1.48) (a) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | dabrafenib | 21 (11%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 25. jun 2012. | DTIC | 21 (33%) | 0.75 (0.44; |
| | | | 1.29) (a) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | dabrafenib | 55 (29%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 18. decembar | DTIC | 28 (44%) | 0.76 (0.48; |
| 2012. | | | 1.21) (a) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | dabrafenib | 78 (42%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| (a) Pacijenti nijesu cenzurisani prilikom prelaska |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Podaci o ukupnom preživljavanju iz naknadne post-hoc analize zasnovane
na podacima zaključno sa 18. decembrom 2012. godine, pokazali su da
dvanaestomjesečno ukupno preživljavanje (OS) iznosi 63% za DTIC i 70% za
dabrafenib.
Slika 3: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (BREAK-3) (18.
decembar 2012.)
[]
Pacijenti sa moždanim metastazama (Rezultati iz ispitivanja faze II
(BREAK-MB)
BREAK-MB je bilo multicentrično otvoreno ispitivanje faze II, u dvije
kohorte dizajnirano radi procjene intrakranijalnog odgovora na
dabrafenib kod ispitanika sa histološki potvrđenim melanomom sa moždanim
metastazama (stadijum IV) i pozitivnom BRAF mutacijom (V600E ili V600K).
Ispitanici su raspoređeni u Kohortu A (ispitanici koji ranije nijesu
primali lokalnu terapiju za moždane metastaze) ili Kohortu B (ispitanici
koji su ranije primili lokalnu terapiju za moždane metastaze).
Primarni cilj ispitivanja bila je ukupna stopa intrakranijalnog odgovora
(OIRR) u populaciji pacijenata sa V600E mutacijom, prema procjeni
istraživača. Potvrđeni OIRR i ostali rezultati efikasnosti prema
procjeni istraživača prikazani su u tabeli 10.
Tabela 10: Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa moždanim metastazama
(ispitivanje BREAK-MB)
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Populacija svih pacijenata koji su primali lijek |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | BRAF V600E (Primarni) | BRAF V600K |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Kohorta A | Kohorta B | Kohorta A | Kohorta B |
| | | | | |
| | N=74 | N=65 | N=15 | N=18 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog intrakranijalnog odgovora; % (95% CI)^(a) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 39% (28.0; 51.2) | 31% (19.9; 43.4) | 7% (0.2; 31.9) | 22% (6.4; 47.6) |
| | | | | |
| | P < 0.001^(b) | P < 0.001^(b) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje intrakranijalnog odgovora. medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | N=29 | N=20 | N=1 | N=4 |
| | | | | |
| | 4.6 (2.8; ND) | 6.5 (4.6; 6.5) | 2.9 (ND; ND) | 3.8 (ND; ND) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupni odgovor, % (95% CI)^(a) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 38% (26.8; 49.9) | 31% (19.9; 43.4) | 0 (0; 21.8) | 28% (9.7; 53.5) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | N=28 | N=20 | NP | N=5 |
| | | | | |
| | 5.1 (3.7; ND) | 4.6 (4.6; 6.5) | | 3.1 (2.8; ND) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 3.7 (3.6; 5.0) | 3.8 (3.6; 5.5) | 1.9 (0.7; 3.7) | 3.6 (1.8; 5.2) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana, | 7.6 (5.9; ND) | 7.2 (5.9; ND) | 3.7 (1.6; 5.2) | 5.0 (3.5; ND) |
| mjeseci | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Skraćenice: CI: interval poverenja; ND: nije dostignuto; NP: nije primjenljivo |
| |
| a - Potvrđen odgovor |
| |
| b – Ovo ispitivanje je dizajnirano radi potvrde ili odbacivanje nulte hipoteze OIRR ≤10% |
| (zasnovano na ranijim podacima) u prilog alternativne hipoteze OIRR ≥30% kod pacijenata sa BRAF |
| V600E mutacijom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti koji ranije nijesu liječeni ili poslije neuspeha barem jedne
ranije sistemske terapije (Rezultati Faze II [BREAK-2])
BRF113710 (BREAK-2) je bilo multicentrično ispitivanje sa jednom granom
u koju je bilo uključeno 92 ispitanika sa metastatskim melanomom
(stadijum IV) sa potvrđenom BRAF V600E ili V600K mutacijom melanoma.
Potvrđena stopa odgovora prema procjeni istraživača kod pacijenata sa
BRAF V600E metastatskim melanomom (N=76) iznosila je 59% (95% CI: 48.2;
70.3), a medijana trajanja odgovora (TO) 5.2 mjeseca (95% CI: 3.9; nije
bilo moguće izračunati) na osnovu medijana vrijemena praćenja od 6.5
mjeseci. Kod pacijenata sa BRAF V600K pozitivnim metastatskim melanomom
(N=16) stopa odgovora je bila 13% (95% CI: 0.0; 28.7), sa medijanom
trajanja odgovora (TO) od 5.3 mjeseci (95% CI: 3.7; 6.8). Iako
ograničeno malim brojem pacijenata, medijana ukupnog preživljavanja je
bila u skladu sa podacima o pacijentima sa BRAF V600E pozitivnim
karcinomom.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Studija BRF113928
Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba u kombinacijji sa trametinibom su
ispitani u studiji faze II, u tro-kohortnoj, multicentričnoj,
nerandomizovanoj i otvorenoj studiji u koju su bili uključeni pacijenti
sa stadijumom IV nemikrocelularnog karcinoma pluća sa BRAF V600
mutacijom. Primarni parametar praćenja bio je ORR (stopa ukupnog
odgovora) određen pomoću ‘Response Evaluation Criteria In Solid Tumors'
(RECIST 1.1) prema procjeni ispitivača. Sekundarni parametri praćenja su
uključivali trajanje odgovora (TO), PFS, ukupno preživljavanje (OS),
bezbjednost i populacionu farmakokinetiku. Stopa ukupnog odgovora (ORR),
trajanje odgovora (TO) i PFS su takođe procijenjeni pomoću analize
osjetljivosti od strane Nezavisnog Komiteta za procjenu (Independent
Review Committee (IRC)).
Kohorte su uključivane redom:
• Kohorta A: monoterapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan),
uključeno 84 pacijenta. 78 pacijenata je prethodno imalo sistemsku
terapiju za njihovu metastatsku bolest.
• Kohorta B: kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan i
trametinib 2 mg, jednom dnevno), uključeno 59 pacijenata. 57 pacijenata
je prethodno imalo 1-3 linije sistemske terapije za njihovu metastatsku
bolest. 2 pacijenta nijesu imala prethodnu sistemsku terapiju i oni su
uključeni u analizu pacijenata koji su uključeni u Kohortu C.
• Kohorta C: kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno i
trametinib 2 mg, jednom dnevno), 34 pacijenta. Svi pacijenti su primili
ispitivani lijek kao terapiju prve linije za metastatsku bolest.
Od ukupno 93 pacijenta koja su bila uključena u kombinovano liječenje,
kohorte B i C, najviše je bilo pripadnika bijele rase (>90%), sa sličnim
odnosom žena i muškaraca (54% u odnosu na 46%), sa medijanom starosti od
64 godine za pacijente na drugoj liniji ili većoj, a 68 godina za
pacijente na prvoj liniji. Najviše pacijenata (94%) koji su uključeni u
kohorte na kombinovanoj terapiji imalo je ECOG funkcionalni status 0
ili 1. 26 (28%) nije nikada pušilo. Većina pacijenata je imalo
ne-skvamoznu histologiju. U prethodno liječenoj populaciji, 38
pacijenata (67%) imalo je jednu liniju sistemske anti-tumorske terapije
za metastatsku bolest.
Za primarni parametar praćenja istraživač je procijenio ORR (stopu
ukupnog odgovora), ORR je u populaciji na prvoj liniji bio 61,1% (95%
CI, 43,5%, 76,9%) i 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%) u populaciji koja je
prethodno bila liječena. Ovo ispunjava statističku značajnost za
odbacivanje nulte hipoteze da je ORR (stopa ukupnog odgovora)
dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom kod populacije sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća manja ili jednaka 30%. Rezultati ORR
procijenjeni od strane IRC(Independent Review Committee) bili su
dosljedni sa procjenom ispitivača. Odgovor je bio dugotrajan sa
medijanom trajanja odgovora (TO), u populaciji koja je prethodno bila
liječena, od 9,8 mjeseci (95% CI, 6,9, 16,0) prema procjeni ispitivača.
U populaciji koja je na prvoj liniji, 68% pacijenata nije imalo
progresiju bolesti nakon 9 mjeseci. Medijana trajanja odgovora i PFS
nijesu još uvijek procjenjivi (Tabela 11). Efikasnost kombinacije
dabrafeniba sa trametinibom je bila superiornija kada se indirektno
uporedi sa monoterapijom dabrafenibom u kohorti A.
Tabela 11 Sažetak efikasnosti u kohortama na kombinovanoj terapiji na
osnovu procjene istraživača i nezavisne radiološke procjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar praćenja | Analiza | kombinacija u 1. | Kombinacija u 2. i |
| | | liniji | višim linijama |
| | | | |
| | | N=36¹ | N=57¹ |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Ukupni potvrđeni | Istraživač | 22 (61,1%) | 38 (66,7%) |
| odgovor n (%) | | | |
| | IRC | (43,5, 76,9) | (52,9, 78,6) |
| (95% CI) | | | |
| | | 22 (61,1%) | 36 (63,2%) |
| | | | |
| | | (43,5, 76,9) | (49,3, 75,6) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana trajanja | Istraživač | NP² (8,3, NP) | 9,8 (6,9, 16,0) |
| odgovora | | | |
| | IRC | NP (6,9, NP) | 12,6 (5,8, NP) |
| Meseci (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | Istraživač | -³ | 10,2 (6,9, 16,7) |
| | | | |
| Meseci (95% CI) | IRC | -³ | 8,6 (5,2, 16,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana OS | - | 24,6 (11,7, NP)⁴ | 18,2 (14,3, NP) |
| | | | |
| Meseci (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ završni datum za podatke: 8. avgust 2016 |
| |
| ² NP: Nije procenljivo |
| |
| ³ medijana PFS trenutno nije procjenljiva |
| |
| ⁴ stopa događaja za računanje OS bila je 28% i stoga definisana vrijednost |
| medijane još treba da bude potvrđena |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Produženje QT intervala
Najteži slučaj produženja QTc od >60 milisekundi (ms) zabilježen je kod
3% pacijenata koji su primali dabrafenib (jedan >500 ms u integrisanoj
populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost). U studiji faze III
MEK115306 ni jedan pacijent koji je primao trametinib u kombinaciji sa
dabrafenibom nije imao najteži oblik QTcB produženja >500 ms; QTcB je
povećan za više od 60 ms u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja
u 1% (3/209) pacijenata. U studiji faze III MEK116513 četiri pacijenta
(1%) koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom imali su
povećanje QTcB stepena 3 (>500 ms), od kojih su dva pacijenta imala
povećanje QTcB stepena 3 (>500 ms) sa povećanjem >60 ms u odnosu na
početne vrijednosti.
Potencijalni efekat dabrafeniba na produženje QT interval procjenjivan
je u ciljanom QT ispitivanju sa ponovljenim dozama. Supraterapijsku dozu
od 300 mg dabrafeniba dva puta dnevno primalo je 32 pacijenta sa
tumorima pozitivnim na BRAF V600 mutaciju. Nije primijećen klinički
značajan efekat dabrafeniba ili njegovih metabolite na QTc interval.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka dabrafenib u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije sa melanomom (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Dabrafenib se resorbuje oralno pri čemu je medijana vremena postizanja
maksimalne koncentracije u plazmi 2 sata poslije primjene doze. Srednja
vrijednost apsolutne bioraspoloživosti dabrafeniba primjenjenog
peroralno je 95% (90% CI: 81, 110%). Izloženost dabrafenibu (C_(max) i
PIK) povećavala se proporcionalno dozi između 12 i 300 mg poslije
primjene u jednoj dozi, ali je povećanje bilo manje proporcionalno dozi
poslije ponovljene doze dva puta dnevno. Smanjenje izloženosti bilo je
primijećeno sa ponovljenim doziranjem, vjerovatno kao posljedica
indukcije vlastitog metabolizma. Srednja vrijednost odnosa nagomilavanja
PIK dan 18/dan 1 bila je 0.73. Poslije primjene 150 mg dva puta dnevno,
geometrijska sredina C_(max), PIK(0-τ) i koncentracije prije doze (Cτ)
bile su 1478 nanogram/ml, 4341 nanogram*hr/ml i 26 nanogram/ml.
Primjena dabrafeniba uz hranu smanjila je bioraspoloživost (C_(max) i
PIK smanjeni za 51% odnosno 31%) i odložila je resorpciju dabrafeniba u
poređenju sa primjenom natašte.
Distribucija
Dabrafenib se u proporciji od 99.7%, vezuje za proteine humane plazme.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže poslije primjene
intravenske mikrodoze je 46 l.
Biotransformacija
Metabolizam dabrafeniba je primarno posredovan sa CYP2C8 i CYP3A4 kako
bi nastao hidroksi dabrafenib, koji se dalje oksidiše putem CYP3A4 i
stvara karboksi dabrafenib. Karboksi dabrafenib se može dekarboksilirati
kroz ne-enzimski proces pri čemu se stvara dezmetil dabrafenib. Karboksi
dabrafenib se izlučuje u žuč i urin. Dezmetil dabrafenib takođe može da
se stvara i reapsorbuje u crijevima. CYP3A4 metaboliše dezmetil
dabrafenib u oksidativne metabolite. Terminalno poluvrijeme hidroksi
dabrafeniba paralelno je sa onim kod matičnog jedinjenja koje ima
poluvrijeme od 10 sati, dok karboksi- i dezmetil metaboliti imaju duže
poluvrijeme (21-22 sata). Prosječni PIK odnosi metabolita i matičnog
jedinjenja poslije primjene ponovljenih doza bili su 0.9, 11 i 0.7 za
hidroksi-, karboksi-, i dezmetil dabrafenib. Zasnovano na izloženosti,
relativnoj potentnosti i farmakokinetičkim osobinama, oba jedinjenja,
hidroksi- i dezmetil dabrafenib vjerovatno doprinose kliničkoj
aktivnosti dabrafeniba; dok je značaj karboksi-dabrafeniba malo
vjerovatan.
Dabrafenib je in vitro supstrat humanog P-glikoproteina (Pgp) i mišijeg
BCRP. Međutim, ovi transporteri imaju minimalno dejstvo na
bioraspoloživost i eliminaciju oralno primijenjenog dabrafeniba, a rizik
za klinički značajne interakcije ljekova sa inhibitorima Pgp-a ili
BCRP-a je nizak. In vitro nije pokazano da su dabrafenib i njegova 3
glavna metabolita inhibitori Pgp. Dabrafenib i takođe desmetil
dabrafenib su pokazali da su umjereni inhibitori humanog proteina
rezistencije karcinom dojke (BCRP); međutim, na osnovu kliničke
izloženosti, rizik za lijek-lijek interakcije je minimalan.
Iako su dabrafenib i njegovi metaboliti, hidroksi dabrafenib, karboksi
dabrafenib i desmetil dabrafenib, in vitro inhibitori humanog organskog
anjonskog transportera (OAT)1 i OAT3, na osnovu kliničke izloženosti
rizik od interakcije sa drugim lijekom je minimalan.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije dabrafeniba poslije intravenske primjene jedne
mikrodoze je 2.6 sati. Poluvrijeme eliminacije dabrafeniba poslije jedne
oralno primijenjene doze je 8 sati zahvaljujući eliminaciji koja je
poslije peroralne primjene, ograničena resorpcijom (flip-flop
farmakokinetika). i.v. klirens plazme je 12 l/h.
Poslije oralne doze, glavni put eliminacije dabrafeniba je metabolizam,
posredovan CYP3A4 i CYP2C8. Jedinjenja koji potiču od dabrafeniba se
primarno izlučuju putem stolice, 71% oralne doze pronađeno je u stolici;
23% je pronađeno u urinu samo u obliku metabolita.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje jetre
Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da blago povišene
koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu klasifikacije National
Cancer Institute [NCI]) ne utiču značajno na klirens dabrafeniba poslije
peroralne primjene. Osim toga, blago oštećenje jetre definisano
koncentracijom bilirubina i AST nije imalo značajan uticaj na
koncentracije metabolita dabrafeniba u plazmi. Nijesu dostupni podaci za
pacijente sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre. Kako su metabolizam u
jetri i izlučivanje putem žuči primarni putevi eliminacije dabrafeniba i
njegovih metabolita, dabrafenib treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti
odjeljak 4.2).
Oštećenje bubrega
Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da umjereno
oštećenje bubrega ne utiče na klirens dabrafeniba poslije peroralne
primjene. Iako su podaci za umjereno oštećenje bubrega ograničeni, oni
mogu ukazivati da ne postoji klinički značajno dejstvo. Podaci za osobe
sa teškim oštećenjem bubrega nijesu dostupni (vidjeti odjeljak 4.2).
Stariji pacijenti
Na osnovu analize populacione farmakokinetike starost nije imala
značajan uticaj na farmakokinetiku dabrafeniba. Starost iznad 75 godina
bila je značajan prediktor koncentracije karboksi- i dezmetil
dabrafeniba u plazmi sa 40% jačom izloženošću kod ispitanika ≥75 godina
starosti, u poređenju sa ispitanicima <75 godina.
Tjelesna masa i pol
Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol i tjelesna masa su
uticale na klirens dabrafeniba poslije peroralne primjene; masa je
takođe uticala na volumen distribucije i klirens. Ove farmakokinetičke
razlike nijesu smatrane klinički značajnim.
Rasa
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nema značajne
razlike u farmakokinetici dabrafeniba između pacijenata azijskog
porijekla i pacijenata bijele rase. Nema dovoljno podataka za procjenu
potencijalnog uticaja drugih rasa na farmakokinetiku dabrafeniba.
Pedijatrijska populacija
Nije sprovedeno nijedno ispitivanje farmakokinetike dabrafeniba u
pedijatrijskoj populaciji pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu obavljena ispitivanja kancerogenosti sa dabrafenibom. U in vitro
testovima na bakterijama i kulturama ćelija sisara, i u in vivo na
mikronukleus testu na glodarima, dabrafenib nije pokazao mutagenu ili
klastogenu aktivnost.
U kombinovanom ispitivanju plodnosti ženki, ranog embrionalnog i
embriofetalnog razvoja kod pacova, broj ovarijumskih žutih tijela se kod
skotnih ženki smanjio na 300 mg/kg/dan (približno 3 puta kliničke
izloženosti kod ljudi na osnovu PIK), ali nije bilo efekta na
reproduktivni ciklus, parenje ili plodnost. Razvojna toksičnost,
uključujući smrtnost embriona i defekte ventrikularnog septuma i
varijacije u obliku timusa, nađena je pri 300 kg/kg/dan, uz odložen
razvoj skeleta, kao i smanjenje tjelesne mase fetusa na ≥20 mg/kg/dan
(≥0.,5 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK).
Nijesu obavljena ispitivanja plodnosti mužjaka sa dabrafenibom. Međutim,
u ispitivanjima sa ponovljenim dozama, kod pacova i pasa uočena je
testikularna degeneracija/deplecija (≥0.2 puta kliničke ekspozicije kod
ljudi zasnovano na PIK). Promjene na testisima pacova i pasa bile su još
uvijek vidljive poslije perioda oporavka od 4 nedjelje (vidjeti
odjeljak 4.6).
Dejstvo na kardiovaskularni sistem, uključujući degeneraciju/nekrozu
koronarne arterije i/ili krvarenje, hipertrofiju/krvarenje
atrioventrikularnog srčanog zaliska, kao i fibrovaskularnu proliferaciju
atrijuma uočeni su kod pasa (≥2 puta kliničke ekspozicije zasnovano na
PIK). Primjećena je žarišna arterijska/perivaskularna upala u različitim
tkivima kod miševa kao i povećana incidenca degeneracije hepatičke
arterije i spontana degeneracija kardiomiocita s upalom (spontana
kardiomiopatija) kod pacova (kod pacova je ekspozicija iznosila
≥0.5 puta, a kod miševa ≥0.6 puta kliničke ekspozicije). Kod miševa su
primijećeni dejstvo na jetru, uključujući hepatocelularnu nekrozu i
upalu (pri ekspoziciji ≥0.6 puta kliničke ekspozicije). Kod nekoliko
pasa je nađena bronhoalveolarna upala pluća pri dozama ≥20 mg/kg/dan
(≥9 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK) koja je bila
povezana s plitkim i/ili teškim disanjem.
Kod pasa i pacova su poslije aplikacije dabrafeniba uočeni reverzibilni
hematološki efekti. U ispitivanjima koja su trajala do 13 nedjelja, kod
pasa i pacova je nađeno smanjenje broja retikulocita i/ili crvenih
krvnih zrnaca (≥10 odnosno 1.4 puta kliničke izloženosti).
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti na pacovima, uočeno je dejstvo na
rast (skraćena duga nožna kost), bubrežna toksičnost (tubularni
depoziti, povećana incidenca kortikalnih cista, tubularna bazofilija i
reverzibilno povećanje koncentracije ureje i/ili kreatinina i uočena je
testikularna toksičnost (degeneracija i dilatacija kanalića) (≥0.2 puta
kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK).
Dabrafenib je bio fototoksičan u in vitro testu na mišjim fibroblastima
3T3 Neutral Red Uptake (NRU) i in vivo pri dozi od ≥100mg/kg (>44 puta
kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na Cmax) u studijama
fototoksičnosti nakon oralne primjene kod miševa bez dlake.
Kombinovana terapija sa trametinibom
U studiji na psima koji su primali trametinib i dabrafenib u kombinaciji
tokom 4 nedjelje zabilježeni su znaci gastrointestinalne toksičnosti i
smanjena celularnost limfnog tkiva timusa pri nižim izloženostima nego
kod pasa kojima se davao samo trametinib. U svemu ostalom je primijećena
slična tokisčnost u poređenju sa studijama monoterapije ovih ljekova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsula
celuloza, mikrokristalna
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni
Omotač kapsule
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
titan dioksid (E171)
hipromeloza (E464)
Mastilo za obilježavanje:
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
šelak
propilen glikol
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsula
celuloza, mikrokristalna
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni
Omotač kapsule
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
titan dioksid (E171)
hipromeloza (E464)
Mastilo za obilježavanje:
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
šelak
propilen glikol
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tafinlar^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Gotov proizvod je pakovan u bijele neprovidne boce od polietilena visoke
gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i silika gelom
kao desikantom. Svaka boca sadrži 28 kapsula. U kutiji se nalazi jedna
boca.
Tafinlar^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Gotov proizvod je pakovan u bijele neprovidne boce od polietilena visoke
gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i silika gelom
kao desikantom. Svaka boca sadrži 28 ili 120 kapsula. U kutiji se nalazi
jedna boca.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula,
tvrdih: 2030/17/371 – 4866
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula,
tvrdih: 2030/17/372 – 4867
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 120 kapsula,
tvrdih: 2030/17/373 – 4868
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula,
tvrdih: 11.10.2017. godine
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula,
tvrdih: 11.10.2017. godine
Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 120 kapsula,
tvrdih: 11.10.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2017. godine.