SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
SUTENT^(®) kapsula, tvrda; 12,5 mg; plastična boca; 30 komada
SUTENT^(®) kapsula, tvrda; 12,5 mg; blister; 28 komada
SUTENT^(®) kapsula, tvrda; 25 mg; plastična boca; 30 komada SUTENT^(®)
kapsula, tvrda; 25 mg; blister; 28 komada
SUTENT^(®) kapsula, tvrda; 50 mg; plastična boca; 30 komada SUTENT^(®)
kapsula, tvrda; 50 mg; blister; 28 komada
Proizvođač: Pfizer Italia S.r.l.
Adresa: Via del Commercio - Zona Industriale
63100 Marino del Tronto (Ascoli Piceno), Italija
Podnosilac zahtjeva: FARMEGRA d.o.o. Adresa: Ul. 4 Jula br. 60, 81000
Podgorica, Crna Gora
1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN)
SUTENT^(®)
INN: sunitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
SUTENT^(®) 12,5 mg kapsula, tvrda:
Jedna kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba (u obliku malata).
Pomoćna supstanca: manitol 80,0 mg.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
SUTENT^(®) 25 mg kapsula, tvrda:
Jedna kapsula sadrži 25 mg sunitiniba (u obliku malata).
Pomoćna supstanca: manitol 39,663 mg.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
SUTENT^(®) 50 mg kapsula, tvrda:
Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba (u obliku malata).
Pomoćna supstanca: manitol 79,326 mg.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
SUTENT^(®) 12,5 mg
Tvrde neprovidne želatinske kapsule N^(o)4, narandžastog tijela i
kapice, označene bijelim mastilom sa „Pfizer“ na kapici i „STN 12,5
mg“ na tijelu kapsule. Kapsule su punjene granulama žute do
narandžaste boje.
SUTENT^(®) 25 mg
Tvrde neprovidne želatinske kapsule N^(o)3, narandžastog tijela i kapice
karamel boje, označene bijelim mastilom sa „Pfizer“ na kapici i „STN 25
mg“ na tijelu kapsule. Kapsule su punjene granulama žute do narandžaste
boje.
SUTENT^(®) 50 mg
Tvrde neprovidne želatinske kapsule N^(o)2, tijela i kapice karamel
boje, označene bijelim mastilom sa „Pfizer“ na kapici i „STN 50 mg“ na
tijelu kapsule. Kapsule su punjene granulama žute do narandžaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Gastrointestinalni tumori strome, tj. gastrointestinalni stromalni
tumori (GIST)
SUTENT^(®) je indikovan za liječenje neoperabilnih i/ili metastatskih
malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih
pacijenata poslije njihovog neuspješnog liječenja imatinib-mesilatom,
usljed rezistencije ili intolerancije na njega.
Metastatski karcinomi bubrežnih ćelija (MRCC)
SUTENT^(®) je indikovan za liječenje uznapredovalog i/ili metastatskog
karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.
Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET)
SUTENT^(®) je indikovan za liječenje neoperabilnih ili metastatskih,
dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa kod odraslih
pacijenata sa progresijom bolesti.
Iskustvo sa lijekom SUTENT^(®) kao prvom linijom terapije je ograničeno
(vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u primjeni
citotoksičnih lijekova.
Preporučena doza lijeka SUTENT^(®) za liječenje GIST i MRCC je
pojedinačna oralna doza od 50 mg dnevno, tokom četiri uzastopne
nedjelje, poslije koje sljedi period odmora u trajanju od 2 nedjelje
(režim 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedjelja.
Preporučena doza lijeka SUTENT^(®) za liječenje pNET je pojedinačna
oralna doza od 37,5 mg dnevno, bez planiranog perioda odmora.
Podešavanje doza
Bezbjednost i podnošljivost
Podešavanje doziranja za liječenje GIST i MRCC može biti primijenjeno
postepeno u dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i
podnošljivosti. Dnevna doza ne smije biti veća od 75 mg, niti manja od
25 mg.
Podešavanje doziranja za liječenje pNET može biti primijenjeno
postepeno u dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i
podnošljivosti. Najveća doza primijenjena u pNET studiji faze 3
iznosila je 50 mg dnevno.
Obzirom na individualnu bezbjednost i podnošljivost može biti potreban
prekid doziranja.
Inhibitori/induktori CYP3A4
Treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 kao
što je rifampicin (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije
moguće, može biti potrebno da se doza lijeka SUTENT^(®) povećava
postepeno u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST
i MRCC ili 62,5 mg dnevno za liječenje pNET) na osnovu brižljivog
praćenja podnošljivosti lijeka.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka SUTENT^(®) sa snažnim
inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (vidjeti odjeljke 4.4 i
4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se smanji doza
lijeka SUTENT^(®) na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje
GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za liječenje pNET na osnovu brižljivog
praćenja podnošljivosti lijeka.
Treba razmotriti izbor alternativnog lijeka bez ili sa minimalnim
potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka SUTENT^(®) kod pacijenata do 18 godina
starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Lijek SUTENT^(®) nema relevantnu primjenu kod djece u periodu od rođenja
do 6 godina starosti u indikaciji neoperabilnog i/ili metastatskog
malignog gastrointestinalnog tumora strome (GIST) poslije njihovog
neuspješnog liječenja imatinib-mesilatom usljed rezistencije ili
intolerancije na njega. Lijek SUTENT^(®) nema relevantnu primjenu u
pedijatrijskoj populaciji u liječenju uznapredovalog/metastatskog
karcinoma bubrežnih ćelija i terapiji neoperabilnih ili metastatskih,
dobro diferenciranih, neuroendokrinih tumora pankreasa sa progresijom
bolesti.
Ne preporučuje se primjena lijeka SUTENT^(®) u pedijatrijskoj
populaciji.
Primjena kod starijih pacijenata (65 godina ili starijih)
Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama
koji su liječeni lijekom SUTENT^(®) bila je stara 65 godina ili još
starija. Nije zapažena značajna razlika u bezbjednosti i efikasnosti
lijeka između mlađih i starijih pacijenata.
Insuficijencija jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze lijeka SUTENT^(®) kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A i B).
SUTENT^(®) nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh klasa C) (vidjeti odjeljak 5.2).
Insuficijencija bubrega
Nije potrebno podešavanje početne doze lijeka SUTENT^(®) kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega (od blage do teške), kao i kod
pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (End-Stage Renal
Disease - ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje podešavanje doze treba
da se bazira na individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti
odjeljak 5.2).
Način primjene
SUTENT^(®) je lijek za oralnu upotrebu, koji se može uzeti nezavisno
od obroka, tj. prije i poslije jela.
Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu
lijeka. Pacijent treba da uzme uobičajenu,
propisanu dozu sljedećeg dana.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu sunitinib (u obliku malata) ili na
bilo koju pomoćnu supstancu.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, zato
što može sniziti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti odjeljke 4.2
i 4.5).
Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4, treba izbjegavati,
zato što može povisiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.5).
Poremećaji kože i tkiva
Promjena boje kože, vjerovatno usljed (žute) boje aktivne supstance je
uobičajeni neželjeni događaj tokom terapijske primjene lijeka kod oko
30% pacijenata. Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili
kože takođe može nastati tokom liječenja lijekom SUTENT^(®). Drugi,
mogući dermatološki efekti mogu biti suvoća kože, zadebljanje ili
pucanje kože, plikovi ili povremena ospa na dlanovima i tabanima.
Bolovi/iritacija u ustima opisani su kod oko 14% pacijenata. Gore
navedeni događaji nisu kumulativni, obično su reverzibilni i generalno
se zbog njih ne obustavlja liječenje.
Hemoragija i krvarenje tumora
Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili fatalni, zabilježeni na
osnovu post-marketinškog iskustva, uključili su hemoragije
gastrointestinalnog, respiratornog, urinarnog trakta i tumora, kao i
cerebralne hemoragije. U kliničkim studijama, hemoragije tumora povezane
sa terapijom javljale su se kod približno 2% pacijenata sa GIST. Ti
događaji mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluća, mogu
se manifestovati kao ozbiljna i po život ugrožavajuća hemoptizija ili
plućna hemoragija. Fatalna hemoragija pluća opisana je kod 2 pacijenta
(∼1,8%) koji su liječeni lijekom SUTENT^(®) u kliničkoj studiji faze 2 o
primjeni lijeka kod pacijenata sa metastatskim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća (NSCLC). Oba pacijenta imala su histološku sliku
(karcinoma) skvamoznih ćelija. SUTENT^(®) nije odobren za primjenu kod
pacijenata sa NSCLC.
Krvarenje je zabilježeno kod 18% pacijenata koji su primali SUTENT^(®) u
studiji GIST faze 3, prema 17% pacijenata liječenih placebom. Kod
pacijenata koji su primali SUTENT^(®) za liječenje do tada neliječenog
(tzv. "naive") MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa 11%
pacijenata koji su liječeni interferonom (INF-α). Jedanaest pacijenata
(3,1%) koji su bili liječeni sunitinibom prema 1 (0,3%) pacijenata koji
su bili na INF-α su imali krvarenja gradus 3 ili većeg kao poslijedicu
terapije. U jednoj studiji, 26% pacijenata koji su primali SUTENT^(®) za
liječenje MRCC refraktarnog na citokine, imalo je krvarenja. Krvarenje,
isključujući epistaksu, javilo se kod 19% pacijenata koji su primali
SUTENT^(®) u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4% pacijenata koji su
primali placebo. Rutinsko ispitivanje tog događaja treba da uključi
kompletnu krvnu sliku (broj) i fizikalni pregled.
Epistaksa je najčešći hemoragijski događaj usljed primjene lijeka, a
opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji
su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su bili teški,
ali veoma rijetko fatalni.
Gastrointestinalni poremećaji
Mučnina, proliv, stomatitis, dispepsija i povraćanje su najčešće
prijavljivane neželjene gastrointestinalne reakcije usljed primjene
lijeka (vidjeti odjeljak 4.8).
Potporne mjere gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje se moraju
liječiti obuhvataju lijekove antiemetičkog dejstva, kao i
antidijaroike.
Ozbiljne, katkada fatalne gastrointestinalne komplikacije uključujući
gastrointestinalnu perforaciju dešavale su se rijetko kod pacijenata
sa intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali SUTENT^(®).
Fatalno gastrointestinalno krvarenje koje je bilo vezano za terapiju
pojavilo se kod 0,5% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji
3 faze.
Hipertenzija
Hipertenzija, kao posljedica liječenja, opisana je kod oko 16%
pacijenata sa solidnim tumorima. Doze lijeka SUTENT® bile su smanjene
ili je uzimanje lijeka bilo privremeno odloženo kod oko 2,7%
pacijenata sa hipertenzijom. Ni jedan od tih pacijenata nije odustao
trajno od liječenja lijekom SUTENT®. Teška hipertenzija (> 200 mm Hg
za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) opisana je kod 4,7%
pacijenata sa solidnim tumorima. U kliničkoj studiji za liječenje do
tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 30% pacijenata koji su uzimali
SUTENT® imalo je hipertenziju, dok je 6% pacijenata liječenih INF-α
imalo hipertenziju. Teška hipertenzija opisana je kod 12% pacijenata
koji su primali SUTENT® i kod 6% pacijenata liječenih INF-α. Pacijente
treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih liječiti na
odgovarajući način. Hipertenzija povezana sa primjenom lijeka
prijavljena je kod 23% pacijenata koji su primali SUTENT® u pNET
studiji faze 3, u poređenju sa 4% pacijenata koji su primali placebo.
Teška hipertenzija javila se kod 10% pacijenata sa pNET koji su
primali SUTENT® i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.
Preporučuje se privremeno obustavljanje lijeka kod pacijenata sa
teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati lijekovima.
Liječenje se ponovo započinje onda kada je postignuta odgovarajuća
kontrola hipertenzije.
Hematološki poremećaji
Zabilježeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 i
gradusa 4 kod redom 10% i 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod
16% pacijenata i 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% i
2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita
gradusa 3 i gradusa 4 zabilježeno je kod redom 3,7% i 0,4% pacijenata
u GIST studiji faze 3, kod 8,2% i 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze
3, kao i kod 3,7% i 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3. Gore
navedeni događaji nisu bili kumulativni, tipično su bili reverzibilni,
a generalno nisu doveli do obustavljanja primjene lijeka. Nijedan od
ovih događaja u studijama faze 3 nije bio fatalan, ali rijetki
hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje
povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom,
zabilježeni su u post-marketinškom periodu praćenja lijeka.
Zabilježeno je da se anemija javlja kako u ranijoj fazi, tako i
kasnije u toku terapije sunitinibom; prijavljivani su slučajevi
anemije 3. i 4. stepena.
Kompletna krvna slika (broj krvnih ćelija) treba da se uradi na
početku svakog ciklusa liječenja za pacijente koji primaju SUTENT®.
Kardiovaskularni poremećaji
Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju,
kardiomiopatiju i poremećaje miokarda, od kojih su neki slučajevi
imali fatalni ishod, zabilježeni su na osnovu post-marketinškog
iskustva. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od
kardiomiopatije. Nisu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu
sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim
lijekom, osim efekta specifičnog za sam lijek. U kliničkim studijama,
smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) od >20% i ispod
donje granice normale javljalo se kod približno 2% pacijenata sa
gastrointestinalnim stromalnim tumorom (GIST) koji su primali SUTENT®,
kod 4% pacijenata sa MRCC koji su bili refraktorni na citokine i kod
2% pacijenata koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da
nisu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg
liječenja. U studiji o primjeni lijeka SUTENT® za liječenje do tada
neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 27% pacijenata koji su primali
SUTENT® i 15% pacijenata koji su liječeni INF-α imalo je vrijednosti
LVEF ispod donje normalne vrijednosti tog parametra. Kod dva pacijenta
(< 1%) koji su uzimali SUTENT® postavljena je dijagnoza zastojne
insuficijencije srca.
Neželjeni događaji, kao što su insuficijencija srca, zastojna
insuficijencija srca ili insuficijencija lijevog srca, opisani su kod
0,7% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni sa lijekom
SUTENT® i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. Svi pacijenti su
imali GIST. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (n=312) fatalni srčani
događaji koji su bili povezani sa liječenjem su se pojavili kod 1%
pacijenata u obije tretirane grupe (sunitinib i placebo grupa). U
studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktarnim na citokine kod
0,9% pacijenata došlo je do pojave fatalnog infarkta miokarda kao
posljedice liječenja. U studiji treće faze o primjeni lijeka SUTENT®
za liječenje do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 0,6% pacijenata
koji su liječeni INF-α i 0 pacijenata koji su primali SUTENT® su imali
fatalne srčane događaje. U pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent
koji je primao SUTENT® imao je fatalnu insuficijenciju srca povezanu
sa terapijom. Odnos, ukoliko i postoji, između inhibicije receptora za
tirozin kinazu (RTK) i srčane funkcije ostaje nejasan. Pacijenti koji
su imali srčane događaje 12 mjeseci prije započinjanja terapije
lijekom SUTENT®, kao što su infarkt miokarda (uključujući
tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih
arterija/perifernih arterija, simptomatsku zastojnu srčanu
insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski
napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz SUTENT® kliničkih
studija. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih
poremećaja u toku primjene lijeka SUTENT®, mogu imati veći rizik od
razvoja disfunkcije lijeve komore povezane sa lijekom.
Potrebno je pažljivo pratiti eventualnu pojavu znakova i simptoma
kongestivne srčane insuficijencije, posebno kod pacijenata sa
kardiološkim faktorima rizika i/ili istorijom koronarne srčane
bolesti.
Ljekarima se preporučuje da odmjere rizik u odnosu na potencijalnu
korist od primjene lijeka. Te (gore nabrojane) pacijente treba
pažljivo pratiti zbog otkrivanja znakova i simptoma zastojne srčane
insuficijencije dok uzimaju SUTENT®. Procjena bazalne LVEF, kao i
njeno povremeno mjerenje treba uzeti u obzir kod pacijenata koji
uzimaju SUTENT®. Kod pacijenata bez srčanih faktora rizika, mjerenje
bazalne LVEF treba razmotriti.
Ako postoji klinička manifestna hronična srčana insuficijencija, ne
preporučuje se dalja terapija lijekom SUTENT®. Dozu lijeka treba
smanjiti i/ili obustaviti primjenu lijeka kod pacijenata bez klinički
manifestne hronične srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona
frakcija promjenjena (<50% i >20% u odnosu na bazalne vrednosti).
Produženje QT intervala
Podaci iz nekliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od
preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal
da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr.
produženje QT intervala).
Produženje QTc intervala na preko 500 msec zabilježeno je kod 0,5%
pacijenata, a promjene u odnosu na početne vrijednosti veće od 60 msec
zabilježene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba
ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promjene. U
koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da
SUTENT® produžava interval QTcF (Frederica’s Correction).
Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji na 24
pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu
bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao
dejstvo na QTc (koje se definiše kao srednja promjena podešena za
placebo >10 msec sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti >15 msec)
pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije
osnovne vrijednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od
terapijskih (9. dana) korišćenjem obije metode korekcije osnovnih
vrijednosti. Nijedan pacijent nije imao vrijednosti QTc >500 msec. Iako
je dejstvo na QTcF zabilježeno 3. dana 24 časa po davanju doze (t.j. pri
terapijskim koncentracijama u plazmi koje se očekuju poslije preporučene
početne doze od 50 mg/kg) sa metodom korekcije osnovne vrijednosti istog
dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Evaluacija sveobuhvatnih serijskih EKG-a u vremenskim intervalima koji
odgovaraju primjeni lijeka u terapijskim dozama, ili u dozama koje su
veće od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u populaciji koja je
primila najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka (populacija sa namjerom
da se liječi - ITT) nije došlo do razvoja produženja QTc koje bi se
smatralo „teškim“ (t.j. jednakim ili većim od gradusa 3 po verziji 3.0
Zajedničkih kriterijuma za terminologiju neželjenih reakcija - CTCAE).
Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promjena
QTcF (Frederica’s Correction) u odnosu na početne vrijednosti je bila
9,6 msec (90% CI 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva puta
većim od terapijskih, maksimalna promjena QTcF u odnosu na početne
vrijednosti iznosila je 15,4 msec (90%CI 22,4 msec). Moksifloksacin
(400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao je
maksimalnu srednju promjenu QTcF od 5,6 msec u odnosu na početne
vrijednosti. Nijedan ispitanik nije imao dejstvo na QTc interval veće
od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 CTCAE).
Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka
ventrikularnih aritmija uključujući Torsades de pointes. Torsades de
pointes opisan je kod < 0,1% pacijenata koji su primali lijek
SUTENT^(®).
SUTENT^(®) treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa produženjem
QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se liječe antiaritmicima,
ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno-postojećim oboljenjima
srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Treba sa oprezom
istovremeno primjeniti sunitinib i snažne inhibitore CYP3A4, koji mogu
povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi, a dozu lijeka SUTENT^(®)
smanjiti (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.5).
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom lijekom SUTENT®
zabilježeni su kod približno 1% pacijenata sa solidnim tumorima koji
su primali SUTENT® tokom kliničkih studija, uključujući GIST i MRCC.
Sedam pacijenata (3%) koji su uzimali SUTENT® (i ni jedan pacijent
koji je liječen placebom u toku GIST studije faze 3) imalo je venske
tromboembolijske događaje; pet od sedam pacijenata imalo je trombozu
dubokih vena gradus 3, a dva su imala gradus 1 ili 2. Četiri od tih
sedam GIST pacijenata prekinulo je liječenje poslije prve opservacije
tromboze dubokih vena.
Trinaest pacijenata (3%) koji su primali SUTENT® u studiji faze 3 sa do
tada neliječenim (tzv. "naive") MRCC i četiri pacijenta (2%) u dvije
studije sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, imalo je venske
tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućne
embolije, jedan gradusa 2, a osam gradusa 4. Osam pacijenata je imalo
trombozu dubokih vena: jedan pacijent gradusa 1, dva pacijenta gradusa
2, četiri pacijenta gradusa 3 i jedan pacijent gradusa 4.
Tokom liječenja do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, šest
pacijenata (2%) koji su liječeni INF-α imalo je trombozu dubokih vena:
jedan pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena gradusa 3, a pet
pacijenata (1%) imalo je plućnu emboliju, svi gradusa 4.
Venski tromboembolijski događaji koji nisu povezani sa terapijom
prijavljeni su kod pacijenata koji primaju SUTENT®, a jedan slučaj
tromboze dubokih vena gradusa 2 prijavljen je kod pacijenta koji je
primao placebo u pNET studiji faze 3.
Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET
registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su
u post-marketinškom praćenju lijeka (vidjeti respiratorne događaje i
odjeljak 4.8).
Arterijski tromboembolijski događaji
Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa
fatalnim ishodom, zabilježeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su:
cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni
infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje
i starost > 65 godina, uključili su hipertenziju, diabetes mellitus i
prethodno tromboembolijsko oboljenje.
Respiratorni događaji
Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 mjeseci, bili
su isključeni iz kliničkih studija sa lijekom SUTENT®.^(.)
Plućni događaji (npr. dispneja, plućna efuzija, plućna embolija ili
plućni edem) kao posljedica primanja lijeka SUTENT® u registracionim
studijama faze 3 opisani su kod oko 5% pacijenata sa GIST, kod oko 14%
pacijenata sa MRCC i kod 7,2% pacijenata sa pNET.
Plućni događaji kao poslijedica liječenja sunitinibom, opisani su kod
oko 8% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji
su primali SUTENT® u toku kliničkih studija.
Slučajevi plućne embolije zabilježeni su kod oko 1,3% pacijenata sa
GIST i kod oko 0,8% pacijenata sa MRCC, koji su primali SUTENT® u
kliničkim studijama faze 3 (vidjeti odjeljak 4.4 - Vensko
tromboembolijski događaji). Kod pacijenata sa pNET koji su primali
lijek SUTENT® u studiji faze 3, nije zabilježena embolija pluća
povezana sa terapijom. Rijetki slučajevi sa fatalnim ishodom
zabilježeni su u toku postmarketinškog praćenja (vidjeti odjeljak
4.8).
Tireoidna disfunkcija
Laboratorijsko mjerenje bazalnih vrijednosti tireoidne funkcije se
preporučuje, a pacijenti sa hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba
da se liječe prema postojećim medicinskim standardima, kao i prije
primjene lijeka SUTENT®. Tokom terapije sunitinibom, rutinsko praćenje
funkcije štitne žlijezde treba obavljati na svaka 3 mjeseca. Sve
pacijente treba pažljivo pratiti na znake i simptome tireoidne
disfunkcije dok su na terapiji sa lijekom SUTENT®. Pacijente sa znacima
i/ili simptomima koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba
laboratorijski pratiti (npr. funkcija tireoideje) i liječiti prema
postojećim medicinskim standardima.
Zabilježeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako
i kasnije u toku terapije sunitinibom.
Hipotireoidizam je opisan kao neželjeni događaj kod 7 pacijenata (4%)
u dvije studije sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine; kod 61
pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (< 1%)
koji su liječeni INF-α u studiji do tada neliječenog (tzv. "naive")
MRCC. Dodatno, elevacija TSH opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC koji
je bio refraktoran na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC
populaciji imalo je bilo kliničke bilo laboratorijske dokaze o
hipotireoidizmu koji je nastao kao posljedica SUTENT® terapije.
Hipotireoidizam koji je nastao kao posljedica SUTENT® terapije zapažen
je kod 8 GIST pacijenata (4%), dok je zabilježen kod 1 pacijenta (1%)
koji je liječen placebom. Hipotireoidizam povezan sa terapijom
zabilježen je kod 5 pacijenata (6%) koji su primali SUTENT® i kod
jednog pacijenta (1%) koji je primao placebo u pNET studiji faze 3.
Rijetki slučajevi hipertireoidizma, nakon kojeg je došlo do pojave
hipotireoidizma, su bili prijavljeni u toku kliničkih studija, a
takođe i tokom post-marketinškog praćenja.
Pankreatitis
Povišenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapaženo je kod
pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na SUTENT®
terapiji. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije
generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa
raznim solidnim tumorima.
Pankreatitis je opisan rijetko (< 1%) kod pacijenata koji su uzimali
SUTENT® za GIST i MRCC.
Zabilježeni su i slučajevi teških pankreatičnih događaja, od kojih
nekih sa fatalnim ishodom. Ako su simptomi pankreatitisa prisutni,
pacijentima treba obustaviti davanje lijeka SUTENT® i pružiti
odgovarajuću suportivnu terapiju.
U toku pNET studije faze 3 nije zabilježena pojava pankreatitisa koja
bi mogla biti povezana sa primjenom lijeka.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost je zabilježena kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa fatalnim ishodom, zabilježeni
su kod <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni sunitinibom.
Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza
[ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) prije započinjanja
terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički
indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije
jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti
odgovarajuće potporne mjere.
Bubrežna funkcija
Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, smanjene funkcije i/ili
akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa fatalnim
ishodom.
Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom
bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz
postojeći karcinom bubrežnih ćelija, stariju dob; diabetes mellitus;
postojeću bubrežnu insuficijenciju; srčanu insuficijenciju;
hipertenziju; sepsu; dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.
Bezbjednost kontinuirane primjene lijeka SUTENT^(®) kod pacijenata sa
umjerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.
Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog
sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina, a pacijente treba
pratiti da ne bi došlo do razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba
prekinuti primjenu lijeka SUTENT^(®) kod pacijenata sa nefrotskim
sindromom.
Fistula
Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju lijekom SUTENT^(®) treba
prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe lijeka
SUTENT^(®) kod pacijenata sa fistulama.
Usporeno zarastanje rana
Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja
rana.
Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na
zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se
kao predostrožnost kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim
zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena
potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških
intervencija. Stoga, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon
velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj
procjeni oporavka nakon operacije.
Osteonekroza vilice
Kod pacijenata liječenih lijekom SUTENT^(®) prijavljeni su slučajevi
osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabilježena je kod pacijenata koji
su prethodno ili istovremeno primali terapiju bifosfonatima intravenskim
putem, za čiju primjenu je osteonekroza faktor rizika. Iz tog razloga,
SUTENT^(®) i bifosfonate (intravenski) treba primjenjivati sa oprezom,
bilo da se primijenjuju istovremeno ili jedan za drugim.
Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor
rizika. Prije terapije lijekom SUTENT^(®) treba sprovesti stomatološki
pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere. Ukoliko je
moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbjegavati kod
pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bifosfonate intravenskim
putem (vidjeti odjeljak 4.8).
Preosjetljivost/Angioedem
Ukoliko zbog preosjetljivosti dođe do pojave angioedema treba
prekinuti terapiju lijekom SUTENT^(®) i pružiti standardnu medicinsku
njegu.
Poremećaji nervnog sistema
Poremećaj čula ukusa
Disgeuzija (poremećaj čula ukusa) je prijavljena kod oko 28%
pacijenata koji su primali lijek SUTENT^(®) u kliničkim studijama.
Napadi
U kliničkim studijama lijeka SUTENT^(®), kao i iz postmarketinškog
iskustva, konvulzije su opisane kod pacijenata sa ili bez radioloških
dokaza o metastazama u mozgu. Dodatno, postoje rijetki podaci o
osobama (< 1%) koje su imale konvulzije i radiološke dokaze o
reverzibilnom posteriornom sindromu leukoencefalopatije (RPSL).
Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju RPSL,
kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promjenjene
mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalnu slijepoću,
treba da se kontrolišu lijekovima, uključujući i liječenje
hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije;
poslije popravljanja stanja, terapija može ponovo početi na osnovu
mišljenja lijekara.
4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija
Studije vezane za interakcije sa drugim lijekovima sprovedene su samo
na odraslim pacijentima.
Lijekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi:
Istovremena primjena pojedinačne doze sunitiniba (u obliku malata) kod
zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom,
dovodi do povećanja vrijednosti C_(max) za kompleks [sunitinib +
primarni metabolit] za 49%, dok su PIK (AUC₀-oo) vrijednosti povećane
za 51%.
Primjena lijeka SUTENT® sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta)
može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.
Prema tome, takve kombinacije treba izbjegavati, ili treba razmotriti
primjenu alternativnih lijekova bez ili sa minimalnim potencijalom za
inhibiciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka SUTENT® treba smanjiti na minimalnu
dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za
liječenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti
odjeljak 4.2).
Lijekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi:
Istovremena primjena jedne doze sunitiniba (u obliku malata) kod
zdravih dobrovoljaca, sa snažnim induktorom CYP3A4, rifampicinom,
dovodi do smanjenja vrijednosti C_(max) za kompleks [sunitinib +
primarni metabolit] za 23%, dok su PIK (AUC₀-oo) vrijednosti smanjene
za 46%.
Primjena lijeka SUTENT® sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr.
deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton, rifampicin ili
biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum koji je poznat i kao
St John’s Wort ili kantarion) može dovesti do sniženja koncentracije
sunitiniba u plazmi. Stoga, kombinacije sa induktorima treba
izbjegavati, ili treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova bez
ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka SUTENT® trebalo bi povećati u dozama
od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg
dnevno za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti
(vidjeti odjeljak 4.2.).
Antikoagulansi
Hemoragija je rijetko opisana kod pacijenata na terapiji lijekom
SUTENT® (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8). Pacijentima koji su na
paralelnoj terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol)
može se povremeno određivati kompletna krvna slika (trombociti),
faktori koagulacije (PT/INR), kao i fizikalni status.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema (kliničkih) studija sa lijekom SUTENT^(®) kod trudnica. Studije
na eksperimentalnim životinjama pokazale su da lijek posjeduje
toksičnost na procese reprodukcije, uključujući izazivanje fetalnih
malformacija (vidjeti odjeljak 5.3). SUTENT^(®) ne treba
primijenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena (u generativnom
periodu) koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije, ukoliko
potencijalna korist od primjene lijeka ne nadvlada (opravda)
potencijalni rizik za fetus. Ako se lijek primjeni tokom trudnoće ili
ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene lijeka, ona se mora
upozoriti na potencijalnu štetu za fetus.
Pacijentkinje u generativnom periodu treba savjetovati da ne zatrudne
tokom primjene lijeka SUTENT^(®).
Dojenje
Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se mlijekom (ženki)
pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit
izlučuju u mlijeko dojilja. Pošto se lijekovi obično izlučuju u
mlijeko dojilja, kao i zbog potencijala lijeka da izazove ozbiljna
neželjena dejstva kod dojenčadi, žene koje su na terapiji sunitinibom
treba da prekinu dojenje.
Fertilitet
Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da
fertilitet muškaraca i žena može biti kompromitovan primjenom lijeka
SUTENT^(®) (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Nisu izvedene studije o uticaju lijeka na sposobnost vožnje ili
rukovanje mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju
vrtoglavicu tokom liječenja lijekom SUTENT^(®).
4.8. Neželjena dejstva
Najvažniji ozbiljni neželjeni događaji koji su bili posljedica liječenja
lijekom SUTENT^(®) kod pacijenata sa solidnim tumorima su plućna
embolija (1%), trombocitopenija (1%), hemoragija tumora (0,9%), febrilna
neutropenija (0,4%) i hipertenzija (0,4%). Najčešći neželjeni događaji
koji su bili posljedica liječenja (kod najmanje 20% liječenih
pacijenata) bilo kog gradusa uključuju umor, gastrointestinalne smetnje
kao što su proliv, mučnina, stomatitis, dispepsija i povraćanje;
promjenu boje kože; disgeuziju i anoreksiju. Umor, hipertenzija i
neutropenija bili su najčešći neželjeni događaji gradusa 3 izazvani
terapijom; povišenje lipaze bilo je najčešći neželjeni događaj gradusa 4
izazvan terapijom kod pacijenata sa solidnim tumorima. Hepatitis i
insuficijencija jetre opisani su kod < 1% pacijenata, dok je produženje
QT intervala opisano kod < 0,1% pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4.).
U fatalne događaje, uz one koji su navedeni gore u odjeljku 4.4 ili u
odjeljku 4.8 dole, za koje se smatra da su možda povezani sa lijekom
SUTENT^(®) spadaju: multi-sistemsko otkazivanje organa, diseminovana
intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, rabdomioliza,
cerebrovaskularni insult, dehidratacija, insuficijencija nadbubrega,
teška bubrežna insuficijencija, teška respiratorna insuficijencija,
pleuralna efuzija, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.
Neželjene reakcije koje su zabilježene kod > 2% pacijenata sa GIST i
MRCC i kod > 5% pacijenata u pNET u studiji faze 3, navedene su dolje,
prema organima/organskim sistemima, frekvenci i gradusu (NCI-CTCAE). U
svakoj grupi napravljenoj prema frekvenci ispoljavanja, neželjeni
efekti navedeni su prema opadajućoj ozbiljnosti, tj. od ozbiljnih do
manje ozbiljnih.
Frekvence ispoljavanja neželjenih reakcija definisane su na sljedeći
način:
- Veoma česte (> 1/10)
- Česte (≥ 1/100 do < 1/10)
- Povremene (≥ 1/1000 do < 1/100)
- Rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000)
- Veoma rijetke (< 1/10000)
- Nepoznata učestalost (nije moguće ustanoviti na osnovu raspoloživih
podataka).
Tabela 1 - Neželjene reakcije zabilježene u GIST studijama sa lijekom
SUTENT^(®)
+:-------------------+:----------+:-------------------+:----------+:---------+:---------+
| Organ/organski | Frekvenca | Neželjene reakcije | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| sistem | | | gradusi n | n (%) | n (%) |
| | | | (%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Anemija | 86 | 24 | 3 (0,7%) |
| limfnog sistema | česte | | (19,5%) | (5,5%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Neutropenija | 81 | 39 | 5 (1,1%) |
| | česte | | (18,4%) | (8,9%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Trombocitopenija | 67 | 19 | 6 (1,4%) |
| | česte | | (15,2%) | (4,3%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Leukopenija | 26 (5,9%) | 9 (2,0%) | 1 |
| | | | | | (0,2%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Limfopenija | 10 | 3 (0,7%) | 1 |
| | | | (2,3%) | | (0,2%) |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Endokrini | Veoma | Hipotireoidizam | 59 | 5 (1,1%) | 1 |
| poremećaji | česte | | (13,4%) | | (0,2%) |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji | Veoma | Smanjeni apetit | 117 | 8 (1,8%) | 0 (0,0%) |
| metabolizma i | česte | ^(a) | (26,6%) | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Psihijatrijski | Česte | Nesanica | 14 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| poremećaji | | | (3,2%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Poremećaj ukusa | 105 | 1 | 0 (0,0%) |
| sistema | česte | ^(b) | (23,9%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Glavobolja | 76 | 5 (1,1%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (17,3%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Parestezija | 27 (6,1%) | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Vrtoglavica | 18 | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | (4,1%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Periferna | 11 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | neuropatija | (2,5%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Hipoestezija | 10 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | | (2,3%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Vaskularni | Veoma | Hipertenzija | 101 | 43 | 0 (0,0%) |
| poremećaji | česte | | (23,0%) | (9,8%) | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji pluća, | Česte | Epistaksa | 28 (6,4%) | 1 | 0 (0,0%) |
| grudnog koša i | | | | (0,2%) | |
| medijastinuma | | | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Dispneja | 16 | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| | | | (3,6%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji bubrega | Česte | Hromaturija | 18 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| i mokraćnih kanala | | | (4,1%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Proliv | 187 | 24 | 0 (0,0%) |
| poremećaji | česte | | (42,5%) | (5,5%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Mučnina | 161 | 15 | 0 (0,0%) |
| | česte | | (36,6%) | (3,4%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Povraćanje | 98 | 7 | 0 (0,0%) |
| | česte | | (22,2%) | (1,6%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Stomatitis | 90 | 7 (1,6%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (20,5%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Dispepsija | 80 | 4 (0,9%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (18,2%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Abdominalni bol | 77 | 15 | 2 (0,5%) |
| | česte | ^(c) / distenzija | (17,5%) | (3,4%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Nadimanje | 46 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (10,5%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Bol u ustima | 44 | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (10,0%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Opstipaciia | 37 (8,4%) | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Glosodinija | 37 (8,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Suvoća usta | 31 (7,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Gastro-ezofagealna | 12 | 1 | 0 (0,0%) |
| | | refluksna bolest | (2,7%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Ulceracije u | 11 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | ustima | (2,5%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Neugodnost u | 11 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | ustima | (2,5%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Žuto prerbojena | 146 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| potkožnog tkiva | česte | koža/ | (33,2%) | | |
| | | diskoloracija | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Sindrom | 106 | 27 | 0 (0,0%) |
| | česte | Palmar-plantar | (24,1%) | (6,1%) | |
| | | eritrodistezije | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Promjena boje kose | 67 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (15,2%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Raš | 64 | 3 (0,7%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (14,5%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Suvoća kože | 41 (9,3%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Alopecija | 33 (7,5%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Dermatitis | 29 (6,6%) | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Periorbitalni edem | 20 (4,5%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Reakcije kože | 20 (4,5%) | 3 (0,7%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Eritem | 18 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | | (4,1%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Ekcem | 16 | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | (3,6%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Pruritus | 16 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | | (3,6%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Hiperpigmentacija | 15 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | kože | (3,4%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Kožne eksfoliacije | 12 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | | (2,7%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Plikovi | 10 | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | (2,3%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Kožne lezije | 10 | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | (2,3%) | (0,2%) | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji | Veoma | Bol u | 54 | 5 (1,1%) | 0 (0,0%) |
| mišićno-skeletnog | česte | ekstremitetu/ | (12,3%) | | |
| sistema, vezivnog | | udovima | | | |
| tkiva i kostiju | | | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Artralgija | 39 (8,9%) | 3 (0,7%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Mijalgija | 29 (6,6%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Spazam u mišićima | 21 (4,8%) | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Bol u leđima | 11 | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| | | | (2,5%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Mišićna slabost | 10 | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | (2,3%) | (0,2%) | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor/astenija | 287 | 64 | 5 (1,1%) |
| promene na mestu | česte | | (65,2%) | (14,5%) | |
| primjene lijeka | | | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Inflamacija mukoze | 70 | 6 (1,4%) | 1 |
| | česte | | (15,9%) | | (0,2%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Edem ^(d) | 59 | 1 | 0 (0,0%) |
| | česte | | (13,4%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Groznica | 26 (5,9%) | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Laboratorijska | Česte | Povećanje lipaze | 35 (8,0%) | 12 | 7 (1,6%) |
| ispitivanja | | | | (2,7%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Smanjenje broja | 33 (7,5%) | 15 | 0 (0,0%) |
| | | leukocita^(e) | | (3,4%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Smanjenje | 27 (6,1%) | 5 (1,2%) | 0 (0,0%) |
| | | ejekcione frakcije | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Smanjenje | 27 (6,1%) | 6 (1,4%) | 0 (0,0%) |
| | | hemoglobina | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje | 22 (5,0%) | 1 | 1 |
| | | kreatinin | | (0,2%) | (0,2%) |
| | | fosfokinaze u krvi | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Smanjenje broja | 25 (5,7%) | 4 (0,9%) | 1 |
| | | trombocita | | | (0,2%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Smanjenje tjelesne | 23 (5,2%) | 1 | 0 (0,0%) |
| | | težine | | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje amilaze | 21 (4,8%) | 8 (1,8%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje aspartat | 18 | 2 (0,5%) | 1 |
| | | aminotransferaze | (4,1%) | | (0,2%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje alanin | 12 | 1 | 0 (0,0%) |
| | | aminotransferaze | (2,7%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | | Bilo koji | 414 | 204 | 53 |
| | | neželjeni događaj | (94,1%) | (46,4%) | (12,0%) |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
Kombinovani su sljedeći termini:
^(a) Anoreksija i oslabljeni apetit
^(b) Dizgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa
^(c) Abdominalni bol i bol u gornjem djelu abdomena/stomaka
^(d) Edem, periferni edem i edem lica
^(e) Smanjeni broj bjelih krvnih zrnaca, smanjeni broj neutrofila i
smanjeni broj leukocita
Tabela 2 - Neželjene reakcije zabilježene u studijama sa lijekom
SUTENT^(®) kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod
pacijenata sa do tada neliječenim MRCC
+:-------------------+:----------+:-------------------+:----------+:---------+:---------+
| Organ/organski | Frekvenca | Neželjene reakcije | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| sistem | | | gradusi n | n (%) | n (%) |
| | | | (%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Neutropenija | 89 | 46 | 5 (0,9%) |
| limfnog sistema | česte | | (16,4%) | (8,5%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Trombocitopenija | 86 | 37 | 5 (0,9%) |
| | česte | | (15,8%) | (6,8%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Anemija | 68 | 21 | 4 (0,7%) |
| | česte | | (12,3%) | (3,9%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Leukopenija | 55 | 20 | 0 (0,0%) |
| | česte | | (10,1%) | (3,7%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Limfopenija | 21 (3,9%) | 12 | 1 |
| | | | | (2,2%) | (0,2%) |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Endokrini | Veoma | Hipotireodizam | 69 | 7 (1,3%) | 0 (0%) |
| poremećaji | česte | | (12,7%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji | Veoma | Smanjenje | 205 | 9 (1,7%) | 0 (0%) |
| metabolizma i | česte | apetita^(a) | (37,7%) | | |
| ishrane | | | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Dehidratacija | 33 (6,1%) | 7 (1,3%) | 1 |
| | | | | | (0,2%) |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Psihijatrijski | Ćeste | Nesanica | 22 (4,0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| poremećaji | | | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Depresija | 15 | 1 | 0 (0%) |
| | | | (2,8%) | (0,2%) | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Poremećaj čula | 251 | 1 | 0 (0%) |
| sistema | česte | ukusa^(b) | (46,1%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Glavobolja | 82 | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| | česte | | (15,1%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Vrtoglavica | 38 (7,0%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Periferna | 35 (6,4%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| | | neuropatija | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Parestezija | 35 (6,4%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Hipoestezija | 20 (3,7%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Hiperestezija | 18 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (3,3%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji oka | Česte | Povećana | 39 (7,2%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | lakrimacija | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Edem očnih kapaka | 12 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (2,2%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Vaskularni | Veoma | Hipertenzija | 149 | 56 | 0 (0%) |
| poremećaji | česte | | (27,4%) | (10,3%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Rumenilo | 17 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (3,1%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Naleti vrućine | 12 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (2,2%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji pluća, | Veoma | Epistaksa | 87 | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| grudnog koša i | česte | | (16,0%) | | |
| medijastinuma | | | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Dispneja | 45 (8,3%) | 6 (1,1%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Bol u grlu i | 26 (4,8%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| | | ždrelu | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Kašalj | 23 (4,2%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Disfonija | 16 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (2,9%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Suvoća nazalnog | 14 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | predela | (2,6%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Plućna efuzija | 12 | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| | | | (2,2%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Nazalna kongestija | 12 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (2,2%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Dispneja u naporu | 11 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (2,0%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Proliv | 326 | 39 | 0 (0%) |
| poremećaji | česte | | (59,9%) | (7,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Mučnina | 290 | 19 | 0 (0%) |
| | česte | | (53,3%) | (3,5%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Stomatitis/aftozni | 192 | 14 | 0 (0%) |
| | česte | stomatitis | (35,3%) | (2,6%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Dispepsija | 189 | 8 (1,5%) | 0 (0%) |
| | česte | | (34,7%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Povraćanje | 180 | 17 | 0 (0%) |
| | česte | | (33,1%) | (3,1%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Abdominalni bol | 99 | 9 (1,7%) | 0 (0%) |
| | česte | ^(c)/ distenzija | (18,2%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Opstipacija | 83 | 1 | 0 (0%) |
| | česte | | (15,3%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Glosodinija | 63 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | česte | | (11,6%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Bol u ustima | 62 | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| | česte | | (11,4%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Nadimanje | 60 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | česte | | (11,0%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Suvoća usta | 56 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | česte | | (10,3%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Gastro-ezofagealna | 50 (9,2%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| | | refluksna bolest | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Disfagija | 20 (3,7%) | 2 (0,4%) | 1 |
| | | | | | (0,2%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Zapaljenje usni | 19 | 1 | 1 |
| | | | (3,5%) | (0,2%) | (0,2%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Krvarenje iz desni | 18 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (3,3%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Hemoroidi | 18 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (3,3%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Proktalgija | 17 | 1 | 0 (0%) |
| | | | (3,1%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Ulceracije u | 16 | 0 (0%) | 1 |
| | | ustima | (2,9%) | | (0,2%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Hemoragija u | 13 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | rektumu | (2,4%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Neugodnost u | 12 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | stomaku | (2,2%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Podrigivanje | 11 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (2,0%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Žuta prebojenost/ | 153 | 1 | 0 (0%) |
| potkožnog tkiva | česte | diskoloracija | (28,1%) | (0,2%) | |
| | | kože/ poremećaj | | | |
| | | pigmentacije | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Sindrom | 139 | 44 | 0 (0%) |
| | česte | Palmar-plantar | (25,6%) | (8,1%) | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Raš | 122 | 3 | 1 |
| | česte | | (22,4%) | (0,64%) | (0,2%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Suvoća kože | 108 | 1 | 0 (0%) |
| | česte | | (19,9%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Promena boje kose | 103 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | česte | | (18,9%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Alopecija | 64 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | česte | | (11,8%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Eritem | 58 | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| | česte | | (10,7%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Eksfolijacija kože | 47 (8,6%) | 4 (0,7%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Kožne reakcije/ | 42 (7,7%) | 6 (1,1%) | 0 (0%) |
| | | poremećaji kože | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Pruritus | 40 (7,4%) | 1 | 0 (0%) |
| | | | | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Periorbitalni edem | 31 (5,7%) | 1 | 0 (0%) |
| | | | | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Kožne lezije | 27 (5,0%) | 1 | 0 (0%) |
| | | | | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Dermatitis | 26 (4,8%) | 4 (0,7%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Oboljenja nokta/ | 25 (4,6%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | diskoloracija | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Plikovi | 23 (4,2%) | 1 | 0 (0%) |
| | | | | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Hiperkeratoze | 22 (4,0%) | 4 (0,7%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Akne | 19 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | | (3,5%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji | Veoma | Bol u ekstremitetu | 96 | 6 (1,1%) | 0 (0%) |
| mišićno-skeletnog | česte | | (17,6%) | | |
| sistema, vezivnog | | | | | |
| tkiva i kostiju | | | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Artralgiia | 51 (9,4%) | 1 | 0 (0%) |
| | | | | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Mijalgija | 49 (9,0%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Spazam mišića | 26 (4,8%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Bol u leđima | 17 | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| | | | (3,1%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Mišićno-skeletni | 11 | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| | | bol | (2,0%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji bubrega | Česte | Hromaturija | 17 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| i urinarnog trakta | | | (3,1%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor/astenija | 373 | 93 | 1 |
| promene na mestu | česte | | (68,6%) | (17,1%) | (0,2%) |
| primjene lijeka | | | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Inflamacija mukoze | 134 | 8 (1,5%) | 0 (0%) |
| | česte | | (24,6%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Edem ^(d) | 83 | 4 (0,7%) | 0 (0%) |
| | česte | | (15,3%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Pireksija | 37 (6,8%) | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Jeza | 34 (6,3%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Bol | 21 (3,9%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Bol u grudima | 13 | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| | | | (2,4%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Bolest slična | 11 | 0 (0%) | 0 (0%) |
| | | gripu | (2,0%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| Laboratorijska | Veoma | Ejekciona frakcija | 86 | 16 | 0 (0%) |
| ispitivanja | česte | smanjena/izmenjena | (15,8%) | (2,9%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Smanjenje tjelesne | 58 | 1 | 0 (0%) |
| | česte | težine | (10,7%) | (0,2%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Smanjenje | 41 (7,5%) | 15 | 2 (0,4%) |
| | | trombocita | | (2,8%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Smanjenje | 37 (6,8%) | 16 | 0 (0%) |
| | | leukocita ^(e) | | (2,9%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje lipaze | 36 (6,6%) | 19 | 11 |
| | | | | (3,5%) | (2%) |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Smanjenje | 25 (4,6%) | 8 (1,5%) | 0 (0%) |
| | | hemoglobina | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje amilaze | 19 | 11 | 2 (0,4%) |
| | | u krvi | (3,5%) | (2,0%) | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje | 19 | 7 (1,3%) | 2 (0,4%) |
| | | kreatinin | (3,5%) | | |
| | | fosfokinaze u krvi | | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje aspartat | 18 | 7 (1,3%) | 0 (0%) |
| | | aminotransferaze | (3,3%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje | 17 | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| | | kreatinina u krvi | (3,1%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje krvnog | 15 | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| | | pritiska | (2,8%) | | |
| +-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Povećanje alanin | 14 | 7 (1,3%) | 2 (0,4%) |
| | | aminotransferaze | (2,6%) | | |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
| | | Bilo koji | 524 | 297 | 59 |
| | | neželjeni događaj | (96,3%) | (54,6%) | (10,8%) |
+--------------------+-----------+--------------------+-----------+----------+----------+
Kombinovani su sledeći izrazi:
^(a) Anoreksija i oslabljeni apetit
^(b) Dizgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa
^(c) Abdominalni bol i bol u gornjem delu abdomena/stomaka
^(d) Edem, periferni edem i edem lica
^(e) Smanjeni broj bjelih krvnih zrnaca, smanjeni broj neutrofila i
smanjeni broj leukocita
Tabela 3 – Neželjene reakcije zabilježene u pNET studiji faze 3 sa
lijekom SUTENT^(®)
+:-------------------+:----------+:------------------+:----------+:---------+:---------+
| Organ/organski | Frekvenca | Neželjene | Svi | Gradus 3 | Gradus 4 |
| sistem | | reakcije | gradusi n | n (%) | n (%) |
| | | | (%) | | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji krvi i | Veoma | Neutropenija | 24 | 6 (7,2%) | 4 (4,8%) |
| limfnog sistema | česte | | (28,9%) | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Trombocitopenija | 14 | 2 (2,4%) | 1 |
| | česte | | (16,9%) | | (1,2%) |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Leukopenija | 8 (9,6%) | 4 (4,8%) | 1 |
| | | | | | (1,2%) |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Endokrini | Česte | Hipotireoidizam | 5 (6,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji | Veoma | Anoreksija | 17 | 2 (2,4%) | 0 (0,0%) |
| metabolizma i | česte | | (20,5%) | | |
| ishrane | | | | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Smanjenje apetita | 5 (6,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Psihijatrijski | Česte | Nesanica | 7 (8,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Poremećaj čula | 16 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| sistema | česte | ukusa | (19,3%) | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Glavobolja | 10 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (12,0%) | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Vrtoglavica | 5 (6,0%) | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | | (1,2%) | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji oka | Česte | Edem očnih kapaka | 5 (6,0%) | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | | (1,2%) | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Vaskularni | Veoma | Hipertenzija | 19 | 8 (9,6%) | 0 (0,0%) |
| poremećaji | česte | | (22,9%) | | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji pluća, | Veoma | Epistaksa | 16 | 1 | 0 (0,0%) |
| grudnog koša i | česte | | (19,3%) | (1,2%) | |
| medijastinuma | | | | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Dispnea | 6 (7,2%) | 1 | 0 (0,0%) |
| | | | | (1,2%) | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 44 | 4 (4,8%) | 0 (0,0%) |
| poremećaji | česte | | (53,0%) | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Mučnina | 32 | 1 | 0 (0,0%) |
| | česte | | (38,6%) | (1,2%) | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Povraćanje | 21 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (25,3%) | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Stomatitis | 18 | 3 (3,6%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (21,7%) | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Bol u stomaku | 12 | 1 | 0 (0,0%) |
| | česte | | (14,5%) | (1,2%) | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Dispepsiia | 12 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (14,5%) | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Opstipacija | 8 (9,6%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Suvoća usta | 7 (8,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Bol u gornjem | 6 (7,2%) | 1 | 0 (0,0%) |
| | | djelu abdomena | | (1,2%) | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Aftozni | 5 (6,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | stomatitis | | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Nadimanje | 5 (6,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Krvarenje iz | 5 (6,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | desni | | | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Promjena boje | 24 | 1 | 0 (0,0%) |
| potkožnog tkiva | česte | kose | (28,9%) | (1,2%) | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Sindrom | 19 | 5 (6,0%) | 0 (0,0%) |
| | česte | Palmar-plantar | (22,9%) | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Osip | 13 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (15,7%) | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Suvoća kože | 11 | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | česte | | (13,3%) | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Poremećaji | 8 (9,6%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | noktiju | | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Eritem | 7 (8,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Žuta prebojenost | 6 (7,2%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| | | kože | | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Alopecija | 5 (6,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Poremećaji | Česte | Bol u | 7 (8,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| koštano-mišićnog i | | ekstremitetu | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Česte | Artralgija | 6 (7,2%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor/ Astenija | 46 | 5 (6,0%) | 1 |
| promjene na mjestu | česte | | (55,4%) | | (1,2%) |
| primjene lijeka | | | | | |
| +-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | Veoma | Inflamacija | 13 | 1 | 0 (0,0%) |
| | česte | mukoze | (15,7%) | (1,2%) | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| Laboratorijska | Veoma | Smanjenje | 11 | 1 | 0 (0,0%) |
| ispitivanja | česte | tjelesne mase | (13,3%) | (1,2%) | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
| | | Bilo koji | 81 | 29 | 7 (8,4%) |
| | | neželjeni događaj | (97,6%) | (34,9%) | |
+--------------------+-----------+-------------------+-----------+----------+----------+
.
Tabela 4 - Neželjene reakcije zabilježene u post-marketinškom periodu
Dolje navedena neželjena dejstva lijeka SUTENT^(®) su primijećena u
periodu poslije puštanja lijeka u promet (dobijanja dozvole). Ove
neželjene reakcije uključuju spontane prijave, kao i ozbiljne
neželjene događaje iz kliničkih studija, programa za pacijente,
studija kliničke farmakologije i eksplorativnih studija u neodobrenim
indikacijama.
+:------------------------------------+:--------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije ^(a) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Infekcije (sa ili bez neutropenije) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | b |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Trombotička mikroangiopatija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji ^(c) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Angioedem, reakcije preosjetljivosti |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji ^(d) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Hipertireoidizam |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeni | Srčana insuficijencija, kongestivna srčana |
| | insuficijencija, insuficijencija lijeve |
| | komore |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetki | Produženje QT intervala, Tor sade de points |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Kardiomiopatija, perikardijalna efuzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeni | Pankreatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetki | Perforacija u gastrointestinalnom traktu |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji ^(e) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeni | Insuficijencija jetre |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Hepatitis |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva ^(f) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Miopatija i/ili rabdomioliza |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Formiranje fistule |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Usporeno zarastanje rana |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Osteonekroza vilice |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema ^(g) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Bubrežna insuficijencija, akutna bubrežna |
| | insuficijencija, Proteinurija, nefrotski |
| | sindrom |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Respiratorni poremećaji, poremećaji toraksa i medijastinuma ^(h) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Plućna efuzija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Plućna embolija i respiratorna |
| | insuficijencija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremeno * | Hemoptiza |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česti | Povećanje tireoidno stimulišućeg hormona |
| | (TSH) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
* Učestalost javljanja neželjene reakcije izračunata pomoću 3/X
metodologije, opisane u vodiču za izradu Sažetka karakteristika lijeka.
^(a) Infekcije i infestacije
Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez
neutropenije), uključujući pneumoniju, u nekim slučajevima sa fatalnim
ishodom.
^(b) Poremećaji krvi i limfnog sistema
Prijavljivani su rijetki slučajevi trombotičke mikroangiopatije.
Preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom SUTENT^(®) koji se
može nastaviti pod nadzorom ordinirajućeg ljekara poslije razrješenja
slučaja.
^(c) Imunološki poremećaji
Prijavljivani su slučajevi reakcija preosjetljivosti, uključujući
angioedem.
^(d) Endokrinološki poremećaji
Prijavljivani su rijetki slučajevi hipertireoidizma, koji su
nastavljeni hipotireoidizmom u toku kliničkih studija, kao i tokom
post-marketinškog praćenja lijeka (vidjeti takođe odjeljak 4.4).
^(e.)Poremećaji jetre i žučnih puteva: Prijavljena je disfunkcija jetre,
koja može uključivati poremećaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis
ili insuficijenciju jetre (vidjeti takođe odjeljak 4.4).
^(f.)Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Rijetko su prijavljivani slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad
sa pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i
simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu liječeni standardnom
medicinskom terapijom za ovakva stanja.
Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom
i/ili regresijom tumora, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom.
Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja
rana.
Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata liječenih
lijekom SUTENT^(®), a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali
identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito
izloženost bifosfonatima (i.v.) i/ili stomatološko oboljenje u anamnezi
koje je zahtjevalo invazivne stomatološke procedure (takođe vidjeti
odjeljak 4.4).
^(g.)Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, bubrežne insuficijencije
i/ili akutne bubrežne insuficijencije, u nekim slučajevima sa fatalnim
ishodom.
Prijavljivani su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog
sindroma. Bezbjednost kontinuirane primjene lijeka SUTENT^(®) kod
pacijenata sa umjerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski
ispitivana. Treba prekinuti primjenu lijeka SUTENT^(®) kod pacijenata sa
nefrotskim sindromom (vidjeti takođe odjeljak 4.4).
^(h.)Respiratorni poremećaji, poremećaji toraksa i medijastinuma
Prijavljivani su slučajevi plućne embolije, u nekim slučajevima sa
fatalnim ishodom.
4.9. Predoziranje
Nema specifičnog antidota za liječenje predoziranja ovim lijekom:
liječenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera. Ako je
indikovano, eliminacija neresorbovanog lijeka može se postići indukcijom
povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeno je nekoliko slučajeva
predoziranja; ovi slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama
koje su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom sunitiniba, ili su
bili bez pojave neželjenih reakcija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa Antineoplastični agensi - Inhibitori protein
tirozinske kinaze ATC kod: LO1XE04
Mehanizam dejstva
Sunitinib inhibiše multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su
uključeni u rast tumora, patološku angiogenezu i metastatsku progresiju
karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor
rasta porijeklom od trombocita (PDGFR alfa i PDGFR beta), receptora za
vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za
faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3
(FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora
neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit
ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i
ćelijskim esejima.
Klinička bezbjednost i efikasnost
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka SUTENT^(®) ispitivana je u
liječenju pacijenata sa malignim gastrointestinalnim tumorima strome
(GIST) koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali
progresiju bolesti tokom liječenja imatinibom) ili koji nisu podnosili
imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je
isključilo njegovu dalju primjenu), kod pacijenata sa metastatskim
karcinomom bubrežnih ćelija (MRCC) i kod pacijenata oboljelih od
neoperabilnih pNET (neuroendokrinih tumora pankreasa).
Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (Time To Tumour
Progression) i produženju preživljavanja (Increase in Survival) kod GIST
pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (Progression Free
Survival) i objektivnom odgovoru (Objective Response Rate) kod
pacijenata sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine i kod pacijenata
sa "naive" MRCC (pacijenti koji nisu prethodno liječeni), kao i na
preživljavanju bez progresije bolesti kod pNET.
Gastroinestinalni tumori strome (GIST)
Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod GIST
pacijenata poslije neuspjeha liječenja imatinibom (medijana maksimalne
dnevne doze 800 mg) usljed rezistencije ili netolerancije. Devedest i
sedam pacijenata uključeno je u studiju sa primjenom raznih doza i shema
doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog režima
liječenja u trajanju od 4 nedjelje/2 nedjelje pauze bez lijeka (režim
4/2).
U ovoj studiji srednje vrijeme do progresije tumora (Time To
TumourProgression-TTP) bilo je 34,0 nedjelja (95% CI (interval
poverenja) = 22,0-46,0 nedjelja).
Randomizirana, dvostruko-slijepa studija faze 3, kontrolisana placebom
sprovedena je kod GIST pacijenata koji nisu tolerisali imatinib, ili su
imali progresiju bolesti tokom i poslije liječenja imatinibom (medijana
maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata
podvrgnuto je randomizaciji (2:1): SUTENT^(®) 50 mg ili placebo, oralno,
jedan put dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz
studije usljed nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji
lijekom SUTENT^(®), dok je 105 pacijenata liječeno placebom). Primarni
cilj efikasnosti bilo je vrijeme do progresije tumora (TTP), definisan
kao vrijeme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije
tumora.
Interim analiza (međuanaliza) je pokazala da je medijana TTP kod
pacijenata na SUTENT^(®) terapiji iznosila 28,9 nedjelja (95% CI =
21,3-34,1 nedjelje), koliko je procjenjeno od strane Istraživača, i 27,3
nedjelja (95% CI = 16,0 – 32,1 nedjelja), koliko je procjenjeno od
strane Nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego kod
pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedjelju
(95% CI = 4,4-10,1 nedjelja), procjenjeno od strane Istraživača, i 6,4
nedjelje (95% CI = 4,4 – 10,0 nedjelja), procjenjeno od strane Nezavisne
recenzije.
Razlika u ukupnom preživljavanju (Overall Survival) bila je statistički
povoljna za SUTENT^(®) [hazard ratio: 0,491 (95% CI = 0,290-0,831)];
rizik od smrti bio je dva put veći kod pacijenata liječenih placebom u
poređenju sa pacijentima na SUTENT^(®) terapiji.
Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbjednosti, po preporuci
Nezavisne recenzije (DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima
koji su bili na placebu je omogućeno da primaju SUTENT^(®) terapiju.
Ukupno 255 pacijenata je primilo lijek SUTENT^(®) u otvorenom djelu
studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.
Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su
potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano na
tabeli dolje:
Tabela 5 - Kratak pregled krajnjih ciljeva koje se odnose na efikasnost
(ITT populacija)
+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Dvostruko slijepa terapija ^(a) |
+----------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Krajnja tačka | srednja vrijednost (95% | hazard ratio (HR) | Terapija u |
| | interval poverenja) | | grupi |
| | | | |
| | | | koja je nakon |
| | | | |
| | | | placeba |
| | | | primala |
| | | | |
| | | | SUTENT ^(b) |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | SUTENT | Placebo | (95% CI) | p | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarna: TTP | 27,3 (16,0 | 6,4 (4,4 do | 0,329 (0,233 | <0,001 | -10,4 (4,3 |
| (nedjelje) | do 32,1) | 10,0) 6,4 | do 0,466) | <0,001 | do 22,0) |
| | 26,6 (16,6 | (4,4 do | 0,339 (0,244 | | |
| međuanaliza | do 32,1) | 10,0) | do 0,472) | | |
| finalna | | | | | |
| analiza | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sekundarna PFS | 24,1 (11,1 | 6,0 (4,4 do | 0,333 (0,238 | <0,001 | -- |
| (nedjelje) | do 28,3) | 9,9) 6,0 | do 0,467) | <0,001 | |
| ^(c) | 22,9 (10,9 | (4,4 do 9,7) | 0,347 (0,253 | | |
| međuanaliza | do 28,0) | | do 0,475) | | |
| finalna | | | | | |
| analiza | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ORR (%) ^(d) | 6,8 (3,7 do | 0 (-) 0 (-) | nema | 0,006 0,004 | -10,1 (5,0 |
| međuanaliza | 11,1) 6,6 | | podataka | | do 17,8) |
| finalna | (3,8 do | | nema | | |
| analiza | 10,5) | | podataka | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| OS (nedjelje) | 72,7 (61,3 | 64,9 (45,7 | 0,491 (0,290 | 0,007 0,306 | -- |
| ^(e) | do 83,0) | do 96,0) | do 0,831) | | |
| međuanaliza | | | 0,876 (0,679 | | |
| finalna | | | do 1,129) | | |
| analiza | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
ITT (Intention to Treat) - populacija koja je trebalo da prima
terapiju, nezavisno od toga da li je ispitanik zadovoljio kriterijume
za ulazak u ispitivanje, da li je dobio odgovarajući lijek itd.
^(a) Rezultati dvostruko slijepe terapije su iz ITT populacije i
dobijeni su primjenom centralnog radiološkog mjerenja, prema potrebi.
^(b) Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije
placebom na terapiju lijekom SUTENT^(®) nakon završetka slijepe faze
studije i otkrivanja koju su terapiju primali. Tačka prelaska na
terapiju lijekom SUTENT^(®) je uzeta kao polazna tačka i analize
efikasnosti su zasnovane na proceni istraživača. ^(c) Vrijednosti PFS
(Progression Free Survival – Preživljavanje bez progresije bolesti
korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa ponovo izračunatim
originalnim podacima ^(d) Rezultati za ORR (Objective Response Rate –
Stopa objektivnog odgovora) su prikazani kao procenat ispitanika sa
potvrđenim odgovorom sa 95% intervalom povjerenja. ^(e) Srednja
vrijednost nije konačna zato što podaci još nisu upotpunjeni
Srednja vrijednost ukupnog preživljavanja (OS – Overall Survival) u
ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedjelja i 64,9 nedjelja (HR
0,876; 95% CI = 0,679 - 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali
SUTENT^(®) i one koji su primali placebo.
U ovoj analizi, grupa koja je primala placebo uključivala je i one
pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon
toga primali terapiju lijekom SUTENT^(®) u otvorenom djelu
ispitivanja.
Liječenje "naive" metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC)
Multicentrična, internacionalna, randomizirana studija faze 3 ispitivala
je efikasnost i bezbjednost lijeka SUTENT® u poređenju sa INF-α kod
pacijenata sa do tada neliječenim (naive) MRCC. Sedam stotina i pedeset
pacijenata randomizirano je u odnosu 1:1; oni su liječeni ili
sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedjelja: ciklus se sastojao od
4 nedjelje terapije sa 50 mg lijeka oralno, jedan put dnevno, a zatim je
nastupila pauza od 2 nedjelje (režim 4/2) ili INF-α. INF-α je
primjenjivan u dozi od 3 miliona jedinica, s.c. tokom prve nedjelje,
zatim 6 miliona jedinica tokom druge nedjelje i 9 miliona jedinica treće
nedjelje, a poslije tog vremena 3 dana nekonsekutivno svake nedjelje.
Srednja vrijednost trajanja terapije iznosila je 11,1 mjesec (raspon:
0,4 - 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mjesec (raspon: 0,1 - 45,6) za
terapiju sa IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom
(TRSAEs - Treatment-related serious adverse events) prijavljeni su kod
23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su
primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih
događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja
javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141
pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194
pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji
su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti
ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS -Progression Free Survival).
Planirana analiza u toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu
prednost lijeka SUTENT® u odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS
za grupu pacijenata liječenih sunitinibom bila je 47,3 nedjelje prema
22,0 nedjelje kod pacijenata liječenih INF-α; hazard ratio bio je 0,415
(95% CI = 0,320-0,539, p < 0,001). Drugi ciljevi efikasnosti uključivali
su procenat objektivnog odgovora (ORR - Objective Response Rate), ukupno
preživljavanje (OS -Overall Survival) i bezbjednost. Centralno
radiološko mjerenje (core radiology assessment) prekinuto je nakon
postizanja primarnog cilja efikasnoti. Prilikom konačne analize, ORR
utvrđen na osnovu procjene istraživača iznosio je 46% (95% CI = 41 - 51)
za grupu koja je primala sunitinib i 12% (95% CI = 9 - 16) za grupu koja
je primala IFN-α (p<0,001).
Terapija lijekom SUTENT® povezana je sa dužim preživljavanjem u
poređenju sa IFN-α. Srednja vrijednost OS iznosila je 114,6 nedjelja
za grupu koja je primala sunitinib (95% CI = 100,1 - 142,9 nedjelja) i
94,9 nedjelja za grupu koja je primala IFN-α (95% CI = 77,7 - 117,0
nedjelja), gdje je hazard ratio iznosio 0,821 (95% CI = 0,673 -1,001;
p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).
Ukupni PFS i OS, zabilježeni u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne
radiološke laboratorijske procjene, su sažeto izloženi u dolje
navedenoj tabeli:
Pregled krajnjih tačaka za efikasnost (ITT populacija)
+:----------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Pregled preživljavanja bez progresije | Sunitinib | IFN-α |
| bolesti | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (N=375) | (N=375) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici kod kojih | bolesti ili smrti | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
| nije došlo do | [n (%)] | | |
| progresije | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici kod kojih | bolesti ili smrti | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
| je došlo do | [n (%)] | | |
| progresije | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PFS (nedjelje) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kvartal (95% interval | | | |
| povjerenja) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 25% | | 22,7 (18,0 do | 10,0 (7,3 do |
| | | 34,0) | 10,3) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50% | | 48,3 (46,4 do | 22,1 (17,1 do |
| | | 58,3) | 24,0) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 75% | | 84,3 (72,9 do | 58,1 (45,6 do |
| | | 95,1) | 82,1) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nestratifikovana | | | |
| analiza | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard Ratio | | 0,5268 | |
| (sunitinib prema | | | |
| IFN-α) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% interval | | (0,4316 do 0,6430) |
| povjerenja za Hazard | | |
| Ratio | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(a) | | <0,0001 | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) Iz dvostranog log-rank testa. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pregled ukupnog | | Sunitinib | IFN-α |
| preživljavanja | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | (N = 375) | (N = 375) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici za koje | [n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| nije poznato da su | | | |
| umrli | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici za koje je zabilježeno da su | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| umrli [n (%)] | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS (nedjelje) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kvartal (95% interval | | | |
| povjerenja) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 25% | | 56,6 (48,7 do | 41,7 (32,6 do |
| | | 68,4) | 51,6) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50% | | 114,6 (100,1 do | 94,9 (77,7 do |
| | | 142,9) | 117,0) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 75% | | NA (NA do NA) | NA (NA do NA) |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nestratifikovana | | | |
| analiza | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard Ratio | | 0,8209 | |
| (sunitinib prema | | | |
| IFN-α) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% interval | | (0,6730 do 1,0013) |
| povjerenja za Hazard | | |
| Ratio | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(a) | | 0,0510 | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) Iz dvostranog log-rank testa..
NA: Nije dostupno (Nije dostignuto)
Metastatski karcinom bubrega (MRCC) koji ne reaguje na terapiju
citokinima
SUTENT® studija faze 2 sprovedena je na pacijentima koji nisu
reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili
IFN-alfa. Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg
lijeka SUTENT® oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedjelje, a
zatim je terapija obustavljena naredne 2 nedjelje da bi se završio
ciklus od 6 nedjelja (režim 4/2). Primarni cilj efikasnosti u ovoj
studiji bila je stopa objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST
kriterijumima za procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST - Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors).
U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95%
CI = 24,7% - 49,6%) i srednje vrijeme do progresije (TTP) iznosilo je
37,7 nedjelja (95% CI = 24,0 - 46,4 nedjelja).
Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj
grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbjednost SUTENT® terapije,
sprovedena je kod pacijenata sa MRCC koji nisu reagovali na prethodno
primijenjenu terapiju citokinima. 106 pacijenata primalo je najmanje
jednu dozu lijeka od 50 mg prema režimu 4/2.
Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni cilj
uključio je TTP, trajanje odgovora (Duration of Response-DR) i ukupno
preživljavanje (OS).
U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%-47,5%). Medijana
DR i OS još nije postignuta.
Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET)
Otvorena, multicentrična studija faze 2 procenjivala je efikasnost i
bezbjednost lijeka SUTENT^(®), primijenjenog kao monoterapija u dozi
od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 [4 nedjelje terapije, 2 nedjelje
period odmora] kod pacijenata sa neoperabilnim pNET. U kohorti sa 66
pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa, stopa primarnog
odgovora iznosila je 17%.
Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko
slijepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je kod
pacijenata sa neoperabilnim pNET primjenom lijeka SUTENT^(®) u
monoterapiji. Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o
progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih
12 mjeseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg
sunitiniba jednom dnevno bez planiranog perioda odmora (n=86) ili da
primaju placebo (n=85).
Primarni cilj bio je poređenje preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS - Progression-Free Survival) kod pacijenata koji su primali
sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali
ciljevi uključivali su ukupno preživljavanje (OS - Overall Survival),
stopu objektivnog odgovora (ORR - Objective Response Rate), ishode
prijavljene od strane pacijenata (PRO - Patient-reported Outcomes) i
bezbjednost.
Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u
odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Pored
toga, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne
tumore u odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92%
pacijenata u obije grupe imalo je metastaze na jetri.
Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primjena analoga somatostatina.
Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali
sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali
placebo. Pored toga, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su
primali analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su
primali placebo.
Zabilježena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa
placebom u PFS (Progression-Free Survival) procjenjenog od strane
istraživača. Medijana PFS iznosila je 11,4 mjeseca za grupu koja je
primala sunitinib u poređenju sa 5,5 mjeseci za grupu koja je primala
placebo [hazard ratio: 0,418 (95% interval povjerenja 0,263, 0,662),
p-vrijednost =0,0001]; slični rezultati su zabilježeni kada su za
utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene procjene odgovora
tumora, zasnovane na primjeni RECIST kriterijuma na mjerenja tumora od
strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 6. Hazard ratio
(stopa rizika) u korist lijeka SUTENT^(®) zabilježen je u svim
podgrupama procjenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu
prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata u
grupi koja je primala SUTENT^(®) i 24 pacijenta u grupi koja je
primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim
pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% interval
poverenja 0,156; 0,857), p=0,0156. Ukupno 57 pacijenata u grupi koja
je primala SUTENT^(®) (uključujući 28 sa 1 prethodnom sistemskom
terapijom i 29 sa 2 ili više prethodnih sistemskih terapija) i 61
pacijent u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa 1
prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa 2 ili više prethodnih
sistemskih terapija) prethodno je primalo sistemsku terapiju; među
ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% interval
poverenja 0,264; 0,787), p=0,0036.
Analiza osjetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana
na mjerenjima tumora koja je zabilježio istraživač i gdje su svi
ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom
ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je
konzervativnu procjenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je
primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% interval
povjerenja 0,350; 0,733) i p=0,000193. Pivotalna pNET studija
prijevremeno je prekinuta po preporuci nezavisne Komisije za praćenje
lijekova, a primarni cilj je zasnovan na procjeni istraživača, i oba su
mogla da utiču na procjenu terapijskog efekta.
Da bismo isključili pristrasnost u procjeni PFS od strane istraživača,
sproveden je slijep, nezavisan, centralni pregled snimaka, koji je
podržao procjene istraživača, kao što je prikazano u Tabeli 6.
Tabela 6 - rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3
+:------------------------+:----------+:----------+:----------+:-------------+
| Parametar efikasnosti | SUTENT® | Placebo | HR (95% | P-vrijednost |
| | (n=86) | (n=85) | CI) | |
+-------------------------+-----------+-----------+-----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 11,4 | 5,5 | 0,418 | 0,0001^(a) |
| progresije bolesti | (7,4, | (3,6, | (0,263, | |
| [medijana, mjeseci | 19,8) | 7,4) | 0,662) | |
| (95% CI)] na osnovu | | | | |
| procjene od strane | | | | |
| istraživača | | | | |
+-------------------------+-----------+-----------+-----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,4 | 0,401 | 0,000066^(a) |
| progresije bolesti | (7,4, | (3,5, | (0,252, | |
| [medijana, mjeseci (95% | 16,9) | 6,0) | 0,640) | |
| CI)] na osnovu izvedene | | | | |
| procjene odgovora | | | | |
| tumora zasnovane na | | | | |
| primjeni RECIST na | | | | |
| mjerenja tumora od | | | | |
| strane istraživača | | | | |
+-------------------------+-----------+-----------+-----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,8 | 0,315 | 0,000015 |
| progresije bolesti | (11,1, | (3,8, | (0,181, | ^(a) |
| [medijana, mjeseci (95% | 20,6) | 7,2) | 0,546) | |
| CI)] na osnovu | | | | |
| slijepog, nezavisnog, | | | | |
| centralnog pregleda | | | | |
| procjene tumora | | | | |
+-------------------------+-----------+-----------+-----------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | 20,6 | NR | 0,409 | 0,0204^(a) |
| [medijana, mjeseci (95% | (20,6, | (15,5, | (0,187, | |
| CI)] | NR) | NR) | 0,894) | |
+-------------------------+-----------+-----------+-----------+--------------+
| Stopa objektivnog | 9,3 | 0 | NA | 0,0066^(b) |
| odgovora [%, (95% CI)] | (3,2, | | | |
| | 15,4) | | | |
+-------------------------+-----------+-----------+-----------+--------------+
CI = Confidence Interval (interval poverenja), HR = Hazard Ratio, NA =
Not Applicable (nije primjenljivo), NR = Not Reached (nije postignuto)
^(a) dvostrani nestratifikovani log-rank test ^(b) Fišerov test
Slika 1 - Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3
Podaci o OS nisu bili potpuni u trenutku analize. Bilo je 9 smrtnih
ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi
koja je primala placebo. Zabilježena je statistički značajna razlika u
ORR u korist sunitiniba u odnosu na placebo.
[]
Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali
i pacijentima koji su primali placebo ponuđen je pristup lijeku SUTENT®
u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja
ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i
ponuđen im je pristup lijeku SUTENT® u produženoj studiji. Ukupno 59
pacijenata iz grupe koja je primala placebo primalo je SUTENT® u
produženoj studiji.
Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za
istraživanje i liječenje karcinoma (EORTC QLQC-30-European
Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u
vezi sa zdravljem i pet životnih aspekata (fizički, funkcionalni,
kognitivni, emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su
primali terapiju lijekom SUTENT® u poređenju sa placebom, uz
ograničene neželjene simptomatske efekte.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lijekove odložila je obavezu predaje rezultata
ispitivanja sa lijekom SUTENT® u terapiji gastrointestinalnih
stromalnih tumora (GIST) kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske
populacije (vidjeti odjeljak 4.2 za više informacija o pedijatrijskoj
primjeni).
Evropska agencija za lijekove ukinula je obavezu predaje rezultata
ispitivanja sa lijekom SUTENT® u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne
karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, “clear cell”
sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i
rabdoidnog tumora bubrega) kod svih podgrupa pedijatrijske populacije
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Evropska agencija za lijekove ukinula je obavezu predaje rezultata
ispitivanja sa lijekom SUTENT® u terapiji gastroenteropankreasnih
neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma,
feohromocitoma) kod svih podgrupa pedijatrijske populacije (vidjeti
odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i
266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su
slični kod ispitivanih pacijenata sa svim solidnim tumorima i zdravih
dobrovoljaca.
U opsegu SUTENT^(®) doza od 25 do 100 mg, vrijednosti PIK i C_(max)
rastu proporcionalno primijenjenoj dozi. Poslije ponovljenih dnevnih
doza, sunitinib se akumuliše 3-4 puta, a njegov primarni aktivni
metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom stanju sunitiniba i
njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana.
Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog
aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 ng/ml: to su ciljne
koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje
inhibišu fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze
tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni
aktivni metabolit otpada 23 do 37% ukupne izloženosti. Nisu opisane
značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog
metabolita poslije ponovljene dnevne primjene lijeka ili poslije
ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.
Resorpcija
Poslije oralne primjene sunitiniba, maksimalne koncentracije (C_(max))
generalno su postizane poslije 6 do 12 sati (T_(max)) poslije primjene
doze.
Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.
Distribucija
Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za
proteine humane plazme u in vitro esejima bilo je 95% za sunitinib,
odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo
zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za
sunitinib bio je veliki – 2230 1, što ukazuje na njegovu distribuciju u
tkiva.
Metaboličke interakcije
Preračunate in vitro vrednosti Ki za sve testirane citohrom (CYP)
izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo vjerovatno da
sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u
bilo kom klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje
se metabolišu pomoću ovih nabrojanih enzima.
Biotransformacija
Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom
P450): tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil
sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću CYP3A4. Istovremenu primjenu
lijeka SUTENT^(®) sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba
izbjegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti
izmjenjena (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5).
Eliminacija
Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje lijeka
i njegovih metabolita 16% od primjenjene doze. Sunitinib i njegov
primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u
plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena u pulovanim (pooled)
uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu
73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali
generalno uzevši, nisu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens bio je
34-62 l/sat. Poslije oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca,
poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog
metabolita dezetil metabolita, je oko 40-60 sati za sunitinib i 80-110
sati za primarni aktivni metabolit.
Specijalne populacije
Insuficijencija jetre: Sunitinib i njegov primarni metabolit se
uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost poslije jedne doze
lijeka SUTENT^(®) bila je slična kod osoba sa blago do umjereno
izraženim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa
osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. SUTENT^(®) nije
ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh
klasa C).
U ispitivanja pacijenata sa kancerom nisu bili uključeni pacijenti kod
kojih su vrijednosti ALT ili AST bile > 2,5 x od gornjih granica
normalnih vrijednosti (ULN-Upper Limit of Normal), ili zbog metastaza
u jetri > 5,0 x ULN.
Oštećena funkcija bubrega:
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens
sunitiniba ne mjenja sa klirensom kreatinina u procjenjenom opsegu
(42-347 ml/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze lijeka
SUTENT^(®) bila je slična kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
bubrega (CL_(cr) <30 ml/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (CL_(cr)>80 ml/min). Iako se sunitinib i njegov
primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost
bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni
metabolit, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom
funkcijom.
Tjelesna masa, status izvođenja: Populaciona farmakokinetička analiza
demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na
osnovu tjelesne mase ili ECOG statusa izvođenja (Eastern Cooperative
Oncology Group – ECOG).
Pol: Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati oko 30% niži klirens
(CL/F) sunitiniba od muškaraca: ova razlika ne zahtjeva prilagođavanje
doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka izvedenim na
pacovima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, kao primarni ciljni
organ za dejstvo lijeka identifikovani su gastrointestinalni trakt
(npr. povraćanje i proliv kod majmuna), nadbubrežne žljezde (npr.
kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom
i posljedičnom fibrozom samo kod pacova), krv i limfa (npr.
hipocelularnost kostne srži i limfoidna deplecija timusa, sljezine i
limfnih čvorova), egzokrini pankreas (npr. degranulacija acinusnih
ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija), pljuvačne žljezde (npr.
acinusna hipertrofija), zglobovi (npr. zadebljanje ploče rastenja),
uterus (npr. atrofija) i jajnici (npr. smanjen razvoj folikula). Sve
promjene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama
sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u studijama su produženje
QTc intervala, smanjenje LVEF, pituitarna hipertrofija, atrofija
tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija
u GIT i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja
hipofize. Za promjene uterusa (npr. atrofija endometrijuma) i zglobova
(npr. fizealno zadebljanje ili displazija hrskavice) smatra se da su u
vezi, tj. da su posljedica farmakološkog dejstva lijeka. Najveći broj
ovih promjena-nalaza bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedjelja bez
terapije.
Genotoksičnost
Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i
in vivo.
Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom
aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao
strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u
uslovima in vitro.
Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisane su na humanim
limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u
prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije.
Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na kostnoj srži pacova u
uslovima in vivo.
Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.
Karcinogenost
Kancerogeni potencijal sunitiniba procenjivan je kod rasH2 transgenih
miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca hemangiosarkoma u
osnovi i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabilježeni su kod doza
od >25 mg/kg/dnevno nakon jednomjesečnog ili šestomjesečnog trajanja
terapije (>7,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu
dnevnu dozu). Nisu zabilježene proliferativne promjene kod rasH2
transgenih miševa koji su primali doze od 8 mg/kg/dnevno (>0,7 puta PIK
kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Nije jasna
relevantnost nalaza o kancerogenosti zabilježenoj kod rasH2 transgenih
miševa nakon jednomjesečnog ili šestomjesečnog trajanja terapije u
odnosu na ljude.
Reproduktivna toksičnost i toksičnost na proces razvoja
Nisu opisani efekti na fertilitet mužjaka i ženki u studijama
reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u
studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i
majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku
folikularne atrezije, degeneracije corpora lutea, promjena
endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima
klinički relevantne ekspozicije.
Efekti na fertilitet mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna
atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i
koloidna deplecija u prostati i sjemenim vezikulama. Ovi efekti su
opisani pri plazmatskoj ekspoziciji lijeka koja je bila 18 puta veća
nego što je to bilo u kliničkim uslovima-ekspoziciji.
Kod pacova, embriofetalni moratlitet bio je manifestovan kao značajno
smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje
broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka
kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća
nego što je postignuta u kliničkim uslovima. Kod kunića, smanjenje
težine gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posljedica
povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i
ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri
plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 3 puta veća nego što je postignuta
u kliničkim uslovima.
Primjena sunitiniba u dozama > 5 mg/kg/dan kod pacova tokom organogeneze
izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence
malformacija fetalnog skeleta, prediminantno kao usporena osifikacija
torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri plazmatskoj
ekspoziciji koja je bila 6 puta veća od ekspozicije zabilježene u
kliničkim uslovima. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se
kao povećana incidenca rascjepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je
bila 2,7 puta veća od ekspozicije opservirane u kliničkim uslovima.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
SUTENT^(®) 12,5 mg kapsula, tvrda
Sastav pomoćnih supstanci u kapsuli: manitol; kroskarmeloza-natrijum;
povidon K-25; magnezijum-stearat.
Sastav kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); crveni
gvožđe(III)-oksid (E172).
Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli: šelak; propilenglikol;
povidon; natrijum-hidroksid; titan-dioksid (E171).
SUTENT^(®) 25 mg kapsula, tvrda
Sastav pomoćnih supstanci u kapsuli: manitol; kroskarmeloza-natrijum;
povidon K-25; magnezijum-stearat.
Sastav kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); žuti gvožđe(III)-oksid
(E172); crveni gvožđe(III)-oksid (E172); crni
gvožđe(III)-oksid (E172).
Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli: šelak; propilenglikol;
povidon; natrijum-hidroksid; titan-dioksid (E171).
SUTENT^(®) 50 mg kapsula, tvrda
Sastav pomoćnih supstanci u kapsuli: manitol; kroskarmeloza-natrijum;
povidon K-25; magnezijum-stearat.
Sastav kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); žuti gvožđe(III)-oksid
(E172); crveni gvožđe(III)-oksid (E172); crni
gvožđe(III)-oksid (E172).
Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli: šelak; propilenglikol;
povidon; natrijum-hidroksid; titan-dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnost
Nije poznata.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Ovaj medicinski proizvod ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Plastična boca:
Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim
zatvaračem.
U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se jedna boca sa 30 kapsula jačine
12,5 mg; 25 mg ili 50 mg.
Blister:
Aclar/PVC transparentni blister sa aluminijumskom folijom.
U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 4 blistera sa po 7 kapsula jačine
12,5 mg; 25 mg ili 50 mg (ukupno 28 kapsula).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
FARMEGRA d.o.o., ul.4 Jula br. 60, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
SUTENT® kapsula, tvrda: 28 x 12.5 mg: 2030/11/78- 923
SUTENT® kapsula, tvrda: 30 x 12.5 mg: 2030/11/79 - 926
SUTENT® kapsula, tvrda: 28 x 25 mg: 2030/11/80 - 924
SUTENT® kapsula, tvrda: 30 x 25 mg 2030/11/81- 927
SUTENT® kapsula, tvrda: 28 x 50 mg: 2030/11/82 – 925
SUTENT® kapsula, tvrda: 30 x 50 mg: 2030/11/83 – 928
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
SUTENT® kapsula, tvrda: 28 x 12.5 mg: 17.10.2011. godine
SUTENT® kapsula, tvrda: 30 x 12.5 mg: 17.10.2011. godine
SUTENT® kapsula, tvrda: 28 x 25 mg: 17.10.2011. godine
SUTENT® kapsula, tvrda: 30 x 25 mg : 17.10.2011. godine
SUTENT® kapsula, tvrda: 28 x 50 mg: 17.10.2011. godine
SUTENT® kapsula, tvrda: 30 x 50 mg: 17.10.2011. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2011.