Synetra uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| SYNETRA^(®), филм таблета, 75 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Произвођач: | АЛКАЛОИД АД Скопје |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Адреса: | Бул. Александар Македонски 12, 1000 Скопје |
| | |
| | Р. Македонија |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Подносилац захтјева: | АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Адреса: | ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V |
| | |
| | 81 000 Подгорица, Црна Гора |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
SYNETRA^(®) 75 mg филм таблетa
ИНН:
клопидогрел
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 75 mg клопидогрела (у облику клопидогрел
бисулфата).
Помоћна супстанца: једна таблета садржи 96.495 mg лактозе, монохидрат.
За листу свих помоћних супстанци, видјети одјељак 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблетa.
Црвено-ружичасто обојене, округле, биконвексне филм таблете, са подионом
цртом на једној страни.
Подиона црта служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше прогутао,
а не за подјелу на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Превенцијa атеротромботских догађаја
Клопидогрел је намијењен код:
- Одраслих пацијената након инфаркт миокарда (од неколико дана до 35
дана након настанка инфаркта), исхемијског можданог удара (од 7 дана
до највише 6 мјесеци) или потврђене периферне артеријске болести
- Одраслих пацијената са акутним коронарним синдромом:
- Акутни коронарни синдром без елевације ST-сегмента (нестабилна ангина
или инфаркт миокарда без Q-таласа), укључујући и пацијенте код којих је
постављен стент након перкутане коронарне интервенције, у комбинацији са
ацетилсалицилном киселином (AСA);
- Акутни инфаркт миокарда са елевацијом ST-сегмента, у комбинацији са
AСA, код медикаментозно лијечених пацијената погодних за лијечење
тромболитичком терапијом.
Превенција атеротромботских и тромбоемболијских догађаја код атријалних
фибрилација
Код одраслих пацијената са атријалном фибрилацијом који имају најмање
један фактор ризика за настанак васкуларних догађаја, низак ризик за
настанак крварења и код којих није погодна терапија антагонистима
витамина К, индикована је примјена клопидогрела у комбинацији са
ацетилсалицилном киселином за превенцију атеротромботских и
тромбоемболијских догађаја, укључујући и мождани удар.
За више информација видјети одјељак 5.1.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Одрасли и старији пацијенти
Клопидогрел треба да се даје као појединачна дневна доза од 75mg.
Код пацијената са акутним коронарним синдромом:
- акутни коронарни синдром без елевације ST-сегмента (нестабилна ангина
или инфаркт миокарда без Q-таласа): лијечење клопидогрелом треба
започети једнократном ударном дозом од 300mg и затим продужити дозом
од 75mg једанпут дневно (у комбинацији са ацетилсалицилном киселином
од 75mg до 325mg на дан). С обзиром да се веће дозе ацетилсалицилне
киселине повезују са високим ризиком од крварења, препоручује се да
доза АСА не буде већа од 100mg. Оптимална дужина трајања лијечења још
увијек није формално утврђена. На основу података из клиничких студија
препоручује се употреба лијека до 12 мјесеци, с тим што се максимална
корист од терапије уочава наком 3 мјесеца (видјети одјељак 5.1).
- акутни инфаркт миокарда са елевацијом ST-сегмента: клопидогрел треба
да се примјењује као појединачна дневна доза од 75mg, започевши са
ударном дозом од 300mg, у комбинацији са AСA, са или без тромболитика.
Код пацијената старијих од 75 година лијечење клопидогрелом треба
започети без ударне дозе. Комбиновано лијечење треба започети што је
прије могуће након појаве симптома и наставити у трајању од најмање 4
недјеље. Корист комбинације клопидогрела са АСА након 4 недјеље, са
овим режимом дозирања није испитивана (видјети одјељак 5.1).
Код пацијената са атријалном фибрилацијом, клопидогрел треба давати у
појединачној дневној дози од 75mg. Лијечење ацетилсалицилном киселином
(75-100mg дневно) треба започети и наставити у комбинацији са
клопидогрелом (видјети одјељак 5.1).
Уколико се пропусти доза:
- Уколико је прошло мање од 12 сати након уобичајеног термина узимања
лијека: пацијенти треба одмах да узму дозу а затим да наставе са
сљедећом дозом лијека у предвиђено вријеме;
- Уколико је прошло више од 12 сати: пацијенти треба да наставе са
узимањем лијека по препорученом режиму и без дуплирања дозе лијека.
Педијатријски пацијенти
Безбједност и ефикасност употребе клопидогрела код дјеце и адолесцената
још увјек није утврђена (видјети одјељак 5.1).
Оштећење функције бубрега
Терапијска искуства у примјене лијека код пацијената са оштећеном
функцијом бубрега су ограничена (видјети одјељак 4.4).
Оштећене функције јетре
Терапијска искуства у примјени лијека код пацијената са умјереним
оштећењем функције јетре, који могу да имају склоност према крварењу су
ограничена (видјети одјељак 4.4).
Начин примјене
За оралну употребу.
Може се примјењивати са или без хране.
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на клопидогрел или на било коју помоћну супстанцу
лијека (наведене у одјељку 2 или у одјељку 6.1);
- Тешко оштећење јетре;
- Активно патолошко крварење, као што је пептички улкус или
интракранијално крварење;
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Крварење и хематолошки поремећаји
Због ризика од крварења и хематолошких нежељених дејстава, потребно је
провјерити крвну слика и/или урадити одговарајуће анализе увијек када се
током лијечења појаве клинички симптоми који упућују на крварење
(видјети одјељак 4.8). Као и остали антитромботицитни љекови и
клопидогрел треба да се употребљава пажљиво код пацијената код којих
постоји ризик од повећаног крварења након повреде, хирушког захвата или
других патолошких стања, као и код пацијената који узимају AСA, хепарин,
инхибиторе гликопротеинских IIb/IIIa рецептора или нестероидне
антиинфламаторне љекове укључујући и Cox-2 инхибиторе или инхибиторе
селективног преузимања серотонина (ССРИ). Код пацијената треба пажљиво
пратити сваки знак крварења, укључујући и унутрашње (окултно) крварење,
посебно у првим недјељама лијечења и/или након инвазивних кардиолошких
интервенција или хируршких захвата. Због повишеног крварења не
препоручује се истовремена примјена клопидогрела и оралних
антикоагуланаса (видјети одјељак 4.5).
Уколико пацијенту предстоји елективни хируршки захват, а није неопходан
антитромбоцитни ефекат, лијечење клопидогрелом треба прекинути 7 дана
прије интервенције. Пацијенти треба да информишу свог љекара и
стоматолога да узимају клопидогрел, прије било какве интервенције или
прије почетка лијечења новим лијеком. Клопидогрел продужава вријеме
крварења и треба да се користи пажљиво код пацијената који имају лезије
са могућношћу крварења (посебно гастроинтестиналне и интраокуларне).
Пацијенте који узимају клопидогрел (као монотерапију или у комбинацији
са AСA) треба упозорити да заустављање крварења може потрајати дуже него
што је уобичајено и да свако неуобичајено крварење треба пријавити
љекару (с обзиром на мјесто и трајење крварења).
Тромботичка тромбоцитопенијска пурпура (TTП)
Тромботичка тромбоцитопенијска пурпура (ТТП) врло ријетко је забиљежена
код пацијената лијечених клопидогрелом, понекад убрзо након почетка
узимања лијека. Карактерише се тромбоцитопенијом и микроангиопатском
хемолитичком анемијом, које прате неуролошки поремећаји, поремећај
функције бубрега или грозница. ТТП је потенцијално фатално стање, које
захтијева хитно лијечење, укључујући и плазмаферезу.
Стечена хемофилија
Стечена хемофилија је пријављена након употребе клопидогрела. У
случајевима када је потврђено изоловано продужење активног парцијалног
тромбопластинског времена (аПТВ), са или без крварењеа, треба узети у
обзир могућност стечене хемофилије. Пацијенти са потврђеном дијагнозом
стечене хемофилије треба да буду бити праћени и лијечени од стране
специјалиста, а примјену клопидогрела треба прекинути.
Недавни исхемијски мождани удар
С обзиром да нема података, клопидогрел се не препоручује током првих 7
дана акутног исхемијског можданог удара.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: Код пацијената који су слаби метаболизери CYP2C19
ензима, у препорученим дозама клопидогрела ствара се мања количина
активног метаболита клопидогрела и с тим има мањи ефекат на функцију
тромбоцита. Доступни су тестови за одређивање CYP2C19 генотипа код
пацијената.
С обзиром да се клопидогрел дјелимично метаболише до свог активног
метаболита помоћу CYP2C19 ензима, употреба љекова који инхибирају
активност овог ензима може изазвати смањене концентрације активног
метаболита клопидогрела. Клинички значај ове интеракције није јасан. Као
мјеру опреза, треба избјегавати истовремену употребу љекова који су јаки
или умјерени инхибитори CYP2C19 ензима (видјети одјељак 4.5 за списак
инхибитора CYP2C19, такође видјети одјељак 5.2).
Укрштене реакције међу тиенопиридинима
Код пацијената је потребно процијенити предходну преосјетљивост на
тиенопиридине у историји болести (као што су клопидогрел, тиклопидин,
прасугрел) будући да је забиљежена укрштена реактивност међу
тиенопиридинима (видјети одјељак 4.8). Тиенопиридини могу узроковати
благе до тешке алергијске реакције попут осипа, ангиоедема или
хематолошких укрштених реакција као што су тромбоцитопенија и
неуптропенија. Пацијенти који су предходно развили алергијску реакцију
и/или хематолошку реакцију на један од тиенопиридина могу имати повишени
ризик од развоја исте или друге реакције на други тиенопиридин.
Савјетује се праћење знакова преосјетљивости код пацијената са познатом
алергијом на тиенопиридине.
Бубрежна инсуфицијенција
Терапијско искуство са клопидогрелом код пацијената са бубрежном
инсуфицијенцијом је ограничено, па због тога код ових пацијента
клопидогрел треба опрезно користити (видјети одјељак 4.2).
Хепатичка инсуфицијенција
Искуство примјене лијека код пацијената са умјереном хепатичком
дисфункцијом код којих постоји склоност ка крварењу је ограничено, па се
због тога код ових пацијената препоручује пажљива употреба лијека
(видјети одјељак 4.2).
Посебна упозорења о помоћним супстанцама
Лијек SYNETRA^(®) садржи помоћну материју лактозу, монохидрат. Пацијенти
који болују од ријетког насљедног обољења нетолеранције на галактозу,
Lapp лактозног дефицита или лоше глукозно-галактозне ресорпције, не
смију да користе овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Орални антикоагуланси: не препоручује се истовременa примјена
клопидогрела и оралних антикоагуланса због ризика од повећаног крварења
(видјети одјељак 4.4). Иако примјена 75mg клопидогрела дневно није
утицала на фармакокинетику С-варфарина или на ИНР (International
Normalised Ratio - интернационални стандардизовани однос) код пацијената
који су на дуготрајној терапији варфарином, истовремена примјена
клопидогрела и варфарина повећава ризик од крварења због независних
ефеката на хемостазу.
Инхибитори гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел треба пажљиво
употребљавати код пацијената који истовремено примају инхибиторе
гликопротеина IIb/IIIa (видјети одјељак 4.4).
Bottom of Form
Ацетилсалицилна киселина (AСA): AСA не модификује инхибицију
AДП-индуковану агрегацију тромбоцита посредовану клопидогрелом, са друге
стране клопидогрел потенцира ефекат AСA на агрегацију тромбоцита
посредовану колагеном. У сваком случају, истовремена примјена 500mg AСA
два пута на дан током једног дана, није значајно продужила вријеме
крварења проузрокованог клопидогрелом. Могућа је фармакодинамска
интеракција између клопидогрела и AСA која резултира повећаним ризиком
од крварења. Због тога, потребан је опрез када се оба лијека примјењују
истовремено (видјети одјељак 4.4). Клопидогрел и AСA примјењују се
заједно до годину дана (видјети одјељак 5.1).
Хепарин: у једној клиничкој студији спроведеној на здравим испитаницима,
примјена клопидогрела није изискивала промјену дозе хепарина, нити је
мијењала ефекат хепарина на коагулацију крви. Истовремена примјена
хепарина није утицала на инхибицију агрегације тромбоцита индуковану
клопидогрелом. Могућа је фармакодинамска интеракција између клопидогрела
и хепарина која резултира повећаним ризиком од крварења. Због тога је
потребан опрез при истовременој примјени оба лијека (видјети одјељак
4.4).
Тромболитици: безбједност истовремене примјене клопидогрела, фибрин
специфичних или фибрин неспецифичних тромболитика и хепарина, испитивана
је код пацијената са акутним инфарктом миокарда. Инциденца клинички
значајног крварења била је слична инциденци која је забиљежена при
истовременој употреби тромболитика, хепарина и AСA (видјети одјељак
4.8).
Нестероидни антиинфламаторни љекови (НСАИЛ): у једној клиничкој студији
спроведеној на здравим добровољцима, истовремена примјена клопидогрела и
напроксена повећала је окултни губитак крви у гастроинтестиналном
тракту. Ипак, због непостојања студија у којима се прати интеракција са
другим НСАИЛ, за сада није јасно односи ли се повећани ризик од
гастроинтестиналног крварења на све НСАИЛ. Због тога, НСАИЛ укључујући и
COX-2 инхибиторе и клопидогрел треба примјењавати са опрезом (видјети
одјељак 4.4).
Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина (ССРИ): будући да
љекови из групе ССРИ утичу на активацију тромбоцита и повећавају ризик
од крварења, потребан је опрез приликом истовремене примјене ССРИ и
клопидогрела.
Истовремена примјена осталих љекова: С обзиром да се клопидогрел
метаболише до свог активног метаболита дјелимично путем CYP2C19 ензима,
очекује се да ће примјена љекова који инхибирају активност овог ензима
резултирати смањеним нивоима активног метаболита клопидогрела. Клинички
значај ове интеракције није јасан. Као мјера опреза, не савјетује се
истовремена примјена љекова који су умјерени или јаки инхибитори CYP2C19
ензима и клопидогрела (видјети одјељке 4.5 и 5.2).
Љекови који инхибирају CYP2C19 ензим су омепразол и есомепразол,
флувоксамин, флуоксетин, моклбемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин,
ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксказепин и хлорамфеникол.
Инхибитори протонске пумпе: Омепразол од 80mg једном дневно, примијењен
или у исто вријеме кад и клопидогрел или у року од 12 сати између
примјена ова два лијека, смањује изложеност активном метаболиту за 45%
(ударна доза) и 40% (доза одржавања). Ово смањење је било повезано са
смањењем од 39% (ударна доза) и 21% (доза одржавања) инхибиције
агрегације тромбоцита. Очекује се да сличну интеракцију са клопидогрелом
покаже и есомепразол.
Пријављени подаци из клиничких студија о клиничким импликацијама ове
фармакокинетичке (ФК)/фармакодинамичке (ФД) интеракције у смислу
значајних кардиоваскуларних догађаја су неконзистентни. Као мјера
опреза, не препоручује се истовремена примјена са омепразолом или
есомепразолом (видјети одјељак 4.4).
Мање изражено смањење изложености метаболиту било је примијећено са
пантопразолом или лансопразолом.
Концентрације активног метаболита у плазми биле су смањене за 20%
(ударна доза) и за 14% (доза
одржавања) током истовремене терапије пантопразолом од 80mg једном
дневно. Ово је повезано са смањењем просјечне инхибиције агрегације
тромбоцита за 15% и 11%, тим редослиједом. Ови резултати указују на то
да се клопидогрел може примјењивати са пантопразолом.
Не постоје подаци да други љекови који смањују лучење желудачне
киселине, као Н2 блокатори (осим циметидин који је инхибитор CYP2C19
ензима) или антациди, утичу на антитромбоцитну активност клопидогрела.
Остали љекови:
Одређени број клиничких студија је спроведен са клопидогрелом и
истовременом примјеном неких других љекова, са циљем да се испита
потенцијал за фармакодинамске и фармакокинетске интеракције. Нијесу
примијећене клинички значајне фармакодинамске интеракције при
истовременој примјени клопидогрела и атенолола, односно нифедипина, или
клопидогрела и та два лијека заједно. Осим тога, на фармакодинамску
активност клопидогрела није значајно утицала истовремена примјена са
фенобарбитоном или естрогеном.
Фармакокинетика дигоксина или теофилина није се мијењала при
истовременој примјени са клопидогрелом. Антациди нијесу утицали на
степен ресорпције клопидогрела.
Подаци из CAPRIE студије указују да се фенитоин и толбутамид који се
метаболишу путем CYP2C9 ензима, могу безбједно примјењивати са
клопидогрелом.
Осим горе наведене информације о интеракцији са одређеним љековима,
нијесу спроведене студије о интеракцијама између клопидогрела и неких
других љекова који се обично прописују код пацијената са
атеротромботском болешћу. Међутим, пацијенти који су били укључени у
клиничким студијама клопидогрелом, истовремено су примали различите
љекове, укључујући диуретике, бета блокаторе, АЦЕ инхибиторе,
калцијумове антагонисте, љекове за снижење нивоа холестерола, коронарне
вазодилататоре, антидијабетике (укључујући инсулин), антиепилептике, и
GPIIb/IIIa антагонисте, без утвђенених знакова клинички значајних
штетних интеракција.
4.6. Примјена у периоду трудноће и дојења
Трудноћа
С обзиром на то да нема расположивих клиничких података о примјени
клопидогрела за вријеме трудноће, не препоручује се употреба
клопидогрела током трудноће.
Студије спроведене на животињама не указују на директан или индиректан
штетан утицај на трудноћу, ембрионални/фетални развој, порођај или
постнатални развој (видјети одјељак 5.3).
Дојење
Није познато да ли се клопидогрел излучује у мајчино млијеко. Студије на
животињама показале су да се клопидогрел излучује у мајчино млијеко. Као
мјера предострожности, дојење треба прекинути током лијечења лијеком
SYNETRA^(®).
Плодност
Клопидогрел није показао утицај на плодност у студијама на животињама.
4.7. Утицај на психофизичке способности приликом управљања моторним
возилима и руковањa машинама
Клопидогрел не утиче, или има занемарљив утицај на способност управљања
возилима или на руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбjедносног профила
Безбједност примјене клопидогрела је прoцијењивана на више од 44,000
пацијената, који су учествовали у клиничким испитивањима, укључујући и
преко 12,000 пацијената који су лијечени годину дана или дуже. Свеукупно
су, у CAPRIE студији, подаци за клопидогрел у дози од 75 mg/дан били
слични подацима за ACA у дози од 325 mg/дан, без обзира на узраст, пол и
расу. У сљедећем тексту описана су клинички значајна нежељена дејства
која су примијећена у CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A
студијама. Поред искустава из клиничких студија, нежељена дејства су и
спонтано пријављивана.
Крварење је најчешће пријављено нежељено дејство у клиничким студијама и
у пост-маркетиншком испитивању, а углавном је забиљежено током првог
мјесеца лијечења.
У CAPRIE студији, код пацијената лијечених клопидогрелом или AСA, укупна
инциденца свих крварења износила је 9,3%. Инциденца тешких случајева
била је слична за клопидогрел и за АСА.
У CURE студији, није било повећања броја већих крварења при примјени
клопидогрела + AСA у периоду од 7 дана након операције коронарног бајпас
графта код пацијената који су прекинули лијечење најмање 5 дана прије
хируршке интервенције. Код пацијената који су остали на терапији у
задњих 5 дана прије операције бајпас графта, инциденца крварења је била
9,6% за клопидогрел + AСA насупрот 6,3% за плацебо + AСA.
У CLARITY студији, укупна инциденца крварења била је већа у групи која
је добијала клопидогрел + AСA у односу на групи која је добијала
плацебо + AСA. Инциденца већих крварења је била слична у обје групе. Ови
резултати су били досљедни међу подгрупама пацијената дефинисаним према
почетним карактеристикама и типу фибринолитичке или хепаринске терапије.
У COMМIT студији, укупна инциденца нецеребралног великог крварења или
церебралног крварења била је ниска и слична у обје групе.
У студији ACTIVE-A, учесталост већих крварења је била већа у групи која
је примала клопидогрел и ацетилсалицилну киселину, него у групи која је
примала плацебо и ацетилсалицилну киселину (6,7% у односу на 4,3%).
Велика крварења су била углавном екстракранијалног поријекла у обје
групе (5,3% у групи која је примала клопидогрел и ацетилсалицилну
киселину; 3,5% у групи која је примала плацебо и ацетилсалицилну
киселину), углавном из гастроинтестиналног тракта (3,5% према 1,8%).
Пораст интракранијалних крварења је био забиљежен у групи која је
примала клопидогрел и ацетилсалицилну киселину у односу на групу која је
примала плацебо и ацетилсалицилну киселину (1,4% у односу на 0,8%). Није
било статистички значајне разлике у учесталости фаталних крварења (1,1%
у групи која је примала клопидогрел и ацетилсалицилну киселину и 0,7%
групи која је примала плацебо и ацетилсалицилну киселину) и
хеморагијског можданог удара (0,8% и 0,6%).
Табеларни приказ нежељених дејстава
У сљедећој табели приказана су нежељена дејства која су забиљежена за
вријеме клиничких студија или која су спонтано пријављивана. Учесталост
нежељених дејстава је дефинисана као: честа (≥1/100, <1/10); повремена
(≥1/1,000, <1/100); ријетка (≥1/10,000, <1/1,000), веома ријетка
(<1/10,000), непозната (учесталост се не може процијенити на основу
расположивих података). Унутар сваке класе органских система, нежељена
дејства су поређана по опадајућој озбиљности:
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Класификација | Честа | Повремена | Ријетка | Веома ријетка, |
| органских система | | | | непозната* |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји крви и | | Тромбоцитопенија, | Неутропенија, | Тромботичка |
| лимфног система | | леукопенија, | укључујући тешку | тромбоцитопенијска |
| | | еозинофилија | | пурпура (ТТП) |
| | | | неутропенију | (видјети одјељак |
| | | | | 4.4), апластична |
| | | | | анемија, |
| | | | | панцитопенија, |
| | | | | агранулоцитоза, |
| | | | | тешка |
| | | | | тромбоцитопенија, |
| | | | | стечена хемофилија |
| | | | | А, |
| | | | | гранулоцитопенија, |
| | | | | анемија |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | | | Серумска болест, |
| система | | | | анафилактоидне |
| | | | | реакције, укрштена |
| | | | | реакција |
| | | | | преосјетљивости на |
| | | | | љекове из групе |
| | | | | тиенопридина (као |
| | | | | што су тиклопидин, |
| | | | | прасугрел) |
| | | | | (видјети одјељак |
| | | | | 4.4)* |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Психијатријски | | | | Халуцинације, |
| поремећаји | | | | конфузија |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | | Интракранијално | | Поремећај укуса |
| система | | крварење | | |
| | | (пријављени су | | |
| | | неки случајеви са | | |
| | | фаталним | | |
| | | исходом), | | |
| | | главобоља, | | |
| | | парестезија, | | |
| | | вртоглавица | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји ока | | Крварење ока | | |
| | | (коњуктивално, | | |
| | | окуларно, | | |
| | | ретинално) | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји уха и | | | Вертиго | |
| лабиринта | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Васкуларни | Хематом | | | Тешка крварења, |
| поремећаји | | | | |
| | | | | крварење хируршке |
| | | | | ране, васкулитис, |
| | | | | хипотензија |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Респираторни, | Епистакса | | | Крварења на нивоу |
| торакални и | | | | респираторног |
| медијастинални | | | | тракта (хемоптиза, |
| поремећаји | | | | плућна крварења), |
| | | | | бронхоспазам, |
| | | | | интерстицијални |
| | | | | пнеумонитис, |
| | | | | еозинофилна |
| | | | | пнеумонија |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Гастроинтестинално | Гастрични и | Ретроперитонеално | Гастроинтестинално |
| поремећаји | крварење, | дуоденални улкус, | крварење | и |
| | дијареја, бол у | гастритис, | | ретроперитонеално |
| | абдомену, | повраћање, | | крварење са |
| | диспепсија | мучнина, | | фаталаним исходом, |
| | | констипација, | | панкреатитис, |
| | | флатуленција | | колитис |
| | | | | (укључујући |
| | | | | улцерозни или |
| | | | | лимфоцитни |
| | | | | колитис), |
| | | | | стоматитис |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Хепатобилијарни | | | | Акутна |
| поремећаји | | | | инсуфицијенција |
| | | | | јетре, хепатитис, |
| | | | | абнормални налази |
| | | | | тестова јетре |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | Модрице | Осип, пруритус, | | Булозни дерматитис |
| поткожног ткива | | крварења коже | | (токсична |
| | | (пурпура) | | епидермална |
| | | | | некролиза, |
| | | | | Stevens-Johnson-ов |
| | | | | синдром, |
| | | | | мултиформни |
| | | | | еритем), |
| | | | | ангиоедем, синдром |
| | | | | преосјетљивости |
| | | | | изазване лијеком, |
| | | | | осип узрокован |
| | | | | лијеком са |
| | | | | еозинофилијом и |
| | | | | системским |
| | | | | симптомима |
| | | | | (DRESS), |
| | | | | еритематозни или |
| | | | | ексфолијативни |
| | | | | осип, уртикарија, |
| | | | | екцем, лишај |
| | | | | планус |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји | | | | Мишићно-коштана |
| мишићно-коштаног | | | | крварења |
| система и везивног | | | | (хемартроза), |
| ткива | | | | артритис, |
| | | | | артралгија, |
| | | | | миалгија. |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји бубрега | | Хематурија | | Гломерулонефритис, |
| и уринарног | | | | повећање |
| система | | | | креатинина у крви |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Општи поремећаји и | Крварења на мјесту | | | Грозница |
| реакције на мјесту | примјене | | | |
| примјене | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Лабораторијска | | Продужено вријеме | | |
| испитивања | | крварења, смањени | | |
| | | број неутрофила, | | |
| | | смањени број | | |
| | | тромбоцита | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| *Подаци се односе на клопидогрел са учесталошћу ''непознато''. |
| |
| Пријављивање сумњи на нежељена дејства |
| |
| Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог значаја јер обезбјеђује |
| континуирано праћење односа корист/ризик примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку |
| сумњу на нежељено дејство овог лијека Агенцији за љекове и медицинска средства Црне Горе (CALIMS): |
| |
| Агенција за љекове и медицинска средства Црне Горе |
| |
| Одјељење за фармаковигиланцу |
| |
| Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица |
| |
| тел: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| факс: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| путем ИС здравствене заштите |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
4.9. Предозирање и мјере које је потребно предузети
Предозирање клопидогрелом може изазвати продужење времена крварења и
посљедичног крварења као компликације. Уколико се јави крварење треба
размотрити одговарајућу терапију.
Није пронађен антидот за фармаколошку активност клопидогрела. Уколико је
потребно хитно кориговање продуженог времена крварења, трансфузија
тромбоцита може смањити (поништити) дејство клопидогрела.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: инхибитори агрегације тромбоцита искључујући
хепарин,
АТЦ код: В01АС04
Механизам дејства
Клопидогрел је пролијек, чији је један од метаболита инхибитор
агрегације тромбоцита. Клопидогрел се мора метаболисати путем CYP450
ензима до активног метаболита који инхибира агрегацију тромбоцита.
Активни метаболит клопидогрела селективно инхибира везивање аденозин
дифосфата (АДП) за његов тромбоцитни P2Y₁₂ рецептор, и на тај начин,
преко АДП-посредоване активације гликопротеин GPIIb/IIIa комплекса,
инхибира агрегацију тромбоцита. Због иреверзибилног везивања, тромбоцити
изложени клопидогрелу су захваћени овим дејством до краја свог животног
вијека (просјечно 7-10 дана), а повратак нормалне функције тромбоцита се
догађа брзином која одговара брзини стварања нових тромбоцита.
Агрегација тромбоцита индукована другим агонистима различитим од АДП је
такође инхибирана блокадом појачавања активације тромбоцита ослобођеним
АДП-ом.
С обзиром да се активни метаболит клопидогрела ствара путем CYP450
ензима, од којих су неки полиморфни или подложни инхибицији од стране
других љекова, сви пацијенти неће имати одговарајућу агрегацију
тромбоцита.
Фармакодинамски ефекти
Поновљене дозе клопидогрела од 75mg/дан узрокују значајну инхибицију
АДП-ом посредоване агрегације тромбоцита од првога дана; ово дјеловање
постепено се појачава и достиже стање равнотеже (''steady state'')
између трећег и седмог дана од почетка узимања лијека. У стању
равнотеже, просјечни ниво инхибиције забиљежен са дозом од 75mg/дан је
између 40 и 60%. Агрегација тромбоцита и вријеме крварења се постепено
враћају на почетне вриједности, генерално након 5 дана од прекида
лијечења.
Клиничка ефикасност и безбједност
Безбједност и ефикасност клопидогрела је оцијењивана у 5 двоструко
слијепих студија у којима је било укључено више од 88000 пацијената:
студија CAPRIE, у којој се упоређивао клопидогрел и AСA, и студије CURE,
CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, у којима се упоређивало дјеловање
клопидогрела и плацеба, с тим да су оба лијека давана у комбинацији са
AСA и неком другом стандардном терапијом.
Недавни инфаркт миокарда (МИ), недавни мождани удар или установљено
периферно артеријско обољење
У CAPRIE студији било је укључено 19185 пацијената са атеротромбозом
која се манифестовала недавним инфарктом миокарда (<35 дана), недавним
исхемијским можданим ударом (између 7 дана и 6 мјесеци) или утврђеним
периферним артеријским обољењем (PAD). Пацијенти су рандомизовани на оне
које су примали клопидогрел 75mg/дан или AСA 325 mg/дан и праћени су
током 1-3 године. У подгрупи са инфарктом миокарда већина пацијената је
добијала AСA првих неколико дана након акутног инфаркта миокарда.
Клопидогрел је значајно смањио инциденцу нових исхемиских догађаја
(комбиновани исход инфаркта миокарда, исхемијског удара и васкуларне
смрти) у поређењу са AСA. Анализом података (''intention to threat
analysis'') забиљежено је 939 случајева у групи која је добијала
клопидогрел, а 1020 у групи која је примала АСA (релативно смањење
ризика за 8,7% [95% CI: 0,2- 16,4]; p=0,045) што значи, на сваких 1000
пацијената лијечених у периоду од двије године, код 10 [CI: 0-20]
додатних пацијената спријечена је појава новог исхемијског догађаја.
Анализа укупнога морталитета, као секундарног крајњег исхода није
показала било какву значајну разлику између клопидогрела (5,8%) и AСA
(6,0%).
У анализи подгрупа разврстаних према стању (инфаркт миокарда, исхемијски
удар или PAD) највећу су корист од лијечења имали пацијенти са PAD
(постигнута статистичка значајност при р=0,003), посебно они који су у
анамнези имали раније инфаркт миокарда (снижење релативног ризика за
23,7%; CI: 8,9-36,2), а мања корист (нема значајне разлике у односу на
AСA) уочена је код пацијената са можданим ударом (снижење релативног
ризика за 7,3%, CI: -5,7-8,7 и р=0,258). Код пацијената који су у
студији били укључени само због недавног инфаркта миокарда, клопидогрел
је бројчано био слабији, али није био статистички различит од AСA
(снижење релативнога ризика за -4,0%; CI: -22,5 до 11,7 и р=0,639). Осим
тога, анализа подгрупа по старости указује на то да су корисна дејства
клопидогрела код пацијената старијих од 75 година била мања од оних која
су примијећена код пацијената млађих од 75 година.
Због тога што CAPRIE студија није била осмишљена тако да процјењује
ефикасност појединачних група, није потпуно јасно да ли су разлике
релативног смањења ризика унутар подгрупа стварне или су случајан
резултат.
Акутни коронарни синдром
У CURE студији је било укључено 12562 пацијената са акутним коронарним
синдромом без елевације ST-сегмента (нестабилна ангина или инфаркт
миокарда без Q-таласа), који су у посљедња 24 сата имали нову епизоду
бола у грудима или симптоме које указују на исхемију. Пацијенти су
морали да имају или промјене на ЕКG компатибилне са новом исхемијом или
повећане вриједности срчаних ензима или, тропонин I или Т најмање два
пута већи од горње границе нормалних вриједности. Пацијенти су
рандомизoвани у групе које су примале клопидогрел (ударна доза од 300mg
послије које слиједи 75mg/дан, N=6259) или плацебо (N=6303), обоје у
комбинацији са AСA (75-325mg једном дневно) и неком другом стандардном
терапијом. Пацијенти су лијек примали до годину дана. У CURE студији,
823 пацијента (6,6%) добила су истовремено терапију антагонистима
рецептора GPIIb/IIIa. Хепарин је примало више од 90% пацијената, а на
релативни ризик крварења у групи која је примала клопидогрел и оној која
је примала плацебо није значајно утицало истовремено лијечење хепарином.
Број пацијената који су доживјели примарни исход (кардиоваскуларну смрт,
инфаркт миокарда или мождани удар) је био 582 (9,3%) у групи која је
примала клопидогрел и 719 (11,4%) у групи која је примала плацебо, уз
20% смањење релативнога ризика (95% Cl од 10% до 28%, p=00009) у групи
која је лијечена клопидогрелом (17% смањење релативнога ризика код
пацијената који су лијечени конзервативно, 29% код пацијената који су
били подвргнути перкутаној транслуминалној коронарној ангиопластици
(РТСА) са или без уградње стента и 10% код пацијената подвргнутих
коронарном артеријском бајпас графту (CABG). Нови кардиоваскуларни
догађаји (примарни исход) спријечени су са смањењем релативног ризика од
22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: од -26,9 до 26,7), 6%
(CI: од -33,5 до 34,3) и 14% (CI: од -31,6 до 44,2) током студијских
интервала од 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 мјесеци. Према томе, након 3
мјесеца терапије, забиљежена корист лијечења комбинацијом клопидогрел +
ACA није даље повећавана, док је ризик од хеморагије остао (видјети
одјељак 4.4).
Употреба клопидогрела у CURE студији била је повезана са смањењем
потребе за тромболитичком терапијом (смањење релативног ризика за 43,3%,
Cl: 24,3%, 57,5%) и инхибиторима GPIIb/IIIa (смањење релативног ризика
за 18,2%, Cl: 6,5%, 28,3%).
Број пацијената који су доживјели ко-примарни исход (кардиоваскуларна
смрт, инфаркт миокарда, мождани удар или рефрактaрна исхемија) био је
1035 (16,5%) у групи која је примала клопидогрел и 1187 (18,8%) у групи
која је примала плацебо, што представља смањење релативног ризика за 14%
(95% CI: 6% до 21%, p=0,005) у групи која је примала клопидогрел. На тај
ефекат највише је утицало статистички значајно смањење инциденце
инфаркта миокарда [287 (4,6%) у групи која је примала клопидогрел и 363
(5,8%) у групи која је примала плацебо]. Није примијећено дејство на
стопу поновне хоспитализације због нестабилне ангине.
Резултати који су добијени у популацијама са различитим карактеристикама
(нпр. нестабилна ангина, инфаркт миокарда без Q-таласа, низак до висок
ниво ризика, дијабетес, потреба за реваскуларизацијом, узраст, пол итд.)
су били у складу са резултатима примарне анализе. Посебно у post-hoc
анализама на 2172 пацијента (17% од укупног броја пацијената укључених у
CURE студији) који су били подвргнути уградњи стента (Stent-CURE),
подаци су показали да је клопидогрел у односу на плацебо показао
значајно смањење релативног ризика од 26,2% у корист клопидогрела за
ко-примарни исход (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани
удар) као и значајно смањење релативног ризика од 23,9% за други
ко-примарни исход (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани удар
или рефрактaрна исхемија). Осим тога, безбједоносни профил клопидогрела
у овој подгрупи пацијената није изазвао било какву забринутост. Према
томе, резултати из ових подгрупа су у складу са укупним резултатима
испитивања.
Забиљежена корист лијечења клопидогрелом је била независна од друге
акутне или дуготрајне кардиоваскуларне терапије (као што су:
хепарин/хепарини мале молекуларне тежине, GPIIb/IIIa антагонисти, љекови
за снижавање липида, бета-блокатори и АЦЕ инхибитори). Ефикасност
клопидогрела није зависила од дозе AСA (75-325mg, једном дневно).
Код пацијената са акутним инфарктом миокарда са елевацијом ST-сегмента,
безбједност и ефикасност клопидогрела процјењивана је у двије
рандомизoвane, плацебо-контролисане, двоструко слијепе студије, CLARITY
и COMMIT.
У CLARITY студији биo je укључен 3491 пацијент, који су унутар посљедњих
12 сати имали инфаркт миокарда са елевацијом ST-сегмента и који су
планирани за тромболитичку терапију. Пацијенти су примали клопидогрел
(ударна доза од 300mg, а затим 75mg на дан, n=1752) или плацебо
(n=1739), оба у комбинацији са AСA (od 150 до 325mg као ударну дозу, а
затим od 75mg до 162mg на дан), фибринолитичку терапију, и по потреби
хепарин. Пацијенти су праћени 30 дана. Примарни исход је био појава
комбинације оклузије артерије усљед инфаркта на ангиограму урађеном
прије отпуста, смртни случај или поновљени инфаркт миокарда прије
коронарне ангиографије. Код пацијената код којих није била урађена
ангиографија, примарни исход је био смртни случај или поновљени инфаркт
миокарда до осмог дана лијечења или до отпуста из болнице. Популација
пацијената је укључивала 19,7% жена и 29,2% пацијената старијих од 65
година. Укупно 99,7% пацијената је примало фибринолитике (фибрин
специфични: 68,7%, фибрин неспецифични: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7%
бета-блокаторе, 54,7% АЦЕ инхибиторе и 63% статине.
Петнаест процената (15%) пацијената у групи са клопидогрелом и 21,7% у
групи са плацебом достигло је примарни исход, што представља апсолутно
смањење од 6,7% и 36% више могућности за смањење у корист клопидогрела
(95% Cl: 24% до 47%, р<0,001) што је углавном повезано са смањењем
оклузије артерија повезане са инфарктом. Овај позитивни ефекат је био
досљедно присутан у свим раније дефинисаним подгрупама, укључујући
узраст и пол пацијента, локацију инфаркта и тип фибринолитика или
хепарина.
У COMMIT студији, са 2x2 факторијалним дизајном, била су укључена 45852
пацијента који су унутар посљедња 24 сата имали симптоме који указују на
инфаркт миокарда, са пратећим абнормалностима ЕКГ (на примјер: елевација
ST-сегмента, депресија ST-сегмента или блок лијеве гране снопа).
Пацијенти су добијали клопидогрел (75mg на дан, n=22961) или плацебо
(n=22891), у комбинацији са AСA (162mg на дан), у периоду од 28 дана или
до отпуста из болнице. Ко-примарни исход је била смрт из било којег
узрока и прва појава поновљеног инфаркта, можданог удара или смрт.
Популација пацијената је укључивала 27,8% жена, 58,4% пацијената
старијих од 60 година (26% старији од 70 година) и 54,5% пацијената који
су примали фибринолитике.
Клопидогрел је значајно смањио релативни ризик од смрти због било којег
узрока за 7% (р=0,029) и релативни ризик од комбинације поновног
инфаркта, можданог удара или смрти за 9% (р=0,002), што представља
апсолутно смањење од 0,5% и 0,9%. Овај позитивни ефекат је био досљедан
у свим подгрупама пацијената у односу на узраст, пол, примјену
фибринолитика и забиљежен је унутар 24 сата.
Атријална фибрилација
Студије ACTIVE-W и ACTIVE-A, одвојене студије у ACTIVE програму,
укључују пацијенте са атријалном фибрилацијом (AФ) који имају најмање
један фактор ризика за појаву васкуларних догађаја. На основу
критеријума за укључивање, љекари су укључивали пацијенте у ACTIVE-W
студију ако су они били кандидати за лијечење антагонистима витамина К
(као што је варфарин). ACTIVE-A студија је обухватила пацијенте који
нијесу могли да добију терапију антагонистима витамина К јер нијесу били
у стању или нијесу жељели да приме терапију.
Студија ACTIVE-W је показала да је антикоагулантна терапија са
антагонистима витамина К била ефикаснија него терапија клопидогрелом и
ацетилсалицилном киселином.
Студија ACTIVE-A (N=7,554) је била мултицентрична, рандомизована,
двоструко слијепа, плацебо контролисана студија која је поредила групу
која је примала клопидогрел 75mg/дан и AСA (N=3,772) са групом, која је
примала плацебо и AСA (N=3,782). Препоручена доза ацетилсалицилне
киселине је била од 75 до 100 mg/дан. Пацијенти су лијечени до 5 година.
Пацијенти рандомизовани у ACTIVE програм имали су доказану атријалну
фибрилацију тј. или сталну АФ или најмање 2 епизоде интермитентне АФ у
последњих 6 мјесеци, и имали су најмање један од сљедећих фактора
ризика: узраст ≥75 година или између 55 и 74 године са дијабетес
мелитусом који се мора лијечити или са документованим предходним ИМ или
са доказаном коронарном артеријском болешћу; терапију системске
хипертензије; претходни мождани удар, пролазни исхемични напад или
системски емболус који се не односи на ЦНС; дисфункција лијеве коморе са
ејекциском фракцијом кроз лијеву комору <45%; или документована
периферна васкуларна болест. Средња вриједност CHADS₂ износила је 2,0
(опсег 0-6).
Главни критеријум за искључивање пацијената био је документовани
пептички улкус унутар посљедњих 6 мјесеци; претходно интрацеребрално
крварење, значајна тромбоцитопенија (број тромбоцита< 50x10⁹/l), потреба
за клопидогрелом или оралним антикоагулансима (ОАК), или нетолеранција
према било којој од ове двије компоненте.
Седамдесет три процената (73%) пацијената који су учествовали у ACTIVE-A
студији нијесу били у стању да примају терапију антагонистима витамина К
према процјени љекара, због немогућности праћења ИНР (интернационални
нормализовани однос), склоност падању или трауматским повредама главе
или због специфичног ризика од крварења; за 26% пацијената, одлука
љекара је била заснована на неспремност пацијената за узимње терапије
антагонистима витамина К.
Популација пацијената је укључвала 41,8% жена. Просјечна старост била је
71 година, а 41,6% пацијената је имало ≥75 година. Укупно 23% пацијената
је примало антиаритмике, 52,1% бета-блокаторе, 54,6% АЦЕ инхибиторе и
26,4% статине.
Број пацијената који су достигли примарни исход (вријеме до прве појаве
можданог удара, ИМ, системски емболус који се не односи на ЦНС или смрт
од васкуларног узрока) био је 832 (22,1%) у групи лијеченој
клопидогрелом и ацетилсалицилном киселином и 924 (24,4%) у групи на
плацебу и ацетилсалицилној киселини (релативно смањење ризика од 11,1%;
95% CI, од 2,4 % до 19,1%, p = 0,013), прије свега због великог смањења
учесталости можданих удара. Мождани удар доживјело је 296 (7,8%)
пацијената који су примали клопидогрел и ацетилсалицилну киселину и 408
(10,8%) пацијената који су примали плацебо и ацетилсалицилну киселину
(релативно смањење ризика од 28,4%; 95% CI, од 16,8% до 38,3%;
p=0.00001).
Педијатријска популација
У студији са постепеним повећавањем дозе код 86 новорођенчади или
одојчади до 24 мјесеци старости код којих постоји ризик од појаве
тромбозе (PICOLO), процијењено је дејство клопидогрела у консекутивним
дозама од 0,01, 0,1 и 0,2mg/kg код новорођенчади и одојчади и у дози од
0,15mg/kg само код новорођенчади. Са дозом од 0,2mg/kg постигнуто је
средње смањење од 49,3% (5µM АДП -индукована агрегација тромбоцита),
које се може поредити са оним код одраслих који узимају клопидогрел у
дози од 75mg/дан.
У рандомизованој, двоструко слијепој студији са паралелним групама
(CLARINET), 906 педијатријских пацијената (новорођенчади и одојчади) са
цијанотичном конгениталном болешћу срца ублаженом системско-плућним
артеријским шантом, било је рандомизовано да примају клопидогрел у дози
од 0,2mg/kg (n=467) или плацебо (n=439) заједно са истовременом основном
терапијом све до друге фазе операције. Средње вријеме између уградње
шанта и прве примјене лијека у студији било је 20 дана. Просјечно 88%
пацијената истовремено је примало ацетилсалицилну киселину (у опсегу од
1 до 23mg/kg/дан). Није било значајне разлике између група са примарним
исходом смрти, тромбозе шанта или интервенције на срцу која је
захтјевана код дјеце млађе од 120 дана и догађаја који се сматра да је
тромботичке природе (89 [19.1%] за групу на клопидогрелу и 90 [20.5%] за
плацебо групу) (видјети одјељак 4.2). Крварење је било најчешће
пријављено нежељено дејство у обје групе; међутим, није било значајне
разлике у стопи крварења између група. Приликом дугорочног праћења
безбједности ове студије, 26 пацијената који су још увијек имали шант
након годину дана старости, примали су клопидогрел до 18 мјесеци
старости. Нема нових безбједоносних података током дуготрајног праћења.
Студије CLARINET и PICOLO биле су извођене коришћењем припремљеног
раствора клопидогрела. У релативној студији биорасположивости лијека код
одраслих, припремљен раствор клопидогрела је показао слично трајање и
нешто већу стопу ресорпције главног циркулирајућег (неактивног)
метаболита у поређењу са регистрованим таблетама.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Након појединачне и поновљене оралне дозе од 75mg на дан, клопидогрел се
брзо ресорбује. Просјечна максимална концентрација непромијењеног
клопидогрела у плазми (приближно 2,2-2,5ng/ml након појединачне оралне
дозе од 75mg) јавља се приближно 45 минута након примјене дозе.
Репсорпција износи најмање 50% на основу уринарне екскреције метаболита
клопидогрела.
Дистрибуција
Клопидогрел и главни циркулрајући (инактиван) метаболит везују се
реверзибилно in vitro за хумане плазма протеине (98% и 94% ). Везивање
је несатурационо in vitro у широком опсегу концентрација.
Метаболизам
Клопидогрел се екстензивно метаболише у јетри. In vitro и in vivo,
клопидогрел се метаболише преко два главна метаболичка пута: један је
посредован естеразама и доводи до хидролизе у инактивни дериват
карбоксилне киселине (85% циркулирајућих метаболита) и други посредован
са више цитохром P450 ензима. Клопидогрел се прво метаболише у
интермедијарни метаболит 2-oксo-клопидогрел. Даљи метаболизам
интермедијарног метаболита 2-оксо клопидогрела доводи до формирање
активног метаболита, тиолног деривата клопидогрела. In vitro, овај
метаболички пут је посредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6 ензимима.
Активни тиолни метаболит који је брзо изолован in vitro, везује се брзо
и иреверзибилно за рецепторе тромбоцита, и на тај начин инхибира
агрегацију тромбоцита.
Вриједност Cmax активног метаболита је два пута већа након једнократне
ударне дозе од 300mg клопидогрела него након узимања дозе одржавања од
75mg током четири дана. Вриједност Cmax се постиже за просјечно 30 до 60
минута након примјене.
Eлиминација
Након оралне дозе ¹⁴C-обиљеженог клопидогрела код људи, приближно 50% се
излучује у урини а приближно 46% у фецесу током периода од 120 сати
након примјене лијека. Након појединачне дозе од 75mg, полувријеме
елиминације клопидогрела износи око 6 сати. Полувријеме елиминације
главног циркулирајућег (неактивног) метаболита је било 8 сати након
појединачне и поновљене примјене.
Фармакогенетика
CYP2C19 је укључен у формирање активног метаболита и интермедијерног
метаболита 2-oксo-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитно
дејство активног метаболита клопидогрела, како је измјерено у ex vivo
испитивањима тромбоцитне агрегације, разликују се према CYP2C19
генотипу.
CYP2C19*1 алел одговара потпуно функционалном метаболизму док су
CYP2C19*2 и CYP2C19*3 aлели нефункционални. Процјењује се да алели
CYP2C19*2 и CYP2C19*3 чине већи део редукованог функционалног
метаболизма код бијеле расе (85%) и код Азијата (99%) слабијих
метаболизера. Остали алели повезани са одсутним или редукованим
метаболизмом укључују CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пацијенти са статусом
слабих метаболизера имају два нефункционална алела како је горе
дефинисано. Учесталост генотипова слабих CYP2C19 метаболизера према
објављеним подацима износи приближно 2% за људе бијеле расе, 4% за црне
расе и 14% за Кинезе. Доступни су тестови за одређивање CYP2C19 генотипа
код пацијената.
У укрштеној студији на 40 здравих испитаника, по 10 из сваке групе
CYP2C19 метаболизера (ултрабрзи, брзи, умјерени и слаби), процијењен је
фармакокинетички и антитромбоцитни одговор користећи 300mg ударне дозе а
затим 75mg/дан и 600mg ударне дозе а затим 15 mg/дан, у трајању од
укупно 5 дана (стање динамичке равнотеже). Нема велике разлике у
изложености активном метаболиту и просјечној вриједности инхибиције
агрегације тромбоцита (IPA) између ултрабрзих, брзих и умјерених
метаболизера. Код слабих метаболизера, изложеност активном метаболиту
била је смањена за 63-71% у поређењу са брзим метаболизерима. Након
дозног режима од 300mg/75mg, антитромбоцитни одговор био је смањен код
слабих метаболизера са средњом вриједношћу IPA (5 μM АДП) од 24% (након
24 сата) а 37% (5. дан) у поређењу са вриједностима IPA од 39% (24 сата)
и 58% (5. дан) код брзих метаболизера, а 37% (24 сати) и 60% ( 5. дан)
код умјерених метаболизера.
Када је слабим метаболизерима примијењенa дозa од 600mg/150mg,
изложеност активном метаболиту је била већа него са дозним режимом од
300mg/75mg. Додатно, вриједност IPA је износила 32% (24 сата) и 61% (5.
дан), што је било веће него када су били на дозном режиму од 300mg/75mg,
слично са другим CYP2C19 групама метаболизера који су били на дозном
режиму од 300mg/75mg. У клиничким студијама није утврђен одговарајући
дозни режим за ову популацију пацијената.
У складу са горе наведеним резултатима, у мета-анализама укључујући 6
студија од 335 пацијента лијечених клопидогрелом у стању динамичке
равнотеже, показано је да је изложеност активном метаболиту смањена за
28% за умјерене метаболизере, и 72% за слабе метаболизере док је
инхибиција агрегације тромбоцита (5μM АДП) смањена са разликама за
вриједности IPA-е од 5,9 % и 21,4%, респективно, у односу на брзе
метаболизере.
Утицај CYP2C19 генотипа на клиничке исходе код пацијената на терапији
клопидогрелом није процијењен у проспективним, рандомизованим,
контролисаним студијама. Постоји већи број ретроспективних анализа,
међутим, процјена овог ефекта код пацијената лијечених клопидогрелом за
које постоје резултати генотипизације: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),
CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), и ACTIVE-A (n=601)
студије, као и одређени број објављених кохортних клиничких студија.
У студији TRITON-TIMI 38 и 3 кохортне студије (Collet, Sibbing, Giusti),
комбинована група пацијената са статусом слабих или умјерених
метаболизера, имала је већу учесталост кардиоваскуларних случајева
(смрт, инфаркт миокарда и мождани удар) или тромбозе стента у поређењу
са брзим метаболизерима.
У студији CHARISMA и једној кохортној студији (Simon), примијећен је
пораст догађаја једино код слабих метаболизера када је поређен са брзим
метаболизерима.
У студијама CURE, CLARITY, ACTIVE-A и једној кохортној студији (Trenk),
није била уочена повећана учесталост случајева заоснована на статусу
метаболизера.
Ниједна од ових анализа није била одговарајуће величине за откривање
разлика у исходу код слабих метаболизера.
Посебне популације
Фармакокинетика активног метаболита клопидогрела није позната у овим
посебним популацијама.
Оштећење бубрега
Након поновљене дозе од 75mg клопидогрела на дан код испитаника са
тешким бубрежним оштећењем (клиренс креатинина од 5 до 15ml/мин),
инхибиција АДП-индуковане агрегације тромбоцита била је нижа (25%) него
код здравих испитаника, међутим продужење времена крварења било је
слично ономе које је забиљежено код здравих испитаника која су добијали
75mg клопидогрела дневно. Уз то, клиничка подношљивост лијека је била
добра код свих пацијената.
Оштећење јетре
Након поновљених доза од 75mg клопидогрела на дан током 10 дана код
пацијената са тешким оштећењем јетре, инхибиција AДП-индукуване
агрегације тромбоцита је слична оној која је забиљежена код здравих
испитаника. Средње продужење времена крварења је такође било слично у
обје групе.
Раса
Преваленца CYP2C19 aлела који доводе до интермедијарног или слабог
CYP2C19 метаболизма се разликује у зависности од расе/eтничке
припадности (видјети одјељак Фармакогенетика). Доступни су само
ограничени литературни подаци да би се процијениле клиничке импликације
одређивања генотипа овог CYP на клиничке исходе код азијске популације.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
За вријеме претклиничких студија на пацовима и бабунима, најчешће
примијећена нежељена дејства су биле промјене на јетри. Ово је било
забиљежено при дозама које су најмање 25 пута веће од клиничких доза код
људи (75mg/дан) и биле су посљедица утицаја на ензиме јетре одговорне за
метаболизам. Није забиљежен утицај на метаболичке ензиме јетре код људи
који су добијали терапијске дозе клопидогрела.
При примјени врло високих доза клопидогрела, код пацова и бабуна је
такође забиљежена и веома лоша гастричка подношљивост клопидогрела
(гастритис, ерозије желуца и/или повраћање).
Није било доказа о карциногеном дејству када је клопидогрел примијењиван
током периода од 78 недеља код мишева и 104 недеље код пацова при дозама
које су веће од 77mg/kg на дан (што представља најмање 25 пута већу дозу
од клиничких доза од 75mg/дан код људи).
Клопидогрел је испитиван у бројним in vitro и in vivo студијама
гентотоксичности, и није испољио никакву гентотоксичну активност.
Клопидогрел нема утицај на плодност код мужјака и женки пацова и не
показује тератогеност код пацова или кунића. Код пацова у вријеме
дојења, клопидогрел узрокује лагано заостајање у развоју потомства.
Специфичне фармакокинетске студије спроведене са радиоактивно обиљеженим
клопидогрелом, показују да се основно једињење и његови метаболити
излучују у млијеко. Сходно томе, може се закључити да се не може
искључити директни ефекат (блага токсичност), или индиректни ефеката
(ниска палатибилност).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци
Таблетно језгро
лактоза, монохидрат
скроб, прежелатинизирани
кроскармелоза натријум
повидон
силицијум диоксид, колоидни, безводни
бутилхидрокситолуен (Е321)
глицерол дибехенат
Филм облога
Sepisperse dry 5212 Rose (хипромелоза; целулоза, микрокристална; титан
диоксид (E171); гвожђе оксид, црвени (E172))
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мjере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 25°C, у оригиналном паковању.
6.5. Врста и садржај паковања
Филм таблете су паковане у блистере (PVC/TE/PVdC/Al). Сваки блистер
садржи 10 таблета.
Картонска кутија садржи 30 таблета (3 блистера) и упутство.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примене лијека
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
6.7. Режим издавања лијека
Лијек се може издавати само на љекарски рецепт.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ
SYNETRA^(®), филм таблета, 75 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/14/324 - 1050
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ДАТУМ ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ
SYNETRA^(®), филм таблета, 75 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
19.09.2014. године
10. ДАТУМ ПОСЉЕДЊЕ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА САЖЕТКА ОСНОВНИХ КАРАКТЕРИСТИКА
ЛИЈЕКА
Септембар 2014 г.
| САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| SYNETRA^(®), филм таблета, 75 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Произвођач: | АЛКАЛОИД АД Скопје |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Адреса: | Бул. Александар Македонски 12, 1000 Скопје |
| | |
| | Р. Македонија |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Подносилац захтјева: | АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Адреса: | ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V |
| | |
| | 81 000 Подгорица, Црна Гора |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
SYNETRA^(®) 75 mg филм таблетa
ИНН:
клопидогрел
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 75 mg клопидогрела (у облику клопидогрел
бисулфата).
Помоћна супстанца: једна таблета садржи 96.495 mg лактозе, монохидрат.
За листу свих помоћних супстанци, видјети одјељак 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблетa.
Црвено-ружичасто обојене, округле, биконвексне филм таблете, са подионом
цртом на једној страни.
Подиона црта служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше прогутао,
а не за подјелу на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Превенцијa атеротромботских догађаја
Клопидогрел је намијењен код:
- Одраслих пацијената након инфаркт миокарда (од неколико дана до 35
дана након настанка инфаркта), исхемијског можданог удара (од 7 дана
до највише 6 мјесеци) или потврђене периферне артеријске болести
- Одраслих пацијената са акутним коронарним синдромом:
- Акутни коронарни синдром без елевације ST-сегмента (нестабилна ангина
или инфаркт миокарда без Q-таласа), укључујући и пацијенте код којих је
постављен стент након перкутане коронарне интервенције, у комбинацији са
ацетилсалицилном киселином (AСA);
- Акутни инфаркт миокарда са елевацијом ST-сегмента, у комбинацији са
AСA, код медикаментозно лијечених пацијената погодних за лијечење
тромболитичком терапијом.
Превенција атеротромботских и тромбоемболијских догађаја код атријалних
фибрилација
Код одраслих пацијената са атријалном фибрилацијом који имају најмање
један фактор ризика за настанак васкуларних догађаја, низак ризик за
настанак крварења и код којих није погодна терапија антагонистима
витамина К, индикована је примјена клопидогрела у комбинацији са
ацетилсалицилном киселином за превенцију атеротромботских и
тромбоемболијских догађаја, укључујући и мождани удар.
За више информација видјети одјељак 5.1.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Одрасли и старији пацијенти
Клопидогрел треба да се даје као појединачна дневна доза од 75mg.
Код пацијената са акутним коронарним синдромом:
- акутни коронарни синдром без елевације ST-сегмента (нестабилна ангина
или инфаркт миокарда без Q-таласа): лијечење клопидогрелом треба
започети једнократном ударном дозом од 300mg и затим продужити дозом
од 75mg једанпут дневно (у комбинацији са ацетилсалицилном киселином
од 75mg до 325mg на дан). С обзиром да се веће дозе ацетилсалицилне
киселине повезују са високим ризиком од крварења, препоручује се да
доза АСА не буде већа од 100mg. Оптимална дужина трајања лијечења још
увијек није формално утврђена. На основу података из клиничких студија
препоручује се употреба лијека до 12 мјесеци, с тим што се максимална
корист од терапије уочава наком 3 мјесеца (видјети одјељак 5.1).
- акутни инфаркт миокарда са елевацијом ST-сегмента: клопидогрел треба
да се примјењује као појединачна дневна доза од 75mg, започевши са
ударном дозом од 300mg, у комбинацији са AСA, са или без тромболитика.
Код пацијената старијих од 75 година лијечење клопидогрелом треба
започети без ударне дозе. Комбиновано лијечење треба започети што је
прије могуће након појаве симптома и наставити у трајању од најмање 4
недјеље. Корист комбинације клопидогрела са АСА након 4 недјеље, са
овим режимом дозирања није испитивана (видјети одјељак 5.1).
Код пацијената са атријалном фибрилацијом, клопидогрел треба давати у
појединачној дневној дози од 75mg. Лијечење ацетилсалицилном киселином
(75-100mg дневно) треба започети и наставити у комбинацији са
клопидогрелом (видјети одјељак 5.1).
Уколико се пропусти доза:
- Уколико је прошло мање од 12 сати након уобичајеног термина узимања
лијека: пацијенти треба одмах да узму дозу а затим да наставе са
сљедећом дозом лијека у предвиђено вријеме;
- Уколико је прошло више од 12 сати: пацијенти треба да наставе са
узимањем лијека по препорученом режиму и без дуплирања дозе лијека.
Педијатријски пацијенти
Безбједност и ефикасност употребе клопидогрела код дјеце и адолесцената
још увјек није утврђена (видјети одјељак 5.1).
Оштећење функције бубрега
Терапијска искуства у примјене лијека код пацијената са оштећеном
функцијом бубрега су ограничена (видјети одјељак 4.4).
Оштећене функције јетре
Терапијска искуства у примјени лијека код пацијената са умјереним
оштећењем функције јетре, који могу да имају склоност према крварењу су
ограничена (видјети одјељак 4.4).
Начин примјене
За оралну употребу.
Може се примјењивати са или без хране.
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на клопидогрел или на било коју помоћну супстанцу
лијека (наведене у одјељку 2 или у одјељку 6.1);
- Тешко оштећење јетре;
- Активно патолошко крварење, као што је пептички улкус или
интракранијално крварење;
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Крварење и хематолошки поремећаји
Због ризика од крварења и хематолошких нежељених дејстава, потребно је
провјерити крвну слика и/или урадити одговарајуће анализе увијек када се
током лијечења појаве клинички симптоми који упућују на крварење
(видјети одјељак 4.8). Као и остали антитромботицитни љекови и
клопидогрел треба да се употребљава пажљиво код пацијената код којих
постоји ризик од повећаног крварења након повреде, хирушког захвата или
других патолошких стања, као и код пацијената који узимају AСA, хепарин,
инхибиторе гликопротеинских IIb/IIIa рецептора или нестероидне
антиинфламаторне љекове укључујући и Cox-2 инхибиторе или инхибиторе
селективног преузимања серотонина (ССРИ). Код пацијената треба пажљиво
пратити сваки знак крварења, укључујући и унутрашње (окултно) крварење,
посебно у првим недјељама лијечења и/или након инвазивних кардиолошких
интервенција или хируршких захвата. Због повишеног крварења не
препоручује се истовремена примјена клопидогрела и оралних
антикоагуланаса (видјети одјељак 4.5).
Уколико пацијенту предстоји елективни хируршки захват, а није неопходан
антитромбоцитни ефекат, лијечење клопидогрелом треба прекинути 7 дана
прије интервенције. Пацијенти треба да информишу свог љекара и
стоматолога да узимају клопидогрел, прије било какве интервенције или
прије почетка лијечења новим лијеком. Клопидогрел продужава вријеме
крварења и треба да се користи пажљиво код пацијената који имају лезије
са могућношћу крварења (посебно гастроинтестиналне и интраокуларне).
Пацијенте који узимају клопидогрел (као монотерапију или у комбинацији
са AСA) треба упозорити да заустављање крварења може потрајати дуже него
што је уобичајено и да свако неуобичајено крварење треба пријавити
љекару (с обзиром на мјесто и трајење крварења).
Тромботичка тромбоцитопенијска пурпура (TTП)
Тромботичка тромбоцитопенијска пурпура (ТТП) врло ријетко је забиљежена
код пацијената лијечених клопидогрелом, понекад убрзо након почетка
узимања лијека. Карактерише се тромбоцитопенијом и микроангиопатском
хемолитичком анемијом, које прате неуролошки поремећаји, поремећај
функције бубрега или грозница. ТТП је потенцијално фатално стање, које
захтијева хитно лијечење, укључујући и плазмаферезу.
Стечена хемофилија
Стечена хемофилија је пријављена након употребе клопидогрела. У
случајевима када је потврђено изоловано продужење активног парцијалног
тромбопластинског времена (аПТВ), са или без крварењеа, треба узети у
обзир могућност стечене хемофилије. Пацијенти са потврђеном дијагнозом
стечене хемофилије треба да буду бити праћени и лијечени од стране
специјалиста, а примјену клопидогрела треба прекинути.
Недавни исхемијски мождани удар
С обзиром да нема података, клопидогрел се не препоручује током првих 7
дана акутног исхемијског можданог удара.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: Код пацијената који су слаби метаболизери CYP2C19
ензима, у препорученим дозама клопидогрела ствара се мања количина
активног метаболита клопидогрела и с тим има мањи ефекат на функцију
тромбоцита. Доступни су тестови за одређивање CYP2C19 генотипа код
пацијената.
С обзиром да се клопидогрел дјелимично метаболише до свог активног
метаболита помоћу CYP2C19 ензима, употреба љекова који инхибирају
активност овог ензима може изазвати смањене концентрације активног
метаболита клопидогрела. Клинички значај ове интеракције није јасан. Као
мјеру опреза, треба избјегавати истовремену употребу љекова који су јаки
или умјерени инхибитори CYP2C19 ензима (видјети одјељак 4.5 за списак
инхибитора CYP2C19, такође видјети одјељак 5.2).
Укрштене реакције међу тиенопиридинима
Код пацијената је потребно процијенити предходну преосјетљивост на
тиенопиридине у историји болести (као што су клопидогрел, тиклопидин,
прасугрел) будући да је забиљежена укрштена реактивност међу
тиенопиридинима (видјети одјељак 4.8). Тиенопиридини могу узроковати
благе до тешке алергијске реакције попут осипа, ангиоедема или
хематолошких укрштених реакција као што су тромбоцитопенија и
неуптропенија. Пацијенти који су предходно развили алергијску реакцију
и/или хематолошку реакцију на један од тиенопиридина могу имати повишени
ризик од развоја исте или друге реакције на други тиенопиридин.
Савјетује се праћење знакова преосјетљивости код пацијената са познатом
алергијом на тиенопиридине.
Бубрежна инсуфицијенција
Терапијско искуство са клопидогрелом код пацијената са бубрежном
инсуфицијенцијом је ограничено, па због тога код ових пацијента
клопидогрел треба опрезно користити (видјети одјељак 4.2).
Хепатичка инсуфицијенција
Искуство примјене лијека код пацијената са умјереном хепатичком
дисфункцијом код којих постоји склоност ка крварењу је ограничено, па се
због тога код ових пацијената препоручује пажљива употреба лијека
(видјети одјељак 4.2).
Посебна упозорења о помоћним супстанцама
Лијек SYNETRA^(®) садржи помоћну материју лактозу, монохидрат. Пацијенти
који болују од ријетког насљедног обољења нетолеранције на галактозу,
Lapp лактозног дефицита или лоше глукозно-галактозне ресорпције, не
смију да користе овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Орални антикоагуланси: не препоручује се истовременa примјена
клопидогрела и оралних антикоагуланса због ризика од повећаног крварења
(видјети одјељак 4.4). Иако примјена 75mg клопидогрела дневно није
утицала на фармакокинетику С-варфарина или на ИНР (International
Normalised Ratio - интернационални стандардизовани однос) код пацијената
који су на дуготрајној терапији варфарином, истовремена примјена
клопидогрела и варфарина повећава ризик од крварења због независних
ефеката на хемостазу.
Инхибитори гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел треба пажљиво
употребљавати код пацијената који истовремено примају инхибиторе
гликопротеина IIb/IIIa (видјети одјељак 4.4).
Bottom of Form
Ацетилсалицилна киселина (AСA): AСA не модификује инхибицију
AДП-индуковану агрегацију тромбоцита посредовану клопидогрелом, са друге
стране клопидогрел потенцира ефекат AСA на агрегацију тромбоцита
посредовану колагеном. У сваком случају, истовремена примјена 500mg AСA
два пута на дан током једног дана, није значајно продужила вријеме
крварења проузрокованог клопидогрелом. Могућа је фармакодинамска
интеракција између клопидогрела и AСA која резултира повећаним ризиком
од крварења. Због тога, потребан је опрез када се оба лијека примјењују
истовремено (видјети одјељак 4.4). Клопидогрел и AСA примјењују се
заједно до годину дана (видјети одјељак 5.1).
Хепарин: у једној клиничкој студији спроведеној на здравим испитаницима,
примјена клопидогрела није изискивала промјену дозе хепарина, нити је
мијењала ефекат хепарина на коагулацију крви. Истовремена примјена
хепарина није утицала на инхибицију агрегације тромбоцита индуковану
клопидогрелом. Могућа је фармакодинамска интеракција између клопидогрела
и хепарина која резултира повећаним ризиком од крварења. Због тога је
потребан опрез при истовременој примјени оба лијека (видјети одјељак
4.4).
Тромболитици: безбједност истовремене примјене клопидогрела, фибрин
специфичних или фибрин неспецифичних тромболитика и хепарина, испитивана
је код пацијената са акутним инфарктом миокарда. Инциденца клинички
значајног крварења била је слична инциденци која је забиљежена при
истовременој употреби тромболитика, хепарина и AСA (видјети одјељак
4.8).
Нестероидни антиинфламаторни љекови (НСАИЛ): у једној клиничкој студији
спроведеној на здравим добровољцима, истовремена примјена клопидогрела и
напроксена повећала је окултни губитак крви у гастроинтестиналном
тракту. Ипак, због непостојања студија у којима се прати интеракција са
другим НСАИЛ, за сада није јасно односи ли се повећани ризик од
гастроинтестиналног крварења на све НСАИЛ. Због тога, НСАИЛ укључујући и
COX-2 инхибиторе и клопидогрел треба примјењавати са опрезом (видјети
одјељак 4.4).
Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина (ССРИ): будући да
љекови из групе ССРИ утичу на активацију тромбоцита и повећавају ризик
од крварења, потребан је опрез приликом истовремене примјене ССРИ и
клопидогрела.
Истовремена примјена осталих љекова: С обзиром да се клопидогрел
метаболише до свог активног метаболита дјелимично путем CYP2C19 ензима,
очекује се да ће примјена љекова који инхибирају активност овог ензима
резултирати смањеним нивоима активног метаболита клопидогрела. Клинички
значај ове интеракције није јасан. Као мјера опреза, не савјетује се
истовремена примјена љекова који су умјерени или јаки инхибитори CYP2C19
ензима и клопидогрела (видјети одјељке 4.5 и 5.2).
Љекови који инхибирају CYP2C19 ензим су омепразол и есомепразол,
флувоксамин, флуоксетин, моклбемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин,
ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксказепин и хлорамфеникол.
Инхибитори протонске пумпе: Омепразол од 80mg једном дневно, примијењен
или у исто вријеме кад и клопидогрел или у року од 12 сати између
примјена ова два лијека, смањује изложеност активном метаболиту за 45%
(ударна доза) и 40% (доза одржавања). Ово смањење је било повезано са
смањењем од 39% (ударна доза) и 21% (доза одржавања) инхибиције
агрегације тромбоцита. Очекује се да сличну интеракцију са клопидогрелом
покаже и есомепразол.
Пријављени подаци из клиничких студија о клиничким импликацијама ове
фармакокинетичке (ФК)/фармакодинамичке (ФД) интеракције у смислу
значајних кардиоваскуларних догађаја су неконзистентни. Као мјера
опреза, не препоручује се истовремена примјена са омепразолом или
есомепразолом (видјети одјељак 4.4).
Мање изражено смањење изложености метаболиту било је примијећено са
пантопразолом или лансопразолом.
Концентрације активног метаболита у плазми биле су смањене за 20%
(ударна доза) и за 14% (доза
одржавања) током истовремене терапије пантопразолом од 80mg једном
дневно. Ово је повезано са смањењем просјечне инхибиције агрегације
тромбоцита за 15% и 11%, тим редослиједом. Ови резултати указују на то
да се клопидогрел може примјењивати са пантопразолом.
Не постоје подаци да други љекови који смањују лучење желудачне
киселине, као Н2 блокатори (осим циметидин који је инхибитор CYP2C19
ензима) или антациди, утичу на антитромбоцитну активност клопидогрела.
Остали љекови:
Одређени број клиничких студија је спроведен са клопидогрелом и
истовременом примјеном неких других љекова, са циљем да се испита
потенцијал за фармакодинамске и фармакокинетске интеракције. Нијесу
примијећене клинички значајне фармакодинамске интеракције при
истовременој примјени клопидогрела и атенолола, односно нифедипина, или
клопидогрела и та два лијека заједно. Осим тога, на фармакодинамску
активност клопидогрела није значајно утицала истовремена примјена са
фенобарбитоном или естрогеном.
Фармакокинетика дигоксина или теофилина није се мијењала при
истовременој примјени са клопидогрелом. Антациди нијесу утицали на
степен ресорпције клопидогрела.
Подаци из CAPRIE студије указују да се фенитоин и толбутамид који се
метаболишу путем CYP2C9 ензима, могу безбједно примјењивати са
клопидогрелом.
Осим горе наведене информације о интеракцији са одређеним љековима,
нијесу спроведене студије о интеракцијама између клопидогрела и неких
других љекова који се обично прописују код пацијената са
атеротромботском болешћу. Међутим, пацијенти који су били укључени у
клиничким студијама клопидогрелом, истовремено су примали различите
љекове, укључујући диуретике, бета блокаторе, АЦЕ инхибиторе,
калцијумове антагонисте, љекове за снижење нивоа холестерола, коронарне
вазодилататоре, антидијабетике (укључујући инсулин), антиепилептике, и
GPIIb/IIIa антагонисте, без утвђенених знакова клинички значајних
штетних интеракција.
4.6. Примјена у периоду трудноће и дојења
Трудноћа
С обзиром на то да нема расположивих клиничких података о примјени
клопидогрела за вријеме трудноће, не препоручује се употреба
клопидогрела током трудноће.
Студије спроведене на животињама не указују на директан или индиректан
штетан утицај на трудноћу, ембрионални/фетални развој, порођај или
постнатални развој (видјети одјељак 5.3).
Дојење
Није познато да ли се клопидогрел излучује у мајчино млијеко. Студије на
животињама показале су да се клопидогрел излучује у мајчино млијеко. Као
мјера предострожности, дојење треба прекинути током лијечења лијеком
SYNETRA^(®).
Плодност
Клопидогрел није показао утицај на плодност у студијама на животињама.
4.7. Утицај на психофизичке способности приликом управљања моторним
возилима и руковањa машинама
Клопидогрел не утиче, или има занемарљив утицај на способност управљања
возилима или на руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбjедносног профила
Безбједност примјене клопидогрела је прoцијењивана на више од 44,000
пацијената, који су учествовали у клиничким испитивањима, укључујући и
преко 12,000 пацијената који су лијечени годину дана или дуже. Свеукупно
су, у CAPRIE студији, подаци за клопидогрел у дози од 75 mg/дан били
слични подацима за ACA у дози од 325 mg/дан, без обзира на узраст, пол и
расу. У сљедећем тексту описана су клинички значајна нежељена дејства
која су примијећена у CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A
студијама. Поред искустава из клиничких студија, нежељена дејства су и
спонтано пријављивана.
Крварење је најчешће пријављено нежељено дејство у клиничким студијама и
у пост-маркетиншком испитивању, а углавном је забиљежено током првог
мјесеца лијечења.
У CAPRIE студији, код пацијената лијечених клопидогрелом или AСA, укупна
инциденца свих крварења износила је 9,3%. Инциденца тешких случајева
била је слична за клопидогрел и за АСА.
У CURE студији, није било повећања броја већих крварења при примјени
клопидогрела + AСA у периоду од 7 дана након операције коронарног бајпас
графта код пацијената који су прекинули лијечење најмање 5 дана прије
хируршке интервенције. Код пацијената који су остали на терапији у
задњих 5 дана прије операције бајпас графта, инциденца крварења је била
9,6% за клопидогрел + AСA насупрот 6,3% за плацебо + AСA.
У CLARITY студији, укупна инциденца крварења била је већа у групи која
је добијала клопидогрел + AСA у односу на групи која је добијала
плацебо + AСA. Инциденца већих крварења је била слична у обје групе. Ови
резултати су били досљедни међу подгрупама пацијената дефинисаним према
почетним карактеристикама и типу фибринолитичке или хепаринске терапије.
У COMМIT студији, укупна инциденца нецеребралног великог крварења или
церебралног крварења била је ниска и слична у обје групе.
У студији ACTIVE-A, учесталост већих крварења је била већа у групи која
је примала клопидогрел и ацетилсалицилну киселину, него у групи која је
примала плацебо и ацетилсалицилну киселину (6,7% у односу на 4,3%).
Велика крварења су била углавном екстракранијалног поријекла у обје
групе (5,3% у групи која је примала клопидогрел и ацетилсалицилну
киселину; 3,5% у групи која је примала плацебо и ацетилсалицилну
киселину), углавном из гастроинтестиналног тракта (3,5% према 1,8%).
Пораст интракранијалних крварења је био забиљежен у групи која је
примала клопидогрел и ацетилсалицилну киселину у односу на групу која је
примала плацебо и ацетилсалицилну киселину (1,4% у односу на 0,8%). Није
било статистички значајне разлике у учесталости фаталних крварења (1,1%
у групи која је примала клопидогрел и ацетилсалицилну киселину и 0,7%
групи која је примала плацебо и ацетилсалицилну киселину) и
хеморагијског можданог удара (0,8% и 0,6%).
Табеларни приказ нежељених дејстава
У сљедећој табели приказана су нежељена дејства која су забиљежена за
вријеме клиничких студија или која су спонтано пријављивана. Учесталост
нежељених дејстава је дефинисана као: честа (≥1/100, <1/10); повремена
(≥1/1,000, <1/100); ријетка (≥1/10,000, <1/1,000), веома ријетка
(<1/10,000), непозната (учесталост се не може процијенити на основу
расположивих података). Унутар сваке класе органских система, нежељена
дејства су поређана по опадајућој озбиљности:
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Класификација | Честа | Повремена | Ријетка | Веома ријетка, |
| органских система | | | | непозната* |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји крви и | | Тромбоцитопенија, | Неутропенија, | Тромботичка |
| лимфног система | | леукопенија, | укључујући тешку | тромбоцитопенијска |
| | | еозинофилија | | пурпура (ТТП) |
| | | | неутропенију | (видјети одјељак |
| | | | | 4.4), апластична |
| | | | | анемија, |
| | | | | панцитопенија, |
| | | | | агранулоцитоза, |
| | | | | тешка |
| | | | | тромбоцитопенија, |
| | | | | стечена хемофилија |
| | | | | А, |
| | | | | гранулоцитопенија, |
| | | | | анемија |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | | | Серумска болест, |
| система | | | | анафилактоидне |
| | | | | реакције, укрштена |
| | | | | реакција |
| | | | | преосјетљивости на |
| | | | | љекове из групе |
| | | | | тиенопридина (као |
| | | | | што су тиклопидин, |
| | | | | прасугрел) |
| | | | | (видјети одјељак |
| | | | | 4.4)* |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Психијатријски | | | | Халуцинације, |
| поремећаји | | | | конфузија |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | | Интракранијално | | Поремећај укуса |
| система | | крварење | | |
| | | (пријављени су | | |
| | | неки случајеви са | | |
| | | фаталним | | |
| | | исходом), | | |
| | | главобоља, | | |
| | | парестезија, | | |
| | | вртоглавица | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји ока | | Крварење ока | | |
| | | (коњуктивално, | | |
| | | окуларно, | | |
| | | ретинално) | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји уха и | | | Вертиго | |
| лабиринта | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Васкуларни | Хематом | | | Тешка крварења, |
| поремећаји | | | | |
| | | | | крварење хируршке |
| | | | | ране, васкулитис, |
| | | | | хипотензија |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Респираторни, | Епистакса | | | Крварења на нивоу |
| торакални и | | | | респираторног |
| медијастинални | | | | тракта (хемоптиза, |
| поремећаји | | | | плућна крварења), |
| | | | | бронхоспазам, |
| | | | | интерстицијални |
| | | | | пнеумонитис, |
| | | | | еозинофилна |
| | | | | пнеумонија |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Гастроинтестинално | Гастрични и | Ретроперитонеално | Гастроинтестинално |
| поремећаји | крварење, | дуоденални улкус, | крварење | и |
| | дијареја, бол у | гастритис, | | ретроперитонеално |
| | абдомену, | повраћање, | | крварење са |
| | диспепсија | мучнина, | | фаталаним исходом, |
| | | констипација, | | панкреатитис, |
| | | флатуленција | | колитис |
| | | | | (укључујући |
| | | | | улцерозни или |
| | | | | лимфоцитни |
| | | | | колитис), |
| | | | | стоматитис |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Хепатобилијарни | | | | Акутна |
| поремећаји | | | | инсуфицијенција |
| | | | | јетре, хепатитис, |
| | | | | абнормални налази |
| | | | | тестова јетре |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | Модрице | Осип, пруритус, | | Булозни дерматитис |
| поткожног ткива | | крварења коже | | (токсична |
| | | (пурпура) | | епидермална |
| | | | | некролиза, |
| | | | | Stevens-Johnson-ов |
| | | | | синдром, |
| | | | | мултиформни |
| | | | | еритем), |
| | | | | ангиоедем, синдром |
| | | | | преосјетљивости |
| | | | | изазване лијеком, |
| | | | | осип узрокован |
| | | | | лијеком са |
| | | | | еозинофилијом и |
| | | | | системским |
| | | | | симптомима |
| | | | | (DRESS), |
| | | | | еритематозни или |
| | | | | ексфолијативни |
| | | | | осип, уртикарија, |
| | | | | екцем, лишај |
| | | | | планус |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји | | | | Мишићно-коштана |
| мишићно-коштаног | | | | крварења |
| система и везивног | | | | (хемартроза), |
| ткива | | | | артритис, |
| | | | | артралгија, |
| | | | | миалгија. |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Поремећаји бубрега | | Хематурија | | Гломерулонефритис, |
| и уринарног | | | | повећање |
| система | | | | креатинина у крви |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Општи поремећаји и | Крварења на мјесту | | | Грозница |
| реакције на мјесту | примјене | | | |
| примјене | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| Лабораторијска | | Продужено вријеме | | |
| испитивања | | крварења, смањени | | |
| | | број неутрофила, | | |
| | | смањени број | | |
| | | тромбоцита | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+--------------------+
| *Подаци се односе на клопидогрел са учесталошћу ''непознато''. |
| |
| Пријављивање сумњи на нежељена дејства |
| |
| Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог значаја јер обезбјеђује |
| континуирано праћење односа корист/ризик примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку |
| сумњу на нежељено дејство овог лијека Агенцији за љекове и медицинска средства Црне Горе (CALIMS): |
| |
| Агенција за љекове и медицинска средства Црне Горе |
| |
| Одјељење за фармаковигиланцу |
| |
| Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица |
| |
| тел: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| факс: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| путем ИС здравствене заштите |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
4.9. Предозирање и мјере које је потребно предузети
Предозирање клопидогрелом може изазвати продужење времена крварења и
посљедичног крварења као компликације. Уколико се јави крварење треба
размотрити одговарајућу терапију.
Није пронађен антидот за фармаколошку активност клопидогрела. Уколико је
потребно хитно кориговање продуженог времена крварења, трансфузија
тромбоцита може смањити (поништити) дејство клопидогрела.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: инхибитори агрегације тромбоцита искључујући
хепарин,
АТЦ код: В01АС04
Механизам дејства
Клопидогрел је пролијек, чији је један од метаболита инхибитор
агрегације тромбоцита. Клопидогрел се мора метаболисати путем CYP450
ензима до активног метаболита који инхибира агрегацију тромбоцита.
Активни метаболит клопидогрела селективно инхибира везивање аденозин
дифосфата (АДП) за његов тромбоцитни P2Y₁₂ рецептор, и на тај начин,
преко АДП-посредоване активације гликопротеин GPIIb/IIIa комплекса,
инхибира агрегацију тромбоцита. Због иреверзибилног везивања, тромбоцити
изложени клопидогрелу су захваћени овим дејством до краја свог животног
вијека (просјечно 7-10 дана), а повратак нормалне функције тромбоцита се
догађа брзином која одговара брзини стварања нових тромбоцита.
Агрегација тромбоцита индукована другим агонистима различитим од АДП је
такође инхибирана блокадом појачавања активације тромбоцита ослобођеним
АДП-ом.
С обзиром да се активни метаболит клопидогрела ствара путем CYP450
ензима, од којих су неки полиморфни или подложни инхибицији од стране
других љекова, сви пацијенти неће имати одговарајућу агрегацију
тромбоцита.
Фармакодинамски ефекти
Поновљене дозе клопидогрела од 75mg/дан узрокују значајну инхибицију
АДП-ом посредоване агрегације тромбоцита од првога дана; ово дјеловање
постепено се појачава и достиже стање равнотеже (''steady state'')
између трећег и седмог дана од почетка узимања лијека. У стању
равнотеже, просјечни ниво инхибиције забиљежен са дозом од 75mg/дан је
између 40 и 60%. Агрегација тромбоцита и вријеме крварења се постепено
враћају на почетне вриједности, генерално након 5 дана од прекида
лијечења.
Клиничка ефикасност и безбједност
Безбједност и ефикасност клопидогрела је оцијењивана у 5 двоструко
слијепих студија у којима је било укључено више од 88000 пацијената:
студија CAPRIE, у којој се упоређивао клопидогрел и AСA, и студије CURE,
CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, у којима се упоређивало дјеловање
клопидогрела и плацеба, с тим да су оба лијека давана у комбинацији са
AСA и неком другом стандардном терапијом.
Недавни инфаркт миокарда (МИ), недавни мождани удар или установљено
периферно артеријско обољење
У CAPRIE студији било је укључено 19185 пацијената са атеротромбозом
која се манифестовала недавним инфарктом миокарда (<35 дана), недавним
исхемијским можданим ударом (између 7 дана и 6 мјесеци) или утврђеним
периферним артеријским обољењем (PAD). Пацијенти су рандомизовани на оне
које су примали клопидогрел 75mg/дан или AСA 325 mg/дан и праћени су
током 1-3 године. У подгрупи са инфарктом миокарда већина пацијената је
добијала AСA првих неколико дана након акутног инфаркта миокарда.
Клопидогрел је значајно смањио инциденцу нових исхемиских догађаја
(комбиновани исход инфаркта миокарда, исхемијског удара и васкуларне
смрти) у поређењу са AСA. Анализом података (''intention to threat
analysis'') забиљежено је 939 случајева у групи која је добијала
клопидогрел, а 1020 у групи која је примала АСA (релативно смањење
ризика за 8,7% [95% CI: 0,2- 16,4]; p=0,045) што значи, на сваких 1000
пацијената лијечених у периоду од двије године, код 10 [CI: 0-20]
додатних пацијената спријечена је појава новог исхемијског догађаја.
Анализа укупнога морталитета, као секундарног крајњег исхода није
показала било какву значајну разлику између клопидогрела (5,8%) и AСA
(6,0%).
У анализи подгрупа разврстаних према стању (инфаркт миокарда, исхемијски
удар или PAD) највећу су корист од лијечења имали пацијенти са PAD
(постигнута статистичка значајност при р=0,003), посебно они који су у
анамнези имали раније инфаркт миокарда (снижење релативног ризика за
23,7%; CI: 8,9-36,2), а мања корист (нема значајне разлике у односу на
AСA) уочена је код пацијената са можданим ударом (снижење релативног
ризика за 7,3%, CI: -5,7-8,7 и р=0,258). Код пацијената који су у
студији били укључени само због недавног инфаркта миокарда, клопидогрел
је бројчано био слабији, али није био статистички различит од AСA
(снижење релативнога ризика за -4,0%; CI: -22,5 до 11,7 и р=0,639). Осим
тога, анализа подгрупа по старости указује на то да су корисна дејства
клопидогрела код пацијената старијих од 75 година била мања од оних која
су примијећена код пацијената млађих од 75 година.
Због тога што CAPRIE студија није била осмишљена тако да процјењује
ефикасност појединачних група, није потпуно јасно да ли су разлике
релативног смањења ризика унутар подгрупа стварне или су случајан
резултат.
Акутни коронарни синдром
У CURE студији је било укључено 12562 пацијената са акутним коронарним
синдромом без елевације ST-сегмента (нестабилна ангина или инфаркт
миокарда без Q-таласа), који су у посљедња 24 сата имали нову епизоду
бола у грудима или симптоме које указују на исхемију. Пацијенти су
морали да имају или промјене на ЕКG компатибилне са новом исхемијом или
повећане вриједности срчаних ензима или, тропонин I или Т најмање два
пута већи од горње границе нормалних вриједности. Пацијенти су
рандомизoвани у групе које су примале клопидогрел (ударна доза од 300mg
послије које слиједи 75mg/дан, N=6259) или плацебо (N=6303), обоје у
комбинацији са AСA (75-325mg једном дневно) и неком другом стандардном
терапијом. Пацијенти су лијек примали до годину дана. У CURE студији,
823 пацијента (6,6%) добила су истовремено терапију антагонистима
рецептора GPIIb/IIIa. Хепарин је примало више од 90% пацијената, а на
релативни ризик крварења у групи која је примала клопидогрел и оној која
је примала плацебо није значајно утицало истовремено лијечење хепарином.
Број пацијената који су доживјели примарни исход (кардиоваскуларну смрт,
инфаркт миокарда или мождани удар) је био 582 (9,3%) у групи која је
примала клопидогрел и 719 (11,4%) у групи која је примала плацебо, уз
20% смањење релативнога ризика (95% Cl од 10% до 28%, p=00009) у групи
која је лијечена клопидогрелом (17% смањење релативнога ризика код
пацијената који су лијечени конзервативно, 29% код пацијената који су
били подвргнути перкутаној транслуминалној коронарној ангиопластици
(РТСА) са или без уградње стента и 10% код пацијената подвргнутих
коронарном артеријском бајпас графту (CABG). Нови кардиоваскуларни
догађаји (примарни исход) спријечени су са смањењем релативног ризика од
22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: од -26,9 до 26,7), 6%
(CI: од -33,5 до 34,3) и 14% (CI: од -31,6 до 44,2) током студијских
интервала од 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 мјесеци. Према томе, након 3
мјесеца терапије, забиљежена корист лијечења комбинацијом клопидогрел +
ACA није даље повећавана, док је ризик од хеморагије остао (видјети
одјељак 4.4).
Употреба клопидогрела у CURE студији била је повезана са смањењем
потребе за тромболитичком терапијом (смањење релативног ризика за 43,3%,
Cl: 24,3%, 57,5%) и инхибиторима GPIIb/IIIa (смањење релативног ризика
за 18,2%, Cl: 6,5%, 28,3%).
Број пацијената који су доживјели ко-примарни исход (кардиоваскуларна
смрт, инфаркт миокарда, мождани удар или рефрактaрна исхемија) био је
1035 (16,5%) у групи која је примала клопидогрел и 1187 (18,8%) у групи
која је примала плацебо, што представља смањење релативног ризика за 14%
(95% CI: 6% до 21%, p=0,005) у групи која је примала клопидогрел. На тај
ефекат највише је утицало статистички значајно смањење инциденце
инфаркта миокарда [287 (4,6%) у групи која је примала клопидогрел и 363
(5,8%) у групи која је примала плацебо]. Није примијећено дејство на
стопу поновне хоспитализације због нестабилне ангине.
Резултати који су добијени у популацијама са различитим карактеристикама
(нпр. нестабилна ангина, инфаркт миокарда без Q-таласа, низак до висок
ниво ризика, дијабетес, потреба за реваскуларизацијом, узраст, пол итд.)
су били у складу са резултатима примарне анализе. Посебно у post-hoc
анализама на 2172 пацијента (17% од укупног броја пацијената укључених у
CURE студији) који су били подвргнути уградњи стента (Stent-CURE),
подаци су показали да је клопидогрел у односу на плацебо показао
значајно смањење релативног ризика од 26,2% у корист клопидогрела за
ко-примарни исход (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани
удар) као и значајно смањење релативног ризика од 23,9% за други
ко-примарни исход (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани удар
или рефрактaрна исхемија). Осим тога, безбједоносни профил клопидогрела
у овој подгрупи пацијената није изазвао било какву забринутост. Према
томе, резултати из ових подгрупа су у складу са укупним резултатима
испитивања.
Забиљежена корист лијечења клопидогрелом је била независна од друге
акутне или дуготрајне кардиоваскуларне терапије (као што су:
хепарин/хепарини мале молекуларне тежине, GPIIb/IIIa антагонисти, љекови
за снижавање липида, бета-блокатори и АЦЕ инхибитори). Ефикасност
клопидогрела није зависила од дозе AСA (75-325mg, једном дневно).
Код пацијената са акутним инфарктом миокарда са елевацијом ST-сегмента,
безбједност и ефикасност клопидогрела процјењивана је у двије
рандомизoвane, плацебо-контролисане, двоструко слијепе студије, CLARITY
и COMMIT.
У CLARITY студији биo je укључен 3491 пацијент, који су унутар посљедњих
12 сати имали инфаркт миокарда са елевацијом ST-сегмента и који су
планирани за тромболитичку терапију. Пацијенти су примали клопидогрел
(ударна доза од 300mg, а затим 75mg на дан, n=1752) или плацебо
(n=1739), оба у комбинацији са AСA (od 150 до 325mg као ударну дозу, а
затим od 75mg до 162mg на дан), фибринолитичку терапију, и по потреби
хепарин. Пацијенти су праћени 30 дана. Примарни исход је био појава
комбинације оклузије артерије усљед инфаркта на ангиограму урађеном
прије отпуста, смртни случај или поновљени инфаркт миокарда прије
коронарне ангиографије. Код пацијената код којих није била урађена
ангиографија, примарни исход је био смртни случај или поновљени инфаркт
миокарда до осмог дана лијечења или до отпуста из болнице. Популација
пацијената је укључивала 19,7% жена и 29,2% пацијената старијих од 65
година. Укупно 99,7% пацијената је примало фибринолитике (фибрин
специфични: 68,7%, фибрин неспецифични: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7%
бета-блокаторе, 54,7% АЦЕ инхибиторе и 63% статине.
Петнаест процената (15%) пацијената у групи са клопидогрелом и 21,7% у
групи са плацебом достигло је примарни исход, што представља апсолутно
смањење од 6,7% и 36% више могућности за смањење у корист клопидогрела
(95% Cl: 24% до 47%, р<0,001) што је углавном повезано са смањењем
оклузије артерија повезане са инфарктом. Овај позитивни ефекат је био
досљедно присутан у свим раније дефинисаним подгрупама, укључујући
узраст и пол пацијента, локацију инфаркта и тип фибринолитика или
хепарина.
У COMMIT студији, са 2x2 факторијалним дизајном, била су укључена 45852
пацијента који су унутар посљедња 24 сата имали симптоме који указују на
инфаркт миокарда, са пратећим абнормалностима ЕКГ (на примјер: елевација
ST-сегмента, депресија ST-сегмента или блок лијеве гране снопа).
Пацијенти су добијали клопидогрел (75mg на дан, n=22961) или плацебо
(n=22891), у комбинацији са AСA (162mg на дан), у периоду од 28 дана или
до отпуста из болнице. Ко-примарни исход је била смрт из било којег
узрока и прва појава поновљеног инфаркта, можданог удара или смрт.
Популација пацијената је укључивала 27,8% жена, 58,4% пацијената
старијих од 60 година (26% старији од 70 година) и 54,5% пацијената који
су примали фибринолитике.
Клопидогрел је значајно смањио релативни ризик од смрти због било којег
узрока за 7% (р=0,029) и релативни ризик од комбинације поновног
инфаркта, можданог удара или смрти за 9% (р=0,002), што представља
апсолутно смањење од 0,5% и 0,9%. Овај позитивни ефекат је био досљедан
у свим подгрупама пацијената у односу на узраст, пол, примјену
фибринолитика и забиљежен је унутар 24 сата.
Атријална фибрилација
Студије ACTIVE-W и ACTIVE-A, одвојене студије у ACTIVE програму,
укључују пацијенте са атријалном фибрилацијом (AФ) који имају најмање
један фактор ризика за појаву васкуларних догађаја. На основу
критеријума за укључивање, љекари су укључивали пацијенте у ACTIVE-W
студију ако су они били кандидати за лијечење антагонистима витамина К
(као што је варфарин). ACTIVE-A студија је обухватила пацијенте који
нијесу могли да добију терапију антагонистима витамина К јер нијесу били
у стању или нијесу жељели да приме терапију.
Студија ACTIVE-W је показала да је антикоагулантна терапија са
антагонистима витамина К била ефикаснија него терапија клопидогрелом и
ацетилсалицилном киселином.
Студија ACTIVE-A (N=7,554) је била мултицентрична, рандомизована,
двоструко слијепа, плацебо контролисана студија која је поредила групу
која је примала клопидогрел 75mg/дан и AСA (N=3,772) са групом, која је
примала плацебо и AСA (N=3,782). Препоручена доза ацетилсалицилне
киселине је била од 75 до 100 mg/дан. Пацијенти су лијечени до 5 година.
Пацијенти рандомизовани у ACTIVE програм имали су доказану атријалну
фибрилацију тј. или сталну АФ или најмање 2 епизоде интермитентне АФ у
последњих 6 мјесеци, и имали су најмање један од сљедећих фактора
ризика: узраст ≥75 година или између 55 и 74 године са дијабетес
мелитусом који се мора лијечити или са документованим предходним ИМ или
са доказаном коронарном артеријском болешћу; терапију системске
хипертензије; претходни мождани удар, пролазни исхемични напад или
системски емболус који се не односи на ЦНС; дисфункција лијеве коморе са
ејекциском фракцијом кроз лијеву комору <45%; или документована
периферна васкуларна болест. Средња вриједност CHADS₂ износила је 2,0
(опсег 0-6).
Главни критеријум за искључивање пацијената био је документовани
пептички улкус унутар посљедњих 6 мјесеци; претходно интрацеребрално
крварење, значајна тромбоцитопенија (број тромбоцита< 50x10⁹/l), потреба
за клопидогрелом или оралним антикоагулансима (ОАК), или нетолеранција
према било којој од ове двије компоненте.
Седамдесет три процената (73%) пацијената који су учествовали у ACTIVE-A
студији нијесу били у стању да примају терапију антагонистима витамина К
према процјени љекара, због немогућности праћења ИНР (интернационални
нормализовани однос), склоност падању или трауматским повредама главе
или због специфичног ризика од крварења; за 26% пацијената, одлука
љекара је била заснована на неспремност пацијената за узимње терапије
антагонистима витамина К.
Популација пацијената је укључвала 41,8% жена. Просјечна старост била је
71 година, а 41,6% пацијената је имало ≥75 година. Укупно 23% пацијената
је примало антиаритмике, 52,1% бета-блокаторе, 54,6% АЦЕ инхибиторе и
26,4% статине.
Број пацијената који су достигли примарни исход (вријеме до прве појаве
можданог удара, ИМ, системски емболус који се не односи на ЦНС или смрт
од васкуларног узрока) био је 832 (22,1%) у групи лијеченој
клопидогрелом и ацетилсалицилном киселином и 924 (24,4%) у групи на
плацебу и ацетилсалицилној киселини (релативно смањење ризика од 11,1%;
95% CI, од 2,4 % до 19,1%, p = 0,013), прије свега због великог смањења
учесталости можданих удара. Мождани удар доживјело је 296 (7,8%)
пацијената који су примали клопидогрел и ацетилсалицилну киселину и 408
(10,8%) пацијената који су примали плацебо и ацетилсалицилну киселину
(релативно смањење ризика од 28,4%; 95% CI, од 16,8% до 38,3%;
p=0.00001).
Педијатријска популација
У студији са постепеним повећавањем дозе код 86 новорођенчади или
одојчади до 24 мјесеци старости код којих постоји ризик од појаве
тромбозе (PICOLO), процијењено је дејство клопидогрела у консекутивним
дозама од 0,01, 0,1 и 0,2mg/kg код новорођенчади и одојчади и у дози од
0,15mg/kg само код новорођенчади. Са дозом од 0,2mg/kg постигнуто је
средње смањење од 49,3% (5µM АДП -индукована агрегација тромбоцита),
које се може поредити са оним код одраслих који узимају клопидогрел у
дози од 75mg/дан.
У рандомизованој, двоструко слијепој студији са паралелним групама
(CLARINET), 906 педијатријских пацијената (новорођенчади и одојчади) са
цијанотичном конгениталном болешћу срца ублаженом системско-плућним
артеријским шантом, било је рандомизовано да примају клопидогрел у дози
од 0,2mg/kg (n=467) или плацебо (n=439) заједно са истовременом основном
терапијом све до друге фазе операције. Средње вријеме између уградње
шанта и прве примјене лијека у студији било је 20 дана. Просјечно 88%
пацијената истовремено је примало ацетилсалицилну киселину (у опсегу од
1 до 23mg/kg/дан). Није било значајне разлике између група са примарним
исходом смрти, тромбозе шанта или интервенције на срцу која је
захтјевана код дјеце млађе од 120 дана и догађаја који се сматра да је
тромботичке природе (89 [19.1%] за групу на клопидогрелу и 90 [20.5%] за
плацебо групу) (видјети одјељак 4.2). Крварење је било најчешће
пријављено нежељено дејство у обје групе; међутим, није било значајне
разлике у стопи крварења између група. Приликом дугорочног праћења
безбједности ове студије, 26 пацијената који су још увијек имали шант
након годину дана старости, примали су клопидогрел до 18 мјесеци
старости. Нема нових безбједоносних података током дуготрајног праћења.
Студије CLARINET и PICOLO биле су извођене коришћењем припремљеног
раствора клопидогрела. У релативној студији биорасположивости лијека код
одраслих, припремљен раствор клопидогрела је показао слично трајање и
нешто већу стопу ресорпције главног циркулирајућег (неактивног)
метаболита у поређењу са регистрованим таблетама.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Након појединачне и поновљене оралне дозе од 75mg на дан, клопидогрел се
брзо ресорбује. Просјечна максимална концентрација непромијењеног
клопидогрела у плазми (приближно 2,2-2,5ng/ml након појединачне оралне
дозе од 75mg) јавља се приближно 45 минута након примјене дозе.
Репсорпција износи најмање 50% на основу уринарне екскреције метаболита
клопидогрела.
Дистрибуција
Клопидогрел и главни циркулрајући (инактиван) метаболит везују се
реверзибилно in vitro за хумане плазма протеине (98% и 94% ). Везивање
је несатурационо in vitro у широком опсегу концентрација.
Метаболизам
Клопидогрел се екстензивно метаболише у јетри. In vitro и in vivo,
клопидогрел се метаболише преко два главна метаболичка пута: један је
посредован естеразама и доводи до хидролизе у инактивни дериват
карбоксилне киселине (85% циркулирајућих метаболита) и други посредован
са више цитохром P450 ензима. Клопидогрел се прво метаболише у
интермедијарни метаболит 2-oксo-клопидогрел. Даљи метаболизам
интермедијарног метаболита 2-оксо клопидогрела доводи до формирање
активног метаболита, тиолног деривата клопидогрела. In vitro, овај
метаболички пут је посредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6 ензимима.
Активни тиолни метаболит који је брзо изолован in vitro, везује се брзо
и иреверзибилно за рецепторе тромбоцита, и на тај начин инхибира
агрегацију тромбоцита.
Вриједност Cmax активног метаболита је два пута већа након једнократне
ударне дозе од 300mg клопидогрела него након узимања дозе одржавања од
75mg током четири дана. Вриједност Cmax се постиже за просјечно 30 до 60
минута након примјене.
Eлиминација
Након оралне дозе ¹⁴C-обиљеженог клопидогрела код људи, приближно 50% се
излучује у урини а приближно 46% у фецесу током периода од 120 сати
након примјене лијека. Након појединачне дозе од 75mg, полувријеме
елиминације клопидогрела износи око 6 сати. Полувријеме елиминације
главног циркулирајућег (неактивног) метаболита је било 8 сати након
појединачне и поновљене примјене.
Фармакогенетика
CYP2C19 је укључен у формирање активног метаболита и интермедијерног
метаболита 2-oксo-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитно
дејство активног метаболита клопидогрела, како је измјерено у ex vivo
испитивањима тромбоцитне агрегације, разликују се према CYP2C19
генотипу.
CYP2C19*1 алел одговара потпуно функционалном метаболизму док су
CYP2C19*2 и CYP2C19*3 aлели нефункционални. Процјењује се да алели
CYP2C19*2 и CYP2C19*3 чине већи део редукованог функционалног
метаболизма код бијеле расе (85%) и код Азијата (99%) слабијих
метаболизера. Остали алели повезани са одсутним или редукованим
метаболизмом укључују CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пацијенти са статусом
слабих метаболизера имају два нефункционална алела како је горе
дефинисано. Учесталост генотипова слабих CYP2C19 метаболизера према
објављеним подацима износи приближно 2% за људе бијеле расе, 4% за црне
расе и 14% за Кинезе. Доступни су тестови за одређивање CYP2C19 генотипа
код пацијената.
У укрштеној студији на 40 здравих испитаника, по 10 из сваке групе
CYP2C19 метаболизера (ултрабрзи, брзи, умјерени и слаби), процијењен је
фармакокинетички и антитромбоцитни одговор користећи 300mg ударне дозе а
затим 75mg/дан и 600mg ударне дозе а затим 15 mg/дан, у трајању од
укупно 5 дана (стање динамичке равнотеже). Нема велике разлике у
изложености активном метаболиту и просјечној вриједности инхибиције
агрегације тромбоцита (IPA) између ултрабрзих, брзих и умјерених
метаболизера. Код слабих метаболизера, изложеност активном метаболиту
била је смањена за 63-71% у поређењу са брзим метаболизерима. Након
дозног режима од 300mg/75mg, антитромбоцитни одговор био је смањен код
слабих метаболизера са средњом вриједношћу IPA (5 μM АДП) од 24% (након
24 сата) а 37% (5. дан) у поређењу са вриједностима IPA од 39% (24 сата)
и 58% (5. дан) код брзих метаболизера, а 37% (24 сати) и 60% ( 5. дан)
код умјерених метаболизера.
Када је слабим метаболизерима примијењенa дозa од 600mg/150mg,
изложеност активном метаболиту је била већа него са дозним режимом од
300mg/75mg. Додатно, вриједност IPA је износила 32% (24 сата) и 61% (5.
дан), што је било веће него када су били на дозном режиму од 300mg/75mg,
слично са другим CYP2C19 групама метаболизера који су били на дозном
режиму од 300mg/75mg. У клиничким студијама није утврђен одговарајући
дозни режим за ову популацију пацијената.
У складу са горе наведеним резултатима, у мета-анализама укључујући 6
студија од 335 пацијента лијечених клопидогрелом у стању динамичке
равнотеже, показано је да је изложеност активном метаболиту смањена за
28% за умјерене метаболизере, и 72% за слабе метаболизере док је
инхибиција агрегације тромбоцита (5μM АДП) смањена са разликама за
вриједности IPA-е од 5,9 % и 21,4%, респективно, у односу на брзе
метаболизере.
Утицај CYP2C19 генотипа на клиничке исходе код пацијената на терапији
клопидогрелом није процијењен у проспективним, рандомизованим,
контролисаним студијама. Постоји већи број ретроспективних анализа,
међутим, процјена овог ефекта код пацијената лијечених клопидогрелом за
које постоје резултати генотипизације: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),
CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), и ACTIVE-A (n=601)
студије, као и одређени број објављених кохортних клиничких студија.
У студији TRITON-TIMI 38 и 3 кохортне студије (Collet, Sibbing, Giusti),
комбинована група пацијената са статусом слабих или умјерених
метаболизера, имала је већу учесталост кардиоваскуларних случајева
(смрт, инфаркт миокарда и мождани удар) или тромбозе стента у поређењу
са брзим метаболизерима.
У студији CHARISMA и једној кохортној студији (Simon), примијећен је
пораст догађаја једино код слабих метаболизера када је поређен са брзим
метаболизерима.
У студијама CURE, CLARITY, ACTIVE-A и једној кохортној студији (Trenk),
није била уочена повећана учесталост случајева заоснована на статусу
метаболизера.
Ниједна од ових анализа није била одговарајуће величине за откривање
разлика у исходу код слабих метаболизера.
Посебне популације
Фармакокинетика активног метаболита клопидогрела није позната у овим
посебним популацијама.
Оштећење бубрега
Након поновљене дозе од 75mg клопидогрела на дан код испитаника са
тешким бубрежним оштећењем (клиренс креатинина од 5 до 15ml/мин),
инхибиција АДП-индуковане агрегације тромбоцита била је нижа (25%) него
код здравих испитаника, међутим продужење времена крварења било је
слично ономе које је забиљежено код здравих испитаника која су добијали
75mg клопидогрела дневно. Уз то, клиничка подношљивост лијека је била
добра код свих пацијената.
Оштећење јетре
Након поновљених доза од 75mg клопидогрела на дан током 10 дана код
пацијената са тешким оштећењем јетре, инхибиција AДП-индукуване
агрегације тромбоцита је слична оној која је забиљежена код здравих
испитаника. Средње продужење времена крварења је такође било слично у
обје групе.
Раса
Преваленца CYP2C19 aлела који доводе до интермедијарног или слабог
CYP2C19 метаболизма се разликује у зависности од расе/eтничке
припадности (видјети одјељак Фармакогенетика). Доступни су само
ограничени литературни подаци да би се процијениле клиничке импликације
одређивања генотипа овог CYP на клиничке исходе код азијске популације.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
За вријеме претклиничких студија на пацовима и бабунима, најчешће
примијећена нежељена дејства су биле промјене на јетри. Ово је било
забиљежено при дозама које су најмање 25 пута веће од клиничких доза код
људи (75mg/дан) и биле су посљедица утицаја на ензиме јетре одговорне за
метаболизам. Није забиљежен утицај на метаболичке ензиме јетре код људи
који су добијали терапијске дозе клопидогрела.
При примјени врло високих доза клопидогрела, код пацова и бабуна је
такође забиљежена и веома лоша гастричка подношљивост клопидогрела
(гастритис, ерозије желуца и/или повраћање).
Није било доказа о карциногеном дејству када је клопидогрел примијењиван
током периода од 78 недеља код мишева и 104 недеље код пацова при дозама
које су веће од 77mg/kg на дан (што представља најмање 25 пута већу дозу
од клиничких доза од 75mg/дан код људи).
Клопидогрел је испитиван у бројним in vitro и in vivo студијама
гентотоксичности, и није испољио никакву гентотоксичну активност.
Клопидогрел нема утицај на плодност код мужјака и женки пацова и не
показује тератогеност код пацова или кунића. Код пацова у вријеме
дојења, клопидогрел узрокује лагано заостајање у развоју потомства.
Специфичне фармакокинетске студије спроведене са радиоактивно обиљеженим
клопидогрелом, показују да се основно једињење и његови метаболити
излучују у млијеко. Сходно томе, може се закључити да се не може
искључити директни ефекат (блага токсичност), или индиректни ефеката
(ниска палатибилност).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци
Таблетно језгро
лактоза, монохидрат
скроб, прежелатинизирани
кроскармелоза натријум
повидон
силицијум диоксид, колоидни, безводни
бутилхидрокситолуен (Е321)
глицерол дибехенат
Филм облога
Sepisperse dry 5212 Rose (хипромелоза; целулоза, микрокристална; титан
диоксид (E171); гвожђе оксид, црвени (E172))
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
6.4. Посебне мjере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 25°C, у оригиналном паковању.
6.5. Врста и садржај паковања
Филм таблете су паковане у блистере (PVC/TE/PVdC/Al). Сваки блистер
садржи 10 таблета.
Картонска кутија садржи 30 таблета (3 блистера) и упутство.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примене лијека
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
6.7. Режим издавања лијека
Лијек се може издавати само на љекарски рецепт.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ
SYNETRA^(®), филм таблета, 75 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/14/324 - 1050
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ДАТУМ ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ
SYNETRA^(®), филм таблета, 75 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
19.09.2014. године
10. ДАТУМ ПОСЉЕДЊЕ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА САЖЕТКА ОСНОВНИХ КАРАКТЕРИСТИКА
ЛИЈЕКА
Септембар 2014 г.