Synagis uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Synagis, 50 mg/0,5 ml, rastvor za injekciju
INN: palivizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora Synagis sadrži 100 mg palivizumaba*
Jedna bočica 0.5 ml sadrži 50 mg palivizumaba.
*palivizumab je humano monoklonsko antitijelo koje je proizvedeno
rekombinantnom DNK tehnologijom u ćelijama mišijeg mijeloma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Rastvor je bistar ili blago opalescentan.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Synagis je indikovan za prevenciju teške bolesti donjeg dijela
respiratornog trakta koja zahtijeva hospitalizaciju, a prouzrokovana je
respiratornim sincicijalnim virusom (RSV) kod djece sa visokim rizikom
od pojave RSV bolesti:
- Djeca rođena u 35. nedjelji trudnoće ili ranije i koja su na početku
RSV sezone bila mlađa od 6
mjeseci
- Djeca mlađa od 2 godine koja su u proteklih 6 mjeseci liječena od
bronhopulmonalne displazije
- Djeca mlađa od 2 godine sa hemodinamijski značajnom kongenitalnom
bolešcu srca.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza palivizumaba je 15mg/kg tjelesne mase, primenjena
jednom mjesečno tokom očekivanog perioda rizika od RSV-a u zajednici.
Zapremina (izražena u ml) //Palivizumaba// koju bi trebalo primjenjivati
u jednomjesečnim intervalima = [tjelesna masa pacijenta u kg] pomnožena
sa 0,15.
Ukoliko je moguće, prvu dozu treba primijeniti prije početka sezone
RSV-a. Naredne doze trebalo bi davati na mjesečnom nivou tokom cijele
sezone RSV-a. Efikasnost lijeka palivizumab u dozama različitim od
15mg/kg ili pri doziranju različitom od jednom mjesečno tokom sezone
RSV-a, nije ustanovljeno.
Najveći broj iskustava, uključujući i ispitivanje palivizumaba u
pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze III, stečen je primjenom 5
injekcija tokom jedne sezone (vidjeti odjeljak 5.1). Podaci o primjeni
više od 5 doza su dostupni (vidjeti odjeljke 4.8, 5.1 i 5.2), ali su ti
podaci ograničeni.
Kako bi se smanjio rizik od ponovne hospitalizacije, preporučuje se da
djeca koja primaju palivizumab, a hospitalizovana su usljed infekcije
RSV-om, nastave da primaju mjesečne doze palivizumaba tokom cijele
sezone RSV-a.
Kod djece koja su podvrgnuta kardiohirurškoj bajpas operaciji,
preporučuje se primjena injekcije palivizumaba od 15mg/kg tjelesne mase,
čim se postoperativno stanje stabilizuje, a kako bi se održale
odgovarajuće serumske koncentracije palivizumaba. Dokle god je rizik od
oboljevanja od RSV-a visok, trebalo bi nastaviti sa mjesečnom primjenom
lijeka sve do kraja sezone RSV-a (vidjeti odjeljak 5.2).
Način primjene
Palivizumab se daje intramuskularno, po mogućnosti u anterolateralno
područje butine. Glutealni mišić bi trebalo izbjegavati kao uobičajeno
mjesto primjene, zbog opasnosti od povrede išijadičnog nerva. Injekciju
bi trebalo dati standardnom aseptičnom tehnikom.
Injekcije čija je zapremina veća od 1ml trebalo bi davati kao
podijeljenu dozu.
Synagis rastvor za injekcije je već spreman za upotrebu. Za Posebne
mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene
lijeka, pogledajte odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Poznata preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1) ili druga humanizovana monoklonska
antitijela.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno navesti u zdravstvenom kartonu
pacijenta.
Nakon primjene palivizumaba prijavljene su alergijske reakcije,
uključujući i vrlo rijetke slučajeve anafilakse i anafilaktičkog šoka. U
nekim slučajevima, prijavljeni su i smrtni ishodi (vidjeti odjeljak
4.8).
Proizvodi za liječenje teških oblika hipersenzitivnosti, uključujući
anafilaksu i anafilakticki šok, moraju biti dostupni za trenutnu
upotrebu prilikom primjene palivizumaba.
Umjerena do teška akutna infekcija ili febrilna bolest može opravdati
odlaganje primjene palivizumaba, sem ukoliko ljekar ne procijeni da
odlaganje primjene palivizumaba predstavlja još veći rizik. Slaba
ferbrilna bolest, kao što je blaga infekcija gornjeg respiratornog
trakta, obično se ne smatra dovoljnim razlogom za odlaganje primjene
palivizumaba.
Palivizumab treba davati oprezno kod pacijenata sa trombocitopenijom ili
poremećajima koagulacije.
Efikasnost palivizumaba kod pacijenata koji bi ga primili u drugom
ciklusu tretmana tokom sljedeće sezone RSV infekcija nije propisno
ispitana u istraživanjima sa tako postavljenim ciljem. Mogućnost
povećanog rizika infekcije RSV-om u sezoni nakon one za vrijeme koje je
pacijent primao palivizumab, nije izričito iskljućena istraživanjima
koja su sprovedena sa tako postavljenim ciljem
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu provedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim ljekovina. U
fazi III IMpact-RSV ispitivanja, kod nedonoščadi i djece sa
bronhopulmonalnom displazijom, proporcija pacijenata u placebo i
palivizumab grupama, koji su primali uobičajene dječije vakcine, vakcine
protiv gripa, bronhodilatore ili kortikosteroide, bila je slična i nije
prijavljeno povećanje učestalosti neželjenih dejstava kod pacijenata
koji su uzimali navedene ljekove.
Budući da je monoklonsko antitelo specifično za RSV, ne očekuje se da
palivizumab utiče na imunološki odgovor na vakcine.
Palivizumab može uticati na imunološke testove za dijagnozu RSV-a, kao
što su neki testovi koji se zasnivaju na detekciji antigena. Osim toga,
palivizumab sprečava replikaciju virusa u ćelijskoj kulturi i stoga može
uticati na ispitivanja virusnih kultura. Palivizumab ne utiče na testove
zasnovane na lančanoj reakciji obrnute transkripcije polimeraze. Uticaj
na testove može dovesti do lažno negativnih rezultata dijagnostičkih
testova na RSV. Zbog toga prilikom donošenja medicinskih odluka,
rezultate dijagnostičkih testova treba koristiti u kombinaciji sa
kliničkim nalazima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Nije primjenjivo. Lijek Synagis nije namijenjen za primjenu kod
odraslih. Podaci o plodnosti, trudnoći i dojenju nijesu dostupni.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije primjenjivo.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnije neželjene reakcije koje se javljaju kod liječenja
palivizumabom su anafilaksa i ostale akutne reakcije preosjetljivosti.
Česte neželjene reakcije koje se javljaju kod liječenja palivizumabom su
visoka temperatura, osip i reakcija na mjestu primjene injekcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek
Neželjene reakcije na lijek, i kliničke i laboratorijske, razvrstane su
prema organskom sistemu i učestalosti (veoma često ≥ 1/10; često ≥ 1/100
do < 1/10; povremeno ≥ 1/1.000 do < 1/100; rijetko ≥ 1/10.000 do <
1/1.000) u ispitivanjima sprovedenim kod nedonoščadi i djece sa
bronhopulmonalnom displazijom i djece sa kongenitalnom bolešcu srca.
Neželjene reakcije na lijek prikupljene tokom praćenja nakon puštanja
lijeka u promet, obuhvataju dobrovoljne prijave iz grupa neodređene
veličine; nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili
utvrditi uzročno posljedičnu povezanost sa izloženošću palivizumabu.
Učestalost ovih „NDL“, kao što je predstavljeno u tabeli ispod,
procijenjena je na osnovu bezbjednosnih podataka iz dva prijavljena
klinička istraživanja. Nastupanje ovih događaja u datim istraživanjima
nije se razlikovalo između palivizumab i placebo grupa i navedeni
događaji nisu izazvani upotrebom terapije.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Neželjena dejstva lijeka u kliničkim ispitivanjima* i nakon puštanja lijeka |
| u promet kod pedijatrijskih pacijenata |
+=========================+=========================+=========================+
| MedDRA klasifikacija | Učestalost | NDL |
| organskih sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvnog i | Povremeno | Trombocitopenija# |
| limfnog sistema | | |
+======================+======================+=======================+
| Poremećaji | Nepoznato | Anafilaksa, |
| imunološkog sistema | | |
| | | Anafilaktički šok (u |
| | | nekim slučajevima |
| | | prijavljen je smrtni |
| | | ishod)# |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Konvulzije # |
| sistema | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Često | Apneja# |
| respiratornog, | | |
| torakalnog sistema i | | |
| medijastinuma | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma često | Osip |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | Povremeno | Urtikarija# |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Temperatura |
| reakcije na | | |
| | Često | Reakcija na mjestu |
| mjestu primjene | | primjene injekcije |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
# NDL identifikovana praćenjem nakon puštanja lijeka u promet
Opis odabranih neželjenih reakcija na lijek
Iskustva nakon puštanja lijeka u promet
Analizirana su ozbiljna spontana neželjena dejstva pri liječenju
palivizumabom prijavljena između 1998. i 2002. godine, tokom četiri RSV
sezone. Ukupno je primljena 1291 ozbiljna prijava gdje je palivizumab
primjenjivan kako je naznačeno, a terapija tekla kroz jednu sezonu.
Neželjena dejstva javila su se nakon šeste ili kasnije doze u samo 22 od
svih prijava (15 nakon šeste doze, 6 nakon sedme doze i 1 nakon osme
doze). Ti događaji, po karakteristikama, su bili slični onima koji su
prijavljeni nakon prvih 5 doza.
Raspored tretmana palivizumaba i neželjenih dejstava sastavljen je
posmatranjem grupe od gotovo 20.000 odojčadi koja su praćena kroz
registar saradnje sa pacijentima između 1998. i 2000. godine. U toj
grupi 1250 praćene odojčadi dobilo je 6 injekcija, 183 odojčadi dobilo
je 7 injekcija, a 27 odojčadi 8 ili 9 injekcija. Neželjena dejstva
primijećena kod pacijenata nakon šeste ili kasnije doze bila su po
svojim karakteristikama i učestalosti slična onima primijećenim nakon
početnih 5 doza.
U malom, otvorenom, prospektivnom ispitivanju sprovedenom na 14
ispitanika, koji su primili 6 doza, prijavljeni neželjeni događaji bili
su u skladu sa poznatim bezbjedonosnim profilom palivizumaba.
U jednoj opservacionoj, postmarketinškoj, studiji baze podataka,
primijećen je mali porast učestalosti pojave astme, kod prevremeno
rođene odojčadi koja su primila palivizumab; ipak, uzročno posljedična
veza nije sigurna.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima, troje djece je dobilo prekomjerne doze veće
od 15 mg/kg. Te doze su bile 20,25 mg/kg, 21,1 mg/kg i 22,27 mg/kg.
Nijesu prijavljene nikakve medicinske posljedice u tim slučajevima.
Nakon puštanja lijeka u promet, prijavljeno je predoziranje dozom do 85
mg/kg i u nekim slučajevima, neželjene reakcije koje su javile se nijesu
razlikovale od onih prijavljenih nakon doze od 15mg/kg (vidjeti odjeljak
4.8). U slučaju predoziranja, preporučuje se da se pacijent prati na
znakove ili simptome neželjenih reakcija ili efekte i da se odmah
primijeni odgovarajuća simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imuno serum i imunoglobulini, antivirusna
monoklonska antitela
ATC kod: J06BD01
Palivizumab je humanizovano IgG1. monoklonsko antitijelo usmjereno
protiv epitopa na A antigenskom mjestu fuzijskog proteina respiratornog
sincicijalnog virusa (RSV). Ovo humanizovano monoklonsko antitijelo se
sastoji od sekvenci ljudskih (95%) i mišijih (5%) antitijela. Ima snažan
neutralizujući efekat i fuzijsko/inhibitorno djelovanje protiv oba RSV
podtipa A i B reda.
Pri serumskim koncentracijama od približno 30 mikrograma/ml palivizumab
smanjuje replikaciju RSV-a u plućima pacova za 99% (cotton rat model).
In vitro ispitivanja antivirusnog djelovanja
Antivirusno djelovanje palivizumaba ispitano je u testu
mikroneutralizacije u kojem je izvršena inkubacija rastućih
koncentracija antitijela RSV-om, a zatim su dodate humane epitelne
ćelije HEp-2. Nakon 4–5 dana inkubacije, izmjerene su količine RSV
antigena enzimski vezanim imunosorbentnim testom (ELISA). Titar
neutralizacije (50% efikasne koncentracije [EC50]) izražen je kao
koncentracija antitijela potrebna da se detekcija RSV antigena smanji za
50% u poređenju sa ćelijama zaraženim netretiranim virusom. Srednje EC50
vrijednosti palivizumaba od 0,65 mikrograma/ml (srednja vrijednost
[standardna devijacija] = 0,75 [0,53] mikrograma/ml n=69, raspon
0,07–2,89 mikrograma/ml) i 0,28 mikrograma/ml (srednja vrijednost
[standardna devijacija] = 0,35 [0,23] mikrograma/ml n=35, raspon
0,03–0,88 mikrograma/ml) protiv kliničkih izolata RSV A i RSV B,
respektivno. Većina ispitanih kliničkih izolata RSV (n=96) prikupljena
je od ispitanika u Sjedinjenim Američkim Državama.
Rezistencija
Palivizumab se vezuje za visoko očuvano područje na vanćelijskom domenu
zrelog proteina RSV F, koje se naziva antigensko područje II ili
antigensko područje A, a obuhvata aminokiseline od 262 do 275. U
genotipskoj analizi 126 kliničkih izolata prikupljenih kod 123 djece kod
koje imunoprofilaksa nije bila uspješna, pokazalo se da svi mutanti
RSV-a koji su pokazivali rezistenciju na palivizumab (n=8) imaju
promjene na aminokiselinama u tom području F proteina. Varijacije na
polimorfnim ili nepolimorfnim sekvencama izvan antigenskog mjesta A na
proteinu RSV F nijesu izazivale rezistenciju RSV-a na neutralizaciju
palivizumabom. U tih 8 kliničkih izolata RSV-a utvrđena je barem jedna
supstitucija povezana sa rezistencijom na palivizumab: N262D, K272E/Q
ili S275F/L, što znači da kombinovana učestalost mutacija povezanih sa
rezistencijom kod tih pacijenata iznosi 6,3%. Ocjena kliničkih nalaza
nije otkrila asocijaciju između promjena na sekvenci antigenskog mjesta
A i težine RSV bolesti kod djece koja su primila imunoprofilaksu
palivizumabom i razvila RSV-om uzrokovanu bolest donjeg respiratornog
trakta. Analiza 254 klinička izolata RSV-a prikupljena kod ispitanika
koji nikada nijesu primili imunoprofilaksu, otkrila je supstitucije
povezane sa rezistencijom na palivizumab u 2 slučaja (jedan N262D i
jedan S275F), što daje da je učestalost mutacija povezanih sa
rezistencijom 0,79%.
Imunogenost
U ispitivanju IMpact-RSV antitijela protiv palivizumaba otkrivena su kod
približno 1 % pacijenata tokom prve primjene lijeka. Ta pojava je bila
prolazna, niskoga titra, nestala je uprkos nastavku liječenja (u prvoj i
drugoj sezoni) i nije otkrivena u 55 od 56 odojčadi za vrijeme druge
sezone (uključujući 2 s pozitivnim titrom tokom prve sezone).
Imunogenost nije ispitivana u ispitivanju kongenitalne bolesti srca.
Antitijela na palivizumab ocijenjena su u četiri dodatna ispitivanja u
4337 pacijenata (u ta ispitivanja su bila uključena djeca rođena u 35.
nedjelji gestacije ili ranije koja su pri uključivanju imala 6 mjeseci
ili manje, ili djeca starosti od 24 mjeseca ili manje s
bronhopulmonalnom displazijom ili hemodinamski značajnom kongenitalnom
bolešću srca), a prijavljena su kod 0% - 1,5% pacijenata u različitim
vremenskim tačkama za vrijeme ispitivanja. Nije primijećena povezanost
između prisutnosti antitijela i štetnih događaja. Prema tome, čini se da
odgovori na antitijela protiv lijeka nemaju nikakve kliničke važnosti.
Ispitivanja sa liofiliziranim palivizumabom
U placebo-kontrolisanom ispitivanju prevencije bolesti uzrokovane RSV-om
(IMpact-RSV ispitivanje) kod 1502 visoko rizične djece (1002 Synagis;
500 placebo), 5 mjesečnih doza od 15 mg/kg smanjilo je učestalost
hospitalizacija usljed RSV-a za 55% (p=<0,001). Procenat hospitalizacija
zbog RSV-a u grupi na placebu bio je 10,6%. Na bazi toga je smanjenje
apsolutnog rizika bilo 5,8%, što znači da je broj pacijenata koje bi
trebalo liječiti da bi se spriječila jedna hospitalizacija 17. Nije
prijavljen efekat vezan za težinu RSV bolesti kod djece koja su
hospitalizovana uprkos profilaktičkoj primjeni palivizumaba ako se ona
izrazi brojem dana boravka u jedinici intenzivne njege na 100 djece,
odnosno brojem dana na mehaničkoj ventilaciji na 100 djece.
Bezbjednost palivizumaba primijenjenog za drugu sezonu RSV-a istraživana
je u dva odvojena ispitivanja kojima je obuhvaćeno ukupno 222 djece.
Stotinu i troje (103) djece primalo je mjesečne injekcije palvizumaba po
prvi put, dok je preostalih 119 dobijalo palivizumab dvije sezone
zaredom. Nijesu prijavljene razlike između grupa u odnosu na
imunogenost. Ipak, s obzirom na to da efikasnost palivizumba
primijenjenog na pacijentima po drugi put tokom sljedeće sezone RSV-a
nije formalno istražena u ispitivanju sa tako definisanim ciljem,
relevantnost ovih podataka za procjenu efikasnosti nije poznata.
U prospektivnom otvorenom ispitivanju farmakokinetika i imunogenost su
procjenjivani nakon primjene 6 doza palivizumaba unutar jedne sezone
RSV-a. Farmakokinetički podaci pokazali su da su kod sve djece (svih 14)
postignute odgovarajuće srednje vrijednosti palivizumaba, za koje su
bili dostupni podaci o najnižim serumskim koncentracijama u 30-dnevnom
periodu nakon primjene šeste doze (vidjeti odjeljak 5.2). Nije
primijećeno značajno povećanje titra antitijela protiv palivizumaba kod
ovih 14 ispitanika. Kod jednog djeteta su nakon druge doze palivizumaba
pronađene prolazne niske vrijednosti antitijela protiv palivizumaba, a
koja su se nakon pete i sedme doze smanjila na vrijednosti koje se više
ne mogu otkriti.
U placebo-kontrolisanom ispitivanju 1287 pacijenta starosti ≤ 24
mjeseca, s hemodinamski značajnom
kongenitalnom bolešću srca (639 Synagis; 648 placebo), 5 mjesečnih doza
od 15 mg/kg lijeka Synagis smanjilo je učestalost hospitalizacija zbog
RSV-a za 45% (p = 0,003) (ispitivanje kongenitalne bolesti srca). Grupe
su bile slične po broju cijanotičnih i necijanotičnih pacijenata.
Procenat hospitalizacija zbog RSV-a u grupi na placebu bio je 9,7%, a u
grupi liječenoj lijekom Synagis 5,3%. Sekundarne mjere ishoda
efikasnosti pokazale su značajno smanjenje u grupi liječenoj lijekom
Synagis u poređenju sa grupom na placebu u ukupnim danima trajanja
hospitalizacije zbog RSV-a (smanjenje 56%, p = 0,003) pa ukupnim brojem
dana s dodatnim snabdijevanjem kiseonikom tokom bolesti (smanjenje 73%,
p = 0,014) uzrokovane RSV-om na 100 djece.
Retrospektivno opservaciono ispitivanje sprovedeno je kod male djece sa
hemodinamski značajnom
kongenitalnom bolešću srca (HSCHD) radi upoređivanja učestalosti
pojavljivanja primarnih ozbiljnih štetnih događaja (infekcija, aritmija
i smrt) između onih koji jesu (1009) i onih koji nijesu primili
profilaksu lijekom Synagis (1009), a podudarali su se po starosti, vrsti
srčane lezije i prethodnoj korektivnoj operaciji. Učestalost aritmije i
smrti bila je slična kod djece koja jesu i one koja nijesu primila
profilaksu. Učestalost infekcije bila je niža kod djece koja su primila
profilaksu u poređenju sa djecom koja nijesu primila profilaksu.
Rezultati ispitivanja ne ukazuju na povećani rizik od ozbiljne
infekcije, ozbiljne aritmije ili smrti kod djece s hemodinamijski
značajnom kongenitalnom bolešću srca povezan s profilaksom lijekom
Synagis u poređenju sa djecom koja nijesu primila profilaksu.
Ispitivanja s tečnim palivizumabom
Provedena su dva klinička ispitivanja kako bi se direktno uporedili
tečni i liofilizirani oblik palivizumaba. U prvom ispitivanju je svih
153 nedonoščadi dobijalo oba oblika u različitim intervalima. U drugom
ispitivanju je 211 nedonoščadi ili djece s hroničnom plućnom bolesti
dobijalo tečni, a 202 liofilizirani palivizumab. U dva dodatna
ispitivanja tečni palivizumab je korišten kao aktivna kontrola (3918
pedijatrijskih ispitanika) radi ocjene ispitivanog monoklonskog
antitijela u profilaksi ozbiljne bolesti uzrokovane RSV-om u nedonoščadi
ili djece s bronhopulmonalnom displazijom ili hemodinamski značajnom
kongenitalnom bolesti srca (dodatne pojedinosti ova dva ispitivanja
vidjeti u nastavku). Ukupna stopa i uzorak štetnih događaja, prekid
primjene ispitivanog lijeka zbog štetnih događaja te broj smrtnih
slučajeva prijavljenih u ovim kliničkim ispitivanjima bili su u skladu s
onima prijavljenim tokom kliničkog razvoja liofiliziranog oblika. Smatra
se da smrtni ishodi nijesu povezani s primjenom palivizumaba, te u ovim
ispitivanjima nijesu prijavljena nova neželjenog djelovanja lijeka.
Nedonoščad i djeca s hroničnom plućnom bolesti zbog prematuriteta (engl.
chronic lung disease of prematurity, CLDP): u ovom ispitivanju,
provedenom u 347 centara u Sjevernoj Americi, Evropskoj uniji i 10
ostalih zemalja, proučavani su pacijenti od 24 mjeseca ili mlađi s
CLDP-om i prijevremeno rođeni pacijenti (35 nedjelja gestacije ili
ranije) starosti 6 mjeseci ili mlađi prilikom ulaska u studiju.
Pacijenti s hemodinamski značajnom kongenitalnom bolesti srca nijesu
uključeni u ovo ispitivanje te su proučavani u zasebnom ispitivanju. U
ovom ispitivanju pacijenti su randomizovani i dobijali su 5 mjesečnih
injekcija od 15 mg/kg tečnog palivizumaba (N=3306) kao aktivnu kontrolu
ispitivanom monoklonskom antitijelu (N=3329). Kod ispitanika je 150 dana
praćena bezbjednost i efikasnost. 98% ispitanika koji su dobijali
palivizumab je završilo ispitivanje, dok je 97% dobilo svih pet
injekcija. Primarna mjera ishoda bila je incidenca hospitalizacije zbog
RSV-a. Hospitalizacija zbog RSV-a dogodila se u 62 od 3306 pacijenata
(1,9%) u grupi koja je dobijala palivizumab. Stopa hospitalizacije zbog
RSV-a kod pacijenata koji su imali dijagnozu CLDP-a prilikom ulaska u
studiju bila je 28/723 (3,9%), a kod nedonoščadi bez CLDP-a prilikom
ulaska u studiju bila je 34/2583 (1,3%).
Kongenitalna bolest srca Ispitivanje 2: u ovom ispitivanju, provedenom u
162 centra u Sjevernoj Americi, Europskoj uniji i 4 ostale zemlje tokom
2 sezone RSV-a, proučavani su pacijenti od 24 mjeseca ili mlađi s
hemodinamski značajnom kongenitalnom bolesti srca. U ovom ispitivanju
pacijenti su randomizovani i dobijali su 5 mjesečnih injekcija od 15
mg/kg tečnog palivizumaba (N=612) kao aktivnu kontrolu ispitivanom
monoklonskom antitijelu (N=624). Ispitanici su razvrstani po vrsti
srčanih lezija (cijanotične u poređenju sa ostalim) te je 150 dana
praćena bezbjednost i efikasnost. 97% ispitanika koji su dobijali
palivizumab je završilo ispitivanje, dok je 95% dobilo svih pet
injekcija. Primarna mjera ishoda bio je sažetak štetnih događaja i
ozbiljnih štetnih događaja, dok je sekundarna mjera ishoda bila
incidenca hospitalizacije zbog RSV-a. Incidenca hospitalizacije zbog
RSV-a bila je 16 od 612 (2,6%) u grupi koja je dobijala palivizumab.
5.2. Farmakokinetički podaci
Liofilizirani oblik palivizumaba
U ispitivanjima kod odraslih dobrovoljaca, farmakokinetički profil
palivizumaba bio je sličan profilu ljudskog IgG1 antitijela s obzirom na
volumen distribucije (prosječno 57 ml/kg) i poluvrijeme eliminacije
(prosječno 18 dana). U profilaktičkim ispitivanjima kod nedonoščadi i
djece s bronhopulmonalnom displazijom, poluvrijeme eliminacije
palivizumaba bilo je u prosjeku 20 dana, a mjesečnim intramuskularnim
dozama od 15 mg/kg postignute najniže srednje serumske koncentracije
aktivne supstance u razdoblju od 30 dana bile su približno 40
mikrograma/ml nakon prve injekcije, približno 60 mikrograma/ml nakon
druge injekcije i približno 70 mikrograma/ml nakon treće i četvrte
injekcije. U ispitivanju kongenitalne bolesti srca, mjesečnim
intramuskularnim dozama od 15 mg/kg najniže postignute srednje serumske
koncentracije aktivne supstance bile su približno 55 mikrograma/ml nakon
prve injekcije i približno 90 mikrograma/ml nakon četvrte injekcije.
U otvorenom, prospektivnom ispitivanju, u kojem se procjenjivala
farmakokinetika šestomjesečne primjene intramuskularnih doza
palivizumaba od 15 mg/kg, srednje vrijednosti najnižih koncentracija u
serumu, za 30-dnevni period, bile su približno 40 μg/ml nakon prve doze,
120 μg/ml nakon četvrte doze i 140 μg/ml nakon šeste doze.
U ispitivanju kongenitalne bolesti srca kod 139 djece koja su primala
palivizumab i koja su podvrgnuta operaciji ugradnje kardio-pulmonarnog
bajpasa i za koje su bili dostupni parni uzorci seruma, srednja serumska
koncentracija palivizumaba bila je približno 100 mikrograma/ml prije
ugradnje srčanih bajpasa, a smanjila se na približno 40 mikrograma/ml
nakon bajpasa.
Tečni oblik palivizumaba
Farmakokinetički i bezbjednosni profil tečnog i liofiliziranog oblika
palivizumaba sa 15 mg/kg intramuskularnim dozama, upoređivana je u
uporednm ispitivanjuma sa 153 odojčadi starosti 6 mjeseci ili mlađi sa
anamnezom prematuriteta (manje ili jednako 35 nedjelja gestacionog
perioda). Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da su serumske
koncentracije palivizumaba iste u tečnom i u liofilizovanom obliku i
bioekvivalentnost tečnog i liofilizovanog oblika je pokazana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološka ispitivanja pojedinačne doze sprovedena su u cinomolgus
majmuna (maksimalna doza 30 mg/kg), kunića (maksimalna doza 50 mg/kg) i
pacova (maksimalna doza 840 mg/kg). Nije došlo do značajnijih zapažanja.
U ispitivanjima kod glodara koji su u određenim eksperimentalnim
uslovima dobijali palivizumab nije
prijavljeno povećanje replikacije RSV-a, niti su prijavljene patološke
promjene prouzrokovane RSV-om niti razvoj virusnih mutacija.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Histidin
Glicin
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C)
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica za jednokratnu upotrebu zapremine 3 ml, od prozirnog, bezbojnog
stakla tipa I, sa hlorobutilnim čepom i „flip-off“ zatvaračem, koja
sadrži 0,5 ml rastvora za injekcije.
Veličina pakovanja: 1 bočica
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne miješajte tečni i liofilizirani oblik palivizumaba.
Ne razrjeđujte lijek.
Ne tresite bočicu.
Bočica od 0,5 ml sadrži višak kako bi se omogućilo izvlačenje 50 mg
lijeka.
Za primjenu, ukloniti dio sa jezičkom na zatvaraču bočice i očistiti
gumeni čep 70% etanolom ili ekvivalentom. Umetnuti iglu u bočicu i uvući
odgovarajuću zapreminurastvora u špric.
Rastvor palivizumaba za injekciju ne sadrži konzervanse, za jednokratnu
je upotrebu te se mora primijeniti odmah nakon uvlačenja doze u špric.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal trebalo bi odložiti u skladu
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Nosilac dozvole
Glosarij d.o.o. – Podgorica
Vojislavljevića 76
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/15/353 – 7245
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.09.2015. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Synagis, 50 mg/0,5 ml, rastvor za injekciju
INN: palivizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora Synagis sadrži 100 mg palivizumaba*
Jedna bočica 0.5 ml sadrži 50 mg palivizumaba.
*palivizumab je humano monoklonsko antitijelo koje je proizvedeno
rekombinantnom DNK tehnologijom u ćelijama mišijeg mijeloma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Rastvor je bistar ili blago opalescentan.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Synagis je indikovan za prevenciju teške bolesti donjeg dijela
respiratornog trakta koja zahtijeva hospitalizaciju, a prouzrokovana je
respiratornim sincicijalnim virusom (RSV) kod djece sa visokim rizikom
od pojave RSV bolesti:
- Djeca rođena u 35. nedjelji trudnoće ili ranije i koja su na početku
RSV sezone bila mlađa od 6
mjeseci
- Djeca mlađa od 2 godine koja su u proteklih 6 mjeseci liječena od
bronhopulmonalne displazije
- Djeca mlađa od 2 godine sa hemodinamijski značajnom kongenitalnom
bolešcu srca.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza palivizumaba je 15mg/kg tjelesne mase, primenjena
jednom mjesečno tokom očekivanog perioda rizika od RSV-a u zajednici.
Zapremina (izražena u ml) //Palivizumaba// koju bi trebalo primjenjivati
u jednomjesečnim intervalima = [tjelesna masa pacijenta u kg] pomnožena
sa 0,15.
Ukoliko je moguće, prvu dozu treba primijeniti prije početka sezone
RSV-a. Naredne doze trebalo bi davati na mjesečnom nivou tokom cijele
sezone RSV-a. Efikasnost lijeka palivizumab u dozama različitim od
15mg/kg ili pri doziranju različitom od jednom mjesečno tokom sezone
RSV-a, nije ustanovljeno.
Najveći broj iskustava, uključujući i ispitivanje palivizumaba u
pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze III, stečen je primjenom 5
injekcija tokom jedne sezone (vidjeti odjeljak 5.1). Podaci o primjeni
više od 5 doza su dostupni (vidjeti odjeljke 4.8, 5.1 i 5.2), ali su ti
podaci ograničeni.
Kako bi se smanjio rizik od ponovne hospitalizacije, preporučuje se da
djeca koja primaju palivizumab, a hospitalizovana su usljed infekcije
RSV-om, nastave da primaju mjesečne doze palivizumaba tokom cijele
sezone RSV-a.
Kod djece koja su podvrgnuta kardiohirurškoj bajpas operaciji,
preporučuje se primjena injekcije palivizumaba od 15mg/kg tjelesne mase,
čim se postoperativno stanje stabilizuje, a kako bi se održale
odgovarajuće serumske koncentracije palivizumaba. Dokle god je rizik od
oboljevanja od RSV-a visok, trebalo bi nastaviti sa mjesečnom primjenom
lijeka sve do kraja sezone RSV-a (vidjeti odjeljak 5.2).
Način primjene
Palivizumab se daje intramuskularno, po mogućnosti u anterolateralno
područje butine. Glutealni mišić bi trebalo izbjegavati kao uobičajeno
mjesto primjene, zbog opasnosti od povrede išijadičnog nerva. Injekciju
bi trebalo dati standardnom aseptičnom tehnikom.
Injekcije čija je zapremina veća od 1ml trebalo bi davati kao
podijeljenu dozu.
Synagis rastvor za injekcije je već spreman za upotrebu. Za Posebne
mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene
lijeka, pogledajte odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Poznata preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1) ili druga humanizovana monoklonska
antitijela.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno navesti u zdravstvenom kartonu
pacijenta.
Nakon primjene palivizumaba prijavljene su alergijske reakcije,
uključujući i vrlo rijetke slučajeve anafilakse i anafilaktičkog šoka. U
nekim slučajevima, prijavljeni su i smrtni ishodi (vidjeti odjeljak
4.8).
Proizvodi za liječenje teških oblika hipersenzitivnosti, uključujući
anafilaksu i anafilakticki šok, moraju biti dostupni za trenutnu
upotrebu prilikom primjene palivizumaba.
Umjerena do teška akutna infekcija ili febrilna bolest može opravdati
odlaganje primjene palivizumaba, sem ukoliko ljekar ne procijeni da
odlaganje primjene palivizumaba predstavlja još veći rizik. Slaba
ferbrilna bolest, kao što je blaga infekcija gornjeg respiratornog
trakta, obično se ne smatra dovoljnim razlogom za odlaganje primjene
palivizumaba.
Palivizumab treba davati oprezno kod pacijenata sa trombocitopenijom ili
poremećajima koagulacije.
Efikasnost palivizumaba kod pacijenata koji bi ga primili u drugom
ciklusu tretmana tokom sljedeće sezone RSV infekcija nije propisno
ispitana u istraživanjima sa tako postavljenim ciljem. Mogućnost
povećanog rizika infekcije RSV-om u sezoni nakon one za vrijeme koje je
pacijent primao palivizumab, nije izričito iskljućena istraživanjima
koja su sprovedena sa tako postavljenim ciljem
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu provedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim ljekovina. U
fazi III IMpact-RSV ispitivanja, kod nedonoščadi i djece sa
bronhopulmonalnom displazijom, proporcija pacijenata u placebo i
palivizumab grupama, koji su primali uobičajene dječije vakcine, vakcine
protiv gripa, bronhodilatore ili kortikosteroide, bila je slična i nije
prijavljeno povećanje učestalosti neželjenih dejstava kod pacijenata
koji su uzimali navedene ljekove.
Budući da je monoklonsko antitelo specifično za RSV, ne očekuje se da
palivizumab utiče na imunološki odgovor na vakcine.
Palivizumab može uticati na imunološke testove za dijagnozu RSV-a, kao
što su neki testovi koji se zasnivaju na detekciji antigena. Osim toga,
palivizumab sprečava replikaciju virusa u ćelijskoj kulturi i stoga može
uticati na ispitivanja virusnih kultura. Palivizumab ne utiče na testove
zasnovane na lančanoj reakciji obrnute transkripcije polimeraze. Uticaj
na testove može dovesti do lažno negativnih rezultata dijagnostičkih
testova na RSV. Zbog toga prilikom donošenja medicinskih odluka,
rezultate dijagnostičkih testova treba koristiti u kombinaciji sa
kliničkim nalazima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Nije primjenjivo. Lijek Synagis nije namijenjen za primjenu kod
odraslih. Podaci o plodnosti, trudnoći i dojenju nijesu dostupni.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije primjenjivo.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnije neželjene reakcije koje se javljaju kod liječenja
palivizumabom su anafilaksa i ostale akutne reakcije preosjetljivosti.
Česte neželjene reakcije koje se javljaju kod liječenja palivizumabom su
visoka temperatura, osip i reakcija na mjestu primjene injekcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek
Neželjene reakcije na lijek, i kliničke i laboratorijske, razvrstane su
prema organskom sistemu i učestalosti (veoma često ≥ 1/10; često ≥ 1/100
do < 1/10; povremeno ≥ 1/1.000 do < 1/100; rijetko ≥ 1/10.000 do <
1/1.000) u ispitivanjima sprovedenim kod nedonoščadi i djece sa
bronhopulmonalnom displazijom i djece sa kongenitalnom bolešcu srca.
Neželjene reakcije na lijek prikupljene tokom praćenja nakon puštanja
lijeka u promet, obuhvataju dobrovoljne prijave iz grupa neodređene
veličine; nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili
utvrditi uzročno posljedičnu povezanost sa izloženošću palivizumabu.
Učestalost ovih „NDL“, kao što je predstavljeno u tabeli ispod,
procijenjena je na osnovu bezbjednosnih podataka iz dva prijavljena
klinička istraživanja. Nastupanje ovih događaja u datim istraživanjima
nije se razlikovalo između palivizumab i placebo grupa i navedeni
događaji nisu izazvani upotrebom terapije.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Neželjena dejstva lijeka u kliničkim ispitivanjima* i nakon puštanja lijeka |
| u promet kod pedijatrijskih pacijenata |
+=========================+=========================+=========================+
| MedDRA klasifikacija | Učestalost | NDL |
| organskih sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvnog i | Povremeno | Trombocitopenija# |
| limfnog sistema | | |
+======================+======================+=======================+
| Poremećaji | Nepoznato | Anafilaksa, |
| imunološkog sistema | | |
| | | Anafilaktički šok (u |
| | | nekim slučajevima |
| | | prijavljen je smrtni |
| | | ishod)# |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Konvulzije # |
| sistema | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Često | Apneja# |
| respiratornog, | | |
| torakalnog sistema i | | |
| medijastinuma | | |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma često | Osip |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | Povremeno | Urtikarija# |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Temperatura |
| reakcije na | | |
| | Često | Reakcija na mjestu |
| mjestu primjene | | primjene injekcije |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
# NDL identifikovana praćenjem nakon puštanja lijeka u promet
Opis odabranih neželjenih reakcija na lijek
Iskustva nakon puštanja lijeka u promet
Analizirana su ozbiljna spontana neželjena dejstva pri liječenju
palivizumabom prijavljena između 1998. i 2002. godine, tokom četiri RSV
sezone. Ukupno je primljena 1291 ozbiljna prijava gdje je palivizumab
primjenjivan kako je naznačeno, a terapija tekla kroz jednu sezonu.
Neželjena dejstva javila su se nakon šeste ili kasnije doze u samo 22 od
svih prijava (15 nakon šeste doze, 6 nakon sedme doze i 1 nakon osme
doze). Ti događaji, po karakteristikama, su bili slični onima koji su
prijavljeni nakon prvih 5 doza.
Raspored tretmana palivizumaba i neželjenih dejstava sastavljen je
posmatranjem grupe od gotovo 20.000 odojčadi koja su praćena kroz
registar saradnje sa pacijentima između 1998. i 2000. godine. U toj
grupi 1250 praćene odojčadi dobilo je 6 injekcija, 183 odojčadi dobilo
je 7 injekcija, a 27 odojčadi 8 ili 9 injekcija. Neželjena dejstva
primijećena kod pacijenata nakon šeste ili kasnije doze bila su po
svojim karakteristikama i učestalosti slična onima primijećenim nakon
početnih 5 doza.
U malom, otvorenom, prospektivnom ispitivanju sprovedenom na 14
ispitanika, koji su primili 6 doza, prijavljeni neželjeni događaji bili
su u skladu sa poznatim bezbjedonosnim profilom palivizumaba.
U jednoj opservacionoj, postmarketinškoj, studiji baze podataka,
primijećen je mali porast učestalosti pojave astme, kod prevremeno
rođene odojčadi koja su primila palivizumab; ipak, uzročno posljedična
veza nije sigurna.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima, troje djece je dobilo prekomjerne doze veće
od 15 mg/kg. Te doze su bile 20,25 mg/kg, 21,1 mg/kg i 22,27 mg/kg.
Nijesu prijavljene nikakve medicinske posljedice u tim slučajevima.
Nakon puštanja lijeka u promet, prijavljeno je predoziranje dozom do 85
mg/kg i u nekim slučajevima, neželjene reakcije koje su javile se nijesu
razlikovale od onih prijavljenih nakon doze od 15mg/kg (vidjeti odjeljak
4.8). U slučaju predoziranja, preporučuje se da se pacijent prati na
znakove ili simptome neželjenih reakcija ili efekte i da se odmah
primijeni odgovarajuća simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imuno serum i imunoglobulini, antivirusna
monoklonska antitela
ATC kod: J06BD01
Palivizumab je humanizovano IgG1. monoklonsko antitijelo usmjereno
protiv epitopa na A antigenskom mjestu fuzijskog proteina respiratornog
sincicijalnog virusa (RSV). Ovo humanizovano monoklonsko antitijelo se
sastoji od sekvenci ljudskih (95%) i mišijih (5%) antitijela. Ima snažan
neutralizujući efekat i fuzijsko/inhibitorno djelovanje protiv oba RSV
podtipa A i B reda.
Pri serumskim koncentracijama od približno 30 mikrograma/ml palivizumab
smanjuje replikaciju RSV-a u plućima pacova za 99% (cotton rat model).
In vitro ispitivanja antivirusnog djelovanja
Antivirusno djelovanje palivizumaba ispitano je u testu
mikroneutralizacije u kojem je izvršena inkubacija rastućih
koncentracija antitijela RSV-om, a zatim su dodate humane epitelne
ćelije HEp-2. Nakon 4–5 dana inkubacije, izmjerene su količine RSV
antigena enzimski vezanim imunosorbentnim testom (ELISA). Titar
neutralizacije (50% efikasne koncentracije [EC50]) izražen je kao
koncentracija antitijela potrebna da se detekcija RSV antigena smanji za
50% u poređenju sa ćelijama zaraženim netretiranim virusom. Srednje EC50
vrijednosti palivizumaba od 0,65 mikrograma/ml (srednja vrijednost
[standardna devijacija] = 0,75 [0,53] mikrograma/ml n=69, raspon
0,07–2,89 mikrograma/ml) i 0,28 mikrograma/ml (srednja vrijednost
[standardna devijacija] = 0,35 [0,23] mikrograma/ml n=35, raspon
0,03–0,88 mikrograma/ml) protiv kliničkih izolata RSV A i RSV B,
respektivno. Većina ispitanih kliničkih izolata RSV (n=96) prikupljena
je od ispitanika u Sjedinjenim Američkim Državama.
Rezistencija
Palivizumab se vezuje za visoko očuvano područje na vanćelijskom domenu
zrelog proteina RSV F, koje se naziva antigensko područje II ili
antigensko područje A, a obuhvata aminokiseline od 262 do 275. U
genotipskoj analizi 126 kliničkih izolata prikupljenih kod 123 djece kod
koje imunoprofilaksa nije bila uspješna, pokazalo se da svi mutanti
RSV-a koji su pokazivali rezistenciju na palivizumab (n=8) imaju
promjene na aminokiselinama u tom području F proteina. Varijacije na
polimorfnim ili nepolimorfnim sekvencama izvan antigenskog mjesta A na
proteinu RSV F nijesu izazivale rezistenciju RSV-a na neutralizaciju
palivizumabom. U tih 8 kliničkih izolata RSV-a utvrđena je barem jedna
supstitucija povezana sa rezistencijom na palivizumab: N262D, K272E/Q
ili S275F/L, što znači da kombinovana učestalost mutacija povezanih sa
rezistencijom kod tih pacijenata iznosi 6,3%. Ocjena kliničkih nalaza
nije otkrila asocijaciju između promjena na sekvenci antigenskog mjesta
A i težine RSV bolesti kod djece koja su primila imunoprofilaksu
palivizumabom i razvila RSV-om uzrokovanu bolest donjeg respiratornog
trakta. Analiza 254 klinička izolata RSV-a prikupljena kod ispitanika
koji nikada nijesu primili imunoprofilaksu, otkrila je supstitucije
povezane sa rezistencijom na palivizumab u 2 slučaja (jedan N262D i
jedan S275F), što daje da je učestalost mutacija povezanih sa
rezistencijom 0,79%.
Imunogenost
U ispitivanju IMpact-RSV antitijela protiv palivizumaba otkrivena su kod
približno 1 % pacijenata tokom prve primjene lijeka. Ta pojava je bila
prolazna, niskoga titra, nestala je uprkos nastavku liječenja (u prvoj i
drugoj sezoni) i nije otkrivena u 55 od 56 odojčadi za vrijeme druge
sezone (uključujući 2 s pozitivnim titrom tokom prve sezone).
Imunogenost nije ispitivana u ispitivanju kongenitalne bolesti srca.
Antitijela na palivizumab ocijenjena su u četiri dodatna ispitivanja u
4337 pacijenata (u ta ispitivanja su bila uključena djeca rođena u 35.
nedjelji gestacije ili ranije koja su pri uključivanju imala 6 mjeseci
ili manje, ili djeca starosti od 24 mjeseca ili manje s
bronhopulmonalnom displazijom ili hemodinamski značajnom kongenitalnom
bolešću srca), a prijavljena su kod 0% - 1,5% pacijenata u različitim
vremenskim tačkama za vrijeme ispitivanja. Nije primijećena povezanost
između prisutnosti antitijela i štetnih događaja. Prema tome, čini se da
odgovori na antitijela protiv lijeka nemaju nikakve kliničke važnosti.
Ispitivanja sa liofiliziranim palivizumabom
U placebo-kontrolisanom ispitivanju prevencije bolesti uzrokovane RSV-om
(IMpact-RSV ispitivanje) kod 1502 visoko rizične djece (1002 Synagis;
500 placebo), 5 mjesečnih doza od 15 mg/kg smanjilo je učestalost
hospitalizacija usljed RSV-a za 55% (p=<0,001). Procenat hospitalizacija
zbog RSV-a u grupi na placebu bio je 10,6%. Na bazi toga je smanjenje
apsolutnog rizika bilo 5,8%, što znači da je broj pacijenata koje bi
trebalo liječiti da bi se spriječila jedna hospitalizacija 17. Nije
prijavljen efekat vezan za težinu RSV bolesti kod djece koja su
hospitalizovana uprkos profilaktičkoj primjeni palivizumaba ako se ona
izrazi brojem dana boravka u jedinici intenzivne njege na 100 djece,
odnosno brojem dana na mehaničkoj ventilaciji na 100 djece.
Bezbjednost palivizumaba primijenjenog za drugu sezonu RSV-a istraživana
je u dva odvojena ispitivanja kojima je obuhvaćeno ukupno 222 djece.
Stotinu i troje (103) djece primalo je mjesečne injekcije palvizumaba po
prvi put, dok je preostalih 119 dobijalo palivizumab dvije sezone
zaredom. Nijesu prijavljene razlike između grupa u odnosu na
imunogenost. Ipak, s obzirom na to da efikasnost palivizumba
primijenjenog na pacijentima po drugi put tokom sljedeće sezone RSV-a
nije formalno istražena u ispitivanju sa tako definisanim ciljem,
relevantnost ovih podataka za procjenu efikasnosti nije poznata.
U prospektivnom otvorenom ispitivanju farmakokinetika i imunogenost su
procjenjivani nakon primjene 6 doza palivizumaba unutar jedne sezone
RSV-a. Farmakokinetički podaci pokazali su da su kod sve djece (svih 14)
postignute odgovarajuće srednje vrijednosti palivizumaba, za koje su
bili dostupni podaci o najnižim serumskim koncentracijama u 30-dnevnom
periodu nakon primjene šeste doze (vidjeti odjeljak 5.2). Nije
primijećeno značajno povećanje titra antitijela protiv palivizumaba kod
ovih 14 ispitanika. Kod jednog djeteta su nakon druge doze palivizumaba
pronađene prolazne niske vrijednosti antitijela protiv palivizumaba, a
koja su se nakon pete i sedme doze smanjila na vrijednosti koje se više
ne mogu otkriti.
U placebo-kontrolisanom ispitivanju 1287 pacijenta starosti ≤ 24
mjeseca, s hemodinamski značajnom
kongenitalnom bolešću srca (639 Synagis; 648 placebo), 5 mjesečnih doza
od 15 mg/kg lijeka Synagis smanjilo je učestalost hospitalizacija zbog
RSV-a za 45% (p = 0,003) (ispitivanje kongenitalne bolesti srca). Grupe
su bile slične po broju cijanotičnih i necijanotičnih pacijenata.
Procenat hospitalizacija zbog RSV-a u grupi na placebu bio je 9,7%, a u
grupi liječenoj lijekom Synagis 5,3%. Sekundarne mjere ishoda
efikasnosti pokazale su značajno smanjenje u grupi liječenoj lijekom
Synagis u poređenju sa grupom na placebu u ukupnim danima trajanja
hospitalizacije zbog RSV-a (smanjenje 56%, p = 0,003) pa ukupnim brojem
dana s dodatnim snabdijevanjem kiseonikom tokom bolesti (smanjenje 73%,
p = 0,014) uzrokovane RSV-om na 100 djece.
Retrospektivno opservaciono ispitivanje sprovedeno je kod male djece sa
hemodinamski značajnom
kongenitalnom bolešću srca (HSCHD) radi upoređivanja učestalosti
pojavljivanja primarnih ozbiljnih štetnih događaja (infekcija, aritmija
i smrt) između onih koji jesu (1009) i onih koji nijesu primili
profilaksu lijekom Synagis (1009), a podudarali su se po starosti, vrsti
srčane lezije i prethodnoj korektivnoj operaciji. Učestalost aritmije i
smrti bila je slična kod djece koja jesu i one koja nijesu primila
profilaksu. Učestalost infekcije bila je niža kod djece koja su primila
profilaksu u poređenju sa djecom koja nijesu primila profilaksu.
Rezultati ispitivanja ne ukazuju na povećani rizik od ozbiljne
infekcije, ozbiljne aritmije ili smrti kod djece s hemodinamijski
značajnom kongenitalnom bolešću srca povezan s profilaksom lijekom
Synagis u poređenju sa djecom koja nijesu primila profilaksu.
Ispitivanja s tečnim palivizumabom
Provedena su dva klinička ispitivanja kako bi se direktno uporedili
tečni i liofilizirani oblik palivizumaba. U prvom ispitivanju je svih
153 nedonoščadi dobijalo oba oblika u različitim intervalima. U drugom
ispitivanju je 211 nedonoščadi ili djece s hroničnom plućnom bolesti
dobijalo tečni, a 202 liofilizirani palivizumab. U dva dodatna
ispitivanja tečni palivizumab je korišten kao aktivna kontrola (3918
pedijatrijskih ispitanika) radi ocjene ispitivanog monoklonskog
antitijela u profilaksi ozbiljne bolesti uzrokovane RSV-om u nedonoščadi
ili djece s bronhopulmonalnom displazijom ili hemodinamski značajnom
kongenitalnom bolesti srca (dodatne pojedinosti ova dva ispitivanja
vidjeti u nastavku). Ukupna stopa i uzorak štetnih događaja, prekid
primjene ispitivanog lijeka zbog štetnih događaja te broj smrtnih
slučajeva prijavljenih u ovim kliničkim ispitivanjima bili su u skladu s
onima prijavljenim tokom kliničkog razvoja liofiliziranog oblika. Smatra
se da smrtni ishodi nijesu povezani s primjenom palivizumaba, te u ovim
ispitivanjima nijesu prijavljena nova neželjenog djelovanja lijeka.
Nedonoščad i djeca s hroničnom plućnom bolesti zbog prematuriteta (engl.
chronic lung disease of prematurity, CLDP): u ovom ispitivanju,
provedenom u 347 centara u Sjevernoj Americi, Evropskoj uniji i 10
ostalih zemalja, proučavani su pacijenti od 24 mjeseca ili mlađi s
CLDP-om i prijevremeno rođeni pacijenti (35 nedjelja gestacije ili
ranije) starosti 6 mjeseci ili mlađi prilikom ulaska u studiju.
Pacijenti s hemodinamski značajnom kongenitalnom bolesti srca nijesu
uključeni u ovo ispitivanje te su proučavani u zasebnom ispitivanju. U
ovom ispitivanju pacijenti su randomizovani i dobijali su 5 mjesečnih
injekcija od 15 mg/kg tečnog palivizumaba (N=3306) kao aktivnu kontrolu
ispitivanom monoklonskom antitijelu (N=3329). Kod ispitanika je 150 dana
praćena bezbjednost i efikasnost. 98% ispitanika koji su dobijali
palivizumab je završilo ispitivanje, dok je 97% dobilo svih pet
injekcija. Primarna mjera ishoda bila je incidenca hospitalizacije zbog
RSV-a. Hospitalizacija zbog RSV-a dogodila se u 62 od 3306 pacijenata
(1,9%) u grupi koja je dobijala palivizumab. Stopa hospitalizacije zbog
RSV-a kod pacijenata koji su imali dijagnozu CLDP-a prilikom ulaska u
studiju bila je 28/723 (3,9%), a kod nedonoščadi bez CLDP-a prilikom
ulaska u studiju bila je 34/2583 (1,3%).
Kongenitalna bolest srca Ispitivanje 2: u ovom ispitivanju, provedenom u
162 centra u Sjevernoj Americi, Europskoj uniji i 4 ostale zemlje tokom
2 sezone RSV-a, proučavani su pacijenti od 24 mjeseca ili mlađi s
hemodinamski značajnom kongenitalnom bolesti srca. U ovom ispitivanju
pacijenti su randomizovani i dobijali su 5 mjesečnih injekcija od 15
mg/kg tečnog palivizumaba (N=612) kao aktivnu kontrolu ispitivanom
monoklonskom antitijelu (N=624). Ispitanici su razvrstani po vrsti
srčanih lezija (cijanotične u poređenju sa ostalim) te je 150 dana
praćena bezbjednost i efikasnost. 97% ispitanika koji su dobijali
palivizumab je završilo ispitivanje, dok je 95% dobilo svih pet
injekcija. Primarna mjera ishoda bio je sažetak štetnih događaja i
ozbiljnih štetnih događaja, dok je sekundarna mjera ishoda bila
incidenca hospitalizacije zbog RSV-a. Incidenca hospitalizacije zbog
RSV-a bila je 16 od 612 (2,6%) u grupi koja je dobijala palivizumab.
5.2. Farmakokinetički podaci
Liofilizirani oblik palivizumaba
U ispitivanjima kod odraslih dobrovoljaca, farmakokinetički profil
palivizumaba bio je sličan profilu ljudskog IgG1 antitijela s obzirom na
volumen distribucije (prosječno 57 ml/kg) i poluvrijeme eliminacije
(prosječno 18 dana). U profilaktičkim ispitivanjima kod nedonoščadi i
djece s bronhopulmonalnom displazijom, poluvrijeme eliminacije
palivizumaba bilo je u prosjeku 20 dana, a mjesečnim intramuskularnim
dozama od 15 mg/kg postignute najniže srednje serumske koncentracije
aktivne supstance u razdoblju od 30 dana bile su približno 40
mikrograma/ml nakon prve injekcije, približno 60 mikrograma/ml nakon
druge injekcije i približno 70 mikrograma/ml nakon treće i četvrte
injekcije. U ispitivanju kongenitalne bolesti srca, mjesečnim
intramuskularnim dozama od 15 mg/kg najniže postignute srednje serumske
koncentracije aktivne supstance bile su približno 55 mikrograma/ml nakon
prve injekcije i približno 90 mikrograma/ml nakon četvrte injekcije.
U otvorenom, prospektivnom ispitivanju, u kojem se procjenjivala
farmakokinetika šestomjesečne primjene intramuskularnih doza
palivizumaba od 15 mg/kg, srednje vrijednosti najnižih koncentracija u
serumu, za 30-dnevni period, bile su približno 40 μg/ml nakon prve doze,
120 μg/ml nakon četvrte doze i 140 μg/ml nakon šeste doze.
U ispitivanju kongenitalne bolesti srca kod 139 djece koja su primala
palivizumab i koja su podvrgnuta operaciji ugradnje kardio-pulmonarnog
bajpasa i za koje su bili dostupni parni uzorci seruma, srednja serumska
koncentracija palivizumaba bila je približno 100 mikrograma/ml prije
ugradnje srčanih bajpasa, a smanjila se na približno 40 mikrograma/ml
nakon bajpasa.
Tečni oblik palivizumaba
Farmakokinetički i bezbjednosni profil tečnog i liofiliziranog oblika
palivizumaba sa 15 mg/kg intramuskularnim dozama, upoređivana je u
uporednm ispitivanjuma sa 153 odojčadi starosti 6 mjeseci ili mlađi sa
anamnezom prematuriteta (manje ili jednako 35 nedjelja gestacionog
perioda). Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da su serumske
koncentracije palivizumaba iste u tečnom i u liofilizovanom obliku i
bioekvivalentnost tečnog i liofilizovanog oblika je pokazana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološka ispitivanja pojedinačne doze sprovedena su u cinomolgus
majmuna (maksimalna doza 30 mg/kg), kunića (maksimalna doza 50 mg/kg) i
pacova (maksimalna doza 840 mg/kg). Nije došlo do značajnijih zapažanja.
U ispitivanjima kod glodara koji su u određenim eksperimentalnim
uslovima dobijali palivizumab nije
prijavljeno povećanje replikacije RSV-a, niti su prijavljene patološke
promjene prouzrokovane RSV-om niti razvoj virusnih mutacija.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Histidin
Glicin
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C)
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica za jednokratnu upotrebu zapremine 3 ml, od prozirnog, bezbojnog
stakla tipa I, sa hlorobutilnim čepom i „flip-off“ zatvaračem, koja
sadrži 0,5 ml rastvora za injekcije.
Veličina pakovanja: 1 bočica
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne miješajte tečni i liofilizirani oblik palivizumaba.
Ne razrjeđujte lijek.
Ne tresite bočicu.
Bočica od 0,5 ml sadrži višak kako bi se omogućilo izvlačenje 50 mg
lijeka.
Za primjenu, ukloniti dio sa jezičkom na zatvaraču bočice i očistiti
gumeni čep 70% etanolom ili ekvivalentom. Umetnuti iglu u bočicu i uvući
odgovarajuću zapreminurastvora u špric.
Rastvor palivizumaba za injekciju ne sadrži konzervanse, za jednokratnu
je upotrebu te se mora primijeniti odmah nakon uvlačenja doze u špric.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal trebalo bi odložiti u skladu
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Nosilac dozvole
Glosarij d.o.o. – Podgorica
Vojislavljevića 76
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/15/353 – 7245
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.09.2015. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine