Tabrecta uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Tabrecta, 150 mg, film tableta
Tabrecta, 200 mg, film tableta
INN: kapmatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tabrecta 150 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 150 mg kapmatiniba u obliku kapmatinib
dihidrohlorid monohidrata.
Tabrecta 200 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 200 mg kapmatiniba u obliku kapmatinib
dihidrohlorid monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Tabrecta 150 mg film tablete
Svijetlo narandžastosmeđa, duguljasta, zaobljena film tableta zakošenih
ivica, bez podione crte, sa utisnutom oznakom „DU“ sa jedne strane i
„NVR“ sa druge strane. Približna veličina: 18,3 mm (dužina); 7,3 mm
(širina).
Tabrecta 200 mg film tablete
Žuta, duguljasta, zaobljena film tableta zakošenih ivica, bez podione
crte, sa utisnutom oznakom „LO“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
Približna veličina: 20,3 mm (dužina); 8,1 mm (širina).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tabrecta je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinom pluća (engl.
non-small cell lung cancer, NSCLC) koji sadrži promjene koje dovode do
preskoka egzona 14 u genu mezenhimsko-epitelnog tranzicionog faktora
(engl. mesenchymal-epithelial transition factor gene exon 14, METex14)
kojima je potrebna sistemska terapija nakon prethodnog liječenja
imunoterapijom i/ili hemoterapijom na bazi platine.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Tabrecta mora da započne ljekar sa iskustvom u
primjeni terapije za liječenje maligniteta.
Pacijenti moraju da budu odabrani za liječenje lijekom Tabrecta na
osnovu prisustva genetskih promjena koje dovode do mutacije preskoka
METex14 u uzorcima tumorskog tkiva ili plazme korišćenjem validiranog
testa. Ako se genetska promjena ne otkrije u uzorku plazme, potrebno je
testirati tumorsko tkivo (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Tabrecta je 400 mg primijenjeno oralno dva puta
na dan sa hranom ili bez hrane.
Liječenje je potrebno nastaviti na osnovu individualne bezbjednosti i
podnošljivosti i dokle god pacijent ima kliničku korist od liječenja.
Ako se propusti doza lijeka Tabrecta ili je došlo do povraćanja nakon
uzimanja doze, pacijent ne smije da nadoknađuje ovu dozu, već uzima
sljedeću dozu u vrijeme prema rasporedu.
Prilagođavanje doze
Preporučeno smanjenje doze zbog neželjenih reakcija lijeka prema
individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti kod pojedinačnih pacijenata
navedeno je u Tabeli 1.
Tabela 1 Preporučeno smanjenje doze lijeka Tabrecta
-----------------------------------------------------------------------
Nivo doze Doza i raspored Broj i jačina tableta
------------------- --------------------- -----------------------------
Početna doza 400 mg dva puta na 2 tablete od 200 mg/ dva puta
dan na dan
Prvo smanjenje doze 300 mg dva puta na 2 tablete od 150 mg/ dva puta
dan na dan
Drugo smanjenje 200 mg dva puta na 1 tableta od 200 mg/ dva puta
doze dan na dan
-----------------------------------------------------------------------
Doze lijeka Tabrecta ispod 200 mg dva puta na dan nijesu ispitivane u
kliničkim studijama.
Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Tabrecta zbog neželjenih
reakcija navedene su u Tabeli 2.
Tabela 2 Prilagođavanje doze lijeka Tabrecta radi zbrinjavanja
neželjenih reakcija
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neželjena reakcija | Težina | Prilagođavanje doze |
+:========================+:========================+:========================+
| Intersticijumska bolest | Bilo koji stepen | Trajno obustaviti |
| pluća (engl. | povezan sa liječenjem | primjenu lijeka |
| interstitial lung | | Tabrecta. |
| disease, | | |
| ILD)/pneumonitis | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Izolovano povećane ALT | Gradus 3 (> 5,0 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| i/ili AST u odnosu na | 20,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| početne vrijednosti, | | Tabrecta do povratka |
| bez istovremeno | | vrijednosti ALT/AST na |
| povećanog ukupnog | | početne. |
| bilirubina | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta u istoj dozi, |
| | | a u ostalim slučajevima |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 (> 20,0 x GGN) | Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kombinovano povećane | Ako je povećana ALT | Trajno obustaviti |
| ALT i/ili AST sa | i/ili AST > 3 x GGN | primjenu lijeka |
| istovremeno povećanim | zajedno sa povećanim | Tabrecta. |
| ukupnim bilirubinom, uz | ukupnim bilirubinom > 2 | |
| odsustvo holestaze ili | x GGN, bez obzira na | |
| hemolize | početne vrijednosti | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Izolovano povećan | Gradus 2 (> 1,5 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| ukupni bilirubin u | 3,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| odnosu na početne | | Tabrecta do povratka |
| vrijednosti, bez | | vrijednosti ukupnog |
| istovremeno povećane | | bilirubina na početne. |
| ALT i/ili AST | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta u istoj dozi, |
| | | a u ostalim slučajevima |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 (> 3,0 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| | 10,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povratka |
| | | vrijednosti ukupnog |
| | | bilirubina na početne. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1, a u ostalim |
| | | slučajevima obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 (> 10,0 x GGN) | Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećan serumski | Gradus 2 (> 1,5 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| kreatinin | 3,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povratka |
| | | vrijednosti serumskog |
| | | kreatinina na početne. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta u istoj dozi. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 (> 3,0 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| | 6,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povratka |
| | | vrijednosti serumskog |
| | | kreatinina na početne. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 (> 6,0 x GGN) | Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povraćanje | Gradus 2 | Privremeno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povrata na |
| | | gradus ≤ 1. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na gradus ≤ 1, |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta u |
| | | istoj dozi. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 | Privremeno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povrata na |
| | | gradus ≤ 2. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na gradus ≤ 2, |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 | Privremeno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povratka na |
| | | gradus ≤ 2. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na gradus ≤ 2, |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Druge neželjene | Gradus 2 | Održavati dozu lijeka. |
| reakcije | | Ako nije podnošljivo, |
| | | razmotriti privremeni |
| | | prekid primjene lijeka |
| | | Tabrecta do prestanka |
| | | neželjene reakcije, a |
| | | zatim nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 | Privremeno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do prestanka |
| | | neželjene reakcije, a |
| | | zatim nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 | Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Skraćenice: ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat aminotransferaza; |
| GGN, gornja granica normalnih vrijednosti. |
| |
| Određivanje stepena prema CTCAE‑u verzija 4.03 (engl. Common Terminology |
| Criteria for Adverse Events, CTCAE = Zajednički terminološki kriterijumi za |
| neželjene događaje) |
| |
| Početna vrijednost = prije početka liječenja |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje režima doziranja kod pacijenata starosti od
65 i više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega,
jer nema iskustva sa primjenom lijeka Tabrecta u toj populaciji. Nije
potrebno prilagođavati doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tabrecta kod djece uzrasta od 0 do
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Tabrecta je namijenjen za oralnu upotrebu dva puta na dan sa
hranom ili bez hrane. Preporuka za pacijente koji imaju probleme sa
gutanjem je da uzmu lijek Tabrecta sa hranom. Tablete treba progutati
cijele kako bi se obezbijedila primjena cjelokupne doze lijeka.
4.3. Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena statusa promjene preskoka METex14
Kada se utvrđuje prisustvo promjena koje dovode do mutacije preskoka
METex14 iz uzoraka tkiva ili plazme, važno je da se izaberu dobro
validirani i robusni testovi, kako bi se izbjegli lažno negativni i
lažno pozitivni rezultati. Za karakteristike testova korišćenih u
kliničkim studijama vidjeti dio 5.1.
Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis
ILD/pneumonitis, koji se može završiti smrtnim ishodom, javio se kod
pacijenata liječenih lijekom Tabrecta (vidjeti dio 4.8). Potrebno je
sprovesti hitno ispitivanje svakog pacijenta sa novim ili pogoršanim
simptomima na plućima koji ukazuju na ILD/pneumonitis (npr. dispneja,
kašalj, povišena tjelesna temperatura). Lijek Tabrecta treba odmah
obustaviti kod pacijenata sa sumnjom na ILD/pneumonitis i trajno
prekinuti ako nijesu identifikovani drugi potencijalni uzroci
ILD/pneumonitisa (vidjeti dio 4.2).
Dejstva na jetru
Povećane vrijednosti transaminaza su se javile kod pacijenata liječenih
lijekom Tabrecta (vidjeti dio 4.8). Funkcionalne testove jetre
(uključujući ALT, AST i ukupan bilirubin) potrebno je uraditi prije
početka liječenja, svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca liječenja,
zatim jednom mjesečno ili kako je klinički indikovano, sa češćim
testiranjem kod pacijenata kod kojih dođe do povećanja transaminaza ili
bilirubina. Prema težini neželjene reakcije potrebno je privremeno
prekinuti, smanjiti dozu ili trajno obustaviti terapiju lijekom Tabrecta
(vidjeti dio 4.2).
Povećane vrijednosti enzima pankreasa
Povećane vrijednosti amilaze i lipaze su se javile kod pacijenata
liječenih lijekom Tabrecta (vidjeti dio 4.8). Amilazu i lipazu treba
pratiti na početku i redovno tokom liječenja lijekom Tabecta. Prema
težini neželjene reakcije potrebno je privremeno prekinuti, smanjiti
dozu ili trajno obustaviti terapiju lijekom Tabrecta (vidjeti dio 4.2).
Embriofetalna toksičnost
Na osnovu podataka dobijenih iz ispitivanja na životinjama i mehanizma
djelovanja lijeka, lijek Tabrecta zbog svoje fetotoksičnosti i
teratogenosti može da naškodi fetusu kada se daje trudnicama (vidjeti
dio 4.6). Trudnice i žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati o
potencijalnom riziku za fetus ako se lijek Tabrecta koristi tokom
trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni dok uzima lijek Tabrecta.
Seksualno aktivne žene u reproduktivnom periodu treba da koriste
efektivnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Tabrecta i najmanje 7
dana nakon primjene posljednje doze. Potrebno je utvrditi status
trudnoće kod žena u reproduktivnom perioduprije početka liječenja
lijekom Tabrecta.
Pacijenti muškog pola čije su partnerke sa kojima imaju odnose trudne,
mogle bi biti trudne ili bi mogle da zatrudne moraju da koriste
prezervativ dok uzimaju lijek Tabrecta i još najmanje 7 dana nakon
primjene posljednje doze.
Rizik od fotosenzitivnosti
Na osnovu podataka dobijenih na životinjama postoji potencijalni rizik
od reakcija fotosenzitivnosti sa lijekom Tabrecta (vidjeti dio 5.3). U
kliničkom ispitivanju GEOMETRY mono-1, preporučeno je da se pacijentima
ograniči direktno izlaganje ultraljubičastom zračenju tokom terapije
lijekom Tabrecta i sprovode sljedeće zaštitne mjere: upotreba kreme za
zaštitu od sunca na izloženim djelovima tijela, nošenje zaštitne odjeće
i naočara za sunce. Ove mjere treba nastaviti najmanje 7 dana nakon
primjene posljednje doze.
Interakcije sa drugim ljekovima
Postoji potencijal za interakcije između ljekova gdje je lijek Tabrecta
lijek na koji utiče interakcija ili koji je sam induktor ili inhibitor
(vidjeti dio 4.5).
Ekscipijensi
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj film
tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kapmatinib se metaboliše putem CYP3A4 enzima i aldehid oksidaze. Rizik
od interakcija sa drugim ljekovima putem aldehid oksidaze nije
procjenjivana jer ne postoje potvrđeni klinički relevantni inhibitori.
Dejstvo drugih ljekova na lijek Tabrecta
Jaki inhibitori CYP3A
Kod zdravih ispitanika istovremena primjena jedne doze kapmatiniba od
200 mg sa jakim CYP3A inhibitorom itrakonazolom (200 mg jednom dnevno
tokom 10 dana) je dovela do povećanja PIK_(inf) kapmatiniba za 42% bez
promjena C_(max) kapmatiniba u poređenju sa primjenom samo kapmatiniba.
Pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog neželjenih reakcija tokom
istovremene primjene lijeka Tabrecta sa jakim inhibitorima CYP3A,
uključujući, između ostalih klaritromicin, indinavir, itrakonazol,
ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol,
ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil i
vorikonazol.
Jaki induktori CYP3A
Kod zdravih ispitanika istovremena primjena jedne doze kapmatiniba od
400 mg sa jakim CYP3A induktorom rifampicinom (600 mg jednom dnevno
tokom 9 dana) je dovela do smanjenja PIK_(inf) kapmatiniba za 67% sa
smanjenjem C_(max) za 56% u poređenju sa primjenom samo kapmatiniba.
Smanjenje izloženosti kapmatinibu može smanjiti antitumorsku aktivnost
lijeka Tabrecta. Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tabrecta
sa jakim induktorima CYP3A, uključujući, između ostalihkarbamazepin,
fenobarbital, fenitoin, rifampicin i kantarion (Hypericum perforatum).
Potrebno je razmotriti i primjenu alternativnih ljekova koji nemaju ili
imaju mali potencijal indukovanja CYP3A.
Umjereni induktori CYP3A
Simulacije fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih (PBPK) modela su
predvidjele da istovremena primjena doze od 400 mg kapmatiniba sa
umjerenim CYP3A induktorom efavirenzom (600 mg dnevno tokom 20 dana)
dovodi do smanjenja PIK_(0-12h) kapmatiniba za 44% i smanjenja C_(max)
za 34% u stanju ravnoteže u poređenju sa primjenom samo kapmatiniba.
Smanjenje izloženosti kapmatinibu može smanjiti antitumorsku aktivnost
lijeka Tabrecta. Potreban je oprez tokom istovremene primjene lijeka
Tabrecta sa umjerenim induktorima CYP3A.
Ljekovi koji povećavaju pH želuca
Kapmatinib pokazuje rastvorljivost zavisnu od pH i sa porastom pH
postaje slabo rastvorljiv u in vitro uslovima. Kod zdravih ispitanika
istovremena primjena jedne doze kapmatiniba od 600 mg sa inhibitorom
protonske pumpe rabeprazolom (20 mg jednom dnevno tokom 4 dana) je
smanjila PIK_(inf) kapmatiniba za 25% i smanjila C_(max) za 38% u
poređenju sa primjenom samo kapmatiniba. Malo je vjerovatno da će doći
do klinički relevantne interakcije ljekova između kapmatiniba i ljekova
za smanjenje lučenja želudačne kiseline jer istovremena primjena
rabeprazola nije imala klinički značajan efekat na izloženost
kapmatinibu.
Dejstvo lijeka Tabrecta na druge ljekove
Supstrati CYP enzima
Umjerena inhibicija CYP1A2 primijećena je prilikom istovremene primjene
kapmatiniba sa CYP1A2 osjetljivim supstratom kofeinom. Istovremena
primjena kapmatiniba (400 mg dva puta na dan) sa kofeinom dovela je do
povećanja PIK_(inf) kofeina za 134%. Ako se kapmatinib primjenjuje
istovremeno sa supstratima CYP1A2 sa uskim terapijskim indeksom kao što
su teofilin i tizanidin, može biti potrebno smanjenje doze istovremeno
primijenjenih ljekova.
Malo je vjerovatno da će doći do klinički relevantne interakcije ljekova
između kapmatiniba i CYP3A supstrata, jer istovremena primjena
kapmatiniba nije imala klinički značajan efekat na izloženost midazolamu
(supstrat CYP3A).
Supstrati p-glikoproteina (P-gp) i supstrati proteina za rezistenciju
tumora dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)
Kod pacijenata sa karcinomom, istovremena primjena digoksina (P-gp
supstrata) sa višestrukim dozama kapmatiniba (400 mg dva puta na dan)
dovodi do povećanja PIK_(inf) digoksina za 47% i povećanja C_(max) za
74% u poređenju sa primjenom samo digoksina. Kod pacijenata sa kancerom,
istovremena primjena rosuvastatina (BCRP supstrata) sa višestrukim
dozama kapmatiniba (400 mg dva puta na dan) dovodi do povećanja
PIK_(inf) rosuvastatina za 108% i povećanja C_(max) za 204% u poređenju
sa primjenom samo rosuvastatina. Istovremena primjena lijeka Tabrecta sa
P-gp ili BCRP supstratom može povećati učestalost i težinu neželjenih
reakcija ovih supstrata. Potreban je oprez tokom istovremene primjene
lijeka Tabrecta sa P-gp (digoksin, dabigatran eteksilat, kolhicin,
sitagliptin, saksagliptin i posakonazol) ili BCRP supstratima
(metotreksat, rosuvastatin, pravastatin, mitoksantron i sulfasalazin).
Ako je kapmatinib istovremeno primijenjen sa P-gp ili BCRP supstratima
uskog terapijskog indeksa, može biti potrebno smanjenje doze istovremeno
primijenjenog lijeka.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Seksualno aktivne žene u reproduktivnom periodu treba da koriste
efektivnu kontracepciju (metode koje imaju stopu manju od 1% trudnoće)
dok uzimaju lijek Tabrecta i još najmanje 7 dana nakon primjene
posljednje doze.
Pacijenti muškog pola čije su partnerke sa kojima imaju odnose trudne,
mogle da budu trudne ili bi mogle da zatrudne treba da koriste
prezervativ dok uzimaju lijek Tabrecta i još najmanje 7 dana nakon
primjene posljednje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primijeni kapmatiniba kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na
osnovu podataka dobijenih na životinjama i mehanizma delovanja lijeka
sumnja se da kapmatinib može da izazove kongenitalne malformacije kada
se primjenjuje tokom trudnoće. Lijek Tabrecta se ne smije koristiti
tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje
kapmatinibom.
Prije početka liječenja lijekom Tabrecta potrebno je da se proveri
status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.
Dojenje
Nije poznato da li se kapmatinib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko nakon primjene lijeka Tabrecta.
Nema dovoljno podataka o izlučivanju kapmatiniba ili njegovih metabolita
u mlijeko životinja. Rizik po dojenče se ne može isključiti. Zbog
mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojenčeta,
preporučuje se da žene prekinu sa dojenjem tokom liječenja lijekom
Tabrecta i najmanje 7 dana nakon primjene posljednje doze lijeka.
Plodnost
Nema podataka o efektima kapmatiniba na plodnost. Studije fertiliteta
nijesu sprovedene na životinjama za kapmatinib.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tabrecta nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su periferni edem (67,5%), mučnina (44,4%),
umor (34,4%), povećanje kreatinina u krvi (33,8%), povraćanje (25,0%),
dispneja (22,5%), smanjen apetit (21,3%) i bol u leđima (20,6%).
Najčešće neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 su periferni edem (14,4%),
povećanje lipaze (9,4%), povećanje ALT (8,1%), umor (8,1%), dispneja
(6,9%) i povećanje amilaze (5,6%).
Ozbiljne neželjene reakcije su prijavljene kod 35 od 160 pacijenata
(21,9%) koji su primali lijek Tabrecta. Ozbiljne neželjene reakcije
kod > 2% pacijenata uključivale su dispneju (5,6%), ILD/pneumonitis
(5,0%), celulitis (3,1%) i periferni edem (2,5%).
Prekidi doziranja su prijavljeni kod 81 od 160 pacijenata (50,6%).
Neželjene reakcije koje zahtijevaju prekid doziranja su uključivale
periferni edem (15,0%), povećanje kreatinina u krvi (11,3%), povećanje
lipaze (8,1%), mučninu (8,1%), povećanje ALT (6,3%), umor (5,6%),
povećanje amilaze (5,0%), povraćanje (5,0%), dispneju (3,8%), povećanje
bilirubina u krvi (3,1%) i povećanje AST (3,1%).
Smanjenje doze je prijavljeno kod 49 od 160 pacijenata (30,6%).
Neželjene reakcije koje zahtijevaju smanjenje doze uključivale su
periferni edem (16,3%), povećanje ALT (5,0%), povećanje kreatinina u
krvi (3,8%), umor (3,1%) i mučnina (2,5%).
Trajna obustava terapije je prijavljena kod 19 od 160 pacijenata
(11,9%). Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida
uzimanja lijeka Tabrecta bili su ILD/pneumonitis (3,8%), periferni edem
(2,5%), povećanje ALT (1,3%), povećanje AST (1,3%), povećanje bilirubina
u krvi (1,3%), povećanje kreatinina u krvi (1,3%), povećanje lipaze
(1,3%), povećanje amilaze (0,6%), umor (0,6%) i urtikarija (0,6%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednost lijeka Tabrecta je procjenjivana kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim NSCLC u pivot, globalnom, prospektivnom,
višekohortnom, nerandomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze II
(GEOMETRY mono-1) kroz sve kohorte (N=373), bez obzira na prethodnu
terapiju ili status MET disregulacije (mutacija i/ili amplifikacija).
Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na učestalosti neželjenih
događaja svih uzroka identifikovanih kod 160 pacijenata sa METex14
mutacijom preskoka izloženih kapmatinibu u preporučenoj dozi, gdje je
učestalost promjena u laboratorijskim vrijednostima zasnovana na
pogoršanju početnih vrijednosti bar za 1 stepen (određivanje stepena
prema CTCAE‑u verzija 4.03). Bezbjednosni profil svih GEOMETRY mono-1
pacijenata (N=373) i pacijenata sa METex14 mutacijom preskoka (N=160) je
uporediv. Medijana trajanja izloženosti kapmatinibu u svim kohortama sa
MET mutacijom je bila 34,9 nedjelja (opseg: 0,4 do 195,7 nedjelja). Među
pacijentima koji su primali kapmatinib, 55,0% je bilo izloženo najmanje
6 mjeseci, a 36,3% je bilo izloženo najmanje godinu dana.
Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih ispitivanja (Tabela 3) navedene
su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svakog sistema
organa neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od
najučestalijih. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku
neželjenu reakciju na lijek zasniva se na sljedećoj konvenciji: veoma
često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100);
rijetko (≥1/10000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10000). U okviru svake
grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 3 Neželjene reakcije kod pacijenata (N=160) sa METex14 mutacijom
preskoka u kliničkom ispitivanju GEOMETRY mono-1 (datum presjeka
30.08.2021)
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neželjena reakcija | Svi stepeni | Svi stepeni | Gradus 3 ili 4 |
| | | | |
| | Kategorija | % | |
| | učestalosti | | |
+:=====================+:===================+:===================+:===================+
| Infekcije i infestacije |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Celulitis | Često | 4,4 | 2,5* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjeni apetit | Veoma često | 21,3 | 1,3* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispneja | Veoma često | 22,5 | 6,9* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kašalj | Veoma često | 17,5 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ILD/pneumonitis¹ | Često | 7,5 | 4,4* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | Veoma često | 25,0 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Veoma često | 44,4 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | Veoma često | 15,6 | - |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | Veoma često | 13,1 | 1,3* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost^(†) | Povremeno | 0,3 | 0,3 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svrab | Veoma često | 10,6 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip² | Često | 9,4 | - |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Urtikarija | Često | 2,5 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Periferni edem³ | Veoma često | 67,5 | 14,4* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | Veoma često | 10,6 | 1,3* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Umor⁴ | Veoma često | 34,4 | 8,1* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u leđima | Veoma često | 20,6 | 1,3* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje tjelesne | Veoma često | 12,5 | - |
| mase | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nesrčani bol u | Često | 9,4 | 1,3* |
| grudima⁵ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja ^(†) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje albumina | Veoma često | 78,3 | 1,9* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje kreatinina | Veoma često | 74,5 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje alanin | Veoma često | 45,9 | 11,5 |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje amilaze | Veoma često | 37,2 | 7,1 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje lipaze | Veoma često | 33,3 | 11,5 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje aspartat | Veoma često | 33,8 | 5,7 |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje fosfata | Veoma često | 30,1 | 4,5 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje natrijuma | Veoma često | 22,3 | 4,5 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje bilirubina | Često | 8,3 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 1 ILD/pneumonitis uključuje uključuje preferirane termine (PT) ILD, pneumonitis i |
| organizovana pneumonija |
| |
| 2 Osip uključuje PT osip, makulopapulozni osip i vezikularni osip. |
| |
| 3 Periferni edem uključuje PT periferni edem i periferni otok. |
| |
| 4 Umor uključuje PT umor i astenija. |
| |
| 5 Nesrčani bol u grudima uključuje PT nelagodnost u grudima, mišićno-skeletni bol u |
| grudima, i nesrčani bol u grudima. |
| |
| * Nema neželjenih reakcija gradusa 4, koje su prijavljene u kliničkom ispitivanju |
| GEOMETRY mono-1 kod pacijenata sa METex14 mutacijom preskoka. |
| |
| ^(†) Preosjetljivost je primijećena kod pacijenata sa solidnim tumorima koji su |
| primali lijek Tabrecta kao monoterapiju (N=580). Preosjetljivost je takođe |
| primijećena u postmarketinškom iskustvu i u programu proširenog pristupa lijeku |
| Tabrecta. |
| |
| Slučajevi akutnog oštećenja bubrega (n=1), bubrežna insuficijencija (n=4) i akutni |
| pankreatitis (n=1) prijavljeni su kod GEOMETRY mono-1 pacijenata sa MET |
| amplifikacijom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcjia
(ILD)/pneumonitis
ILD/pneumonitis, bilo kog gradusa, prijavljen je kod 12 od 160 pacijenta
(7,5%). ILD/pneumonitis gradusa 3 je prijavljen kod 7 pacijenata (4,4%),
sa jednim prijavljenim događajem pneumonitisa sa smrtnim ishodom
povezanim sa liječenjem (0,6%) i jednim događajem organizovane
pneumonije sa smrtnim ishodom (0,6%). ILD/pneumonitis se javio kod 6 od
63 pacijenata (9,5%) sa prethodnom radioterapijom u anamnezi i kod 6 od
97 pacijenata (6,2%) koji nijesu prethodno primali radioterapiju. Šest
pacijenata (3,8%) je prekinulo terapiju lijekom Tabrecta zbog
ILD/pneumonitisa. ILD/pneumonitis se uglavnom javio u toku prva 3
mjeseca liječenja. Medijana vremena do početka ILD/pneumonitis gradusa 3
ili više je bila 7,0 nedjelja (opseg: 0,7 do 88,4 nedjelje).
Efekti na nivou jetre
Povećana vrijednost ALT/AST, bilo kog stepena, prijavljena je kod 24 od
160 pacijenta (15,0%). Povećana vrijednost ALT/AST gradusa 3 ili 4
primijećena je kod 13 od 160 pacijenata (8,1%) liječenih lijekom
Tabrecta. Dva pacijenta (1,3%) su prekinula terapiju lijekom Tabrecta
zbog povećane vrijednosti ALT/AST. Povećane vrijednosti ALT/AST uglavnom
su se javljale u toku prva 3 mjeseca liječenja.
Medijana vremena do početka povećanja vrijednosti ALT/AST gradusa 3 ili
više bila je 6,4 nedjelja (opseg: 2,1 do 17,9 nedjelja).
Povećane vrijednosti enzima pankreasa
Povećana vrijednost amilaze/lipaze, bilo kog gradusa, prijavljena je kod
27 od 160 pacijenta (16,9%). Povećana vrijednost amilaze/lipaze gradusa
3 ili 4 prijavljena je kod 18 od 160 pacijenta (11,3%) liječenih lijekom
Tabrecta. Tri pacijenta (1,9%) su prekinula terapiju lijekom Tabrecta
zbog povećane vrijednosti amilaze/lipaze. Medijana vremena do početka
povećanja vrijednosti amilaze/lipaze gradusa 3 ili više bila je 10,1
nedjelja (opseg: 2,3 do 68,0 nedjelja).
Periferni edem
Periferni edem, bilo kog gradusa, prijavljen je kod 108 od 160 pacijenta
(67,5%). Ova neželjena reakcija uključuje PT periferni edem, koji je bio
najčešći kod 65,0% pacijenata i periferni otok koji se javio kod 4,4%
pacijenata. Periferni edem gradusa 3 ili 4 prijavljen je kod 23 od 160
pacijenata (14,4%) liječenih lijekom Tabrecta. Četiri pacijenata (2,5%)
je prekinulo terapiju lijekom Tabrecta zbog perifernog edema. Medijana
vremena do pojave perifernog edema gradusa 3 ili višeg bila je 24,3
nedjelja (opseg: 1,4 do 86,9 nedjelja).
Posebne populacije
Starije osobe
Od 160 pacijenata sa METex14 mutacijom preskoka u kliničkom ispitivanju
GEOMETRY mono-1 koji su primali 400 mg kapmatiniba dva puta na dan 85%
je imalo 65 godina ili više, a 4,4% je imalo 85 godina ili više. Pojava
događaja stepena ≥ 3 povećavala se sa godinama. Ozbiljni događaji
povezani sa liječenjem bili su češći kod pacijenata starosti ≥ 65 do <
75 godina (22%) i onih starih ≥ 85 godina (28,6%) u poređenju sa
pacijentima starosti ≥ 75 do < 85 godina (8,5%) i pacijentima mlađim od
65 godina (8,3%), iako je ovo poređenje ograničeno malom veličinom
uzorka kod pacijenata starosti ≥ 85 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem lijekom u kliničkim ispitivanjima lijeka
Tabrecta je ograničeno. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti na znake
ili simptome neželjenih reakcija, i opšte suportivne mjere i
simptomatsko liječenje treba započeti u slučajevima sumnje na
predoziranje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX17
Mehanizam dejstva
Kapmatinib je inhibitor tirozin kinaze MET receptora. Kapmatinib
inhibira MET fosforilaciju (obje, i autofosforilaciju i fosforilaciju
koju pokreće ligand faktor rasta hepatocita [engl. ligand hepatocyte
growth factor, HGF]), MET posredovanu fosforilaciju proteina nishodnih
signalnih puteva, kao i
proliferaciju i preživljavanje malignih ćelija zavisnih od MET.
Farmakodinamski efekti
Elektrofiziologija srca
Kapmatinib nije produžio QT interval u bilo kojoj klinički značajnoj
mjeri nakon primjene lijeka Tabrecta u preporučenoj dozi.
Detekcija statusa METex14 preskoka
U ispitivanju GEOMETRI mono-1, MET mutacije preskoka egzona 14 određene
su korišćenjem kvalitativnog PCR testa u realnom vremenu (engl.
real-time polymerase chain reaction, RT-PCR) dizajniranog da detektuje
MET mRNA bez egzona 14 izolovanu iz humanog tkiva fiksiranog formalinom
i zalivenom u parafin. Test je indikovan kao pomoć u odabiru pacijenata
sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) čiji tumori nose MET
mutaciju koja uzrokuje „in-frame“ deleciju (unutar okvira čitanja)
deleciju celog egzona 14 (141 baza) u mRNK za liječenje kapmatinibom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost kapmatiniba u liječenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim
ili metastatskim NSCLC
sa mutacijom preskoka MET egzona 14 (METex14) proučavana je u
prospektivnom, višekohortnom, nerandomizovanom, otvorenom kliničkom
ispitivanju faze II GEOMETRY mono-1. Pacijenti (N=373) su uključeni u
kohorte prema njihovoj prethodnoj terapiji i statusu MET disregulacije
(mutacije i/ili ampifikacija). Pacijenti sa METex14 mutacijom preskoka
(N=160) su uključeni u kohorte MET-mutacija kohorte bez obzira na MET
pojačanje. Prikazana efikasnost kapmatiniba je zasnovana na kohortama 4
i 6 koje uključuju 100 ranije liječenih pacijenata.
U kohortama MET-mutacija, pacijenti sa NSCLC koji ispunjavaju uslove su
morali da imaju epidermalni faktor rasta receptor (engl. Epidermal
Growth Factor Receptor, EGFR) divljeg tipa (za delecije egzona 19 i
supstitucije egzona 21 L858R) i negativan status kinaze anaplastičnog
limfoma (engl. Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) i sa METex14 mutacijom
preskoka sa najmanje jednom mjerljivom lezijom kao što je definisano
Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) verzija 1.1, zajedno sa
statusom performansi (PS) 0 do 1 Istočne kooperativne onkološke grupe
(engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Pacijenti sa
simptomatskim metastazama centralnog nervnog sistema (CNS) koji su bili
neurološki nestabilni ili su im bila potrebna povećanja doza steroida u
prethodne 2 nedjelje za liječenje simptoma CNS-a, pacijenti sa klinički
značajnim nekontrolisanim oboljenjem srca ili pacijenti koji su
prethodno liječeni bilo kojim MET ili HGF inhibitorom nijesu bili
podesni za kliničko ispitivanje.
U kohorte sa MET-mutacijama je uključeno ukupno 100 ranije liječenih
odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa
METex14 mutacijom preskoka koji su liječeni lijekom Tabrecta. Pacijenti
su bili liječeni sa 1 ili 2 prethodne linije sistemske terapije za
uznapredovalu bolest, izuzev 3 pacijenta (3,0%) koji su primili 3
prethodne linije liječenja prije primjene kapmatiniba. Medijana trajanja
izloženosti kapmatinibu bila je 27,9 nedjelja.
Pacijenti su nastavili sa liječenjem do dokumentovanja progresije
bolesti, netolerancije na terapiju ili kada je istraživač utvrdio da
pacijent više nema kliničku korist od terapije.
Demografske karakteristike ispitivane populacije ranije liječenih
pacijenat bile su: 56% žene, medijane starosti 70 godina (opseg: 49 do
90 godina), 29% starosti 75 godina ili više, 73% bijele rase, 24%
Azijati, 1,0% crne rase, 59% nikada nije pušilo, 37% su bili bivši
pušači, 78% je imalo adenokarcinom, 26% je imalo ECOG PS 0, 73% je imalo
ECOG PS 1, a 17% je imalo metastaze u CNS-u. Većina pacijenata (62%) je
imalo IV stadijum bolesti. Devedeset jedan procenat pacijenata je
prethodno primalo hemioterapiju, 86% je prethodno primalo hemioterapiju
zasnovanu na platini, 32% je prethodno primalo imunoterapiju, a 16% je
prethodno primalo 2 sistemske terapije.
Primarni parametar praćenja kliničkog ispitivanja bila je ukupna stopa
odgovora (engl. overall response rate, ORR) kako je određeno komitetom
za nezavisni slijepi pregled (engl. Blinded Independent Review
Committee, BIRC) prema RECIST 1.1. Ključni sekundarni parametar praćenja
bila je dužina trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) po
BIRC.
Rezultati efikasnosti iz studije GEOMETRY mono-1 i za prethodno liječene
pacijente sa NSCLC sa METex14 mutacijom preskoka sažeti su u tabeli 4.
Tabela 4 Rezultati efikasnosti prema BIRC kod ranije liječenih NSCLC
pacijenata sa METex14 mutacijom preskoka liječenih lijekom Tabrecta u
GEOMETRY mono-1 (datum preseka 30.08.2021)
+--------------------+---------------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | Ukupna populacija | Kohorta 4 (2/3L) | Kohorta 6 (2L) |
| efikasnosti | prethodno liječenih | | |
| | (N=100) | N=69 | N=31 |
+:===================+:=========================:+:==================:+:==================:+
| Ukupna stopa | 44,0% (34,1; 54,3) | 40,6% (28,9; 53,1) | 51,6% (33,1; 69,8) |
| odgovora^(a) (95% | | | |
| CI)^(b) | 1 (1,0) | | |
| | | | |
| | 43 (43,0) | | |
+--------------------+ +--------------------+--------------------+
| Potpuni odgovor | | 1 (1,4) | 0 (0,0) |
| (PO), n (%) | | | |
+--------------------+ +--------------------+--------------------+
| Djelimičan | | 27 (39,1) | 16 (51,6) |
| odgovor (DO), n | | | |
| (%) | | | |
+--------------------+---------------------------+--------------------+--------------------+
| Dužina trajanja | 44 | | |
| odgovora ^(a) | | | |
| | 9,72 (5,62; 12,98) | | |
+--------------------+ +--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata | | 28 | 16 |
| sa odgovorom, n | | | |
+--------------------+ +--------------------+--------------------+
| Medijana, | | 9,72 (5,55; 12,98) | 9,05 (4,17; NO) |
| mjeseci (95% | | | |
| CI)^(c) | | | |
+--------------------+---------------------------+--------------------+--------------------+
| Skraćenice: CI, interval pouzdanosti; NO, nije ocjenjivo. ORR (engl. overall response |
| rate): PO+DO. |
| |
| ^(a) Određeno prema RECIST v1.1. |
| |
| ^(b) Clopper i Pearson tačan binom 95% CI. |
| |
| ^(c) Prema Kaplan‑Meier-ovoj procjeni |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Tabrecta u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje malignih neoplazmi pluća (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kapmatinib je pokazao dozno proporcionalno povećanje sistemske
izloženosti (PIK_(inf) i C_(max)) u okviru ispitivanog doznog opsega
(200 do 400 mg dva puta na dan). Očekuje se postizanje stanja ravnoteže
nakon približno 3 dana od uzimanja oralne doze kapmatiniba 400 mg dva
puta na dan, sa geometrijskom sredinom koeficijenta akumulacije od 1,39
(koeficijent varijacije (CV): 42,9%). Interindividualna varijabilnost
C_(max) i PIK_(tau) je procijenjena na 38% tj. 40%.
Resorpcija
Kod ljudi, resorpcija je brza nakon oralne primjene kapmatiniba. U
uslovima gladovanja, vrh vrijednosti kapmatiniba (C_(max)) u plazmi je
dostignut za oko 1 do 2 sata (T_(max)) nakon oralne primjene doze od 400
mg tableta kapmatiniba kod pacijenata sa kancerom. U uslovima sa
obrokom, T_(max) je oko 4-6 sati. Procjenjuje se da je resorpcija
tableta kapmatiniba posle oralne primjene veća od 70%.
Efekat hrane
Hrana ne mijenja bioraspoloživost kapmatiniba u klinički značajnoj
mjeri. Lijek Tabrecta može se primjenjivati sa hranom ili bez hrane
(vidjeti dio 4.2).
Kada je kapmatinib primijenjen sa hranom kod zdravih osoba, oralna
primjena jedne doze od 600 mg sa obrokom bogatim mastima povećala je
PIK_(inf) kapmatiniba za 46% i nije bilo promjene C_(max) u poređenju sa
primjenom kapmatiniba u uslovima gladovanja. Obrok sa malo masti kod
zdravih osoba nije imao klinički značajan efekat na izloženost
kapmatinibu.
Kada se kapmatinib primjenjuje u dozi od 400 mg dva puta na dan kod
pacijenata sa kancerom, izloženost (PIK_(0-12h)) je bila slična nakon
primjene kapmatiniba sa hranom i natašte.
Raspodjela
Kapmatinib se 96% vezuje za proteine ljudske plazme, nezavisno od
koncentracije. Srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
(Vss/F) je na 164 litra kod pacijenata sa kancerom.
Odnos krv-plazma bio je 1,5 (opseg koncentracije od 10 do 1000 ng/ml),
ali se smanjivao pri višim koncentracijma do 0,9 (koncentracija 10000
ng/ml), što ukazuje na zasićenje distribucije u crvenim krvnim ćelijama.
Kapmatinib prolazi krvno-moždanu barijeru (vidjeti dio 5.3).
Biotransformacija
In vitro i in vivo studije su pokazale da se kapmatinib uklanja uglavnom
metabolizmom putem citohrom P450 (CYP) 3A4 (40-50%) i aldehid oksidaze
(40%). Biotransformacija kapmatiniba se javlja primarno u metaboličkim
reakcijama faze I uključujući C-hidroksilaciju, formiranje laktama,
N-oksidaciju, N-dealkilaciju, formiranje karboksilne kiseline i njihove
kombinacije. Reakcije faze II uključuju glukuronidaciju oksigenovanih
metabolita. Najzastupljenija radioaktivna komponenta u plazmi je
nepromijenjen kapmatinib (42,9% radioaktivnosti PIK_(0-12h)). Glavni
cirkulišući metabolit, M16 (CMN288), je farmakološki neaktivan i čini
21,5% radioaktivnost u plazmi PIK_(0-12h).
Eliminacija
Efektivno poluvrijeme eliminacije (izračunato na osnovu geometrijske
sredine akumulacije) kapmatiniba je 6,54 sata. Geometrijska sredina
oralni klirens u stanju dinamičke ravnoteže (CLss/F) kapmatiniba je bila
19,8 litara/sat.
Kapmatinib se eliminiše uglavnom putem metabolizma i naknadnog
izlučivanja fecesom. Prateći jednokratnu oralnu primjenu
[¹⁴C]-kapmatinib kapsule kod zdravih ispitanika, 78% od ukupne
radioaktivnosti je nađeno u fecesu i 22% u urinu. Izlučivanje
nepromijenjenog kapmatiniba u urinu je zanemarljivo.
Posebne populacije
Starije osobe
Nijesu uočene sveukupne razlike u bezbjednosti ili efikasnosti između
pacijenata starosti 65 i 75 godina ili starijih i mlađih pacijenata.
Uticaj uzrasta, pola, rase i telesne mase
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nema klinički
relevantnih efekata uzrasta, pola, rase ili tjelesne mase na sistemsku
izloženost kapmatinibu.
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 207
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina, CLcr
≥90 ml/min), 200 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr
60 do 89 ml/min) i 94 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (CLcr 30 do 59 ml/min), blago i umjereno oštećenje funkcije
bubrega nije imalo klinički značajan efekat na izloženost kapmatinibu.
Lijek Tabrecta nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CLcr 15 do 29 ml/min) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Studija je sprovedena na ispitanicima bez kancera sa različitim stepenom
oštećenja jetre prema Child-Pugh klasifikaciji uz primjenu pojedinačne
doze kapmatiniba od 200 mg. Geometrijska sredina sistemske izloženosti
(PIK_(inf)) kapmatinibu smanjena je za približno 23% i 9% kod ispitanika
sa blagim (N=6) i umjerenim (N=8) oštećenjem funkcije jetre i povećana
za približno 24% kod ispitanika sa teškim (N=6) oštećenjem funkcije
jetre u poređenju sa osobama sa normalnom (N=9) funkcijom jetre. Blago,
umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre nije imalo klinički značajan
uticaj na izloženost kapmatinibu.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
Odnosi između izloženosti i odgovora kapmatinibu i vremenski tok
farmakodinamičkog odgovora su nepoznati.
In vitro evaluacija potencijala za interakcije sa ljekovima
Interakcije između enzima i lijeka Tabrecta
In vitro studije su pokazale da je kapmatinib inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i
CYP2C19. Kapmatinib je takođe pokazao slabu indukciju CYP2B6 i CYP2C9 u
kulturama humanih hepatocita. Simulacije koje koriste PBPK modele
predviđaju da je malo vjerovatno da će kapmatinib primijenjen u dozi od
400 mg dva puta na dan da izazove klinički značajnu interakciju preko
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19.
Interakcije između transportera i lijeka Tabrecta
Na osnovu in vitro podataka, kapmatinib je supstrat P-gp, ali nije BCRP
ili supstrat proteina povezanog sa rezistencijom na više ljekova (MRP2).
Kapmatinib nije supstrat transportera uključenih u aktivno hepatičko
preuzimanje u primarnim humanim hepatocitima.
Na osnovu in vitro podataka, kapmatinib i njegov glavni metabolit CMN288
su pokazali reverzibilnu inhibiciju bubrežnih transportera MATE1 i
MATE2K. Kapmatinib može da inhibira MATE1 i MATE2K pri klinički
značajnim koncentracijama.
Na osnovu in vitro podataka, kapmatinib je pokazao reverzibilnu
inhibiciju transportera hepatičkog preuzimanja OATP1B1, OATP1B3 i OCT1.
Međutim, ne očekuje se da će kapmatinib izazvati klinički značajnu
inhibiciju transportera preuzimanja OATP1B1, OATP1B3 i OCT1 na osnovu
koncentracije postignute u terapijskoj dozi. Kapmatinib nije inhibitor
bubrežnih transportera OAT1 ili OAT3. Kapmatinib nije inhibitor MRP2 in
vitro.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost ponovljenih doza
Znaci koji ukazuju na toksičnost za CNS (kao što su tremor i/ili
konvulzije), i histopatološki nalazi vakuolizacije bijele mase u
regijama talamus/kauda/putamen u srednjem mozgu primijećene su kod
pacova pri dozama ≥ 2,9 puta većim od očekivane kliničke izloženosti kod
ljudi na osnovu PIK-a pri dozi od 400 mg dva puta na dan. U studijama na
cynomolgus (makaki) majmunima nijesu zabilježeni znaci toksičnosti za
CNS ili abnormalnosti mozga. Relevantnost nalaza na CNS-u primijećenih
kod pacova, za ljude nije poznata.
Kapmatinib prolazi krvno-moždanu barijeru kod pacova sa odnosom
izloženosti mozak-krvi (PIK_(inf)) od približno 9%.
Reverzibilna, minimalna do blaga subkapsularna neutrofilna infiltracija
povezana sa nekrozom jedne ćelije primijećena je u jetri mužjaka majmuna
liječenih 13 nedjelja pri nivoima doze koje predstavljaju od ≥ 4,7 puta
veću izloženost od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu
PIK-a i dozi od 400 mg dva puta na dan.
Genotoksičnost
Kapmatinib nije genotoksičan na osnovu standardne grupe in vitro i in
vivo testova.
Reproduktivna toksičnost
Ispitivanja embriofetalnog razvoja sprovedena kod pacova i kunića
pokazala su da je kapmatinib bio teratogen i fetotoksičan pri nivoima
doza koje ne izazivaju toksičnost za majku. Kod pacova, smanjena težina
fetusa i povećana incidenca okota i fetusa sa malformacijama
ekstremiteta primijećeni su pri izloženosti majke ≥ 0,89 puta većim od
očekivane kliničke izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK-a). Kod kunića,
malformacije ekstremiteta, pluća i jezika su uočene pri izloženosti
majke od ≥ 0,025 puta većim od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi.
Fotosenzitivnost
In vitro i in vivo testovi fotosenzibilizacije sa kapmatinibom ukazuju
da kapmatinib ima potencijal za fotosenzibilizaciju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
krospovidon;
povidon;
magnezijum stearat;
silicijum dioksid koloidni, bezvodni;
natrijum laurilsulfat.
Film tablete
Tabrecta 150 mg film tablete
hipromeloza;
titan dioksid (E171);
makrogol;
talk;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Tabrecta 200 mg film tablete
hipromeloza;
titan dioksid (E171);
makrogol;
talk;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PCTFE/PVC
(polihlorotrifluoroetilen/polivinilhlorid) blister zatvoren
aluminijumskom pokrovnom folijom, sa 12 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 blistera i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tabrecta, film tableta, 150 mg, blister, 120 film tableta:
2030/23/2920 - 4904
Tabrecta, film tableta, 200 mg, blister, 120 film tableta:
2030/23/2921 - 4902
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Tabrecta, 150 mg, film tableta
Tabrecta, 200 mg, film tableta
INN: kapmatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tabrecta 150 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 150 mg kapmatiniba u obliku kapmatinib
dihidrohlorid monohidrata.
Tabrecta 200 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 200 mg kapmatiniba u obliku kapmatinib
dihidrohlorid monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Tabrecta 150 mg film tablete
Svijetlo narandžastosmeđa, duguljasta, zaobljena film tableta zakošenih
ivica, bez podione crte, sa utisnutom oznakom „DU“ sa jedne strane i
„NVR“ sa druge strane. Približna veličina: 18,3 mm (dužina); 7,3 mm
(širina).
Tabrecta 200 mg film tablete
Žuta, duguljasta, zaobljena film tableta zakošenih ivica, bez podione
crte, sa utisnutom oznakom „LO“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
Približna veličina: 20,3 mm (dužina); 8,1 mm (širina).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Tabrecta je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinom pluća (engl.
non-small cell lung cancer, NSCLC) koji sadrži promjene koje dovode do
preskoka egzona 14 u genu mezenhimsko-epitelnog tranzicionog faktora
(engl. mesenchymal-epithelial transition factor gene exon 14, METex14)
kojima je potrebna sistemska terapija nakon prethodnog liječenja
imunoterapijom i/ili hemoterapijom na bazi platine.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Tabrecta mora da započne ljekar sa iskustvom u
primjeni terapije za liječenje maligniteta.
Pacijenti moraju da budu odabrani za liječenje lijekom Tabrecta na
osnovu prisustva genetskih promjena koje dovode do mutacije preskoka
METex14 u uzorcima tumorskog tkiva ili plazme korišćenjem validiranog
testa. Ako se genetska promjena ne otkrije u uzorku plazme, potrebno je
testirati tumorsko tkivo (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Tabrecta je 400 mg primijenjeno oralno dva puta
na dan sa hranom ili bez hrane.
Liječenje je potrebno nastaviti na osnovu individualne bezbjednosti i
podnošljivosti i dokle god pacijent ima kliničku korist od liječenja.
Ako se propusti doza lijeka Tabrecta ili je došlo do povraćanja nakon
uzimanja doze, pacijent ne smije da nadoknađuje ovu dozu, već uzima
sljedeću dozu u vrijeme prema rasporedu.
Prilagođavanje doze
Preporučeno smanjenje doze zbog neželjenih reakcija lijeka prema
individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti kod pojedinačnih pacijenata
navedeno je u Tabeli 1.
Tabela 1 Preporučeno smanjenje doze lijeka Tabrecta
-----------------------------------------------------------------------
Nivo doze Doza i raspored Broj i jačina tableta
------------------- --------------------- -----------------------------
Početna doza 400 mg dva puta na 2 tablete od 200 mg/ dva puta
dan na dan
Prvo smanjenje doze 300 mg dva puta na 2 tablete od 150 mg/ dva puta
dan na dan
Drugo smanjenje 200 mg dva puta na 1 tableta od 200 mg/ dva puta
doze dan na dan
-----------------------------------------------------------------------
Doze lijeka Tabrecta ispod 200 mg dva puta na dan nijesu ispitivane u
kliničkim studijama.
Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Tabrecta zbog neželjenih
reakcija navedene su u Tabeli 2.
Tabela 2 Prilagođavanje doze lijeka Tabrecta radi zbrinjavanja
neželjenih reakcija
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neželjena reakcija | Težina | Prilagođavanje doze |
+:========================+:========================+:========================+
| Intersticijumska bolest | Bilo koji stepen | Trajno obustaviti |
| pluća (engl. | povezan sa liječenjem | primjenu lijeka |
| interstitial lung | | Tabrecta. |
| disease, | | |
| ILD)/pneumonitis | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Izolovano povećane ALT | Gradus 3 (> 5,0 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| i/ili AST u odnosu na | 20,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| početne vrijednosti, | | Tabrecta do povratka |
| bez istovremeno | | vrijednosti ALT/AST na |
| povećanog ukupnog | | početne. |
| bilirubina | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta u istoj dozi, |
| | | a u ostalim slučajevima |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 (> 20,0 x GGN) | Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kombinovano povećane | Ako je povećana ALT | Trajno obustaviti |
| ALT i/ili AST sa | i/ili AST > 3 x GGN | primjenu lijeka |
| istovremeno povećanim | zajedno sa povećanim | Tabrecta. |
| ukupnim bilirubinom, uz | ukupnim bilirubinom > 2 | |
| odsustvo holestaze ili | x GGN, bez obzira na | |
| hemolize | početne vrijednosti | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Izolovano povećan | Gradus 2 (> 1,5 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| ukupni bilirubin u | 3,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| odnosu na početne | | Tabrecta do povratka |
| vrijednosti, bez | | vrijednosti ukupnog |
| istovremeno povećane | | bilirubina na početne. |
| ALT i/ili AST | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta u istoj dozi, |
| | | a u ostalim slučajevima |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 (> 3,0 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| | 10,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povratka |
| | | vrijednosti ukupnog |
| | | bilirubina na početne. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1, a u ostalim |
| | | slučajevima obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 (> 10,0 x GGN) | Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećan serumski | Gradus 2 (> 1,5 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| kreatinin | 3,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povratka |
| | | vrijednosti serumskog |
| | | kreatinina na početne. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta u istoj dozi. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 (> 3,0 do ≤ | Privremeno obustaviti |
| | 6,0 x GGN) | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povratka |
| | | vrijednosti serumskog |
| | | kreatinina na početne. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na početne u roku |
| | | od 7 dana, nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 (> 6,0 x GGN) | Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povraćanje | Gradus 2 | Privremeno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povrata na |
| | | gradus ≤ 1. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na gradus ≤ 1, |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta u |
| | | istoj dozi. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 | Privremeno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povrata na |
| | | gradus ≤ 2. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na gradus ≤ 2, |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 | Privremeno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do povratka na |
| | | gradus ≤ 2. |
| | | |
| | | Ako se vrijednosti |
| | | vrate na gradus ≤ 2, |
| | | nastaviti terapiju |
| | | lijekom Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Druge neželjene | Gradus 2 | Održavati dozu lijeka. |
| reakcije | | Ako nije podnošljivo, |
| | | razmotriti privremeni |
| | | prekid primjene lijeka |
| | | Tabrecta do prestanka |
| | | neželjene reakcije, a |
| | | zatim nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 3 | Privremeno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta do prestanka |
| | | neželjene reakcije, a |
| | | zatim nastaviti |
| | | terapiju lijekom |
| | | Tabrecta dozom |
| | | smanjenom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Gradus 4 | Trajno obustaviti |
| | | primjenu lijeka |
| | | Tabrecta. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Skraćenice: ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat aminotransferaza; |
| GGN, gornja granica normalnih vrijednosti. |
| |
| Određivanje stepena prema CTCAE‑u verzija 4.03 (engl. Common Terminology |
| Criteria for Adverse Events, CTCAE = Zajednički terminološki kriterijumi za |
| neželjene događaje) |
| |
| Početna vrijednost = prije početka liječenja |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje režima doziranja kod pacijenata starosti od
65 i više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega,
jer nema iskustva sa primjenom lijeka Tabrecta u toj populaciji. Nije
potrebno prilagođavati doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Tabrecta kod djece uzrasta od 0 do
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Tabrecta je namijenjen za oralnu upotrebu dva puta na dan sa
hranom ili bez hrane. Preporuka za pacijente koji imaju probleme sa
gutanjem je da uzmu lijek Tabrecta sa hranom. Tablete treba progutati
cijele kako bi se obezbijedila primjena cjelokupne doze lijeka.
4.3. Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena statusa promjene preskoka METex14
Kada se utvrđuje prisustvo promjena koje dovode do mutacije preskoka
METex14 iz uzoraka tkiva ili plazme, važno je da se izaberu dobro
validirani i robusni testovi, kako bi se izbjegli lažno negativni i
lažno pozitivni rezultati. Za karakteristike testova korišćenih u
kliničkim studijama vidjeti dio 5.1.
Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis
ILD/pneumonitis, koji se može završiti smrtnim ishodom, javio se kod
pacijenata liječenih lijekom Tabrecta (vidjeti dio 4.8). Potrebno je
sprovesti hitno ispitivanje svakog pacijenta sa novim ili pogoršanim
simptomima na plućima koji ukazuju na ILD/pneumonitis (npr. dispneja,
kašalj, povišena tjelesna temperatura). Lijek Tabrecta treba odmah
obustaviti kod pacijenata sa sumnjom na ILD/pneumonitis i trajno
prekinuti ako nijesu identifikovani drugi potencijalni uzroci
ILD/pneumonitisa (vidjeti dio 4.2).
Dejstva na jetru
Povećane vrijednosti transaminaza su se javile kod pacijenata liječenih
lijekom Tabrecta (vidjeti dio 4.8). Funkcionalne testove jetre
(uključujući ALT, AST i ukupan bilirubin) potrebno je uraditi prije
početka liječenja, svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca liječenja,
zatim jednom mjesečno ili kako je klinički indikovano, sa češćim
testiranjem kod pacijenata kod kojih dođe do povećanja transaminaza ili
bilirubina. Prema težini neželjene reakcije potrebno je privremeno
prekinuti, smanjiti dozu ili trajno obustaviti terapiju lijekom Tabrecta
(vidjeti dio 4.2).
Povećane vrijednosti enzima pankreasa
Povećane vrijednosti amilaze i lipaze su se javile kod pacijenata
liječenih lijekom Tabrecta (vidjeti dio 4.8). Amilazu i lipazu treba
pratiti na početku i redovno tokom liječenja lijekom Tabecta. Prema
težini neželjene reakcije potrebno je privremeno prekinuti, smanjiti
dozu ili trajno obustaviti terapiju lijekom Tabrecta (vidjeti dio 4.2).
Embriofetalna toksičnost
Na osnovu podataka dobijenih iz ispitivanja na životinjama i mehanizma
djelovanja lijeka, lijek Tabrecta zbog svoje fetotoksičnosti i
teratogenosti može da naškodi fetusu kada se daje trudnicama (vidjeti
dio 4.6). Trudnice i žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati o
potencijalnom riziku za fetus ako se lijek Tabrecta koristi tokom
trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni dok uzima lijek Tabrecta.
Seksualno aktivne žene u reproduktivnom periodu treba da koriste
efektivnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Tabrecta i najmanje 7
dana nakon primjene posljednje doze. Potrebno je utvrditi status
trudnoće kod žena u reproduktivnom perioduprije početka liječenja
lijekom Tabrecta.
Pacijenti muškog pola čije su partnerke sa kojima imaju odnose trudne,
mogle bi biti trudne ili bi mogle da zatrudne moraju da koriste
prezervativ dok uzimaju lijek Tabrecta i još najmanje 7 dana nakon
primjene posljednje doze.
Rizik od fotosenzitivnosti
Na osnovu podataka dobijenih na životinjama postoji potencijalni rizik
od reakcija fotosenzitivnosti sa lijekom Tabrecta (vidjeti dio 5.3). U
kliničkom ispitivanju GEOMETRY mono-1, preporučeno je da se pacijentima
ograniči direktno izlaganje ultraljubičastom zračenju tokom terapije
lijekom Tabrecta i sprovode sljedeće zaštitne mjere: upotreba kreme za
zaštitu od sunca na izloženim djelovima tijela, nošenje zaštitne odjeće
i naočara za sunce. Ove mjere treba nastaviti najmanje 7 dana nakon
primjene posljednje doze.
Interakcije sa drugim ljekovima
Postoji potencijal za interakcije između ljekova gdje je lijek Tabrecta
lijek na koji utiče interakcija ili koji je sam induktor ili inhibitor
(vidjeti dio 4.5).
Ekscipijensi
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj film
tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kapmatinib se metaboliše putem CYP3A4 enzima i aldehid oksidaze. Rizik
od interakcija sa drugim ljekovima putem aldehid oksidaze nije
procjenjivana jer ne postoje potvrđeni klinički relevantni inhibitori.
Dejstvo drugih ljekova na lijek Tabrecta
Jaki inhibitori CYP3A
Kod zdravih ispitanika istovremena primjena jedne doze kapmatiniba od
200 mg sa jakim CYP3A inhibitorom itrakonazolom (200 mg jednom dnevno
tokom 10 dana) je dovela do povećanja PIK_(inf) kapmatiniba za 42% bez
promjena C_(max) kapmatiniba u poređenju sa primjenom samo kapmatiniba.
Pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog neželjenih reakcija tokom
istovremene primjene lijeka Tabrecta sa jakim inhibitorima CYP3A,
uključujući, između ostalih klaritromicin, indinavir, itrakonazol,
ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol,
ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil i
vorikonazol.
Jaki induktori CYP3A
Kod zdravih ispitanika istovremena primjena jedne doze kapmatiniba od
400 mg sa jakim CYP3A induktorom rifampicinom (600 mg jednom dnevno
tokom 9 dana) je dovela do smanjenja PIK_(inf) kapmatiniba za 67% sa
smanjenjem C_(max) za 56% u poređenju sa primjenom samo kapmatiniba.
Smanjenje izloženosti kapmatinibu može smanjiti antitumorsku aktivnost
lijeka Tabrecta. Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tabrecta
sa jakim induktorima CYP3A, uključujući, između ostalihkarbamazepin,
fenobarbital, fenitoin, rifampicin i kantarion (Hypericum perforatum).
Potrebno je razmotriti i primjenu alternativnih ljekova koji nemaju ili
imaju mali potencijal indukovanja CYP3A.
Umjereni induktori CYP3A
Simulacije fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih (PBPK) modela su
predvidjele da istovremena primjena doze od 400 mg kapmatiniba sa
umjerenim CYP3A induktorom efavirenzom (600 mg dnevno tokom 20 dana)
dovodi do smanjenja PIK_(0-12h) kapmatiniba za 44% i smanjenja C_(max)
za 34% u stanju ravnoteže u poređenju sa primjenom samo kapmatiniba.
Smanjenje izloženosti kapmatinibu može smanjiti antitumorsku aktivnost
lijeka Tabrecta. Potreban je oprez tokom istovremene primjene lijeka
Tabrecta sa umjerenim induktorima CYP3A.
Ljekovi koji povećavaju pH želuca
Kapmatinib pokazuje rastvorljivost zavisnu od pH i sa porastom pH
postaje slabo rastvorljiv u in vitro uslovima. Kod zdravih ispitanika
istovremena primjena jedne doze kapmatiniba od 600 mg sa inhibitorom
protonske pumpe rabeprazolom (20 mg jednom dnevno tokom 4 dana) je
smanjila PIK_(inf) kapmatiniba za 25% i smanjila C_(max) za 38% u
poređenju sa primjenom samo kapmatiniba. Malo je vjerovatno da će doći
do klinički relevantne interakcije ljekova između kapmatiniba i ljekova
za smanjenje lučenja želudačne kiseline jer istovremena primjena
rabeprazola nije imala klinički značajan efekat na izloženost
kapmatinibu.
Dejstvo lijeka Tabrecta na druge ljekove
Supstrati CYP enzima
Umjerena inhibicija CYP1A2 primijećena je prilikom istovremene primjene
kapmatiniba sa CYP1A2 osjetljivim supstratom kofeinom. Istovremena
primjena kapmatiniba (400 mg dva puta na dan) sa kofeinom dovela je do
povećanja PIK_(inf) kofeina za 134%. Ako se kapmatinib primjenjuje
istovremeno sa supstratima CYP1A2 sa uskim terapijskim indeksom kao što
su teofilin i tizanidin, može biti potrebno smanjenje doze istovremeno
primijenjenih ljekova.
Malo je vjerovatno da će doći do klinički relevantne interakcije ljekova
između kapmatiniba i CYP3A supstrata, jer istovremena primjena
kapmatiniba nije imala klinički značajan efekat na izloženost midazolamu
(supstrat CYP3A).
Supstrati p-glikoproteina (P-gp) i supstrati proteina za rezistenciju
tumora dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)
Kod pacijenata sa karcinomom, istovremena primjena digoksina (P-gp
supstrata) sa višestrukim dozama kapmatiniba (400 mg dva puta na dan)
dovodi do povećanja PIK_(inf) digoksina za 47% i povećanja C_(max) za
74% u poređenju sa primjenom samo digoksina. Kod pacijenata sa kancerom,
istovremena primjena rosuvastatina (BCRP supstrata) sa višestrukim
dozama kapmatiniba (400 mg dva puta na dan) dovodi do povećanja
PIK_(inf) rosuvastatina za 108% i povećanja C_(max) za 204% u poređenju
sa primjenom samo rosuvastatina. Istovremena primjena lijeka Tabrecta sa
P-gp ili BCRP supstratom može povećati učestalost i težinu neželjenih
reakcija ovih supstrata. Potreban je oprez tokom istovremene primjene
lijeka Tabrecta sa P-gp (digoksin, dabigatran eteksilat, kolhicin,
sitagliptin, saksagliptin i posakonazol) ili BCRP supstratima
(metotreksat, rosuvastatin, pravastatin, mitoksantron i sulfasalazin).
Ako je kapmatinib istovremeno primijenjen sa P-gp ili BCRP supstratima
uskog terapijskog indeksa, može biti potrebno smanjenje doze istovremeno
primijenjenog lijeka.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Seksualno aktivne žene u reproduktivnom periodu treba da koriste
efektivnu kontracepciju (metode koje imaju stopu manju od 1% trudnoće)
dok uzimaju lijek Tabrecta i još najmanje 7 dana nakon primjene
posljednje doze.
Pacijenti muškog pola čije su partnerke sa kojima imaju odnose trudne,
mogle da budu trudne ili bi mogle da zatrudne treba da koriste
prezervativ dok uzimaju lijek Tabrecta i još najmanje 7 dana nakon
primjene posljednje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primijeni kapmatiniba kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na
osnovu podataka dobijenih na životinjama i mehanizma delovanja lijeka
sumnja se da kapmatinib može da izazove kongenitalne malformacije kada
se primjenjuje tokom trudnoće. Lijek Tabrecta se ne smije koristiti
tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje
kapmatinibom.
Prije početka liječenja lijekom Tabrecta potrebno je da se proveri
status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.
Dojenje
Nije poznato da li se kapmatinib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko nakon primjene lijeka Tabrecta.
Nema dovoljno podataka o izlučivanju kapmatiniba ili njegovih metabolita
u mlijeko životinja. Rizik po dojenče se ne može isključiti. Zbog
mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojenčeta,
preporučuje se da žene prekinu sa dojenjem tokom liječenja lijekom
Tabrecta i najmanje 7 dana nakon primjene posljednje doze lijeka.
Plodnost
Nema podataka o efektima kapmatiniba na plodnost. Studije fertiliteta
nijesu sprovedene na životinjama za kapmatinib.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Tabrecta nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su periferni edem (67,5%), mučnina (44,4%),
umor (34,4%), povećanje kreatinina u krvi (33,8%), povraćanje (25,0%),
dispneja (22,5%), smanjen apetit (21,3%) i bol u leđima (20,6%).
Najčešće neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 su periferni edem (14,4%),
povećanje lipaze (9,4%), povećanje ALT (8,1%), umor (8,1%), dispneja
(6,9%) i povećanje amilaze (5,6%).
Ozbiljne neželjene reakcije su prijavljene kod 35 od 160 pacijenata
(21,9%) koji su primali lijek Tabrecta. Ozbiljne neželjene reakcije
kod > 2% pacijenata uključivale su dispneju (5,6%), ILD/pneumonitis
(5,0%), celulitis (3,1%) i periferni edem (2,5%).
Prekidi doziranja su prijavljeni kod 81 od 160 pacijenata (50,6%).
Neželjene reakcije koje zahtijevaju prekid doziranja su uključivale
periferni edem (15,0%), povećanje kreatinina u krvi (11,3%), povećanje
lipaze (8,1%), mučninu (8,1%), povećanje ALT (6,3%), umor (5,6%),
povećanje amilaze (5,0%), povraćanje (5,0%), dispneju (3,8%), povećanje
bilirubina u krvi (3,1%) i povećanje AST (3,1%).
Smanjenje doze je prijavljeno kod 49 od 160 pacijenata (30,6%).
Neželjene reakcije koje zahtijevaju smanjenje doze uključivale su
periferni edem (16,3%), povećanje ALT (5,0%), povećanje kreatinina u
krvi (3,8%), umor (3,1%) i mučnina (2,5%).
Trajna obustava terapije je prijavljena kod 19 od 160 pacijenata
(11,9%). Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida
uzimanja lijeka Tabrecta bili su ILD/pneumonitis (3,8%), periferni edem
(2,5%), povećanje ALT (1,3%), povećanje AST (1,3%), povećanje bilirubina
u krvi (1,3%), povećanje kreatinina u krvi (1,3%), povećanje lipaze
(1,3%), povećanje amilaze (0,6%), umor (0,6%) i urtikarija (0,6%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednost lijeka Tabrecta je procjenjivana kod pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim NSCLC u pivot, globalnom, prospektivnom,
višekohortnom, nerandomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze II
(GEOMETRY mono-1) kroz sve kohorte (N=373), bez obzira na prethodnu
terapiju ili status MET disregulacije (mutacija i/ili amplifikacija).
Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na učestalosti neželjenih
događaja svih uzroka identifikovanih kod 160 pacijenata sa METex14
mutacijom preskoka izloženih kapmatinibu u preporučenoj dozi, gdje je
učestalost promjena u laboratorijskim vrijednostima zasnovana na
pogoršanju početnih vrijednosti bar za 1 stepen (određivanje stepena
prema CTCAE‑u verzija 4.03). Bezbjednosni profil svih GEOMETRY mono-1
pacijenata (N=373) i pacijenata sa METex14 mutacijom preskoka (N=160) je
uporediv. Medijana trajanja izloženosti kapmatinibu u svim kohortama sa
MET mutacijom je bila 34,9 nedjelja (opseg: 0,4 do 195,7 nedjelja). Među
pacijentima koji su primali kapmatinib, 55,0% je bilo izloženo najmanje
6 mjeseci, a 36,3% je bilo izloženo najmanje godinu dana.
Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih ispitivanja (Tabela 3) navedene
su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svakog sistema
organa neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od
najučestalijih. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku
neželjenu reakciju na lijek zasniva se na sljedećoj konvenciji: veoma
često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100);
rijetko (≥1/10000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10000). U okviru svake
grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tabela 3 Neželjene reakcije kod pacijenata (N=160) sa METex14 mutacijom
preskoka u kliničkom ispitivanju GEOMETRY mono-1 (datum presjeka
30.08.2021)
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neželjena reakcija | Svi stepeni | Svi stepeni | Gradus 3 ili 4 |
| | | | |
| | Kategorija | % | |
| | učestalosti | | |
+:=====================+:===================+:===================+:===================+
| Infekcije i infestacije |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Celulitis | Često | 4,4 | 2,5* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjeni apetit | Veoma često | 21,3 | 1,3* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispneja | Veoma često | 22,5 | 6,9* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kašalj | Veoma često | 17,5 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ILD/pneumonitis¹ | Često | 7,5 | 4,4* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | Veoma često | 25,0 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Veoma često | 44,4 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | Veoma često | 15,6 | - |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | Veoma često | 13,1 | 1,3* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost^(†) | Povremeno | 0,3 | 0,3 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svrab | Veoma često | 10,6 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip² | Često | 9,4 | - |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Urtikarija | Često | 2,5 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Periferni edem³ | Veoma često | 67,5 | 14,4* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | Veoma često | 10,6 | 1,3* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Umor⁴ | Veoma često | 34,4 | 8,1* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u leđima | Veoma često | 20,6 | 1,3* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje tjelesne | Veoma često | 12,5 | - |
| mase | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nesrčani bol u | Često | 9,4 | 1,3* |
| grudima⁵ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja ^(†) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje albumina | Veoma često | 78,3 | 1,9* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje kreatinina | Veoma često | 74,5 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje alanin | Veoma često | 45,9 | 11,5 |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje amilaze | Veoma često | 37,2 | 7,1 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje lipaze | Veoma često | 33,3 | 11,5 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje aspartat | Veoma često | 33,8 | 5,7 |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje fosfata | Veoma često | 30,1 | 4,5 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje natrijuma | Veoma često | 22,3 | 4,5 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje bilirubina | Često | 8,3 | 0,6* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 1 ILD/pneumonitis uključuje uključuje preferirane termine (PT) ILD, pneumonitis i |
| organizovana pneumonija |
| |
| 2 Osip uključuje PT osip, makulopapulozni osip i vezikularni osip. |
| |
| 3 Periferni edem uključuje PT periferni edem i periferni otok. |
| |
| 4 Umor uključuje PT umor i astenija. |
| |
| 5 Nesrčani bol u grudima uključuje PT nelagodnost u grudima, mišićno-skeletni bol u |
| grudima, i nesrčani bol u grudima. |
| |
| * Nema neželjenih reakcija gradusa 4, koje su prijavljene u kliničkom ispitivanju |
| GEOMETRY mono-1 kod pacijenata sa METex14 mutacijom preskoka. |
| |
| ^(†) Preosjetljivost je primijećena kod pacijenata sa solidnim tumorima koji su |
| primali lijek Tabrecta kao monoterapiju (N=580). Preosjetljivost je takođe |
| primijećena u postmarketinškom iskustvu i u programu proširenog pristupa lijeku |
| Tabrecta. |
| |
| Slučajevi akutnog oštećenja bubrega (n=1), bubrežna insuficijencija (n=4) i akutni |
| pankreatitis (n=1) prijavljeni su kod GEOMETRY mono-1 pacijenata sa MET |
| amplifikacijom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcjia
(ILD)/pneumonitis
ILD/pneumonitis, bilo kog gradusa, prijavljen je kod 12 od 160 pacijenta
(7,5%). ILD/pneumonitis gradusa 3 je prijavljen kod 7 pacijenata (4,4%),
sa jednim prijavljenim događajem pneumonitisa sa smrtnim ishodom
povezanim sa liječenjem (0,6%) i jednim događajem organizovane
pneumonije sa smrtnim ishodom (0,6%). ILD/pneumonitis se javio kod 6 od
63 pacijenata (9,5%) sa prethodnom radioterapijom u anamnezi i kod 6 od
97 pacijenata (6,2%) koji nijesu prethodno primali radioterapiju. Šest
pacijenata (3,8%) je prekinulo terapiju lijekom Tabrecta zbog
ILD/pneumonitisa. ILD/pneumonitis se uglavnom javio u toku prva 3
mjeseca liječenja. Medijana vremena do početka ILD/pneumonitis gradusa 3
ili više je bila 7,0 nedjelja (opseg: 0,7 do 88,4 nedjelje).
Efekti na nivou jetre
Povećana vrijednost ALT/AST, bilo kog stepena, prijavljena je kod 24 od
160 pacijenta (15,0%). Povećana vrijednost ALT/AST gradusa 3 ili 4
primijećena je kod 13 od 160 pacijenata (8,1%) liječenih lijekom
Tabrecta. Dva pacijenta (1,3%) su prekinula terapiju lijekom Tabrecta
zbog povećane vrijednosti ALT/AST. Povećane vrijednosti ALT/AST uglavnom
su se javljale u toku prva 3 mjeseca liječenja.
Medijana vremena do početka povećanja vrijednosti ALT/AST gradusa 3 ili
više bila je 6,4 nedjelja (opseg: 2,1 do 17,9 nedjelja).
Povećane vrijednosti enzima pankreasa
Povećana vrijednost amilaze/lipaze, bilo kog gradusa, prijavljena je kod
27 od 160 pacijenta (16,9%). Povećana vrijednost amilaze/lipaze gradusa
3 ili 4 prijavljena je kod 18 od 160 pacijenta (11,3%) liječenih lijekom
Tabrecta. Tri pacijenta (1,9%) su prekinula terapiju lijekom Tabrecta
zbog povećane vrijednosti amilaze/lipaze. Medijana vremena do početka
povećanja vrijednosti amilaze/lipaze gradusa 3 ili više bila je 10,1
nedjelja (opseg: 2,3 do 68,0 nedjelja).
Periferni edem
Periferni edem, bilo kog gradusa, prijavljen je kod 108 od 160 pacijenta
(67,5%). Ova neželjena reakcija uključuje PT periferni edem, koji je bio
najčešći kod 65,0% pacijenata i periferni otok koji se javio kod 4,4%
pacijenata. Periferni edem gradusa 3 ili 4 prijavljen je kod 23 od 160
pacijenata (14,4%) liječenih lijekom Tabrecta. Četiri pacijenata (2,5%)
je prekinulo terapiju lijekom Tabrecta zbog perifernog edema. Medijana
vremena do pojave perifernog edema gradusa 3 ili višeg bila je 24,3
nedjelja (opseg: 1,4 do 86,9 nedjelja).
Posebne populacije
Starije osobe
Od 160 pacijenata sa METex14 mutacijom preskoka u kliničkom ispitivanju
GEOMETRY mono-1 koji su primali 400 mg kapmatiniba dva puta na dan 85%
je imalo 65 godina ili više, a 4,4% je imalo 85 godina ili više. Pojava
događaja stepena ≥ 3 povećavala se sa godinama. Ozbiljni događaji
povezani sa liječenjem bili su češći kod pacijenata starosti ≥ 65 do <
75 godina (22%) i onih starih ≥ 85 godina (28,6%) u poređenju sa
pacijentima starosti ≥ 75 do < 85 godina (8,5%) i pacijentima mlađim od
65 godina (8,3%), iako je ovo poređenje ograničeno malom veličinom
uzorka kod pacijenata starosti ≥ 85 godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem lijekom u kliničkim ispitivanjima lijeka
Tabrecta je ograničeno. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti na znake
ili simptome neželjenih reakcija, i opšte suportivne mjere i
simptomatsko liječenje treba započeti u slučajevima sumnje na
predoziranje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX17
Mehanizam dejstva
Kapmatinib je inhibitor tirozin kinaze MET receptora. Kapmatinib
inhibira MET fosforilaciju (obje, i autofosforilaciju i fosforilaciju
koju pokreće ligand faktor rasta hepatocita [engl. ligand hepatocyte
growth factor, HGF]), MET posredovanu fosforilaciju proteina nishodnih
signalnih puteva, kao i
proliferaciju i preživljavanje malignih ćelija zavisnih od MET.
Farmakodinamski efekti
Elektrofiziologija srca
Kapmatinib nije produžio QT interval u bilo kojoj klinički značajnoj
mjeri nakon primjene lijeka Tabrecta u preporučenoj dozi.
Detekcija statusa METex14 preskoka
U ispitivanju GEOMETRI mono-1, MET mutacije preskoka egzona 14 određene
su korišćenjem kvalitativnog PCR testa u realnom vremenu (engl.
real-time polymerase chain reaction, RT-PCR) dizajniranog da detektuje
MET mRNA bez egzona 14 izolovanu iz humanog tkiva fiksiranog formalinom
i zalivenom u parafin. Test je indikovan kao pomoć u odabiru pacijenata
sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) čiji tumori nose MET
mutaciju koja uzrokuje „in-frame“ deleciju (unutar okvira čitanja)
deleciju celog egzona 14 (141 baza) u mRNK za liječenje kapmatinibom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost kapmatiniba u liječenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim
ili metastatskim NSCLC
sa mutacijom preskoka MET egzona 14 (METex14) proučavana je u
prospektivnom, višekohortnom, nerandomizovanom, otvorenom kliničkom
ispitivanju faze II GEOMETRY mono-1. Pacijenti (N=373) su uključeni u
kohorte prema njihovoj prethodnoj terapiji i statusu MET disregulacije
(mutacije i/ili ampifikacija). Pacijenti sa METex14 mutacijom preskoka
(N=160) su uključeni u kohorte MET-mutacija kohorte bez obzira na MET
pojačanje. Prikazana efikasnost kapmatiniba je zasnovana na kohortama 4
i 6 koje uključuju 100 ranije liječenih pacijenata.
U kohortama MET-mutacija, pacijenti sa NSCLC koji ispunjavaju uslove su
morali da imaju epidermalni faktor rasta receptor (engl. Epidermal
Growth Factor Receptor, EGFR) divljeg tipa (za delecije egzona 19 i
supstitucije egzona 21 L858R) i negativan status kinaze anaplastičnog
limfoma (engl. Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) i sa METex14 mutacijom
preskoka sa najmanje jednom mjerljivom lezijom kao što je definisano
Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) verzija 1.1, zajedno sa
statusom performansi (PS) 0 do 1 Istočne kooperativne onkološke grupe
(engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Pacijenti sa
simptomatskim metastazama centralnog nervnog sistema (CNS) koji su bili
neurološki nestabilni ili su im bila potrebna povećanja doza steroida u
prethodne 2 nedjelje za liječenje simptoma CNS-a, pacijenti sa klinički
značajnim nekontrolisanim oboljenjem srca ili pacijenti koji su
prethodno liječeni bilo kojim MET ili HGF inhibitorom nijesu bili
podesni za kliničko ispitivanje.
U kohorte sa MET-mutacijama je uključeno ukupno 100 ranije liječenih
odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa
METex14 mutacijom preskoka koji su liječeni lijekom Tabrecta. Pacijenti
su bili liječeni sa 1 ili 2 prethodne linije sistemske terapije za
uznapredovalu bolest, izuzev 3 pacijenta (3,0%) koji su primili 3
prethodne linije liječenja prije primjene kapmatiniba. Medijana trajanja
izloženosti kapmatinibu bila je 27,9 nedjelja.
Pacijenti su nastavili sa liječenjem do dokumentovanja progresije
bolesti, netolerancije na terapiju ili kada je istraživač utvrdio da
pacijent više nema kliničku korist od terapije.
Demografske karakteristike ispitivane populacije ranije liječenih
pacijenat bile su: 56% žene, medijane starosti 70 godina (opseg: 49 do
90 godina), 29% starosti 75 godina ili više, 73% bijele rase, 24%
Azijati, 1,0% crne rase, 59% nikada nije pušilo, 37% su bili bivši
pušači, 78% je imalo adenokarcinom, 26% je imalo ECOG PS 0, 73% je imalo
ECOG PS 1, a 17% je imalo metastaze u CNS-u. Većina pacijenata (62%) je
imalo IV stadijum bolesti. Devedeset jedan procenat pacijenata je
prethodno primalo hemioterapiju, 86% je prethodno primalo hemioterapiju
zasnovanu na platini, 32% je prethodno primalo imunoterapiju, a 16% je
prethodno primalo 2 sistemske terapije.
Primarni parametar praćenja kliničkog ispitivanja bila je ukupna stopa
odgovora (engl. overall response rate, ORR) kako je određeno komitetom
za nezavisni slijepi pregled (engl. Blinded Independent Review
Committee, BIRC) prema RECIST 1.1. Ključni sekundarni parametar praćenja
bila je dužina trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) po
BIRC.
Rezultati efikasnosti iz studije GEOMETRY mono-1 i za prethodno liječene
pacijente sa NSCLC sa METex14 mutacijom preskoka sažeti su u tabeli 4.
Tabela 4 Rezultati efikasnosti prema BIRC kod ranije liječenih NSCLC
pacijenata sa METex14 mutacijom preskoka liječenih lijekom Tabrecta u
GEOMETRY mono-1 (datum preseka 30.08.2021)
+--------------------+---------------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar | Ukupna populacija | Kohorta 4 (2/3L) | Kohorta 6 (2L) |
| efikasnosti | prethodno liječenih | | |
| | (N=100) | N=69 | N=31 |
+:===================+:=========================:+:==================:+:==================:+
| Ukupna stopa | 44,0% (34,1; 54,3) | 40,6% (28,9; 53,1) | 51,6% (33,1; 69,8) |
| odgovora^(a) (95% | | | |
| CI)^(b) | 1 (1,0) | | |
| | | | |
| | 43 (43,0) | | |
+--------------------+ +--------------------+--------------------+
| Potpuni odgovor | | 1 (1,4) | 0 (0,0) |
| (PO), n (%) | | | |
+--------------------+ +--------------------+--------------------+
| Djelimičan | | 27 (39,1) | 16 (51,6) |
| odgovor (DO), n | | | |
| (%) | | | |
+--------------------+---------------------------+--------------------+--------------------+
| Dužina trajanja | 44 | | |
| odgovora ^(a) | | | |
| | 9,72 (5,62; 12,98) | | |
+--------------------+ +--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata | | 28 | 16 |
| sa odgovorom, n | | | |
+--------------------+ +--------------------+--------------------+
| Medijana, | | 9,72 (5,55; 12,98) | 9,05 (4,17; NO) |
| mjeseci (95% | | | |
| CI)^(c) | | | |
+--------------------+---------------------------+--------------------+--------------------+
| Skraćenice: CI, interval pouzdanosti; NO, nije ocjenjivo. ORR (engl. overall response |
| rate): PO+DO. |
| |
| ^(a) Određeno prema RECIST v1.1. |
| |
| ^(b) Clopper i Pearson tačan binom 95% CI. |
| |
| ^(c) Prema Kaplan‑Meier-ovoj procjeni |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Tabrecta u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje malignih neoplazmi pluća (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kapmatinib je pokazao dozno proporcionalno povećanje sistemske
izloženosti (PIK_(inf) i C_(max)) u okviru ispitivanog doznog opsega
(200 do 400 mg dva puta na dan). Očekuje se postizanje stanja ravnoteže
nakon približno 3 dana od uzimanja oralne doze kapmatiniba 400 mg dva
puta na dan, sa geometrijskom sredinom koeficijenta akumulacije od 1,39
(koeficijent varijacije (CV): 42,9%). Interindividualna varijabilnost
C_(max) i PIK_(tau) je procijenjena na 38% tj. 40%.
Resorpcija
Kod ljudi, resorpcija je brza nakon oralne primjene kapmatiniba. U
uslovima gladovanja, vrh vrijednosti kapmatiniba (C_(max)) u plazmi je
dostignut za oko 1 do 2 sata (T_(max)) nakon oralne primjene doze od 400
mg tableta kapmatiniba kod pacijenata sa kancerom. U uslovima sa
obrokom, T_(max) je oko 4-6 sati. Procjenjuje se da je resorpcija
tableta kapmatiniba posle oralne primjene veća od 70%.
Efekat hrane
Hrana ne mijenja bioraspoloživost kapmatiniba u klinički značajnoj
mjeri. Lijek Tabrecta može se primjenjivati sa hranom ili bez hrane
(vidjeti dio 4.2).
Kada je kapmatinib primijenjen sa hranom kod zdravih osoba, oralna
primjena jedne doze od 600 mg sa obrokom bogatim mastima povećala je
PIK_(inf) kapmatiniba za 46% i nije bilo promjene C_(max) u poređenju sa
primjenom kapmatiniba u uslovima gladovanja. Obrok sa malo masti kod
zdravih osoba nije imao klinički značajan efekat na izloženost
kapmatinibu.
Kada se kapmatinib primjenjuje u dozi od 400 mg dva puta na dan kod
pacijenata sa kancerom, izloženost (PIK_(0-12h)) je bila slična nakon
primjene kapmatiniba sa hranom i natašte.
Raspodjela
Kapmatinib se 96% vezuje za proteine ljudske plazme, nezavisno od
koncentracije. Srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
(Vss/F) je na 164 litra kod pacijenata sa kancerom.
Odnos krv-plazma bio je 1,5 (opseg koncentracije od 10 do 1000 ng/ml),
ali se smanjivao pri višim koncentracijma do 0,9 (koncentracija 10000
ng/ml), što ukazuje na zasićenje distribucije u crvenim krvnim ćelijama.
Kapmatinib prolazi krvno-moždanu barijeru (vidjeti dio 5.3).
Biotransformacija
In vitro i in vivo studije su pokazale da se kapmatinib uklanja uglavnom
metabolizmom putem citohrom P450 (CYP) 3A4 (40-50%) i aldehid oksidaze
(40%). Biotransformacija kapmatiniba se javlja primarno u metaboličkim
reakcijama faze I uključujući C-hidroksilaciju, formiranje laktama,
N-oksidaciju, N-dealkilaciju, formiranje karboksilne kiseline i njihove
kombinacije. Reakcije faze II uključuju glukuronidaciju oksigenovanih
metabolita. Najzastupljenija radioaktivna komponenta u plazmi je
nepromijenjen kapmatinib (42,9% radioaktivnosti PIK_(0-12h)). Glavni
cirkulišući metabolit, M16 (CMN288), je farmakološki neaktivan i čini
21,5% radioaktivnost u plazmi PIK_(0-12h).
Eliminacija
Efektivno poluvrijeme eliminacije (izračunato na osnovu geometrijske
sredine akumulacije) kapmatiniba je 6,54 sata. Geometrijska sredina
oralni klirens u stanju dinamičke ravnoteže (CLss/F) kapmatiniba je bila
19,8 litara/sat.
Kapmatinib se eliminiše uglavnom putem metabolizma i naknadnog
izlučivanja fecesom. Prateći jednokratnu oralnu primjenu
[¹⁴C]-kapmatinib kapsule kod zdravih ispitanika, 78% od ukupne
radioaktivnosti je nađeno u fecesu i 22% u urinu. Izlučivanje
nepromijenjenog kapmatiniba u urinu je zanemarljivo.
Posebne populacije
Starije osobe
Nijesu uočene sveukupne razlike u bezbjednosti ili efikasnosti između
pacijenata starosti 65 i 75 godina ili starijih i mlađih pacijenata.
Uticaj uzrasta, pola, rase i telesne mase
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nema klinički
relevantnih efekata uzrasta, pola, rase ili tjelesne mase na sistemsku
izloženost kapmatinibu.
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 207
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina, CLcr
≥90 ml/min), 200 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr
60 do 89 ml/min) i 94 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (CLcr 30 do 59 ml/min), blago i umjereno oštećenje funkcije
bubrega nije imalo klinički značajan efekat na izloženost kapmatinibu.
Lijek Tabrecta nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (CLcr 15 do 29 ml/min) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Studija je sprovedena na ispitanicima bez kancera sa različitim stepenom
oštećenja jetre prema Child-Pugh klasifikaciji uz primjenu pojedinačne
doze kapmatiniba od 200 mg. Geometrijska sredina sistemske izloženosti
(PIK_(inf)) kapmatinibu smanjena je za približno 23% i 9% kod ispitanika
sa blagim (N=6) i umjerenim (N=8) oštećenjem funkcije jetre i povećana
za približno 24% kod ispitanika sa teškim (N=6) oštećenjem funkcije
jetre u poređenju sa osobama sa normalnom (N=9) funkcijom jetre. Blago,
umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre nije imalo klinički značajan
uticaj na izloženost kapmatinibu.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
Odnosi između izloženosti i odgovora kapmatinibu i vremenski tok
farmakodinamičkog odgovora su nepoznati.
In vitro evaluacija potencijala za interakcije sa ljekovima
Interakcije između enzima i lijeka Tabrecta
In vitro studije su pokazale da je kapmatinib inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i
CYP2C19. Kapmatinib je takođe pokazao slabu indukciju CYP2B6 i CYP2C9 u
kulturama humanih hepatocita. Simulacije koje koriste PBPK modele
predviđaju da je malo vjerovatno da će kapmatinib primijenjen u dozi od
400 mg dva puta na dan da izazove klinički značajnu interakciju preko
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19.
Interakcije između transportera i lijeka Tabrecta
Na osnovu in vitro podataka, kapmatinib je supstrat P-gp, ali nije BCRP
ili supstrat proteina povezanog sa rezistencijom na više ljekova (MRP2).
Kapmatinib nije supstrat transportera uključenih u aktivno hepatičko
preuzimanje u primarnim humanim hepatocitima.
Na osnovu in vitro podataka, kapmatinib i njegov glavni metabolit CMN288
su pokazali reverzibilnu inhibiciju bubrežnih transportera MATE1 i
MATE2K. Kapmatinib može da inhibira MATE1 i MATE2K pri klinički
značajnim koncentracijama.
Na osnovu in vitro podataka, kapmatinib je pokazao reverzibilnu
inhibiciju transportera hepatičkog preuzimanja OATP1B1, OATP1B3 i OCT1.
Međutim, ne očekuje se da će kapmatinib izazvati klinički značajnu
inhibiciju transportera preuzimanja OATP1B1, OATP1B3 i OCT1 na osnovu
koncentracije postignute u terapijskoj dozi. Kapmatinib nije inhibitor
bubrežnih transportera OAT1 ili OAT3. Kapmatinib nije inhibitor MRP2 in
vitro.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost ponovljenih doza
Znaci koji ukazuju na toksičnost za CNS (kao što su tremor i/ili
konvulzije), i histopatološki nalazi vakuolizacije bijele mase u
regijama talamus/kauda/putamen u srednjem mozgu primijećene su kod
pacova pri dozama ≥ 2,9 puta većim od očekivane kliničke izloženosti kod
ljudi na osnovu PIK-a pri dozi od 400 mg dva puta na dan. U studijama na
cynomolgus (makaki) majmunima nijesu zabilježeni znaci toksičnosti za
CNS ili abnormalnosti mozga. Relevantnost nalaza na CNS-u primijećenih
kod pacova, za ljude nije poznata.
Kapmatinib prolazi krvno-moždanu barijeru kod pacova sa odnosom
izloženosti mozak-krvi (PIK_(inf)) od približno 9%.
Reverzibilna, minimalna do blaga subkapsularna neutrofilna infiltracija
povezana sa nekrozom jedne ćelije primijećena je u jetri mužjaka majmuna
liječenih 13 nedjelja pri nivoima doze koje predstavljaju od ≥ 4,7 puta
veću izloženost od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu
PIK-a i dozi od 400 mg dva puta na dan.
Genotoksičnost
Kapmatinib nije genotoksičan na osnovu standardne grupe in vitro i in
vivo testova.
Reproduktivna toksičnost
Ispitivanja embriofetalnog razvoja sprovedena kod pacova i kunića
pokazala su da je kapmatinib bio teratogen i fetotoksičan pri nivoima
doza koje ne izazivaju toksičnost za majku. Kod pacova, smanjena težina
fetusa i povećana incidenca okota i fetusa sa malformacijama
ekstremiteta primijećeni su pri izloženosti majke ≥ 0,89 puta većim od
očekivane kliničke izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK-a). Kod kunića,
malformacije ekstremiteta, pluća i jezika su uočene pri izloženosti
majke od ≥ 0,025 puta većim od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi.
Fotosenzitivnost
In vitro i in vivo testovi fotosenzibilizacije sa kapmatinibom ukazuju
da kapmatinib ima potencijal za fotosenzibilizaciju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
krospovidon;
povidon;
magnezijum stearat;
silicijum dioksid koloidni, bezvodni;
natrijum laurilsulfat.
Film tablete
Tabrecta 150 mg film tablete
hipromeloza;
titan dioksid (E171);
makrogol;
talk;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Tabrecta 200 mg film tablete
hipromeloza;
titan dioksid (E171);
makrogol;
talk;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PCTFE/PVC
(polihlorotrifluoroetilen/polivinilhlorid) blister zatvoren
aluminijumskom pokrovnom folijom, sa 12 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 blistera i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tabrecta, film tableta, 150 mg, blister, 120 film tableta:
2030/23/2920 - 4904
Tabrecta, film tableta, 200 mg, blister, 120 film tableta:
2030/23/2921 - 4902
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine