Tadalafil uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Tadalafil RA chem Pharma, 5 mg, 10 mg, 20 mg, film tableta
INN: Tadalafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tadalafil RA chem Pharma, 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5mg tadalafila.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 78,825 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne
i laktoze, monohidrat).
Tadalafil RA chem Pharma, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg tadalafila.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 157,65 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne
i laktoze, monohidrat).
Tadalafil RA chem Pharma, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg tadalafila.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 315,3 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne i
laktoze, monohidrat).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Lijek Tadalafil RA chem Pharma, 5 mg, film tableta
Bikonveksna, žuta, film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom
„T5‟ sa jedne strane i ravna sa druge strane, dimenzija 8,2 mm x 4,1 mm.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma, 10 mg, film tableta
Bikonveksna, žuta, film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom
„T10‟ sa jedne strane i ravna sa druge strane, dimenzija 11 mm x 5 mm.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma, 20 mg, film tableta
Bikonveksna, žuta, film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom
„T20‟ sa jedne strane i ravna sa druge strane, dimenzija 13,5 mm x 6,6
mm.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca.
Da bi tadalafil bio efikasan neophodna je seksualna stimulacija.
Samo za Cavedu 5mg: Liječenje znakova i simptoma benigne hiperplazije
prostate kod odraslih muškaraca.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma nije namijenjen za primjenu kod žena.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Erektilna disfunkcija kod odraslih muškaraca:
U načelu, preporučuje se primjena doze od 10 mg prije očekivane
seksualne aktivnosti, nezavisno od unosa hrane.
Kod onih pacijenata kod kojih tadalafil 10 mg ne da odgovarajući
efekat, može se pokušati sa dozom od 20 mg. Može se uzeti najmanje 30
minuta prije seksualne aktivnosti.
Najčešća učestalost doziranja je jednom dnevno.
Tadalafil 10 mg i 20 mg je namenjen za primjenu prije očekivane
seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana svakodnevna
upotreba.
Kod pacijenata koji očekuju čestu primjenu lijeka Tadalafil RA chem
Pharma (tj. najmanje dva puta nedjeljno), a na osnovu odluke pacijenta
i mišljenja ljekara, može se, kao pogodan, razmotriti režim primejne
najnižih doza lijeka Tadalafil RA chem Pharma jednom dnevno zavisno od
želje pacijenta i procjene ljekara.
Kod tih pacijenata, preporučuje se doza od 5 mg jednom dnevno u
približno isto vrijeme tokom dana. Doza se može smanjiti na 2,5 mg
jednom dnevno, što zavisi od individualne podnošljivosti.
Pogodnost kontinuirane primjene režima jednom dnevno treba periodično
razmatrati.
Benigna hiperplazija prostate kod odraslih muškaraca (samo Tadalafil
RA chem Pharma 5mg)
Preporučena doza je 5 mg, a uzima se svakodnevno otprilike u isto doba
dana, s hranom ili bez nje. Kod odraslih muškaraca koji se liječe i
zbog benigne hiperplazije prostate i zbog erektilne disfunkcije
preporučena doza takođe iznosi 5 mg, a uzima se svakodnevno otprilike
u isto doba dana. Kod pacijenata koji ne podnose dozu tadalafila od 5
mg za liječenje benigne hiperplazije prostate treba razmotriti
alternativno liječenje jer nije dokazana efikasnost doze tadalafila od
2,5 mg u liječenju benigne hiperplazije prostate.
Posebne populacije pacijenata
Stariji muškarci
Podešavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata.
Muškarci sa oslabljenom funkcijom bubrega
Dozu nije potrebno prilagođavati kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna preporučena doza je 10 mg.
Doziranje 5mg tadalafila jednom dnevno u terapiji erektilne
disfunkcije i ili benigne hiperpalzije prostate se ne preporučuje kod
pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti odjeljke
4.4 i 5.2).
Muškarci sa oslabljenom funkcijom jetre
Preporučena doza lijeka tadalafil je 10 mg pre očekivane seksualne
aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Klinički podaci o bezbjednosti
primjene lijeka tadalafil kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom
jetre (Child-Pugh klasa C) su ograničeni; ukoliko ordinirajući ljekar
namjerava da propiše lijek, kod ovih pacijenata mora se pažljivo
procjeniti individualna korist/rizik. Nema podataka o primjeni doza
većih od 10 mg tadalafila.
Režim primjene lijeka tadalafil jednom dnevno u u terapiji erektilne
disfunkcije i ili benigne hiperpalzije prostatę nije ispitivan kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; ukoliko ordinirajući ljekar
namjerava da propiše tadalafil, treba pažljivo da procjeni
individualnu korist/rizik po pacijenta (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Muškarci sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Ne postoji razlog za primjenu lijeka tadalafil kod pedijatrijske
populacije u terapiji erektilne disfunkcije.
Način primjene
Lijek Tadalafil RA chem Pharma je dostupan u tabletama za oralnu
primjenu od 5mg, 10 mg i 20 mg.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Tadalafil RA chem Pharma ne treba da upotrebljavaju pacijenti
koji su preosjetljivi na tadalafil ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil pojačava hipotenzivni
efekat nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog djelovanja
nitrata i tadalafila na metabolički put azotnog oksida/cGMP. Zbog toga
je kontraindikovana upotreba lijeka Tadalafil RA chem Pharma kod
pacijenata koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti
odjeljak 4.5).
Lijek Tadalafil RA chem Pharma ne smiju da koriste pacijenti sa
srčanim oboljenjima kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost.
Ljekari moraju da razmotre potencijalni rizik za srce tokom seksualne
aktivnosti kod pacijenata sa postojećom kardiovaskularnom bolešću.
Sljedeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nisu bile
uključene u kliničke studije, pa je upotreba lijeka Tadalafil RA chem
Pharma kod njih kontraindikovana:
- pacijenti koji su u proteklih 90 dana doživjeli infarkt miokarda,
- pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris ili anginom pectoris koja se
javlja tokom seksualnog odnosa,
- pacijenti sa NYHA Klasom 2 ili izraženijom sračnom insuficijencijom u
prethodnih 6 mjeseci,
- pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (<90/50 mm
Hg),ili nekontrolisanom hipertenzijom,
- pacijenti koji su imali moždani udar u prethodnih 6 mjeseci.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma je kontraindikovan kod pacijenata koji
su izgubili vid na jednom oku usljed ishemije optičkog nerva koja nije
posljedica zapaljenskog procesa prednje arterije (NAION), nezavisno od
toga da li je ova epizoda u vezi sa prethodnom upotrebom PDE5
inhibitora (vidjeti odjeljak 4.4).
Kontraindikovana je istovremena primjena inhibitora PDE5, uključujući
tadalafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer
može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije početka terapije lijekom Tadalafil RA chem Pharma
Pre nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je uzeti
anamnezu i pregledati pacijenta kako bi se dijagnostikovala erektilna
disfunkcija ili benigna hiperplazija prostate i njeni mogući uzroci.
Prije nego što se započne terapija erektilne disfunkcije ljekar bi
trebalo da razmotri kardiovaskularni status svojih pacijenata zbog
postojanja određenog kardiovskularnog rizika koji je povezan sa
seksualnom aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, koja
dovode do blagih i prolaznih sniženja krvnog pritiska (vidjeti
odjeljak 5.1) i tako pojačavaju hipotenzivni efekat nitrata (vidjeti
odjeljak 4.3)
Procjena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje
potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon
odgovarajuće medicinske procjene. Nije poznato da li je lijek
Tadalafil RA chem Pharma djelotvoran kod pacijenata podvrgnutih
operaciji karlice ili radikalnoj prostatektomiji pri kojoj nisu
očuvani nervi.
Tadalafil RA chem Pharma 5mg - Prije početka liječenja benigne
hiperplazije prostate tadalafilom pacijente treba pregledati kako bi
se isključilo postojanje karcinoma prostate i sprovesti detaljnu
pretragu kako bi se utvrdilo postojanje kardiovaskularnih bolesti
(vidjeti odjeljak 4.3).
Kardiovaskularni sistem
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne
aritmije, moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima,
palpitacije i tahikardije su prijavljivani kako postmarketinški tako i
u kliničkim ispitivanjima. Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni
ovi događaji već je imala kardiovaskularne faktore rizika. Ipak, nije
moguće sa sigurnošću utvrditi da li su ovi događaji direktno povezani
sa ovim faktorima rizika, primjenom lijeka Tadalafil RA chem Pharma,
sa seksualnom aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora.
Tadalafil RA chem Pharma 5mg - Kod pacijenata koji istovremeno primaju
antihipertenzive tadalafil može izazvati smanjenje krvnog pritiska.
Kada se započinje liječenje tadalafilom, treba napraviti odgovarajuću
kliničku procjenu mogućeg prilagođavanja doze antihipertenziva.
Kod pacijenata koji koriste alfa1-blokatore, istovremeno uzimanje
lijeka Tadalafil RA chem Pharma može dovesti do simptomatske
hipotenzije (vidjeti poglavlje 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i
druge vrste interakcija). Zbog toga se ne preporučuje istovremena
primjena tadalafila i doksazosina.
Vid
Primjećeno je da su poremećaji vida usljed NAION (ishemije optičkog
nerva koja nije posljedica zapaljenskog procesa prednje arterije)
povezani sa uzimanjem tadalafila i drugih PDE5 inhibitora. Analiza
observacionih podataka ukazuje na povećan rizik od akutnog NAION kod
muškaraca sa erektilnom disfunkcijom nakon upotrebe tadalafila ili
drugih PDE5 inhibitora. S obzirom na to da ovo može biti relevantno za
sve pacijente koji upotrebljavaju tadalafil, pacijente treba
savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida prestanu sa
upotrebom lijeka Tadalafil RA chem Pharma i odmah se jave svom ljekaru
(vidjeti odjeljak 4.3).
Oslabljen sluh ili iznenadni gubitak sluha
Nakon primjene tadalafila prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka
sluha. Iako su u pojedinim slučajevima bili prisutni i drugi faktori
rizika (kao što su godine starosti, dijabetes, hipertenzija i
prethodni gubitak sluha u amamnezi) pacijente treba savjetovati da u
slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha, prestanu sa uzimanjem
tadalafila i odmah potraže hitnu medicinsku pomoć.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre (Tadalafil RA chem Pharma5mg)
Zbog povećane izloženosti tadalafilu (PIK), ograničenog kliničkog
iskustva i nemogućnosti da se na klirens utiče dijalizom, ne
preporučuje se primjena lijeka tadalafil jedanput na dan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Postoje ograničeni klinički podaci o bezbjednosti primjene jednokratne
doze lijeka tadalafil kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetrene
funkcije (Child-Pugh klasa C). Primjena jedanput na dan, nije ispitana
kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Ako se propisuje tadalfil,
ljekar koji ga propisuje mora pažljivo procjeniti odnos koristi i
rizika liječenja za svakog pacijenata pojedinčano.
Oštećenje funkcije jetre (Tadalafil RA chem Pharma 10mg i 20mg)
Postoje samo ograničeni klinički podaci o bezbjednosti upotrebe
tadalafila kod pacijenata sa teškom hepatičkom insuficijencijom
(Child-Pugh klasa C). Ako se propisuje tadalfil, ljekar koji ga
propisuje mora pažljivo procjeniti odnos koristi i rizika liječenja za
svakog pacijenata pojedinčano.
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže, treba
uputiti da odmah potraže hitnu medicinsku pomoć. Ako se prijapizam
odmah ne liječi može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka
potencije.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma treba koristiti sa oprezom kod pacijenata
koji imaju anatomsku deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza
kavenoznog tijela ili Pejronijeva bolest), ili kod pacijenata sa
stanjima koja ih predisponiraju na prijapizam (kao što je srpasta
anemija, multipli mijelom ili leukemija).
Primjena sa CYP3A4 inhibitorima
Treba biti oprezan pri propisivanju lijeka Tadalafil RA chem Pharma
pacijentima koji koriste snažne inhibitore CYP3A4 enzima (ritonavir,
sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol i eritromicin) jer je kod
kombinacije ljekova primjećena povećana izloženost tadalafilu (PIK)
(vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste
interakcija)
Tadalafil i drugi ljekovi za terapiju erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene lijeka Tadalafil RA chem
Pharma i drugih PDE5 inhibitora ili drugih ljekova za terapiju erektilne
disfunkcije nije ispitivana. Pacijenta treba upozoriti da ne uzima lijk
Tadalafil RA chem Pharma u takvim kombinacijama.
Laktoza
Lijek Tadalafil RA chem Pharma sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim
naslednim poremećajem intolerancije na galaktozu, ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom u dozi od 10 i/ili 20
mg, kao što je opisano u nastavku.
U ispitivanjima interakcija u kojima je tadalafil primjenjivan samo u
dozi od 10 mg, ne mogu se u potpunosti isključiti klinički značajne
interakcije pri većim dozama.
Inhibitori citohroma P450
Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni
inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno),
povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primjenjenom u dozi od
10 mg) dva puta i Cmax za 15% u odnosu na PIK i Cmax vrijednosti samog
tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava sistemsku
izloženost (PIK) tadalafilu (primjenjenom u dozi od 20 mg) četiri puta i
Cmax za 22%. Ritonavir, proteazni inhibitor (200 mg primijenjen dva puta
dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 povećava
sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primjenjenom u dozi od 20 mg) dva
puta bez promjena Cmax. Iako specifične interakcije nisu proučavane,
treba pažljivo davati druge proteazne inhibitore, kao sakvinavir i
ostale CYP3A4 inhibitore, eritromicin, klaritromicin, itrakonazol i sok
od grejpfruta pošto se od njih očekuje da povećaju koncentracije
tadalafila u plazmi (vidjeti odjeljak 4.4.). To može dovesti do
povećanja incidence neželjenih efekata navedenih u odjeljku 4.8.
Transportni mehanizmi
Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u raspoloživosti
tadalafila nije poznata.Zbog toga postoji mogućnost međusobnih
interakcija sa ljekovima koji inhibiraju transportne mehanizme.
Induktori citohroma P450
Induktor sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK tadalafila za 88% u
odnosu na sam tadalafil (primjenjen u dozi od 10 mg). Može se
predpostaviti da će ovako smanjena koncentracija za posljedicu imati
manju djelotvornost tadalafila; nije poznato u kojoj mjeri je njegova
djelotvornost umanjena. Na smanjenje koncentracije tadalafila u plazmi
mogu da utiču i drugi induktori CYP3A4, kao što su fenobarbiton,
fenitoin i karbamazepin.
Efekti tadalafila na druge ljekove
Nitrati
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil (5mg, 10mg i 20mg)
pojačava hipotenzivni efekat nitrata. Zbog toga je kontraindikovana
upotreba lijeka Tadalafil RA chem Pharma kod pacijenata koji uzimaju
bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti odjeljak 4.3
Kontraindikacije). Na osnovu rezultata kliničke studije koja je
sprovedena na 150 pacijenata koji su uzimali dozu od 20 mg tadalafila
tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina sublingvalno u različito vrijeme,
ova interakcija je trajala duže od 24 sata i nije više bila mjerljiva
nakon 48 sati od poslednje doze tadalafila. Zbog toga, kod pacijenata
kojima je propisan Tadalafil RA chem Pharma (u dozi 2,5-20mg), a kod
kojih se davanje nitrata smatra medicinskom neophodnošću u životno
ugrožavajućim situacijama, treba da prođe najmanje 48 sati nakon
poslednje doze lijeka Tadalafil RA chem Pharma prije nego što se davanje
nitrata uzme u obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba dati pod strogim
medicinskim nadzorom sa odgovarajućim praćenjem hemodinamskih
parametara.
Antihipertenzivni ljekovi (uključujući i blokatore kalcijumovih kanala)
Kod ispitanika koji istovremeno primaju doksazosin (4 mg i 8 mg dnevno)
i tadalafil (5 mg jednom dnevno i 20 mg kao pojedinačna doza), značajno
pojačavaju dejstvo ovog alfa(1)-blokatora na smanjenje krvnog pritiska.
Ovaj efekat traje najmanje 12 sati i može biti simptomatski, uključujući
sinkopu. Zbog toga se ova kombinacije ne preporučuje (vidjeti odjeljak
4.4.).
U studijama interakcija sprovedenim na ograničenom broju zdravih
dobrovoljaca, ovi efekti nisu primjećeni sa alfuzosinom i/ili
tamsulozinom. Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil primjenjuje kod
pacijenata koji primaju bilo koji alfa blokator, a posebno kod starijih
osoba. Terapiju treba započeti minimalnom dozom i zatim postepeno
povećavati.
U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila
da pojačava hipotenzivni efekat antihipertenzivnih ljekova. Ispitivane
su najveće klase antihipertenzivnih ljekova, uključujući blokatore
kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg
enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora
(metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore
angiotenzina II (različiti tipovi i doze, sami ili u kombinaciji sa
tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta-blokatorima, i/ili
alfablokatrima). Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa
blokatorima angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od
20 mg) nije imao klinički značajnih interakcija ni sa jednom od ovih
klasa ljekova. U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji tadalafil
(primjenjen u dozi od 20 mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase
antihipertenzivnih ljekova. Kod pacijenata koji uzimaju više
antihipertenzivnih ljekova, pokazano je da su promjene krvnog pritiska
pri automatskom kontinuiranom ambulantnom mjerenju tokom 24 h povezane
sa stepenom kontrole krvnog pritiska. U vezi sa ovim, kod pacijenata sa
dobro kontrolisanim krvnim pritiskom smanjenje je bilo minimalno i
slično onom kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa neregulisanim
krvnim pritiskom, smanjenje je bilo veće, iako nije bilo povezano sa
simptomima hipotenzije kod većine ispitanika. Kod pacijenata koji
istovremeno primaju antihipertenzivnu terapiju, 20 mg tadalafila može
dovesti do smanjenja krvnog pritiska, koji je (osim u slučaju
alfa-blokatora, vidjeti gore) uopšteno gledano, manji i vjerovatno nije
klinički značajan. Analiza podataka 3. faze kliničkih ispitivanja je
pokazala da nema razlike u ispoljavanju neželjenih dejstava kod
pacijenata koji uzimaju tadalafil sa i bez antihipertenzivnih ljekova.
Ipak, pacijentima bi trebalo dati odgovarajući klinički savjet u vezi sa
mogućim smanjenjem krvnog pritiska kada su na terapiji
antihipertenzivnim ljekovima.
Riocigvat
Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na smanjenje
sistemskog krvnog pritiska kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u
kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo se da
riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza
povoljnog kliničkog efekta ove kombinacije u ispitivanoj populaciji.
Istovremena primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući
tadalafil je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Inhibitori 5-alfa reduktaze
U kliničkoj studiji koja je poredila tadalafil u dozi od 5 mg primjenjen
zajedno sa finasteridom u dozi od 5 mg u odnosu na placebo plus
finasterid u dozi od 5 mg u terapiji simptoma benigne hiperplazije
prostate, nisu otkrivene nove neželjene reakcije. Međutim, pošto nisu
sprovedene zvanične studije interakcija za procjenu efekata tadalafila
na inhibitore 5-alfa reduktaze, tadalafil se sa ovom grupom ljekova mora
primenjivati sa posebnim oprezom.
CYP1A2 substrati (npr. teofilin)
Kada se tadalafil u dozi od 10 mg primjeni sa teofilinom (neselektivni
fosfodiesterazni inhibitor) u kliničkoj farmakološkoj studiji nije bilo
farmakokinetičkih interakcija. Jedini farmakodinamski efekat je bio malo
povećanje srčane frekvence (za 3.5 otkucaja u minuti). Iako je ovaj
efekat mali i nije bio od kliničkog značaja u ovoj studiji, treba ga
uzeti u obzir kada se ovi ljekovi daju istovremeno.
Etinil-estradiol i terbutalin
Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti
etinilestradiola; Slično povećanje se može očekivati i kod oralne
primjene terbutalina, iako kliničke posledice ovoga nisu sa sigurnošću
utvrđene.
Alkohol
Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosječna maksimalna
koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (10
mg ili 20 mg). Uz to, nisu primjećene promjene koncentracije tadalafila
3 sata nakon uzimanja zajedno sa alkoholom. Alkohol je primjenjen tako
da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije (noćno gladovanje bez
uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola). Tadalafil (primjenjen u
dozi od 20 mg) nije pojačao prosječno smanjenje krvnog pritiska
prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 mL 40% alkohola
(votke) kod muškarca tjelesne mase od 80 kg), ali kod nekih ispitanika
je primijećena vrtoglavica prilikom ustajanja i ortostatska hipotenzija.
Kada je tadalafil primjenjen sa manjim dozama alkohola (0,6 g/kg),
hipotenzija nije primijećena a vrtoglavica se javljala sa sličnom
učestalošću kao kada je primjenjen samo alkohol. Efekat alkohola na
kognitivne funkcije nije bio pojačan tadalafilom (primjenjenim u dozi od
10 mg).
Ljekovi koji se metabolišu preko Citohroma P450
Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili
indukcije klirensa ljekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi.
Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibiše niti indukuje izoforme
CYP450, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
CYP2C9 supstrati (npr. R-varfarin)
Tadalafil (primjenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički
značajan efekat na izloženost (PIK) S-varfarina ili R-varfarina
(supstrati za CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promjenu
protrombinskog vremena indukovanog varfarinom.
Aspirin
Tadalafil (primjenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao
produženje vremena krvarenja izazvano davanjem acetilsalicilne kiseline.
Antidijabetici
Studije specifičnih interakcija sa oralnim antidijabeticima nisu
sprovedene.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Tadalafil RA chem Pharma nije indikovan za primjenu kod žena.
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni.
Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale direktan ili indirektan
štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3.).Iz predostrožnosti je
preporučljivo izbjegavati upotrebu tadalafila tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci pokazuju da se tadalafil
izlučuje u mlijeko majke. Rizik po odojče ne može se isključiti. Lijek
Tadalafil RA chem Pharma se ne smije upotrebljavati tokom perioda
dojenja.
Plodnost
Kod pasa su primjećeni efekti koji mogu ukazivati na poremećaj
plodnosti. Dvije kliničke studije koje su potom sprovedene ukazuju da
ovaj efekat nije izvjestan kod ljudi, iako je kod nekih muškaraca uočeno
smanjenje koncentracije sperme (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Tadalafil RA chem Pharma ima zanemarljiv efekat na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Iako je učestalost vrtoglavice u placebo i tadalafil grupi bila slična u
kliničkim ispitivanjima, pacijenti moraju biti svesni toga kako reaguju
na lijek Tadalafil RA chem Pharma prije vožnje ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva kod pacijenata koji su
koristili tadalafil u terapiji erektilne disfunkcije ili benigne
hiperplazije prostate su glavobolja, dispepsija, bol u leđima i
mijalgija, kod kojih je incidenca rasla sa povećanjem doze tadalafila.
Prijavljene neželjene reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano,
blage ili umjerene. Većina prijavljenih slučajeva glavobolje prilikom
svakodnevne primjene tadalafila su se javljale u prvih 10 do 30 dana od
početka terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije zabilježene
spontanim prijavljivanjem i tokom placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja (koja su obuhvatila ukupno 8022 pacijenta koji su koristili
tadalafil i 4422 pacijenta koji su primali placebo) pri doziranju po
potrebi i jednom dnevno u terapiji erektilne disfunkcije i doziranju
jednom dnevno u terapiji benigne hiperplazije prostate.
Klasifikacija neželjenih reakcija prema učestalosti: veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10,000) i nepoznate
(ne može se utvrditi učestalost na osnovu raspoloživih podataka).
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji imunog sistema | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | reakcije | angioedem² |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | preosjetljivosti | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | glavobolja | vrtoglavica | moždani |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | udar¹(uključujući |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | epizode |
| | | | krvarenja); |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | sinkopa; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | tranzitorni |
| | | | ishemijski |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | napadi ¹; |
| | | | migrena²; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | konvulzije²; |
| | | | prolazna |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | amnezija |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji oka | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | zamućen vid; | poremećaji vidnog |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | senzacije opisane | polja; otok očnih |
| | | kao | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | bol u očima; | kapaka; |
| | | | hiperemija |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | konjunktive; |
| | | | ishemija |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | optičkog nerva |
| | | | koja |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | nije posljedica |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | zapaljenskog |
| | | | procesa |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | prednje arterije |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | (NAION) ²; |
| | | | retinalna |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | vaskularna |
| | | | okluzija² |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji uha | | | |
| i labirinta | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | tinitus | iznenadni gubitak |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | sluha |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Kardiološki | | | |
| poremećaji¹ | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | tahikardija; | infarkt miokarda; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | palpitacija | nestabilna angina |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | pektoris², |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | ventrikularne |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | aritmije² |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Vaskularni | | | |
| poremećaji | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | Crvenilo | hipotenzija³; | |
| | praćeno | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | naletima | hipertenzija | |
| | vrućine | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Respiratorni, | | | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | nazalna | dispneja, | |
| | kongestija | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | epistaksa | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | dispepsija | abdominalni bol, | |
| | | mučnina, | |
| | | povraćanje, | |
| | | gastroezofagealni | |
| | | refluks | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji kože | | | |
| i potkožnog | | | |
| tkiva | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | osip | urtikarija; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | Stevens-Johnson |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | sindrom²; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | Eksfoliativni |
| | | | dermatitis²; |
| | | | |
| | | | hiperhidroza |
| | | | (znojenje) |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema | | |
| i vezivnog tkiva | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | bol u leđima; | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | mijalgija; | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | bol u | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | ekstremitetima | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | | |
| sistema | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | hematurija | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | | |
| | | |
| sistema i dojki | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | produžena erekcija | Prijapizam; |
| | | | hemoragija penisa; |
| | | | hematospermija |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | bol u grudima¹, | otok lica²; |
| | | periferni edem, | iznenadna srčana |
| | | umor | smrt^(1,2) |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
(1) Kod većine pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji već su
postojali kardiovaskularni faktori rizika (vidjeti odjeljak 4.4).
(2) Neželjene reakcije prijavljene na osnovu postmarketinškog praćenja,
koje nijesu primijećene u placebo kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima.
(3) Češće prijavljivano kada je tadalafil primijenjen kod pacijenata
koji već primaju antihipertenzivnu terapiju.
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Nešto veća incidenca poremećaja EKG-a, prije svega sinusne bradikardije,
prijavljena je kod pacijenata koji su upotrebljavali tadalafil jednom
dnevno u poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja EKG-a nije
bila povezana sa neželjenim reakcijama.
Ostale posebne populacije pacijenata
Podaci kod pacijenata starijih od 65 godina koji su primali tadalafil u
kliničkim studijama, bilo u terapiji erektilne disfunkcije ili benigne
hiperplazije prostate, su ograničeni. U kliničkim studijama sa
tadalafilom, primijenjenim po potrebi u terapiji erektilne disfunkcije,
dijareja je je prijavljena sa većom učestalošću kod pacijenata starijih
od 65 godina. U kliničkim studijama sa tadalafilom 5mg, primijenjenim
jednom dnevno u terapiji benigne hiperplazije prostate, vrtoglavica i
dijareja su prijavljene sa većom učestalošću kod pacijenata starijih od
75 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Pojedinačna doza od 500 mg je primenjena kod zdravih ispitanika, a
pacijentima sa erektilnom disfunkcijom su primjenjivane višestruke
dnevne doze do 100 mg. Neželjene reakcije su bile slične onima koje su
primjećene pri nižim dozama. U slučaju predoziranja treba po potrebi
primjeniti standardne pomoćne mjere. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi
eliminaciji tadalafila.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa:
Urološki ljekovi. Lijek koji se koristi kod erektilne disfunkcije
ATC kod: G04BE08
Mehanizam dejstva
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor cikličnog guanozin
monofosfat (cGMP)-specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada
seksualna stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azotnog oksida,
inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u corpus
cavernosum-u. Ovo stanje dovodi do relaksacije glatkih mišića i
povećanog dotoka krvi u tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil
nema efekta ukoliko nema seksualne stimulacije.
Efekat inhibicije PDE5 na koncentracije cGMP-a u šupljikavom tijelu
(corpus cavemosum) takođe je primjećen u glatkom mišiću prostate, bešike
i krvnim sudovima koji ih prokrvljuju. Posljedično opuštanje krvnih
sudova povećava perfuziju krvi, što bi mogao da bude mehanizam kojim se
ublažavaju simptomi benigne hiperplazije prostate. Navedeni efekat na
krvnim sudovima može pratiti inhibicija aktivnosti aferentnog nerva u
mokraćnoj bešici i opuštanje glatkih mišića prostate i bešike.
Farmakodinamski efekti
In vitro studije su pokazale da je tadalafil selektivni inhibitor PDE5.
PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima corpus cavernosum-a,
vaskularnim i visceralnim glatko mišićnim ćelijama, skeletnim mišićima,
trombocitima, bubregu, plućima, i malom mozgu. Efekat tadalafila je jači
na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Tadalafil >10000 puta jače
djeluje na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu,
mozgu, krvnim sudovima, jetri i drugim organima. Tadalafil >10000 puta
jače djeluje na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim
sudovima. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga
što je PDE3 enzim koji ima ulogu u kontraktilnosti srca. Uz to,
tadalafil 700 puta jače djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se
nalazi u retini i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil, takođe
djeluje >10000 puta jače na PDE5 nego na klasu enzima PDE7 do PDE10.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kada se primjeni kod zdravih ispitanika, tadalafil ne dovodi do
značajnih promjena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem
položaju u poređenju sa placebom (prosječno maksimalno smanjenje od
1,6/0,8Hg, datim redosledom), u stojećem položaju (prosečno maksimalno
smanjenje od 0,2/4,6 mm Hg, datim redosledom) i ne dovodi do značajnih
promjena srčanog ritma.
U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid, nije primjećeno
smanjenje sposobnosti za razlikovanje boje (plava/zelena) koristeći
Farnsworth-Munsell 100 gradacioni test. Ovaj nalaz je u skladu sa
malim afinitetom tadalafila za PDE6 u odnosu na PDE5. Tokom svih
kliničkih studija izveštaji o promjenama sposobnosti razlikovanja boja
su bili rijetki (<0.1%).
Sprovedene su tri studije kod muškaraca kako bi se ispitao
potencijalni efekat leka tadalafil u dozi od 10 mg na spermatogenezu
(jedna šestomesečna studija) i lijeka tadalafil u dozi od 20 mg (jedna
šestomjesečna i jedna devetomjesečna studija) koji je primjenjivan
svakodnevno. U dvije studije je praćeno smanjenje broja i
koncentracije spermatozoida i povezanost sa liječenjem tadalafilom
nije bila klinički značajna. Ovi efekti nisu bili povezani sa
promjenom drugih parametara kao što je pokretljivost, morfologija i
koncentracija FSH.
Erektilna disfunkcija
Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenata u kućnom okruženju
da se definiše period odgovora na tadalafil kada se uzima po potrebi.
Tadalafil je pokazao statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije
i sposobnosti da se ostvari uspešan seksualni odnos i do 36 sati nakon
uzimanja lijeka, kao i sposobnosti pacijenta da postigne i održi
erekciju za uspješan odnos već nakon 16 minuta u poređenju sa placebom.
U ispitivanju koje je trajalo 12 nedelja na 186 pacijenata (142
tadalafil, 44 placebo) sa sekundarnom erektilnom disfunkcijom usled
povrede kičmenog stuba, tadalafil je značajno popravio erektilnu
funkciju što je dovelo do porasta proporcije srednjeg broja uspešnih
pokušaja od 48% kod pacijenata lečenih tadalafilom u dozi od 10 mg ili
20mg (fleksibilno doziranje po potrebi) u odnosu na 17% ispitanika iz
placebo grupe.
Tadalafil u dozama od 2 do 100 mg praćen u 16 kliničkih studija sa 3250
pacijenata, uključujući i pacijente sa erektilnom disfunkcijom
različitih stepena oštećenja (blaga, umjerena, teška) i etiologije,
različite starosti (od 21 do 86 godina) i etničke pripadnosti. Većina
pacijenata prijavila je erektilnu disfunkciju u trajanju od najmanje
godinu dana. U primarnim ispitivanjima efikasnost u opštoj populaciji,
81% pacijenata prijavilo je poboljšanje erektilne funkcije primjenom
tadalafila u poređenju sa 35% pacijenata koji su primali placebo.
Takođe, poboljšanje erekcije tokom uzimanja tadalafila prijavili su
pacijenti sa pacijenti sa erektilnom disfunkcijom svih stepena težine
(86% sa blagom, 83% sa umjerenom i 72% sa teškom disfunkcijom u
poređenju sa 45%, 42% odnosno 19% kod primjene placeba. U primarnim
ispitivanjima efikasnost kod pacijenata liječenih tadalafilom 75%
pokušaja polnog odnosa bilo je uspješno, u poređenju sa 32% kod primjene
placeba.
Primjena tadalafila jednom dnevno u dozama od 2.5, 5 i 10 mg prvobitno
je ispitana u 3 klinička ispitivanja sa 853 bolesnika različitog
uzrasta (u rasponu od 21 do 82 godine) i etničkog porijekla koji pate
od erektilne disfunkcije različitih stepena težine (blaga, umjerena i
teška) i različite etiologije. U dva primarna ispitivanja efikasnost
kod opšte populacije srednji udio uspešnih pokušaja polnog odnosa po
ispitaniku bio je 57% odnosno 67% kod primjene lijeka tadalafil u dozi
od 5 mg i 50% kod primjene lijeka tadalafil u dozi od 2,5 mg, u
poređenju sa 31% i 37% kod primjene placeba. Kod ispitivanja
pacijenata sa erektilnom disfunkcijom kao posljedicom šećerne bolesti
srednji udio uspješnih pokušaja polnog odnosa po ispitaniku bio je 41%
kod primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg i 46% kod primjene lijeka
tadalafil u dozi od 2,5 mg, dok je uspješnost kod primjene placeba
bila 28%. Većina pacijenata koja je učestvovala u tim ispitivanjima
prethodno je imala pozitivan odgovor na liječenje inhibitorima PDE5 po
potrebi. U sljedećem je ispitivanju 217 pacijenata koji prethodno nisu
bili liječeni inhibitorima PDE5 randomizirano je primalo ili tadalafil
u dozi od 5 mg jedanput na dan ili placebo. Srednji udio uspješnih
pokušaja polnog odnosa po ispitaniku iznosio je 68% kod pacijenata
koji su primali tadalafil i 52% kod pacijenata koji su primali
placebo.
Benigna hiperplazija prostate
Tadalafil je ispitan u 4 klinička ispitivanja u trajanju od 12
nedjelja u kojima je učestvovalo 1500 pacijenata sa znakovima i
simptomima benigne hiperplazije prostate. Poboljšanje ukupnog
rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma (IPSS) nakon
primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u četiri navedena ispitivanja
iznosilo je -4,8, -5,6, -6,1 odnosno -6,3 u poređenju sa rezultatima
-2,2, -3,6, -3,8 odnosno -4,2 kod primjene placeba. Poboljšanja
ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma
nastupila su već nakon 1 nedjelje. U jednom ispitivanju u kojem je kao
aktivni poredbeni lijek primjenjen tamsulozin u dozi od 0,4 mg
poboljšanje ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma
prostatizma iznosilo je -6,3 kod primjene lijeka tadalafil u dozi od 5
mg, -5,7 kod primjene tamsulozina i -4,2 kod primjene placeba.
U jednom od tih ispitivanja procijenjeno je poboljšanje erektilne
disfunkcije i ublažavanje znakova i simptoma benigne hiperplazije
prostate kod pacijenata koji su bolovali od obje bolesti. Poboljšanja
erektilne funkcije prema međunarodnom indeksu erektilne funkcije
odnosno poboljšanja ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici
simptoma prostatizma u tom su ispitivanju iznosila 6,5 odnosno -6,1
nakon primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u poređenju sa
vrijednostima od 1,8 odnosno -3,8 nakon primjene placeba. Prosječan
udio uspješnih pokušaja polnog odnosa po ispitaniku iznosio je 71,9%
kod primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u poređenju sa 48,3%
nakon primjene placeba.
Održavanje učinka procjenjeno je u otvorenom produžetku jednog
ispitivanja u kojem je poboljšanje ukupnog rezultata na Međunarodnoj
ljestvici simptoma prostatizma primećeno u 12.nedjelji održano tokom
jedne dodatne godine liječenja tadalafil u dozi od 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Pojedinačna studija sprovedena napedijatrijskim pacijentima sa Dišenovom
mišićnom distrofijom (engl. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)) nije
pokazala efikasnost primjene tadalafila. Randomizovana,
dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana, paralelna, trostruka studija sa
tadalafilom sprovedena je na 331 dječaka, uzrasta 7-14 godina sa DMD i
na istrovremenoj terapiji kortikosteroidima. Ispitivanje je obuhvatilo
period u trajanju od 48 nedelja dvostruko-slijepe probe tokom koje su
nasumično odabrani pacijenti uzimali dnevno po 0,3 mg/kg tadalafila,0,6
mg/kg tadalafila ili placebo. Tadalafil se nije pokazao kao efikasan u
usporavanju opadanja ambulacije, prilikom mjerenja pređene distance
nakon 6 minuta hoda (6MWD): srednja vrijednost promjene najmanjeg
kvadrata (least square-LS) u 48. nedjelji testa 6MWD bila je -51,2 m u
placebo grupi, u poređenju sa -64,7m kod grupe ispitanika koji su
uzimali 0,3 mg/kg tadalafila (p=0,307), i -59,1m u grupi ispitanika koji
su uzimali 0,6 mg/kg (p=0,538). Dodatno, nije bilo dokaza o efikasnosti
ni u sekundarnim analizama ove studije. Sveobuhvatni rezultati
bezbjednosti iz ove studije su bili generalno dosledni već poznatom
bezbjednosnom profilu tadalafila i očekivanim neželjenim reakcijama u
pedijatrijskoj DMD populaciji na terapiji kortikosteroidima.
Evropska agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja
rezultata studija u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji erektilne disfunkcije. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
primjeni kod pedijatrijskih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tadalafil se momentalno resorbuje nakon oralne primjene i dostiže
maksimalnu koncentraciju u plazm C max prosječno 2 sata nakon
unošenja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon oralne pripreme
nije utvrđena. Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavisi od
unosa hrane, zbog čega se lijek Tadalafil RA chem Pharma može uzeti sa
hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja (ujutro ili uveče) nije imalo
klinički značajan efekat na brzinu i stepen resorpcije.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije od približno 63 L, pokazuje da se
tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94%
tadalafila u plazmi je vezano za proteine. Vezivanje za proteine nije
umanjeno kod oštećenja bubrežne funkcije.
Manje od 0,0005% primenjene doze se pojavljuje u sjemenoj tečnosti kod
zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Tadalafil se predominantno metaboliše preko citohrom P450 (CYP) 3A4
izoforme. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid.
Ovaj metabolit je najmanje 13.000 puta manje aktivan od tadalafila za
PDE5. Kao posljedica toga, ne očekuje se da bude klinički aktivan pri
posmatranim koncentracijama ovog metabolita.
Eliminacija
Prosječni klirens tadalafila nakon oralne primjene je 2,5 L/h i srednje
poluvrijeme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika. Tadalafil
se uglavnom izlučuje kao neaktivni metabolit, najviše putem fecesa
(približno 61% doze) i u manjoj mjeri urinom (približno 36% doze).
Linearnost/nelinearnost
Kinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna od
vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost lijeku
(PIK) raste proporcionalno dozi. Ravnotežne plazma koncentracije se
postižu nakon 5 dana doziranja jednom dnevno.
Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa
erektilnom disfunkcijom su slični farmakokinetičkim parametrima
ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi stariji pacijenti (65 i više godina) su imali snižen klirens
tadalafila nakon oralne primjene, što je dovelo do povećanja sistemske
izloženosti lijeku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike od 19-45
godina. Uticaj godina pacijenta nije klinički značajan i ne zahtijeva
prilagođavanje doze.
Bubrežna insuficijencija
U kliničkim farmakološkim studijama gde je primjenjivana pojedinačna
doza tadalafila (5-20mg), sistemska izloženost (PIK) je bila približno
dva puta veća kod ispitanika sa blagom (Cl 51-80 mL/min) ili umjerenom
(Cl 31-50 mL/min) bubrežnom insuficijencijom kao i kod ispitanika sa
terminalnim bubrežnim oboljenjem na dijalizi. Kod pacijenata na
hemodijalizi, Cmax je bilo 41% veće nego kod zdravih ispitanika.
Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji tadalafila.
Insuficijencija jetre
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagom i
umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A i B) je slična kao
kod zdravih pacijenata kada se primjeni doza od 10 mg. Klinički podaci o
bezbjednosti lijeka tadalafil kod pacijenata sa ozbiljnom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C) su ograničeni; ukoliko
namjerava da propiše lijek, ordinirajući lekar treba pažljivo da proceni
individualnu korist/rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o davanju doza
većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Pacijenti sa dijabetesom
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je
bila približno 19% niža od vrijednosti kod zdravih ispitanika. Ova
razlika ne zahtijeva podešavanje doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.
Nije bilo dokaza o teratogenosti, embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti
kod pacova i miševa koji su primili i do 1000 mg/kg/dnevno. U studiji
pre- i postnatalnog razvoja na pacovima nije praćena doza od 30
mg/kg/dnevno.Kod gravidnih ženki pacova PIK vrijednost za preračunatu
slobodnu frakciju lijeka pri ovoj dozi je bila približno 18 puta veća od
PIK vrijednosti kod ljudi pri dozi od 20 mg.
Nije došlo do smanjenja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Kod
pasa, kada je primjenjivan tadalafil od 6-12 mjeseci pri dozama od 25
mg/kg/dan (što je dovelo do najmanje 3 puta veće koncentracije [u
rasponu od 3,7- 18,6] nego kod ljudi kod kojih je primjenjena
pojedinačna doza od 20 mg) i većim, došlo je do regresije sjemenog
tubularnog epitela što je rezultovalo smanjenjem spermatogeneze kod
nekih pasa. Vidjeti i odjeljak 5.1.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 5 mg
Jezgro tablete:
laktoza, bezvodna
kroskarmeloza natrijum
natrijum laurilsulfat
hidroksipropil celuloza
polisorbat 80
magnezijum stearat
Film tablete, 5 mg:
Opadry^(®) II 32K520066 Yellow sadrži:
hipromeloza 2910 (E464)
laktoza, monohidrat
titan dioksid (E171)
triacetin
talk (E553b)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 10 mg
Jezgro tablete:
laktoza, bezvodna
kroskarmeloza natrijum
natrijum laurilsulfat
hidroksipropil celuloza
polisorbat 80
magnezijum stearat
Film obloga:
hipromeloza 2910 (E464)
laktoza, monohidrat
titan dioksid (E171)
triacetin
talk (E553b)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 20 mg
Jezgro tablete:
laktoza, bezvodna
kroskarmeloza natrijum
natrijum laurilsulfat
hidroksipropil celuloza
polisorbat 80
magnezijum stearat
Film obloga:
hipromeloza 2910 (E464)
laktoza, monohidrat
titan dioksid (E171)
triacetin
talk (E553b)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 5 mg
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/PVDC-Alu u kome se nalazi 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
pacijenta.
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 10 mg
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/PVDC-Alu u kome se nalaze 4 film
tablete.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
blister sa 4 film tablete (ukupno 4 film tablete) i Uputstvo za
pacijenta.
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 20 mg
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/PVDC-Alu u kome se nalaze 2 film
tablete.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
blister sa 2 film tablete (ukupno 2 film tablete) i Uputstvo za
pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/19/1097 - 5005
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 10 mg, blister, 4 (1x4) film
tablete: 2030/19/1098 - 5006
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 20 mg, blister, 2 (1x2) film
tablete: 2030/19/1099 - 5007
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 24.12.2019. godine
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 10 mg, blister, 4 (1x4) film
tablete: 24.12.2019. godine
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 20 mg, blister, 2 (1x2) film
tablete: 24.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Tadalafil RA chem Pharma, 5 mg, 10 mg, 20 mg, film tableta
INN: Tadalafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tadalafil RA chem Pharma, 5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 5mg tadalafila.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 78,825 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne
i laktoze, monohidrat).
Tadalafil RA chem Pharma, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg tadalafila.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 157,65 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne
i laktoze, monohidrat).
Tadalafil RA chem Pharma, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg tadalafila.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 315,3 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne i
laktoze, monohidrat).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Lijek Tadalafil RA chem Pharma, 5 mg, film tableta
Bikonveksna, žuta, film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom
„T5‟ sa jedne strane i ravna sa druge strane, dimenzija 8,2 mm x 4,1 mm.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma, 10 mg, film tableta
Bikonveksna, žuta, film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom
„T10‟ sa jedne strane i ravna sa druge strane, dimenzija 11 mm x 5 mm.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma, 20 mg, film tableta
Bikonveksna, žuta, film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom
„T20‟ sa jedne strane i ravna sa druge strane, dimenzija 13,5 mm x 6,6
mm.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca.
Da bi tadalafil bio efikasan neophodna je seksualna stimulacija.
Samo za Cavedu 5mg: Liječenje znakova i simptoma benigne hiperplazije
prostate kod odraslih muškaraca.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma nije namijenjen za primjenu kod žena.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Erektilna disfunkcija kod odraslih muškaraca:
U načelu, preporučuje se primjena doze od 10 mg prije očekivane
seksualne aktivnosti, nezavisno od unosa hrane.
Kod onih pacijenata kod kojih tadalafil 10 mg ne da odgovarajući
efekat, može se pokušati sa dozom od 20 mg. Može se uzeti najmanje 30
minuta prije seksualne aktivnosti.
Najčešća učestalost doziranja je jednom dnevno.
Tadalafil 10 mg i 20 mg je namenjen za primjenu prije očekivane
seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana svakodnevna
upotreba.
Kod pacijenata koji očekuju čestu primjenu lijeka Tadalafil RA chem
Pharma (tj. najmanje dva puta nedjeljno), a na osnovu odluke pacijenta
i mišljenja ljekara, može se, kao pogodan, razmotriti režim primejne
najnižih doza lijeka Tadalafil RA chem Pharma jednom dnevno zavisno od
želje pacijenta i procjene ljekara.
Kod tih pacijenata, preporučuje se doza od 5 mg jednom dnevno u
približno isto vrijeme tokom dana. Doza se može smanjiti na 2,5 mg
jednom dnevno, što zavisi od individualne podnošljivosti.
Pogodnost kontinuirane primjene režima jednom dnevno treba periodično
razmatrati.
Benigna hiperplazija prostate kod odraslih muškaraca (samo Tadalafil
RA chem Pharma 5mg)
Preporučena doza je 5 mg, a uzima se svakodnevno otprilike u isto doba
dana, s hranom ili bez nje. Kod odraslih muškaraca koji se liječe i
zbog benigne hiperplazije prostate i zbog erektilne disfunkcije
preporučena doza takođe iznosi 5 mg, a uzima se svakodnevno otprilike
u isto doba dana. Kod pacijenata koji ne podnose dozu tadalafila od 5
mg za liječenje benigne hiperplazije prostate treba razmotriti
alternativno liječenje jer nije dokazana efikasnost doze tadalafila od
2,5 mg u liječenju benigne hiperplazije prostate.
Posebne populacije pacijenata
Stariji muškarci
Podešavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata.
Muškarci sa oslabljenom funkcijom bubrega
Dozu nije potrebno prilagođavati kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna preporučena doza je 10 mg.
Doziranje 5mg tadalafila jednom dnevno u terapiji erektilne
disfunkcije i ili benigne hiperpalzije prostate se ne preporučuje kod
pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti odjeljke
4.4 i 5.2).
Muškarci sa oslabljenom funkcijom jetre
Preporučena doza lijeka tadalafil je 10 mg pre očekivane seksualne
aktivnosti i nezavisno od unosa hrane. Klinički podaci o bezbjednosti
primjene lijeka tadalafil kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom
jetre (Child-Pugh klasa C) su ograničeni; ukoliko ordinirajući ljekar
namjerava da propiše lijek, kod ovih pacijenata mora se pažljivo
procjeniti individualna korist/rizik. Nema podataka o primjeni doza
većih od 10 mg tadalafila.
Režim primjene lijeka tadalafil jednom dnevno u u terapiji erektilne
disfunkcije i ili benigne hiperpalzije prostatę nije ispitivan kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; ukoliko ordinirajući ljekar
namjerava da propiše tadalafil, treba pažljivo da procjeni
individualnu korist/rizik po pacijenta (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Muškarci sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Ne postoji razlog za primjenu lijeka tadalafil kod pedijatrijske
populacije u terapiji erektilne disfunkcije.
Način primjene
Lijek Tadalafil RA chem Pharma je dostupan u tabletama za oralnu
primjenu od 5mg, 10 mg i 20 mg.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Tadalafil RA chem Pharma ne treba da upotrebljavaju pacijenti
koji su preosjetljivi na tadalafil ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil pojačava hipotenzivni
efekat nitrata. Smatra se da je to rezultat kombinovanog djelovanja
nitrata i tadalafila na metabolički put azotnog oksida/cGMP. Zbog toga
je kontraindikovana upotreba lijeka Tadalafil RA chem Pharma kod
pacijenata koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti
odjeljak 4.5).
Lijek Tadalafil RA chem Pharma ne smiju da koriste pacijenti sa
srčanim oboljenjima kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost.
Ljekari moraju da razmotre potencijalni rizik za srce tokom seksualne
aktivnosti kod pacijenata sa postojećom kardiovaskularnom bolešću.
Sljedeće grupe pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima nisu bile
uključene u kliničke studije, pa je upotreba lijeka Tadalafil RA chem
Pharma kod njih kontraindikovana:
- pacijenti koji su u proteklih 90 dana doživjeli infarkt miokarda,
- pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris ili anginom pectoris koja se
javlja tokom seksualnog odnosa,
- pacijenti sa NYHA Klasom 2 ili izraženijom sračnom insuficijencijom u
prethodnih 6 mjeseci,
- pacijenti sa nekontrolisanim aritmijama, hipotenzijom (<90/50 mm
Hg),ili nekontrolisanom hipertenzijom,
- pacijenti koji su imali moždani udar u prethodnih 6 mjeseci.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma je kontraindikovan kod pacijenata koji
su izgubili vid na jednom oku usljed ishemije optičkog nerva koja nije
posljedica zapaljenskog procesa prednje arterije (NAION), nezavisno od
toga da li je ova epizoda u vezi sa prethodnom upotrebom PDE5
inhibitora (vidjeti odjeljak 4.4).
Kontraindikovana je istovremena primjena inhibitora PDE5, uključujući
tadalafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer
može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije početka terapije lijekom Tadalafil RA chem Pharma
Pre nego što se razmotri farmakološka terapija, potrebno je uzeti
anamnezu i pregledati pacijenta kako bi se dijagnostikovala erektilna
disfunkcija ili benigna hiperplazija prostate i njeni mogući uzroci.
Prije nego što se započne terapija erektilne disfunkcije ljekar bi
trebalo da razmotri kardiovaskularni status svojih pacijenata zbog
postojanja određenog kardiovskularnog rizika koji je povezan sa
seksualnom aktivnošću. Tadalafil ima vazodilatatorna svojstva, koja
dovode do blagih i prolaznih sniženja krvnog pritiska (vidjeti
odjeljak 5.1) i tako pojačavaju hipotenzivni efekat nitrata (vidjeti
odjeljak 4.3)
Procjena erektilne disfunkcije bi trebalo da uključuje određivanje
potencijalnih uzroka i određivanje adekvatne terapije nakon
odgovarajuće medicinske procjene. Nije poznato da li je lijek
Tadalafil RA chem Pharma djelotvoran kod pacijenata podvrgnutih
operaciji karlice ili radikalnoj prostatektomiji pri kojoj nisu
očuvani nervi.
Tadalafil RA chem Pharma 5mg - Prije početka liječenja benigne
hiperplazije prostate tadalafilom pacijente treba pregledati kako bi
se isključilo postojanje karcinoma prostate i sprovesti detaljnu
pretragu kako bi se utvrdilo postojanje kardiovaskularnih bolesti
(vidjeti odjeljak 4.3).
Kardiovaskularni sistem
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularne
aritmije, moždani udar, tranzitorne ishemijske napade, bol u grudima,
palpitacije i tahikardije su prijavljivani kako postmarketinški tako i
u kliničkim ispitivanjima. Većina pacijenata kod kojih su prijavljeni
ovi događaji već je imala kardiovaskularne faktore rizika. Ipak, nije
moguće sa sigurnošću utvrditi da li su ovi događaji direktno povezani
sa ovim faktorima rizika, primjenom lijeka Tadalafil RA chem Pharma,
sa seksualnom aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora.
Tadalafil RA chem Pharma 5mg - Kod pacijenata koji istovremeno primaju
antihipertenzive tadalafil može izazvati smanjenje krvnog pritiska.
Kada se započinje liječenje tadalafilom, treba napraviti odgovarajuću
kliničku procjenu mogućeg prilagođavanja doze antihipertenziva.
Kod pacijenata koji koriste alfa1-blokatore, istovremeno uzimanje
lijeka Tadalafil RA chem Pharma može dovesti do simptomatske
hipotenzije (vidjeti poglavlje 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i
druge vrste interakcija). Zbog toga se ne preporučuje istovremena
primjena tadalafila i doksazosina.
Vid
Primjećeno je da su poremećaji vida usljed NAION (ishemije optičkog
nerva koja nije posljedica zapaljenskog procesa prednje arterije)
povezani sa uzimanjem tadalafila i drugih PDE5 inhibitora. Analiza
observacionih podataka ukazuje na povećan rizik od akutnog NAION kod
muškaraca sa erektilnom disfunkcijom nakon upotrebe tadalafila ili
drugih PDE5 inhibitora. S obzirom na to da ovo može biti relevantno za
sve pacijente koji upotrebljavaju tadalafil, pacijente treba
savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida prestanu sa
upotrebom lijeka Tadalafil RA chem Pharma i odmah se jave svom ljekaru
(vidjeti odjeljak 4.3).
Oslabljen sluh ili iznenadni gubitak sluha
Nakon primjene tadalafila prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka
sluha. Iako su u pojedinim slučajevima bili prisutni i drugi faktori
rizika (kao što su godine starosti, dijabetes, hipertenzija i
prethodni gubitak sluha u amamnezi) pacijente treba savjetovati da u
slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha, prestanu sa uzimanjem
tadalafila i odmah potraže hitnu medicinsku pomoć.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre (Tadalafil RA chem Pharma5mg)
Zbog povećane izloženosti tadalafilu (PIK), ograničenog kliničkog
iskustva i nemogućnosti da se na klirens utiče dijalizom, ne
preporučuje se primjena lijeka tadalafil jedanput na dan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Postoje ograničeni klinički podaci o bezbjednosti primjene jednokratne
doze lijeka tadalafil kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetrene
funkcije (Child-Pugh klasa C). Primjena jedanput na dan, nije ispitana
kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Ako se propisuje tadalfil,
ljekar koji ga propisuje mora pažljivo procjeniti odnos koristi i
rizika liječenja za svakog pacijenata pojedinčano.
Oštećenje funkcije jetre (Tadalafil RA chem Pharma 10mg i 20mg)
Postoje samo ograničeni klinički podaci o bezbjednosti upotrebe
tadalafila kod pacijenata sa teškom hepatičkom insuficijencijom
(Child-Pugh klasa C). Ako se propisuje tadalfil, ljekar koji ga
propisuje mora pažljivo procjeniti odnos koristi i rizika liječenja za
svakog pacijenata pojedinčano.
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Pacijente kod kojih postignuta erekcija traje 4 sata ili duže, treba
uputiti da odmah potraže hitnu medicinsku pomoć. Ako se prijapizam
odmah ne liječi može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka
potencije.
Lijek Tadalafil RA chem Pharma treba koristiti sa oprezom kod pacijenata
koji imaju anatomsku deformaciju penisa (kao što su angulacija, fibroza
kavenoznog tijela ili Pejronijeva bolest), ili kod pacijenata sa
stanjima koja ih predisponiraju na prijapizam (kao što je srpasta
anemija, multipli mijelom ili leukemija).
Primjena sa CYP3A4 inhibitorima
Treba biti oprezan pri propisivanju lijeka Tadalafil RA chem Pharma
pacijentima koji koriste snažne inhibitore CYP3A4 enzima (ritonavir,
sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol i eritromicin) jer je kod
kombinacije ljekova primjećena povećana izloženost tadalafilu (PIK)
(vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste
interakcija)
Tadalafil i drugi ljekovi za terapiju erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene lijeka Tadalafil RA chem
Pharma i drugih PDE5 inhibitora ili drugih ljekova za terapiju erektilne
disfunkcije nije ispitivana. Pacijenta treba upozoriti da ne uzima lijk
Tadalafil RA chem Pharma u takvim kombinacijama.
Laktoza
Lijek Tadalafil RA chem Pharma sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim
naslednim poremećajem intolerancije na galaktozu, ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene sa tadalafilom u dozi od 10 i/ili 20
mg, kao što je opisano u nastavku.
U ispitivanjima interakcija u kojima je tadalafil primjenjivan samo u
dozi od 10 mg, ne mogu se u potpunosti isključiti klinički značajne
interakcije pri većim dozama.
Inhibitori citohroma P450
Tadalafil se uglavnom metaboliše preko sistema CYP3A4. Selektivni
inhibitor izoenzima CYP3A4, ketokonazol (u dozi od 200 mg dnevno),
povećava sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primjenjenom u dozi od
10 mg) dva puta i Cmax za 15% u odnosu na PIK i Cmax vrijednosti samog
tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg dnevno) povećava sistemsku
izloženost (PIK) tadalafilu (primjenjenom u dozi od 20 mg) četiri puta i
Cmax za 22%. Ritonavir, proteazni inhibitor (200 mg primijenjen dva puta
dnevno), koji je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 povećava
sistemsku izloženost (PIK) tadalafilu (primjenjenom u dozi od 20 mg) dva
puta bez promjena Cmax. Iako specifične interakcije nisu proučavane,
treba pažljivo davati druge proteazne inhibitore, kao sakvinavir i
ostale CYP3A4 inhibitore, eritromicin, klaritromicin, itrakonazol i sok
od grejpfruta pošto se od njih očekuje da povećaju koncentracije
tadalafila u plazmi (vidjeti odjeljak 4.4.). To može dovesti do
povećanja incidence neželjenih efekata navedenih u odjeljku 4.8.
Transportni mehanizmi
Uloga transportnih mehanizama (npr. p-glikoproteina) u raspoloživosti
tadalafila nije poznata.Zbog toga postoji mogućnost međusobnih
interakcija sa ljekovima koji inhibiraju transportne mehanizme.
Induktori citohroma P450
Induktor sistema CYP3A4, rifampicin, smanjuje PIK tadalafila za 88% u
odnosu na sam tadalafil (primjenjen u dozi od 10 mg). Može se
predpostaviti da će ovako smanjena koncentracija za posljedicu imati
manju djelotvornost tadalafila; nije poznato u kojoj mjeri je njegova
djelotvornost umanjena. Na smanjenje koncentracije tadalafila u plazmi
mogu da utiču i drugi induktori CYP3A4, kao što su fenobarbiton,
fenitoin i karbamazepin.
Efekti tadalafila na druge ljekove
Nitrati
U kliničkim studijama je pokazano da tadalafil (5mg, 10mg i 20mg)
pojačava hipotenzivni efekat nitrata. Zbog toga je kontraindikovana
upotreba lijeka Tadalafil RA chem Pharma kod pacijenata koji uzimaju
bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti odjeljak 4.3
Kontraindikacije). Na osnovu rezultata kliničke studije koja je
sprovedena na 150 pacijenata koji su uzimali dozu od 20 mg tadalafila
tokom 7 dana i 0,4 mg nitroglicerina sublingvalno u različito vrijeme,
ova interakcija je trajala duže od 24 sata i nije više bila mjerljiva
nakon 48 sati od poslednje doze tadalafila. Zbog toga, kod pacijenata
kojima je propisan Tadalafil RA chem Pharma (u dozi 2,5-20mg), a kod
kojih se davanje nitrata smatra medicinskom neophodnošću u životno
ugrožavajućim situacijama, treba da prođe najmanje 48 sati nakon
poslednje doze lijeka Tadalafil RA chem Pharma prije nego što se davanje
nitrata uzme u obzir. Pod tim uslovima, nitrate treba dati pod strogim
medicinskim nadzorom sa odgovarajućim praćenjem hemodinamskih
parametara.
Antihipertenzivni ljekovi (uključujući i blokatore kalcijumovih kanala)
Kod ispitanika koji istovremeno primaju doksazosin (4 mg i 8 mg dnevno)
i tadalafil (5 mg jednom dnevno i 20 mg kao pojedinačna doza), značajno
pojačavaju dejstvo ovog alfa(1)-blokatora na smanjenje krvnog pritiska.
Ovaj efekat traje najmanje 12 sati i može biti simptomatski, uključujući
sinkopu. Zbog toga se ova kombinacije ne preporučuje (vidjeti odjeljak
4.4.).
U studijama interakcija sprovedenim na ograničenom broju zdravih
dobrovoljaca, ovi efekti nisu primjećeni sa alfuzosinom i/ili
tamsulozinom. Ipak, treba biti oprezan kada se tadalafil primjenjuje kod
pacijenata koji primaju bilo koji alfa blokator, a posebno kod starijih
osoba. Terapiju treba započeti minimalnom dozom i zatim postepeno
povećavati.
U kliničkim farmakološkim studijama je ispitivan potencijal tadalafila
da pojačava hipotenzivni efekat antihipertenzivnih ljekova. Ispitivane
su najveće klase antihipertenzivnih ljekova, uključujući blokatore
kalcijumovih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg
enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta-adrenergičkih receptora
(metoprolol), tiazidne diuretike (bendrofluazid) i blokatore
angiotenzina II (različiti tipovi i doze, sami ili u kombinaciji sa
tiazidima, blokatorima kalcijumskih kanala, beta-blokatorima, i/ili
alfablokatrima). Tadalafil (u dozi od 10 mg, izuzev u studijama sa
blokatorima angiotenzina II i amlodipinom u kojima je korišćena doza od
20 mg) nije imao klinički značajnih interakcija ni sa jednom od ovih
klasa ljekova. U drugoj farmakološkoj kliničkoj studiji tadalafil
(primjenjen u dozi od 20 mg) je ispitivan u kombinaciji sa čak 4 klase
antihipertenzivnih ljekova. Kod pacijenata koji uzimaju više
antihipertenzivnih ljekova, pokazano je da su promjene krvnog pritiska
pri automatskom kontinuiranom ambulantnom mjerenju tokom 24 h povezane
sa stepenom kontrole krvnog pritiska. U vezi sa ovim, kod pacijenata sa
dobro kontrolisanim krvnim pritiskom smanjenje je bilo minimalno i
slično onom kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa neregulisanim
krvnim pritiskom, smanjenje je bilo veće, iako nije bilo povezano sa
simptomima hipotenzije kod većine ispitanika. Kod pacijenata koji
istovremeno primaju antihipertenzivnu terapiju, 20 mg tadalafila može
dovesti do smanjenja krvnog pritiska, koji je (osim u slučaju
alfa-blokatora, vidjeti gore) uopšteno gledano, manji i vjerovatno nije
klinički značajan. Analiza podataka 3. faze kliničkih ispitivanja je
pokazala da nema razlike u ispoljavanju neželjenih dejstava kod
pacijenata koji uzimaju tadalafil sa i bez antihipertenzivnih ljekova.
Ipak, pacijentima bi trebalo dati odgovarajući klinički savjet u vezi sa
mogućim smanjenjem krvnog pritiska kada su na terapiji
antihipertenzivnim ljekovima.
Riocigvat
Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na smanjenje
sistemskog krvnog pritiska kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u
kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo se da
riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza
povoljnog kliničkog efekta ove kombinacije u ispitivanoj populaciji.
Istovremena primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući
tadalafil je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Inhibitori 5-alfa reduktaze
U kliničkoj studiji koja je poredila tadalafil u dozi od 5 mg primjenjen
zajedno sa finasteridom u dozi od 5 mg u odnosu na placebo plus
finasterid u dozi od 5 mg u terapiji simptoma benigne hiperplazije
prostate, nisu otkrivene nove neželjene reakcije. Međutim, pošto nisu
sprovedene zvanične studije interakcija za procjenu efekata tadalafila
na inhibitore 5-alfa reduktaze, tadalafil se sa ovom grupom ljekova mora
primenjivati sa posebnim oprezom.
CYP1A2 substrati (npr. teofilin)
Kada se tadalafil u dozi od 10 mg primjeni sa teofilinom (neselektivni
fosfodiesterazni inhibitor) u kliničkoj farmakološkoj studiji nije bilo
farmakokinetičkih interakcija. Jedini farmakodinamski efekat je bio malo
povećanje srčane frekvence (za 3.5 otkucaja u minuti). Iako je ovaj
efekat mali i nije bio od kliničkog značaja u ovoj studiji, treba ga
uzeti u obzir kada se ovi ljekovi daju istovremeno.
Etinil-estradiol i terbutalin
Pokazano je da tadalafil dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti
etinilestradiola; Slično povećanje se može očekivati i kod oralne
primjene terbutalina, iako kliničke posledice ovoga nisu sa sigurnošću
utvrđene.
Alkohol
Nije bilo uticaja na koncentraciju alkohola (prosječna maksimalna
koncentracija u krvi 0,08%) kada je korišćen zajedno sa tadalafilom (10
mg ili 20 mg). Uz to, nisu primjećene promjene koncentracije tadalafila
3 sata nakon uzimanja zajedno sa alkoholom. Alkohol je primjenjen tako
da se maksimalno poveća stepen njegove resorpcije (noćno gladovanje bez
uzimanja hrane do 2 sata nakon unosa alkohola). Tadalafil (primjenjen u
dozi od 20 mg) nije pojačao prosječno smanjenje krvnog pritiska
prouzrokovano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 mL 40% alkohola
(votke) kod muškarca tjelesne mase od 80 kg), ali kod nekih ispitanika
je primijećena vrtoglavica prilikom ustajanja i ortostatska hipotenzija.
Kada je tadalafil primjenjen sa manjim dozama alkohola (0,6 g/kg),
hipotenzija nije primijećena a vrtoglavica se javljala sa sličnom
učestalošću kao kada je primjenjen samo alkohol. Efekat alkohola na
kognitivne funkcije nije bio pojačan tadalafilom (primjenjenim u dozi od
10 mg).
Ljekovi koji se metabolišu preko Citohroma P450
Ne očekuje se da tadalafil dovede do klinički značajne inhibicije ili
indukcije klirensa ljekova koji se metabolišu preko CYP450 izoformi.
Studije su potvrdile da tadalafil ne inhibiše niti indukuje izoforme
CYP450, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
CYP2C9 supstrati (npr. R-varfarin)
Tadalafil (primjenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije imao klinički
značajan efekat na izloženost (PIK) S-varfarina ili R-varfarina
(supstrati za CYP2C9), niti je tadalafil uticao na promjenu
protrombinskog vremena indukovanog varfarinom.
Aspirin
Tadalafil (primjenjen u dozama od 10 mg i 20 mg) nije potencirao
produženje vremena krvarenja izazvano davanjem acetilsalicilne kiseline.
Antidijabetici
Studije specifičnih interakcija sa oralnim antidijabeticima nisu
sprovedene.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Tadalafil RA chem Pharma nije indikovan za primjenu kod žena.
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila kod žena tokom trudnoće su ograničeni.
Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale direktan ili indirektan
štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3.).Iz predostrožnosti je
preporučljivo izbjegavati upotrebu tadalafila tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci pokazuju da se tadalafil
izlučuje u mlijeko majke. Rizik po odojče ne može se isključiti. Lijek
Tadalafil RA chem Pharma se ne smije upotrebljavati tokom perioda
dojenja.
Plodnost
Kod pasa su primjećeni efekti koji mogu ukazivati na poremećaj
plodnosti. Dvije kliničke studije koje su potom sprovedene ukazuju da
ovaj efekat nije izvjestan kod ljudi, iako je kod nekih muškaraca uočeno
smanjenje koncentracije sperme (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Tadalafil RA chem Pharma ima zanemarljiv efekat na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Iako je učestalost vrtoglavice u placebo i tadalafil grupi bila slična u
kliničkim ispitivanjima, pacijenti moraju biti svesni toga kako reaguju
na lijek Tadalafil RA chem Pharma prije vožnje ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva kod pacijenata koji su
koristili tadalafil u terapiji erektilne disfunkcije ili benigne
hiperplazije prostate su glavobolja, dispepsija, bol u leđima i
mijalgija, kod kojih je incidenca rasla sa povećanjem doze tadalafila.
Prijavljene neželjene reakcije su bile prolazne i uopšte posmatrano,
blage ili umjerene. Većina prijavljenih slučajeva glavobolje prilikom
svakodnevne primjene tadalafila su se javljale u prvih 10 do 30 dana od
početka terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku su prikazane neželjene reakcije zabilježene
spontanim prijavljivanjem i tokom placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja (koja su obuhvatila ukupno 8022 pacijenta koji su koristili
tadalafil i 4422 pacijenta koji su primali placebo) pri doziranju po
potrebi i jednom dnevno u terapiji erektilne disfunkcije i doziranju
jednom dnevno u terapiji benigne hiperplazije prostate.
Klasifikacija neželjenih reakcija prema učestalosti: veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100),
rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10,000) i nepoznate
(ne može se utvrditi učestalost na osnovu raspoloživih podataka).
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji imunog sistema | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | reakcije | angioedem² |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | preosjetljivosti | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | glavobolja | vrtoglavica | moždani |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | udar¹(uključujući |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | epizode |
| | | | krvarenja); |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | sinkopa; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | tranzitorni |
| | | | ishemijski |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | napadi ¹; |
| | | | migrena²; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | konvulzije²; |
| | | | prolazna |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | amnezija |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji oka | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | zamućen vid; | poremećaji vidnog |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | senzacije opisane | polja; otok očnih |
| | | kao | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | bol u očima; | kapaka; |
| | | | hiperemija |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | konjunktive; |
| | | | ishemija |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | optičkog nerva |
| | | | koja |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | nije posljedica |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | zapaljenskog |
| | | | procesa |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | prednje arterije |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | (NAION) ²; |
| | | | retinalna |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | vaskularna |
| | | | okluzija² |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji uha | | | |
| i labirinta | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | tinitus | iznenadni gubitak |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | sluha |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Kardiološki | | | |
| poremećaji¹ | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | tahikardija; | infarkt miokarda; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | palpitacija | nestabilna angina |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | pektoris², |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | ventrikularne |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | aritmije² |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Vaskularni | | | |
| poremećaji | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | Crvenilo | hipotenzija³; | |
| | praćeno | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | naletima | hipertenzija | |
| | vrućine | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Respiratorni, | | | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | nazalna | dispneja, | |
| | kongestija | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | epistaksa | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | dispepsija | abdominalni bol, | |
| | | mučnina, | |
| | | povraćanje, | |
| | | gastroezofagealni | |
| | | refluks | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji kože | | | |
| i potkožnog | | | |
| tkiva | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | osip | urtikarija; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | Stevens-Johnson |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | sindrom²; |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | Eksfoliativni |
| | | | dermatitis²; |
| | | | |
| | | | hiperhidroza |
| | | | (znojenje) |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema | | |
| i vezivnog tkiva | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | bol u leđima; | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | mijalgija; | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | bol u | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | ekstremitetima | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | | |
| sistema | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | hematurija | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | | |
| | | |
| sistema i dojki | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | produžena erekcija | Prijapizam; |
| | | | hemoragija penisa; |
| | | | hematospermija |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | bol u grudima¹, | otok lica²; |
| | | periferni edem, | iznenadna srčana |
| | | umor | smrt^(1,2) |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
| | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+---------------------+
(1) Kod većine pacijenata kod kojih su prijavljeni ovi događaji već su
postojali kardiovaskularni faktori rizika (vidjeti odjeljak 4.4).
(2) Neželjene reakcije prijavljene na osnovu postmarketinškog praćenja,
koje nijesu primijećene u placebo kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima.
(3) Češće prijavljivano kada je tadalafil primijenjen kod pacijenata
koji već primaju antihipertenzivnu terapiju.
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Nešto veća incidenca poremećaja EKG-a, prije svega sinusne bradikardije,
prijavljena je kod pacijenata koji su upotrebljavali tadalafil jednom
dnevno u poređenju sa placebo grupom. Većina ovih poremećaja EKG-a nije
bila povezana sa neželjenim reakcijama.
Ostale posebne populacije pacijenata
Podaci kod pacijenata starijih od 65 godina koji su primali tadalafil u
kliničkim studijama, bilo u terapiji erektilne disfunkcije ili benigne
hiperplazije prostate, su ograničeni. U kliničkim studijama sa
tadalafilom, primijenjenim po potrebi u terapiji erektilne disfunkcije,
dijareja je je prijavljena sa većom učestalošću kod pacijenata starijih
od 65 godina. U kliničkim studijama sa tadalafilom 5mg, primijenjenim
jednom dnevno u terapiji benigne hiperplazije prostate, vrtoglavica i
dijareja su prijavljene sa većom učestalošću kod pacijenata starijih od
75 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Pojedinačna doza od 500 mg je primenjena kod zdravih ispitanika, a
pacijentima sa erektilnom disfunkcijom su primjenjivane višestruke
dnevne doze do 100 mg. Neželjene reakcije su bile slične onima koje su
primjećene pri nižim dozama. U slučaju predoziranja treba po potrebi
primjeniti standardne pomoćne mjere. Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi
eliminaciji tadalafila.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa:
Urološki ljekovi. Lijek koji se koristi kod erektilne disfunkcije
ATC kod: G04BE08
Mehanizam dejstva
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor cikličnog guanozin
monofosfat (cGMP)-specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5). Kada
seksualna stimulacija dovede do lokalnog oslobađanja azotnog oksida,
inhibicija PDE5 tadalafilom dovodi do povećanja nivoa cGMP u corpus
cavernosum-u. Ovo stanje dovodi do relaksacije glatkih mišića i
povećanog dotoka krvi u tkivo penisa, što dovodi do erekcije. Tadalafil
nema efekta ukoliko nema seksualne stimulacije.
Efekat inhibicije PDE5 na koncentracije cGMP-a u šupljikavom tijelu
(corpus cavemosum) takođe je primjećen u glatkom mišiću prostate, bešike
i krvnim sudovima koji ih prokrvljuju. Posljedično opuštanje krvnih
sudova povećava perfuziju krvi, što bi mogao da bude mehanizam kojim se
ublažavaju simptomi benigne hiperplazije prostate. Navedeni efekat na
krvnim sudovima može pratiti inhibicija aktivnosti aferentnog nerva u
mokraćnoj bešici i opuštanje glatkih mišića prostate i bešike.
Farmakodinamski efekti
In vitro studije su pokazale da je tadalafil selektivni inhibitor PDE5.
PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkim mišićima corpus cavernosum-a,
vaskularnim i visceralnim glatko mišićnim ćelijama, skeletnim mišićima,
trombocitima, bubregu, plućima, i malom mozgu. Efekat tadalafila je jači
na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Tadalafil >10000 puta jače
djeluje na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu,
mozgu, krvnim sudovima, jetri i drugim organima. Tadalafil >10000 puta
jače djeluje na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim
sudovima. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 je važna zbog toga
što je PDE3 enzim koji ima ulogu u kontraktilnosti srca. Uz to,
tadalafil 700 puta jače djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se
nalazi u retini i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil, takođe
djeluje >10000 puta jače na PDE5 nego na klasu enzima PDE7 do PDE10.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kada se primjeni kod zdravih ispitanika, tadalafil ne dovodi do
značajnih promjena sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem
položaju u poređenju sa placebom (prosječno maksimalno smanjenje od
1,6/0,8Hg, datim redosledom), u stojećem položaju (prosečno maksimalno
smanjenje od 0,2/4,6 mm Hg, datim redosledom) i ne dovodi do značajnih
promjena srčanog ritma.
U studiji koja je ispitivala uticaj tadalafila na vid, nije primjećeno
smanjenje sposobnosti za razlikovanje boje (plava/zelena) koristeći
Farnsworth-Munsell 100 gradacioni test. Ovaj nalaz je u skladu sa
malim afinitetom tadalafila za PDE6 u odnosu na PDE5. Tokom svih
kliničkih studija izveštaji o promjenama sposobnosti razlikovanja boja
su bili rijetki (<0.1%).
Sprovedene su tri studije kod muškaraca kako bi se ispitao
potencijalni efekat leka tadalafil u dozi od 10 mg na spermatogenezu
(jedna šestomesečna studija) i lijeka tadalafil u dozi od 20 mg (jedna
šestomjesečna i jedna devetomjesečna studija) koji je primjenjivan
svakodnevno. U dvije studije je praćeno smanjenje broja i
koncentracije spermatozoida i povezanost sa liječenjem tadalafilom
nije bila klinički značajna. Ovi efekti nisu bili povezani sa
promjenom drugih parametara kao što je pokretljivost, morfologija i
koncentracija FSH.
Erektilna disfunkcija
Sprovedene su tri kliničke studije na 1054 pacijenata u kućnom okruženju
da se definiše period odgovora na tadalafil kada se uzima po potrebi.
Tadalafil je pokazao statistički značajno poboljšanje erektilne funkcije
i sposobnosti da se ostvari uspešan seksualni odnos i do 36 sati nakon
uzimanja lijeka, kao i sposobnosti pacijenta da postigne i održi
erekciju za uspješan odnos već nakon 16 minuta u poređenju sa placebom.
U ispitivanju koje je trajalo 12 nedelja na 186 pacijenata (142
tadalafil, 44 placebo) sa sekundarnom erektilnom disfunkcijom usled
povrede kičmenog stuba, tadalafil je značajno popravio erektilnu
funkciju što je dovelo do porasta proporcije srednjeg broja uspešnih
pokušaja od 48% kod pacijenata lečenih tadalafilom u dozi od 10 mg ili
20mg (fleksibilno doziranje po potrebi) u odnosu na 17% ispitanika iz
placebo grupe.
Tadalafil u dozama od 2 do 100 mg praćen u 16 kliničkih studija sa 3250
pacijenata, uključujući i pacijente sa erektilnom disfunkcijom
različitih stepena oštećenja (blaga, umjerena, teška) i etiologije,
različite starosti (od 21 do 86 godina) i etničke pripadnosti. Većina
pacijenata prijavila je erektilnu disfunkciju u trajanju od najmanje
godinu dana. U primarnim ispitivanjima efikasnost u opštoj populaciji,
81% pacijenata prijavilo je poboljšanje erektilne funkcije primjenom
tadalafila u poređenju sa 35% pacijenata koji su primali placebo.
Takođe, poboljšanje erekcije tokom uzimanja tadalafila prijavili su
pacijenti sa pacijenti sa erektilnom disfunkcijom svih stepena težine
(86% sa blagom, 83% sa umjerenom i 72% sa teškom disfunkcijom u
poređenju sa 45%, 42% odnosno 19% kod primjene placeba. U primarnim
ispitivanjima efikasnost kod pacijenata liječenih tadalafilom 75%
pokušaja polnog odnosa bilo je uspješno, u poređenju sa 32% kod primjene
placeba.
Primjena tadalafila jednom dnevno u dozama od 2.5, 5 i 10 mg prvobitno
je ispitana u 3 klinička ispitivanja sa 853 bolesnika različitog
uzrasta (u rasponu od 21 do 82 godine) i etničkog porijekla koji pate
od erektilne disfunkcije različitih stepena težine (blaga, umjerena i
teška) i različite etiologije. U dva primarna ispitivanja efikasnost
kod opšte populacije srednji udio uspešnih pokušaja polnog odnosa po
ispitaniku bio je 57% odnosno 67% kod primjene lijeka tadalafil u dozi
od 5 mg i 50% kod primjene lijeka tadalafil u dozi od 2,5 mg, u
poređenju sa 31% i 37% kod primjene placeba. Kod ispitivanja
pacijenata sa erektilnom disfunkcijom kao posljedicom šećerne bolesti
srednji udio uspješnih pokušaja polnog odnosa po ispitaniku bio je 41%
kod primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg i 46% kod primjene lijeka
tadalafil u dozi od 2,5 mg, dok je uspješnost kod primjene placeba
bila 28%. Većina pacijenata koja je učestvovala u tim ispitivanjima
prethodno je imala pozitivan odgovor na liječenje inhibitorima PDE5 po
potrebi. U sljedećem je ispitivanju 217 pacijenata koji prethodno nisu
bili liječeni inhibitorima PDE5 randomizirano je primalo ili tadalafil
u dozi od 5 mg jedanput na dan ili placebo. Srednji udio uspješnih
pokušaja polnog odnosa po ispitaniku iznosio je 68% kod pacijenata
koji su primali tadalafil i 52% kod pacijenata koji su primali
placebo.
Benigna hiperplazija prostate
Tadalafil je ispitan u 4 klinička ispitivanja u trajanju od 12
nedjelja u kojima je učestvovalo 1500 pacijenata sa znakovima i
simptomima benigne hiperplazije prostate. Poboljšanje ukupnog
rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma (IPSS) nakon
primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u četiri navedena ispitivanja
iznosilo je -4,8, -5,6, -6,1 odnosno -6,3 u poređenju sa rezultatima
-2,2, -3,6, -3,8 odnosno -4,2 kod primjene placeba. Poboljšanja
ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma
nastupila su već nakon 1 nedjelje. U jednom ispitivanju u kojem je kao
aktivni poredbeni lijek primjenjen tamsulozin u dozi od 0,4 mg
poboljšanje ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma
prostatizma iznosilo je -6,3 kod primjene lijeka tadalafil u dozi od 5
mg, -5,7 kod primjene tamsulozina i -4,2 kod primjene placeba.
U jednom od tih ispitivanja procijenjeno je poboljšanje erektilne
disfunkcije i ublažavanje znakova i simptoma benigne hiperplazije
prostate kod pacijenata koji su bolovali od obje bolesti. Poboljšanja
erektilne funkcije prema međunarodnom indeksu erektilne funkcije
odnosno poboljšanja ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici
simptoma prostatizma u tom su ispitivanju iznosila 6,5 odnosno -6,1
nakon primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u poređenju sa
vrijednostima od 1,8 odnosno -3,8 nakon primjene placeba. Prosječan
udio uspješnih pokušaja polnog odnosa po ispitaniku iznosio je 71,9%
kod primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u poređenju sa 48,3%
nakon primjene placeba.
Održavanje učinka procjenjeno je u otvorenom produžetku jednog
ispitivanja u kojem je poboljšanje ukupnog rezultata na Međunarodnoj
ljestvici simptoma prostatizma primećeno u 12.nedjelji održano tokom
jedne dodatne godine liječenja tadalafil u dozi od 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Pojedinačna studija sprovedena napedijatrijskim pacijentima sa Dišenovom
mišićnom distrofijom (engl. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)) nije
pokazala efikasnost primjene tadalafila. Randomizovana,
dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana, paralelna, trostruka studija sa
tadalafilom sprovedena je na 331 dječaka, uzrasta 7-14 godina sa DMD i
na istrovremenoj terapiji kortikosteroidima. Ispitivanje je obuhvatilo
period u trajanju od 48 nedelja dvostruko-slijepe probe tokom koje su
nasumično odabrani pacijenti uzimali dnevno po 0,3 mg/kg tadalafila,0,6
mg/kg tadalafila ili placebo. Tadalafil se nije pokazao kao efikasan u
usporavanju opadanja ambulacije, prilikom mjerenja pređene distance
nakon 6 minuta hoda (6MWD): srednja vrijednost promjene najmanjeg
kvadrata (least square-LS) u 48. nedjelji testa 6MWD bila je -51,2 m u
placebo grupi, u poređenju sa -64,7m kod grupe ispitanika koji su
uzimali 0,3 mg/kg tadalafila (p=0,307), i -59,1m u grupi ispitanika koji
su uzimali 0,6 mg/kg (p=0,538). Dodatno, nije bilo dokaza o efikasnosti
ni u sekundarnim analizama ove studije. Sveobuhvatni rezultati
bezbjednosti iz ove studije su bili generalno dosledni već poznatom
bezbjednosnom profilu tadalafila i očekivanim neželjenim reakcijama u
pedijatrijskoj DMD populaciji na terapiji kortikosteroidima.
Evropska agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja
rezultata studija u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji erektilne disfunkcije. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
primjeni kod pedijatrijskih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Tadalafil se momentalno resorbuje nakon oralne primjene i dostiže
maksimalnu koncentraciju u plazm C max prosječno 2 sata nakon
unošenja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon oralne pripreme
nije utvrđena. Brzina i stepen resorpcije tadalafila ne zavisi od
unosa hrane, zbog čega se lijek Tadalafil RA chem Pharma može uzeti sa
hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja (ujutro ili uveče) nije imalo
klinički značajan efekat na brzinu i stepen resorpcije.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije od približno 63 L, pokazuje da se
tadalafil distribuira u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama, 94%
tadalafila u plazmi je vezano za proteine. Vezivanje za proteine nije
umanjeno kod oštećenja bubrežne funkcije.
Manje od 0,0005% primenjene doze se pojavljuje u sjemenoj tečnosti kod
zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Tadalafil se predominantno metaboliše preko citohrom P450 (CYP) 3A4
izoforme. Glavni metabolit u cirkulaciji je metilkatehol glukuronid.
Ovaj metabolit je najmanje 13.000 puta manje aktivan od tadalafila za
PDE5. Kao posljedica toga, ne očekuje se da bude klinički aktivan pri
posmatranim koncentracijama ovog metabolita.
Eliminacija
Prosječni klirens tadalafila nakon oralne primjene je 2,5 L/h i srednje
poluvrijeme eliminacije je 17,5 sati kod zdravih ispitanika. Tadalafil
se uglavnom izlučuje kao neaktivni metabolit, najviše putem fecesa
(približno 61% doze) i u manjoj mjeri urinom (približno 36% doze).
Linearnost/nelinearnost
Kinetika tadalafila je linearna kod zdravih ispitanika i zavisna od
vremena i doze. U doznom intervalu od 2,5 do 20 mg, izloženost lijeku
(PIK) raste proporcionalno dozi. Ravnotežne plazma koncentracije se
postižu nakon 5 dana doziranja jednom dnevno.
Farmakokinetički parametri određeni na populaciji pacijenata sa
erektilnom disfunkcijom su slični farmakokinetičkim parametrima
ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi stariji pacijenti (65 i više godina) su imali snižen klirens
tadalafila nakon oralne primjene, što je dovelo do povećanja sistemske
izloženosti lijeku (PIK) za 25% u odnosu na zdrave ispitanike od 19-45
godina. Uticaj godina pacijenta nije klinički značajan i ne zahtijeva
prilagođavanje doze.
Bubrežna insuficijencija
U kliničkim farmakološkim studijama gde je primjenjivana pojedinačna
doza tadalafila (5-20mg), sistemska izloženost (PIK) je bila približno
dva puta veća kod ispitanika sa blagom (Cl 51-80 mL/min) ili umjerenom
(Cl 31-50 mL/min) bubrežnom insuficijencijom kao i kod ispitanika sa
terminalnim bubrežnim oboljenjem na dijalizi. Kod pacijenata na
hemodijalizi, Cmax je bilo 41% veće nego kod zdravih ispitanika.
Hemodijaliza zanemarljivo doprinosi eliminaciji tadalafila.
Insuficijencija jetre
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod ispitanika sa blagom i
umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A i B) je slična kao
kod zdravih pacijenata kada se primjeni doza od 10 mg. Klinički podaci o
bezbjednosti lijeka tadalafil kod pacijenata sa ozbiljnom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C) su ograničeni; ukoliko
namjerava da propiše lijek, ordinirajući lekar treba pažljivo da proceni
individualnu korist/rizik po pacijenta. Ne postoje podaci o davanju doza
većih od 10 mg tadalafila kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Pacijenti sa dijabetesom
Sistemska izloženost tadalafilu (PIK) kod pacijenata sa dijabetesom je
bila približno 19% niža od vrijednosti kod zdravih ispitanika. Ova
razlika ne zahtijeva podešavanje doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.
Nije bilo dokaza o teratogenosti, embriotoksičnosti ili fetotoksičnosti
kod pacova i miševa koji su primili i do 1000 mg/kg/dnevno. U studiji
pre- i postnatalnog razvoja na pacovima nije praćena doza od 30
mg/kg/dnevno.Kod gravidnih ženki pacova PIK vrijednost za preračunatu
slobodnu frakciju lijeka pri ovoj dozi je bila približno 18 puta veća od
PIK vrijednosti kod ljudi pri dozi od 20 mg.
Nije došlo do smanjenja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Kod
pasa, kada je primjenjivan tadalafil od 6-12 mjeseci pri dozama od 25
mg/kg/dan (što je dovelo do najmanje 3 puta veće koncentracije [u
rasponu od 3,7- 18,6] nego kod ljudi kod kojih je primjenjena
pojedinačna doza od 20 mg) i većim, došlo je do regresije sjemenog
tubularnog epitela što je rezultovalo smanjenjem spermatogeneze kod
nekih pasa. Vidjeti i odjeljak 5.1.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 5 mg
Jezgro tablete:
laktoza, bezvodna
kroskarmeloza natrijum
natrijum laurilsulfat
hidroksipropil celuloza
polisorbat 80
magnezijum stearat
Film tablete, 5 mg:
Opadry^(®) II 32K520066 Yellow sadrži:
hipromeloza 2910 (E464)
laktoza, monohidrat
titan dioksid (E171)
triacetin
talk (E553b)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 10 mg
Jezgro tablete:
laktoza, bezvodna
kroskarmeloza natrijum
natrijum laurilsulfat
hidroksipropil celuloza
polisorbat 80
magnezijum stearat
Film obloga:
hipromeloza 2910 (E464)
laktoza, monohidrat
titan dioksid (E171)
triacetin
talk (E553b)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 20 mg
Jezgro tablete:
laktoza, bezvodna
kroskarmeloza natrijum
natrijum laurilsulfat
hidroksipropil celuloza
polisorbat 80
magnezijum stearat
Film obloga:
hipromeloza 2910 (E464)
laktoza, monohidrat
titan dioksid (E171)
triacetin
talk (E553b)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 5 mg
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/PVDC-Alu u kome se nalazi 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
pacijenta.
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 10 mg
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/PVDC-Alu u kome se nalaze 4 film
tablete.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
blister sa 4 film tablete (ukupno 4 film tablete) i Uputstvo za
pacijenta.
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 20 mg
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/PVDC-Alu u kome se nalaze 2 film
tablete.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
blister sa 2 film tablete (ukupno 2 film tablete) i Uputstvo za
pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/19/1097 - 5005
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 10 mg, blister, 4 (1x4) film
tablete: 2030/19/1098 - 5006
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 20 mg, blister, 2 (1x2) film
tablete: 2030/19/1099 - 5007
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 24.12.2019. godine
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 10 mg, blister, 4 (1x4) film
tablete: 24.12.2019. godine
Tadalafil RA chem Pharma, film tableta, 20 mg, blister, 2 (1x2) film
tablete: 24.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine