Syrleno uputstvo za upotrebu

САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

Syrleno 2.5 mg таблета

Syrleno 5 mg таблета

Syrleno 10 mg таблета

ИНН: еверолимус

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Syrleno 2.5 mg

Jедна таблета садржи 2.5 mg еверолимуса.

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: једна таблета садржи 74.25 mg
лактозе.

Syrleno 5 mg

Jедна таблета садржи 5 mg еверолимуса.

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: једна таблета садржи 148.5 mg
лактозе.

Syrleno 10 mg

Jедна таблета садржи 10 mg еверолимуса.

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: jедна таблета садржи 297.0 mg
лактозе.

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Таблета.

2.5 mg таблете: овалне, бијеле до скоро бијеле биконвексне таблете
(приближно 10x5 mm), са утиснутом ознаком E9VS на једној страни и 2.5 на
другој страни.

5 mg таблете: овалне, бијеле до скоро бијеле биконвексне таблете
(приближно 13x6 mm), са утиснутом ознаком E9VS 5 на једној страни.

10 mg таблете: овалне, бијеле до скоро бијеле биконвексне таблете
(приближно 16x8 mm), са утиснутом ознаком E9VS 10 на једној страни.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Узнапредовали карцином дојке позитиван на хормонске рецепторе

Лијек Syrleno, у комбинацији са ексеместаном, индикован је за терапију
узнапредовалог карцинома дојке позитивног на хормонске рецепторе, а
негативног на HER2/neu, код постменопаузалних жена без симптоматске
висцералне болести након рецидива или прогресије болести до којих је
дошло након примјене нестероидног инхибитора ароматазе.

Неуроендокрини тумори панкреасног поријекла

Лијек Syrleno је индикован за терапију нересектабилних или метастатских,
добро- или умјерено-диференцираних неуроендокриних тумора панкреасног
поријекла, код одраслих пацијената са прогресивном болешћу.

Неуроендокрини тумори гастроинтестиналног или пулмонарног поријекла

Лијек Syrleno је индикован за терапију нересектабилних или метастатских,
добро- диферентованих (степен 1 или степен 2) нефункционалних
неуроендокриних тумора гастроинтестиналног или пулмонарног поријекла код
одраслих особа са прогресивном болешћу (погледати дјелове 4.4 и 5.1).

Карцином бубрежних ћелија

Лијек Syrleno је индикован за терапију пацијената са узнапредовалим
карциномом бубрежних ћелија, код којих је болест прогредирала током или
послије лијечења љековима који циљано дјелују против фактора раста
васкуларног ендотела (VEGF-циљана терапије).

4.2. Дозирање и начин примјене

Терапију лијеком Syrleno треба да започне и надгледа љекар са искуством
у терапији карцинома.

Дозирање

За различит режим дозирања лијек Syrleno је доступан у облику таблета од
2.5 mg, 5 mg и 10 mg.

Препоручена доза је 10 mg еверолимуса једном дневно. Терапију треба
наставити све док постоји клиничка корист или док се не појави
неприхватљива токсичност.

Ако се једна доза пропусти, пацијент не треба да узима додатну дозу, већ
треба да узме уобичајену прописану наредну дозу.

Прилагођавање дозе због нежељених дејстава

Збрињавање тешких и/или неподношљивих суспектних нежељених дејстава може
захтијевати смањивање дозе и/или привремени прекид лијечења лијеком
Syrleno. За нежељена дејства степена 1 прилагођавање дозе обично није
потребно. Ако је потребно смањити дозу, препоручена доза је 5 mg дневно
и не смије бити мања од 5 mg дневно.

У табели 1 су сажете препоруке за подешавање дозе за специфична нежељена
дејства (такође погледати дио 4.4).

Табела 1 Препоруке за подешавање дозе еверолимуса

+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+-----------------------------------------+
| Нежељена дејства | Озбиљност¹ | Подешавање дозе еверолимуса |
| | | |
| -------------------------------------------------------------- -------- | | |
| | | |
| | | |
| -------------------------------------------------------------- -------- | | |
+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+-----------------------------------------+
| Неинфективни пнеумонитис | Степен 2 | Размотрити прекид лијечења док се |
| | | симптоми не побољшају до степена ≤1. |
| | | |
| | | Поново започети лијечење дозом од 5 mg |
| | | дневно. |
| | | |
| | | Прекинути лијечење уколико не дође до |
| | | побољшања унутар 4 недјеље. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 3 | Привремено прекинути лијечење док се |
| | | симптоми не побољшају до степена ≤1. |
| | | |
| | | Размотрити поновно увођење лијечења у |
| | | дози од 5 mg дневно. У случају поновне |
| | | токсичности степена 3, размотрити |
| | | прекид лијечења. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 4 | Прекинути лијечење. |
+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+-----------------------------------------+
| Стоматитис | Степен 2 | Привремено прекинути примјену до |
| | | побољшања до степена ≤1. |
| | | |
| | | Поново започети лијечење истом дозом. |
| | | |
| | | Уколико се стоматитис врати на степен |
| | | 2, прекинути примјену до побољшања до |
| | | степена ≤1. Поново започети лијечење |
| | | дозом од 5 mg дневно. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 3 | Привременo прекинути примјену до |
| | | побољшања до степена ≤1. |
| | | |
| | | Поново започети лијечење у дози од 5 mg |
| | | дневно. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 4 | Прекинути лијечење. |
+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+-----------------------------------------+
| Остале нехематолошке токсичности (искључујући метаболичке догађаје) | Степен 2 | Уколико је токсичност подношљива, није |
| | | потребно прилагођавање дозе. |
| | | |
| | | Уколико токсичност постане |
| | | неподношљива, привремено прекинути |
| | | примјену до побољшања до степена ≤1. |
| | | Поново започети лијечење у истој дози. |
| | | |
| | | Уколико се врати токсичност степен 2, |
| | | прекинути лијечење до побољшања до |
| | | степена ≤1. Поново започети лијечење |
| | | дозом од 5 mg дневно. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 3 | Привремено прекинути примјену до |
| | | побољшања до степена ≤1. |
| | | |
| | | Размотрити поновно увођење лијечења у |
| | | дози од 5 mg дневно. У случају поновне |
| | | токсичности степена 3, размотрити |
| | | прекид лијечења. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 4 | Прекинути лијечење. |
+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+-----------------------------------------+
| Метаболички догађаји (нпр. хипергликемија, дислипидемија) | Степен 2 | Није потребно прилагођавање дозе. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 3 | Привремени прекид примјене. |
| | | |
| | | Поново започети лијечење дозом од 5 mg |
| | | дневно. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 4 | Прекинути лијечење. |
+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+-----------------------------------------+
| Тромбоцитопенија | Степен 2 | Привремени прекид примјене до побољшања |
| | | до степена ≤1 (≥75x10⁹/l). Поново |
| | (<75, ≥50x10⁹/l) | започети лијечење истом дозом. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 3 и 4 | Привремени прекид примјене до побољшања |
| | (<50x10⁹/l) | до степена ≤1 (≥75x10⁹/l). Поново |
| | | започети лијечење дозом од 5 mg дневно. |
+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+-----------------------------------------+
| Неутропенија | Степен 2 | Није потребно подешавање дозе. |
| | | |
| | (≥1x10⁹/l) | |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 3 | Привремени прекид примјене до побољшања |
| | | до степена ≤2 (≥1x10⁹/l). Поново |
| | (<1, ≥0.5x10⁹/l) | започети лијечење истом дозом. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 4 (<0.5x10⁹/l) | Привремени прекид примјене до побољшања |
| | | до степена ≤2 (≥1x10⁹/l). Поново |
| | | започети лијечење дозом од 5 mg дневно. |
+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+-----------------------------------------+
| Фебрилна неутропенија | Степен 3 | Привремени прекид примјене до побољшања |
| | | до степена ≤2 (≥1.25x10⁹/l) и повлачења |
| | | повишене тјелесне температуре. |
| | | |
| | | Поново започети лијечење дозом од 5 mg |
| | | дневно. |
| +-------------------------+-----------------------------------------+
| | Степен 4 | Прекинути лијечење. |
+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+-----------------------------------------+
| ¹ Степеновање се заснива на Заједничким терминолошким критеријумима за нежељена дејства v3.0 (енгл. Common Terminology Criteria for Adverse |
| Events (CTCAE) v3.0) Националног института за карцином (енгл. NCI/National Cancer Institute) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Посебне популације

Старији пацијенти (≥65 година)

Није потребно прилагођавање дозе (погледати дио 5.2).

Оштећења функције бубрега

Није потребно прилагођавање дозе (погледати дио 5.2).

Оштећење функције јетре

- Благо оштећење функције јетре (Child-Pugh класа А) - препоручена доза
је 7.5 mg дневно.

- Умјерено оштећење функције јетре (Child-Pugh класа Б) - препоручена
доза је 5 mg дневно.

- Тешко оштећење функције јетре (Child-Pugh класа Ц) - еверолимус се
једино препоручује ако жељена корист превазилази ризик. У овом случају,
не смије се прекорачити доза од 2.5 mg.

Потребно је прилагодити дозу ако се хепатички статус пацијента
(Child-Pugh) промијени током терапије (погледати дјелове 4.4 и 5.2).

Педијатријски пацијенти

Није утврђена безбједност и ефикасност еверолимуса код дјеце старости 0
до 18 година. Подаци ниjeсу доступни.

Начин примјене

Лијек Syrleno треба примјењивати орално, једном дневно, у исто вријеме
сваког дана, досљедно, са или без хране (погледати дио 5.2). Syrleno
таблете треба прогутати цијеле, са чашом воде. Таблете не треба жвакати
или дробити.

4.3. Контраиндикације

Преосјетљивост на активну супстанцу, друге деривате рапамицина или на
било коју од помоћних супстанци наведених у дијелу 6.1.

4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Неинфективни пнеумонитис

Неинфективни пнеумонитис је ефекат специфичан за класе деривата
рапамицина, укључујући еверолимус. Неинфективни пнеумонитис (укључујући
и интерстицијску болест плућа) је често описиван код пацијената који су
узимали еверолимус (погледати дио 4.8). Неки случајеви су били тешки, а
у ријетким случајевима долазило је и до смртног исхода. Дијагнозу
неинфективног пнеумонитиса треба узети у обзир код пацијената код којих
се јаве неспецифични респираторни знаци и симптоми као што су:
хипоксија, плеурална ефузија, кашаљ или диспнеја, и код којих су
одговарајућим испитивањима искључене инфекције, неопластични и други
немедицински узроци. При диференцијалној дијагнози неинфективног
пнеумонитиса потребно је искључити опортунистичке инфекције као што је
пнеумонија коју узрокује Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP)
(погледати у наставку текста ''Инфекције''). Пацијентима треба
савјетовати да одмах пријаве љекару појаву нових респираторних симптома
или погоршање постојећих симптома.

Пацијенти код којих се развију радиолошке промјене које упућују на
неинфективни пнеумонитис и имају благе симптоме или су без симптома,
могу да наставе терапију еверолимуса без прилагођавања дозе. Ако су
симптоми умјерени (степен 2) или тешки (степен 3), може бити индикована
примјена кортикостероида до побољшања клиничких симптома.

Код пацијената који захтијевају примјену кортикостероида за лијечење
неинфективног пнеумонитиса може се размотрити профилакса пнеумоније коју
узрокује Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP).

Инфекције

Еверолимус има имуносупресивне карактеристике и може повећати склоност
пацијената према бактеријским, гљивичним, вирусним или протозоалним
инфекцијама, укључујући инфекције опортунистичким патогенима (погледати
дио 4.8). Kод пацијената који су узимали еверолимус описане су
локализоване и системске инфекције, укључујући: пнеумонију, друге
бактеријске инфекције, инвазивне гљивичне инфекције као што су:
аспергилоза, кандидијаза или PJP/PCP, и вирусне инфекције укључујући
реактивацију хепатитис Б вируса. Неке од ових инфекција су биле тешке
(нпр. доводиле су до сепсе, инсуфицијенције плућа или јетре), а
повремено и фаталне.

Љекари и пацијенти треба да буду свјесни повећаног ризика од настанак
инфекција приликом примјене еверолимуса. Претходно постојећу инфекцију
треба адекватно лијечити, и довести до потпуног оздрављења прије
започињања терапије еверолимусом. Током узимања еверолимуса, будите
oпрезни због могућности појаве симптома или знакова инфекције; ако је
постављена дијагноза инфекције, одмах одредите адекватну терапију и
размотрите привремени или потпуни прекид терапије еверолимусом.

Ако се постави дијагноза инвазивне системске гљивичне инфекције,
лијечење еверолимусом треба брзо и потпуно обуставити и пацијента
лијечити одговарајућом терапијом за гљивичну инфекцију.

Код пацијената који су примали еверолимус пријављени су случајеви
пнеумоније коју узрокује PJP/PCP, понекад са смртним исходом. PJP/PCP се
може повезати са истовременом примјеном кортикостероида или других
имуносупресива. Када је потребна истовремена примјена кортикостероида
или других имуносупресива, потребно је размотрити профилаксу за PJP/PCP.

Реакције преосјетљивости

Реакције преосјетљивости које се манифестују симптомима као што су,
између осталих: анафилакса, диспнеја, црвенило лица, бол у грудима или
ангиоедем (нпр. отицање дисајних путева или језика, са или без
респираторних поремећаја) запажене су код пацијената који су примали
еверолимус (погледати дио 4.3).

Истовремена примјена инхибитора ангиотензин конвертирајућег ензима (АЦЕ)

Пацијенти који истовремено узимају АЦЕ инхибиторе (нпр. рамиприл) могу
имати повећан ризик од развоја ангиоедема (нпр. отицање дисајних путева
или језика, са или без респираторних поремећаја) (погледати дио 4.5).

Стоматитис

Стоматитис, који укључује улцерације у устима и орални мукозитис,
најчешће је забиљежено нежељено дјество код пацијената лијечених
еверолимусом (погледати дио 4.8). Стоматитис се већином јавља унутар
првих 8 недјеља лијечења. Испитивање са једном групом код
постменопаузалних пацијенткиња са раком дојке лијечених еверолимусом
плус ексеместаном, указало је на то да безалкохолни раствор
кортикостероида, примјењен као течност за испирање уста током првих 8
недјеља лијечења, може смањити инциденцу и тежину стоматитиса (погледати
дио 5.1). Збрињавање стоматитиса стога може укључивати профилактичку
и/или терапијску примјену топикалних препарата, као што је употреба
безалкохолних раствора кортикостероида као што су течност за испирање
уста. Међутим, производи који садрже: алкохол, хидроген пероксид, јод и
деривате мајчине душице морају се избјегавати, јер могу довести до
погоршања стања. Препоручује се праћење због могуће појаве гљивичне
инфекције и њено лијечење, нарочито код пацијената који се лијече
стероидним љековима. Антимикотици се не смију користити, осим ако није
дијагностикована гљивична инфекција (погледати дио 4.5).

Бубрежна инсуфицијенција

Забиљежени су случајеви бубрежне инсуфицијенције (укључујући и акутну
бубрежну инсуфицијенцију), неки и са смртним исходом, код пацијената
лијечених еверолимусом (погледати дио 4.8). Треба пратити бубрежну
функцију, посебно код пацијената који имају додатне факторе ризика за
поремећај бубрежне функције.

Лабораторијски тестови и мониторинг

Бубрежна функција

Пријављено је повећање серумског креатинина, обично благо и протеинурија
(погледати дио 4.8). Праћење функције бубрега, укључујући мјерења азота
из урее у крви (BUN – енгл. blood urea nitogen), протеина у урину или
серумског креатинина, препоручује се прије увођења терапије еверолимусом
и периодично послије тога.

Глукоза у крви

Пријављена је хипергликемија (погледати дио 4.8). Препоручује се праћење
глукозе у серуму наште, прије започињања терапије еверолимусом и
периодично послије тога. Препоручује се чешће праћење када се еверолимус
истовремено примјењује са другим љековима који могу индуковати
хипергликемију. Када је могуће, треба постићи оптималну контролу глукозе
у крви прије него што пацијент започне терапију еверолимусом.

Липиди у крви

Пријављена је дислипидемија (укључујући хиперхолестеролемију и
хипертриглицеридемију). Препоручује се праћење холестерола и
триглицерида у крви прије почетка терапије еверолимусом и периодично
послије тога, као и лијечење одговарајућом терапијом.

Хематолошки параметри

Пријављено је снижење вриједности хемоглобина, броја лимфоцита,
неутрофила и тромбоцита (погледати дио 4.8). Прије увођења терапије
еверолимусом и периодично послије тога, препоручује се контрола
комплетне крвне слике.

Функционални карциноидни тумори

У рандомизованој, двоструко слијепој, мултицентричној студији код
пацијената са функционалним карциноидним туморима, еверолимус плус депо
препарат октреотида је упоређиван са плацебом плус депо препарат
октреотида. Студија није постигла примарни параметар ефикасности
(преживљавање без прогресије [PFS – енгл. progression-free-survival]), и
привремена анализа укупног преживљавања (ОС – енгл. overall survival)
нумерички је била у корист групе која је примала плацебо плус депо
октреотида, тако да безбједност и ефикасност еверолимуса код пацијената
са функционалним карциноидним туморима није утврђена.

Прогностички фактори код неуроендокриних тумора гастроинтестиналног или
пулмонарног поријекла

Код пацијената са нефункционалним неуроендокриним туморима
гастроинтестиналног или пулмонарног поријекла и добрим почетним
прогностичким факторима, нпр. илеумом као примарно поријекло тумора и
нормалним вриједностима хромогранина А или без захваћености костију,
потребно је индивидуално процијенити користи и ризике прије почетка
лијечења еверолимусом. Ограничени доказ PSF користи је пријављен у
подгрупи пацијената са илеумом као примарно поријекло тумора (погледати
дио 5.1).

Интеракције

Треба избјегавати истовремену примјену са инхибиторима и индукторима
CYP3А4 и/или групом љекова која дјелује на ефлуксну пумпу
P-гликопротеина (PgP). Ако се не може избјећи истовремена примјена
умјереног CYP3А4 и/или PgP инхибитора или индуктора, потребно је пажљиво
пратити клиничко стање пацијента. Треба размотрити прилагођавање дозе
еверолимуса на основу предвиђеног ПИК (погледати дио 4.5).

Истовремена терапија снажним CYP3А4 инхибиторима доводи до драматичног
повећања концентрација еверолимуса у плазми (погледати дио 4.5).
Тренутно нема довољно података за давање препорука за дозирање у оваквим
ситуацијама. Према томе, истовремена терапија еверолимусом и снажним
инхибиторима се не препоручује.

Треба бити опрезан када се еверолимус користи у комбинацији са оралним
CYP3А4 супстратима уског терапијског индекса, због могућих интеракција.
Ако се еверолимус узима са оралним CYP3А4 супстратима уског терапијског
индекса (нпр. пимозид, терфенадин, астемизол, цисаприд, хинидин или
деривати ергот алкалоида), пацијента треба пратити због појаве нежељених
дејстава описаних у упутству за пацијента орално примјењених CYP3А4
супстрата (погледати дио 4.5).

Оштећење функције јетре

Изложеност еверолимусу је била повећана код пацијената са благим
(Child-Pugh класа А), умјереним (Child-Pugh класа Б) и тешким
(Child-Pugh класа Ц) оштећењем функције јетре (погледати дио 5.2).

Код пацијената са тешким оштећењем функције јетре (Child-Pugh класа Ц)
еверолимус се препоручује за употребу само у случају ако потенцијална
корист превазилази ризик (погледати дјелове 4.2 и 5.2).

Тренутно нијесу доступни подаци о клиничкој сигурности и ефикасности
који би подржали препоруке за прилагоћавање дозе у управљању нежељеним
дејствима код пацијената са оштећењем јетре.

Вакцинације

Употребу живих вакцина треба избјегавати током терапије еверолимуса
(погледати дио 4.5).

Компликације код зарастања рана

Ослабљено зарастање рана је ефекат класе деривата рапамицина, укључујући
еверолимус. Стога треба бити опрезан када се еверолимус користи током
периоперативног периода.

Компликације радијационе терапије

Озбиљне и тешке радијационе реакције (попут радијацијског езофагитиса,
радијацијског пнеумонитиса и радијацијске повреде коже), укључујући
случајеве са смртним исходом, пријављене су када се еверолимус узимао
током, или кратко након радијационе терапије. Стога је потребан опрез
због потенцирања радиотерапијске токсичности код пацијената који узимају
еверолимус у кратком временском размаку од радијационе терапије.

Осим тога, пријављен је и радијациони синдром (енгл. radiation recall
syndrome, RRS) код пацијената који узимају еверолимус, а претходно су
примили радијациону терапију. У случају RRS-a, потребно је размотрити
пријевремени или трајни прекид лијечења еверолимусом.

Лактоза

Пацијенти са ријетким насљедним проблемима неподношења галактозе, са
дефицијенцијом укупне лактазе или глукозо-галактозном малапсорпцијом не
треба да узимају овај лијек.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција

Еверолимус је супстрат CYP3А4, као и супстрат и умјерени инхибитор PgP.
Према томе, ресорпција и потом елиминација еверолимуса може бити под
утицајем љекова који дјелују на CYP3A4 и/или PgP. In vitro, еверолимус
је компетитивни инхибитор CYP3А4 и мијешани инхибитор CYP2D6.

Познате и теоријске интеракције са изабраним инхибиторима и индукторима
CYP3А4 и PgP наведене су у Табели 2, у наставку текста.

CYP3А4 и PgP инхибитори који повећавају концентрацију еверолимуса

Супстанце које су инхибитори CYP3А4 или PgP могу да повећају
концентрације еверолимуса у крви тако што смањују метаболизам или ефлукс
еверолимуса из интестиналних ћелија.

CYP3А4 и PgP индуктори који смањују концентрацију еверолимуса

Супстанце које су индуктори CYP3А4 или PgP могу да смање концентрације
еверолимуса у крви тако што повећавају метаболизам или ефлукс
еверолимуса из интестиналних ћелија.

Табела 2 Дејства других активних супстанци на еверолимус

+-------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Активне супстанце према | Интеракција – промјена у | Препоруке о истовременој |
| интеракцији | ПИК/C_(max) еверолимуса | примјени |
| | Геометријска средина | |
| | односа (забиљежени | |
| | распон) | |
+-------------------------+--------------------------+---------------------------+
| | |
+-------------------------+------------------------------------------------------+
| Снажни CYP3A4/PgP инхибитори |
+-------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Кетоконазол | ПИК ↑15.3-пута | Не препоручује се |
| | | истовремена примјена |
| | (распон 11.2-22.5) | еверолимуса и снажних |
| | | инхибитора. |
| | C_(max) ↑4.1-пута | |
| | | |
| | (распон 2.6-7.0) | |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Итраконазол, | Није испитивано. Очекује | |
| посаконазол, | се велики пораст | |
| ворниконазол | концентрације | |
| | еверолимуса. | |
+-------------------------+ | |
| Телитромицин, | | |
| кларитромицин | | |
+-------------------------+ | |
| Нефазодон | | |
+-------------------------+ | |
| Ритонавир, атазанавир, | | |
| саквинавир, дарунавир, | | |
| индинавир, нелфинавир | | |
+-------------------------+--------------------------+---------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Умјерени CYP3A4/PgP инхибитори |
+-------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Еритромицин | ПИК ↑4.4-пута | Будите опрезни ако се не |
| | | може избјећи истовремена |
| | (распон 2.0-12.6) | примјена са умјереним |
| | | инхибиторима CYP3A4 или |
| | C_(max) ↑2.0-пута | инхибитором PgP. Ако је |
| | | пацијенту неопходна |
| | (распон 0.9-3.5) | истовремена примјена |
| | | умјереног CYP3A4 или PgP |
| | | инхибитора, може се |
| | | размотрити смањивање дозе |
| | | на 5 mg дневно или 2.5 mg |
| | | днавно. Међутим, нема |
| | | клиничких података са |
| | | оваквим прилагоћавањем |
| | | дозе. Због варијабилности |
| | | између испитаника, |
| | | препоручено прилагођавање |
| | | дозе не мора бити |
| | | оптимално код свакога |
| | | посебно, тако да се |
| | | препоручује пажљиво |
| | | праћење нежељених |
| | | дејстава (погледати |
| | | дјелове 4.2 и 4.4). Ако |
| | | се прекине примјена |
| | | умјереног инхибитора, |
| | | потребно је узети у обзир |
| | | период чишћења организма |
| | | од најмање 2 до 3 дана |
| | | (просјечно вријеме |
| | | елиминације за најчешће |
| | | кориштене умјерене |
| | | инхибиторе) приje |
| | | повратка дозе евелолимуса |
| | | на дозу примјењивану |
| | | прије почетка истовремене |
| | | примјене. |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Иматиниб | ПИК ↑ 3.7-пута | |
| | | |
| | C_(max) ↑ 2.2-пута | |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Верапамил | ПИК ↑3.5-пута | |
| | | |
| | (распон 2.2-6.3) | |
| | | |
| | C_(max) ↑2.3-пута | |
| | | |
| | (распон 1.3-3.8) | |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Циклоспорин, орални | ПИК ↑2.7-пута | |
| | | |
| | (распон 1.5-4.7) | |
| | | |
| | C_(max) ↑1.8-пута | |
| | | |
| | (распон 1.3-2.6) | |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Канабидол (PgP | ПИК ↑2.5-пута | |
| инхибитор) | | |
| | C_(max) ↑2.5-пута | |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Флуконазол | Није испитивано. Очекује | |
| | се повећана изложеност. | |
+-------------------------+ | |
| Дилтиазем | | |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Дронадерон | Није испитивано. Очекује | |
| | се повећана изложеност. | |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Ампренавир, | Није испитивано. Очекује | |
| фосампренавир | се повећана изложеност. | |
+-------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Сок од грејпфрута или | Није испитивано. Очекује | Комбинацију треба |
| друга храна која утиче | се повећана изложеност. | избјегавати |
| на CYP3A4/PgP | (широка варијабилност | |
| | ефекта). | |
+-------------------------+--------------------------+---------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Снажни и умјерени CYP3A4 индуктори |
+-------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Рифампицин | ПИК ↓63% | Избјегавати истовремену |
| | | примјену снажних CYP3А4 |
| | (распон 0-80%) | индуктора. Ако је |
| | | пацијенту неопходна |
| | C_(max) ↓58% | истовремена примјена |
| | | снажног индуктора CYP3А4, |
| | (распон 10-70%) | треба размотрити повећање |
| | | дозе еверолимуса са 10 mg |
| | | дневно до највише 20 mg |
| | | дневно, у повећањима од |
| | | по 5 mg које се |
| | | примјењује 4. и 8. дана |
| | | након увођења индуктора. |
| | | Предвиђено је да ова доза |
| | | еверолимуса прилагоди ПИК |
| | | у распону који је запажен |
| | | без индуктора. Међутим, |
| | | нема клиничких података |
| | | са оваквим прилагођавањем |
| | | дозе. Ако се прекине |
| | | примјена индуктора, |
| | | потребно је узети у обзир |
| | | период чишћења организма |
| | | од најмање 3 до 5 дана |
| | | (прихватљиво вријеме за |
| | | значајно смањење |
| | | индукције ензима) прије |
| | | повратка дозе евелолимуса |
| | | на дозу примјењивану |
| | | прије почетка истовремене |
| | | примјене. |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Дексаметазон | Није испитивано. Очекује | |
| | се смањење изложености. | |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Карбамазепин, | Није испитивано. Очекује | |
| фенобарбитал, фенитоин | се смањење изложености. | |
+-------------------------+--------------------------+ |
| Ефавиренз, невирапин | Није испитивано. Очекује | |
| | се смањење изложености. | |
+-------------------------+--------------------------+---------------------------+
| Кантарион (Hypericum | Није испитивано. Очекује | Препарате које садрже |
| perforatum) | се смањење изложености. | кантарион не треба |
| | | користити током терапије |
| | | еверолимусом. |
+-------------------------+--------------------------+---------------------------+

Љекови чије концентрације у плазми могу бити промијењени еверолимусом

На основу in vitro резултата, мало је вјероватно да системске
концентрације које се добијају послије оралне дозе од 10 mg дневно
инхибирају PgP, CYP3А4 и CYP2D6. Међутим, не може се искључити
инхибиција CYP3А4 и PgP у цријевима. Студија интеракције љекова
спроведена на здравим испитаницима је показала да истовремено узимање
оралне дозе мидазолама, сензитивног CYP3А супстрата, са еверолимусом
доводи до пораста C_(max) мидазолама за 25% и пораста ПИК_((0-inf))
мидазолама за 30%. Овај ефекат вјероватно настаје због интестиналне
инхибиције CYP3А4 од стране еверолимуса. Стога еверолимус може да утиче
на биорасположивост истовремено орално узетих CYP3А4 супстрата. Ипак, не
очекују се клинички значајни ефекти на изложеност CYP3А4 супстратима
који се системски примјењују (погледати дио 4.4).

Истовремена примјена еверолимуса и депо препарата октреотида доводи до
повећања C_(min) октреотида са средњим геометријским односом
(еверолимус/плацебо) од 1.47. Клинички значајни ефекти у погледу
ефикасности одговора на еверолимус код пацијената са узнапредовалим
неуроендокриним тумором се ниjeсу могли утврдити.

Истовремена примјена еверолимуса и ексеместана је повећала C_(min) и
C_(2h) ексеместана за 45% и 64%. Међутим, није било разлике у
одговарајућим нивоима естрадиола у равнотежном стању (4 недјеље) у двије
третиране групе. Није забиљежен пораст нежељених дејстава повезан са
ексеместаном код пацијенткиња са узнапредовалим карциномом дојке
позитивним на хормонске рецепторе које су примале ову комбинацију. Мало
је вјероватно да ће пораст нивоа ексеместана имати утицај на ефикасност
или безбједност терапије.

Истовремена примјена инхибитора ангиотензин конвертујећег ензима (АЦЕ)

Пацијенти који истовремено примају терапију АЦЕ инхибиторима (нпр.
рамиприл) могу имати повећан ризик од развоја ангиоедема (погледати дио
4.4).

Вакцинације

Имуни одговор на вакцинације може да буде промијењен, и због тога, током
лијечења еверолимусом вакцинација може да буде мање ефикасна. Током
лијечења еверолимусом треба избјегавати примјену живих вакцина
(погледати дио 4.4). Примјери живих вакцина су: интраназална вакцина
против грипа, морбила, заушки, рубеола, орални полио, BCG (Bacilus
Calmette-Guérin), жута грозница, варичела, ТY21а вакцина против тифуса.

Радијациона терапија

Код пацијената који примају еверолимус пријављено је потенцирање
радиотерапијске токсичности (погледати дјелове 4.4 и 4.8).

4.6. Плодност, трудноћа и дојење

Жене у репродуктивном добу/Контрацепција код мушкараца и жена

Жене у репродуктивном добу морају користити високо ефикасне методе
контрацепције током лијечења еверолимусом, и до 8 недјеља након
завршетка терапије (нпр. хормонске контрацептиве који не садрже естроген
намијењени за оралну примјену или у облику инјекције или импланта,
контрацептиви који садрже прогестерон, хистеректомија, подвезивање
јајовода, потпуна апстиненција, методе баријере, интраутерини уложак
(IUD), и/или стерилизација жене/мушкарца). Мушким пацијентима не треба
забрањивати да покушају зачети дијете.

Трудноћа

Нема довољно података о употреби еверолимуса код трудница. Испитивања на
животињама су показала ефекте репродуктивне токсичности укључујући
ембриотоксичност и фетотоксичност (погледати дио 5.3). Потенцијални
ризик за људе није познат.

Еверолимус се не препоручује током трудноће и код жена у репродуктивном
добу које не користе контрацепцију.

Дојење

Није познато да ли се еверолимус излучује у мајчино млијеко. Међутим,
код пацова, еверолимус и/или његови метаболити лако пролазе у млијеко
(погледати дио 5.3). Према томе, жене које узимају еверолимус не смију
да доје и до 2 недјеље након задње дозе лијека.

Плодност

Потенцијал еверолимуса да изазове неплодност код мушкараца и жена је
непознат, међутим, код жена је забиљежена аменореја (секундарна
аменореја и друге менструалне неправилности) праћена поремећајем односа
лутеинизирајућег хормона (LH)/фоликулостимулирајућег хормона (FSH).

На основу претклиничких налаза, плодност код мушкараца и жена може да
буде компромитована током терапије еверолимусом (погледати дио 5.3).

4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама

Еверолимус мало или умјерено утиче на способност управљања возилима и
руковање машинама. Пацијентима треба савјетовати да буду опрезни када
управљају возилима или раде на машинама ако током лијечења еверолимусом
осјете замор.

4.8. Нежељена дејства

Сажетак безбједносног профила

Безбједносни профил темељи се на обједињеним подацима од 2879 пацијената
лијечених еверолимусом у једанаест клиничких испитивања, од којих су пет
била рандомизована, двоструко слијепа, плацебом контролисана испитивања
фазе III, а шест су била отворена испитивања фазе I и фазе II, везана за
одобрене индикације.

Најчешћа нежељена дејства (инциденца ≥1/10) из обједињених безбједносних
података су (према опадајућем редосљеду): стоматитис, осип, умор,
дијареја, инфекције, мучнина, смањени апетит, анемија, дисгеузија,
пнеумонитис, периферни едем, хипергликемија, астенија, свраб, губитак
тјелесне масе, хиперхолестеролемија, епистакса, кашаљ и главобоља.

Најчешћа нежељена дејства 3-4 степена (инциденца ≥1/100 до <1/10) су
била: стоматитис, анемија,

хипергликемија, инфекције, умор, дијареја, пнеумонитис, астенија,
тромбоцитопенија, неутропенија, диспнеја, протеинурија, лимфопенија,
хеморагија, хипофосфатемија, осип, хипертензија, пнеумонија, повећане
вриједности аспартат аминотрансфераза (АSТ), повећане вриједности аланин
аминотрансфераза (АLТ) и дијабетес мелитус. Степени нежељених дејстава
одређени су према CTCAE верзији 3.0 и 4.03.

Табеларни приказ нежељених дејстава

У Табели 3 је приказана категорија учесталости нежељених дејстава
пријављених у обједињеној анализи разматраној за безбједносно праћење.
Нежељена дејства наведена су према MedDRA класификацији органских
система и категорији учесталости. Категорије учесталости дефинисане су
на сљедећи начин: веома често (≥1/10); често (≥1/100 до <1/10);
повремено (≥1/1000 до <1/100); ријетко (≥1/10 000 до <1/1000); веома
ријетко (<1/10 000); непознато (не може се процијенити на основу
доступних података). Унутар сваке групе учесталости нежељена дејства су
приказана по опадајућем низу према озбиљности.

Табела 3 Нежељена дејства пријављена у клиничким испитивањима

+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Инфекције и инфестације |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Веома често | Инфекције^(a,) * |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Поремећаји крви и лимфног система |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Веома често | Анемија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Тромбоцитопенија, неутропенија, леукопенија, |
| | лимфопенија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Панцитопенија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Ријетко | Чиста аплазија црвених крвних ћелија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Поремећаји имуног система |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Преосјетљивост |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Поремећаји метаболизма и исхране |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Веома често | Смањен апетит, хипергликемија, хиперхолестеролемија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Хипертриглицеридемија, хипофосфатемија, дијабетес |
| | мелитус, хиперлипидемија, хипокалемија, дехидратација, |
| | хипокалцемија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Психијатријски поремећаји |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Несаница |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Поремећаји нервног система |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Веома често | Дисгеузија, главобоља |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Агеузија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Поремећаји ока |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Едем очних капака |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Коњуктивитис |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Кардиолошки поремећаји |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Конгестивна срчана иснуфицијенција |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Васкуларни поремећаји |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Хеморагија^(b), хипертензија, лимфедем^(g) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Црвенило лица, дубока венска тромбоза |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Веома често | Пнеумонитис^(c), епистакса, кашаљ |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Диспнеја |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Хемоптизија, плућна емболија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Ријетко | Aкутни респираторни дистрес синдром |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Гастроинтестинални поремећаји |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Веома често | Стоматитис^(d), дијареја, мучнина |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Повраћање, сува уста, абдоминални бол, упала слузнице, |
| | бол у устима, диспепсија, дисфагија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Хепатобилијарни поремећаји |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Повећанe вриједности аспартат аминотрансфераза, |
| | повећане вриједности аланин аминотрансфераза |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Поремећаји коже и поткожног ткива |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Веома често | Осип, свраб |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Сува кожа, поремећај ноктију, блага алопеција, акне, |
| | еритем, онихоклаза, синдром палмарно-плантарне |
| | еритродизестезије, љуштење коже, лезије коже |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Ријетко | Ангиоедем* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Поремећаји мишићно-скелетног и везивног ткива |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Артралгија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Поремећаји бубрежног и уринарног система |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Протеинурија*, повећане вриједности креатинина у крви, |
| | бубрежна инсуфицијенција* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Повећано мокрење током дана, акутна бубрежна |
| | инсуфицијенција* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Поремећаји репродуктивног система и дојки |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Неправилно менструално крварење^(e) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Аменореја^(e)* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Веома често | Умор, астенија, периферни едем |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Често | Пирексија |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повремено | Не-срчани бол у грудима, отежано зарастање ране |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Испитивања |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Веома често | Смањење тјелесне масе |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Повреде, тровања и процедуралне компликације |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Непознато^(f) | Радијациони синдром, потенцирање реакције радијације |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| * Погледати такође под дијелом “Опис одабраних нежељених дејстава” |
| |
| ^(a) Укључује све реакције у оквиру класификације система органа ''Инфекције и инфестације'' |
| укључујући: (често) пмеумонију, инфекцију уринарног система; (повремено) бронхитис, herpes |
| zoster, сепсу, апцес и изоловане случајеве опортунистичких инфекција [нпр. аспергилоза, |
| кандидијаза, PJP/PCP и хепатитис Б (такође погледати дио 4.4)]) и (ријетко) вирусни |
| миокардитис |
| |
| ^(b) Укључује различите догађаје крварења из различитих мјеста који нијесу појединачно |
| наведени |
| |
| ^(c) Укључује (веома често) пнеумонитис, (често) интерстицијску болест плућа, инфилтрацију |
| плућа и (ријетко) плућну алвеоларну хеморагију, плућну токсичност и алвеолитис |
| |
| ^(d) Укључује (веома често) стоматитис, (често) афтозни стоматитис, улцерацију уста и језика |
| и (повремено) глосодинију и глоситис |
| |
| ^(e) Учесталост базирана на броју жена од 10 до 55 година у обједињеним подацима |
| |
| ^(f) Нежељена дејства идентификована након стављања лијека на тржиште |
| |
| ^(g) Нежељено дјество је утврђено на основу извјештаја након стављања лијека у промет. |
| Учесталост је утврђена из обједињених онколошких испитивања безбједности |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+

Опис одабраних нежељених дејстава

У клиничким испитивањима и спонтаним пријавама након стављања лијека у
промет, еверолимус је био повезан са озбиљним случајевима реактивације
хепатитиса Б, укључујући смртни исход. Реактивација инфекције је
очекивани догађај током периода имуносупресије.

У клиничким испитивањима и спонтаним пријавама након стављања лијека у
промет еверолимус је био повезан са догађајима бубрежне инсуфицијенције
(укључујући смртни исход) и протеинурије. Препоручује се праћење
бубрежне функције (погледати дио 4.4).

У клиничким испитивањима и спонтаним пријавама након стављања лијека у
промет, еверолимус је био повезан са случајевима аменореје (секундарна
аменореја и друге менструалне неправилности).

У клиничким испитивањима и спонтаним пријавама након стављања лијека у
промет, еверолимус је био повезан са случајевима пнеумоније коју
узрокује Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP), од којих су неки
имали смртни исход (погледати дио 4.4).

У клиничким испитивањима и спонтаним пријавама након стављања лијека у
промет пријављен је ангиоедем уз истовремену примјену или без
истовремене примјене са АЦЕ инхибиторима (погледати дио 4.4).

Старији пацијенти

У обједињеним безбједносним подацима, 37% пацијената лијечених
еверолимусом имало је ≥ 65 година. Број пацијената са нежељеним
дејствима због којих је дошло до прекида примјене лијека био је виши код
пацијената са ≥ 65 година (20% у односу на 13%). Најчешћа нежељена
дејства која су довела до прекида примјене била су пнеумонитис
(укључујући интерстицијску плућну болест), стоматитис, умор и диспнеја.

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

фаx:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.mе

nezeljenadejstva@cinmed.mе

путем ИС здравствене заштите

QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:

[]

4.9. Предозирање

Пријављена искуства са предозирањем код људи су веома ограничена.
Појединачне дозе до 70 mg примјењиване су са прихватљивом акутном
подношљивошћу. У свим случајевима предозирања треба увести опште
супортивне мјере.

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група: Aнтинеопластици, инхибитори протеин киназе

АТЦ код: L01EG02

Механизам дејства

Еверолимус je селективни инхибитор mТОR (енгл. mammalian target of
rapamycin). mТОR је серин-треонин киназа од кључне важности, чија је
активност повећана код бројних карцинома код људи. Еверолимус се везује
за интрацелуларни протеин FKBP-12, и прави комплекс који инхибира
активност mТОR комплекс-1 (mТОRC1). Инхибиција сигналног пута mТОRC1
утиче на транслацију и синтезу протеина тако што смањује активност S6
рибозомне протеин киназе (S6К1) и протеин који везује еукариотски фактор
елонгације 4Е (4ЕBP-1) којe регулишу протеине укључене у ћелијски
циклус, ангиогенезу и гликолизу. Сматра се да S6K1 фосфорилира
активацијски функционални домен 1 естрогенског рецептора, који је
одговоран за активацију рецептора независних од лиганда. Еверолимус
смањује ниво васкуларног ендотелијалног фактора раста (VEGF), који
потенцира процес ангиогенезе код тумора. Еверолимус је снажан инхибитор
раста и пролиферације туморских ћелија, ендотелијалних ћелија,
фибробласта и глатких мишићних ћелија везаних за крвне судове и показано
је да смањује гликолизу солидних тумора in vitro и in vivo.

Клиничка ефикасност и безбједност

Узнапредовали карцином дојке позитиван на хормонске рецепторе

BOLERO-2 (студија CRAD001Y2301), рандомизована, двоструко слијепа,
мултицентрична студија фазе III, у коjoj је примјењиван еверолимус плус
ексеместан у поређењу са плацебом плус ексеместан, спроведена је код
постменопаузалних жена са узнапредовалим карциномом дојке позитивним на
естрогенске рецепторе и негативан на HER2/neu, код којих је дошло до
рецидива или прогресије болести након претходне терапије летрозолом или
анастрозолом. Рандомизација је стратификована према документованој
осјетљивости на претходну хормонску терапију и према присутности
висцералних метастаза. Осјетљивост на претходну хормонску терапију је
дефинисана било као (1) документована клиничка корист (комплетан одговор
[CR], дјелимичан одговор [PR], стабилна болест ≥ 24 недјеље) након барем
једне претходне хормонске терапије у узнапредовалој болести или као (2)
најмање 24 мјесеца адјувантне хормонске терапије прије рецидива.

Примарни параметар праћења исхода студије било је преживљавање без
прогресије болести (PFS) према RECIST критеријумима (енгл. Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors), на основу процјене истраживача
(локална радиолошка процјена). Супортивне анализе PFS су засноване на
независној централној радиолошкој процјени.

Секундарни параметри праћења исхода су укључили укупно преживљавање
(ОS), стопе објективног одговора, стопе клиничке користи, безбједност
примјене, промјене у квалитету живота (QоL) и вријеме до погоршања
општег стања ECOG PS (енгл. Eastern Cooperative Oncology Group
performance status).

Укупно су рандомизована 724 пацијената у односу 2:1 у двије терапијске
групе: групу еверолимус (10 mg дневно) +ексеместан (25 mg дневно)
(n=485) или плацебо+ексеместан (25 mg дневно) (n=239). У тренутку
завршне анализе укупног преживљавања, медијана трајања лијечења
еверолимусом била је 24.0 недјеље (распон 1.0-199.1 недјеља). Медијана
трајања лијечења је била дужа код пацијената који су примали
еверолимус+ексеместан и износила је 29.5 недјеља (1.0-199) у поређењу са
14.1 недјеља (1.0-156.1) код плацебо+ексеместан групе.

Резултати ефикасности за примарни параметар праћење исхода су добијени
из завршне PFS анализе (погледати Табелу 4 и Слику 1). Пацијенти у групи
која је примала плацебо+ексеместан ниjeсу прелазили на еверолимус у
вријеме прогресије.

Табела 4. BOLERO-2 резултати ефикасности

+:----------------------+:----------------:+:----------------:+:----------------:+:-------------------------------------------------------------------------:+
| Aнализа | Eверолимус^(a) | Плацебо^(a) | Однос ризика | p вриједност |
| | | | | |
| | n=485 | n=239 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Медијана преживљавања без прогресије болести (мјесеци) (95% CI) |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Радиолошка процјена | 7.8 | 3.2 | 0.45 | <0.0001 |
| од стране истраживача | | | | |
| | (6.9 до 8.5) | (2.8 до 4.1) | (0.38 до 0.54) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Независна радиолошка | 11.0 | 4.1 | 0.38 | <0.0001 |
| процјена | | | | |
| | (9.7 до 15.0) | (2.9 дo 5.6) | (0.31 дo 0.48) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Медијана укупног преживљавања (мјесеци) (95% CI) |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Медијана укупног | 31.0 | 26.6 | 0.89 | 0.1426 |
| преживљавања | | | | |
| | (28.0 – 34.6) | (22.6 – 33.1) | (0.73 – 1.10) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Најбољи укупни одговор (%) (95% CI) |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Стопа објективног | 12.6% | 1.7% | n/a^(d) | <0.0001^(e) |
| одговора^(b) | | | | |
| | (9.8 дo 15.9) | (0.5 дo 4.2) | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Стопа клиничке | 51.3% | 26.4% | n/a^(d) | ----------------------------------------------------------------------- |
| користи^(c) | | | | <0.0001^(e) |
| | (46.8 дo 55.9) | (20.9 дo 32.4) | | |
| | | | | ----------------------------------------------------------------------- |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| ^(a) Плус ексеместан |
| |
| ^(b) Стопа објективног одговора = удио пацијената са комплетним или дјелимичним одговором |
| |
| ^(c) Стопа клиничке користи = удио пацијената са комплетним или дјелимичним одговором или стабилном болешћу ≥ 24 недјеље |
| |
| ^(d) Није примјењиво |
| |
| ^(e)p вриједност је добијена из егзактног Cochran-Mantel-Haenszel теста коришћењем стратифициране верзије Cochran-Armitage пермутацијског теста. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Слика 1 BOLERO-2 Kaplan-Meier крива преживљавања без прогресије болести
(радиолошка процјена од стране истраживача)

[]

Процијењени ефекат терапије на PFS је подржан планираном анализом
подгрупа PFS према процјени истраживача. За све анализиране подрупе
(године, осјетљивост на претходну хормонску терапију, број захваћених
органа, статус лезија само на костима на почетку терапије и присуство
висцералних метастаза, и преко главних демографских и прогностичких
подгрупа) забиљежен је позитиван ефекат терапије еверолимус+ексеместан
комбинацијом са процијењеним односом ризика у односу на
плацебо+ексеместан групу у распону од 0.25 до 0.60.

Ниjeсу забиљежене разлике у двије групе у времену до ≥ 5% погоршања у
глобалним и функционалним резултатима QLQ-C30 скале.

BOLERO-6 (студија CRAD001Y2201), трострука, рандомизована, отворена
студија фазе II, у коjoj је примјењиван еверолимус у комбинацији са
ексеместаном насупрот монотерапије еверолимуса и насупрот примјене
капецитабина у лијечењу постменопаузалних жена са локално
узнапредовалим, рекурентним или метастатским карциномом дојке позитивним
на естрогенским рецепторима, негативним на HER2/neu, након рецидива или
прогресије болести до које је дошло након претходне терапије летрозолом
или анастрозолом.

Примарни исход студије је било процјенa HR преживљавања без прогресије
болести (PFS) за еверолимус и ексеместан у одоносу на примјену
еверолимуса самостално. Кључни секундарни исход био је процјена HR
преживљавања без прогресије болести (PFS) за еверолимус и ексеместан у
односу на капецитабин.

Други секундарни исходи су укључили процјену укупног преживљавања (ОS),
стопу објективног одговора, стопу клиничке користи, безбједност, вријеме
до ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status)
погоршања, вријеме до погоршања квалитета живота (QоL) и задовољство
лијечењем (TSQM). Нијесу планирана формална статистичка поређења.

Укупно су рандомизовани 309 пацијената у односу 1:1:1 или у групу која
је примала комбинацију еверолимуса (10 mg дневно) и ексеместана (25 mg
дневно) (n=104) или у групу која је примала само еверолимус (10 mg
дневно) (n=103) или групу која је примала капецитабин (доза од 1250
mg/m² два пута дневно током двије недјеље, након чега је услиједила
недјеља одмора, тронедјељни циклус) (n=102). У тренутку датума
закључавања података, медијана трајања лијечења еверолимусом и
ексеместаном била је 27.5 недјеља (распон 2.0-165.4 недјеља), 20 недјеља
у групи која је примала еверлимус (1.3-145.0) и 26.7 недјеља у групи
која је примала капецитабин (1.4-177.1).

Резултати завршне анализе преживљавања без прогресије болести (PFS) са
154 забиљежених PFS догађаја, базирани на процјени локалног истраживача
показали су процјену HR од 0.74 (90% CI: 0.57, 0.97) у прилог групи која
је примала еверолимус и ексеместан у односу на групу која јe примала
еверолимус. Медијана преживљавања без прогресије болести била је 8.4
мјесеци (90% CI: 6.6, 9.7), односно 6.8 мјесеци (90% CI: 5.5, 7.2).

Слика 2 BOLERO-6 Kaplan-Meier крива преживљавања без прогресије болести
(радиолошка процјена од стране истраживача)

[]

За кључнe секундарнe параметре праћења исхода преживљавања без
прогресије болести (PFS) процијењени HR био је 1.26 (90% CI: 0.96, 1.66)
у прилог групи која је примала капецитабин у односу на групу која је
примала комбинацију еверолимуса и ексеместана на основу укупно 148
забиљежених PFS догађаја.

Резултати секундарних параметара праћења исхода укупног преживљавања
нијесу били у складу са примарним параметром праћење исхода преживљавања
без прогресије болести PFS, с тим да су запажени резултати били у прилог
групи која је примала само еверолимус. Процијењени HR био је 1.27 (90%
CI: 0.95, 1.70) за поређење укупног преживљавања у групи која је примала
само еверолимус у односу на групу која је примала комбинацију
еверолимуса и ексеместана. Процијењени HR за поређење укупног
преживљавања у групи која је примала комбинацију еверолимуса и
ексеместана у односу на групу која је примала капецитабин био је 1.33
(90% CI: 0.99, 1.79).

Узнапредовали неуроендокрини тумори панкреасног поријекла (pNET)

RADIANT-3 (студија CRAD001C2324), мултицентрична, рандомизована,
двоструко слијепа студија фазе III, у којој је упоређивана примјена
еверолимус плус најбоље супортивне његе (BSC) у односу на плацебо плус
најбољу супортивну његу (BSC) код пацијената са узнапредовалим pNET,
показала је статистички значајну клиничку корист еверолимуса у односу на
плацебо са 2.4 пута дужом медијаном преживљавања без прогресије болести
(PFS) (11.04 мјесеци у осносу на 4.6 мјесеци), (HR 0.35; 95% CI: 0.27,
0.45; p<0,0001) (погледати Табелу 5 и Слику 3).

RADIANT-3 студија је укључивала пацијенте са добро- и
умјерено-диференцираним узнапредовалим pNET код којих је болест
прогредирала у току претходних 12 мјесеци. Терапија аналозима
соматостатина је дозвољена као дио најбоље супортивне његе (BSC).

Примарни параметар праћења исхода студије је било преживљавање без
прогресије (PFS) оцјењивано на основу RECIST (енгл. Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) критеријума. Након документоване радиолошке
прогресије, истраживачу је било дозвољено да саопшти пацијенту шта му је
давано. Они који су били рандомизовани у групу која је добијала плацебо
били су у могућности да након отварања студије добијају еверолимус.

Секундарни параметри праћење исхода су укључивали безбједност примјене,
стопе објективног одговора, трајање одговора и укупно преживљавање (ОS).

Укупно, 410 пацијената је рандомизовано у односу 1:1, и примали су или
еверолимус 10 mg/дан (n=207) или плацебо (n=203). Групе су биле
демографски добро уједначене (просјечна старост 58 година, 55% мушкарци,
78.5% бијеле расе). 58% пацијената у обје групе је примало претходну
системску терапију. Средње трајање терапије током слијепе фазе студије
је било 37.8 недјеље (опсег 1.1-129.9 недјеља) за пацијенте који су
примали еверолимус и 16.1 недјеља (опсег 0.4-147.0 недјеља) за оне који
су примали плацебо.

Након прогресије болести или након откривања терапије коју су примали
пацијенти, 172 од 203 пацијената (84.7%) иницијално рандомизованих на
плацебо прешло је на еверолимус у отвореном дијелу испитивања.

Медијана трајања отвореног дијела лијечења била је 47.7 недјеља за све
пацијенте; 67.1 недјеља код 53 пацијената рандомизованих на еверолимус
који су прешли на еверолимус у отвореном дијелу испитивања и 44.1
недјеља код 172 пацијената рандомизованих на плацебо који су прешли на
еверолимус у отвореном дијелу испитивања.

Табела 5 RADIANT-3 – резултати ефикасности

+:----------------------+:-------------------------------------------------------------------------:+:----------------:+:----------------:+:----------------:+
| Популација | Еверолимус | Плацебо | Однос ризика | p вриједност |
| | | | (95% CI) | |
| | n=207 | n=203 | | |
+-----------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+------------------+
| Медијана преживљавања без прогресије болести (мјесеци) (95% CI) |
+-----------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+------------------+
| Радиолошка процјена | ----------------------------------------------------------------------- | 4.60 | 0.35 | <0.0001 |
| од стране истраживача | 11.04 (8.41, 13.86) | | | |
| | | (3.06, 5.39) | (0.27, 0.45) | |
| | ----------------------------------------------------------------------- | | | |
+-----------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+------------------+
| Независна радиолошка | 13.67 | 5.68 | 0.38 | <0.0001 |
| процјена | | | | |
| | (11.17, 18.79) | (5.39, 8.31) | (0.28, 0.51) | |
+-----------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+------------------+
| Медијана укупног преживљавања (мјесеци) (95% CI) |
+-----------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+------------------+
| Медијана укупног | 44.02 | 37.68 | 0.94 | 0.300 |
| преживљавања | | | | |
| | (35.61, 51.75) | (29.14, 45.77) | (0.73, 1.20) | |
+-----------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+------------------+

Слика 3 RADIANT-3 –Kaplan-Meier крива преживљавања без прогресије
болести (радиолошка процјена од стране истраживача)

[]

Узнапредовали неуроендокрини тумори гастроинтестиналног или пулмонарног
поријекла

RADIANT-4 (студија CRAD001Т2302), рандомизована, двоструко слијепа,
мултицентрична студија фазе III у којоj је упоређивана комбинација
еверолимуса и најбоље супортивне његе (BSC) сa комбинацијом плацеба и
BSC, спроведена је код пацијената са узнапредовалим, добро
диференцираним (степен 1 или степен 2) нефункционалним неуроендокриним
туморима са примарним поријеклом у гастроинтестиналном тракту или
плућима без карциноидног синдрома у анамнези или активних симптома
повезаних са карциноидним синдромом.

Примарни параметар праћења исхода студије било је преживљавање без
прогресије (PFS) процјењивано на основу RECIST (енгл. Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors) критеријума, на основу независне
радиолошке оцјене. Супортивна анализа PFS je базирана на основу процјене
локалног истраживача. Секундарни параметри праћења исхода су укључивали
укупно преживљавање (ОS), укупну стопу одговора, стопу контроле болести,
безбједност примјене, промјену у квалитету живота (FACT-G) и вријеме до
погоршања функционалног стања према СЗО-у (енгл. WHO PS).

Укупно је 302 пацијента било рандомизoвано у односу 2:1 у групи која је
примала еверолимус (10 mg дневно) (n=205) или плацебо (n=97).
Демографски подаци и карактеристике болести били су генерално
уравнотежени (средњи узраст од 63 године [распон 22 до 86], 76% бијеле
расе, претходна употреба аналога соматостатина [SSА]. Медијана трајања
слијепог дијела испитивања износила је 40.4 недјеља за пацијенте који су
примали еверолимус и 19.6 недјеља за оне који су примали плацебо. Након
примарне анализе PFS-а, 6 пацијената из плацебо групе прешло је на
еверолимус у отвореном дијелу испитивања.

Резултати ефикасности за примарни параметар PFS (независном радиолошком
процјеном) праћења исхода добијени су завршном анализом преживљавања без
прогресије болести (погледати Табелу 6 и Слику 4). Резултати ефикасности
за PFS (радиолошка процјена од стране испитивача) добијени су из завршне
анализе OS-а (погледати Табелу 6).

Табела 6 RADIANT-4 –резултати преживљавања без прогресије болести

+:----------------------+:----------------:+:-------------------------------------------------------------------------:+:----------------:+:----------------:+
| Популација | Еверолимус | Плацебо | Однос ризика | p вриједност^(a) |
| | | | (95% CI) | |
| | n=205 | n=97 | | |
+-----------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+
| Медијана преживљавања без прогресије болести (мјесеци) (95% CI) |
+-----------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+
| Независна радиолошка | 11.01 | +-----------------------------------------------------------------------+ | 0.48 | <0.0001 |
| процјена | | | 3.91 | | | |
| | (9.2, 13.3) | | | | (0.35, 0.67) | |
| | | | (3.6, 7.4) | | | |
| | | +-----------------------------------------------------------------------+ | | |
+-----------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+
| Радиолошка процјена | 14.39 | 5.45 | 0.40 | <0.0001 |
| од стране истраживача | | | | |
| | (11.24, 17.97) | (3.71, 7.39) | (0.29, 0.55) | |
+-----------------------+------------------+---------------------------------------------------------------------------+------------------+------------------+
| ^(a) Једнострана p-вриједност из стратифицираног log-rank теста |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Слика 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meier крива преживљавања без прогресије
болести (независна радиолошка процјена)

[]

У супортивним анализама уочен је позитиван ефекат лијечења у свим
подгрупама са изузетком подгрупе пацијената са илеумом као примарним
мјестом поријекла тумора (илеум: HR=1.22 [95% CI: 0.56 до 2.65];
не-илеум: HR=0.34 [95% CI: 0.22 до 0.54]; плућа: HR=0.43 [95% CI: 0.24
до 0.79]) (погледати Слику 5).

Слика 5 RADIANT-4 –Резултати за преживљавање без прогресије болести
према унапријед одређеним подгрупама пацијената (независна радиолошка
процјена)

[]

*Не-илеум: желудац, дебело цријево, ректум, црвуљак, слијепо цријево,
дванаестопалачно цријево, јејунум, карцином непознатог примарног
поријекла и другог гастроинтестиналног поријекла.

ULN: Горња граница номале

CgA: Хромогранин А

NSE: Неурон специфична енолаза

Однос ризика (95% CI) из стратифицираног Cox-овог модела

Завршна анализа укупног преживљавања (OS) није показала статистички
значајну разлику између оних пацијената који су примали лијек Syrleno
или плацебо током слијепог дијела испитивања (HR=0.90 [95% CI> 0.66 до
1.22]).

Није забиљежена разлика у времену до дефинитивног погоршања
функционалног стања према СЗО-у (HR=1.02; [95% CI: 0.65, 1.61])) и
времена до дефинитивног погоршања квалитета живота (укупни резултат на
FACT-G- ≥7 бодова) између двију група.

Узнапредовали карцином бубрежних ћелија

RECORD-1 (студија CRAD001C2240) интернационална, мултицентрична,
рандомизована, двоструко слијепа студија фазе III којом се пореди 10
mg/дневно еверолимуса и плацебо, обје групе уз најбољу супортивну његу,
спроведена је код пацијената са метастатским карциномом бубрежних ћелија
код којих је болест прогредирала током или послије терапије VEGFR-TK
инхибитором (инхибитором тирозин киназе рецептора фактора раста
васкуларног ендотела: сунитиниб, сорафениб, или оба, и сунитиниб и
сорафениб). Била је дозвољена и претходна терапија бевацизумабом и
интерфероном-α. Пацијенти су били стратификовани према прогностичкој
скали Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (група са повољним,
средњим и ниским ризиком) и претходној антиканцерској терапији (1
насупрот 2 претходно примљена VEGFR-TK инхибитора).

Преживљавање без прогресије болести документовано је коришћењем RECIST
критеријума (енгл. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) и
процијењено путем слијепог, независног централног прегледа, било је
примарни параметар праћења исхода студије. Секундарни параметри праћења
исхода су укључивали: безбједност примјене, стопу објективног туморског
одговора, укупно преживљавање, симптоме повезане са болешћу и квалитет
живота. Након документоване радиолошке прогресије, пацијенти су могли да
сазнају од истраживача шта су добијали: они који су били рандомизовани
да примају плацебо могли су да примају 10 mg/дневно еверолимуса у
отвореном дијелу студије. Независни комитет који прикупља податке
(Independet Data Monitoring Commitee) препоручио је да се ова студија
прекине у тренутку друге интерим анализе, јер је примарни параметар
праћења исхода студије био остварен.

Укупно 416 пацијената је било рандомизовано у односу 2:1 да примају
еверолимус (n=277) или плацебо (n=139). Групе су биле демографски добро
уједначене (обједињена средња старост [61 година; распон 27-85], 78%
мушкарци, 88% бијеле расе, број претходних терапија VEGFR-TK инхибитором
[1-74%, 2-26%]). Медијана трајања слијепог дијела студије је била 141
дан (распон 19-451 дан) за пацијенте који су примали еверолимус и 60
дана (распон 21-295 дана) за оне који су примали плацебо.

Еверолимус је био супериоран у односу на плацебо за примарни параметар
праћења исхода преживљавања без прогресије, са статистички значајним 67%
смањењем ризика од прогресије или смрти (погледати Табелу 7 и Слику 6).

Табела 7 RECORD-1-Резултати за преживљавање без прогресије болести

+:--------------:+---------------------------------------------------------------------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Популација | ----------------------------------------------------------------------- | Еверолимус | Плацебо | Однос ризика | p-вриједност |
| | n | | | (95%CI) | |
| | | n=277 | n=139 | | |
| | ----------------------------------------------------------------------- | | | | |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Медијана преживљавања без | | |
| | | прогресије болести (мјесеци) | | |
| | | (95% CI) | | |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Примарна анализа |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Сви (слијепа | 416 | 4.9 | 1.9 | 0.33 | <0.0001^(a) |
| независна | | | | | |
| централна | | (4.0-5.5) | (1.8-1.9) | (0.25-0.43) | |
| процјена) | | | | | |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Супортивна анализа/анализа осјетљивости |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Сви (локална | 416 | 5.5 | 1.9 | 0.32 | <0.0001^(a) |
| процјена од | | | | | |
| стране | | (4.6-5.8) | (1.8-2.2) | (0.25-0.41) | |
| истраживача) | | | | | |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| MSKCC прогностички скор (слијепa независнa централнa процјена) |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Повољан ризик | 120 | 5.8 | 1.9 | 0.31 | <0.0001 |
| | | | | | |
| | | (4.0-7.4) | (1.9-2.8) | (0.19-0.50) | |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Средњи ризик | 235 | 4.5 | 1.8 | 0.32 | <0.0001 |
| | | | | | |
| | | (3.8-5.5) | (1.8-1.9) | (0.22-0.44) | |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Низак ризик | 61 | 3.6 | 1.8 | 0.44 | 0.007 |
| | | | | | |
| | | (1.9-4.6) | (1.8-3.6) | (0.22-0.85) | |
+----------------+---------------------------------------------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(a) Стратификовано log-rank тестом |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Слика 6 RECORD-1 –Kaplan-Meier крива преживљавања без прогресије болести
(независна централна процјена)

[]

Шестомјесечне стопе преживљавања без прогресије болести износиле су 36%
за терапију еверолимусом, у поређењу са 9% за плацебо.

Потврђени објективни туморски одговори забиљежени су код 5 пацијената
(2%) који су примали еверолимус, а код пацијената који су примали
плацебо није забиљежан нити један. Због тога се предност у преживљавању
без прогресије примарно односи на популацију пацијената са
стабилизацијом болести (што одговара 67% пацијената терапијске групе
еверолимуса).

Није забиљежена статистички значајна разлика повезана са терапијом у
свеукупном преживљавању (однос ризика 0.87; интервал поузданости:
0.65-1.17; n=0,177). Прелазак на терапију еверолимусом, у отвореном
дијелу студије послије прогресије болести, код пацијената који су
примали плацебо, онемогућио је откривње било какве разлике у укупном
преживљавању у вези са примијењеном терапијом.

Остала испитивања

Стоматитис је најчешће пријављенo нeжељено дејство код пацијената
лијечених еверолимусом (погледати дјелове 4.4 и 4.8). У испитивању са
једном групом испитаника, спроведеном након стављања лијека у промет код
постменопаузалних жена са узнапредовалим карциномом дојке (N=92),
топикално лијечење безалкохолним оралним раствором дексаметазона 0.5
mg/5 ml примијењено је као раствор за испирање уста (4 пута дневно тoком
првих 8 недјеља лијечења) пацијената у вријеме започињања лијечења
еверолимусом (10 mg/дан) уз ексеместан (25 mg/дан), ради смањења
инциденције и тежине стоматитиса. Инциденца стоматитиса степена ≥ 2 у 8.
недјељи била је 2.4% (n=2/85 оцјењивих пацијената), што је било мање
него претходно пријављено. Инциденца стоматитиса степена 1 била је 18.8%
(n=16/85), а није био пријављен ниједан случај стоматитиса степена 3 или
4. Укупни безбједносни профил у овом испитивању био је у складу са
профилом еверолимуса за онколошке пацијенте и пацијенте са комплексом
туберозне склерозе (TSC), са изузетком за благо повећане учесталости
оралне кандидијазе која је била забиљежена код 2.2% (=2/92) пацијената.

Педијатријска популација

Европска Агенција за љекове (енгл. European Medicines Agency-EMA) је
изузела од обавезе подношење резултата студија са еверлимусом у свим
подгрупама педијатријске популације са неуроендокриним туморима
панкреасног поријекла и са карциномом бубрежних ћелија (погледати дио
4.2 за информације о педијатријској примјени).

5.2. Фармакокинетички подаци

Ресорпција

Код пацијената са узнапредовалим солидним туморима, максималне
концентрације еверолимуса (C_(max)) достижу се у просјеку 1 сат након
примјене дневне дозе од 5 и 10 mg еверолимуса, у условима наташте или уз
лагани безмасни оброк. У распону дозе од 5 до 10 mg, C_(max) је
пропорционална примјењеној дози. Еверолимус је супстрат и умјерени
инхибитор PgP.

Дејство хране:

Код здравих испитаника, оброци са високим садржајем масти смањивали су
системску изложеност еверолимусу у дози од 10 mg (мјерено према ПИК) за
22% и максималне концентрације у плазми C_(max) за 54%. Oброци са ниским
садржајем масти смањили су ПИК за 32%, а C_(max) за 42%. Међутим, храна
није имала видљивог дејства на пост-ресорпциони профил
концентрација-вријеме.

Дистрибуција

Однос еверолимуса у крви и плазми, који зависи од концентрације, за
распон од 5 до 5000 ng/ml, износи од 17% до 73%. Приближно 20%
концентрације еверолимуса у цијелој крви ограничено је на плазму
пацијената обољелих од карцинома који примају 10 mg/дневно еверолимуса.
Везивање за протеине плазме је отприлике 74% и код здравих испитаника, и
код пацијента са умјереним оштећењем функције јетре. Код пацијената са
узнапредовалим солидним туморима, волумен дистрибуције износи 191 l за
привидни централни простор и 517 l за привидни периферни простор.

Метаболизам

Еверолимус је супстрат CYP3А4 и PgP. Након оралне администрације,
еверолимус је главна циркулишућа компонента у хуманој крви. Шест главних
метаболита еверолимуса откривени су у хуманој крви, укључујући и три
монохидрокси метаболита, два хидролитичка продукта отворене прстенасте
стереоконфигурације и фосфатидилхолински коњугат еверолимуса. Ови
метаболити су такође идентификовани код животињских врста које су
коришћене у студијама токсичности, и показали су приближно 100 пута мању
активност него сам еверолимус. Стога се сматра да еверолимус доприноси
највећем дијелу укупне фармаколошке активности.

Елиминација

Средњи орални клиренс (CL/F) еверолимуса послије дневне дозе од 10 mg
код пацијената са узнапредовалим солидним туморима износи 24.5 l/h.
Средњa вриједност полувремена елиминације еверолимуса је приближно 30
сати.

Ниjeсу спроведене специфичне студије елиминација код пацијената са
карциномима; ипак, доступни су подаци из студија спроведених код
пацијената са трансплантацијама. Након узимања појединачне дозе
радиоактивно обиљеженог еверолимуса и циклоспорина, 80% радиоактивности
измјерено је у фецесу, а 5% је било излучено урином. Полазна супстанца
није откривена ни у урину, ни у фецесу.

Фармакокинетика у стању равнотеже

Послије давања еверолимуса код пацијената са узнапредовалим солидним
туморима, ПИК_(0-τ) у стању равнотеже је билo пропорционалaн дози у
распону дневних доза од 5 до 10 mg. Стање равнотеже је постигнуто у току
двије недјеље. У распону дозе од 5 до 10 mg, C_(max) је пропорционална
дози. Т_(max) се постиже 1 до 2 сата послије примјене. У стању равнотеже
постојала је значајна корелација између ПИК_(0-τ) и пре-дозне најниже
концентрације.

Посебне популације

Oштећење функције јетре

Безбједност, подношљивост и фармакокинетика еверолимуса је процјењивана
у двије студије са еверолимусом у појединачној оралној дози код 8 и 34
испитаника са оштећењем функције јетре у односу на испитанике са
нормалном функцијом јетре.

У првоj студији, просјечни ПИК еверолимуса код 8 испитаника са умјереним
оштећењем јетре (Child-Pugh B) био је двоструко већи од ПИК-а уоченога
код 8 испитаника са нормалном функцијом јетре.

У другој студији спроведеној код 34 испитаника са различитим степенима
оштећења функције јетре у

поређењу са нормалним испитаницима, дошло је до повећања од 1.6, 3.3
односно 3.6 пута у изложености (тј. ПИК_(0-inf)) код пацијената са
благим (Child-Pugh А), умјереним (Child-Pugh B), односно тешким
(Child-Pugh C) оштећењем функције јетре.

Симулације фармакокинетике вишеструких доза подупиру препоруке о
дозирању код испитаника са оштећењем функције јетре на основу њиховог
Child-Pugh статуса.

На основу резултата ове двије студије, за пацијенте са оштећењем
функције јетре препоручује се прилагођавање дозе (погледати дјелове 4.2
и 4.4).

Оштећење функције бубрега

У популационој фармакокинетичкој анализи код 170 пацијената са
узнапредовалим солидним туморима, није откривен значајан утицај клиренса
креатинина (25-178 ml/мин) на CL/F еверолимуса. Оштећење функције
бубрега послије трансплантације (опсег клиренса креатинина 11-107
ml/мин) није утицао на фармакокинетику еверолимуса код пацијената са
трансплантацијама.

Старији пацијенти

У популационој фармакокинетичкој процјени код пацијената са карциномом,
није утврђен значајан утицај старости (27-85 година) на орални клиренс
еверолимуса.

Етничко поријекло

Орални клиренс (CL/F) је сличан код Јапанаца и бијелаца обољелих од
карцинома са сличним функцијама јетре. На основу анализе популационе
фармакокинетике, орални клиренс (CL/F) је у просјеку за 20% већи код
пацијената црне расе са трансплантацијама.

5.3. Претклинички подаци о безбједности

Претклинички безбједносни профил еверолимуса је процјењиван код: мишева,
пацова, патуљастих свиња, мајмуна и кунића. Главни циљни органи били су
женски и мушки репродуктивни системи (тестикуларна тубуларна
дегенерација, смањен садржај сперме у епидидимуса и атрофија материце)
код неколико животињских врста; плућа (повећање број алвеоларних
макрофага) код пацова и мишева; панкреас (дегранулација и вакуолација
егзокриних ћелија код мајмуна и мини свиња, као и дегенерација ћелија
острваца код мајмуна), и очи (замућење лентрикуларне предње линије шава)
само код пацова. Мање промјене на бубрезима забиљежене су код пацова
(погоршање липофусцина у тубуларном епителу повезано са старењем,
повећање хидронефрозе) и мишева (погоршање постојећих лезија). Ништа
није указивало на бубрежну токсичност код мајмуна и патуљастих свиња.

Показало се да еверолимус спонтано погоршава већ постојеће болести
(хронични миокардитис код пацова, инфекције коксаки вурусом у плазми и
срцу мајмуна, кокоидалну инфестацију гастроинтестиналног тракта код
патуљастих свиња, лезије коже код мишева и мајмуна). Ови налази су
обично били запажени код нивоа системске изложености која је у распону
терапијских, или већа од њих, са изузетком налаза код пацова, који су
настали при излагањима нижим од терапијских због високе дистрибуције у
ткивима.

У студији фертилности пацова мужјака, тестикуларна морфологија била је
промијењена при примјени дозе од 0.5 mg/kg и више, а до смањења
покретљивости сперме, броја сперматозоида и нивоа тестостерона у плазми
дошло је при примјени дозе од 5 mg/kg, што је довело до смањења
фертилности мужјака. Постојали су докази о реверзибилности овог дејства.

У студијама репродукције спроведеним на животињама није било утицаја на
плодност женки.

Међутим, оралне дозе еверолимуса код женки пацова при дози од ≥ 0.1
mg/kg (отприлике 4% ПИК_(0-24h) код пацијената који примају дневну дозу
од 10 mg) резултирале су повећањем у губитку плода прије имплантације.

Еверолимус је прошао плацентарну баријеру и био је токсичан за плод. Код
пацова изложених системским дозама нижим од терапијских, еверолимус се
показао ембрио/фетотоксичним. Ово се манифестовало смртношћу и смањењем
тежине плода. При примјени доза од 0.3 и 0.9 mg/kg порасла је инциденца
скелетних варијација и малформација (нпр. расцјеп стернума). Код кунића,
ембриотоксичност је доказана у повећању касних ресорпција.

Студије генотоксичности које се односе на релевантне параметре
генотоксичности нијесу показале доказе о кластогеној или мутагеној
активности. Узимање еверолимуса до двије године није указивало на било
какав онкогени потенцијал код мишева и пацова чак ни код највиших доза
које одговарају 3.9, односно 0.2 пута процијењеној клиничкој
изложености.

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

Бутилхидрокситолуен (Е321)

Хипромелоза (Е464)

Лактоза

Лактоза монохидрат

Кросповидон (Е1202)

Магнезијум стеарат

6.2. Инкомпатибилности

Није примјењиво.

6.3. Рок употребе

Три (3) године.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Лијек чувати у спољашњем паковању ради заштите од свјетлости.

Овај лијек не захтијева посебне температурне услове чувања.

6.5. Врста и садржај паковања

Syrleno, 2.5 mg таблете

Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер који садржи 10
таблета.

Спољашње паковање је сложива картонска кутија која садржи 3 блистера
(укупно 30 таблета) и Упутство за лијек.

Syrleno, 5 mg таблете

Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер који садржи 10
таблета.

Спољашње паковање је сложива картонска кутија која садржи 3 блистера
(укупно 30 таблета) и Упутство за лијек.

Syrleno, 10 mg таблете

Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер који садржи 5
таблета.

Спољашње паковање је сложива картонска кутија која садржи 6 блистера
(укупно 30 таблета) и Упутство за лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица

Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,

81 000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Syrleno, 2.5 mg, таблета, блистер, 30 таблета: 2030/23/2421 - 5719

Syrleno, 5 mg, таблета, блистер, 30 таблета: 2030/23/2425 - 5720

Syrleno, 10 mg, таблета, блистер, 30 таблета: 2030/23/2427 - 5721

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

28.06.2023. године

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Jун, 2023. године