Symbicort uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Symbicort Turbuhaler, 4.5 mcg + 160 mcg, prašak za inhalaciju
INN: formoterol, budesonid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka primijenjena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora
Turbuhalera) sadrži: 4,5 mikrograma formoterol fumarat dihidrata i 160
mikrograma budesonida po inhalaciji.
Svaka odmjerena doza sadrži: 6 mikrograma formoterol fumarat dihidrata i
200 mikrograma budesonida po inhalaciji.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Laktoza monohidrat: 730 mikrograma po primijenjenoj dozi.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju.
U inhalatoru se nalaze granule okruglog oblika, bijele ili skoro bijele
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Astma
Lijek Symbicort Turbuhaler, 4.5 mcg + 160 mcg, je namijenjen kod
odraslih i adolescenata (od 12 godina i starijih) za redovno liječenje
astme u slučaju kada je upotreba kombinacije (inhalacionog
kortikosteroida i dugodjelujućeg β2-adrenoreceptor agonista) adekvatna
kod:
- pacijenata kod kojih astma nije adekvatno kontrolisana primjenom
inhalacionih kortikosteroida i “po potrebi” inhalacionih
kratkodjelujućih agonista β2-adrenergičkih receptora
ili
- pacijenata kod kojih je već postignuta adekvatna kontrola astme
kombinovanom primjenom inhalacionih kortikosteroida i dugodjelujućeg
agonista β2-adrenergičkih receptora.
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Lijek Symbicort Turbuhaler je indikovan za primjenu kod odraslih,
uzrasta 18 godina i starijih, za simptomatsku terapiju pacijenata sa
HOBP-om koji imaju forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi (FEV1
) < 70% od predviđene normalne vrijednosti (nakon primjene
bronhodilatatora) i sa anamnezom egzacerbacija uprkos redovnoj terapiji
bronhodilatatorima (vidjeti dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
ASTMA
Lijek Symbicort Turbuhaler nije namijenjen za inicijalnu terapiju astme.
Doziranje komponenti lijeka Symbicort Turbuhaler određuje se
individualno i mora se prilagoditi težini bolesti. Ovo treba imati na
umu, ne samo kada se započinje liječenje kombinacijom ljekova, već i
kada se određuje doza održavanja. Kada je potrebno da se nekom pacijentu
daje drugačija kombinacija doza od one koja se nalazi u inhalatoru,
moraju se propisati adekvatne doze agonista β2- adrenergičkih receptora
i/ili kortikosteroida u posebnim inhalatorima.
Doziranje treba tako podesiti da se primijeni najniža doza kojom se
održava efikasna kontrola simptoma. Stanje pacijenta treba redovno
procjenjivati, kako bi se stalno održavalo optimalno doziranje lijeka
Symbicort Turbuhaler.
Kada se održava dobra kontrola simptoma najnižom preporučenom dozom,
sljedeći korak je da se razmotri davanje samo inhalacioni
kortikosteroid.
Postoje dva terapijska pristupa za lijek Symbicort Turbuhaler:
A. Terapija održavanja: Lijek Symbicort Turbuhaler se uzima kao redovna
terapija održavanja sa zasebnom primjenom brzodjelujućih
bronhodilatatora za brzo olakšavanje tegoba.
B. Terapija održavanja i terapija akutnih pogoršanja astme: Lijek
Symbicort Turbuhaler se uzima kao redovna terapija održavanja i kao
terapija po potrebi u zavisnosti od simptoma.
A. Terapija održavanja:
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju pri sebi drugi brzodjelujći
bronhodilatator za brzo olakšanje simptoma.
Preporučene doze:
Odrasli (18 i više godina): 1-2 inhalacije, dva puta dnevno. Nekim
pacijentima može da bude potrebno do najviše 4 inhalacije dva puta
dnevno.
Adolescenti (12-17 godina): 1-2 inhalacije, dva puta dnevno.
U svakodnevnoj praksi kada se kontrola simptoma postiže datim lijekom
primjenom dva puta na dan, pri smanjivanju terapije lijek Symbicort
Turbuhaler može se dati i jednom dnevno, kada je prema mišljenju
ordinirajućeg ljekara potreban dugodjelujući bronhodilatator u
kombinaciji sa inhalacionim kortikosteroidom da bi se održala kontrole
bolesti.
Povećana upotreba brzodjelujućeg bronhodilatatora ukazuje na pogoršanje
bolesti i zahtijeva ponovnu procjenu terapije astme.
Djeca starija od 6 godina: Postoji manja jačina lijeka Symbicort
Turbuhaler (80 mikrograma/4,5 mikrograma po inhalaciji) za djecu uzrasta
od 6 – 11 godina.
Djeca mlađa od 6 godina: Usljed ograničenih podataka, ne preporučuje se
primjena lijeka Symbicort Turbuhaler kod djece mlađe od 6 godina.
B. Terapija održavanja i terapija akutnih pogoršanja astme:
Pacijenti uzimaju dnevnu dozu lijeka Symbicort Turbuhaler za održavanje
kontrole bolesti, i dodatno ovaj lijek uzimaju po potrebi u zavisnosti
od simptoma. Pacijente treba savjetovati da uvijek pri sebi imaju lijek
Symbicort Turbuhaler za hitno simptomatsko liječenje.
Za pacijente koji uzimaju lijek Symbicort Turbuhaler kao terapiju za
akutna pogoršanja astme, za preventivnu upotrebu lijeka Symbicort
Turbhaler kod bronhokonstrikcije indukovane alergenima ili vježbanjem
pacijent treba da se konsultuje sa ljekarom; preporučen režim upotrebe
bi trebalo uzeti u obzir učestalost potrebe za terapijom. U slučaju
česte potrebe za bronhodilatacijom bez prateće potrebe za povećanjem
doze inhalacionih kortikosteroida, trebalo bi primijeniti alternativnu
terapiju za akutna pogoršanja astme.
Lijek Symbicort Turbuhaler za terapiju održavanja bolesti i akutnih
pogoršanja astme treba posebno razmotriti kod pacijenata sa:
- neodgovarajućom kontrolom astme i učestalom potrebom za simptomatskom
terapijom u akutnim pogoršanjima
- egzacerbacijama astme u anamnezi, koje su zahtijevale intervenciju
ljekara.
Neophodno je pažljivo praćenje neželjenih efekata zavisnih od doze kod
pacijenata koji često uzimaju veliki broj inhalacija lijeka Symbicort po
potrebi.
Preporučene doze:
Odrasli i adolescenti (12 i više godina): preporučena doza održavanja je
2 inhalacije dnevno, primijenjene ili kao jedna inhalacija ujutru i
jedna inhalacija uveče ili kao dvije inhalacije odjednom, bilo ujutru
ili uveče. Za neke pacijente odgovarajuća doza održavanja je 2
inhalacije, dva puta dnevno. Pacijenti mogu da uzmu jednu dodatnu dozu
po potrebi u zavisnosti od simptoma. Ako simptomi traju i nakon nekoliko
minuta, potrebno je uzeti još jednu dodatnu inhalaciju. Odjednom se ne
smije uzeti više od 6 inhalacija.
Obično nije potrebno da ukupna dnevna doza bude viša od 8 inhalacija.
Ipak, ukupna dnevna doza do najviše 12 inhalacija može se koristiti, ali
samo u ograničenom vremenskom periodu. Pacijentima se mora savjetovati
da se jave ljekaru ako upotrebljavaju više od 8 inhalacija na dan.
Neophodno je ponovo provjeriti njihovo stanje i ponovo procijeniti
njihovu terapiju održavanja.
Djeca ispod 12 godina: Ne preporučuje se primjena lijeka Symbicort
Turbuhaler za terapiju održavanja i terapiju akutnih pogoršanja astme
kod djece.
HOBP
Preporučene doze:
Odrasli: 2 inhalacije dva puta dnevno.
Opšti podaci
Posebne grupe pacijenata:
Nema posebnih zahtjeva za doziranje kod starijih pacijenata. Nema
dostupnih podataka o upotrebi lijeka Symbicort Turbuhaler kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Pošto se budesonid i
formoterol metabolišu u jetri, može se očekivati povećana ekspozicija
kod oboljelih od teške ciroze jetre.
Način primjene
Inhalaciona upotreba.
Uputstvo za pravilnu upotrebu lijeka Symbicort Turbuhaler:
Protok vazduha tokom udaha aktivira Turbuhaler, tako da kada pacijent
udahne kroz usnik, čestice lijeka slijede udahnuti vazduh u disajne
puteve.
Napomena: Važno je uputiti pacijente:
- da pažljivo pročitaju Uputstvo za lijek koje je priloženo svakom
inhalatoru Symbicort Turbuhaler
- da udahnu snažno i duboko kroz usnik da bi osigurali da u pluća
dospije optimalna doza lijeka
- da nikad ne izdišu kroz usnik
- da poslije svake upotrebe zatvore inhalator poklopcem
- da isperu usta vodom poslije inhaliranja doze održavanja i tako smanje
rizik od orofaringealne kandidijaze. U slučaju pojave orofaringealne
kandidijaze, pacijenti takođe treba da ispiraju usta vodom nakon
inhalacije lijeka po potrebi.
Pošto se oslobađaju veoma male doze lijeka, pacijenti ne moraju da
osjete da su udahnuli lijek kada uporebljavaju Symbicort Turbuhaler
inhalator.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na pomoćne supstance navedene u
dijelu 6.1 (laktoza, koja sadrži male količine mliječnih proteina).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporuke za doziranje
Kada se postigne kontrola simptoma astme, može se postepeno redukovati
doza lijeka Symbicort Turbuhaler. Važno je tada redovno pratiti stanje
pacijenta. Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu lijeka Symbicort
Turbuhaler (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba savjetovati da uvijek kod sebe imaju inhaler za brzo
olakšanje simptoma, bilo lijeka Symbicort Turbuhaler (kod pacijenata
koji lijek Symbicort Turbuhaler koriste i kao terapiju održavanja i kao
terapiju akutnih pogoršanja astme) ili posebni brzodjelujući
bronhodilatator (kod pacijenata koji lijek Symbicort Turbuhaler koriste
samo za održavanje kontrole bolesti).
Pacijente treba podsjetiti da lijek Symbicort Turbuhaler u cilju
održavanja kontrole bolesti moraju da primjenjuju i kada nemaju
simptome.
U cilju sprečavanja orofaringealne kandidijaze (vidjeti dio 4.8),
pacijente treba podučiti da ispiraju usta poslije uzimanja doze lijeka
za održavanje kontrole bolesti. Ako dođe do orofaringealne kandidijaze,
pacijenti treba da ispiraju usta i kada lijek uzimaju “po potrebi”.
Preporučuje se postepeno smanjivanje doze pri prekidu liječenja. Ne
smije se naglo prestati sa uzimanjem lijeka. Potpuno povlačenje
inhalacionih kortikosterioda ne treba razmatrati ukoliko privremeno nije
potrebno za potvrđivanje dijagnoze astme.
Pogoršanje bolesti
Tokom primjene lijeka Symbicort Turbuhaler, mogu se javiti ozbiljna
neželjena dejstva i egzarcerbacije vezane za astmu. Pacijentima se
preporučuje da nastave sa terapijom, ali da se obrate za savjet ljekaru
ako nije postignuta kontrola simptoma astme ili se simptomi pogoršaju
nakon primjene lijeka Symbicort Turbuhaler.
Ako pacijent smatra da liječenje nije efikasno ili koristi veće doze od
najveće preporučene dnevne doze lijeka Symbicort Turbuhaler, moraju se
obratiti ljekaru (vidjeti dio 4.2). Naglo i progresivno pogoršanje
kontrole astme ili HOBP potencijalno ugrožava život, tako da je
neophodno pacijenta hitno pregledati i procijeniti njegovo stanje. U
ovoj situaciji mora se razmotriti potreba za pojačanjem kortikosteroidne
terapije, na primjer kratkotrajno uvesti terapiju oralnim
kortikosteroidima, ili u slučaju infekcije, antibiotike.
Liječenje lijekom Symbicort Turbuhaler ne smije se započinjati tokom
egzacerbacija, niti tokom značajnog ili akutnog pogoršanja astme.
Prelaz sa oralne terapije
Ako postoji bilo kakva sumnja da je prethodno korišćena terapija
sistemskim kortikosteroidima oštetila funkciju nadbubrega, treba biti
oprezan pri prevođenju pacijenata na liječenje lijekom Symbicort
Turbuhaler.
Normalno terapija inhalacionim budesonidom trebalo bi da smanji potrebu
za oralnim kortikosteroidima, ali kod pacijenata koji se prevode sa
oralnih kortikosteroida još izvjesno vrijeme postoji opasnost od
oštećenja adrenalne rezerve. Poslije prestanka uzimanja oralnih
kortikosteroida potrebno je značajno vrijeme da dođe do oporavka, zato
steroid zavisni pacijenti koji prelaze na primjenu inhalacionog
budesonida mogu još neko značajno vrijeme biti izloženi riziku od
oštećenja funkcije nadbubrega. U takvim uslovima funkcija
hipotalamus-hipofiza-nadbubreg ose mora se redovno pratiti.
Tokom prelaska sa oralne terapije na Symbicort Turbuhaler generalno
dolazi do sistemskog djelovanja steroida, što može rezultovati pojavom
simptoma alergije ili artritisa kao što su rinitis, ekcem ili bolovi u
mišićima i zglobovima. U tom slučaju treba primijeniti specifičnu
terapiju. Na smanjenje glukokortikoidnog efekta trebalo bi posumnjati
ako se, u rijetkim slučajevima, pojave simptomi kao što su zamor,
glavobolja, mučnina i povraćanje.
U ovakvim situacijama je nekada potrebno privremeno povećati dozu
oralnih glukokortikosteroida.
Pomoćne supstance
Symbicort Turbuhaler sadrži laktozu monohidrat (< 1 mg po inhalaciji).
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom Lapp. laktaze ili glukozno – galaktoznom malapsorpcijom ne
smiju koristiti ovaj lijek. Laktoza sadrži male količine proteina
mlijeka koja može da izazove alergijsku reakciju.
Interakcija sa drugim ljekovima
Treba izbegavati istovremenu primjenu sa itrakonazolom i ritonavirom ili
drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). U slučaju da to
nije moguće, vremenski razmak između davanja ljekova treba da bude što
duži. Ne preporučuje se primjena lijeka Symbicort Turbuhaler za
održavanje kontrole bolesti i za terapiju akutnih pogoršanja astme kod
pacijenata kod kojih se već primjenjuju snažne inhibitori enzima CYP3A4.
Oprez kod posebnih bolesti
Lijek Symbicort Turbuhaler treba oprezno davati pacijentima sa
tireotoksikozom, feohromocitomom, dijabetesom, neliječenom
hipokalijemijom, hipertrofijskom opstruktivnom kardiomiopatijom,
idiopatskom subvalvulnom stenozom aorte, teškom hipertenzijom,
aneurizmom ili drugim teškim kardiovaskularnim poremećajem, kao što su
npr. ishemijska bolest srca, tahiaritmija ili teška srčana
insuficijencija.
Oprezno treba liječiti pacijente koji imaju produžen interval QTc.
Formoterol sam po sebi može da produži QTc interval.
Visoke doze agonista beta-2 adrenergičkih receptora mogu da izazovu
potencijalno opasnu hipokalijemiju. Istovremena primjena agonista beta-2
adrenergičkih receptora sa drugim ljekovima koji mogu da prouzrokuju
hipokalijemiju ili da pojačavaju efekte hipokalijemije, kao što su
derivati ksantina, steroidi i diuretici, može da pojača hipokalijemijski
efekat agonista beta-2 adrenergičkih receptora. Posebno treba obratiti
pažnju na nestabilnu astmu gde se koriste različiti bronhodilatatori u
cilju otklanjanja simptoma, u teškoj astmi, gde udruženi rizik potencira
hipoksija, i u drugim stanjima gde je povećana vjerovatnoća da se pojave
efekti hipokalijemije. U ovakvim situacijama savjetuje se da se prati
koncentracija kalijuma u serumu kod pacijenata.
Kao i kod svih agonista beta-2 adrenergičkih receptora, potrebne su
dodatne kontrole glikemije kod pacijenata oboljelih od dijabetesa.
Kod oboljelih od plućne tuberkuloze, gljivičnih i virusnih oboljenja
disajnih puteva treba preispitati potrebu za inhalacionim
kortikosteroidima, a ukoliko se već primjenjuju, potrebno je pažljivo
procijeniti adekvatnu dozu lijeka.
Sistemski efekti
Pri primjeni inhalacionih kortikosteroida može takođe doći do pojave
sistemskih efekata, posebno ako se propisuju velike doze tokom dugog
vremenskog perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća da će doći do pojave
sistemskih efekata pri primjeni inhalacionih kortikosteroida nego što je
to slučaj pri uzimanju kortikosteroida oralnim putem. Moguća sistemska
dejstva uključuju pojavu Kušingovog sindroma, Kušingoidnih
manifestacija, supresije nadbubrega, zaostajanja u rastu kod djece i
adolesenata, smanjenja gustine kosti, katarakte i glaukom. Psihološki
ili bihevioralni efekti (uglavnom kod djece) se takođe mogu javiti
uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja,
anksioznost, depresiju ili agresivnost (vidjeti dio 4.8).
Treba pažljivo odmjeriti potencijalni efekat na gustinu kostiju, posebno
kod pacijenata koji su na terapiji visokim dozama tokom dužeg perioda i
imaju faktore rizika za osteoporozu.
Dugotrajne studije sa inhalacionim budesonidom kod djece koja su
prosječno dnevno primenjivala dozu od 400 mikrograma inhalacionim putem
ili kod odraslih sa primjenjenom dnevnom dozom od 800 mikrograma
inhalacionim putem, nijesu ukazale na značajne uticaje na gustinu kosti.
Nema podataka o uticaju većih doza lijeka Symbicort Turbuhaler.
Mogu se javiti poremećaji vida prilikom sistemske ili lokalne upotrebe
kortikosteroida. Nakon sistemske ili lokalne upotrebe kortikosteroida,
ako pacijent ima simptome kao što je zamagljen vid ili druge smetnje
vida, treba razmotriti da se pacijent uputi oftamologu za procjenu
mogućih uzroka, koji mogu dovesti do pojave katarakte, glaukoma ili
rijetke bolesti kao što je centralna senzorna horioretinopatija (CSCR).
Adrenalna disfunkcija
Liječenje sistemskim kortikosteroidima ili inhalacionim budesonidom ne
smije biti naglo prekinuto.
Produženo liječenje visokim dozama inhalacionih kortikosteroida,
naročito višim od preporučenih doza može dovesti do značajne supresije
nadbubrežne žlijezde. Iz tog razloga, treba razmotriti uvođenje dodatnog
sistemskog kortikosteroida tokom perioda povećanog stresa za organizam
kao što su teške infekcije ili hirurški zahvati.
Naglo smanjenje doze steroida može izazvati akutnu krizu nadbubrega.
Simptomi i znaci koji se mogu vidjeti u ovom slučaju mogu biti donekle
nejasni i mogu uključivati anoreksiju, bol u abdomenu, gubitak tjelesne
mase, zamor, glavobolju, mučninu, povraćanje, smanjenje nivoa svijesti,
konvulzije, hipotenziju i hipoglikemiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod druge inhalacione terapije, može da dođe do paradoksalnog
bronhospazma, sa trenutnom pojavom pojačanog ’zviždanja’ u grudima i
kratkog daha po uzimanju lijeka. Ako se kod pacijenta pojavi
paradoksalni bronhospazam treba odmah prekinuti primjenu lijeka
Symbicort Turbuhaler; treba procijeniti liječenje i po potrebi
primijeniti i neku drugu terapiju. Paradoksalni bronhospazam reaguje na
primjenu brzodjelujućeg bronhodilatatora te ga treba primijeniti odmah
(vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se da se redovno prati rast kod djece koja se dugotrajno
liječe inhalacionim kortikosterodima. Ako dođe do usporenja rasta, treba
ponovo razmotriti terapiju u cilju smanjivanja doze inhalacionih
kortikosteroida, ako je moguće na najnižu moguću dozu sa kojom se
održava kontrola astme. Potrebno je pažljivo procijeniti korist od
kortikosteroidne terapije i moguć rizik od supresije rasta. Pored toga
treba razmisliti o upućivanju pacijenata pedijatru specijalisti za
plućne bolesti.
Ograničeni broj podataka iz dugotrajnih kliničkih studija ukazuju da će
većina djece i adolescenata dostići svoju normalnu tjelesnu visinu u
odraslom dobu. Ipak, zabilježeno je malo i prolazno smanjenje rasta
(približno 1 cm). Ovo se obično dešava tokom prve godine liječenja.
Pacijenti sa HOBP
Nema podataka iz kliničkih studija kod HOBP pacijenata koji imaju
FEV1 >50% od predviđene normalne vrijednosti (prije primjene
bronhodilatatora) i FEV1 <70% od predviđene normalne vrijednosti (nakon
primjene bronhodilatatora) (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata oboljelih od HOBP-a koji su bili na terapiji inhalacionim
kortikosteroidima, uočeno je povećanje incidence pneumonije, uključujući
pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje dokazi o
povećanom riziku od pneumonije pri povećanju doze kortikosteroida, ali
ova pojava nije uvjerljivo dokazana u svim ispitivanjima.
Nema kliničkih dokaza na osnovu kojih bi se donio zaključak o razlikama
u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih inhalacionih
kortikosteroida unutar te grupe.
Ljekari treba da budu na oprezu zbog mogućeg razvoja pneumonije kod
pacijenata sa HOBP-om, jer se kliničke manifestacije takvih infekcija
preklapaju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.
Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP-om uključuju
pušenje, starije životno doba, nizak indeks tjelesne mase (body mass
index- BMI) i teški oblik HOBP-a.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i HIV proteaza
inhibitori) će vjerovatno značajno povećati nivo budesonida u plazmi, te
istovremenu primjenu treba izbjegavati. Ako to nije moguće, vremenski
interval između primjene budesonida i inhibitora treba da bude što duži
(vidjeti dio 4.4). Ne preporučuje se primjena lijeka Symbicort
Turbuhaler u terapiji održavanja bolesti i terapiji akutnih pogoršanja
astme kod pacijenata koji su već na terapiji potentnim inhibitorima
CYP3A4.
Potentni CYP3A4 inhibitor ketokonazol, u dozi od 200 mg dnevno, povećava
nivo istovremeno oralno primijenjenog budesonida u plazmi (jedna doza od
3 mg) u prosjeku 6 puta. Kada je ketokonazol bio primijenjen 12 sati
nakon primjene budesonida koncentracija je u prosjeku bila povećana samo
3 puta.
Ograničeni podaci o ovoj interakciji visokih doza inhalacionog
budesonida ukazuju da može doći do značajnog povećanje nivoa u plazmi (u
prosjeku 4 puta) ako se itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno,
istovremeno primjenjuje sa inhalacionim budesonidom (pojedinačna doza od
1000 µg).
Farmakodinamičke interakcije
Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili inhibiraju efekat
formoterola. Stoga lijek Symbicort Turbuhaler ne smije se davati zajedno
sa beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući i kapi za oči) izuzev ako
postoje jasni opravdani razlozi za to.
Istovremena primjena lijeka Symbicort Turbuhaler sa ljekovima kao što su
hinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazini, antihistaminici
(terfenadin) i triciklični antidepresivi, može da produži QTc interval i
poveća rizik od ventrikularnih aritmija.
Osim toga, L-Dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu dodatno da
smanje srčanu toleranciju β2 simpatikomimetika.
Istovremena primjena lijeka Symbicort Turbuhalersa inhibitorima
monoaminoksidaze i ljekova sa sličnim svojstvima, kao što su furazolidon
i prokarbazin, može da izazove hipertenzivnu reakciju.
Postoji povećan rizik od aritmija kod pacijenata koji istovremeno
dobijaju anesteziju halogenim ugljovodonicima.
Istovremena primjena lijeka Symbicort Turbuhaler sa drugim
beta-adrenergičkim ljekovima ili antiholinergičkim ljekovima može da ima
potencijalni aditivni bronhodilatatorni efekat.
Hipokalijemija može potencirati predispoziciju za aritmije kod
pacijenata koji su na terapiji glikozidima digitalisa.
Hipokalijemija može nastati usljed terapije beta₂ agonistom i može biti
potencirana istovremenom terapijom ksantinskim derivatima,
kortikosteroidima i diureticima (vidjeti dio 4.4)
Nije primijećeno da formoterol i budesonid ispoljavaju interakciju sa
drugim ljekovima koji se upotrebljavaju u liječenju astme.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje interakcija vršena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o potencijalnom uticaju budesonida na plodnost.
Reproduktivne studije na životinjama sa formoterolom su pokazale u
izvjesnoj mjeri smanjenu plodnost kod mužjaka pacova pri visokoj
sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nijesu dostupni klinički podaci o uticaju lijeka Symbicort Turbuhaler
ili udruženog davanja formoterola i budesonida na trudnoću. Podaci iz
studije embrio-fetalnog razvoja kod pacova, nijesu dali dokaze o bilo
kakvim dodatnim efektima te kombinacije.
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi formoterola kod trudnica. U
ispitivanjima na životinjama formoterol je izazivao neželjene efekte na
reprodukciju pri veoma visokoj sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Podaci dobijeni praćenjem oko 2 000 trudnoća nijesu ukazali da postoji
povećani teratogeni rizik nakon primjene inhalacionog budesonida. U
ispitivanjima na životinjama je pokazano da glukokortikoidi dovode do
malformacija (vidjeti dio 5.3). To vjerovatno nema značaja za ljudsku
populaciju kada se primjenjuju preporučene doze.
Ispitivanja na životinjama su takođe ukazala da prenatalna ekspozicija
ekscesnim, subteratogenim dozama glukokortikoida izaziva zastoj
intrauterinog rasta, kardiovaskularne bolesti u odrasloj dobi i trajne
promjene gustoće glukokortikoidnih receptora, promjene u aktivnosti
neurotransmitera i ponašanju.
Tokom trudnoće, lijek Symbicort Turbuhaler treba koristi samo ako korist
prevazilazi potencijalni rizik. Tada treba koristiti najmanju dozu
budesonida koja omogućuje adekvatnu kontrolu astme.
Dojenje
Budesonid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, pri terapijskim dozama
ne očekuje se uticaj na odojče.
Nije poznato da li se formoterol izlučuju u humano mlijeko. Kod pacova
su nađene male količine formoterola u mlijeku. Lijek Symbicort
Turbuhaler treba ordinirati dojiljama samo ako očekivani povoljni efekat
za majku prevazilazi potencijalni rizik za dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Symbicort Turbuhaler nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i na rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pošto lijek Symbicort Turbuhaler sadrži formoterol i budesonid, mogu se
očekivati ista neželjena dejstva koja su opisana za ove pojedinačne
supstance. Nije nađena povećana incidenca neželjenih dejstava kada su
zajedno primjenjivane ove dvije aktivne supstance. Najčešće neželjene
reakcije na lijek Symbicort Turbuhaler su vezane za farmakološki
predvidiva neželjena dejstva terapije agonistima β2- adrenergičkih
receptora, kao što su to tremor i palpitacije. Najčešće su blage i
obično se povlače poslije nekoliko dana od početka liječenja.
Neželjene reakcije, povezane sa budesonidom ili formoterolom, su
tabelarno prikazane prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost je
definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10),
povremena (≥ 1/1,000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1,000) i
veoma rijetka (< 1/10 000)
Tabela 1
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Infekcije i | Česta | Kandidijaza orofarinksa |
| infestacije | | |
| | | Pneumonija (kod pacijenata sa |
| | | HOBP) |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetka | Trenutna i odložena reakcija |
| sistema | | preosjetljivosti npr. egzantem, |
| | | urtikarija, svrab, dermatitis, |
| | | angioedem i anafilaktička |
| | | reakcija |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Endokrini | Veoma | Cushing sindrom, supresija |
| poremećaji | rijetka | nadbubrega, zaostajanje u rastu |
| | | kod djece, smanjenje gustine |
| | | kostne mase |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Metabolički | Rijetka | Hipokalijemija |
| poremećaji i | | |
| poremećaji ishrane | | |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Hiperglikemija |
| | rijetka | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremena | Agresivnost, psihomotorna |
| poremećaji | | hiperaktivnost, anksioznost, |
| | | poremećaji spavanja |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Depresija, poremećaji ponašanja |
| | rijetka | (uglavnom kod djece) |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Glavobolja, tremor |
| sistema | | |
| +-------------+----------------------------------+
| | Povremena | Vrtoglavica |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Poremećaj ukusa |
| | rijetka | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Zamagljen vid (vidjeti dio 4.4) |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Katarakta i glaukom |
| | rijetka | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji srca | Česta | Palpitacija |
| +-------------+----------------------------------+
| | Povremena | Tahikardija |
| +-------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Aritmije npr. atrijalna |
| | | fibrilacija, supraventrikulna |
| | | tahikardija, ekstrasistole |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Angina pectoris, prolongiran QT |
| | rijetka | interval |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Vaskularni | Veoma | Promjene u krvnom pritisku |
| poremećaji | rijetka | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | Česta | Blaga iritacija grla, kašalj, |
| torakalni i | | disfonija uključujući promuklost |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Bronhospazam |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremena | Mučnina |
| poremećaji | | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremena | Modrice |
| potkožnog tkiva | | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Povremena | Grčevi mišića |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
Do oralne kandidijaze može doći usljed taloženja lijeka u ustima. Savjet
pacijentu da ispere usta vodom nakon svake doze održavanja će umanjiti
rizik pojave kandidijaze u ustima. Oralna kandidijaza obično reaguje na
topikalnu anti-mikotičnu terapiju, bez potrebe da se prekine primjena
inhalacionog kortikosteroida. Ako se orofaringealna kandidijaza javi,
pacijenti takođe treba da isperu usta vodom i nakon inhalacija ”po
potrebi”.
Kao i kod druge inhalacione terapije, vrlo rijetko može doći do
paradoksalnog bronhospazma, kod najviše 1 na 10 000 pacijenata, sa
trenutnom pojavom zviždanja u grudima i kratkim dahom nakon uzimanja
doze lijeka. Paradoksalni bronhospazam reaguje na primjenu
brzo-djelujućeg bronhodilatatora te ga treba liječiti odmah. Treba odmah
prekinuti davanje lijeka Symbicort Turbuhaler; procjeniti stanje
pacijenta i ukoliko je neophodno primijeniti i neku drugu terapiju
(vidjeti dio 4.4).
Pri primjeni inhalacionih kortikosteroida može takođe doći do pojave
sistemskih efekata, posebno ako se propisuju velike doze tokom dugog
vremenskog perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća da će doći do pojave
sistemskih efekata pri primjeni inhalacionih kortikosteroida nego što je
to slučaj pri davanju kortikosteroida oralnim putem. Mogući sistemski
efekti uključuju pojavu Cushing sindroma, Cushing-oidne manifestacije,
supresije nadbubrega, zaostajanja u rastu kod djece i adolesenata,
smanjenja gustine kostiju, katarakte i glaukoma. Može se takođe javiti i
povećana osjetljivost na infekcije, kao i nemogućnost organizma da se
prilagodi stresu koji se javi. Efekti vjerovatno zavise od primijenjene
doze, dužine liječenja, konkomitantne ili prethodne upotrebe steroida i
individualne osjetljivosti.
Liječenje agonistima β2- adrenergičkih receptora može da poveća u krvi
nivoe insulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i ketonskih tijela.
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se redovno praćenje visine kod djece na dugotrajnoj terapiji
inhalacionim kortikosteroidima (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje formoterolom lako dovodi do efekata tipičnih za agoniste
β2-adrenergičkih receptora: tremor, glavobolja i palpitatcije. U
pojedinim izolovanim slučajevima zabilježeni su simptomi tahikardije,
hiperglikemije, hipokalijemije, produženog QTc intervala, aritmije,
mučnine i povraćanja. U tim slučajevima može biti indikovana potporna i
simptomatska terapija. Doza od 90 mikrograma primijenjena tokom tri sata
kod pacijenata sa akutnom bronhijalnom opstrukcijom nije dovela do
bezbjednosnih pitanja.
Ne očekuju se klinički problemi pri akutnom predoziranju budesonidom,
čak i kada se daju prekomjerne doze. Pri hroničnoj primjeni ekscesnih
doza mogu da se pojave sistemski efekti glukokortikosteroida kao što su
hiperkorticizam i supresija nadbubrega.
Ako je neophodno da se obustavi liječenje lijekom Symbicort Turbuhaler,
zbog predoziranja formoterolom kao komponentom lijeka, treba razmotriti
mogućnost primjene adekvatnog inhalacionog kortikosteroida.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih
putova. Adrenergici, inhalacioni
ljekovi.
ATC kod: R03AK07
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Lijek Symbicort Turbuhaler sadrži formoterol i budesonid, koji djeluju
na različit način i ispoljavaju aditivne efekate u pogledu smanjenja
egzacerbacija astme. Posebna svojstva budesonida i formoterola
dozvoljavaju da se kombinacija koristi ili u terapiji održavanja
kontrole astme i terapiji akutnih pogoršanja astme ili kao terapija
održavanja astme.
Budesonid
Budesonid je glukokortikosteroid koji pri udisanju ispoljava
dozno-zavisno antiinflamatorno dejstvo u disajnim putevima što dovodi do
smanjenja simptoma i manjeg broja egzacerbacija astme. Budesonid
primijenjen inhalacijom, ispoljava manje teških neželjenih dejstava nego
sistemski kortikosteroidi. Tačan mehanizam antiinflamatornog dejstva
glukokortikoida nije poznat.
Formoterol
Formoterol je selektivni agonista β2- adrenergičkih receptora koji pri
inhaliranju dovodi do brzog i dugotrajnog relaksiranja glatkih mišića
bronhija kod pacijenata sa reverzibilnom bronhijalnom opstrukcijom.
Bronhodilatatorni efekat započinje za 1-3 minuta, dozno je zavisan i
traje najmanje 12 sati nakon primjene pojedinačne doze lijeka.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Astma
Klinička efikasnost kombinacije budesonid/formoterol u terapiji
održavanja
Kliničke studije na odraslima su pokazale da dodavanje formoterola
budesonidu smanjuje simptome, poboljšava disajnu funkciju i redukuje
egzacerbacije.
U dvije dvanaestonedjeljne studije je pokazano da je efekat kombinacije
budesonid/formoterol na funkciju pluća bio je jednak efektu slobodne
kombinacije budesonida i formoterola, i da je bio bolji od efekta samo
budesonida. Sve grupe ispitanika su koristile kratkodjelujuće agoniste
β2- adrenergičkih receptora po potrebi. Tokom vremena nije došlo do
znakova smanjenja antiastmatičkog dejstva.
U dvanaestonedjeljnoj pedijatrijskoj studiji 265 djece uzrasta od 6-11
godina, liječeno je kombinacijom budesonid/formoterol u dozi održavanja
(2 inhalacije od 80 mikrograma/4,5 mikrograma po inhalaciji dva puta
dnevno) i kratkodjelujućim agonistima β2- adrenergičkih receptora po
potrebi. U obje studije, funkcija pluća bila je poboljšana i liječenje
se dobro podnosilo u poređenju sa odgovarajućom dozom budesonida
primijenjenog zasebno.
Klinička efikasnost kombinacije budesonid/formoterol u terapiji
održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme
Ukupno 12 076 oboljelih od astme je uključeno u 5 dvostruko slijepih
studija o efikasnosti i bezbjednosti tokom 6 ili 12 mjeseci (4 447 je
randomizovano da dobija budesonid/formoterol u terapiji održavanja i u
terapiji akutnih pogoršanja astme). Uslov je bio da pacijenti imaju
simptome i pored korišćenja inhalacionih glukokortikosteroida.
Kombinacija budesonid/formoterol data u terapiji održavanja i u terapiji
akutnih pogoršanja astme dovela je do statistički signifikantnog i
klinički značajno manjeg broja teških egzacerbacija pri poređenjima u
svih 5 studija. Poređenja su vršena sa kombinacijom budesonid/formoterol
u većim dozama za održavanje i terbutalinom kao lijekom za akutno
pogoršanje astme (studija 735) i kombinacije budesonid/formoterol u
istoj dozi održavanja primijenjenog bilo sa formoterolom ili
terbutalinom kao ljekovima za akutno pogoršanje (studija 734) (Tabela
2). U studiji 735, disajna funkcija, kontrola simptoma i upotreba lijeka
u akutnom pogoršanju bili su slični u svim terapijskim grupama. U
studiji 734, simptomi i upotreba ljekova u akutnom pogoršanju su se
smanjili, a disajna funkcija popravila u odnosu na oba tretmana s kojima
je vršeno poređenje.
Sumirano u svih 5 studija, pacijenti koji su dobijali kombinaciju
budesonid/formoterol za održavanje i za akutno pogoršanje, nijesu
koristili inhalacije za brzo olakšavanje disajnih tegoba u 57% dana
liječenja. Tokom vremena se nijesu pojavili znaci intolerancije.
Tabela 2. Pregled teških egzacerbacija u kliničkim studijama
+----------+--------------------------------------+------+------------------------+
| Br. | Liječene grupe | n | Teške |
| Studije | | | egzacerbacije^(a) |
| | | | |
| Trajanje | | | |
| | | +-----------+------------+
| | | | Slučajevi | Slučajevi/ |
| | | | | pacijent- |
| | | | | godine |
+==========+======================================+:====:+:=========:+:==========:+
| Studija | budesonid/formoterol 160/4,5 µg dva | 1103 | 125 | 0.23^(b) |
| 735 | puta dnevno + po potrebi | | | |
| | | | | |
| 6 | | | | |
| mjeseci | | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol 320/9 µg dva | 1099 | 173 | 0.32 |
| | puta dnevno + terbutalin 0.4 mg po | | | |
| | potrebi | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | Salmeterol/fluticasone 2 x 25/125 µg | 1119 | 208 | 0.38 |
| | dva puta dnevno + terbutalin 0.4 mg | | | |
| | po potrebi | | | |
+----------+--------------------------------------+------+-----------+------------+
| Studija | budesonid/formoterol 160/4.5 µg dva | 1107 | 194 | 0.19^(b) |
| 734 | puta dnevno + po potrebi | | | |
| | | | | |
| 12 | | | | |
| mjeseci | | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol 160/4,5 µg dva | 1137 | 296 | 0.29 |
| | puta dnevno + formoterol 4.5 µg po | | | |
| | potrebi | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol 160/4,5 µg dva | 1138 | 377 | 0.37 |
| | puta dnevno + terbutalin 0.4 mg po | | | |
| | potrebi | | | |
+----------+--------------------------------------+------+-----------+------------+
^(a) Hospitalizacija/zbrinjavanje u hitnom prijemu ili liječenje oralnim
steroidima
^(b) Smanjenje stope egzacerbacije je statistički značajno (P value <
0.01) za obje komparativne grupe.
Uporedna efikasnost i bezbjednost kod adolescenata i odraslih prikazana
je u 6 dvostruko slijepih studija, u poređenju sa 5 gore pomenutih
studija i dodatnom studijom koristeći više doze održavanja 160-4.5
mikrograma po dozi, 2 inhalacije dva puta dnevno. Ove procjene su
zasnovane na ukupno 14 385 pacijenata sa astmom od kojih su 1847 bili
adolescenati. Broj adolescenata koji uzima više od 8 inhalacija,
najmanje jednom dnevno kao dio budesonid/formoterol terapije održavanje
i akutnih pogoršanja astme bio je limitiran i takva upotreba nije bila
učestala.
U druge 2 studije na pacijentima koji su tražili medicinsku pomoć zbog
akutnih simptoma astme, kombinacija budesonid/formoterol je omogućila
brzo i efikasno otklanjanje bronhokonstrikcije, slično salbutamolu i
formoterolu.
HOBP
U dvije 12-mjesečne studije procjenjivan je efekat na plućnu funkciju i
stopu egzacerbacije (definisan kao terapija oralnim kortikosteroidima
i/ili antibiotska terapija i/ili hospitalizacija) kod pacijenata sa
umjerenom do teškom HOBP. Kriterijum uključivanja za obje studije bio je
FEV₁< 50% od predviđene normalne vrijednosti (prije primjene
bronhodilatatora). Medijana FEV₁ pri uključivanju u studije bio je 42%
od predviđene normalne vrijednosti (nakon primjene bronhodilatatora).
Srednji broj egzacerbacija godišnje je bio značajno smanjen liječenjem
kombinacijom budesonid/formoterol u poređenju sa liječenjem samo
formoterolom ili placebom (srednja stopa egzacerbacija 1.4 u poređenju
sa 1.8 – 1.9 u placebo/formoterol grupi).
Srednji broj dana na terapiji oralnim kortikosteroidima tokom 12 mjeseci
je bio neznatno smanjen u budesonid/formoterol grupi (7-8 dana po
pacijentu godišnje u poređenju sa 11 – 12 i 9 – 12 dana po pacijentu
godišnje u placebo i formoterol grupi). Kada su u pitanju promjene u
parametrima plućne funkcije, kao što je FEV₁, liječenje kombinacijom
budesonid/formoterol nije bilo superiornije u odnosu na liječenje
formoterolom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Budesonid/formoterol fiksna kombinacija i ove komponente u monoterapiji
pokazali su da su bioekvivalentni u pogledu sistemske ekspozicije
budesonidu i formoterolu. I pored toga, primijećen je mali porast
supresije kortizola nakon primjnene fiksne kombinacije u poređenju sa
monoproduktima. Smatra se da ova razlika ne utiče na bezbjednost
kliničke primjene.
Ne postoje dokazi o farmakokinetičkoj interakciji između budesonida i
formoterola.
Farmakokinetički parametri za posmatrane supstance su bili komparabilni
nakon primjene budesonida i formoterola kao monoprodukata ili u vidu
fiksne kombinacije. Kod budesonida je PIK bio nešto viši, brzina
resorpcije veća, a maksimalna koncentracija u plazmi viša nakon primjene
fiksne kombinacije. Kod formoterola, maksimalne koncentracije u plazmi
su bile slične nakon primjene fiksne kombinacije. Inhalirani budesonid
se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže 30
minuta nakon inhalacije. U studijama, prosječna plućna depozicija
budesonida nakon inhalacije pomoću inhalatora suvog praha kretala se od
32% do 44% inhalacione doze. Sistemska bioraspoloživost iznosila je oko
49% inhalacione doze. Kod djece uzrasta 6–16 godina, odlaganje lijeka u
plućima u istom je rasponu vrijednosti kao i kod ostalih kada se daju
iste doze. Odgovarajuće koncentracije lijeka u plazmi nijesu određivane.
Inhalirani formoterol se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u
plazmi se postiže 10 minuta nakon inhalacije. U studijama, prosječno
odlaganje formoterola u plućima nakon inhalacije pomoću inhalatora suvog
praha se kretala od 28% do 49% isporučene doze. Sistemska
bioraspoloživost je približno 61% od isporučene doze.
Distribucija i biotransformacija
Vezivanje za proteine plazme je približno 50% kod formoterola i 90% kod
budesonida. Volumen distribucije je oko 4 l/kg kod formoterola i 3 l/kg
kod budesonida. Formoterol se inaktiviše preko reakcije konjugacije
(stvaraju se aktivni O-demetilisani i deformil-metaboliti, ali se
uglavnom viđaju u formi inaktivisanih konjugata). Budesonid se u visokom
stepenu (približno 90%) transformiše pri prvom prolasku kroz jetru do
metabolita koji imaju malu glukokortikoidnu aktivnost. Glukokortikoidna
aktivnost glavnih metabolita, 6-beta-hidroksibudesonida i
16-alfa-hidroksiprednizolona, je manja od 1% od one koju ima budesonid.
Nema indicija da postoje bilo kakve metaboličke interakcije ili reakcije
istiskivanja između formoterola i budesonida.
Izlučivanje
Najveći dio formoterola se transformiše u metaboličkim procesima u jetri
i potom izlučuje putem bubrega. Poslije inhalacije, 8% do 13% isporučene
doze formoterola se izlučuje putem mokraće u nepromijenjenom obliku.
Formoterol ima visoki sistemski klirens (približno 1,4 l/min) i
terminalno poluvrijeme eliminacije u prosjeku iznosi 17 sati.
Budesonid se izlučuje metabolizmom uglavnom katalizovanim enzimom
CYP3A4. Metaboliti budesonida se eliminišu urinom, u neizmijenjenom ili
u konjugovanom obliku. Detektovane su samo male količine neizmijenjenog
budesonida u urinu. Budesonid ima visoki sistemski klirens (približno
1,2 l/min) i prosječno poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon
intravenske primjene je 4 sata.
Nije poznata farmakokinetika budesonida ili formoterola kod pacijenata
sa bubrežnom insuficijencijom. Ekspozicija budesonidu i formoterolu može
biti povećana kod pacijenata sa bolestima jetre.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost i budesonide i formoterolu je u linearnoj
korelaciji s primijenjenom dozom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tokom ispitivanja na životinjama, budesonid i formoterol, dati u
kombinaciji ili odvojeno, izazivali su toksične efekte koji su bili
povezani s povećanom farmakološkom aktivnošću.
U studijama u kojima je ispitivan uticaj na reprodukciju životinja,
pokazano je da kortikosteroidi, kao što je budesonid, indukuju
malformacije (rascjep nepca, malformacije skeleta). Ipak, rezultati ovih
eksperimenata na životinjama vjerovatno nemaju značaja pri primjeni
lijeka u preporučenim dozama u humanoj medicini. U studijama u kojima je
ispitivan uticaj na reprodukciju životinja, pokazano je da formoterol
unekoliko smanjuje fertilitet kod mužjaka pacova pri velikoj sistemskoj
ekspoziciji i gubitke implanta. Takođe, smanjuje se rano postnatalno
preživljavanje i masa na rođenju pri značajno većoj sistemskoj
ekspoziciji nego što je ona koja se postiže u kliničkoj praksi. Ipak,
rezultati ovih ekspiremenata vjerovatno nijesu relevantni za primjenu
kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat (koja sadrži proteine mlijeka).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Symbicort Turbuhaler je višedozni inhalator sa praškom za inhalaciju,
koji se aktivira prilikom udaha. Unutrašnje pakovanje je plastični
inhalator bijele boje sa crvenom pokretnom bazom, koja se aktivira
okretanjem. Na bazi koja se okreće nalazi se broj 6 napisan Brajevim
pismom, u cilju razlikovanja od drugih inhalacionih preparata kompanije
AstraZeneca.
Inhalator je napravljen od različitih plastičnih materijala (PP, PC,
HDPE, LDPE, LLDPE, PBT). Jedan inhalator sadrži 60 ili 120 doza.
Spoljne pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
inhalator i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Symbicort Turbuhaler, prašak za inhalaciju, 4.5 mcg + 160 mcg,
inhalator, 1 x 60 doza:
2030/13/499 - 1001
Symbicort Turbuhaler, prašak za inhalaciju, 4.5 mcg + 160 mcg,
inhalator, 1 x 120 doza:
2030/19/33 - 1055
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Symbicort Turbuhaler, prašak za inhalaciju, 4.5 mcg + 160 mcg,
inhalator, 1 x 60 doza:
21.11.2013. godine
Symbicort Turbuhaler, prašak za inhalaciju, 4.5 mcg + 160 mcg,
inhalator, 1 x 120 doza:
21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Symbicort Turbuhaler, 4.5 mcg + 160 mcg, prašak za inhalaciju
INN: formoterol, budesonid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka primijenjena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora
Turbuhalera) sadrži: 4,5 mikrograma formoterol fumarat dihidrata i 160
mikrograma budesonida po inhalaciji.
Svaka odmjerena doza sadrži: 6 mikrograma formoterol fumarat dihidrata i
200 mikrograma budesonida po inhalaciji.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Laktoza monohidrat: 730 mikrograma po primijenjenoj dozi.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju.
U inhalatoru se nalaze granule okruglog oblika, bijele ili skoro bijele
boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Astma
Lijek Symbicort Turbuhaler, 4.5 mcg + 160 mcg, je namijenjen kod
odraslih i adolescenata (od 12 godina i starijih) za redovno liječenje
astme u slučaju kada je upotreba kombinacije (inhalacionog
kortikosteroida i dugodjelujućeg β2-adrenoreceptor agonista) adekvatna
kod:
- pacijenata kod kojih astma nije adekvatno kontrolisana primjenom
inhalacionih kortikosteroida i “po potrebi” inhalacionih
kratkodjelujućih agonista β2-adrenergičkih receptora
ili
- pacijenata kod kojih je već postignuta adekvatna kontrola astme
kombinovanom primjenom inhalacionih kortikosteroida i dugodjelujućeg
agonista β2-adrenergičkih receptora.
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Lijek Symbicort Turbuhaler je indikovan za primjenu kod odraslih,
uzrasta 18 godina i starijih, za simptomatsku terapiju pacijenata sa
HOBP-om koji imaju forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi (FEV1
) < 70% od predviđene normalne vrijednosti (nakon primjene
bronhodilatatora) i sa anamnezom egzacerbacija uprkos redovnoj terapiji
bronhodilatatorima (vidjeti dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
ASTMA
Lijek Symbicort Turbuhaler nije namijenjen za inicijalnu terapiju astme.
Doziranje komponenti lijeka Symbicort Turbuhaler određuje se
individualno i mora se prilagoditi težini bolesti. Ovo treba imati na
umu, ne samo kada se započinje liječenje kombinacijom ljekova, već i
kada se određuje doza održavanja. Kada je potrebno da se nekom pacijentu
daje drugačija kombinacija doza od one koja se nalazi u inhalatoru,
moraju se propisati adekvatne doze agonista β2- adrenergičkih receptora
i/ili kortikosteroida u posebnim inhalatorima.
Doziranje treba tako podesiti da se primijeni najniža doza kojom se
održava efikasna kontrola simptoma. Stanje pacijenta treba redovno
procjenjivati, kako bi se stalno održavalo optimalno doziranje lijeka
Symbicort Turbuhaler.
Kada se održava dobra kontrola simptoma najnižom preporučenom dozom,
sljedeći korak je da se razmotri davanje samo inhalacioni
kortikosteroid.
Postoje dva terapijska pristupa za lijek Symbicort Turbuhaler:
A. Terapija održavanja: Lijek Symbicort Turbuhaler se uzima kao redovna
terapija održavanja sa zasebnom primjenom brzodjelujućih
bronhodilatatora za brzo olakšavanje tegoba.
B. Terapija održavanja i terapija akutnih pogoršanja astme: Lijek
Symbicort Turbuhaler se uzima kao redovna terapija održavanja i kao
terapija po potrebi u zavisnosti od simptoma.
A. Terapija održavanja:
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju pri sebi drugi brzodjelujći
bronhodilatator za brzo olakšanje simptoma.
Preporučene doze:
Odrasli (18 i više godina): 1-2 inhalacije, dva puta dnevno. Nekim
pacijentima može da bude potrebno do najviše 4 inhalacije dva puta
dnevno.
Adolescenti (12-17 godina): 1-2 inhalacije, dva puta dnevno.
U svakodnevnoj praksi kada se kontrola simptoma postiže datim lijekom
primjenom dva puta na dan, pri smanjivanju terapije lijek Symbicort
Turbuhaler može se dati i jednom dnevno, kada je prema mišljenju
ordinirajućeg ljekara potreban dugodjelujući bronhodilatator u
kombinaciji sa inhalacionim kortikosteroidom da bi se održala kontrole
bolesti.
Povećana upotreba brzodjelujućeg bronhodilatatora ukazuje na pogoršanje
bolesti i zahtijeva ponovnu procjenu terapije astme.
Djeca starija od 6 godina: Postoji manja jačina lijeka Symbicort
Turbuhaler (80 mikrograma/4,5 mikrograma po inhalaciji) za djecu uzrasta
od 6 – 11 godina.
Djeca mlađa od 6 godina: Usljed ograničenih podataka, ne preporučuje se
primjena lijeka Symbicort Turbuhaler kod djece mlađe od 6 godina.
B. Terapija održavanja i terapija akutnih pogoršanja astme:
Pacijenti uzimaju dnevnu dozu lijeka Symbicort Turbuhaler za održavanje
kontrole bolesti, i dodatno ovaj lijek uzimaju po potrebi u zavisnosti
od simptoma. Pacijente treba savjetovati da uvijek pri sebi imaju lijek
Symbicort Turbuhaler za hitno simptomatsko liječenje.
Za pacijente koji uzimaju lijek Symbicort Turbuhaler kao terapiju za
akutna pogoršanja astme, za preventivnu upotrebu lijeka Symbicort
Turbhaler kod bronhokonstrikcije indukovane alergenima ili vježbanjem
pacijent treba da se konsultuje sa ljekarom; preporučen režim upotrebe
bi trebalo uzeti u obzir učestalost potrebe za terapijom. U slučaju
česte potrebe za bronhodilatacijom bez prateće potrebe za povećanjem
doze inhalacionih kortikosteroida, trebalo bi primijeniti alternativnu
terapiju za akutna pogoršanja astme.
Lijek Symbicort Turbuhaler za terapiju održavanja bolesti i akutnih
pogoršanja astme treba posebno razmotriti kod pacijenata sa:
- neodgovarajućom kontrolom astme i učestalom potrebom za simptomatskom
terapijom u akutnim pogoršanjima
- egzacerbacijama astme u anamnezi, koje su zahtijevale intervenciju
ljekara.
Neophodno je pažljivo praćenje neželjenih efekata zavisnih od doze kod
pacijenata koji često uzimaju veliki broj inhalacija lijeka Symbicort po
potrebi.
Preporučene doze:
Odrasli i adolescenti (12 i više godina): preporučena doza održavanja je
2 inhalacije dnevno, primijenjene ili kao jedna inhalacija ujutru i
jedna inhalacija uveče ili kao dvije inhalacije odjednom, bilo ujutru
ili uveče. Za neke pacijente odgovarajuća doza održavanja je 2
inhalacije, dva puta dnevno. Pacijenti mogu da uzmu jednu dodatnu dozu
po potrebi u zavisnosti od simptoma. Ako simptomi traju i nakon nekoliko
minuta, potrebno je uzeti još jednu dodatnu inhalaciju. Odjednom se ne
smije uzeti više od 6 inhalacija.
Obično nije potrebno da ukupna dnevna doza bude viša od 8 inhalacija.
Ipak, ukupna dnevna doza do najviše 12 inhalacija može se koristiti, ali
samo u ograničenom vremenskom periodu. Pacijentima se mora savjetovati
da se jave ljekaru ako upotrebljavaju više od 8 inhalacija na dan.
Neophodno je ponovo provjeriti njihovo stanje i ponovo procijeniti
njihovu terapiju održavanja.
Djeca ispod 12 godina: Ne preporučuje se primjena lijeka Symbicort
Turbuhaler za terapiju održavanja i terapiju akutnih pogoršanja astme
kod djece.
HOBP
Preporučene doze:
Odrasli: 2 inhalacije dva puta dnevno.
Opšti podaci
Posebne grupe pacijenata:
Nema posebnih zahtjeva za doziranje kod starijih pacijenata. Nema
dostupnih podataka o upotrebi lijeka Symbicort Turbuhaler kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Pošto se budesonid i
formoterol metabolišu u jetri, može se očekivati povećana ekspozicija
kod oboljelih od teške ciroze jetre.
Način primjene
Inhalaciona upotreba.
Uputstvo za pravilnu upotrebu lijeka Symbicort Turbuhaler:
Protok vazduha tokom udaha aktivira Turbuhaler, tako da kada pacijent
udahne kroz usnik, čestice lijeka slijede udahnuti vazduh u disajne
puteve.
Napomena: Važno je uputiti pacijente:
- da pažljivo pročitaju Uputstvo za lijek koje je priloženo svakom
inhalatoru Symbicort Turbuhaler
- da udahnu snažno i duboko kroz usnik da bi osigurali da u pluća
dospije optimalna doza lijeka
- da nikad ne izdišu kroz usnik
- da poslije svake upotrebe zatvore inhalator poklopcem
- da isperu usta vodom poslije inhaliranja doze održavanja i tako smanje
rizik od orofaringealne kandidijaze. U slučaju pojave orofaringealne
kandidijaze, pacijenti takođe treba da ispiraju usta vodom nakon
inhalacije lijeka po potrebi.
Pošto se oslobađaju veoma male doze lijeka, pacijenti ne moraju da
osjete da su udahnuli lijek kada uporebljavaju Symbicort Turbuhaler
inhalator.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na pomoćne supstance navedene u
dijelu 6.1 (laktoza, koja sadrži male količine mliječnih proteina).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporuke za doziranje
Kada se postigne kontrola simptoma astme, može se postepeno redukovati
doza lijeka Symbicort Turbuhaler. Važno je tada redovno pratiti stanje
pacijenta. Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu lijeka Symbicort
Turbuhaler (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba savjetovati da uvijek kod sebe imaju inhaler za brzo
olakšanje simptoma, bilo lijeka Symbicort Turbuhaler (kod pacijenata
koji lijek Symbicort Turbuhaler koriste i kao terapiju održavanja i kao
terapiju akutnih pogoršanja astme) ili posebni brzodjelujući
bronhodilatator (kod pacijenata koji lijek Symbicort Turbuhaler koriste
samo za održavanje kontrole bolesti).
Pacijente treba podsjetiti da lijek Symbicort Turbuhaler u cilju
održavanja kontrole bolesti moraju da primjenjuju i kada nemaju
simptome.
U cilju sprečavanja orofaringealne kandidijaze (vidjeti dio 4.8),
pacijente treba podučiti da ispiraju usta poslije uzimanja doze lijeka
za održavanje kontrole bolesti. Ako dođe do orofaringealne kandidijaze,
pacijenti treba da ispiraju usta i kada lijek uzimaju “po potrebi”.
Preporučuje se postepeno smanjivanje doze pri prekidu liječenja. Ne
smije se naglo prestati sa uzimanjem lijeka. Potpuno povlačenje
inhalacionih kortikosterioda ne treba razmatrati ukoliko privremeno nije
potrebno za potvrđivanje dijagnoze astme.
Pogoršanje bolesti
Tokom primjene lijeka Symbicort Turbuhaler, mogu se javiti ozbiljna
neželjena dejstva i egzarcerbacije vezane za astmu. Pacijentima se
preporučuje da nastave sa terapijom, ali da se obrate za savjet ljekaru
ako nije postignuta kontrola simptoma astme ili se simptomi pogoršaju
nakon primjene lijeka Symbicort Turbuhaler.
Ako pacijent smatra da liječenje nije efikasno ili koristi veće doze od
najveće preporučene dnevne doze lijeka Symbicort Turbuhaler, moraju se
obratiti ljekaru (vidjeti dio 4.2). Naglo i progresivno pogoršanje
kontrole astme ili HOBP potencijalno ugrožava život, tako da je
neophodno pacijenta hitno pregledati i procijeniti njegovo stanje. U
ovoj situaciji mora se razmotriti potreba za pojačanjem kortikosteroidne
terapije, na primjer kratkotrajno uvesti terapiju oralnim
kortikosteroidima, ili u slučaju infekcije, antibiotike.
Liječenje lijekom Symbicort Turbuhaler ne smije se započinjati tokom
egzacerbacija, niti tokom značajnog ili akutnog pogoršanja astme.
Prelaz sa oralne terapije
Ako postoji bilo kakva sumnja da je prethodno korišćena terapija
sistemskim kortikosteroidima oštetila funkciju nadbubrega, treba biti
oprezan pri prevođenju pacijenata na liječenje lijekom Symbicort
Turbuhaler.
Normalno terapija inhalacionim budesonidom trebalo bi da smanji potrebu
za oralnim kortikosteroidima, ali kod pacijenata koji se prevode sa
oralnih kortikosteroida još izvjesno vrijeme postoji opasnost od
oštećenja adrenalne rezerve. Poslije prestanka uzimanja oralnih
kortikosteroida potrebno je značajno vrijeme da dođe do oporavka, zato
steroid zavisni pacijenti koji prelaze na primjenu inhalacionog
budesonida mogu još neko značajno vrijeme biti izloženi riziku od
oštećenja funkcije nadbubrega. U takvim uslovima funkcija
hipotalamus-hipofiza-nadbubreg ose mora se redovno pratiti.
Tokom prelaska sa oralne terapije na Symbicort Turbuhaler generalno
dolazi do sistemskog djelovanja steroida, što može rezultovati pojavom
simptoma alergije ili artritisa kao što su rinitis, ekcem ili bolovi u
mišićima i zglobovima. U tom slučaju treba primijeniti specifičnu
terapiju. Na smanjenje glukokortikoidnog efekta trebalo bi posumnjati
ako se, u rijetkim slučajevima, pojave simptomi kao što su zamor,
glavobolja, mučnina i povraćanje.
U ovakvim situacijama je nekada potrebno privremeno povećati dozu
oralnih glukokortikosteroida.
Pomoćne supstance
Symbicort Turbuhaler sadrži laktozu monohidrat (< 1 mg po inhalaciji).
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom Lapp. laktaze ili glukozno – galaktoznom malapsorpcijom ne
smiju koristiti ovaj lijek. Laktoza sadrži male količine proteina
mlijeka koja može da izazove alergijsku reakciju.
Interakcija sa drugim ljekovima
Treba izbegavati istovremenu primjenu sa itrakonazolom i ritonavirom ili
drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). U slučaju da to
nije moguće, vremenski razmak između davanja ljekova treba da bude što
duži. Ne preporučuje se primjena lijeka Symbicort Turbuhaler za
održavanje kontrole bolesti i za terapiju akutnih pogoršanja astme kod
pacijenata kod kojih se već primjenjuju snažne inhibitori enzima CYP3A4.
Oprez kod posebnih bolesti
Lijek Symbicort Turbuhaler treba oprezno davati pacijentima sa
tireotoksikozom, feohromocitomom, dijabetesom, neliječenom
hipokalijemijom, hipertrofijskom opstruktivnom kardiomiopatijom,
idiopatskom subvalvulnom stenozom aorte, teškom hipertenzijom,
aneurizmom ili drugim teškim kardiovaskularnim poremećajem, kao što su
npr. ishemijska bolest srca, tahiaritmija ili teška srčana
insuficijencija.
Oprezno treba liječiti pacijente koji imaju produžen interval QTc.
Formoterol sam po sebi može da produži QTc interval.
Visoke doze agonista beta-2 adrenergičkih receptora mogu da izazovu
potencijalno opasnu hipokalijemiju. Istovremena primjena agonista beta-2
adrenergičkih receptora sa drugim ljekovima koji mogu da prouzrokuju
hipokalijemiju ili da pojačavaju efekte hipokalijemije, kao što su
derivati ksantina, steroidi i diuretici, može da pojača hipokalijemijski
efekat agonista beta-2 adrenergičkih receptora. Posebno treba obratiti
pažnju na nestabilnu astmu gde se koriste različiti bronhodilatatori u
cilju otklanjanja simptoma, u teškoj astmi, gde udruženi rizik potencira
hipoksija, i u drugim stanjima gde je povećana vjerovatnoća da se pojave
efekti hipokalijemije. U ovakvim situacijama savjetuje se da se prati
koncentracija kalijuma u serumu kod pacijenata.
Kao i kod svih agonista beta-2 adrenergičkih receptora, potrebne su
dodatne kontrole glikemije kod pacijenata oboljelih od dijabetesa.
Kod oboljelih od plućne tuberkuloze, gljivičnih i virusnih oboljenja
disajnih puteva treba preispitati potrebu za inhalacionim
kortikosteroidima, a ukoliko se već primjenjuju, potrebno je pažljivo
procijeniti adekvatnu dozu lijeka.
Sistemski efekti
Pri primjeni inhalacionih kortikosteroida može takođe doći do pojave
sistemskih efekata, posebno ako se propisuju velike doze tokom dugog
vremenskog perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća da će doći do pojave
sistemskih efekata pri primjeni inhalacionih kortikosteroida nego što je
to slučaj pri uzimanju kortikosteroida oralnim putem. Moguća sistemska
dejstva uključuju pojavu Kušingovog sindroma, Kušingoidnih
manifestacija, supresije nadbubrega, zaostajanja u rastu kod djece i
adolesenata, smanjenja gustine kosti, katarakte i glaukom. Psihološki
ili bihevioralni efekti (uglavnom kod djece) se takođe mogu javiti
uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja,
anksioznost, depresiju ili agresivnost (vidjeti dio 4.8).
Treba pažljivo odmjeriti potencijalni efekat na gustinu kostiju, posebno
kod pacijenata koji su na terapiji visokim dozama tokom dužeg perioda i
imaju faktore rizika za osteoporozu.
Dugotrajne studije sa inhalacionim budesonidom kod djece koja su
prosječno dnevno primenjivala dozu od 400 mikrograma inhalacionim putem
ili kod odraslih sa primjenjenom dnevnom dozom od 800 mikrograma
inhalacionim putem, nijesu ukazale na značajne uticaje na gustinu kosti.
Nema podataka o uticaju većih doza lijeka Symbicort Turbuhaler.
Mogu se javiti poremećaji vida prilikom sistemske ili lokalne upotrebe
kortikosteroida. Nakon sistemske ili lokalne upotrebe kortikosteroida,
ako pacijent ima simptome kao što je zamagljen vid ili druge smetnje
vida, treba razmotriti da se pacijent uputi oftamologu za procjenu
mogućih uzroka, koji mogu dovesti do pojave katarakte, glaukoma ili
rijetke bolesti kao što je centralna senzorna horioretinopatija (CSCR).
Adrenalna disfunkcija
Liječenje sistemskim kortikosteroidima ili inhalacionim budesonidom ne
smije biti naglo prekinuto.
Produženo liječenje visokim dozama inhalacionih kortikosteroida,
naročito višim od preporučenih doza može dovesti do značajne supresije
nadbubrežne žlijezde. Iz tog razloga, treba razmotriti uvođenje dodatnog
sistemskog kortikosteroida tokom perioda povećanog stresa za organizam
kao što su teške infekcije ili hirurški zahvati.
Naglo smanjenje doze steroida može izazvati akutnu krizu nadbubrega.
Simptomi i znaci koji se mogu vidjeti u ovom slučaju mogu biti donekle
nejasni i mogu uključivati anoreksiju, bol u abdomenu, gubitak tjelesne
mase, zamor, glavobolju, mučninu, povraćanje, smanjenje nivoa svijesti,
konvulzije, hipotenziju i hipoglikemiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod druge inhalacione terapije, može da dođe do paradoksalnog
bronhospazma, sa trenutnom pojavom pojačanog ’zviždanja’ u grudima i
kratkog daha po uzimanju lijeka. Ako se kod pacijenta pojavi
paradoksalni bronhospazam treba odmah prekinuti primjenu lijeka
Symbicort Turbuhaler; treba procijeniti liječenje i po potrebi
primijeniti i neku drugu terapiju. Paradoksalni bronhospazam reaguje na
primjenu brzodjelujućeg bronhodilatatora te ga treba primijeniti odmah
(vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se da se redovno prati rast kod djece koja se dugotrajno
liječe inhalacionim kortikosterodima. Ako dođe do usporenja rasta, treba
ponovo razmotriti terapiju u cilju smanjivanja doze inhalacionih
kortikosteroida, ako je moguće na najnižu moguću dozu sa kojom se
održava kontrola astme. Potrebno je pažljivo procijeniti korist od
kortikosteroidne terapije i moguć rizik od supresije rasta. Pored toga
treba razmisliti o upućivanju pacijenata pedijatru specijalisti za
plućne bolesti.
Ograničeni broj podataka iz dugotrajnih kliničkih studija ukazuju da će
većina djece i adolescenata dostići svoju normalnu tjelesnu visinu u
odraslom dobu. Ipak, zabilježeno je malo i prolazno smanjenje rasta
(približno 1 cm). Ovo se obično dešava tokom prve godine liječenja.
Pacijenti sa HOBP
Nema podataka iz kliničkih studija kod HOBP pacijenata koji imaju
FEV1 >50% od predviđene normalne vrijednosti (prije primjene
bronhodilatatora) i FEV1 <70% od predviđene normalne vrijednosti (nakon
primjene bronhodilatatora) (vidjeti dio 5.1).
Kod pacijenata oboljelih od HOBP-a koji su bili na terapiji inhalacionim
kortikosteroidima, uočeno je povećanje incidence pneumonije, uključujući
pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje dokazi o
povećanom riziku od pneumonije pri povećanju doze kortikosteroida, ali
ova pojava nije uvjerljivo dokazana u svim ispitivanjima.
Nema kliničkih dokaza na osnovu kojih bi se donio zaključak o razlikama
u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih inhalacionih
kortikosteroida unutar te grupe.
Ljekari treba da budu na oprezu zbog mogućeg razvoja pneumonije kod
pacijenata sa HOBP-om, jer se kliničke manifestacije takvih infekcija
preklapaju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.
Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP-om uključuju
pušenje, starije životno doba, nizak indeks tjelesne mase (body mass
index- BMI) i teški oblik HOBP-a.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i HIV proteaza
inhibitori) će vjerovatno značajno povećati nivo budesonida u plazmi, te
istovremenu primjenu treba izbjegavati. Ako to nije moguće, vremenski
interval između primjene budesonida i inhibitora treba da bude što duži
(vidjeti dio 4.4). Ne preporučuje se primjena lijeka Symbicort
Turbuhaler u terapiji održavanja bolesti i terapiji akutnih pogoršanja
astme kod pacijenata koji su već na terapiji potentnim inhibitorima
CYP3A4.
Potentni CYP3A4 inhibitor ketokonazol, u dozi od 200 mg dnevno, povećava
nivo istovremeno oralno primijenjenog budesonida u plazmi (jedna doza od
3 mg) u prosjeku 6 puta. Kada je ketokonazol bio primijenjen 12 sati
nakon primjene budesonida koncentracija je u prosjeku bila povećana samo
3 puta.
Ograničeni podaci o ovoj interakciji visokih doza inhalacionog
budesonida ukazuju da može doći do značajnog povećanje nivoa u plazmi (u
prosjeku 4 puta) ako se itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno,
istovremeno primjenjuje sa inhalacionim budesonidom (pojedinačna doza od
1000 µg).
Farmakodinamičke interakcije
Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili inhibiraju efekat
formoterola. Stoga lijek Symbicort Turbuhaler ne smije se davati zajedno
sa beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući i kapi za oči) izuzev ako
postoje jasni opravdani razlozi za to.
Istovremena primjena lijeka Symbicort Turbuhaler sa ljekovima kao što su
hinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazini, antihistaminici
(terfenadin) i triciklični antidepresivi, može da produži QTc interval i
poveća rizik od ventrikularnih aritmija.
Osim toga, L-Dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu dodatno da
smanje srčanu toleranciju β2 simpatikomimetika.
Istovremena primjena lijeka Symbicort Turbuhalersa inhibitorima
monoaminoksidaze i ljekova sa sličnim svojstvima, kao što su furazolidon
i prokarbazin, može da izazove hipertenzivnu reakciju.
Postoji povećan rizik od aritmija kod pacijenata koji istovremeno
dobijaju anesteziju halogenim ugljovodonicima.
Istovremena primjena lijeka Symbicort Turbuhaler sa drugim
beta-adrenergičkim ljekovima ili antiholinergičkim ljekovima može da ima
potencijalni aditivni bronhodilatatorni efekat.
Hipokalijemija može potencirati predispoziciju za aritmije kod
pacijenata koji su na terapiji glikozidima digitalisa.
Hipokalijemija može nastati usljed terapije beta₂ agonistom i može biti
potencirana istovremenom terapijom ksantinskim derivatima,
kortikosteroidima i diureticima (vidjeti dio 4.4)
Nije primijećeno da formoterol i budesonid ispoljavaju interakciju sa
drugim ljekovima koji se upotrebljavaju u liječenju astme.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje interakcija vršena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o potencijalnom uticaju budesonida na plodnost.
Reproduktivne studije na životinjama sa formoterolom su pokazale u
izvjesnoj mjeri smanjenu plodnost kod mužjaka pacova pri visokoj
sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nijesu dostupni klinički podaci o uticaju lijeka Symbicort Turbuhaler
ili udruženog davanja formoterola i budesonida na trudnoću. Podaci iz
studije embrio-fetalnog razvoja kod pacova, nijesu dali dokaze o bilo
kakvim dodatnim efektima te kombinacije.
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi formoterola kod trudnica. U
ispitivanjima na životinjama formoterol je izazivao neželjene efekte na
reprodukciju pri veoma visokoj sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Podaci dobijeni praćenjem oko 2 000 trudnoća nijesu ukazali da postoji
povećani teratogeni rizik nakon primjene inhalacionog budesonida. U
ispitivanjima na životinjama je pokazano da glukokortikoidi dovode do
malformacija (vidjeti dio 5.3). To vjerovatno nema značaja za ljudsku
populaciju kada se primjenjuju preporučene doze.
Ispitivanja na životinjama su takođe ukazala da prenatalna ekspozicija
ekscesnim, subteratogenim dozama glukokortikoida izaziva zastoj
intrauterinog rasta, kardiovaskularne bolesti u odrasloj dobi i trajne
promjene gustoće glukokortikoidnih receptora, promjene u aktivnosti
neurotransmitera i ponašanju.
Tokom trudnoće, lijek Symbicort Turbuhaler treba koristi samo ako korist
prevazilazi potencijalni rizik. Tada treba koristiti najmanju dozu
budesonida koja omogućuje adekvatnu kontrolu astme.
Dojenje
Budesonid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, pri terapijskim dozama
ne očekuje se uticaj na odojče.
Nije poznato da li se formoterol izlučuju u humano mlijeko. Kod pacova
su nađene male količine formoterola u mlijeku. Lijek Symbicort
Turbuhaler treba ordinirati dojiljama samo ako očekivani povoljni efekat
za majku prevazilazi potencijalni rizik za dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Symbicort Turbuhaler nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i na rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Pošto lijek Symbicort Turbuhaler sadrži formoterol i budesonid, mogu se
očekivati ista neželjena dejstva koja su opisana za ove pojedinačne
supstance. Nije nađena povećana incidenca neželjenih dejstava kada su
zajedno primjenjivane ove dvije aktivne supstance. Najčešće neželjene
reakcije na lijek Symbicort Turbuhaler su vezane za farmakološki
predvidiva neželjena dejstva terapije agonistima β2- adrenergičkih
receptora, kao što su to tremor i palpitacije. Najčešće su blage i
obično se povlače poslije nekoliko dana od početka liječenja.
Neželjene reakcije, povezane sa budesonidom ili formoterolom, su
tabelarno prikazane prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost je
definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10),
povremena (≥ 1/1,000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1,000) i
veoma rijetka (< 1/10 000)
Tabela 1
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Infekcije i | Česta | Kandidijaza orofarinksa |
| infestacije | | |
| | | Pneumonija (kod pacijenata sa |
| | | HOBP) |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetka | Trenutna i odložena reakcija |
| sistema | | preosjetljivosti npr. egzantem, |
| | | urtikarija, svrab, dermatitis, |
| | | angioedem i anafilaktička |
| | | reakcija |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Endokrini | Veoma | Cushing sindrom, supresija |
| poremećaji | rijetka | nadbubrega, zaostajanje u rastu |
| | | kod djece, smanjenje gustine |
| | | kostne mase |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Metabolički | Rijetka | Hipokalijemija |
| poremećaji i | | |
| poremećaji ishrane | | |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Hiperglikemija |
| | rijetka | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremena | Agresivnost, psihomotorna |
| poremećaji | | hiperaktivnost, anksioznost, |
| | | poremećaji spavanja |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Depresija, poremećaji ponašanja |
| | rijetka | (uglavnom kod djece) |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Glavobolja, tremor |
| sistema | | |
| +-------------+----------------------------------+
| | Povremena | Vrtoglavica |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Poremećaj ukusa |
| | rijetka | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Zamagljen vid (vidjeti dio 4.4) |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Katarakta i glaukom |
| | rijetka | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji srca | Česta | Palpitacija |
| +-------------+----------------------------------+
| | Povremena | Tahikardija |
| +-------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Aritmije npr. atrijalna |
| | | fibrilacija, supraventrikulna |
| | | tahikardija, ekstrasistole |
| +-------------+----------------------------------+
| | Veoma | Angina pectoris, prolongiran QT |
| | rijetka | interval |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Vaskularni | Veoma | Promjene u krvnom pritisku |
| poremećaji | rijetka | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | Česta | Blaga iritacija grla, kašalj, |
| torakalni i | | disfonija uključujući promuklost |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------+----------------------------------+
| | Rijetka | Bronhospazam |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremena | Mučnina |
| poremećaji | | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremena | Modrice |
| potkožnog tkiva | | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Povremena | Grčevi mišića |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
+---------------------+-------------+----------------------------------+
Do oralne kandidijaze može doći usljed taloženja lijeka u ustima. Savjet
pacijentu da ispere usta vodom nakon svake doze održavanja će umanjiti
rizik pojave kandidijaze u ustima. Oralna kandidijaza obično reaguje na
topikalnu anti-mikotičnu terapiju, bez potrebe da se prekine primjena
inhalacionog kortikosteroida. Ako se orofaringealna kandidijaza javi,
pacijenti takođe treba da isperu usta vodom i nakon inhalacija ”po
potrebi”.
Kao i kod druge inhalacione terapije, vrlo rijetko može doći do
paradoksalnog bronhospazma, kod najviše 1 na 10 000 pacijenata, sa
trenutnom pojavom zviždanja u grudima i kratkim dahom nakon uzimanja
doze lijeka. Paradoksalni bronhospazam reaguje na primjenu
brzo-djelujućeg bronhodilatatora te ga treba liječiti odmah. Treba odmah
prekinuti davanje lijeka Symbicort Turbuhaler; procjeniti stanje
pacijenta i ukoliko je neophodno primijeniti i neku drugu terapiju
(vidjeti dio 4.4).
Pri primjeni inhalacionih kortikosteroida može takođe doći do pojave
sistemskih efekata, posebno ako se propisuju velike doze tokom dugog
vremenskog perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća da će doći do pojave
sistemskih efekata pri primjeni inhalacionih kortikosteroida nego što je
to slučaj pri davanju kortikosteroida oralnim putem. Mogući sistemski
efekti uključuju pojavu Cushing sindroma, Cushing-oidne manifestacije,
supresije nadbubrega, zaostajanja u rastu kod djece i adolesenata,
smanjenja gustine kostiju, katarakte i glaukoma. Može se takođe javiti i
povećana osjetljivost na infekcije, kao i nemogućnost organizma da se
prilagodi stresu koji se javi. Efekti vjerovatno zavise od primijenjene
doze, dužine liječenja, konkomitantne ili prethodne upotrebe steroida i
individualne osjetljivosti.
Liječenje agonistima β2- adrenergičkih receptora može da poveća u krvi
nivoe insulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i ketonskih tijela.
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se redovno praćenje visine kod djece na dugotrajnoj terapiji
inhalacionim kortikosteroidima (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje formoterolom lako dovodi do efekata tipičnih za agoniste
β2-adrenergičkih receptora: tremor, glavobolja i palpitatcije. U
pojedinim izolovanim slučajevima zabilježeni su simptomi tahikardije,
hiperglikemije, hipokalijemije, produženog QTc intervala, aritmije,
mučnine i povraćanja. U tim slučajevima može biti indikovana potporna i
simptomatska terapija. Doza od 90 mikrograma primijenjena tokom tri sata
kod pacijenata sa akutnom bronhijalnom opstrukcijom nije dovela do
bezbjednosnih pitanja.
Ne očekuju se klinički problemi pri akutnom predoziranju budesonidom,
čak i kada se daju prekomjerne doze. Pri hroničnoj primjeni ekscesnih
doza mogu da se pojave sistemski efekti glukokortikosteroida kao što su
hiperkorticizam i supresija nadbubrega.
Ako je neophodno da se obustavi liječenje lijekom Symbicort Turbuhaler,
zbog predoziranja formoterolom kao komponentom lijeka, treba razmotriti
mogućnost primjene adekvatnog inhalacionog kortikosteroida.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih
putova. Adrenergici, inhalacioni
ljekovi.
ATC kod: R03AK07
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Lijek Symbicort Turbuhaler sadrži formoterol i budesonid, koji djeluju
na različit način i ispoljavaju aditivne efekate u pogledu smanjenja
egzacerbacija astme. Posebna svojstva budesonida i formoterola
dozvoljavaju da se kombinacija koristi ili u terapiji održavanja
kontrole astme i terapiji akutnih pogoršanja astme ili kao terapija
održavanja astme.
Budesonid
Budesonid je glukokortikosteroid koji pri udisanju ispoljava
dozno-zavisno antiinflamatorno dejstvo u disajnim putevima što dovodi do
smanjenja simptoma i manjeg broja egzacerbacija astme. Budesonid
primijenjen inhalacijom, ispoljava manje teških neželjenih dejstava nego
sistemski kortikosteroidi. Tačan mehanizam antiinflamatornog dejstva
glukokortikoida nije poznat.
Formoterol
Formoterol je selektivni agonista β2- adrenergičkih receptora koji pri
inhaliranju dovodi do brzog i dugotrajnog relaksiranja glatkih mišića
bronhija kod pacijenata sa reverzibilnom bronhijalnom opstrukcijom.
Bronhodilatatorni efekat započinje za 1-3 minuta, dozno je zavisan i
traje najmanje 12 sati nakon primjene pojedinačne doze lijeka.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Astma
Klinička efikasnost kombinacije budesonid/formoterol u terapiji
održavanja
Kliničke studije na odraslima su pokazale da dodavanje formoterola
budesonidu smanjuje simptome, poboljšava disajnu funkciju i redukuje
egzacerbacije.
U dvije dvanaestonedjeljne studije je pokazano da je efekat kombinacije
budesonid/formoterol na funkciju pluća bio je jednak efektu slobodne
kombinacije budesonida i formoterola, i da je bio bolji od efekta samo
budesonida. Sve grupe ispitanika su koristile kratkodjelujuće agoniste
β2- adrenergičkih receptora po potrebi. Tokom vremena nije došlo do
znakova smanjenja antiastmatičkog dejstva.
U dvanaestonedjeljnoj pedijatrijskoj studiji 265 djece uzrasta od 6-11
godina, liječeno je kombinacijom budesonid/formoterol u dozi održavanja
(2 inhalacije od 80 mikrograma/4,5 mikrograma po inhalaciji dva puta
dnevno) i kratkodjelujućim agonistima β2- adrenergičkih receptora po
potrebi. U obje studije, funkcija pluća bila je poboljšana i liječenje
se dobro podnosilo u poređenju sa odgovarajućom dozom budesonida
primijenjenog zasebno.
Klinička efikasnost kombinacije budesonid/formoterol u terapiji
održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme
Ukupno 12 076 oboljelih od astme je uključeno u 5 dvostruko slijepih
studija o efikasnosti i bezbjednosti tokom 6 ili 12 mjeseci (4 447 je
randomizovano da dobija budesonid/formoterol u terapiji održavanja i u
terapiji akutnih pogoršanja astme). Uslov je bio da pacijenti imaju
simptome i pored korišćenja inhalacionih glukokortikosteroida.
Kombinacija budesonid/formoterol data u terapiji održavanja i u terapiji
akutnih pogoršanja astme dovela je do statistički signifikantnog i
klinički značajno manjeg broja teških egzacerbacija pri poređenjima u
svih 5 studija. Poređenja su vršena sa kombinacijom budesonid/formoterol
u većim dozama za održavanje i terbutalinom kao lijekom za akutno
pogoršanje astme (studija 735) i kombinacije budesonid/formoterol u
istoj dozi održavanja primijenjenog bilo sa formoterolom ili
terbutalinom kao ljekovima za akutno pogoršanje (studija 734) (Tabela
2). U studiji 735, disajna funkcija, kontrola simptoma i upotreba lijeka
u akutnom pogoršanju bili su slični u svim terapijskim grupama. U
studiji 734, simptomi i upotreba ljekova u akutnom pogoršanju su se
smanjili, a disajna funkcija popravila u odnosu na oba tretmana s kojima
je vršeno poređenje.
Sumirano u svih 5 studija, pacijenti koji su dobijali kombinaciju
budesonid/formoterol za održavanje i za akutno pogoršanje, nijesu
koristili inhalacije za brzo olakšavanje disajnih tegoba u 57% dana
liječenja. Tokom vremena se nijesu pojavili znaci intolerancije.
Tabela 2. Pregled teških egzacerbacija u kliničkim studijama
+----------+--------------------------------------+------+------------------------+
| Br. | Liječene grupe | n | Teške |
| Studije | | | egzacerbacije^(a) |
| | | | |
| Trajanje | | | |
| | | +-----------+------------+
| | | | Slučajevi | Slučajevi/ |
| | | | | pacijent- |
| | | | | godine |
+==========+======================================+:====:+:=========:+:==========:+
| Studija | budesonid/formoterol 160/4,5 µg dva | 1103 | 125 | 0.23^(b) |
| 735 | puta dnevno + po potrebi | | | |
| | | | | |
| 6 | | | | |
| mjeseci | | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol 320/9 µg dva | 1099 | 173 | 0.32 |
| | puta dnevno + terbutalin 0.4 mg po | | | |
| | potrebi | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | Salmeterol/fluticasone 2 x 25/125 µg | 1119 | 208 | 0.38 |
| | dva puta dnevno + terbutalin 0.4 mg | | | |
| | po potrebi | | | |
+----------+--------------------------------------+------+-----------+------------+
| Studija | budesonid/formoterol 160/4.5 µg dva | 1107 | 194 | 0.19^(b) |
| 734 | puta dnevno + po potrebi | | | |
| | | | | |
| 12 | | | | |
| mjeseci | | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol 160/4,5 µg dva | 1137 | 296 | 0.29 |
| | puta dnevno + formoterol 4.5 µg po | | | |
| | potrebi | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol 160/4,5 µg dva | 1138 | 377 | 0.37 |
| | puta dnevno + terbutalin 0.4 mg po | | | |
| | potrebi | | | |
+----------+--------------------------------------+------+-----------+------------+
^(a) Hospitalizacija/zbrinjavanje u hitnom prijemu ili liječenje oralnim
steroidima
^(b) Smanjenje stope egzacerbacije je statistički značajno (P value <
0.01) za obje komparativne grupe.
Uporedna efikasnost i bezbjednost kod adolescenata i odraslih prikazana
je u 6 dvostruko slijepih studija, u poređenju sa 5 gore pomenutih
studija i dodatnom studijom koristeći više doze održavanja 160-4.5
mikrograma po dozi, 2 inhalacije dva puta dnevno. Ove procjene su
zasnovane na ukupno 14 385 pacijenata sa astmom od kojih su 1847 bili
adolescenati. Broj adolescenata koji uzima više od 8 inhalacija,
najmanje jednom dnevno kao dio budesonid/formoterol terapije održavanje
i akutnih pogoršanja astme bio je limitiran i takva upotreba nije bila
učestala.
U druge 2 studije na pacijentima koji su tražili medicinsku pomoć zbog
akutnih simptoma astme, kombinacija budesonid/formoterol je omogućila
brzo i efikasno otklanjanje bronhokonstrikcije, slično salbutamolu i
formoterolu.
HOBP
U dvije 12-mjesečne studije procjenjivan je efekat na plućnu funkciju i
stopu egzacerbacije (definisan kao terapija oralnim kortikosteroidima
i/ili antibiotska terapija i/ili hospitalizacija) kod pacijenata sa
umjerenom do teškom HOBP. Kriterijum uključivanja za obje studije bio je
FEV₁< 50% od predviđene normalne vrijednosti (prije primjene
bronhodilatatora). Medijana FEV₁ pri uključivanju u studije bio je 42%
od predviđene normalne vrijednosti (nakon primjene bronhodilatatora).
Srednji broj egzacerbacija godišnje je bio značajno smanjen liječenjem
kombinacijom budesonid/formoterol u poređenju sa liječenjem samo
formoterolom ili placebom (srednja stopa egzacerbacija 1.4 u poređenju
sa 1.8 – 1.9 u placebo/formoterol grupi).
Srednji broj dana na terapiji oralnim kortikosteroidima tokom 12 mjeseci
je bio neznatno smanjen u budesonid/formoterol grupi (7-8 dana po
pacijentu godišnje u poređenju sa 11 – 12 i 9 – 12 dana po pacijentu
godišnje u placebo i formoterol grupi). Kada su u pitanju promjene u
parametrima plućne funkcije, kao što je FEV₁, liječenje kombinacijom
budesonid/formoterol nije bilo superiornije u odnosu na liječenje
formoterolom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Budesonid/formoterol fiksna kombinacija i ove komponente u monoterapiji
pokazali su da su bioekvivalentni u pogledu sistemske ekspozicije
budesonidu i formoterolu. I pored toga, primijećen je mali porast
supresije kortizola nakon primjnene fiksne kombinacije u poređenju sa
monoproduktima. Smatra se da ova razlika ne utiče na bezbjednost
kliničke primjene.
Ne postoje dokazi o farmakokinetičkoj interakciji između budesonida i
formoterola.
Farmakokinetički parametri za posmatrane supstance su bili komparabilni
nakon primjene budesonida i formoterola kao monoprodukata ili u vidu
fiksne kombinacije. Kod budesonida je PIK bio nešto viši, brzina
resorpcije veća, a maksimalna koncentracija u plazmi viša nakon primjene
fiksne kombinacije. Kod formoterola, maksimalne koncentracije u plazmi
su bile slične nakon primjene fiksne kombinacije. Inhalirani budesonid
se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže 30
minuta nakon inhalacije. U studijama, prosječna plućna depozicija
budesonida nakon inhalacije pomoću inhalatora suvog praha kretala se od
32% do 44% inhalacione doze. Sistemska bioraspoloživost iznosila je oko
49% inhalacione doze. Kod djece uzrasta 6–16 godina, odlaganje lijeka u
plućima u istom je rasponu vrijednosti kao i kod ostalih kada se daju
iste doze. Odgovarajuće koncentracije lijeka u plazmi nijesu određivane.
Inhalirani formoterol se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u
plazmi se postiže 10 minuta nakon inhalacije. U studijama, prosječno
odlaganje formoterola u plućima nakon inhalacije pomoću inhalatora suvog
praha se kretala od 28% do 49% isporučene doze. Sistemska
bioraspoloživost je približno 61% od isporučene doze.
Distribucija i biotransformacija
Vezivanje za proteine plazme je približno 50% kod formoterola i 90% kod
budesonida. Volumen distribucije je oko 4 l/kg kod formoterola i 3 l/kg
kod budesonida. Formoterol se inaktiviše preko reakcije konjugacije
(stvaraju se aktivni O-demetilisani i deformil-metaboliti, ali se
uglavnom viđaju u formi inaktivisanih konjugata). Budesonid se u visokom
stepenu (približno 90%) transformiše pri prvom prolasku kroz jetru do
metabolita koji imaju malu glukokortikoidnu aktivnost. Glukokortikoidna
aktivnost glavnih metabolita, 6-beta-hidroksibudesonida i
16-alfa-hidroksiprednizolona, je manja od 1% od one koju ima budesonid.
Nema indicija da postoje bilo kakve metaboličke interakcije ili reakcije
istiskivanja između formoterola i budesonida.
Izlučivanje
Najveći dio formoterola se transformiše u metaboličkim procesima u jetri
i potom izlučuje putem bubrega. Poslije inhalacije, 8% do 13% isporučene
doze formoterola se izlučuje putem mokraće u nepromijenjenom obliku.
Formoterol ima visoki sistemski klirens (približno 1,4 l/min) i
terminalno poluvrijeme eliminacije u prosjeku iznosi 17 sati.
Budesonid se izlučuje metabolizmom uglavnom katalizovanim enzimom
CYP3A4. Metaboliti budesonida se eliminišu urinom, u neizmijenjenom ili
u konjugovanom obliku. Detektovane su samo male količine neizmijenjenog
budesonida u urinu. Budesonid ima visoki sistemski klirens (približno
1,2 l/min) i prosječno poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon
intravenske primjene je 4 sata.
Nije poznata farmakokinetika budesonida ili formoterola kod pacijenata
sa bubrežnom insuficijencijom. Ekspozicija budesonidu i formoterolu može
biti povećana kod pacijenata sa bolestima jetre.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost i budesonide i formoterolu je u linearnoj
korelaciji s primijenjenom dozom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tokom ispitivanja na životinjama, budesonid i formoterol, dati u
kombinaciji ili odvojeno, izazivali su toksične efekte koji su bili
povezani s povećanom farmakološkom aktivnošću.
U studijama u kojima je ispitivan uticaj na reprodukciju životinja,
pokazano je da kortikosteroidi, kao što je budesonid, indukuju
malformacije (rascjep nepca, malformacije skeleta). Ipak, rezultati ovih
eksperimenata na životinjama vjerovatno nemaju značaja pri primjeni
lijeka u preporučenim dozama u humanoj medicini. U studijama u kojima je
ispitivan uticaj na reprodukciju životinja, pokazano je da formoterol
unekoliko smanjuje fertilitet kod mužjaka pacova pri velikoj sistemskoj
ekspoziciji i gubitke implanta. Takođe, smanjuje se rano postnatalno
preživljavanje i masa na rođenju pri značajno većoj sistemskoj
ekspoziciji nego što je ona koja se postiže u kliničkoj praksi. Ipak,
rezultati ovih ekspiremenata vjerovatno nijesu relevantni za primjenu
kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat (koja sadrži proteine mlijeka).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Symbicort Turbuhaler je višedozni inhalator sa praškom za inhalaciju,
koji se aktivira prilikom udaha. Unutrašnje pakovanje je plastični
inhalator bijele boje sa crvenom pokretnom bazom, koja se aktivira
okretanjem. Na bazi koja se okreće nalazi se broj 6 napisan Brajevim
pismom, u cilju razlikovanja od drugih inhalacionih preparata kompanije
AstraZeneca.
Inhalator je napravljen od različitih plastičnih materijala (PP, PC,
HDPE, LDPE, LLDPE, PBT). Jedan inhalator sadrži 60 ili 120 doza.
Spoljne pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
inhalator i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Symbicort Turbuhaler, prašak za inhalaciju, 4.5 mcg + 160 mcg,
inhalator, 1 x 60 doza:
2030/13/499 - 1001
Symbicort Turbuhaler, prašak za inhalaciju, 4.5 mcg + 160 mcg,
inhalator, 1 x 120 doza:
2030/19/33 - 1055
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Symbicort Turbuhaler, prašak za inhalaciju, 4.5 mcg + 160 mcg,
inhalator, 1 x 60 doza:
21.11.2013. godine
Symbicort Turbuhaler, prašak za inhalaciju, 4.5 mcg + 160 mcg,
inhalator, 1 x 120 doza:
21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine