Synflorix uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Synflorix, suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

INN: pneumokokna polisaharidna konjugovana vakcina, adsorbovana

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna doza vakcine (0,5 ml) sadrži:

Pneumokokni polisaharid serotip 1^(1, 2) 1 mikrogram

Pneumokokni polisaharid serotip 4^(1, 2) 3 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 5^(1, 2) 1 mikrogram

Pneumokokni polisaharid serotip 6B^(1, 2) 1 mikrogram

Pneumokokni polisaharid serotip 7F^(1, 2) 1 mikrogram

Pneumokokni polisaharid serotip 9V^(1, 2) 1 mikrogram

Pneumokokni polisaharid serotip 14^(1, 2) 1 mikrogram

Pneumokokni polisaharid serotip 18C^(1, 3) 3 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 19F^(1, 4) 3 mikrograma

Pneumokokni polisaharid serotip 23F^(1, 2) 1 mikrogram

¹adsorbovan na aluminijum fosfatu ukupno 0,5 mg Al³⁺

²konjugovan na protein D (dobijen iz netipiziranog Haemophilus
influenzae)

kao proteinski nosač 9-16 mikrograma

³konjugovan na toksoid tetanusa kao proteinski nosač 5-10 mikrograma

⁴konjugovan na toksoid difterije kao proteinski nosač 3-6 mikrograma

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Vakcina je zamućena, bijela suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Vakcina SYNFLORIX namijenjena je za aktivnu imunizaciju protiv
invazivnih oboljenja, pneumonije i akutnog otitis media, izazvanih
bakterijom Streptococcus pneumoniae, kod odojčadi i djece uzrasta od 6
nedjelja do navršenih 5 godina života. Vidjeti djelove 4.4. i 5.1 za
podatke o zaštiti protiv specifičnih pneumokoknih serotipova.

Upotreba vakcine SYNFLORIX treba da se zasniva na zvaničnim preporukama,
uzimajući u obzir uticaj pneumokoknih oboljenja na različite starosne
grupe kao i epidemiološku varijabilnost u različitim geografskim
područjima.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Imunizacija vakcinom SYNFLORIX treba da bude zasnovana na zvaničnim
preporukama.

Odojčad uzrasta od 6 nedjelja do 6 mjeseci života

Primarna imunizacija po šemi od tri doze

Sa ciljem obezbjeđenja optimalne zaštite, preporučuje se imunizacija po
šemi od četiri doze vakcine SYNFLORIX od 0,5 ml. Primarna imunizacija se
sastoji od tri doze, sa primjenom prve doze obično sa 2 mjeseca života i
sa intervalom između pojedinačnih doza vakcine od najmanje mjesec dana.
Prva doza se može dati najranije nakon navršenih 6 nedjelja života.
Preporučuje se primjena buster (četvrte) doze najmanje 6 mjeseci po
kompletiranju primarne imunizacije, a može se primijeniti od 9. mjeseca
života pa nadalje (poželjno je da bude između 12 i 15 mjeseci života)
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Primarna imunizacija po šemi od dvije doze

Alternativno, kada se vakcina SYNFLORIX primjenjuje kao dio rutinskog
programa imunizacije djece, može se primijeniti po šemi imunizacije od 3
doze vakcine SYNFLORIX od 0,5 ml. Prva doza vakcine se može primijeniti
najranije nakon navršenih 6 nedjelja života, dok se druga doza vakcine
primjenjuje 2 mjeseca nakon primjene prve doze. Preporučuje se primjena
buster (treće) doze najmanje 6 mjeseci po kompletiranju primarne
imunizacije i može se primijeniti od 9. mjeseca života pa nadalje
(poželjno je da bude između 12. i 15. mjeseca života) (vidjeti dio 5.1).

Prijevremeno rođena odojčad (rođena između 27. i 36. gestacione
nedjelje)

Kod prijevremeno rođene odojčadi, rođene nakon 27. gestacione nedjelje,
preporučena šema imunizacije se sastoji od četiri doze vakcine SYNFLORIX
od 0,5ml. Primarna imunizacija se sastoji od tri doze, sa primjenom prve
doze sa 2 mjeseca života i sa intervalom između pojedinačnih doza
vakcine od najmanje mjesec dana. Preporučuje se primjena buster doze
najmanje 6 mjeseci po kompletiranju primarne imunizacije (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).

Odojčad koja prethodno nijesu vakcinisana i djeca ≥ 7 mjeseci

- odojčad uzrasta od 7 do 11 mjeseci života: vakcinacija se sprovodi po
šemi od dvije primarne doze vakcine SYNFLORIX od 0,5 ml, sa razmakom od
najmanje mjesec dana između pojedinačnih doza vakcine. Preporučuje se
primjena buster (treće) doze u drugoj godini života, sa razmakom od
najmanje dva mjeseca nakon zadnje primarne doze.

- djeca uzrasta od 12 mjeseci do 5 godina života: vakcinacija se
sprovodi po šemi od dvije doze vakcine

SYNFLORIX od 0,5 ml, sa razmakom od najmanje dva mjeseca između
pojedinačnih doza vakcine.

Preporučuje se da osobe koje su kao prvu dozu primile vakcinu SYNFLORIX
i kompletiraju vakcinaciju navedenom vakcinom.

Posebne populacije

Vakcina SYNFLORIX može biti primijenjena kod pojedinaca sa
predisponirajućim stanjima za invazivnu pneumokoknu bolest (kao što su
infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV), anemija srpastih
ćelija (engl. sickle cell disease, SCD) ili disfunkcija slezene), u
skladu sa gore navedenim rasporedom, osim što se kalendar vakcinacije sa
3 doze mora primijeniti kao primarna imunizacija kod odojčad kod koje se
započinje vakcinacija u uzrastu od 6 nedjelja do 6 mjeseci (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1):

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene vakcine SYNFLORIX kod
djece starije od 5 godina života.

Način primjene

Vakcinu SYNFLORIX treba primijeniti putem intramuskularne injekcije.
Preporučuje se primjena vakcine u anterolateralni predio butine kod
odojčadi ili deltoidni mišić nadlaktice kod djece.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetjivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu sustancu
navedenu u dijelu 6.1 ili na bilo koji od proteinskih nosača.

Kao i kod drugih vakcina, primjenu vakcine SYNFLORIX treba odložiti kod
osoba koje pate od teških akutnih febrilnih oboljenja. Međutim,
prisustvo manje infekcije, kao što je nazeb, ne treba da bude razlog
odlaganja primjene vakcine.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sljedivost

U cilju poboljšanja sljedivosti bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti broj serije i naziv primijenjenog lijeka.

Prije imunizacije

Kao i kod ostalih vakcina koje se primjenjuju injekcionim putem,
neophodno je da adekvatan medicinski tretman bude na raspolaganju za
slučaj pojave anafilaktičke reakcije, koja se rijetko javlja nakon
primjene vakcine.

Tokom primarne imunizacije prijevremeno rođene odojčadi (rođene prije
ili sa 28 gestacionih nedjelja) a naročito one sa anamnezom nezrelosti
respiratornog sistema, treba razmotriti potencijalni rizik od apneje i
potrebu za respiratotnim monitoringom u toku 48-72 sata nakon
vakcinacije. S obzirom na visok stepen koristi od primjene vakcine u
ovoj grupi odojčadi, vakcinacija ne smije biti uskraćena ili odložena.

Vakcina SYNFLORIX se ni pod kojim uslovima ne smije primijeniti
intravaskularno ili intradermalno. Nijesu dostupni podaci o subkutanoj
primjeni vakcine SYNFLORIX.

Kod djece od 2 godine života može se pojaviti sinkopa (nesvjestica)
nakon, ili čak i prije vakcinacije, kao psihogena reakcija na ubod
injekcionom iglom. Zato je važno da postoje utvrđene procedure kako bi
se izbjegle povrede prilikom nesvjestice.

Kao i kod primjene drugih vakcina, vakcinu SYNFLORIX treba uz oprez
primjenjivati kod osoba sa trombocitopenijom ili poremećajima
koagulacije, budući da kod ovih osoba nakon intramuskularne primjene
vakcine može doći do pojave krvarenja.

Informacije o zaštiti koju pruža vakcina

Treba ispoštovati zvanične preporuke za vakcinaciju protiv difterije,
tetanusa i Hemophilus influenzae tip b.

Ne postoji dovoljno dokaza da vakcina SYNFLORIX obezbjeđuje zaštitu
protiv serotipova pneumokoka koji nijesu sadržani u vakcini, osim
unakrsno reaktivnog serotipa 19A (vidjeti dio 5.1), ili netipiziranog
soja Haemophilus influenzae. Vakcina SYNFLORIX ne obezbjeđuje zaštitu
protiv drugih mikrorganizama.

Kao i kod ostalih vakcina, može se desiti da vakcina SYNFLORIX neće
pružiti zaštitu svim vakcinisanim protiv invazivne pneumokokne bolesti,
pneumonije ili otitis media izazvanih serotipovima koji se nalaze u
vakcini i unakrsno reaktivnim serotipom 19A. Kako otitis media i
pneumonija mogu biti prouzrokovane velikim brojem mikroorganizama, a
koji nijesu serotipovi Streptococcus pneumoniae koji se nalaze u
vakcini, očekuje se da ukupna zaštita od navedenih oboljenja bude
ograničena i znatno niža od zaštite protiv invazivne bolesti koju
uzrokuju serotipovi sadržani u vakcini i serotipom 19A (vidjeti dio
5.1.)

U kliničkim studijama vakcina SYNFLORIX je indukovala imuni odgovor na
svih deset serotipova koji ulaze u sastav vakcine, ali se intenzitet
odgovora razlikovao između serotipova. Funkcionalni imuni odgovor na
serotipove 1 i 5 bio je niži po intenzitetu nego odgovor na druge
serotipove. Nije poznato da li će niži funkcionalni imuni odgovor protiv
serotipova 1 i 5 rezultirati sniženom protektivnom efikasnošću za
invazivna oboljenja, pneumoniju ili otitis media, izazvane ovim
serotipovima (vidjeti dio 5.1).

Vakcinu SYNFLORIX treba primijeniti po šemi imunizacije koja odgovara
uzrastu djeteta u trenutku započinjanja vakcinacije (vidjeti dio 4.2).

Imunosupresivna terapija i imunodeficijencija

Djeca sa narušenim imunim odgovorom, bilo zbog imunosupresivne terapije,
genetskog defekta, HIV infekcije, prenatalne ekspozicije
antiretrovirusnoj terapiji i/ili virusu HIV-a, ili zbog drugih razloga
mogu imati smanjeni odgovor antitijela na vakcinaciju.

Podaci o bezbjednosti i imunogenosti su dostupni za bebe inficirane HIV
virusom (asimptomatski ili sa blagim simptomima prema klasifikaciji
SZO), HIV negativne bebe koje su rodile HIV pozitivne majke, djecu koja
boluju od anemije srpastih ćelija i djecu sa disfunkcijom slezine
(vidjeti djelove 4.8. i 5.1). Podaci o bezbjednosti i imunogenosti za
vakcinu SYNFLORIX nijesu dostupni za pojedince u ostalim specifičnim
imunokompromitovanim grupama i vakcinaciju treba razmotriti na
individualnoj osnovi ( vidjeti dio 4.2).

Primjena pneumokokne konjugovane vakcine nije zamjena za primjenu
23‑valentnih pneumokoknih polisaharidnih vakcina kod djece uzrasta od
≥ 2 godine sa stanjima (poput anemije srpastih ćelija, asplenije,
HIV infekcije, hronične bolesti ili koja imaju druga imunokompromitovana
stanja) koja ih čine podložnijima invazivnim bolestima pruzrokovanima
bakterijom Streptococcus pneumoniae. Kad god se to preporučuje, djeca
pod rizikom, uzrasta od ≥ 24 mjeseca koja su već primila primarni ciklus
vakcine SYNFLORIX moraju primiti 23‑valentnu pneumokoknu polisaharidnu
vakcinu. Vremenski razmak između primjene pneumokokne konjugovane
vakcine (SYNFLORIX) i 23-valentne pneumokokne polisaharidne vakcine ne
treba da bude kraći od 8 nedjelja. Nema dostupnih podataka koji bi
ukazivali da li primjena pneumokokne polisaharidne vakcine kod djece
koja su prethodno primila vakcinu SYNFLORIX može imati za posljedicu
smanjeni odgovor na dalje doze pneumokokne polisaharidne ili pneumokokne
konjugovane vakcine.

Profilaktička primena antipiretika

Profilaktička primjena antipiretika prije ili neposredno nakon
vakcinacije može smanjiti incidencu i intenzitet postvakcinalnih
febrilnih reakcija. Klinički podaci dobijeni za paracetamol i ibuprofen
ukazuju da profilaktička upotreba paracetamola može smanjiti povišenu
tjelesnu temperaturu, dok je profilaktička primjena ibuprofena imala
ograničeni efekat u sniženju povišene tjelesne temperature. Klinički
podaci ukazuju da paracetamol može smanjiti imunološki odgovor na
vakcinu SYNFLORIX. Međutim, klinički značaj ovog opažanja ostaje
nepoznat.

Profilaktička primjena antipiretičkih ljekova se preporučuje:

- kod djece kod koje se vakcina SYNFLORIX primjenjuje istovremeno sa
vakcinom koja sadrži

cjeloćelijsku pertusis komponentu, zbog većeg procenta pojave
febrilnih reakcija (vidjeti dio 4. 8).

- kod djece koja boluju od epilepsije ili sa febrilnim konvulzijama u
anamnezi.

Terapiju antipireticima treba započeti u skladu sa zvaničnim preporukama

Vakcina SYNFLORIX sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što je
takoreći suštinski “bez natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Primjena sa drugim vakcinama

Vakcina SYNFLORIX se može primijeniti istovremeno sa bilo kojom od
sljedećih monovalentnih ili kombinovanih vakcina [uključujući
DTPa-HBV-IPV/Hib i DTPw-HBV/Hib]: difterija-tetanus-acelularna pertusis
vakcina (DTPa), vakcina protiv hepatitisa B (HBV), inaktivisana polio
vakcina (IPV), vakcina protiv Haemophilus influenzae tip b (Hib),
difterija-tetanus-celularna pertusis vakcina (DTPw), vakcina protiv
morbila, rubeole i parotitisa (MMR), vakcina protiv varičele (V),
meningokokne konjugovane vakcine serogrupe C (CRM₁₉₇ i TT konjugati),
meningokokne konjugovane vakcine serogrupa A, C, W-135 i Y (TT
konjugati) oralna polio vakcina (OPV) i oralna vakcina protiv
rotavirusa. Različite vakcine koje se primjenjuju putem injekcija treba
uvijek davati na različitim injekcionim mjestima.

Kliničke studije su pokazale da imuni odgovori i bezbjednosni profili
vakcina koje se primjenjuju istovremeno nijesu kompromitovani, sa
izuzetkom odgovora na vakcinu protiv poliovirusa tip 2, za koju su
dobijeni neujednačeni rezultati u različitim studijama (seroprotekcija
je varirala od 78% do 100%). Osim toga, kada se menigokokne konjugovane
vakcine serogrupa A, C, W-135 i Y (TT konjugati) primijene istovremeno
sa buster dozom vakcine SYNFLORIX tokom druge godine života kod djece
koja su primarno vakcinisana vakcinom SYNFLORIX u šemi od 3 doze, za
jedan pneumokokni serotip (18 C) primijećena je niža geometrijska
srednja koncentracija (engl. geometric mean concentration, GMC)
antitijela i niži geometrijski srednji titar u opsonofagocitnom testu
(engl. opsonophagocytic assay geometric mean titre, OPA GMT).
Istovremena primjena nije uticala na preostalih devet pneumokoknih
serotipova. Uočeno je pojačanje odgovora antitijela na Hib-TT konjugat,
difterija i tetanus antigene. Klinički značaj gore navedenih zapažanja
nije poznat.

Primjena sa sistemskim imunosupresivnim ljekovima

Kao i kod ostalih vakcina, može se očekivati da se kod pacijenata na
imunosupresivnoj terapiji neće razviti adekvatan imuni odgovor.

Primjena uz profilaktičko davanje antipiretika

Klinički podaci ukazuju da profilaktička primjena paracetamola, koji se
koristi da smanji učestalost mogućih febrilnih reakcija nakon primjene
vakcine, može smanjiti imuni odgovor na vakcinu SYNFLORIX. Međutim,
klinički značaj pomenutih zapažanja nije poznat. Vidjeti dio 4. 4.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Vakcina SYNFLORIX nije namijenjena za primjenu kod odraslih osoba.
Podaci o upotrebi vakcine tokom perioda trudnoće ili dojenja kod ljudi,
kao i iz reproduktivnih studija na životinjama nijesu dostupni.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije relevantno.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosna procjena vakcine SYNFLORIX izvršena je na osnovu kliničkih
studija koje su uključivale primjenu 63 905 doza vakcine SYNFLORIX kod
22 429 zdrave djece i 137 prijevremeno rođene odojčadi, kao primarna
imunizacija. Dalje, 19 466 djece i 116 prijevremeno rođene odojčadi
primilo je buster dozu vakcine SYNFLORIX u drugoj godini života.

Bezbjednost primjene vakcine SYNFLORIX je takođe procjenjivana kod 435
djece, uzrasta od 2 do 5 godina života, koja prethodno nijesu
vakcinisana, od kojih je 285 primilo 2 doze vakcine SYNFLORIX.

U svim kliničkim studijama, vakcina SYNFLORIX primijenjena je
istovremeno sa preporučenim dječijim vakcinama.

Kod odojčadi, najčešća neželjena dejstva uočena nakon primarne
imunizacije bila su crvenilo na mjestu primjene i iritacija, koja su se
pojavila nakon približno 41% i 55% primijenjenih doza respektivno. Nakon
buster vakcinacije, najčešća neželjena dejstva su bila bol na mjestu
primjene i iritacija, koja su se javila kod približno 51% i 53%
primijenjenih doza respektivno. Većina ovih reakcija bile su blage do
umjerene po intenzitetu i nijesu dugo trajale.

Nije uočeno povećanje incidence niti težine neželjenih dejstava nakon
davanja narednih doza vakcine tokom primarne imunizacije.

Lokalna reaktogenost nakon primarne vakcinacije je bila slična kod
odojčadi < 12 mjeseci života i djece > 12 mjeseci života, osim bola na
mjestu primjene, čija incidenca se povećavala sa povećanjem uzrasta
djeteta: osjećaj bola je zabilježen kod više od 39% odojčadi uzrasata <
12 mjeseci života i više od 58% kod djece uzrasta > 12 mjeseci života.

Nakon buster vakcinacije veća je vjerovatnoća da će djeca uzrasta >12
mjeseci imati reakcije na mjestu ubrizgavanja u poređenju sa reakcijama
primijećenim kod odojčadi tokom šeme primarne vakcinacije vakcinom
SYNFLORIX.

Nakon naknadno sprovedene vakcinacije zbog propuštene ili odgođene
uobičajene vakcinacije kod djece uzrasta od 12 do 23 mjeseca, češće je
prijavljena urtikarija (povremeno) u poređenju sa neželjenim dejstvima
kod odojčadi tokom primarne šeme vakcinacije vakcinom SYNFLORIX.

Reaktogenost je bila veća kod djece kod koje je istovremeno primijenjena
celularna pertusis vakcina. U kliničkoj studiji djeca su primila bilo
vakcinu SYNFLORIX (N=603) ili 7-valentnu vakcinu Prevenar (N=203)
istovremeno sa DTP celularnom vakcinom. Nakon primarne vakcinacije,
povišena temperatura ≥38°C i >39°C bila je zabilježena kod 86,1% i 14,7%
djece respektivno, koja su primila vakcinu SYNFLORIX i 82,9% i 11,6%
djece respektivno koja su primila 7-valentnu vakcinu Prevenar.

U komparativnim kliničkim studijama, incidenca pojave lokalnih i opštih
neželjenih dejstava zabilježenih tokom 4 dana od primjene pojedinačnih
doza vakcine SYNFLORIX, bila je u istom opsegu kao i nakon vakcinacije
7-valentnom vakcinom Prevenar.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava:

Neželjena dejstva (za sve starosne grupe) grupisana su po učestalosti
javljanja.

Prema učestalosti ispoljavanja, neželjena dejstva se klasifikuju na:

Veoma često: (≥ 1/10)

Često: (≥ 1/100 do <1/10)

Povremeno: (≥ 1/1000 do < 1/100)

Rijetko: (≥ 1/10000 do <1/1000)

Veoma rijetko: (<1/10 000)

Unutar svake učestalosti grupe neželjena dejstava su prikazana
opadajućoj ozbiljnosti.

+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:========================+:========================+:================================+
| Klinička ispitivanja |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Rijetko | alergijske reakcije (kao što su |
| | | ekcem, alergijski dermatitis, |
| | | atopijski dermatitis) |
| +-------------------------+---------------------------------+
| | Veoma rijetko | angioedem |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma često | gubitak apetita |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma često | razdražljivost |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | neuobičajen plač |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | pospanost |
| sistema | | |
| +-------------------------+---------------------------------+
| | Rijetko | konvulzije (uključujući |
| | | febrilne konvulzije) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Povremeno | apneja kod prijevremeno rođene |
| i medijastinalni | | odojčadi (rođene prije 28. |
| poremećaji | | gestacione nedjelje) (vidjeti |
| | | dio 4.4) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma rijetko | Kawasakijeva bolest |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | dijareja, povraćanje |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+---------------------------------+
| | Rijetko | urtikarija |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | visoka tjelesna temperatura ≥ |
| reakcije na mjestu | | 38°C rektalna (do 2 godine |
| primjene | | života)), bol, crvenilo, otok |
| | | na mjestu primjene. |
| +-------------------------+---------------------------------+
| | Često | visoka tjelesna temperatura > |
| | | 39°C rektalna (do 2 godine |
| | | života), reakcije na mjestu |
| | | primjene kao što je induracija |
| | | (otvrdnjavanje) mjesta primjene |
| +-------------------------+---------------------------------+
| | Povremeno | reakcije na mjestu primjene kao |
| | | što su hematom na mjestu |
| | | primjene, hemoragija i |
| | | stvaranje čvorova |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Neželjena dejstva dodatno prijavljena nakon buster doze u primarnoj imunizaciji |
| i/ili nakon propuštene ili odložene uobičajene vakcinacije: |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | glavobolja (od 2 do 5 godina |
| sistema | | života) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremena | mučnina (od 2 do 5 godina |
| poremećaji | | života) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | visoka tjelesna temperatura ≥ |
| promjene na mjestu | | 38°C rektalno (od 2 do 5 godina |
| primjene | | života). |
| +-------------------------+---------------------------------+
| | Povremena | visoka tjelesna |
| | | temperatura > 40°C rektalno |
| | | (do 2 godine života), visoka |
| | | tjelesna temperatura > 39°C |
| | | rektalna (od 2 do 5 godina |
| | | života), reakcije na mjestu |
| | | primjene kao što je difuzno |
| | | oticanje ekstremiteta u koji je |
| | | primijenjena vakcina, ponekad |
| | | uključujući i susjedni zglob, |
| | | svrab. |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Iskustva nakon stavljanja u promet |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Veoma rijetka | anafilaksa |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Rijetka | hipotono-hiporesponzivna |
| sistema | | epizoda |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------+

Posebne populacije

Bezbjednost vakcine SYNFLORIX je ispitivana kod 83 bebe koje su HIV
pozitivne (HIV +/+) (asimptomatski ili sa blagim simptomima prema
klasifikaciji SZO), 101 bebe koje su HIV negativne, a koje su rodile HIV
pozitivne majke (HIV+/-) i 50 beba sa anemijom srpastih ćelija, koje su
primile primarnu imunizaciju. Od njih, 76, 96 i 49 beba, respektivno,
primilo je buster dozu. Bezbjednost vakcine SYNFLORIX je takođe ispitana
kod 50 djece sa SCD koja su počela vakcinaciju sa 7-11 mjeseci života,
svi oni su primili buster dozu, i kod 50 djece sa SCD koja su počela
vakcinaciju sa 12-23 mjeseca života. Rezultati ukazuju na uporedivu
reaktogenost i bezbjedonosni profil vakcine SYNFLORIX između navedenih
visoko rizičnih grupa i zdrave djece.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru,
farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena
dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju
na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Nijedan slučaj predoziranja nije prijavljen.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: vakcina protiv pneumokoka.

ATC kod: J07AL52

Epidemiološki podaci

Deset serotipova pneumokoka koji se nalaze u vakcini SYNFLORIX
predstavljaju serotipove koji su najčešći izazivači oboljenja u Evropi i
uzročnici su približno od 56% do 90% invazivne pneumokokne

bolesti (IPB) kod djece mlađe od 5 godina života. U navedenoj starosnoj
grupi, serotipovi 1, 5 i 7F odgovorni su za od 3,3% do 24,1% IPB, u
zavisnosti od zemlje i vremena sprovođenja istraživanja.

Pneumonija različite etiologije je vodeći uzrok morbiditeta i
mortaliteta kod djece globalno. U prospektivnim kliničkim ispitivanjima,
procijenjeno je da je Streptococcus pneumoniae odgovoran za 30-50%
slučajeva pneumonije.

Akutni otitis media (AOM) je često oboljenje dječijeg uzrasta sa
različitom etiologijom. Bakterije mogu biti uzrok od 60% do 70%
kliničkih epizoda AOM. Streptococcus pneumoniae i netipizirani
Haemophiluss influenzae (NTHi) su najčešći izazivači AOM na svjetskom
nivou.

Efikasnost i efektivnost u kliničkim ispitivanjima

U velikom dvostruko slijepom, klaster-randomiziranom, kontrolisanom
kliničkom ispitivanju faze III/IV sprovedenom u Finskoj (FinIP), djeca
su bila uključena u 4 grupe prema dvodoznoj šemi vakcinacije [primarna
imunizacija sa 2 doze (sa 3 i 5 mjeseci života) ili 3 doze (sa 3, 4 i
5 mjeseci života), primarni raspored praćen buster dozom počev od
11 mjeseci]. Djeca su primila ili SYNFLORIX (2/3 klastera) ili vakcinu
protiv hepatitisa kao kontrolu (1/3 klastera). U kohortama sa naknadnim
sprovođenjem propuštene ili odložene uobičajene imunizacije, djeca koja
su prvu dozu vakcine primila u uzrastu od 7 do 11 mjeseci primila su
SYNFLORIX ili vakcinu protiv hepatitisa B kao kontrolu prema šemi
primarne imunizacije sa 2 doze, a nakon toga i dozu revakcinacije, dok
su djeca koja su prvu dozu vakcine primila u uzrastu od 12 do 18 mjeseci
primila 2 doze ili vakcine SYNFLORIX ili vakcine protiv hepatitisa A kao
kontrolu. Prosječno vrijeme praćenja od prve vakcinacije iznosilo je
24 do 28 mjeseci za invazivnu bolest i bolnički dijagnostifikovanu upalu
pluća. U izdvojenom ispitivanju odojčad su praćena do približno 21
mjeseca života s ciljem ocjenjivanja uticaja vakcine SYNFLORIX na
nazofaringealno kliconoštvo i AOM koji su prijavili roditelji, a
dijagnostifikovao ljekar.

U velikom, randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju
faze III (kliničko ispitivanje otitis media i pneumonije [Clinical
Otitis Media and Pneumonia Study - COMPAS]) sprovedenom u Argentini,
Panami i Kolumbiji, zdrava odojčad uzrasta od 6 do 16 nedjelja primila
su ili SYNFLORIX ili vakcinu protiv hepatitisa B kao kontrolu sa 2, 4 i
6 mjeseci života, nakon čega im je u uzrastu od 15 do 18 mjeseci
primijenjen ili SYNFLORIX ili vakcina protiv hepatitisa A kao kontrola.

Invazivna pneumokokna bolest (uključuje sepsu, meningitis, bakterijsku
pneumoniju i bakterijemiju)

Efektivnost/efikasnost kod odojčadi mlađih od 7 mjeseci života u
trenutku uključivanja

Efektivnost ili efikasnost vakcine (VE) je pokazana u prevenciji
kulturom potvrđene IPB, uzrokovane pneumokoknim serotipovima prisutnim u
vakcini kada je vakcina SYNFLORIX data odojčadi prema protokolu 2+1kod
FinIP ili 3+1 kod COMPAS (vidjeti tabelu 1).

Tabela 1: Broj slučajeva IPB uzrokovanih serotipovima zastupljenim u
vakcini i efektivnost (FinIP) ili efikasnost (COMPAS) vakcine kod
odojčadi mlađe od 7 mjeseci života u trenutku uključivanja u ispitivanje
koja su primila najmanje jednu dozu vakcine (ukupna kohorta vakcinisane
odojčadi)

+------------+-------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Tip IPB-a | FinIP | COMPAS |
| +-------------------------------------+-----------------------+----------------------+------------+
| | Broj slučajeva IPB | VE | Broj slučajeva IPB | VE |
| | | (95% IP) | | (95% IP) |
| +-----------+-----------+-------------+-----------+-----------+-----------+----------+------------+
| | SYNFLORIX | SYNFLORIX | kontrola⁽²⁾ | 3+1 | 2+1 | SYNFLORIX | Kontrola | 3+1 |
| | | | | protokol | protokol | 3+1 | | |
| | 3+1 | 2+1 | | | | | | protokol |
| | protokol | protokol | | | | protokol | | |
| +-----------+-----------+-------------+ | +-----------+----------+ |
| | N | N | N | | | N | N | |
| | | | | | | | | |
| | 10 273 | 10 054 | 10 200 | | | 11 798 | 11 799 | |
+:===========+:==========+:==========+:============+:==========+:==========+:==========+:=========+:===========+
| Serotip | 0 | 1 | 12 | 100%⁽³⁾ | 91,8%⁽⁴⁾ | 0 | 18 | 100%⁽⁵⁾ |
| | | | | (82,8; | (58,3; | | | |
| IPB | | | | 100) | 99,6) | | | (77,3;100) |
| zastupljen | | | | | | | | |
| u vakcini | | | | | | | | |
| ⁽¹⁾ | | | | | | | | |
+------------+-----------+-----------+-------------+-----------+-----------+-----------+----------+------------+
| Serotip 6B | 0 | 0 | 5 | 100% | 100% | 0 | 2 | - |
| IPB | | | | (54,9; | (54,5; | | | |
| | | | | 100) | 100) | | | |
+------------+-----------+-----------+-------------+-----------+-----------+-----------+----------+------------+
| Serotip 14 | 0 | 0 | 4 | 100% | 100% | 0 | 9 | 100% |
| IPB | | | | (39,6; | (43,3; | | | |
| | | | | 100) | 100) | | | (49,5;100) |
+------------+-----------+-----------+-------------+-----------+-----------+-----------+----------+------------+

IPB invazivna pneumokokna bolest

VE efektivnost vakcine (FinIP) ili efikasnost (COMPAS)

N broj ispitanika po grupi

IP interval povjerenja

(1) u ispitivanju FinIP, osim za serotipove 6B i 14 slučajevi IPB sa
kulturom potvrđenim serotipovima zastupljenim u vakcini uključujući 7F (
1 slučaj u SYNFLORIX 2+1 klasterima), 18C, 19F i 23F (po 1 slučaj od
svakog u kontrolnim klasterima). U ispitivanju COMPAS su uz serotipove
6B i 14 u kontrolnoj grupi pronađeni i serotipovi 5 (2 slučaja), 18C
(4 slučaja) i 23F (1 slučaj).

(2) 2 grupe kontrolnih klastera odojčadi su objedinjene

(3) p-vrijednost < 0,0001

(4) p-vrijednost = 0,0009

(5) u kohorti prema protokolu (engl. according-to-protocol, ATP) VE je
bila 100% (95% IP: 74,3‑100; 0 naspram 16 slučajeva)

U ispitivanju FinIP, sveukupna efektivnost/efikasnost vakcine protiv
kulturom potvrđenog IPB bila je 100% (95% IP: 85,6-100; 0 u odnosu na 14
slučajeva) za protokol 3+1, 85,8% (95% IP: 49,1-97,8; 2 u odnosu na
14 slučajeva) za protokol 2+1 i 93,0% (95% IP: 74,9-98,9; 2 u odnosu na
14 slučajeva) nezavisno od šeme primarne imunizacije. U ispitivanju
COMPAS, sveukupna efektivnost/efikasnost vakcine iznosila je 66,7%
(95% IP: 21,8‑85,9; 7 naspram 21 slučaja).

Efektivnost nakon propuštene imunizacije

Među 15.447 djece u vakcinisanim kohortama catch-up imunizacija, nije
bilo kulturom potvrđenih slučajeva IPB u grupama koje su primile vakcinu
SYNFLORIX dok je u kontrolnim grupama zabilježeno 5 slučajeva IPB
izazvanih serotipovima prisutnim u vakcini (serotipovi 4, 6B, 7F, 14 i
19F).

Pneumonija

Efikasnost protiv pneumonije procijenjena je u kliničkom ispitivanju
COMPAS. Srednja vrijednost trajanja perioda praćenja ATP kohorte, od 2
nedjelje nakon primjene treće doze bila je 23 mjeseca (u opsegu od 0 do
34 mjeseca) za interim analizu i 30 mjeseci (u opsegu od 0 do 44
mjeseca) za analizu na kraju kliničkog ispitivanja. Na kraju perioda
praćenja interim analize ili analizE na kraju kliničkog ispitivanja,
prosječni uzrast je bio 29 mjeseci (u opsegu od 4 do 41 mjesec) i 36
mjeseci (u opsegu od 4 do 50 mjeseci), respektivno. Procenat osoba koje
su primile buster dozu u ATP kohorti, iznosio je 92.3% u obije analize.

Efikasnost vakcine SYNFLORIX protiv prvih epizoda vanbolnički stečene
pneumonije (Community Acquired Pneumonia - CAP) sa vjerovatnim
bakterijskim uzročnikom, koja se javlja 2 nedjelje nakon primjene 3.
doze vakcine, pokazana je u ATP kohorti (p vrijednost ≤ 0.002) u interim
analizi (vođena događajima; primarni cilj).

CAP sa vjerovatnim bakterijskim uzročnikom (B–CAP) su definisane kao
radiološki potvrđeni slučajevi CAP sa alveolarnom
konsolidacijom/pleuralnom efuzijom na rendgenskom snimku pluća, ili bez
alveolarnih infiltrata ali sa vrijednostima C-reaktivnog proteina (CRP)
≥ 40 mg/l.

Rezultati efikasnosti vakcine protiv B–CAP zabilježeni u interim analizi
prikazani su u tabeli ispod (tabela 2).

Tabela 2: Brojevi i procenti osoba sa prvim epizodama B–CAP koje su se
javile 2 nedjelje nakon primjene 3. doze vakcine SYNFLORIX ili kontrolne
vakcine i efikasnost vakcine (ATP kohorta)

+-----------------------------+---------------------------+------------------+
| SYNFLORIX | Kontrolna vakcina | Efikasnost |
| | | vakcine |
| N=10,295 | N=10,201 | |
+--------------+--------------+-------------+-------------+ |
| n | % (n/N) | N | % (n/N) | |
+:=============+:=============+:============+:============+:=================+
| 240 | 2.3% | 304 | 3.0% | 22.0% |
| | | | | |
| | | | | (95% IP: 7.7; |
| | | | | 34.2) |
+--------------+--------------+-------------+-------------+------------------+

N - broj osoba po grupi

n/% - broj/procenat osoba koje su prijavile prvu epizodu B–CAP u bilo
koje vrijeme od 2 nedjelje nakon primjene 3. doze vakcine

IP – interval pouzdanosti

U interim analizi (ATP kohorta), efikasnost vakcine protiv prvih epizoda
CAP sa alveolarnom konsolidacijom ili pleuralnom efuzijom (C–CAP, SZO
definicija) iznosila je 25.7% (95% IP: 8.4; 39.6) i protiv prvih epizoda
klinički suspektne CAP na osnovu rendgenskog snimka iznosila je 6.7 %
(95% IP: 0.7; 12.3).

U analizi na kraju kliničkog ispitivanja (ATP kohorta) efikasnost
vakcine (prve epizode) protiv B–CAP iznosila je 18.2% (95% IP: 4.1;
30.3), protiv C–CAP 22.4% (95% IP: 5.7; 36.1) i protiv klinički
suspektne CAP na osnovu rendgenskog snimka 7.3% (95% IP: 1.6; 12.6).
Efikasnost vakcine protiv bakterijske pneumokokne pneumonije ili
empijema uzrokovanih serotipovima iz vakcine iznosila je 100% (95% IP:
41.9; 100). Zaštita protiv B–CAP prije primjene buster doze i u vrijeme
ili nakon primjene buster doze iznosila je 13.6% (95% IP: -11.3; 33.0) i
21.7% (95% IP: 3.4; 36.5), respektivno. Za C–CAP iznosila je 15.1% (95%
IP: -15.5; 37.6) i 26.3% (95% IP: 4.4; 43.2), respektivno.

Smanjenje B–CAP i C–CAP je bilo najveće kod djece uzrasta < 36 mjeseci
života (efikasnost vakcine od 20.6% (95% IP: 6.5; 32.6) i 24.2% (95% IP:
7.4; 38.0), respektivno). Rezultati efikasnosti vakcine kod djece > 36
mjeseci života ukazuju na opadanje zaštite. Nije utvrđeno prisustvo
zaštite protiv B–CAP i C–CAP u uzrastu iznad 36 mjeseci života.

S obzirom na moguće razlike u epidemiologiji pneumonije u različitim
geografskim područjima, rezultate COMPAS kliničkog ispitivanja koje je
spovedeno u Južnoj Americi potrebno je pažljivo interpretirati.

U kliničkom ispitivanju FinIP, efektivnost vakcine u smanjenju broja
bolnički dijagnostifikovanih slučajeva upale pluća (identifikovanih na
osnovu MKB‑10 šifri za upalu pluća) iznosila je 26,7% (95% CI: 4,9;
43,5) kod imunizacije odojčadi prema rasporedu 3+1 te 29,3% (95% CI:
7,5; 46,3) kod imunizacije odojčadi prema šemi 2+1. Kod naknadno
sprovedene propuštene ili odložene uobičajene imunizacije, efektivnost
vakcine je iznosila 33,2% (95% CI: 3,0; 53,4) u kohorti kod uzrasta od 7
do 11 mjeseci i 22,4% (95% CI: ‑8,7; 44,8) u kohorti kod uzrasta od 12
do 18 mjeseci.

Akutni otitis media (AOM)

Sprovedena su dva ispitivanja efikasnosti, COMPAS i POET (Pneumococcal
Otitis Media Efficacy Trial – ispitivanje efikasnosti protiv
pneumokoknog otitisa media) – u kojima su se primjenjivale konjugovane
pneumokokne vakcine koje sadrže protein D: Lijek SYNFLORIX odnosno
ispitivana 11‑valentna konjugovana vakcina (koja je sadržala i serotip
3).

U COMPAS ispitivanju je za analizu efikasnosti protiv AOM bilo uključeno
7214 ispitanika (ukupna kohorta vakcinisanih), od kojih je
5989 ispitanika bilo u ATP kohorti (tabela 3).

Tabela 3: Efikasnost vakcine protiv AOM⁽¹⁾ u COMPAS ispitivanju

+-----------------------------------------+----------------------------+
| Vrsta ili uzrok AOM‑a | Efikasnost vakcine |
| | |
| | (95% CI) |
| +----------------------------+
| | ATP⁽²⁾ |
+:========================================+:===========================+
| Klinički AOM | 16,1% |
| | |
| | (-1,1; 30,4)⁽³⁾ |
+-----------------------------------------+----------------------------+
| Bilo koji pneumokokni serotip | 56,1% |
| | |
| | (13,4; 77,8) |
+-----------------------------------------+----------------------------+
| 10 pneumokoknih serotipova zastupljenih | 67,1% |
| u vakcini | |
| | (17,0; 86,9) |
+-----------------------------------------+----------------------------+
| Netipizirani Haemophilus influenzae | 15,0%⁽⁴⁾ |
| (NTHi) | |
| | (-83,8; 60,7) |
+-----------------------------------------+----------------------------+

IP interval povjerenja

(1) prva epizoda

(2) period praćenja do najviše 40 mjeseci, počev od 2 nedjelje nakon
treće primarne doze

(3) nije statistički značajno prema unaprijed definisanim kriterijumima
(jednostrana p‑vrijednost = 0,032). Međutim, u TVC kohorti efikasnost
vakcine protiv prve kliničke epizode AOM iznosila je 19% (95% IP: 4,4;
31,4).

(4) nije statistički značajno.

U drugoj velikoj, randomizovanoj, duplo slijepoj kliničkoj studiji
(POET) sprovedenoj u Republici Češkoj i Slovačkoj, 4907 odojčadi (ATP
kohorta) je dobilo 11-valentnu vakcinu koja je ispitivana (11Pn-PD),
koja sadrži 10 serotipova koji se nalaze u vakcini SYNFLORIX (zajedno sa
serotipom 3 čija efikasnost nije dokazana) ili kontrolnu vakcinu
(vakcinu protiv hepatitisa A), prema protokolu vakcinacije 3, 4, 5 i
12-15 mjeseci.

Efikasnost 11Pn-PD vakcine nasuprot prvoj pojavi AOM izazvanog nekim od
serotipova koji se nalazi u vakcini bila je 52, 6% (95% IP: 35,0; 65,5).
Specifična serotipska efikasnost protiv pojave prve AOM epizode pokazala
se za serotipove 6B (86,5%, 95% IP: 54,9; 96,0), 14 (94,8%, 95% IP:
61,0; 99,3), 19F (43,3%, 95% IP: 6,3; 65,4) i 23F (70,8%, 95% IP: 20,8;
89,2). Za ostale serotipove prisutne u vakcini, broj osoba sa AOM bio je
ograničen da bi se mogao donijeti bilo koji zaključak o efikasnosti.
Efikasnost protiv pojave bilo koje epozode AOM izazvane bilo kojim
pneumokoknim serotipom bila je 51,5% (95% IP: 36,8; 62,9). Efikasnost
vakcine protiv prve epizode NTHi AOM bila je 31,1% (95% IP: -3,7; 54,2,
nije značajna). Efikasnost vakcine protiv bilo koje epizode NTHi AOM
bila je 35,3% (95% IP: 1,8; 57,4). Procijenjena efikasnost vakcine
protiv pojave bilo koje kliničke epizode otitis media, bez obzira na
etiologiju, bila je 33,6% (95% IP: 20,8; 44,3).

Na osnovu imunološke veze funkcionalnog odgovora na vakcinu (OPA)
SYNFLORIX sa 11-valenetnom formulacijom upotrijebljenom u POET studiji,
očekuje se da vakcina SYNFLORIX obezbijedi sličnu zaštitu protiv
pneumokoknog AOM.

Nije primijećen porast incidence AOM uzrokovanog drugim bakterijskim
patogenima ili nevakcinalnim/nevakcinalno povezanim serotipovima ni u
ispitivanju COMPAS (na osnovu malobrojnih prijavljenih slučajeva) ni u
ispitivanju POET.

Efektivnost protiv klinički dijagnostifikovanog AOM, prijavljenog od
strane roditelja, ispitivana je u izdvojenom ispitivanju u okviru
ispitivanja FinIP. Efektivnost vakcine kao cilj za AOM u kohorti
vakcinisane odojčadi iznosila je 6,1% (95% IP: ‑2,7; 14,1) za protokol
3+1 i 7,4% (95% IP: ‑2,8; 16,6) za protokol 2+1.

Uticaj na nazofaringealno kliconoštvo

Uticaj vakcine SYNFLORIX na nazofarigealno kliconoštvo ispitan je u
dva dvostruko slijepa, randomizovana ispitivanja sa neaktivnom
kontrolom: u izdvojenom ispitivanju u sklopu ispitivanja FinIP u Finskoj
(5023 ispitanika) i u ispitivanju COMPAS (1700 ispitanika).

I u ispitivanju COMPAS i u izdvojenom finskom ispitivanju, vakcina
SYNFLORIX je smanjila kliconoštvo tipova zastupljenih u vakcini, ali je
nakon primjene buster doze primijećeno prividno povećanje kliconoštva
nevakcinalnih tipova (isključujući vakcinalno povezane serotipove).
Rezultati nijesu bili statistički značajni u svim analizama u sklopu
ispitivanja COMPAS. Međutim, kada su se svi podaci sagledali zajedno,
primijećen je trend smanjenja cjelokupnog kliconoštva pneumokoka.

U oba ispitivanja je primijećeno značajno smanjenje pojedinačnih
serotipova 6B i 19F. U izdvojenom finskom ispitivanju primijećeno je i
značajno smanjenje pojedinačnih serotipova 14 i 23F, a kod primarne
imunizacije sa 3 doze i smanjenje unakrsno reaktivnog serotipa 19A.

Uticaj na nazofaringealno kliconoštvo (NPC) je ispitivan u kliničkoj
studiji kod HIV pozitivnih beba (N=83) i HIV negativnih beba, koje su
rodile HIV pozitivne majke (N=101) i upoređen je sa HIV negativnim
bebama koje su rodile HIV negativne majke (N=100). Nema izgleda da
ekspozicija ili infekcija HIV virusom mijenja efekat vakcine SYNFLORIX
na pneumokokno kliconoštvo do 24 do 27 mjeseci života, tj. do 15 mjeseci
nakon buster doze vakcine.

Efektivnost u postmarketinškim kliničkim ispitivanjima

U Brazilu je vakcina SYNFLORIX uvedena u nacionalni program imunizacije
(NPI) po šemi doziranja 3+1 kod odojčadi (u 2, 4. i 6. mjesecu života i
buster doza u 12. mjesecu života) sa nadoknadom propuštene ili odložene
vakcinacije djece do 2. godine života. Studija slučajeva i kontrola,
zasnovana na gotovo trogodišnjem praćenju nakon uvođenja vakcine
SYNFLORIX, je pokazala značajno smanjenje kulturom potvrđene ili PCR
potvrđene IPB izazvane bilo kojim serotipom prisutnim u vakcini, i IPB
izazvane individualnim serotipovima 6B, 14 i 19A.

Tabela 4: Rezime efektivnosti vakcine SYNFLORIX protiv IPB u Brazilu

+---------------------------------------+------------------------------+
| Tip IPB⁽¹⁾ | Korigovana efektivnost⁽²⁾ |
| | |
| | % (95% IP) |
+:======================================+:=============================+
| IPB izazvana bilo kojim vakcinalnim | 83,8% (65,9; 92,3) |
| serotipom⁽³⁾ | |
| | 81,3% (46,9;93,4) |
| - Invazivna pneumonija ili | |
| bakterijemija | 87,7% (61,4; 96,1) |
| | |
| - Meningitis | |
+---------------------------------------+------------------------------+
| IPB izazvana individualnim | 82,8% (23,8; 96,1) |
| serotipovima⁽⁴⁾ | |
| | 87,7% (60,8; 96,1) |
| - 6B | |
| | 82,2% (10,7; 96,4) |
| - 14 | |
| | |
| - 19A | |
+---------------------------------------+------------------------------+

(1) Kulturom ili PCR potvrđena IPB

(2) Korigovana efektivnost predstavlja procentualno smanjenje IPB u
grupi djece koja su primila vakcinu SYNFLORIX u poređenju sa
nevakcinisanom grupom, kontrolišući faktore koji mogu dovesti do
zabune

(3) Kulturom ili PCR potvrđeni slučajevi bolesti izazvanih serotipovima
4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F, koji su doprinijeli analizi

(4) Individualni serotipovi za koje je statistička značajnost postignuta
u analizi efektivnosti, kontrolišući faktore koji mogu dovesti do
zabune (nije izvršeno prilagođavanje za multiplicitet)

U Finskoj, vakcina SYNFLORIX je uvedena u NPI po šemi doziranja 2+1 kod
odojčadi (u 3. i 5. mjesecu života i buster doza u 12. mjesecu života)
bez propuštene ili odložene vakcinacije. Poređenje stanja prije i nakon
NPI pokazuje značajno smanjenje učestalosti bilo koje kulturom potvrđene
IPB , bilo koje IPB izazvane serotipovima prisutnim u vakcini i IPB
izazvane serotipom 19A.

Tabela 5: Stopa IPB i odgovarajuća stopa smanjenja u Finskoj

+------------------+-----------------------------------------+--------------+
| IPB | Učestalost na 100 000 pacijent godina | Relativna |
| | | stopa |
| | | smanjenja⁽¹⁾ |
| | | |
| | | % (95% PI) |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Prije NIP | Poslije NIP | |
+:=================+:===================+:===================+:=============+
| Bilo koja | 62,9 | 12,9 | 80% (72; 85) |
| potvrđena | | | |
| kultura | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------+
| Bilo koji | 49,1 | 4,2 | 92% (86; 95) |
| serotip prisutan | | | |
| u vakcini⁽²⁾ | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------+
| Serotip 19A | 5,5 | 2,1 | 62% (20; 85) |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------+

(1) Relativna stopa smanjenja pokazuje koliko je učestalost IPB kod
djece uzrasta 5 godina i manje smanjena u kohortnoj grupi koja je
primila vakcinu SYNFLORIX (praćenoj tri godine nakon uvođenja NPI) u
poređenju sa, prema uzrastu i sezoni usklađenim nevakcinisanim
kohortnim grupama (svaka je praćena u periodu od tri godine prije
uvođenja vakcine SYNFLORIX u NPI)

(2) Kulturom potvrđeni slučajevi serotipova 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C,
19F i 23F koji su doprinijeli analizi

U Kvebeku, Kanadi, vakcina SYNFLORIX je uvedena u program imunizacije
odojčadi (2 primarne doze za odojčad mlađu od 6 mjeseci života i dodatna
(buster) doza u 12. mjesecu života) nakon što je 4,5 godine
primijenjivana 7-valentna vakcina Prevenar. Na osnovu 1,5 godine nadzora
nakon uvođenja vakcine SYNFLORIX, uz pokrivenost od preko 90% u
starosnoj grupi podobnoj za vakcinaciju, zabilježeno je smanjenje
incidence IPB izazvane serotipovima prisutnim u vakcini (većinom zbog
promjena u bolesti izazvane serotipom 7F) bez istovremenog porasta
incidence IPB izazvane serotipovima koji nijesu prisutni u vakcini.
Uopšteno, incidenca IPB je bila 35/100 000 osoba-godina u kohortama koje
su primile vakcinu SYNFLORIX, i 64/100 000 osoba-godina koje su primile
7-valentnu vakcinu Prevenar, što predstavlja statistički značajnu
razliku (p = 0,03). Iz opservacionih ispitivanja ovog tipa ne može se
izvesti direktni uzročno posljedični zaključak.

Podaci o imunogenosti

Neinferiornost imunološkog odgovora u poređenju sa 7-valentnom vakcinom
Prevenar

Po preporuci Svjetske zdravstvene organizacije, procjena potencijalne
efikasnosti protiv IPB zasnivala se na poređenju imunog odgovora na
sedam serotipova koji su zajednički za vakcinu SYNFLORIX i drugu
pneumokoknu konjugovanu vakcinu, za koju je protektivna efikasnost
ranije procijenjena (7-valentni Prevenar). Imuni odgovor na preostala
tri serotipa u vakcini SYNFLORIX takođe je određen.

U direktnom komparativnom ispitivanju sa 7-valentnom vakcinom Prevenar,
dokazano je da imuni odgovor na vakcinu SYNFLORIX mjeren ELISA metodom
za sve serotipove nije inferioran, osim za 6B i 23F (gornja granica od
96,5% CI sa razlikom između grupa > 10%) (tabela 6). Za serotipove 6B i
23F, za svakog posebno, 65,9% i 81,4% vakcinisane odojčadi po šemi 2, 3,
i 4. mjesec dostignut je prag za antitijela (odnosno 0,20 μg/ml) mjesec
dana nakon primjene treće doze vakcine SYNFLORIX nasuprot 79,0% i 94,1%
respektivno, nakon primjene tri doze 7-valentne vakcine Prevenar.
Klinički značaj ovih razlika nije poznat, s obzirom na to da je utvrđena
efikasnost vakcine protiv IPB izazvane serotipom 6B u dvostruko slijepom
klaster randomiziranom kliničkom ispitivanju (vidjeti tabelu 1).

Procenat vakcinisanih koji je dostigao prag za preostala tri serotipa iz
vakcine SYNFLORIX (1, 5 i 7F) bio je respektivno, 97,3%, 99,0% i 99,5% i
bio je u najmanju ruku kao i zbirni odgovor na 7-valentnu vakcinu
Prevenar protiv 7 serotipova (95,8%).

Tabela 6: Komparativna analiza između 7-valentne vakcine Prevenar i
vakcine SYNFLORIX u procentu osoba sa koncentracijom antitijela ≥
0,20μg/ml mjesec dana nakon primjene 3. doze

+------------+-------------------+-------------------+--------------------------------------+
| Antitijelo | SYNFLORIX | 7-valentni | Razlika u % ≥ 0, 20 μg/ml |
| | | | (7-valentni Prevenar minus |
| | | Prevenar | SYNFLORIX) |
| +---------+---------+---------+---------+------------+-------------------------+
| | N | % | N | % | % | 96, 5%IP |
+:===========+:========+:========+:========+:========+:===========+:===========+:===========+
| Anti-4 | 1106 | 97, 1 | 373 | 100 | 2, 89 | 1, 71 | 4, 16 |
+------------+---------+---------+---------+---------+------------+------------+------------+
| Anti-6B | 1100 | 65, 9 | 372 | 79, 0 | 13, 12 | 7, 53 | 18, 28 |
+------------+---------+---------+---------+---------+------------+------------+------------+
| Anti-9V | 1103 | 98, 1 | 374 | 99, 5 | 1, 37 | -0, 28 | 2, 56 |
+------------+---------+---------+---------+---------+------------+------------+------------+
| Anti-14 | 1100 | 99, 5 | 374 | 99, 5 | -0, 08 | -1, 66 | 0, 71 |
+------------+---------+---------+---------+---------+------------+------------+------------+
| Anti-18C | 1102 | 96, 0 | 374 | 98, 9 | 2, 92 | 0, 88 | 4, 57 |
+------------+---------+---------+---------+---------+------------+------------+------------+
| Anti-19F | 1104 | 95, 4 | 375 | 99, 2 | 3, 83 | 1, 87 | 5, 50 |
+------------+---------+---------+---------+---------+------------+------------+------------+
| Anti-23F | 1102 | 81, 4 | 374 | 94, 1 | 12, 72 | 8, 89 | 16, 13 |
+------------+---------+---------+---------+---------+------------+------------+------------+

Geometrijske srednje koncentracije antitijela (GMC) po kompletiranju
primarne vakcinacije indukovane vakcinom SYNFLORIX protiv sedam
zajedničkih serotipova, bile su niže od onih indukovanih 7-valentnom
vakcinom Prevenar. GMC prije primjene buster doze (8 do 12 mjeseci po
završetku primarne imunizacije) bile su uglavnom slične kod obije
vakcine. Nakon primjene buster doze GMC indukovane vakcinom SYNFLORIX
bile su niže za većinu serotipova zajedničkih sa 7-valentnom vakcinom
Prevenar.

U istom kliničkom ispitivanju, dokazano je da vakcina SYNFLORIX indukuje
pojavu funkcionalnih antitijela za sve serotipove iz vakcine. Za svaki
od sedam zajedničkih serotipova, od 87,7% do 100% vakcinisanih vakcinom
SYNFLORIX i od 92,1% do 100% vakcinisanih 7-valentnom vakcinom Prevenar
dostignut je OPA titar ≥ 8, mjesec dana nakon primjene treće doze.
Razlika između vakcina u odnosu na procenat osoba sa OPA titrom ≥ 8 bila
je < 5% za sve zajedničke serotipove, uključujući 6B i 23F. Geometrijska
srednja vrijednost (GMT) OPA titra antitijela nakon primarne imunizacije
i nakon primjene buster doze bila je niža kod osoba vakcinisanih
vakcinom SYNFLORIX u poređenju sa 7-valentnom vakcinom Prevenar za svih
sedam zajedničkih serotipova, osim za serotip 19F.

Za serotipove 1, 5 i 7F, procenat osoba kod kojih je primijenjena
vakcina SYNFLORIX koje su postigle OPA titar ≥ 8 bio je respektivno,
65,7%, 90,9% i 99,6% nakon primarne imunizacije i 91,0%, 96,3% i 100%
nakon primjene buster doze. OPA odgovor za serotipove 1 i 5 bio je nižeg
intenziteta nego odgovor na svaki od ostalih serotipova. Implikacije
ovog nalaza na protektivnu efikasnost nijesu poznate. Odgovor na serotip
7F bio je u istom opsegu kao i za sedam serotipova koji su zajednički za
obje vakcine.

Takođe je dokazano da vakcina SYNFLORIX indukuje imuni odgovor na
unakrsno reaktivni serotip 19A kod 48,8% (95% IP: 42,9;54,7)
vakcinisanih dostižući OPA titar ≥ 8, mjesec dana nakon primjene buster
doze.

Primjena četvrte doze (buster doza) u drugoj godini života indukovala je
anamnestički odgovor antitijela, određivan ELISA i OPA metodama, za
serotipove koji se nalaze u vakcini i unakrsno reaktivni serotip 19A,
ukazujući tako na indukciju imunološke memorije nakon primarne
imunizacije po šemi od tri doze.

Dodatni podaci o imunogenosti

Odojčad od 6 nedjelja do 6 mjeseci života

Primarna imunizacija po šemi od 3 doze

Tokom kliničkih studija procjenjivana je imunogenost vakcine SYNFLORIX
nakon primarne imunizacije po šemi od 3 doze (6491 ispitanika),
primjenom različitih protokola (uključujući 6-10-14 nedjelja, 2-3-4,
3-4-5 ili 2-4-6 mjeseci života) i nakon četvrte (buster) doze (5645
ispitanika) koja je primijenjena najkasnije 6 mjeseci nakon posljednje
primarne doze i od uzrasta 9 mjeseci života pa nadalje. Generalno,
uočeni su slični odgovori na vakcinu primjenom različitih protokola,
iako su donekle jači imuni odgovori uočeni kod protokola 2-4-6 mjeseci.

Primarna imunizacija po šemi od 2 doze

Imunogenost vakcine SYNFLORIX nakon primarne imunizacije po šemi od 2
doze je ispitivana u kliničkoj studiji (470 ispitanika) primjenom
različitih protokola (uključujući 6-14 nedjelja, 2-4 nedjelje ili 3-5
mjeseci života) i nakon treće (buster) doze vakcine (470 ispitanika)
primijenjene najkasnije 6 mjeseci nakon posljednje primarne doze i od
uzrasta 9 mjeseci života pa nadalje.

Klinička studija je ispitivala imunogenost vakcine SYNFLORIX po šemi od
2 doze ili 3 doze primarne imunizacije kod ispitanika u četiri zemlje
Evrope. Iako nije bilo značajne razlike u procentu osoba sa
koncentracijom antitijela ≥ 0,20μg/ml (ELISA) između navedene dvije
grupe, zapažen je niži procenat osoba sa serotipom 6B i 23F, u odnosu na
druge serotipove koji se nalaze u vakcini (tabela 7 i tabela 8).
Procenat osoba sa OPA titrom ≥ 8 kod osoba kod kojih je primarna
imunizacija kompletirana po šemi od dvije doze u poređenju sa osobama
kod kojih je primarna imunizacija kompletirana po šemi od tri doze, bio
je niži za serotipove 6B, 18C i 23F (74,4%, 82,8%, 86,3% redom, za
imunizaciju po šemi od dvije doze i u 88,9%, 96,2%, 97,7% redno za
imunizaciju po šemi od tri doze). Sveukupno, trajanje imunog odgovora do
primjene buster doze kod uzrasta od 11 mjeseci bilo je niže kod osoba
kod kojih je primarna imunizacija kompletirana po šemi od dvije doze.
Kod obje šeme imunizacije, bio je zapažen odgovor na primjenu buster
doze, za sve serotipove koji se nalaze u vakcini (tabela 7 i tabela 8).
Nakon primjene buster doze, niži procenat osoba sa OPA titrom ≥ 8
zapažen je u grupi sa primarnom imunizacijom po šemi od dvije doze za
serotip 5 (87,2% u odnosu na 97,5% za šemu od 3 doze primarne
imunizacije) i 6B (81,1% u odnosu na 90,3%), ostali odgovori su bili
slični u obje grupe.

Tabela 7: Procenat osoba sa koncentracijom antitijela ≥ 0,20μg/ml
(ELISA) mjesec dana nakon primarne imunizacije i mjesec dana nakon
buster doze po šemi primarne imunizacije od 2 doze

+------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Antitijelo | ≥ 0,20μg/ml (ELISA) |
| +-----------------------------------------------+-----------------------------------------------+
| | Nakon primarne imunizacije | Nakon buster doze |
| +---------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | % | 95% IP | % | 95% IP |
+:===========+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Anti-1 | 97,4 | 93,4 | 99,3 | 99,4 | 96,5 | 100 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Anti-4 | 98,0 | 94,4 | 99,6 | 100 | 97,6 | 100 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Anti-5 | 96,1 | 91,6 | 98,5 | 100 | 97,6 | 100 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Anti-6B | 55,7 | 47,3 | 63,8 | 88,5 | 82,4 | 93,0 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Anti-7F | 96,7 | 92,5 | 98,9 | 100 | 97,7 | 100 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Anti-9V | 93,4 | 88,2 | 96,8 | 99,4 | 96,5 | 100 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Anti-14 | 96,1 | 91,6 | 98,5 | 99,4 | 96,5 | 100 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Anti-18C | 96,1 | 91,6 | 98,5 | 100 | 97,7 | 100 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Anti-19F | 92,8 | 87,4 | 96,3 | 96,2 | 91,8 | 98,6 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Anti-23F | 69,3 | 61,3 | 76,5 | 96,1 | 91,7 | 98,6 |
+------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

Tabela 8: Procenat osoba sa koncentarcijom antitijela ≥ 0,20μg/ml
(ELISA) mjesec dana nakon primarne imunizacije i mjesec dana nakon
buster doze po šemi primarne imunizacije od 3 doze

+------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Antitijelo | ≥ 0,20μg/ml(ELISA) |
| +--------------------------------------------+--------------------------------------------+
| | Nakon primarne imunizacije | Nakon buster doze |
| +--------------+-----------------------------+--------------+-----------------------------+
| | % | 95% IP | % | 95% IP |
+:===========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+
| Anti-1 | 98,7 | 95,3 | 99,8 | 100 | 97,5 | 100 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anti-4 | 99,3 | 96,4 | 100 | 100 | 97,5 | 100 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anti-5 | 100 | 97,6 | 100 | 100 | 97,5 | 100 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anti-6B | 63,1 | 54,8 | 70,8 | 96,6 | 92,2 | 98,9 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anti-7F | 99,3 | 96,4 | 100 | 100 | 97,5 | 100 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anti-9V | 99,3 | 96,4 | 100 | 100 | 97,5 | 100 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anti-14 | 100 | 97,6 | 100 | 98,6 | 95,2 | 99,8 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anti-18C | 99,3 | 96,4 | 100 | 99,3 | 96,3 | 100 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anti-19F | 96,1 | 91,6 | 98,5 | 98,0 | 94,2 | 99,6 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Anti-23F | 77,6 | 70,2 | 84,0 | 95,9 | 91,3 | 98,5 |
+------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+

Za ukršteno reaktivni serotip 19A zabilježene su slične geometrijske
srednje koncentracije (GMC) antitijela (ELISA) poslije primarne
imunizacije i poslije buster doze u šemi od dvije doze [0,14 µg/ml (95%
IP: 0,12; 0,17) i 0,73 µg/ml (95% IP: 0,58; 0,92)] i šemi od tri doze
[0,19 µg/ml (95% IP: 0,16; 0,24) i 0,87 µg/ml (95% IP: 0,69; 1,11) ].
Procenat subjekata sa OPA titrom ≥ 8 i GMT uočenim poslije primarne
imunizacije i poslije buster doze je bio niži kod šeme od dvije doze u
poređenju sa šemom od tri doze. U obje šeme je uočen odgovor na buster
indikativan za primarnu imunizaciju.

Klinički značaj smanjenog imunološkog odgovora nakon primovakcinacije
kao i nakon dodatne doze

primijećenog nakon protokola primarne vakcinacije sa 2 doze nije poznat.

Imunogenost vakcine SYNFLORIX je procjenjivana u kliničkom ispitivanju
sprovedenom u Južnoj Africi nakon primarne imunizacije po šemi od 3 doze
(6-10-14 nedjelja života) ili 2 doze (6-14 nedjelja života) praćene
buster dozom vakcine sa 9-10 mjeseci života. Nakon primarne vakcinacije,
procenat ispitanika za serotipe vakcine, koji dostižu graničnu
vrijednost antitijela i sa OPA titrom ≥ 8 je bio sličan nakon šeme
imunizacije sa 2 doze u poređenju sa 3 doze izuzev nižeg procenta OPA za
serotip 14. Antitijela GMCs i OPA GMTs su bila niža nakon primarne
imunizacije po šemi od 2 doze za većinu serotipova vakcine.

Primijećeni su slični procenti ispitanika koji dostižu graničnu
vrijednost antitijela i OPA titar ≥ 8 i primijećena su slična antitijela
GMC i OPA GMT post-primarno u obje grupe za unakrsno-reaktivni serotip
19A. Generalno, prisustvo imunog odgovora prije buster doze je slabije u
grupi sa primarnom imunizacijom po šemi od 2 doze u poređenju sa grupom
sa 3 doze za većinu serotipova vakcine, i bilo je slično za serotip 19A.

Buster doza vakcine sa 9-10 mjeseci života

U kliničkom ispitivanju sprovedenom u Južnoj Africi, buster doza vakcine
primijenjena sa 9-10 mjeseci života je izazvala značajna povećanja GMCs
i OPA GMTs antitijela za svaki serotip vakcine i serotip 19A u obje
grupe sa šemama primarne imunizacije od 2 i 3 doze ukazujući na
imunološki odgovor.

Buster doza vakcine sa 9-12 mjeseci života u poređenju sa 15-18 mjeseci
života

U kliničkom ispitivanju sprovedenom u Indiji, procenjivana buster doza
vakcine primenjena sa 9-12 ili 15-18 mjeseci života kod 66 i 71 djece,
respektivno, nakon primarne imunizacije sa 6, 10 i 14 nedjelja života,
nije ukazala na razlike između grupa u pogledu antitijela GMCs.
Primijećen je viši nivo OPA GMTs u grupi koja je primila buster dozu sa
15-18 mjeseci života za većinu serotipova vakcine i serotip 19A.
Međutim, klinički značaj navedene opservacije nije poznat.

Imunološka memorija

Tokom praćenja evropskog kliničkog ispitivanja tokom koga se
procjenjivala šema primarne vakcinacije od dvije doze i od tri doze,
dokazana je postojanost antitijela kod osoba uzrasta od 36 do 46 mjeseci
života kod kojih je primarna imunizacija kompletirana po šemi od dvije
doze i koji su primili buster dozu. Najmanje 83,7% osoba je bilo
seropozitivno za serotipove koji se nalaze u vakcini i za unakrsno
reaktivni serotip 19A. Kod osoba kod kojih je primarna imunizacija
kompletirana po šemi od tri doze i koji su primili buster dozu, najmanje
96,5% osoba je bilo seropozitivno za serotipove koji se nalaze u vakcini
i 86,4% za unakrsno reaktivni serotip 19A. Nakon pojedinačne doze
vakcine SYNFLORIX, primijenjene tokom četvrte godine života kao
eksperimentalna doza, višestruko povećanje GMC antitijela (ELISA) i OPA
GMT, prije i nakon vakcinacije bilo je slično kod osoba kod kojih je
primarna imunizacija kompletirana po šemi od 2 doze i osoba kod kojih je
primarna imunizacija kompletirana po šemi od 3 doze. Navedeni rezultati
pokazuju postojanje imunološke memorije nakon primarne imunizacije osoba
za sve serotipove vakcine i unakrsno reaktivni serotip 19A.

Odojčad koja nijesu prethodno vakcinisana i djeca uzrasta ≥ 7 mjeseci

Imuni odgovor indukovan vakcinom SYNFLORIX kod starije djece koja
prethodno nijesu vakcinisana procjenjivan je u dva klinička ispitivanja.

U prvom kliničkom ispitivanju procjenjivan je imunološki odgovor na
serotipove koji se nalaze u vakcini i unakrsno reaktivni serotip 19A kod
djece uzrasta od 7 do 11 mjeseci, od 12 do 23 mjeseca i od 2 do 5
godina.

- Djeca uzrasta od 7 do 11 mjeseci, primarna imunizacija je završena po
šemi od 2 doze nakon čega je slijedila dodatna doza u drugoj godini
života. Imunološki odgovor nakon dodatne doze u ovoj starosnoj grupi
bio je opšte sličan onom primijećenom nakon dodatne doze kod odojčadi
mlađe od 6 mjeseci koja su primila 3 primarne doze vakcine.

- Kod djece uzrasta 12–23 mjeseca, imunološki odgovori postignuti nakon
primarne imunizacije po šemi od dvije doze bili su uporedivi sa
odgovorima nastalima nakon tri doze kod odojčadi mlađe od 6 mjeseci,
osim za 18C i 19F kao i za serotip 19A za koje su odgovori bili veći
kod djece uzrasta od 12 do 23 mjeseci.

- Kod djece uzrasta od 2 do 5 godina koja su primila 1 dozu, vrijednosti
ELISA GMC antitijela za 6, kao i za serotip 19A, bile su slične
koncentracijama dobijenim nakon vakcinacije odojčadi mlađe od 6
mjeseci po šemi od 3 doze, dok su za 4 od 10 serotipova sadržanih u
vakcini (serotipovi 1, 5, 14 i 23F) bile niže nego koncentracije
postignute nakon šeme vakcinacije odojčadi mlađe od 6 mjeseci sa 3
doze. OPA GMT su bili jednaki ili viši nakon jedne doze nego nakon
primarne imunizacije odojčadi mlađe od 6 mjeseci s tri doze, osim za
serotip 5.

U drugom kliničkom ispitivanju, jedna doza primljena četiri mjeseca
nakon dvije doze u sklopu naknadnog sprovođenja propuštene ili odložene
uobičajene imunizacije kod uzrasta od 12–20 mjeseci, dovela je do
primjetnog povećanja ELISA GMC‑a i OPA GMT‑a (poređenjem odgovora prije
i nakon posljednje doze), što pokazuje da dvije doze u sklopu naknadnog
sprovođenja propuštene ili odložene uobičajene imunizacije omogućavaju
adekvatnu primarnu imunizaciju.

Treće kliničko ispitivanje je pokazalo da primjena 2 doze vakcine u
razmaku od 2 mjeseca, a koja se započinje kod uzrasta od 36 do
46 mjeseci, dovodi do viših vrijednosti ELISA GMC antitijela, kao i OPA
GMT za svaki serotip sadržan u vakcini i unakrsno reaktivni serotip 19A,
u odnosu na vrijednosti primijećene jedan mjesec nakon primarne
imunizacije sa tri doze. Udio ispitanika s ELISA izmjerenom
koncentracijom antitijela ≥ 0,20 µg/ml ili OPA titrom ≥ 8 za svaki
serotip iz vakcine bio je sličan ili viši u grupi koja se vakcinisala
nakon naknadnog sprovođenja propuštene ili odložene uobičajene
imunizacije nego kod odojčadi primarno vakcinisanih sa tri doze.

Dugotrajno prisustvo antitijela nije ispitivano nakon primarne
imunizacije kod odojčadi kod koje je primijenjena i buster doza ili
nakon primarne vakcinacije po šemi od 2 doze kod starije djece.

U jednoj kliničkoj studiji je dokazano da se vakcina SYNFLORIX može
bezbjedno primijeniti kao buster doza u drugoj godini života kod djece
kod koje je primarna vakcinacija kompletirana po šemi od 3 doze sa
vakcinom Prevenar. Ovim ispitivanjem je dokazano da je imuni odgovor za
7 zajedničkih serotipova bio komparabilan sa onima dobijenim nakon
primjene buster doze sedmovalentne vakcine Prevenar. Međutim, djeca kod
koje je primarna vakcinacija kompletirana vakcinom Prevenar neće biti
zaštićena od dodatnih serotipova koje sadrži vakcina SYNFLORIX (1, 5,
7F). Stoga se ne može predvidjeti stepen i trajanje zaštite protiv
invazivnog pneumokoknog oboljenja i otitis media čiji su izazivači
navedena tri serotipa, kod djece ove starosne grupe, nakon primjene
jedne doze vakcine SYNFLORIX.

Podaci o imunogenosti kod prijevremeno rođene odojčadi

Imunogenost vakcine SYNFLORIX, kod znatno prijevremeno rođene odojčadi
(rođene između 27. i 30. gestacione nedjelje) (N=42), prijevremeno
rođene odojčadi (rođene između 31. i 36. gestacione nedjelje) (N=82) i
odojčadi rođene u terminu (rođene poslije 36. gestacione nedjelje)
(N=132), procjenjivana je po završetku primarne imunizacije po šemi od
tri doze, primijenjene sa 2, 4 i 6 mjeseci života. Imunogenost je
procjenjivana kod 44 znatno prijevremeno rođena odojčeta, 69
prijevremeno rođena odojčeta i 127 odojčadi rođenih u terminu nakon
primjene četvrte doze (buster doza) između 15 i 18 mjeseci života.

Mjesec dana po kompletiranju primarne imunizacije (nakon 3. doze) za
svaki serotip koji se nalazi u vakcini, kod najmanje 92.7% osoba
postignuta je koncentracija antitijela ≥ 0,20µg/ml (ELISA) i najmanje
81,7% je dostiglo OPA titar ≥ 8, osim za serotip 1 (najmanje 58,8% sa
OPA titrom ≥ 8). Slične GMC antitijela i OPA GMT su zapažene kod svih
beba, osim niže GMC antitijela za serotipove 4, 5, 9V i unakrsno
reaktivni serotip 19A kod znatno prijevremeno rođenih beba (rođenih
između 27. i 30. gestacione nedjelje) i serotip 9V kod prijevremeno
rođenih beba i niži OPA GMT za serotip 5 kod prijevremeno rođenih beba
(rođenih između 27. i 30. gestacione nedjelje). Klinički značaj
navedenih razlika nije poznat.

Povećanje GMC antitijela (ELISA) i OPA GMT primijećeno je za svaki
serotip koji se nalazi u vakcini i unakrsno reaktivni serotip 19A mjesec
dana nakon primjene buster doze, što ukazuje na imunološku memoriju.
Slične GMC antitijela (ELISA) i OPA GMT zabilježeni su kod svih odojčadi
osim nižeg OPA GMT za serotip 5 kod znatno prijevremeno rođenih beba.
Sveukupno, za svaki serotip koji se nalazi u vakcini, kod najmanje 97,6%
svih odojčadi postignuta je koncentracija antitijela ≥ 0,20µg/ml (ELISA)
i kod najmanje 91,9% postignut je OPA titar ≥ 8.

Imunogenost kod posebnih populacija

HIV pozitivne (HIV +/+) bebe i HIV negativne bebe koje su rodile HIV
pozitivne majke (HIV +/-)

U kliničkom ispitivanju sprovedenom u Južnoj Africi, procjenjivana je
imunogenost vakcine SYNFLORIX primijenjene u okviru primarne imunizacije
po šemi od 3 doze (sa 6,10 i 14 nedjelja života) praćeno buster dozom
(sa 9-10 mjeseci života) kod 70 HIV pozitivnih beba (HIV +/+), 91 HIV
negativnih beba koje su rodile HIV pozitivne majke (HIV+/-) i 93 HIV
negativne bebe koje su rodile HIV negativne majke (HIV-/-). Uključene su
jedino HIV +/+ bebe sa stadijumom 1 (asimptomatski) ili 2 (blagi
simptomi) prema SZO klasifikaciji.

Za većinu serotipova vakcina, grupna poređenja nijesu ukazivala na neke
razlike u post-primarnim imunim odgovorima između HIV +/+ i HIV -/-
grupa, ili HIV +/- i HIV -/- grupa, izuzev za trend prema nižem procentu
ispitanika koji dostižu OPA titar ≥ 8 i niži nivo OPA GMTs u HIV +/+
grupi. Klinički značaj navedenog nižeg post-primarnog OPA odgovora nije
poznat. Rezultati nijesu ukazivali na neku razliku u ELISA GMC
antitijela i OPA GMT između grupa za unakrsno-reaktivni serotip 19A.

Buster doza vakcine SYNFLORIX kod HIV+/+ i HIV +/- beba pokazuje robusno
povećanje ELISA GMC antitijela i OPA GMT za svaki serotip vakcine i
serotip 19A što ukazuje na primarni imunološki odgovor. Za većinu
serotipova vakcine i serotip 19A, poređenja između grupa nijesu ukazala
na neku razliku ELISA GMC antitijela i OPA GMT u post-buster dozi između
HIV+/+ i HIV-/- grupa, ili HIV+/- i HIV -/- grupa.

Rezultati za protein D su ukazivali na uporedive post-primarne i
post-buster imune odgovore između grupa.

U svakoj grupi, održivost imunog odgovora je posmatrana na 24-27 mjeseci
života, tj. na do 15 mjeseci nakon imunizacije buster dozom.

Djeca sa anemijom srpastih ćelija

U kliničkom ispitivanju sprovedenom u Burkini Faso, procjenjivana je
imunogenost vakcine SYNFLORIX primijenjene na 146 djece sa SCD
(hemoglobin SS oboljenjem, hemoglobin SC oboljenjem ili sa β
talasemijom) u poređenju sa 143 djece bez SCD istog uzrasta. Među djecom
sa SCD, 48 djece mlađe od 6 mjeseci života je primilo vakcinu sa 8, 12 i
16 nedjelja života, praćeno buster dozom sa 9-10 mjeseci života, 50
djece uzrasta 7-11 mjeseci i 48 djece uzrasta 12-23 mjeseci počeli su
vakcinaciju u skladu sa svojim godinama. Nije pokazano da je imuni
odgovor na vakcinu SYNFLORIX za svaki od serotipova vakcine i serotip
19A, kao i za protein D uzrokovan SCD-om.

Djeca sa disfunkcijom slezine

Imunogenost i bezbjednost primjene vakcine SYNFLORIX procijenjeni su kod
ograničenog broja ispitanika, primarno vakcinisanih ili ne, sa urođenom
ili stečenom asplenijom, disfunkcijom slezine ili sa pridruženim
defektima: 6 ispitanika uzrasta od 2 do 5 godina života i 40 ispitanika
uzrasta od 6 do 17 godina života (vakcina SYNFLORIX je indikovana do 5
godine života). Ovom studijom je pokazano da je vakcina SYNFLORIX
imunogena i nijesu primijećeni novi bezbjednosni problemi.

5.2. Farmakokinetički podaci

Nije primenljivo.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Ispitivanja sa 11-ovalentnom formulacijom vakcine reprezentativnom za
vakcinu SYNFLORIX, nijesu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi,
na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije i
ispitivanja toksičnosti kod pojedinačnih i ponovljenih doza.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum hlorid

Voda za injekcije

Za adsorbens, vidjeti dio 2.

6.2. Inkompatibilnosti

U nedostatku studija kompatibilnosti, vakcina se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

4 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru, na temperaturi od 2ºC do 8ºC.

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric (staklo tip I)
sa zapušačem od butil gume.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedan napunjeni injekcioni špric

(staklo tip I) sa 0,5 ml suspenzije i sa zapušačem od butil gume, 1 igla
i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Bijeli talog sa bistrim, bezbojnim supernatantom se može uočiti tokom
čuvanja vakcine u napunjenom injekcionom špricu. Ovo ne predstavlja znak
neispravnosti vakcine.

Sadržaj napunjenog injekcionog šprica treba ispitati vizuelno kako
prije, tako i nakon što se promućka, na prisustvo stranih čestica i/ili
neuobičajenog izgleda prije primjene vakcine. Ukoliko se bilo šta od
ovoga uoči, vakcinu treba odbaciti.

Vakcina treba da dostigne sobnu temperaturu prije primjene.

Vakcinu treba dobro promućkati prije upotrebe.

Uputstvo za primjenu vakcine u napunjenom injekcionom špricu

[]

1. Držeći tijelo šprica u jednoj ruci

(izbjegavati držanje za klip),

odvrnuti zatvarač šprica okretanjem

u smjeru suprotnom od smjera kazaljke na satu.

cijev šprica

klip šprica

vrh šprica

2. []Da biste pričvrstili iglu na špric, uvrnite iglu

u smjeru kazaljke na satu

dok ne osjetite da je pričvršćena.

3. Uklonite zaštitnik za iglu, koji

može biti malo krut.

Zaštitnik za iglu

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/3602 - 2827

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 28.11.2014. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 04.07.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jul, 2024. godine