Sunitinib uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Sunitinib S.K., 12,5 mg, kapsula, tvrda
Sunitinib S.K., 25 mg, kapsula, tvrda
Sunitinib S.K., 50 mg, kapsula, tvrda
INN: sunitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Sunitinib S.K., 12,5 mg:
Jedna kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba.
Sunitinib S.K., 25 mg:
Jedna kapsula sadrži 25 mg sunitiniba.
Sunitinib S.K., 50 mg:
Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Sunitinib S.K., 12,5 mg:
Želatinske kapsule veličine 4, sa kapicom narandžaste boje i tijelom
narandžaste boje, na tijelu kapsule je bijelim mastilom odštampana
oznaka „SB 12.5“ i bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste
boje.
Sunitinib S.K., 25 mg:
Želatinske kapsule veličine 3 sa kapicom karamel boje i tijelom
narandžaste boje, na tijelu kapsule je bijelim mastilom odštampana
oznaka „SB 25“ i bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste
boje.
Sunitinib S.K., 50 mg:
Želatinske kapsule veličine 1 sa kapicom karamel boje i tijelom karamel
boje, na tijelu kapsule je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 50“ i
bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)
Lijek Sunitinib S.K. je indikovan za liječenje neoperabilnih i/ili
metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod
odraslih pacijenata poslije njihovog neuspješnog liječenja imatinibom,
usljed rezistencije ili intolerancije na njega.
Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (engl. metastatic renal cell
carcinoma, MRCC)
Lijek Sunitinib S.K. je indikovan za liječenje uznapredovalog i/ili
metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.
Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine
tumours, pNET)
Lijek Sunitinib S.K. je indikovan za liječenje neoperabilnih ili
metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa
(pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Sunitinib S.K. treba da započne ljekar koji ima
iskustva u primjeni antikancerskih ljekova.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Sunitinib S.K. za liječenje GIST i MRCC je doza
od 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, tokom četiri uzastopne
nedjelje, nakon čega slijedi dvonedeljni period odmora (režim 4/2), da
bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedjelja.
Preporučena doza lijeka Sunitinib S.K. za liječenje pNET je oralna doza
od 37,5 mg koja se uzima jednom dnevno, bez planiranog perioda odmora.
Podešavanje doza
Bezbjednost i podnošljivost
Za liječenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama
od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti.
Dnevna doza ne treba da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.
Za liječenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po
12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Najveća
doza primjenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.
Uzimajući u obzir individualnu bezbjednost i podnošljivost mogući su
prekidi doziranja.
Inhibitori/induktori CYP3A4
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima
CYP3A4 kao što je rifampicin (pogledati djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to
nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba postepeno povećava
u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili
62,5 mg dnevno za liječenje pNET) na osnovu pažljivog praćenja
podnošljivosti lijeka.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (pogledati djelove 4.4 i
4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba
smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili
25 mg dnevno za liječenje pNET na osnovu pažljivog praćenja
podnošljivosti lijeka.
Treba razmotriti izbor drugog lijeka za istovremenu primjenu koji je bez
ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Sunitinib S.K. kod pacijenata uzrasta do
18 godina nije utvrđena.
Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim
nije moguće dati preporuku o doziranju.
Stariji pacijenti
Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama
koji su liječeni sunitinibom bila je u dobi 65 godina ili stariji. Nije
zapažena značajna razlika u bezbjednosti i efikasnosti lijeka između
mlađih i starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i
B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primjena kod
tih pacijenata ne preporučuje (pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD)
koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na
individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti (pogledati dio 5.2).
Način primjene
Sunitinib S.K. je lijek za oralnu upotrebu. Lijek Sunitinib S.K. se može
uzeti sa hranom ili bez nje.
Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu
lijeka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati,
jer može doći do smanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi (pogledati
djelove 4.2 i 4.5).
Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati,
jer može doći do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi (pogledati
djelove 4.2 i 4.5).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati
tokom liječenja sunitinibom. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti
suvoća kože, zadebljanje ili pukotine kože, plikovi, ili osip na
dlanovima i tabanima.
Gore navedene reakcije nijesu bile kumulativne, obično su bile
reverzibilne i generalno zbog njih nije bilo prekida terapije.
Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom
reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške
kožne reakcije, uključujući slučajeve eritema multiforme (EM), slučajeve
koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su
prisutni znakovi ili simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni
kožni osip sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba
obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija
sunitinibom se ne smije ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima
se sumnjalo na EM, pacijeni su podnosili ponovo uvođenje sunitiniba u
terapiju u nižoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata
su istovremeno primali terapiju kortikosteroidima ili antihistaminicima
(pogledati dio 4.8).
Hemoragija i krvarenje tumora
Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom,
zabilježeni u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja,
uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog
trakta, kao i cerebralne hemoragije (pogledati dio 4.8).
Rutinska procjena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu
krvnu sliku i fizikalni pregled.
Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija usled primjene
lijeka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim
tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su
bili teški, ali veoma rijetko sa smrtnim ishodom.
Zabilježeni su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa
nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili sa smrtnim
ishodom.
Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori
pluća, mogu se manifestovati kao teška i životno ugrožavajuća
hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih
su neki imali smrtni ishod, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i
prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su
liječeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lijek Sunitinib
S.K. nije odobren za primjenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.
Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr.
varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu
sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni
pregled.
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja, nauzeja/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i
stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane neželjene
gastrointestinalne reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa
(pogledati dio 4.8).
Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje
zahtijevaju liječenje obuhvata primjenu antiemetika, antidijaroike ili
antacida.
Ozbiljne, gastrointestinalne komplikacije uključujući gastrointestinalnu
perforaciju zabilježene su kod pacijenata sa intraabdominalnim
malignitetima, koji su liječeni sunitinibom.
Hipertenzija
Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući
tešku hipertenziju (>200 mmHg za sistolni ili 110 mmHg za dijastolni
pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi,
treba ih liječiti na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno
obustavljanje lijeka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne
može kontrolisati ljekovima. Liječenje se može nastaviti kada je
postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (pogledati dio 4.8).
Hematološki poremećaji
Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje
apsolutnog broja trombocita povezano sa primjenom sunitiniba (pogledati
dio 4.8). Gore navedeni događaji nijesu bili kumulativni, obično su bili
reverzibilni, a generalno nijesu doveli do obustavljanja primjene
lijeka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio sa smrtnim
ishodom, ali rijetki hematološki događaji sa smrtnim ishodom,
uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije
uzrokovane neutropenijom, zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja
lijeka.
Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi liječenja
sunitinibom.
Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa
liječenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (pogledati dio 4.8).
Kardiološki poremećaji
Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju,
kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) ispod
donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt
miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, zabilježeni kod
pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib
povećava rizik od kardiomiopatije. Nijesu identifikovani dodatni faktori
rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na
terapiji ovim lijekom, osim efekta specifičnog za sam lijek. Sunitinib
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj
ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (pogledati dio
4.8).
Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 mjeseci prije
započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda
(uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove
koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu
insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski
napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija
sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih
poremećaja u toku primjene sunitiniba, mogu biti pod višim rizikom od
razvoja disfunkcije lijeve komore povezane sa sunitinibom.
Ljekarima se preporučuje da procjene rizik u odnosu na potencijalnu
korist od primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se
otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije
tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim
faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u
anamnezi. Procjena bazalne LVEF, kao i njeno povremeno mjerenje treba
uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez
kardioloških faktora rizika, mjerenje bazalne ejekcione frakcije treba
razmotriti.
Ako postoje kliničke manifestacije kongestivne srčane insuficijencije,
preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Dozu lijeka treba smanjiti
i/ili obustaviti primjenu lijeka kod pacijenata bez kliničkih dokaza
kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija
<50% i >20% u odnosu na bazalne vrijednosti.
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabilježeni su kod
pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala
može dovjesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija
uključujući Torsades de pointes.
Sunitinib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT
intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se liječe antiaritmicima ili
ljekovima koji produžavaju QT interval, ili kod pacijenata sa
relevantnim prethodno-postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili
disbalansom elektrolita. Istovremenu primjenu sunitiniba i snažnih
inhibitora CYP3A4 plazmi treba ograničiti zbog mogućeg povećanja
koncentracija sunitiniba u plazmi (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 4.8).
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom
zabilježeni su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući
trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (pogledati dio 4.8). Slučajevi
plućne embolije sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja.
Arterijski tromboembolijski događaji
Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa
smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su:
cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni
infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i
starost ≥65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i
prethodno tromboembolijsko oboljenje.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora puta preko vaskularnog endotelnog faktora rasta
(engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) kod pacijenata sa
hipertenzijom ili bez nje može da podstakne nastanak aneurizmi i/ili
disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Sunitinib S.K.
potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima
rizika poput hipertenzije ili aneurizme u anamnezi.
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora,
fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice
treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku
trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS),
koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod
pacijenata kod kojih se razvije TMA primjenu sunitiniba treba obustaviti
i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primjene sunitiniba
zabilježeno je povlačenje simptoma TMA (pogledati dio 4.8).
Tireoidna disfunkcija
Laboratorijsko mjerenje bazalnih vrijednosti tireoidne funkcije se
preporučuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim
hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se liječe prema važećim
medicinskim standardima isto kao prije započinjanja terapije
sunitinibom. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje
tireoidne funkcije na svaka 3 mjeseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo
pratiti na znake i simptome tireoidne disfunkcije dok su na terapiji
sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi
koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba izvršiti laboratorijske
analize tireoidne funkcije ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod
kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju
treba liječiti prema važećim medicinskim standardima.
Zabilježeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i
kasnije u toku terapije sunitinibom (pogledati dio 4.8).
Pankreatitis
Povišenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapaženo je kod
pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji
sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i generalno
nije bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim
tipovima solidnih tumora (pogledati dio 4.8).
Zabilježeni su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih
neki sa smrtnim ishodom. Ako su simptomi pankreatitisa prisutni,
pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću
suportivnu terapiju.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost je zabilježena kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnim ishodom, zabilježeni su
kod <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni sunitinibom.
Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza
[ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) prije započinjanja
terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički
indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije
jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti
odgovarajuće potporne mjere (pogledati dio 4.8).
Bubrežna funkcija
Prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, smanjene funkcije
i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim
ishodom (pogledati dio 4.8).
Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega,
kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći
karcinom bubrežnih ćelija: stariju dob, diabetes mellitus, postojeće
oštećenje funkcije bubrega, srčanu insuficijenciju, hipertenziju, sepsu,
dehidrataciju / hipovolemiju i rabdomiolizu.
Bezbjednost kontinuirane primjene sunitiniba kod pacijenata sa umjerenom
ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.
Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog
sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina prije započinjanja
terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili
pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primjenu sunitiniba kod
pacijenata sa nefrotskim sindromom.
Fistula
Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti.
Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod
pacijenata sa fistulama (pogledati dio 4.8).
Usporeno zarastanje rana
Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja
rana.
Nijesu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na
zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se
kao mjera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim
hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu
vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških
intervencija. Stoga, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon
velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj
procjeni oporavka nakon operacije.
Osteonekroza vilice
Kod pacijenata liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi
osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabilježena je kod pacijenata koji
su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima
intravenski, za čiju primjenu je osteonekroza vilice poznat rizik. Iz
tog razloga, lijek Sunitinib S.K. i bisfosfonate intravenskim putem
treba primjenjivati sa oprezom, bilo da se primjenjuju istovremeno ili
jedan za drugim.
Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor
rizika. Prije terapije lijekom Sunitinib S.K. treba sprovesti
stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere.
Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbjegavati
kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate
intravenski (pogledati dio 4.8).
Preosjetljivost/angioedem
Ukoliko zbog preosjetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti
terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku njegu (pogledati
dio 4.8).
Konvulzije
U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja,
zabilježena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i
znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu
leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy
syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost,
promijenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno
sljepilo, treba da primaju odgovarajuću terapiju, uključujući i terapiju
hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; posle
popravljanja stanja, terapija može ponovo početi na osnovu mišljenja
ljekara (pogledati dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnim ishodom, rijetko su
opisani u kliničkim ispitivanjima i zabilježeni su tokom
postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom.
Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku
rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju,
oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove
pacijente treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički
indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.
Infekcije
Zabilježene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući
i slučajeve sa smrtnim ishodom. Zabilježeni su povremeni slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, ponekad sa smrtnim
ishodom (pogledati dio 4.8).
Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba
prekinuti sa primjenom sunitiniba i treba brzo započeti odgovarajuću
terapiju.
Hipoglikemija
Tokom liječenja sunitinibom prijavljeno je sniženje nivoa glukoze u
krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i
zahtjevalo hospitalizaciju usled gubitka svijesti. U slučaju
simptomatske hipoglikemije, potrebno je prijevremeno prekinuti primjenu
sunitiniba. Nivoe glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno
je redovno provjeravati kako bi se procjenilo da li je potrebno podesiti
doziranje ljekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo
na minimum (pogledati dio 4.8).
Ekscipijensi:
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23mg) natrijuma po kapsuli, tako da
možemo reći da „ne sadrži natrijum“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija sa drugim ljekovima sprovedene su samo na odraslim
pacijentima.
Ljekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi
Efekti CYP3A4 inhibitora
Istovremena primjena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih
dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodila je
do povećanja maksimalne koncentracije lijeka u krvi (C_(max)) za
kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrijednost
površine ispod krive (PIK_(0-∞)) bila uvećana za 51%.
Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir,
itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti
do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.
Prema tome, istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba
izbjegavati, ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa
minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka Sunitinib S.K. treba smanjiti na
minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili na 25 mg
dnevno za liječenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti
(pogledati dio 4.2).
Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast
Cancer Resistance Protein - BCRP)
Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni
i mogućnost interakcije između sunitiniba i inhibitora BCRP se ne može
isključiti (pogledati dio 5.2).
Ljekovi koji mogu smanjiti koncentracije sunitiniba u plazmi
Efekti CYP3A4 induktora
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena jedne doze sunitiniba sa
induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodila je do smanjenja vrijednosti
C_(max) za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je
PIK_(0-∞) vrijednost smanjena za 46%.
Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati
koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do sniženja
koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primjenu sa CYP3A4
induktorima treba izbjegavati ili treba razmotriti primjenu drugih
ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka Sunitinib S.K. trebalo bi povećati u
dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili
62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti
(pogledati dio 4.2.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija za muškarce i žene
Reproduktivno sposobne žene treba savjetovati da koriste efektivne mjere
kontracepcije i da ne zatrudne tokom primjene lijeka Sunitinib S.K..
Plodnost
Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primjena
sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena
(pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje studije o primjeni sunitiniba kod trudnica. Studije na
životinjama pokazale su da lijek posjeduje reproduktivnu toksičnost,
uključujući izazivanje fetalnih malformacija (pogledati dio 5.3). Lijek
Sunitinib S.K. ne treba primjenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena
koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije, ukoliko potencijalna
korist od primjene lijeka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus.
Ako se lijek Sunitinib S.K.primjeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja
zatrudni tokom primjene lijeka, treba je upozoriti na potencijalni rizik
za fetus.
Dojenje
Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki pacova.
Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u
mlijeko dojilja. Pošto se ljekovi obično izlučuju u mlijeko dojilja, kao
i zbog potencijala lijeka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod
odojčadi, žene koje su na terapiji lijekom Sunitinib S.K. ne smiju da
doje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Sunitinib S.K. ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da
imaju vrtoglavicu tokom liječenja sunitinibom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnija neželjena dejstva povezana sa primjenom sunitiniba, od
kojih neka mogu imati smrtni ishod, su bubrežna inusficijencija, srčana
insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i
hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija
tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjena dejstva bilo kog
stepena (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim
ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa,
hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina,
stomatitis, dispepsija i povraćanje), promjenu boje kože i sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa
nastavkom terapije. Tokom liječenja se može razviti hipotireoidizam.
Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija)
se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.
U događaje sa smrtnim ishodom, uz one koji su navedeni prethodno u djelu
4.4 ili dalje u djelu 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa
sunitinibom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana
intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija
nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.
Tabelarni prikaz neželjenihdejstava
Neželjena dejstva koje su zabilježene u zbirnim podacima od 7115
pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi
sistema organa, učestalosti i stepenu ozbiljnosti (NCI-CTCAE). Takođe su
obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama
nakon stavljanja lijeka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjeni
efekti navedeni su prema padajućoj ozbiljnosti.
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava definisana je na sljedeći
način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000
do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+=====================+====================+=====================+=====================+========================+==============+
| Infekcije i | | Virusne | Nekrotizirajući | | |
| infestacije | | infekcije^(a) | fascitis^(*) | | |
| | | | | | |
| | | Respiratorne | Bakterijske | | |
| | | infekcije^(b,*) | infekcije^(g) | | |
| | | | | | |
| | | Apsces^(c,*) | | | |
| | | | | | |
| | | Gljivične | | | |
| | | infekcije^(d) | | | |
| | | | | | |
| | | Infekcije urinarnog | | | |
| | | trakta | | | |
| | | | | | |
| | | Infekcije kože^(e) | | | |
| | | | | | |
| | | Sepsa^(f,*) | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija | Limfopenija | Pancitopenija | Trombotička | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | Trombocitopenija | | | mikroangiopatija^(h,*) | |
| | | | | | |
| | Anemija | | | | |
| | | | | | |
| | Leukopenija | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji imunskog | | | Preosjetljivost | Angioedem | |
| sistema | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Endokrini | Hipotireoidizam | | Hipertireoidizam | Tireoiditis | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Smanjen apetit^(i) | Dehidratacija | | Sindrom lize | |
| metabolizma i | | Hipoglikemija | | tumora^(*) | |
| ishrane | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Depresija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Periferna | Cerebralna | Sindrom reverzibilne | |
| sistema | | neuropatija | hemoragija^(*) | posteriorne | |
| | Glavobolja | | | encefalopatije^(*) | |
| | | Parestezija | Cerebrovaskularni | | |
| | Poremećaj čula | | | | |
| | ukusa^(j) | Hipoestezija | događaj^(*) | | |
| | | | | | |
| | | Hiperestezija | Prolazni ishemijski | | |
| | | | napad (TIA) | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji oka | | Periorbitalni edem | | | |
| | | | | | |
| | | Edem očnih kapaka | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana | | | |
| | | lakrimacija | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Kardiološki | | Ishemija | Kongestivna srčana | Insuficijencija lijeve | |
| poremećaji | | miokarda^(k,*) | insuficijencija | komore^(*) | |
| | | | | | |
| | | Smanjena ejekciona | Infarkt | Torsade de pointes | |
| | | frakcija^(l) | miokarda^(m,*) | | |
| | | | | | |
| | | | Srčana | | |
| | | | insuficijencija^(*) | | |
| | | | | | |
| | | | Kardiomiopatija^(*) | | |
| | | | | | |
| | | | Perikardijalna | | |
| | | | efuzija | | |
| | | | | | |
| | | | Produženje QT | | |
| | | | intervala na EKG-u | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Vaskularni | Hipertenzija | Tromboza dubokih | Hemoragija | | Aneurizme i |
| poremećaji | | vena | tumora^(*) | | disekcije |
| | | | | | arterije^(*) |
| | | Naleti vrućine | | | |
| | | | | | |
| | | Crvenilo | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Plućna embolija^(*) | Plućna | | |
| torakalni i | | | hemoragija^(*) | | |
| medijastinalni | Epistaksa | Pleuralna | | | |
| poremećaji | | efuzija^(*) | Respiratorna | | |
| | Kašalj | | insuficijencija^(*) | | |
| | | Hemoptiza | | | |
| | | | | | |
| | | Dispneja u naporu | | | |
| | | | | | |
| | | Orofaringealni | | | |
| | | bol^(n) | | | |
| | | | | | |
| | | Nazalna kongestija | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća nazalne | | | |
| | | sluznice | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Gastrointesti-nalni | Stomatitis^(o) | Gastro-ezofagealna | Gastrointestinalna | | |
| poremećaji | | refluksna bolest | perforacija^(q,*) | | |
| | Abdominalni | | | | |
| | bol^(p) | Disfagija | Pankreatitis | | |
| | | | | | |
| | Povraćanje | Gastrointestinalna | Analna fistula | | |
| | | hemoragija^(*) | | | |
| | Dijareja | | Kolitis^(r) | | |
| | | Ezofagitis^(*) | | | |
| | Dispepsija | | | | |
| | | Distenzija u | | | |
| | Mučnina | stomaku | | | |
| | | | | | |
| | Konstipacija | Nelagodnost u | | | |
| | | stomaku | | | |
| | | | | | |
| | | Hemoragija u | | | |
| | | rektumu | | | |
| | | | | | |
| | | Krvarenje iz desni | | | |
| | | | | | |
| | | Ulceracije u ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Proktalgija | | | |
| | | | | | |
| | | Zapaljenje usana | | | |
| | | | | | |
| | | Hemoroidi | | | |
| | | | | | |
| | | Glosodinija | | | |
| | | | | | |
| | | Bol u ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća usta | | | |
| | | | | | |
| | | Flatulencija | | | |
| | | | | | |
| | | Nelagodnost u | | | |
| | | ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Podrigivanje | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Hepatobilijarni | | | Insuficijencija | Hepatitis | |
| | | | jetre^(*) | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | Holecistitis^(s,*) | | |
| | | | | | |
| | | | Poremećaj funkcije | | |
| | | | jetre | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Promjena boje | Eksfolijacija kože | | Eritema muliforme^(*) | |
| potkožnog tkiva | kože^(t) | | | | |
| | | Kožne reakcije^(v) | | Stevens-Johnson-ov | |
| | Sindrom | | | sindrom^(*) | |
| | palmarno-plantarne | Ekcem | | | |
| | eritrodizestezije | | | Gangrenozna piodermija | |
| | | Plikovi | | | |
| | Osip^(u) | | | Toksična epidermalna | |
| | | Eritema | | nekroliza^(*) | |
| | Promjena boje | | | | |
| | | Alopecija | | | |
| | kose | | | | |
| | | Akne | | | |
| | Suvoća kože | | | | |
| | | Pruritus | | | |
| | | | | | |
| | | Hiperpigmentacija | | | |
| | | kože | | | |
| | | | | | |
| | | Kožne lezije | | | |
| | | | | | |
| | | Hiperkeratoze | | | |
| | | | | | |
| | | Dermatitis | | | |
| | | | | | |
| | | Oboljenja nokta^(w) | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Bol u | Bol u mišićima i | Osteonekroza | Rabdomioliza* | |
| | | kostima | | | |
| mišićno-koštanog | ekstremitetima | | vilice | Miopatija | |
| | | Spazam mišića | | | |
| sistema i | Artralgija | | Fistula* | | |
| | | Mialgija | | | |
| vezivnog | Bol u leđima | | | | |
| | | Slabost mišića | | | |
| tkiva | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | | Bubrežna | Krvarenje u | Nefrotski sindrom | |
| i urinarnog sistema | | insuficijencija^(*) | urinarnom traktu | | |
| | | | | | |
| | | Akutna bubrežna | | | |
| | | insuficijencija^(*) | | | |
| | | | | | |
| | | Hromaturija | | | |
| | | | | | |
| | | Proteinurija | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Inflamacija mukoze | Bol u grudima | Usporeno zarastanje | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| | Zamor^(x) | Bol | | | |
| primjene | | | | | |
| | Edem^(y) | Bolest slična gripu | | | |
| | | | | | |
| | Pireksija | Jeza | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Ispitivanja | | Smanjenje tjelesne | Povećanje | | |
| | | mase | vrijednosti | | |
| | | | kreatinin | | |
| | | Smanjenje broja | fosfokinaze u krvi | | |
| | | bijelih krvnih | | | |
| | | zrnaca | Povećanje | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | Povećanje | tireostimulirajućeg | | |
| | | vrijednosti lipaze | hormona | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje broja | | | |
| | | trombocita | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | hemoglobina | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | amilaze^(z) | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti alanin | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | kreatinina u krvi | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje krvnog | | | |
| | | pritiska | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | mokraćne kiseline u | | | |
| | | krvi | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
* Uključujući događaje sa smrtnim ishodom.
Kombinovani su sledeći termini:
^(a) Nazofaringitis i oralni herpes.
^(b) Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i
infekcija respiratornog trakta.
^(c) Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces
jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces,
rektalni apsces, subkutani apsces i apsces zuba.
^(d) Ezofagealna i oralna kandidijaza.
^(e) Celulitis i infekcije kože.
^(f) Sepsa i septički šok.
^(g) Abdominalni apsces, abdominalna sepsa, divertikulitis i
osteomijelitis.
^(h) Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska
purpura i hemolitički uremijski sindrom.
^(i) Anoreksija i smanjen apetit.
^(j) Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.
^(k) Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina,
okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.
^(l) Smanjena/izmjenjena ejekciona frakcija.
^(m) Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt
miokarda.
^(n) Orofaringealni i faringolaringealni bol.
^(o) Stomatitis i aftozni stomatitis.
^(p) Abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem
dijelu abdomena.
^(q) Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.
^(r) Kolitis i ishemijski kolitis
^(s) Holecistitis i akalkulozni holecistitis.
^(t) Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.
^(u) Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni
osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.
^(v) Kožne reakcije i poremećaji kože.
^(w) Oboljenje nokta i diskoloracija.
^(x) Zamor i astenija.
^(y) Edem lica, edem i periferni edem.
^(z) Povećane vrednosti amilaza.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije i infestacije
Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez
neutropenije), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa (uključujući perineum) su zabilježeni, neki
sa smrtnim ishodom (pogledati takođe dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 kod 10% i
gradusa 4 kod 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, gradusa 3 kod 16%
odnosno gradusa 4 kod 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i gradusa 3
kod 13% odnosno gradusa 4 kod 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3.
Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4 zabilježeno je kod 3,7%
odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1%
pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata
u pNET studiji faze 3 (pogledati dio 4.4).
Hemoragijski događaji su zabilježeni kod 18% pacijenata koji su primali
sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata liječenih
placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje do tada
neliječenog (tzv. „naive“) MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa
11% pacijenata koji su liječeni interferonom-α (IFN-α). Sedamnaest
(4,5%) pacijenata koji su bili liječeni sunitinibom prema 5 (1,7%)
pacijenata koji su bili na IFN-α su imali krvarenja gradusa 3 ili većeg.
Od pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje MRCC refraktornog
na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući
epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u
pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali
placebo (pogledati dio 4.4).
U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2%
pacijenata sa GIST.
Poremećaji imunskog sistema
Prijavljivani su slučajevi reakcija preosjetljivosti, uključujući
angioedem (pogledati dio 4.4).
Endokrini poremećaji
Hipotireoidizam je zabilježen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata
(4%) koji su primali sunitinib u dvije studije sa MRCC refraktornim na
citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3
pacijenta (<1%) liječenih IFN-α u studiji do tada neliječenog (tzv.
„naive“) MRCC.
Dodatno, elevacija TSH opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC refraktornim
na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo
kliničke bilo laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao
posljedica terapije. Stečeni hipotireoidizam je zabilježen kod 6,2% GIST
pacijenata koji su liječeni sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata
koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je
zabilježen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1
pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.
Tireoidna funkcija prospektivno je praćena u dvije studije kod
pacijenata sa karcinomom dojke; lijek Sunitinib S.K. nije odobren za
liječenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je
zabilježen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%)
pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje nivoa TSH u krvi je
zabilježeno kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod
jednog pacijenta na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije
zabilježen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabilježen je kod 1
(1,0%) pacijenta na standardnoj terapiji. U drugoj studiji
hipotireoidizam je zabilježen kod ukupno 31 (13%) pacijenata na terapiji
sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje
nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji
sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom.
Hipertireoidizam je zabilježen kod 4 (1,7%) pacijenata na terapiji
sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom.
Sniženje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 3 (1,3%) pacijenta na
terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Povećanje nivoa T4 je zabilježeno kod 2 (0,8%) pacijenta
na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Povećanje nivoa T3 je zabilježeno kod 1 (0,8%) pacijenta
na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili gradusa 1-2
(pogledati dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Prijavljena je veća stopa incidence hipoglikemijskih događaja kod
pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRCC i GIST. Uprkos
tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama
nije povezana sa ispitivanim liječenjem (pogledati dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja,
zabilježeno je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa
smrtnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze
sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS). Konvulzije su
zabilježene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama u
mozgu (pogledati dio 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)
od ≥20% i ispod donje granice normalnih vrijednosti, zabilježeno je kod
približno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4%
pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST
koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nijesu bila
progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg liječenja. U
studiji kod do tada neliječenog (tzv. „naive“) MRCC, 27% pacijenata koji
su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su liječeni INF-α imalo je
vrijednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrijednosti tog
parametra. Kod dva pacijenta (<1%) koji su primali sunitinib postavljena
je dijagnoza kongenstivne srčane insuficijencije.
Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana
insuficijencija’ ili ‘insuficijencija lijeve komore’, prijavljeni su kod
1,2% pacijenata koji su liječeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su
primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) srčani
događaji sa smrtnim ishodom povezani sa terapijom zabilježeni su kod 1%
pacijenata u obje terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U
studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9%
pacijenata došlo je do pojave infarkta miokarda sa smrtnim ishodom kao
posledice liječenja. U studiji faze 3 kod do tada neliječenog (tzv.
„naive“) MRCC, 0,6% pacijenata koji su liječeni IFN-α i 0% pacijenata
koji su primali sunitinib su imali srčane događaje sa smrtnim ishodom. U
pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je
insuficijenciju srca sa smrtnim ishodom povezanu sa terapijom.
Vaskularni poremećaji
Hipertenzija
Hipertenzija je bila veoma česta neželjena reakcija koja je prijavljena
u kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje
lijeka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa
hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog
od tih pacijenata. Teška hipertenzija >200 mm Hg za sistolni ili 110 mm
Hg za dijastolni pritisak) zabilježena je kod 4,7% pacijenata sa
solidnim tumorima. Hipertenzija je zabilježena kod približno 33,9%
pacijenata koji su uzimali sunitinib za liječenje do tada neliječenog
(tzv. „naive“) MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata liječenih sa IFN-α.
Teška hipertenzija zabilježena je kod 12% prijethodno neliječenih
pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata liječenih sa
IFN-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali
sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su
primali placebo. Teška hipertenzija je zabilježena kod 10% pacijenata sa
pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali
placebo.
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom
zabilježeni su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji
su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.
Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib i ni jedan pacijent koji
je primao placebo u toku GIST studije faze 3 imalo je venske
tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih
vena (TDV) gradusa 3, a 2 su imala gradus 1 ili 2. Četiri od tih 7 GIST
pacijenata prekinulo je liječenje poslije prve opservacije tromboze
dubokih vena (TDV).
Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa
do tada neliječenim (tzv. „naive“) MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije
sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske
događaje.
Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 gradusa 2, a 8
gradusa 4. Osam pacijenata je imalo TDV: 1 pacijent gradusa 1, 2
pacijenta gradusa 2, 4 pacijenta gradusa 3 i 1 pacijent gradusa 4. U
studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je
imao plućnu emboliju morao je da prekine liječenje.
Tokom liječenja do tada neliječenog (tzv. „naive“) MRCC, 6 pacijenata
(2%) koji su liječeni IFN-α, imalo je venske tromboembojske događaje: 1
pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 5 pacijenata
(1%) imalo je plućnu emboliju, svi gradusa 4.
U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su
kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5
pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi
koja je primala placebo imalo je trombozu dubokih vena, jedan gradusa 2,
a drugi gradusa 3.
Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET
registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su
tokom postmarketinškog praćenja.
Slučajevi plućne embolije zabilježeni su kod približno 3,1% pacijenata
sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali
sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su
primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabilježena embolija pluća.
Rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom
postmarketinškog praćenja.
Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 mjeseci bili su
isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.
Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili
plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod
približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su
primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.
Plućni događaji su opisani kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim
tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku
kliničkih studija.
Gastrointestinalni poremećaji
Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali
sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primjenom lijeka
nije zabilježen u pNET studiji faze 3 (pogledati dio 4.4).
Gastrointestinalno krvarenje sa smrtnim ishodom zabilježeno je kod 0,98%
pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.
Hepatobilijarni poremećaji
Prijavljena je disfunkcija jetre, koja može uključivati poremećaj
funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre
(pogledati dio 4.4).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično
povlače nakon prekida terapije sunitinibom (pogledati takođe dio 4.4).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa
pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i
simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu liječeni standardnom
medicinskom terapijom za ovakva stanja (pogledati dio 4.4).
Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom
i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (pogledati
dio 4.4).
Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata liječenih
sunitinibom, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali
identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito
izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u
anamnezi koje je zahtjevalo invazivne stomatološke procedure (takođe
pogledati dio 4.4).
Ispitivanja
Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od
preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da
inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr.
produženje QT intervala).
Produženje QTc intervala prijeko 500 msec zabilježeno je kod 0,5%
pacijenata, a promjene u odnosu na početne vrijednosti veće od 60 msec
zabilježene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima; oba ova
parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promjene. U
koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da
sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).
Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji na 24
pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu
bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao
dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promjena podešena za
placebo >10 msec sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti >15 msec)
pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije
osnovne vrijednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od
terapijskih (9. dana) korišćenjem obje metode korekcije osnovnih
vrijednosti. Nijedan pacijent nije imao vrijednosti QTc intervala >500
msec. Iako je dejstvo na QTcF interval zabilježeno 3. dana 24 časa po
davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se
očekuju poslije preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije
osnovne vrijednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Primjenom sveobuhvatnih serijskih EKG procjena u vremenskim intervalima
koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće
od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i
populaciji koja je trebalo da se liječi (engl. intent to treat – ITT)
nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj.
gradusa 3 ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za
terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE).
Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promjena
QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrijednosti
je bila 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva
puta većim od terapijskih, maksimalna promjena QTcF intervala u odnosu
na početne vrijednosti iznosila je 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec).
Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao
je maksimalnu srednju promjenu QTcF intervala od 5,6 msec u odnosu na
početne vrijednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc
interval od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (pogledati
dio 4.4).
Dugoročna bezbjednost kod MRCC
Dugoročna bezbjednost primjene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC
analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija
sprovedenih na 5739 pacijentata refraktornih na terapiju bevacizumabom i
citokinima gde je sunitinib primjenjivan kao prva linija terapije, od
kojih je 807 (14%) liječeno u periodu ≥2 godine do 6 godina. Kod 807
pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina
neželjenih reakcija povezanih sa terapijom inicijalno se javila tokom
prvih 6 mjeseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala
ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao
tokom vremena, sa novim slučajevima zabilježenim tokom perioda od 6
godina. Produžena primjena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim
tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanih terapijom.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil sunitiniba utvrđen je iz studije faze 1 u kojem je
ispitivano povećanje doze, iz otvorene studije faze 2, iz studije faze
1/2 sa jednom grupom pacijenata, kao i iz publikacija, što je opisano u
daljem tekstu.
Studija faze 1 u kojoj je ispitivano povećanje doze oralno primjenjenog
sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata među kojima je bilo 30
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih
pacijenata (uzrasta od 18 do 21 godine) oboljelih od refraktornih
solidnih tumora, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu
dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju imali su neželjene reakcije na
lijek; većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (gradus toksičnosti
≥3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije
bile su gastrointestinalna toksičnost, neutropenija, zamor i povećanje
ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio veći kod
pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca
ili antraciklinu u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne
izloženosti. Kod ovih pedijatrijskih pacijenata bez prethodne
izloženosti antraciklinima ili zračenju srca određena je maksimalna
podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) (pogledati dio
5.1).
Otvoreno ispitivanje faze 2 sprovedeno je na 29 pacijenata među kojima
je bilo 27 pedijatrijskih bolesnika (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2
mlađa odrasla pacijenta (uzrasta od 18 do 19 godina) sa
rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa ili
ependimomom. Ni u jednoj od grupa nijesu zabilježene neželjene reakcije
5. gradusa. Najčešći (≥10 %) neželjeni događaji povezani sa terapijom
bili su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata - 20,7 %) i
intrakranijalno krvarenje (3 pacijenta - 10,3 %).
Studija faze 1/2 sa jednom grupom pacijenata sprovedena je na 6
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 do 16 godina) sa
uznaprijedovalim neoperabilnim GIST-om. Najčešća neželjena dejstva bila
su: proliv, mučnina, smanjenje broja leukocita, neutropenija i
glavobolja, svako od ovih neželjenih dejstava se javilo kod 3 (50,0%)
pacijenata i bila su prvenstveno 1. ili 2. gradusa ozbiljnosti.
Neželjeni događaji 3-4. gradusa povezane sa terapijom javile su se kod 4
od 6 pacijenata (66,7 %) (hipofosfatemija, neutropenija i
trombocitopenija 3. gradusa prijavljene su svaka kod 1 pacijenta, dok je
neutropenija 4. gradusa prijavljena kod 1 pacijenta). U ovoj studiji
nijesu prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji ili neželjena dejstva 5.
gradusa. U kliničkom ispitivanju i publikacijama bezbjednosni profil je
bio u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifičnog antidota za liječenje predoziranja lijekom Sunitinib
S.K. i liječenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera. Ako je
indikovano, eliminacija neresorbovanog lijeka može se postići indukcijom
povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja;
neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u
skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom sunitiniba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX01
Mehanizam dejstva
Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su
uključeni u rast tumora, neoangiogenezu i metastatsku progresiju
karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor
rasta porijeklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za
vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora
za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3
(FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora
neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit
ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i
ćelijskim testovima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička bezbjednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u liječenju
pacijenata sa GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su
imali progresiju bolesti tokom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji
nijesu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu
toksičnost što je isključilo njegovu dalju primjenu), kod pacijenata sa
MRCC i kod pacijenata oboljelih od neoperabilnih pNET.
Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time To
Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in
Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti
(engl. Progression Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora
(engl. Objective Response Rates, ORR) kod pacijenata sa do tada
neliječenim (tzv. „naive“) MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na
citokine, kao i na pPFS kod pNET.
Gastroinestinalni tumori strome
Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod
pacijenata sa GIST poslije neuspjeha liječenja imatinibom (medijana
maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije.
Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primjenom
raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom
preporučenog režima liječenja u trajanju od 4 nedjelje/2 nedjelje pauze
bez lijeka („režim 4/2“).
U ovoj studiji medijana TTP bila je 34,0 sedmice (95% CI = 22,0; 46,0).
Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa studija faze 3,
sprovedena je kod pacijenata sa GIST koji nijesu tolerisali imatinib,
ili su imali progresiju bolesti tokom i poslije liječenja imatinibom
(medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata
podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno,
jedanput dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz
studije usljed nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji
sunitinibom, dok je 105 pacijenata primalo placebo). Primarni cilj
efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vrijeme od randomizacije
do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vrijeme unaprijed
definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod
pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedjelja (95% CI =
21,3; 34,1), kako je procijenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedjelja
(95% CI = 16,0; 32,1), kako je procijenjeno od strane nezavisne
recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata
koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedjelju (95% CI =
4,4; 10,1), procijenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedjelje (95% CI =
4,4; 10,0), procijenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u
ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički
povoljna za sunitinib [engl. hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;
0,831)]; rizik od smrti je bio dvaput veći kod pacijenata liječenih
placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.
Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbjednosti, po preporuci
nezavisnog komiteta za praćenje bezbjednosti i podataka (engl.
independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala
otvorena i pacijentima koji su primali placebo je omogućeno da primaju
sunitinib.
Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom dijelu studije,
uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.
Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su
potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u
Tabeli 2:
Tabela 2. Kratak pregled krajnjih ciljeva koje se odnose na efikasnost
kod GIST (ITT populacija)
+----------------+---------------------------------------------------------+---------------+
| | Dvostruko slijepa terapija^(a) | |
+================+:===========:+:===========:+:============:+:============:+:=============:+
| | Medijana (95% CI) | Hazard ratio | Terapija u |
| | | | grupi koja je |
| | | | nakon placeba |
| | | | primala |
| | | | sunitinib^(b) |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| Krajnji cilj | Sunitinib | Placebo | (95% CI) | p-vrijednost | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Primarni | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| TTP (nedjelje) | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Međuanaliza | 27,3 (16,0; | 6,4 (4,4; | 0,329 | <0,001 | - |
| | 32,1) | 10,0) | (0,233; | | |
| | | | 0,466) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Finalna | 26,6 (16,0; | 6,4 (4,4; | 0,339 | <0,001 | 10,4 (4,3; |
| analiza | 32,1) | 10,0) | (0,244; | | 22,0) |
| | | | 0,472) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Sekundarni | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| PFS | | | | | |
| (nedjelje)^(c) | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Međuanaliza | 24,1 (11,1; | 6,0 (4,4; | 0,333 | <0,001 | - |
| | 28,3) | 9,9) | (0,238; | | |
| | | | 0,467) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Finalna | 22,9 (10,9; | 6,0 (4,4; | 0,347 | <0,001 | - |
| analiza | 28,0) | 9,7) | (0,253; | | |
| | | | 0,475) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| ORR (%)^(d) | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Međuanaliza | 6,8 (3,7; | 0 (-) | nije | 0,006 | - |
| | 11,1) | | primjenljivo | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Finalna | 6,6 (3,8; | 0 (-) | nije | 0,004 | 10,1 (5,0; |
| analiza | 10,5) | | primjenljivo | | 17,8) |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| OS | | | | | |
| (nedjelje)^(e) | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Međuanaliza | - | - | 0,491 | 0,007 | - |
| | | | (0,290; | | |
| | | | 0,831) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Finalna | 72,7 (61,3; | 64,9 (45,7; | 0,876 | 0,306 | - |
| analiza | 83,0) | 96,0) | (0,679; | | |
| | | | 1,129) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT=
planirana populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl.
intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective
response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival);
PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival); TTP=vrijeme do progresije tumora (engl. time-to-tumour
progression).
^(a) Rezultati dvostruko slijepe terapije su iz ITT populacije i
dobijeni su primjenom centralnog radiološkog mjerenja, kako je
odgovarajuće.
^(b) Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije
placebom na terapiju sunitinibom nakon završetka slijepe faze studije.
Tačka prelaska na terapiju sunitinibom je uzeta kao polazna tačka i
analize efikasnosti su zasnovane na procjeni istraživača.
^(c) Vrijednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa
ponovo izračunatim originalnim podacima.
^(d) Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim
odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.
^(e) Medijana nije postignuta zato što podaci još nijesu upotpunjeni.
Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedjelja i 64,9
nedjelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su
primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa
koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su
randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju
sunitinibom u otvorenom dijelu ispitivanja.
Liječenje „naive“ metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija
Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala
je efikasnost i bezbjednost sunitiniba u poređenju sa terapijom IFN-α
kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. „naive“) MRCC. Sedam stotina
i pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su liječeni ili
sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedjelja: ciklus se sastojao od
4 nedjelje terapije sa 50 mg lijeka oralno, jedanput dnevno, a zatim je
nastupila pauza od 2 nedjelje (režim 4/2) ili IFN-α, koji je
primjenjivan subkutano u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedjelje,
6 miliona jedinica tokom druge nedjelje i 9 miliona jedinica treće
nedjelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedjelje.
Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mjesec (raspon: 0,4; 46,1)
za terapiju sunitinibom i 4,1 mjesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa
IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (engl.
Treatment-related serious adverse events, TRSAEs) prijavljeni su kod
23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su
primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih
događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja
javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141
pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194
pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji
su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti
ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u
toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u
odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata
liječenih sunitinibom bila je 47,3 nedjelje prema 22,0 nedjelje kod
pacijenata liječenih IFN-α; hazard ratio bio je 0,415 (95% CI = 0,320;
0,539, p <0,001). Drugi ciljevi efikasnosti uključivali su stopu
objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno
preživljavanje (engl. Overall Survival, OS) i bezbjednost. Ključna
radiološka procjena (engl. core radiology assessment) prekinuta je nakon
postizanja primarnog cilja efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR
utvrđen na osnovu procjene istraživača iznosio je 46% (95% CI = 41%;
51%) za grupu koja je primala sunitinib i 12,0% (95% CI = 9%; 16%) za
grupu koja je primala IFN-α (p<0,001).
Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa
IFN-α. Medijana OS iznosila je 114,6 nedjelja za grupu koja je primala
sunitinib (95% CI = 100,1; 142,9) i 94,9 nedjelja za grupu koja je
primala IFN-α (95% CI = 77,7; 117,0), gdje je hazard ratio iznosio 0,821
(95% CI = 0,673; 1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).
Ukupni PFS i OS, zabilježeni u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne
radiološke laboratorijske procjene, su sažeto izloženi u Tabeli 3:
Tabela 3. Pregled krajnjih ciljeva za efikasnost kod „naive“ mRCC (ITT
populacija)
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pregled preživljavanja bez | Sunitinib | IFN-α |
| progresije bolesti | | |
| | (N = 375) | (N = 375) |
+===================================+:=======================:+:=======================:+
| Ispitanici kod kojih nije došlo | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
| do progresije bolesti ili smrti | | |
| [n (%)] | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih je došlo do | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
| progresije bolesti ili smrti [n | | |
| (%)] | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS (nedjelje) |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Kvartil (95% CI) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25% | 22,7 (18,0; 34,0) | 10,0 (7,3; 10,3) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50% | 48,3 (46,4; 58,3) | 22,1 (17,1; 24,0) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 75% | 84,3 (72,9; 95,1) | 58,1 (45,6; 82,1) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nestratifikovana analiza |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (sunitinib prijema | 0,5268 |
| IFN-α) | |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI za hazard ratio | (0,4316; 0,6430) |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(a) | <0,0001 |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Pregled ukupnog preživljavanja |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih nije došlo | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| do progresije bolesti ili smrti | | |
| [n (%)] | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih je došlo do | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| progresije bolesti ili smrti [n | | |
| (%)] | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS (nedjelje) |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Kvartil (95% CI) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25% | 56,6 (48,7; 68,4) | 41,7 (32,6; 51,6) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50% | 114,6 (100,1; 142,9) | 94,9 (77,7; 117,0) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 75% | NA (NA; NA) | NA (NA; NA) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nestratifikovana analiza |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (sunitinib prijema | 0,8209 |
| IFN-α) | |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI za hazard ratio | (0,6730; 1,0013) |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,0510 |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval);
IFN-α=interferon-alfa; ITT=populacija koja je trebalo da prima
terapiju (engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije
primjenljivo (engl. not applicable); OS=ukupno preživljavanje (engl.
overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival).
^(a) Iz dvostranog log-rank testa.
Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC) refraktoran na citokine
Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji nijesu
reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-α.
Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba
oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedjelje zatim je terapija
obustavljena naredne 2 nedjelje da bi se završio ciklus od 6 nedjelja
(režim 4/2). Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa
objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za
procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST – Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors).
U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95%
CI = 24,7%; 49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedjelja (95% CI =
24,0; 46,4).
Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj
grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba,
sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Sto šest
(106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu lijeka od 50 mg prema
režimu 4/2.
Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni cilj
uključio je TTP, trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DR) i
OS.
U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana
DR i OS još nije bila postignuta.
Neuroendokrini tumori pankreasa
Suportivna, otvorena, multicentrična studija faze 2 procijenjivala je
efikasnost i bezbjednost sunitiniba, primjenjenog kao monoterapija u
dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim
pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa,
stopa primarnog odgovora iznosila je 17%.
Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko
slijepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je kod
pacijenata sa neoperabilnim pNET primjenom sunitiniba u monoterapiji.
Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti,
na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 mjeseci, i
randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom
dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo
(N=85).
Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su primali
sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi
uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (engl.
Patient-reported Outcomes, PRO) i bezbjednost.
Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u
odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49%
pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u
odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u
obje grupe imalo je metastaze na jetri.
Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primjena analoga somatostatina.
Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali
sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali
placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali
analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali
placebo.
Zabilježena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa
placebom u PFS procijenjenog od strane istraživača. Medijana PFS
iznosila je 11,4 mjeseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju
sa 5,5 mjeseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio = 0,418
(95% CI = 0,263; 0,662), p-vrijednost =0,0001]; slični rezultati su
zabilježeni kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene
procjene odgovora tumora, zasnovane na primjeni RECIST kriterijuma na
mjerenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4.
Hazard ratio (stopa rizika) u korist sunitiniba zabilježen je u svim
podgrupama procijenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu
prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata u grupi
koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo
nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima hazard
ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI = 0,156; 0,857), p=0,0156. Slično
tome, kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib
(uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dvije
ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi
koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnom sistemskom
terapijom i 36 sa dvije ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard
ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI = 0,264; 0,787), p=0,0036.
Analiza osjetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana
na mjerenjima tumora koja je zabilježio istraživač i gdje su svi
ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom
ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je
konzervativnu procjenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je
primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI = 0,350;
0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po
preporuci nezavisne Komisije za praćenje lijeka, a primarni cilj je
zasnovan na procjeni istraživača, i oba su mogla da utiču na procjenu
terapijskog efekta.
Da bi se isključila pristrasnost u procjeni PFS od strane istraživača,
sproveden je slijep, nezavisan, centralni pregled snimaka. Taj pregled
je podržao procjene istraživača, kao što je prikazano u Tabeli 4.
Tabela 4. Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Parametar efikasnosti | Sunitinib | Placebo | Hazard | p-vrijednost |
| | | | Ratio | |
| | (N = 86) | (N = | | |
| | | 85) | (95% CI) | |
+=========================+:=========:+:=======:+:========:+:============:+
| Preživljavanje bez | 11,4 | 5,5 | 0,418 | 0,0001^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (7,4; | (3,6; | (0,263; | |
| CI)] na osnovu procjene | 19,8) | 7,4) | 0,662) | |
| od strane istraživača | | | | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,4 | 0,401 | 0,000066^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (7,4; | (3,5; | (0,252; | |
| CI)] na osnovu izvedene | 16,9) | 6,0) | 0,640) | |
| procjene odgovora | | | | |
| tumora zasnovane na | | | | |
| primjeni RECIST na | | | | |
| mjerenja tumora od | | | | |
| strane istraživača | | | | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,8 | 0,315 | 0,000015^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (11,1; | (3,8; | (0,181; | |
| CI)] na osnovu | 20,6) | 7,2) | 0,546) | |
| slijepog, nezavisnog, | | | | |
| centralnog pregleda | | | | |
| procjene tumora | | | | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | 38,6 | 29,1 | 0,730 | 0,0940^(a) |
| [nakon 5 godina | | | | |
| praćenja] [medijana, | (25,6; | (16,4; | (0,504; | |
| mjeseci (95% CI)] | 56,4) | 36,8) | 1,057) | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Stopa objektivnog | 9,3 | 0 | NA | 0,0066^(b) |
| odgovora | | | | |
| | (3,2; | | | |
| [%, (95% CI)] | 15,4) | | | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj
pacijenata; NA=nije primjenljivo (engl. not applicable);
pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine
tumours); RECIST= kriterijumima za procjenu odgovora solidnih tumora
(RECIST – engl. response evaluation criteria in solid tumours).
a dvostrani nestratifikovani log-rank test
b Fišerov test
Slika 1. Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3
[]
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj
pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl.
pancreatic neuroendocrine tumours); HR=hazard ratio
Podaci o OS nijesu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6
mjeseci (95% CI = 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala
sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI = 15,5; nije
postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio = 0,409 (95%
CI = 0,187; 0,894), p-vrijednost = 0,0204]. Bilo je 9 smrtnih ishoda u
grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je
primala placebo.
Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali
i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno liječenje
sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog
zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju
primali i ponuđeno im je otvoreno liječenje sunitinibom u produženoj
studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala
placebo prebačeno je na otvoreno liječenje sunitinibom nakon progresije
bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Hazard ratio
za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji
iznosio je 0,730 (95% CI = 0,504; 1,057).
Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za
istraživanje i liječenje karcinoma (engl. European Organization for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC
QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa
zdravljem i 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni,
emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju
sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene
simptomatske efekte.
Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom
grupom, koja je procijenjivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba,
sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim,
uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.
Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno neliječenih
pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju
sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu
kontinuiranog dnevnog režima doziranja.
Medijana PFS procijenjena od strane istraživača iznosila je 13,2
mjeseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI = 10,9; 16,7), tako i u
kohorti prethodno neliječenih pacijenata (95% CI = 7,4; 16,8).
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je
ograničeno (pogledati dio 4.2).
Ispitivanje faze I kojim se ispitivalo povećanje doze oralnog sunitiniba
sprovedeno je na 35 pacijenata među kojima je bilo 30 pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta od 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata
(uzrasta od 18 do 21 godine) oboljelih od refraktornih solidnih tumora,
od kojih je većina uključena sa primarnom dijagnozom tumora na mozgu.
Kardiotoksičnost koja ograničava dozu zabilježena je u prvom dijelu
ispitivanja koje je stoga izmjenjeno kako bi se isključili pacijenti
koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama
(uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom dijelu
ispitivanja, uključujući pacijente koji su prethodno bili na terapiji
protiv kancera ali bez faktora rizika za kardiotoksičnost, sunitinib je
uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primjenjivati u dozi od 15
mg/m² na dan (maksimalna podnošljiva doza, MTD) po režimu 4/2. Nijedan
od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili djelimični odgovor.
Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST
je uključen u ispitivanje sa dozom od 15 mg/m² bez dokaza o koristi.
Uočena neželjena dejstva sveukupno su bila slična onima koja su
zabilježena kod odraslih pogledati dio 4.8).
Otvoreno ispitivanje faze 2 sprovedeno je na 29 pacijenata među kojima
je bilo 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2
mlađa odrasla pacijenta (uzrasta od 18 do 19 godina) sa gliomom visokog
gradusa ili ependimomom. Ispitivanje je bilo zaključeno u vrijeme
planirane interim analize zbog nedovoljne kontrole bolesti. Medijana PFS
iznosila je 2,3 mjeseca u grupi sa gliomom visokog gradusa i 2,7 mjeseci
u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog OS iznosila je 5,1 mjesec u
grupi sa gliomom visokog gradusa i 12,3 mjeseca u grupi sa ependimomom.
Najčešći (≥10%) prijavljeni neželjeni događaji povezani sa terapijom kod
pacijenata iz obje grupe, kombinovano izračunati, bili su smanjenje
broja neutrofila (6 pacijenata - 20,7%) i intrakranijalno krvarenje (3
pacijenta - 10,3%) (pogledati dio 4.8).
Podaci iz studije faze 1/2 sa oralnim sunitinibom koja je sprovedena na
6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST uzrasta od 13 do 16 godina, koji su
primali sunitinib po režimu 4/2, u dozama u rasponu od 15 mg/m² na dan
do 30 mg/m² na dan, i dostupni objavljeni podaci (20 pedijatrijskih ili
mlađih odraslih pacijenata sa GIST) pokazali su da je terapija
sunitinibom dovela do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 (69,2%)
pacijenata nakon neuspješnog liječenja imatinibom ili nepodnošenja
imatiniba (od 21 pacijenta 16 je postiglo stabilnu bolest), odnosno de
novo/nakon operacije (od 5 pacijenata 2 su postigla stabilnu bolest). U
ovom ispitivanju faze 1/2, i stabilna bolest i progresija bolesti uočene
su svaka kod 3 od 6 pacijenata (1 pacijent je primio neoadjuvantnu
terapiju, a 1 pacijent adjuvantnu terapiju imatinibom). U istom
ispitivanju, 4 od 6 pacijenata (66,7%) su iskusili neželjene reakcije
povezane sa terapijom 3-4. gradusa (hipofosfatemija, neutropenija i
trombocitopenija 3. gradusa prijavljene su svaka kod po 1 pacijenta, dok
je neutropenija 4. gradusa prijavljena kod 1 pacijenta). Dodatno, u
stručnoj literaturi su zabilježene sledeće neželjene reakcije 3. gradusa
koje su se pojavile kod 5 pacijenata: umor (2), neželjene reakcije u
gastrointestinalnom sistemu (uključujući proliv) (2), hematološke
neželjene reakcije (uključujući anemiju) (2), holecistitis (1),
hipertireoidizam (1) i mukozitis (1).
Populaciona farmakokinetička (PK) i farmakokinetičko/farmakodinamska
(PK/PD) analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapolira PK i ključne
krajnje tačke za bezbjednost i efikasnost sunitiniba kod pedijatrijskih
pacijenata sa GIST (uzrasta od 6 do 17 godina). Ova analiza je zasnovana
na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST ili solidnim
tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu
modeling analize, mlađi uzrast i manja tjelesna veličina nijesu
negativno uticali na bezbjednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u
plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib nije negativno uticao mlađi
uzrast ili manja tjelesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženosti
lijeka u plazmi.
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži sunitinib u svim podgrupama
pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice
(izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma,
mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog
tumora bubrega) (pogledati dio 4.2).
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži sunitinib u svim podgrupama
pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih
neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma,
feohromocitoma) (pogledati dio 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i
266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su
slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i
zdravih dobrovoljaca.
U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrijednosti PIK i C_(max)
rastu proporcionalno primjenjenoj dozi. Poslije ponovljenih dnevnih
doza, sunitinib se akumulira 3-4 puta, a njegov primarni aktivni
metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom stanju sunitiniba i
njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Do
četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog
aktivnog metabolita u plazmi iznose 62,9-101 nanogram/ml: to su ciljne
koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje
inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze
tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni
metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti lijeku. Nijesu opisane
značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog
metabolita poslije ponovljene dnevne primjene lijeka ili posle
ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.
Resorpcija
Poslije oralne primjene sunitiniba, vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (C_(max)) generalno iznosi 6 do 12 sati (t_(max)) poslije
primjene doze.
Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.
Distribucija
Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za
proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib,
odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo
zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (V_(d)) za
sunitinib bio je veliki – 2230 l, što ukazuje na njegovu distribuciju u
tkiva.
Metaboličke interakcije
Preračunate in vitro vrijednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP)
izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo vjerovatno da sunitinib
i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom
klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se
metabolišu pomoću ovih nabrojanih izoenzima.
Biotransformacija
Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4, izoforme enzima citohrom
P450 koja stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitinib,
koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima.
Istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima
CYP3A4 treba izbjegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može
biti izmjenjena (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Eliminacija
Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje
nepromjenjenog lijeka i njegovih metabolita 16% od primjenjene doze.
Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance
identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena u
pulovanim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu
bila 86,4%, a u fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u
urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nijesu otkriveni u plazmi. Totalni
oralni klirens bio je 34-62 L/h. Poslije oralne primjene kod zdravih
dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog
aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i
80-110 sati za primarni aktivni metabolit.
Istovremena primjena sa ljekovima koji su inhibitori BCRP
In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji
A6181038 istovremena primjena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela
do klinički značajnog efekta na C_(max) i PIK sunitiniba ili ukupnog
lijeka (sunitinib + metabolit) (pogledati dio 4.5). Ova otvorena,
multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbjednost/podnošljivost,
maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u
kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika
gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohorta 1, n=4] ili 50
mg [Kohorta 2, n=7] dnevno tokom 4 nedjelje praćeno dvonedeljnim
prekidom terapije) kada se istovremeno primjenjuju procijenjivana je kao
sekundarni cilj studije. Promjene farmakokinetičkih parametara
sunitiniba nijesu bile klinički značajne i nijesu ukazivale na
lijek-lijek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno
mali (tj. N=7+4), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među
pacijentima umjereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju
farmakokinetičke lijek-lijek interakcije iz ove studije.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri.
Sistemska izloženost posle jedne doze sunitiniba bila je slična kod
osoba sa blago do umjereno izraženim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu
funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom
funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).
U ispitivanja pacijenata sa kancerom nijesu bili uključeni pacijenti kod
kojih su vrijednosti ALT ili AST bile >2,5 x od gornjih granica
normalnih vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili zbog
metastaza u jetri >5,0 x ULN.
Oštećenje funkcije bubrega
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens
(CL/F) sunitiniba ne mijenja sa klirensom kreatinina u procijenjenom
opsegu (42-347 ml/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze
sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (CLcr<30 ml/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (CLcr>80 ml/min). Iako se sunitinib i njegov primarni
metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za
47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju
sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Tjelesna masa, performans skor
Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da
nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase ili performans
ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
Pol
Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% niži klirens
(CL/F) sunitiniba od muškaraca: ipak, ova razlika ne zahtijeva
prilagođavanje početne doze.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je
ograničeno (pogledati dio 4.2). Završene su populaciona PK analiza za
pulovane (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim
tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je
postepena modeling analiza varijabli kako bi se procijenio značaj
uzrasta i veličine tijela (ukupna tjelesna masa ili površina tijela) kao
i ostalih varijabli za važne PK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih
metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom
tijela, uzrast je bio značajnija varijabla za prividni klirens
sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata niži je
prividni klirens). Slično, površina tijela je bila značajna varijabla za
prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tijela niži
je prividni klirens).
Nadalje, na osnovu integisane populacione PK analize objedinjenih
podataka iz 3 pedijatrijske studije (2 studije na pedijatrijskim
pacijentima sa solidnim tumorima i 1 studija na pedijatrijskim
pacijentina sa GIST; uzrast: od 6 do 11 godina, odnosno od 12 do 17
godina), početna tjelesna površina (BSA) bila je značajna kovariata za
prividni klirens sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Na osnovu
ove analize očekuje se da će doza od približno 20 mg/m² na dan kod
pedijatrijskih pacijenata sa rasponom tjelesne površine od 1,10 m² do
1,87 m² dati vrijednosti izloženosti sunitinibu i njegovom aktivnom
metabolitu u plazmi (između 75% i 125% vrijednosti PIK) uporedive sa
vrijednostima kod odraslih pacijenata sa GIST koji su liječeni dozom
sunitiniba od 50 mg na dan po režimu 4/2 (vrijednost PIK 1233
nanogram·h/ml). U studijama na pedijatrijskim pacijentima početna doza
sunitiniba iznosila je 15 mg/m² (na osnovu maksimalne podnošljive doze
utvrđene u studiji faze 1 sa ispitivanjem povećanja doze, pogledati dio
5.1), koja je kod pedijatrijskih pacijenata GIST bila povećana na 22,5
mg/m², a zatim na 30 mg/m² (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan),
na osnovu individualne bezbjednosti/podnošljivosti kod pacijenta.
Nadalje, prema objavljenoj literaturi o pedijatrijskim pacijentima sa
GIST, izračunata početna doza se kretala u opsegu od 16,6 mg/m² do 36
mg/m², i povećana je do doza koje su najviše iznosile 40,4 mg/m² (bez
prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka na pacovima i
majmunima u trajanju do 9 mjeseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo
lijeka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv
kod majmuna), nadbubrežne žljezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija
kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posljedičnom fibrozom kod pacova),
hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna
deplecija timusa, sljezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas
(degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija),
pljuvačne žljezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje ploče
rastenja), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve
promjene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama
sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim studijama su
produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa,
povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u
gastrointestinalnom traktu i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija
prednjeg režnja hipofize. Za promjene uterusa (atrofija endometrijuma) i
zglobova (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su u
vezi, tj. da su posljedica farmakološkog dejstva lijeka. Najveći broj
ovih promjena bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedjelja bez terapije.
Genotoksičnost
Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in
vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa
metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije
izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne
krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma)
opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima
in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije.
Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u
uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog
metabolita.
Karcinogenost
U jednomjesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200
mg/kg/dan) kontinuiranom dnevnom doziranju putem gastrične sonde kod
rasH2 transgenih miševa zabilježeni su karcinom i hiperplazija
Brunerovih žlijezda duodenuma priprimjeni najviše doze (200 mg/kg/dan).
Šestomjesečna studija karcinogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50]
mg/kg/dan) sprovedena je svakodnevnom primjenom putem gastrične sonde
kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana
incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze
zabilježeni su pri dozama od ≥25 mg/kg/dan nakon jednomjesečnog ili
šestomjesečnog trajanja terapije (≥7,3 puta PIK kod pacijenata koji su
primali preporučenu dnevnu dozu).
U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33;
1 ili 3 mg/kg/dan), primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon
čega je slijedio sedmodnevni period bez primjene lijeka dovela je do
povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod
mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon >1 godine primjene
(≥7,8 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).
Karcinom Brunerovih žlijezda duodenuma javljao se pri dozama ≥1
mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dan kod mužjaka, dok je
hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlijezdama želuca pri
dozama od 3 mg/kg/dan kod mužjaka. Ove promjene javljale su se pri
vrijednosti PIK koji je bio ≥0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od PIK kod
pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna
relevantnost nalaza o neoplastičnim promjenama kod rasH2 transgenih
miševa i pacova u studijama kancerogenosti za humanu populaciju.
Reproduktivna toksičnost i toksičnost na proces razvoja
Nijesu opisani efekti na fertilitet mužjaka i ženki u studijama
reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u
studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i
majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku
folikularne atrezije, degeneracije žutih tijela, promjena endometrijuma
i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima klinički relevantne
ekspozicije. Efekti na fertilitet mužjaka kod pacova opisani su kao
tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao
i koloidna deplecija u prostati i sjemenim vezikulama. Ovi efekti su
opisani pri plazmatskoj ekspoziciji lijeka koja je bila 25 puta veća od
sistemske izloženosti kod ljudi.
Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno
smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje
broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka
kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od
sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog
uterusa i broja živih fetusa bilo je posledica povećanja broja
resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja
izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri plazmatskoj
ekspoziciji koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.
Primjena sunitiniba u dozama ≥5 mg/kg/dan kod pacova tokom organogeneze
izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence
malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija
torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri plazmatskoj
ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod
ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana
incidenca rascepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta
veća od sistemske izloženosti kod ljudi.
Primjena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dan) ispitivana je u studijama
prije i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje
tjelesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije
pri dozama ≥1 mg/kg/dan ali nije uočena reproduktivna toksičnost po
majku pri dozama do 3 mg/kg/dan (očekivana izloženost ≥2,3 puta PIK kod
pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena tjelesna
masa novorođenčadi primjećena je u periodu prije i poslije prestanka
dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dan. Nije uočena toksičnost na proces
razvoja pri dozama od 1 mg/kg/dan (približna izloženost ≥0,9 puta PIK
kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sunitinib S.K., 12,5 mg:
Pomoćne supstance u punjenju kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
Sastav mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilen glikol.
Sunitinib S.K., 25 mg:
Pomoćne supstance u punjenju kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Sastav mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilen glikol.
Sunitinib S.K., 50 mg:
Pomoćne supstance u punjenju kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan-dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Sastav mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilen glikol.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski blister, koji sadrži 14
kapsula.
Spoljašnje pakovanje lijeka je kartonska kutija, u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 kapsula (ukupno 28 kapsula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.
Kosić - Stari put bb, Danilovgrad
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sunitinib S.K., 12,5 mg, kapsula, tvrda, 28 kapsula, tvrdih:
2030/23/3626 - 7568
Sunitinib S.K., 25 mg, kapsula, tvrda, 28 kapsula, tvrdih:
2030/23/3632 - 7567
Sunitinib S.K., 50 mg, kapsula, tvrda, 28 kapsula, tvrdih:
2030/23/3636 - 7569
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
17.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Sunitinib S.K., 12,5 mg, kapsula, tvrda
Sunitinib S.K., 25 mg, kapsula, tvrda
Sunitinib S.K., 50 mg, kapsula, tvrda
INN: sunitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Sunitinib S.K., 12,5 mg:
Jedna kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba.
Sunitinib S.K., 25 mg:
Jedna kapsula sadrži 25 mg sunitiniba.
Sunitinib S.K., 50 mg:
Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Sunitinib S.K., 12,5 mg:
Želatinske kapsule veličine 4, sa kapicom narandžaste boje i tijelom
narandžaste boje, na tijelu kapsule je bijelim mastilom odštampana
oznaka „SB 12.5“ i bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste
boje.
Sunitinib S.K., 25 mg:
Želatinske kapsule veličine 3 sa kapicom karamel boje i tijelom
narandžaste boje, na tijelu kapsule je bijelim mastilom odštampana
oznaka „SB 25“ i bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste
boje.
Sunitinib S.K., 50 mg:
Želatinske kapsule veličine 1 sa kapicom karamel boje i tijelom karamel
boje, na tijelu kapsule je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 50“ i
bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)
Lijek Sunitinib S.K. je indikovan za liječenje neoperabilnih i/ili
metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod
odraslih pacijenata poslije njihovog neuspješnog liječenja imatinibom,
usljed rezistencije ili intolerancije na njega.
Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (engl. metastatic renal cell
carcinoma, MRCC)
Lijek Sunitinib S.K. je indikovan za liječenje uznapredovalog i/ili
metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.
Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine
tumours, pNET)
Lijek Sunitinib S.K. je indikovan za liječenje neoperabilnih ili
metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa
(pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Sunitinib S.K. treba da započne ljekar koji ima
iskustva u primjeni antikancerskih ljekova.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Sunitinib S.K. za liječenje GIST i MRCC je doza
od 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, tokom četiri uzastopne
nedjelje, nakon čega slijedi dvonedeljni period odmora (režim 4/2), da
bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedjelja.
Preporučena doza lijeka Sunitinib S.K. za liječenje pNET je oralna doza
od 37,5 mg koja se uzima jednom dnevno, bez planiranog perioda odmora.
Podešavanje doza
Bezbjednost i podnošljivost
Za liječenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama
od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti.
Dnevna doza ne treba da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.
Za liječenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po
12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Najveća
doza primjenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.
Uzimajući u obzir individualnu bezbjednost i podnošljivost mogući su
prekidi doziranja.
Inhibitori/induktori CYP3A4
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima
CYP3A4 kao što je rifampicin (pogledati djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to
nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba postepeno povećava
u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili
62,5 mg dnevno za liječenje pNET) na osnovu pažljivog praćenja
podnošljivosti lijeka.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (pogledati djelove 4.4 i
4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba
smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili
25 mg dnevno za liječenje pNET na osnovu pažljivog praćenja
podnošljivosti lijeka.
Treba razmotriti izbor drugog lijeka za istovremenu primjenu koji je bez
ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Sunitinib S.K. kod pacijenata uzrasta do
18 godina nije utvrđena.
Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim
nije moguće dati preporuku o doziranju.
Stariji pacijenti
Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama
koji su liječeni sunitinibom bila je u dobi 65 godina ili stariji. Nije
zapažena značajna razlika u bezbjednosti i efikasnosti lijeka između
mlađih i starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i
B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primjena kod
tih pacijenata ne preporučuje (pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD)
koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na
individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti (pogledati dio 5.2).
Način primjene
Sunitinib S.K. je lijek za oralnu upotrebu. Lijek Sunitinib S.K. se može
uzeti sa hranom ili bez nje.
Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu
lijeka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati,
jer može doći do smanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi (pogledati
djelove 4.2 i 4.5).
Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati,
jer može doći do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi (pogledati
djelove 4.2 i 4.5).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati
tokom liječenja sunitinibom. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti
suvoća kože, zadebljanje ili pukotine kože, plikovi, ili osip na
dlanovima i tabanima.
Gore navedene reakcije nijesu bile kumulativne, obično su bile
reverzibilne i generalno zbog njih nije bilo prekida terapije.
Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom
reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške
kožne reakcije, uključujući slučajeve eritema multiforme (EM), slučajeve
koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su
prisutni znakovi ili simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni
kožni osip sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba
obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija
sunitinibom se ne smije ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima
se sumnjalo na EM, pacijeni su podnosili ponovo uvođenje sunitiniba u
terapiju u nižoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata
su istovremeno primali terapiju kortikosteroidima ili antihistaminicima
(pogledati dio 4.8).
Hemoragija i krvarenje tumora
Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom,
zabilježeni u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja,
uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog
trakta, kao i cerebralne hemoragije (pogledati dio 4.8).
Rutinska procjena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu
krvnu sliku i fizikalni pregled.
Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija usled primjene
lijeka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim
tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su
bili teški, ali veoma rijetko sa smrtnim ishodom.
Zabilježeni su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa
nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili sa smrtnim
ishodom.
Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori
pluća, mogu se manifestovati kao teška i životno ugrožavajuća
hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih
su neki imali smrtni ishod, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i
prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su
liječeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lijek Sunitinib
S.K. nije odobren za primjenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.
Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr.
varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu
sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni
pregled.
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja, nauzeja/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i
stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane neželjene
gastrointestinalne reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa
(pogledati dio 4.8).
Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje
zahtijevaju liječenje obuhvata primjenu antiemetika, antidijaroike ili
antacida.
Ozbiljne, gastrointestinalne komplikacije uključujući gastrointestinalnu
perforaciju zabilježene su kod pacijenata sa intraabdominalnim
malignitetima, koji su liječeni sunitinibom.
Hipertenzija
Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući
tešku hipertenziju (>200 mmHg za sistolni ili 110 mmHg za dijastolni
pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi,
treba ih liječiti na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno
obustavljanje lijeka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne
može kontrolisati ljekovima. Liječenje se može nastaviti kada je
postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (pogledati dio 4.8).
Hematološki poremećaji
Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje
apsolutnog broja trombocita povezano sa primjenom sunitiniba (pogledati
dio 4.8). Gore navedeni događaji nijesu bili kumulativni, obično su bili
reverzibilni, a generalno nijesu doveli do obustavljanja primjene
lijeka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio sa smrtnim
ishodom, ali rijetki hematološki događaji sa smrtnim ishodom,
uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije
uzrokovane neutropenijom, zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja
lijeka.
Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi liječenja
sunitinibom.
Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa
liječenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (pogledati dio 4.8).
Kardiološki poremećaji
Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju,
kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) ispod
donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt
miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, zabilježeni kod
pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib
povećava rizik od kardiomiopatije. Nijesu identifikovani dodatni faktori
rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na
terapiji ovim lijekom, osim efekta specifičnog za sam lijek. Sunitinib
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj
ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (pogledati dio
4.8).
Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 mjeseci prije
započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda
(uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove
koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu
insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski
napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija
sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih
poremećaja u toku primjene sunitiniba, mogu biti pod višim rizikom od
razvoja disfunkcije lijeve komore povezane sa sunitinibom.
Ljekarima se preporučuje da procjene rizik u odnosu na potencijalnu
korist od primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se
otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije
tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim
faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u
anamnezi. Procjena bazalne LVEF, kao i njeno povremeno mjerenje treba
uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez
kardioloških faktora rizika, mjerenje bazalne ejekcione frakcije treba
razmotriti.
Ako postoje kliničke manifestacije kongestivne srčane insuficijencije,
preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Dozu lijeka treba smanjiti
i/ili obustaviti primjenu lijeka kod pacijenata bez kliničkih dokaza
kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija
<50% i >20% u odnosu na bazalne vrijednosti.
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabilježeni su kod
pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala
može dovjesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija
uključujući Torsades de pointes.
Sunitinib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT
intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se liječe antiaritmicima ili
ljekovima koji produžavaju QT interval, ili kod pacijenata sa
relevantnim prethodno-postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili
disbalansom elektrolita. Istovremenu primjenu sunitiniba i snažnih
inhibitora CYP3A4 plazmi treba ograničiti zbog mogućeg povećanja
koncentracija sunitiniba u plazmi (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 4.8).
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom
zabilježeni su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući
trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (pogledati dio 4.8). Slučajevi
plućne embolije sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja.
Arterijski tromboembolijski događaji
Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa
smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su:
cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni
infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i
starost ≥65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i
prethodno tromboembolijsko oboljenje.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora puta preko vaskularnog endotelnog faktora rasta
(engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) kod pacijenata sa
hipertenzijom ili bez nje može da podstakne nastanak aneurizmi i/ili
disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Sunitinib S.K.
potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima
rizika poput hipertenzije ili aneurizme u anamnezi.
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora,
fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice
treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku
trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS),
koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod
pacijenata kod kojih se razvije TMA primjenu sunitiniba treba obustaviti
i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primjene sunitiniba
zabilježeno je povlačenje simptoma TMA (pogledati dio 4.8).
Tireoidna disfunkcija
Laboratorijsko mjerenje bazalnih vrijednosti tireoidne funkcije se
preporučuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim
hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se liječe prema važećim
medicinskim standardima isto kao prije započinjanja terapije
sunitinibom. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje
tireoidne funkcije na svaka 3 mjeseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo
pratiti na znake i simptome tireoidne disfunkcije dok su na terapiji
sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi
koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba izvršiti laboratorijske
analize tireoidne funkcije ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod
kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju
treba liječiti prema važećim medicinskim standardima.
Zabilježeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i
kasnije u toku terapije sunitinibom (pogledati dio 4.8).
Pankreatitis
Povišenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapaženo je kod
pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji
sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i generalno
nije bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim
tipovima solidnih tumora (pogledati dio 4.8).
Zabilježeni su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih
neki sa smrtnim ishodom. Ako su simptomi pankreatitisa prisutni,
pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću
suportivnu terapiju.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost je zabilježena kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnim ishodom, zabilježeni su
kod <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni sunitinibom.
Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza
[ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) prije započinjanja
terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički
indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije
jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti
odgovarajuće potporne mjere (pogledati dio 4.8).
Bubrežna funkcija
Prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, smanjene funkcije
i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim
ishodom (pogledati dio 4.8).
Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega,
kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći
karcinom bubrežnih ćelija: stariju dob, diabetes mellitus, postojeće
oštećenje funkcije bubrega, srčanu insuficijenciju, hipertenziju, sepsu,
dehidrataciju / hipovolemiju i rabdomiolizu.
Bezbjednost kontinuirane primjene sunitiniba kod pacijenata sa umjerenom
ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.
Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog
sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina prije započinjanja
terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili
pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primjenu sunitiniba kod
pacijenata sa nefrotskim sindromom.
Fistula
Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti.
Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod
pacijenata sa fistulama (pogledati dio 4.8).
Usporeno zarastanje rana
Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja
rana.
Nijesu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na
zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se
kao mjera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim
hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu
vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških
intervencija. Stoga, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon
velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj
procjeni oporavka nakon operacije.
Osteonekroza vilice
Kod pacijenata liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi
osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabilježena je kod pacijenata koji
su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima
intravenski, za čiju primjenu je osteonekroza vilice poznat rizik. Iz
tog razloga, lijek Sunitinib S.K. i bisfosfonate intravenskim putem
treba primjenjivati sa oprezom, bilo da se primjenjuju istovremeno ili
jedan za drugim.
Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor
rizika. Prije terapije lijekom Sunitinib S.K. treba sprovesti
stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere.
Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbjegavati
kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate
intravenski (pogledati dio 4.8).
Preosjetljivost/angioedem
Ukoliko zbog preosjetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti
terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku njegu (pogledati
dio 4.8).
Konvulzije
U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja,
zabilježena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i
znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu
leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy
syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost,
promijenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno
sljepilo, treba da primaju odgovarajuću terapiju, uključujući i terapiju
hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; posle
popravljanja stanja, terapija može ponovo početi na osnovu mišljenja
ljekara (pogledati dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnim ishodom, rijetko su
opisani u kliničkim ispitivanjima i zabilježeni su tokom
postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom.
Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku
rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju,
oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove
pacijente treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički
indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.
Infekcije
Zabilježene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući
i slučajeve sa smrtnim ishodom. Zabilježeni su povremeni slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, ponekad sa smrtnim
ishodom (pogledati dio 4.8).
Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba
prekinuti sa primjenom sunitiniba i treba brzo započeti odgovarajuću
terapiju.
Hipoglikemija
Tokom liječenja sunitinibom prijavljeno je sniženje nivoa glukoze u
krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i
zahtjevalo hospitalizaciju usled gubitka svijesti. U slučaju
simptomatske hipoglikemije, potrebno je prijevremeno prekinuti primjenu
sunitiniba. Nivoe glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno
je redovno provjeravati kako bi se procjenilo da li je potrebno podesiti
doziranje ljekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo
na minimum (pogledati dio 4.8).
Ekscipijensi:
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23mg) natrijuma po kapsuli, tako da
možemo reći da „ne sadrži natrijum“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija sa drugim ljekovima sprovedene su samo na odraslim
pacijentima.
Ljekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi
Efekti CYP3A4 inhibitora
Istovremena primjena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih
dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodila je
do povećanja maksimalne koncentracije lijeka u krvi (C_(max)) za
kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrijednost
površine ispod krive (PIK_(0-∞)) bila uvećana za 51%.
Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir,
itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti
do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.
Prema tome, istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba
izbjegavati, ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa
minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka Sunitinib S.K. treba smanjiti na
minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili na 25 mg
dnevno za liječenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti
(pogledati dio 4.2).
Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast
Cancer Resistance Protein - BCRP)
Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni
i mogućnost interakcije između sunitiniba i inhibitora BCRP se ne može
isključiti (pogledati dio 5.2).
Ljekovi koji mogu smanjiti koncentracije sunitiniba u plazmi
Efekti CYP3A4 induktora
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena jedne doze sunitiniba sa
induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodila je do smanjenja vrijednosti
C_(max) za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je
PIK_(0-∞) vrijednost smanjena za 46%.
Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati
koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do sniženja
koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primjenu sa CYP3A4
induktorima treba izbjegavati ili treba razmotriti primjenu drugih
ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka Sunitinib S.K. trebalo bi povećati u
dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili
62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti
(pogledati dio 4.2.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija za muškarce i žene
Reproduktivno sposobne žene treba savjetovati da koriste efektivne mjere
kontracepcije i da ne zatrudne tokom primjene lijeka Sunitinib S.K..
Plodnost
Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primjena
sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena
(pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje studije o primjeni sunitiniba kod trudnica. Studije na
životinjama pokazale su da lijek posjeduje reproduktivnu toksičnost,
uključujući izazivanje fetalnih malformacija (pogledati dio 5.3). Lijek
Sunitinib S.K. ne treba primjenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena
koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije, ukoliko potencijalna
korist od primjene lijeka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus.
Ako se lijek Sunitinib S.K.primjeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja
zatrudni tokom primjene lijeka, treba je upozoriti na potencijalni rizik
za fetus.
Dojenje
Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki pacova.
Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u
mlijeko dojilja. Pošto se ljekovi obično izlučuju u mlijeko dojilja, kao
i zbog potencijala lijeka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod
odojčadi, žene koje su na terapiji lijekom Sunitinib S.K. ne smiju da
doje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Sunitinib S.K. ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da
imaju vrtoglavicu tokom liječenja sunitinibom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnija neželjena dejstva povezana sa primjenom sunitiniba, od
kojih neka mogu imati smrtni ishod, su bubrežna inusficijencija, srčana
insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i
hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija
tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjena dejstva bilo kog
stepena (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim
ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa,
hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina,
stomatitis, dispepsija i povraćanje), promjenu boje kože i sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa
nastavkom terapije. Tokom liječenja se može razviti hipotireoidizam.
Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija)
se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.
U događaje sa smrtnim ishodom, uz one koji su navedeni prethodno u djelu
4.4 ili dalje u djelu 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa
sunitinibom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana
intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija
nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.
Tabelarni prikaz neželjenihdejstava
Neželjena dejstva koje su zabilježene u zbirnim podacima od 7115
pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi
sistema organa, učestalosti i stepenu ozbiljnosti (NCI-CTCAE). Takođe su
obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama
nakon stavljanja lijeka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjeni
efekti navedeni su prema padajućoj ozbiljnosti.
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava definisana je na sljedeći
način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000
do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+=====================+====================+=====================+=====================+========================+==============+
| Infekcije i | | Virusne | Nekrotizirajući | | |
| infestacije | | infekcije^(a) | fascitis^(*) | | |
| | | | | | |
| | | Respiratorne | Bakterijske | | |
| | | infekcije^(b,*) | infekcije^(g) | | |
| | | | | | |
| | | Apsces^(c,*) | | | |
| | | | | | |
| | | Gljivične | | | |
| | | infekcije^(d) | | | |
| | | | | | |
| | | Infekcije urinarnog | | | |
| | | trakta | | | |
| | | | | | |
| | | Infekcije kože^(e) | | | |
| | | | | | |
| | | Sepsa^(f,*) | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija | Limfopenija | Pancitopenija | Trombotička | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | Trombocitopenija | | | mikroangiopatija^(h,*) | |
| | | | | | |
| | Anemija | | | | |
| | | | | | |
| | Leukopenija | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji imunskog | | | Preosjetljivost | Angioedem | |
| sistema | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Endokrini | Hipotireoidizam | | Hipertireoidizam | Tireoiditis | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Smanjen apetit^(i) | Dehidratacija | | Sindrom lize | |
| metabolizma i | | Hipoglikemija | | tumora^(*) | |
| ishrane | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Depresija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Periferna | Cerebralna | Sindrom reverzibilne | |
| sistema | | neuropatija | hemoragija^(*) | posteriorne | |
| | Glavobolja | | | encefalopatije^(*) | |
| | | Parestezija | Cerebrovaskularni | | |
| | Poremećaj čula | | | | |
| | ukusa^(j) | Hipoestezija | događaj^(*) | | |
| | | | | | |
| | | Hiperestezija | Prolazni ishemijski | | |
| | | | napad (TIA) | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji oka | | Periorbitalni edem | | | |
| | | | | | |
| | | Edem očnih kapaka | | | |
| | | | | | |
| | | Povećana | | | |
| | | lakrimacija | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Kardiološki | | Ishemija | Kongestivna srčana | Insuficijencija lijeve | |
| poremećaji | | miokarda^(k,*) | insuficijencija | komore^(*) | |
| | | | | | |
| | | Smanjena ejekciona | Infarkt | Torsade de pointes | |
| | | frakcija^(l) | miokarda^(m,*) | | |
| | | | | | |
| | | | Srčana | | |
| | | | insuficijencija^(*) | | |
| | | | | | |
| | | | Kardiomiopatija^(*) | | |
| | | | | | |
| | | | Perikardijalna | | |
| | | | efuzija | | |
| | | | | | |
| | | | Produženje QT | | |
| | | | intervala na EKG-u | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Vaskularni | Hipertenzija | Tromboza dubokih | Hemoragija | | Aneurizme i |
| poremećaji | | vena | tumora^(*) | | disekcije |
| | | | | | arterije^(*) |
| | | Naleti vrućine | | | |
| | | | | | |
| | | Crvenilo | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Plućna embolija^(*) | Plućna | | |
| torakalni i | | | hemoragija^(*) | | |
| medijastinalni | Epistaksa | Pleuralna | | | |
| poremećaji | | efuzija^(*) | Respiratorna | | |
| | Kašalj | | insuficijencija^(*) | | |
| | | Hemoptiza | | | |
| | | | | | |
| | | Dispneja u naporu | | | |
| | | | | | |
| | | Orofaringealni | | | |
| | | bol^(n) | | | |
| | | | | | |
| | | Nazalna kongestija | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća nazalne | | | |
| | | sluznice | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Gastrointesti-nalni | Stomatitis^(o) | Gastro-ezofagealna | Gastrointestinalna | | |
| poremećaji | | refluksna bolest | perforacija^(q,*) | | |
| | Abdominalni | | | | |
| | bol^(p) | Disfagija | Pankreatitis | | |
| | | | | | |
| | Povraćanje | Gastrointestinalna | Analna fistula | | |
| | | hemoragija^(*) | | | |
| | Dijareja | | Kolitis^(r) | | |
| | | Ezofagitis^(*) | | | |
| | Dispepsija | | | | |
| | | Distenzija u | | | |
| | Mučnina | stomaku | | | |
| | | | | | |
| | Konstipacija | Nelagodnost u | | | |
| | | stomaku | | | |
| | | | | | |
| | | Hemoragija u | | | |
| | | rektumu | | | |
| | | | | | |
| | | Krvarenje iz desni | | | |
| | | | | | |
| | | Ulceracije u ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Proktalgija | | | |
| | | | | | |
| | | Zapaljenje usana | | | |
| | | | | | |
| | | Hemoroidi | | | |
| | | | | | |
| | | Glosodinija | | | |
| | | | | | |
| | | Bol u ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća usta | | | |
| | | | | | |
| | | Flatulencija | | | |
| | | | | | |
| | | Nelagodnost u | | | |
| | | ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Podrigivanje | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Hepatobilijarni | | | Insuficijencija | Hepatitis | |
| | | | jetre^(*) | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | Holecistitis^(s,*) | | |
| | | | | | |
| | | | Poremećaj funkcije | | |
| | | | jetre | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Promjena boje | Eksfolijacija kože | | Eritema muliforme^(*) | |
| potkožnog tkiva | kože^(t) | | | | |
| | | Kožne reakcije^(v) | | Stevens-Johnson-ov | |
| | Sindrom | | | sindrom^(*) | |
| | palmarno-plantarne | Ekcem | | | |
| | eritrodizestezije | | | Gangrenozna piodermija | |
| | | Plikovi | | | |
| | Osip^(u) | | | Toksična epidermalna | |
| | | Eritema | | nekroliza^(*) | |
| | Promjena boje | | | | |
| | | Alopecija | | | |
| | kose | | | | |
| | | Akne | | | |
| | Suvoća kože | | | | |
| | | Pruritus | | | |
| | | | | | |
| | | Hiperpigmentacija | | | |
| | | kože | | | |
| | | | | | |
| | | Kožne lezije | | | |
| | | | | | |
| | | Hiperkeratoze | | | |
| | | | | | |
| | | Dermatitis | | | |
| | | | | | |
| | | Oboljenja nokta^(w) | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Bol u | Bol u mišićima i | Osteonekroza | Rabdomioliza* | |
| | | kostima | | | |
| mišićno-koštanog | ekstremitetima | | vilice | Miopatija | |
| | | Spazam mišića | | | |
| sistema i | Artralgija | | Fistula* | | |
| | | Mialgija | | | |
| vezivnog | Bol u leđima | | | | |
| | | Slabost mišića | | | |
| tkiva | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | | Bubrežna | Krvarenje u | Nefrotski sindrom | |
| i urinarnog sistema | | insuficijencija^(*) | urinarnom traktu | | |
| | | | | | |
| | | Akutna bubrežna | | | |
| | | insuficijencija^(*) | | | |
| | | | | | |
| | | Hromaturija | | | |
| | | | | | |
| | | Proteinurija | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Inflamacija mukoze | Bol u grudima | Usporeno zarastanje | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| | Zamor^(x) | Bol | | | |
| primjene | | | | | |
| | Edem^(y) | Bolest slična gripu | | | |
| | | | | | |
| | Pireksija | Jeza | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Ispitivanja | | Smanjenje tjelesne | Povećanje | | |
| | | mase | vrijednosti | | |
| | | | kreatinin | | |
| | | Smanjenje broja | fosfokinaze u krvi | | |
| | | bijelih krvnih | | | |
| | | zrnaca | Povećanje | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | Povećanje | tireostimulirajućeg | | |
| | | vrijednosti lipaze | hormona | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje broja | | | |
| | | trombocita | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | hemoglobina | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | amilaze^(z) | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti alanin | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | kreatinina u krvi | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje krvnog | | | |
| | | pritiska | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | mokraćne kiseline u | | | |
| | | krvi | | | |
+---------------------+--------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
* Uključujući događaje sa smrtnim ishodom.
Kombinovani su sledeći termini:
^(a) Nazofaringitis i oralni herpes.
^(b) Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i
infekcija respiratornog trakta.
^(c) Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces
jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces,
rektalni apsces, subkutani apsces i apsces zuba.
^(d) Ezofagealna i oralna kandidijaza.
^(e) Celulitis i infekcije kože.
^(f) Sepsa i septički šok.
^(g) Abdominalni apsces, abdominalna sepsa, divertikulitis i
osteomijelitis.
^(h) Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska
purpura i hemolitički uremijski sindrom.
^(i) Anoreksija i smanjen apetit.
^(j) Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.
^(k) Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina,
okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.
^(l) Smanjena/izmjenjena ejekciona frakcija.
^(m) Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt
miokarda.
^(n) Orofaringealni i faringolaringealni bol.
^(o) Stomatitis i aftozni stomatitis.
^(p) Abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem
dijelu abdomena.
^(q) Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.
^(r) Kolitis i ishemijski kolitis
^(s) Holecistitis i akalkulozni holecistitis.
^(t) Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.
^(u) Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni
osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.
^(v) Kožne reakcije i poremećaji kože.
^(w) Oboljenje nokta i diskoloracija.
^(x) Zamor i astenija.
^(y) Edem lica, edem i periferni edem.
^(z) Povećane vrednosti amilaza.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije i infestacije
Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez
neutropenije), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa (uključujući perineum) su zabilježeni, neki
sa smrtnim ishodom (pogledati takođe dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 kod 10% i
gradusa 4 kod 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, gradusa 3 kod 16%
odnosno gradusa 4 kod 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i gradusa 3
kod 13% odnosno gradusa 4 kod 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3.
Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4 zabilježeno je kod 3,7%
odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1%
pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata
u pNET studiji faze 3 (pogledati dio 4.4).
Hemoragijski događaji su zabilježeni kod 18% pacijenata koji su primali
sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata liječenih
placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje do tada
neliječenog (tzv. „naive“) MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa
11% pacijenata koji su liječeni interferonom-α (IFN-α). Sedamnaest
(4,5%) pacijenata koji su bili liječeni sunitinibom prema 5 (1,7%)
pacijenata koji su bili na IFN-α su imali krvarenja gradusa 3 ili većeg.
Od pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje MRCC refraktornog
na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući
epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u
pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali
placebo (pogledati dio 4.4).
U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2%
pacijenata sa GIST.
Poremećaji imunskog sistema
Prijavljivani su slučajevi reakcija preosjetljivosti, uključujući
angioedem (pogledati dio 4.4).
Endokrini poremećaji
Hipotireoidizam je zabilježen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata
(4%) koji su primali sunitinib u dvije studije sa MRCC refraktornim na
citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3
pacijenta (<1%) liječenih IFN-α u studiji do tada neliječenog (tzv.
„naive“) MRCC.
Dodatno, elevacija TSH opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC refraktornim
na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo
kliničke bilo laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao
posljedica terapije. Stečeni hipotireoidizam je zabilježen kod 6,2% GIST
pacijenata koji su liječeni sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata
koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je
zabilježen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1
pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.
Tireoidna funkcija prospektivno je praćena u dvije studije kod
pacijenata sa karcinomom dojke; lijek Sunitinib S.K. nije odobren za
liječenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je
zabilježen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%)
pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje nivoa TSH u krvi je
zabilježeno kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod
jednog pacijenta na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije
zabilježen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabilježen je kod 1
(1,0%) pacijenta na standardnoj terapiji. U drugoj studiji
hipotireoidizam je zabilježen kod ukupno 31 (13%) pacijenata na terapiji
sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje
nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji
sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom.
Hipertireoidizam je zabilježen kod 4 (1,7%) pacijenata na terapiji
sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom.
Sniženje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 3 (1,3%) pacijenta na
terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Povećanje nivoa T4 je zabilježeno kod 2 (0,8%) pacijenta
na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Povećanje nivoa T3 je zabilježeno kod 1 (0,8%) pacijenta
na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili gradusa 1-2
(pogledati dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Prijavljena je veća stopa incidence hipoglikemijskih događaja kod
pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRCC i GIST. Uprkos
tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama
nije povezana sa ispitivanim liječenjem (pogledati dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja,
zabilježeno je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa
smrtnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze
sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS). Konvulzije su
zabilježene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama u
mozgu (pogledati dio 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)
od ≥20% i ispod donje granice normalnih vrijednosti, zabilježeno je kod
približno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4%
pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST
koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nijesu bila
progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg liječenja. U
studiji kod do tada neliječenog (tzv. „naive“) MRCC, 27% pacijenata koji
su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su liječeni INF-α imalo je
vrijednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrijednosti tog
parametra. Kod dva pacijenta (<1%) koji su primali sunitinib postavljena
je dijagnoza kongenstivne srčane insuficijencije.
Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana
insuficijencija’ ili ‘insuficijencija lijeve komore’, prijavljeni su kod
1,2% pacijenata koji su liječeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su
primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) srčani
događaji sa smrtnim ishodom povezani sa terapijom zabilježeni su kod 1%
pacijenata u obje terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U
studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9%
pacijenata došlo je do pojave infarkta miokarda sa smrtnim ishodom kao
posledice liječenja. U studiji faze 3 kod do tada neliječenog (tzv.
„naive“) MRCC, 0,6% pacijenata koji su liječeni IFN-α i 0% pacijenata
koji su primali sunitinib su imali srčane događaje sa smrtnim ishodom. U
pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je
insuficijenciju srca sa smrtnim ishodom povezanu sa terapijom.
Vaskularni poremećaji
Hipertenzija
Hipertenzija je bila veoma česta neželjena reakcija koja je prijavljena
u kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje
lijeka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa
hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog
od tih pacijenata. Teška hipertenzija >200 mm Hg za sistolni ili 110 mm
Hg za dijastolni pritisak) zabilježena je kod 4,7% pacijenata sa
solidnim tumorima. Hipertenzija je zabilježena kod približno 33,9%
pacijenata koji su uzimali sunitinib za liječenje do tada neliječenog
(tzv. „naive“) MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata liječenih sa IFN-α.
Teška hipertenzija zabilježena je kod 12% prijethodno neliječenih
pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata liječenih sa
IFN-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali
sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su
primali placebo. Teška hipertenzija je zabilježena kod 10% pacijenata sa
pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali
placebo.
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom
zabilježeni su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji
su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.
Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib i ni jedan pacijent koji
je primao placebo u toku GIST studije faze 3 imalo je venske
tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih
vena (TDV) gradusa 3, a 2 su imala gradus 1 ili 2. Četiri od tih 7 GIST
pacijenata prekinulo je liječenje poslije prve opservacije tromboze
dubokih vena (TDV).
Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa
do tada neliječenim (tzv. „naive“) MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije
sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske
događaje.
Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 gradusa 2, a 8
gradusa 4. Osam pacijenata je imalo TDV: 1 pacijent gradusa 1, 2
pacijenta gradusa 2, 4 pacijenta gradusa 3 i 1 pacijent gradusa 4. U
studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je
imao plućnu emboliju morao je da prekine liječenje.
Tokom liječenja do tada neliječenog (tzv. „naive“) MRCC, 6 pacijenata
(2%) koji su liječeni IFN-α, imalo je venske tromboembojske događaje: 1
pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 5 pacijenata
(1%) imalo je plućnu emboliju, svi gradusa 4.
U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su
kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5
pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi
koja je primala placebo imalo je trombozu dubokih vena, jedan gradusa 2,
a drugi gradusa 3.
Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET
registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su
tokom postmarketinškog praćenja.
Slučajevi plućne embolije zabilježeni su kod približno 3,1% pacijenata
sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali
sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su
primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabilježena embolija pluća.
Rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom
postmarketinškog praćenja.
Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 mjeseci bili su
isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.
Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili
plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod
približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su
primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.
Plućni događaji su opisani kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim
tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku
kliničkih studija.
Gastrointestinalni poremećaji
Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali
sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primjenom lijeka
nije zabilježen u pNET studiji faze 3 (pogledati dio 4.4).
Gastrointestinalno krvarenje sa smrtnim ishodom zabilježeno je kod 0,98%
pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.
Hepatobilijarni poremećaji
Prijavljena je disfunkcija jetre, koja može uključivati poremećaj
funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre
(pogledati dio 4.4).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično
povlače nakon prekida terapije sunitinibom (pogledati takođe dio 4.4).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa
pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i
simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu liječeni standardnom
medicinskom terapijom za ovakva stanja (pogledati dio 4.4).
Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom
i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (pogledati
dio 4.4).
Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata liječenih
sunitinibom, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali
identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito
izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u
anamnezi koje je zahtjevalo invazivne stomatološke procedure (takođe
pogledati dio 4.4).
Ispitivanja
Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od
preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da
inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr.
produženje QT intervala).
Produženje QTc intervala prijeko 500 msec zabilježeno je kod 0,5%
pacijenata, a promjene u odnosu na početne vrijednosti veće od 60 msec
zabilježene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima; oba ova
parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promjene. U
koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da
sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).
Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji na 24
pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu
bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao
dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promjena podešena za
placebo >10 msec sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti >15 msec)
pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije
osnovne vrijednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od
terapijskih (9. dana) korišćenjem obje metode korekcije osnovnih
vrijednosti. Nijedan pacijent nije imao vrijednosti QTc intervala >500
msec. Iako je dejstvo na QTcF interval zabilježeno 3. dana 24 časa po
davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se
očekuju poslije preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije
osnovne vrijednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Primjenom sveobuhvatnih serijskih EKG procjena u vremenskim intervalima
koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće
od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i
populaciji koja je trebalo da se liječi (engl. intent to treat – ITT)
nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj.
gradusa 3 ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za
terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE).
Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promjena
QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrijednosti
je bila 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva
puta većim od terapijskih, maksimalna promjena QTcF intervala u odnosu
na početne vrijednosti iznosila je 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec).
Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao
je maksimalnu srednju promjenu QTcF intervala od 5,6 msec u odnosu na
početne vrijednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc
interval od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (pogledati
dio 4.4).
Dugoročna bezbjednost kod MRCC
Dugoročna bezbjednost primjene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC
analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija
sprovedenih na 5739 pacijentata refraktornih na terapiju bevacizumabom i
citokinima gde je sunitinib primjenjivan kao prva linija terapije, od
kojih je 807 (14%) liječeno u periodu ≥2 godine do 6 godina. Kod 807
pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina
neželjenih reakcija povezanih sa terapijom inicijalno se javila tokom
prvih 6 mjeseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala
ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao
tokom vremena, sa novim slučajevima zabilježenim tokom perioda od 6
godina. Produžena primjena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim
tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanih terapijom.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil sunitiniba utvrđen je iz studije faze 1 u kojem je
ispitivano povećanje doze, iz otvorene studije faze 2, iz studije faze
1/2 sa jednom grupom pacijenata, kao i iz publikacija, što je opisano u
daljem tekstu.
Studija faze 1 u kojoj je ispitivano povećanje doze oralno primjenjenog
sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata među kojima je bilo 30
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih
pacijenata (uzrasta od 18 do 21 godine) oboljelih od refraktornih
solidnih tumora, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu
dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju imali su neželjene reakcije na
lijek; većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (gradus toksičnosti
≥3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije
bile su gastrointestinalna toksičnost, neutropenija, zamor i povećanje
ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio veći kod
pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca
ili antraciklinu u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne
izloženosti. Kod ovih pedijatrijskih pacijenata bez prethodne
izloženosti antraciklinima ili zračenju srca određena je maksimalna
podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) (pogledati dio
5.1).
Otvoreno ispitivanje faze 2 sprovedeno je na 29 pacijenata među kojima
je bilo 27 pedijatrijskih bolesnika (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2
mlađa odrasla pacijenta (uzrasta od 18 do 19 godina) sa
rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa ili
ependimomom. Ni u jednoj od grupa nijesu zabilježene neželjene reakcije
5. gradusa. Najčešći (≥10 %) neželjeni događaji povezani sa terapijom
bili su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata - 20,7 %) i
intrakranijalno krvarenje (3 pacijenta - 10,3 %).
Studija faze 1/2 sa jednom grupom pacijenata sprovedena je na 6
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 do 16 godina) sa
uznaprijedovalim neoperabilnim GIST-om. Najčešća neželjena dejstva bila
su: proliv, mučnina, smanjenje broja leukocita, neutropenija i
glavobolja, svako od ovih neželjenih dejstava se javilo kod 3 (50,0%)
pacijenata i bila su prvenstveno 1. ili 2. gradusa ozbiljnosti.
Neželjeni događaji 3-4. gradusa povezane sa terapijom javile su se kod 4
od 6 pacijenata (66,7 %) (hipofosfatemija, neutropenija i
trombocitopenija 3. gradusa prijavljene su svaka kod 1 pacijenta, dok je
neutropenija 4. gradusa prijavljena kod 1 pacijenta). U ovoj studiji
nijesu prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji ili neželjena dejstva 5.
gradusa. U kliničkom ispitivanju i publikacijama bezbjednosni profil je
bio u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifičnog antidota za liječenje predoziranja lijekom Sunitinib
S.K. i liječenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera. Ako je
indikovano, eliminacija neresorbovanog lijeka može se postići indukcijom
povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja;
neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u
skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom sunitiniba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX01
Mehanizam dejstva
Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su
uključeni u rast tumora, neoangiogenezu i metastatsku progresiju
karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor
rasta porijeklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za
vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora
za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3
(FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora
neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit
ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i
ćelijskim testovima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička bezbjednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u liječenju
pacijenata sa GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su
imali progresiju bolesti tokom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji
nijesu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu
toksičnost što je isključilo njegovu dalju primjenu), kod pacijenata sa
MRCC i kod pacijenata oboljelih od neoperabilnih pNET.
Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time To
Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in
Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti
(engl. Progression Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora
(engl. Objective Response Rates, ORR) kod pacijenata sa do tada
neliječenim (tzv. „naive“) MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na
citokine, kao i na pPFS kod pNET.
Gastroinestinalni tumori strome
Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod
pacijenata sa GIST poslije neuspjeha liječenja imatinibom (medijana
maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije.
Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primjenom
raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom
preporučenog režima liječenja u trajanju od 4 nedjelje/2 nedjelje pauze
bez lijeka („režim 4/2“).
U ovoj studiji medijana TTP bila je 34,0 sedmice (95% CI = 22,0; 46,0).
Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa studija faze 3,
sprovedena je kod pacijenata sa GIST koji nijesu tolerisali imatinib,
ili su imali progresiju bolesti tokom i poslije liječenja imatinibom
(medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata
podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno,
jedanput dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz
studije usljed nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji
sunitinibom, dok je 105 pacijenata primalo placebo). Primarni cilj
efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vrijeme od randomizacije
do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vrijeme unaprijed
definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod
pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedjelja (95% CI =
21,3; 34,1), kako je procijenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedjelja
(95% CI = 16,0; 32,1), kako je procijenjeno od strane nezavisne
recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata
koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedjelju (95% CI =
4,4; 10,1), procijenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedjelje (95% CI =
4,4; 10,0), procijenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u
ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički
povoljna za sunitinib [engl. hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;
0,831)]; rizik od smrti je bio dvaput veći kod pacijenata liječenih
placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.
Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbjednosti, po preporuci
nezavisnog komiteta za praćenje bezbjednosti i podataka (engl.
independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala
otvorena i pacijentima koji su primali placebo je omogućeno da primaju
sunitinib.
Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom dijelu studije,
uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.
Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su
potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u
Tabeli 2:
Tabela 2. Kratak pregled krajnjih ciljeva koje se odnose na efikasnost
kod GIST (ITT populacija)
+----------------+---------------------------------------------------------+---------------+
| | Dvostruko slijepa terapija^(a) | |
+================+:===========:+:===========:+:============:+:============:+:=============:+
| | Medijana (95% CI) | Hazard ratio | Terapija u |
| | | | grupi koja je |
| | | | nakon placeba |
| | | | primala |
| | | | sunitinib^(b) |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| Krajnji cilj | Sunitinib | Placebo | (95% CI) | p-vrijednost | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Primarni | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| TTP (nedjelje) | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Međuanaliza | 27,3 (16,0; | 6,4 (4,4; | 0,329 | <0,001 | - |
| | 32,1) | 10,0) | (0,233; | | |
| | | | 0,466) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Finalna | 26,6 (16,0; | 6,4 (4,4; | 0,339 | <0,001 | 10,4 (4,3; |
| analiza | 32,1) | 10,0) | (0,244; | | 22,0) |
| | | | 0,472) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Sekundarni | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| PFS | | | | | |
| (nedjelje)^(c) | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Međuanaliza | 24,1 (11,1; | 6,0 (4,4; | 0,333 | <0,001 | - |
| | 28,3) | 9,9) | (0,238; | | |
| | | | 0,467) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Finalna | 22,9 (10,9; | 6,0 (4,4; | 0,347 | <0,001 | - |
| analiza | 28,0) | 9,7) | (0,253; | | |
| | | | 0,475) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| ORR (%)^(d) | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Međuanaliza | 6,8 (3,7; | 0 (-) | nije | 0,006 | - |
| | 11,1) | | primjenljivo | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Finalna | 6,6 (3,8; | 0 (-) | nije | 0,004 | 10,1 (5,0; |
| analiza | 10,5) | | primjenljivo | | 17,8) |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| OS | | | | | |
| (nedjelje)^(e) | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Međuanaliza | - | - | 0,491 | 0,007 | - |
| | | | (0,290; | | |
| | | | 0,831) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
| Finalna | 72,7 (61,3; | 64,9 (45,7; | 0,876 | 0,306 | - |
| analiza | 83,0) | 96,0) | (0,679; | | |
| | | | 1,129) | | |
+----------------+-------------+-------------+--------------+--------------+---------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT=
planirana populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl.
intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective
response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival);
PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival); TTP=vrijeme do progresije tumora (engl. time-to-tumour
progression).
^(a) Rezultati dvostruko slijepe terapije su iz ITT populacije i
dobijeni su primjenom centralnog radiološkog mjerenja, kako je
odgovarajuće.
^(b) Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije
placebom na terapiju sunitinibom nakon završetka slijepe faze studije.
Tačka prelaska na terapiju sunitinibom je uzeta kao polazna tačka i
analize efikasnosti su zasnovane na procjeni istraživača.
^(c) Vrijednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa
ponovo izračunatim originalnim podacima.
^(d) Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim
odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.
^(e) Medijana nije postignuta zato što podaci još nijesu upotpunjeni.
Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedjelja i 64,9
nedjelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su
primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa
koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su
randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju
sunitinibom u otvorenom dijelu ispitivanja.
Liječenje „naive“ metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija
Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala
je efikasnost i bezbjednost sunitiniba u poređenju sa terapijom IFN-α
kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. „naive“) MRCC. Sedam stotina
i pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su liječeni ili
sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedjelja: ciklus se sastojao od
4 nedjelje terapije sa 50 mg lijeka oralno, jedanput dnevno, a zatim je
nastupila pauza od 2 nedjelje (režim 4/2) ili IFN-α, koji je
primjenjivan subkutano u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedjelje,
6 miliona jedinica tokom druge nedjelje i 9 miliona jedinica treće
nedjelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedjelje.
Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mjesec (raspon: 0,4; 46,1)
za terapiju sunitinibom i 4,1 mjesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa
IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (engl.
Treatment-related serious adverse events, TRSAEs) prijavljeni su kod
23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su
primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih
događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja
javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141
pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194
pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji
su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti
ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u
toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u
odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata
liječenih sunitinibom bila je 47,3 nedjelje prema 22,0 nedjelje kod
pacijenata liječenih IFN-α; hazard ratio bio je 0,415 (95% CI = 0,320;
0,539, p <0,001). Drugi ciljevi efikasnosti uključivali su stopu
objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno
preživljavanje (engl. Overall Survival, OS) i bezbjednost. Ključna
radiološka procjena (engl. core radiology assessment) prekinuta je nakon
postizanja primarnog cilja efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR
utvrđen na osnovu procjene istraživača iznosio je 46% (95% CI = 41%;
51%) za grupu koja je primala sunitinib i 12,0% (95% CI = 9%; 16%) za
grupu koja je primala IFN-α (p<0,001).
Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa
IFN-α. Medijana OS iznosila je 114,6 nedjelja za grupu koja je primala
sunitinib (95% CI = 100,1; 142,9) i 94,9 nedjelja za grupu koja je
primala IFN-α (95% CI = 77,7; 117,0), gdje je hazard ratio iznosio 0,821
(95% CI = 0,673; 1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).
Ukupni PFS i OS, zabilježeni u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne
radiološke laboratorijske procjene, su sažeto izloženi u Tabeli 3:
Tabela 3. Pregled krajnjih ciljeva za efikasnost kod „naive“ mRCC (ITT
populacija)
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pregled preživljavanja bez | Sunitinib | IFN-α |
| progresije bolesti | | |
| | (N = 375) | (N = 375) |
+===================================+:=======================:+:=======================:+
| Ispitanici kod kojih nije došlo | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
| do progresije bolesti ili smrti | | |
| [n (%)] | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih je došlo do | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
| progresije bolesti ili smrti [n | | |
| (%)] | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS (nedjelje) |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Kvartil (95% CI) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25% | 22,7 (18,0; 34,0) | 10,0 (7,3; 10,3) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50% | 48,3 (46,4; 58,3) | 22,1 (17,1; 24,0) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 75% | 84,3 (72,9; 95,1) | 58,1 (45,6; 82,1) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nestratifikovana analiza |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (sunitinib prijema | 0,5268 |
| IFN-α) | |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI za hazard ratio | (0,4316; 0,6430) |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(a) | <0,0001 |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Pregled ukupnog preživljavanja |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih nije došlo | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| do progresije bolesti ili smrti | | |
| [n (%)] | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih je došlo do | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| progresije bolesti ili smrti [n | | |
| (%)] | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS (nedjelje) |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Kvartil (95% CI) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25% | 56,6 (48,7; 68,4) | 41,7 (32,6; 51,6) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50% | 114,6 (100,1; 142,9) | 94,9 (77,7; 117,0) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 75% | NA (NA; NA) | NA (NA; NA) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nestratifikovana analiza |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (sunitinib prijema | 0,8209 |
| IFN-α) | |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI za hazard ratio | (0,6730; 1,0013) |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,0510 |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval);
IFN-α=interferon-alfa; ITT=populacija koja je trebalo da prima
terapiju (engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije
primjenljivo (engl. not applicable); OS=ukupno preživljavanje (engl.
overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival).
^(a) Iz dvostranog log-rank testa.
Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC) refraktoran na citokine
Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji nijesu
reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-α.
Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba
oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedjelje zatim je terapija
obustavljena naredne 2 nedjelje da bi se završio ciklus od 6 nedjelja
(režim 4/2). Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa
objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za
procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST – Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors).
U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95%
CI = 24,7%; 49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedjelja (95% CI =
24,0; 46,4).
Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj
grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba,
sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Sto šest
(106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu lijeka od 50 mg prema
režimu 4/2.
Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni cilj
uključio je TTP, trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DR) i
OS.
U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana
DR i OS još nije bila postignuta.
Neuroendokrini tumori pankreasa
Suportivna, otvorena, multicentrična studija faze 2 procijenjivala je
efikasnost i bezbjednost sunitiniba, primjenjenog kao monoterapija u
dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim
pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa,
stopa primarnog odgovora iznosila je 17%.
Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko
slijepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je kod
pacijenata sa neoperabilnim pNET primjenom sunitiniba u monoterapiji.
Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti,
na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 mjeseci, i
randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom
dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo
(N=85).
Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su primali
sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi
uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (engl.
Patient-reported Outcomes, PRO) i bezbjednost.
Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u
odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49%
pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u
odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u
obje grupe imalo je metastaze na jetri.
Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primjena analoga somatostatina.
Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali
sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali
placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali
analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali
placebo.
Zabilježena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa
placebom u PFS procijenjenog od strane istraživača. Medijana PFS
iznosila je 11,4 mjeseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju
sa 5,5 mjeseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio = 0,418
(95% CI = 0,263; 0,662), p-vrijednost =0,0001]; slični rezultati su
zabilježeni kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene
procjene odgovora tumora, zasnovane na primjeni RECIST kriterijuma na
mjerenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4.
Hazard ratio (stopa rizika) u korist sunitiniba zabilježen je u svim
podgrupama procijenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu
prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata u grupi
koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo
nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima hazard
ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI = 0,156; 0,857), p=0,0156. Slično
tome, kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib
(uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dvije
ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi
koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnom sistemskom
terapijom i 36 sa dvije ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard
ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI = 0,264; 0,787), p=0,0036.
Analiza osjetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana
na mjerenjima tumora koja je zabilježio istraživač i gdje su svi
ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom
ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je
konzervativnu procjenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je
primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI = 0,350;
0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po
preporuci nezavisne Komisije za praćenje lijeka, a primarni cilj je
zasnovan na procjeni istraživača, i oba su mogla da utiču na procjenu
terapijskog efekta.
Da bi se isključila pristrasnost u procjeni PFS od strane istraživača,
sproveden je slijep, nezavisan, centralni pregled snimaka. Taj pregled
je podržao procjene istraživača, kao što je prikazano u Tabeli 4.
Tabela 4. Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Parametar efikasnosti | Sunitinib | Placebo | Hazard | p-vrijednost |
| | | | Ratio | |
| | (N = 86) | (N = | | |
| | | 85) | (95% CI) | |
+=========================+:=========:+:=======:+:========:+:============:+
| Preživljavanje bez | 11,4 | 5,5 | 0,418 | 0,0001^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (7,4; | (3,6; | (0,263; | |
| CI)] na osnovu procjene | 19,8) | 7,4) | 0,662) | |
| od strane istraživača | | | | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,4 | 0,401 | 0,000066^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (7,4; | (3,5; | (0,252; | |
| CI)] na osnovu izvedene | 16,9) | 6,0) | 0,640) | |
| procjene odgovora | | | | |
| tumora zasnovane na | | | | |
| primjeni RECIST na | | | | |
| mjerenja tumora od | | | | |
| strane istraživača | | | | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,8 | 0,315 | 0,000015^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (11,1; | (3,8; | (0,181; | |
| CI)] na osnovu | 20,6) | 7,2) | 0,546) | |
| slijepog, nezavisnog, | | | | |
| centralnog pregleda | | | | |
| procjene tumora | | | | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | 38,6 | 29,1 | 0,730 | 0,0940^(a) |
| [nakon 5 godina | | | | |
| praćenja] [medijana, | (25,6; | (16,4; | (0,504; | |
| mjeseci (95% CI)] | 56,4) | 36,8) | 1,057) | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
| Stopa objektivnog | 9,3 | 0 | NA | 0,0066^(b) |
| odgovora | | | | |
| | (3,2; | | | |
| [%, (95% CI)] | 15,4) | | | |
+-------------------------+-----------+---------+----------+--------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj
pacijenata; NA=nije primjenljivo (engl. not applicable);
pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine
tumours); RECIST= kriterijumima za procjenu odgovora solidnih tumora
(RECIST – engl. response evaluation criteria in solid tumours).
a dvostrani nestratifikovani log-rank test
b Fišerov test
Slika 1. Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3
[]
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj
pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl.
pancreatic neuroendocrine tumours); HR=hazard ratio
Podaci o OS nijesu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6
mjeseci (95% CI = 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala
sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI = 15,5; nije
postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio = 0,409 (95%
CI = 0,187; 0,894), p-vrijednost = 0,0204]. Bilo je 9 smrtnih ishoda u
grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je
primala placebo.
Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali
i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno liječenje
sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog
zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju
primali i ponuđeno im je otvoreno liječenje sunitinibom u produženoj
studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala
placebo prebačeno je na otvoreno liječenje sunitinibom nakon progresije
bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Hazard ratio
za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji
iznosio je 0,730 (95% CI = 0,504; 1,057).
Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za
istraživanje i liječenje karcinoma (engl. European Organization for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC
QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa
zdravljem i 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni,
emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju
sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene
simptomatske efekte.
Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom
grupom, koja je procijenjivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba,
sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim,
uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.
Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno neliječenih
pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju
sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu
kontinuiranog dnevnog režima doziranja.
Medijana PFS procijenjena od strane istraživača iznosila je 13,2
mjeseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI = 10,9; 16,7), tako i u
kohorti prethodno neliječenih pacijenata (95% CI = 7,4; 16,8).
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je
ograničeno (pogledati dio 4.2).
Ispitivanje faze I kojim se ispitivalo povećanje doze oralnog sunitiniba
sprovedeno je na 35 pacijenata među kojima je bilo 30 pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta od 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata
(uzrasta od 18 do 21 godine) oboljelih od refraktornih solidnih tumora,
od kojih je većina uključena sa primarnom dijagnozom tumora na mozgu.
Kardiotoksičnost koja ograničava dozu zabilježena je u prvom dijelu
ispitivanja koje je stoga izmjenjeno kako bi se isključili pacijenti
koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama
(uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom dijelu
ispitivanja, uključujući pacijente koji su prethodno bili na terapiji
protiv kancera ali bez faktora rizika za kardiotoksičnost, sunitinib je
uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primjenjivati u dozi od 15
mg/m² na dan (maksimalna podnošljiva doza, MTD) po režimu 4/2. Nijedan
od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili djelimični odgovor.
Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST
je uključen u ispitivanje sa dozom od 15 mg/m² bez dokaza o koristi.
Uočena neželjena dejstva sveukupno su bila slična onima koja su
zabilježena kod odraslih pogledati dio 4.8).
Otvoreno ispitivanje faze 2 sprovedeno je na 29 pacijenata među kojima
je bilo 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2
mlađa odrasla pacijenta (uzrasta od 18 do 19 godina) sa gliomom visokog
gradusa ili ependimomom. Ispitivanje je bilo zaključeno u vrijeme
planirane interim analize zbog nedovoljne kontrole bolesti. Medijana PFS
iznosila je 2,3 mjeseca u grupi sa gliomom visokog gradusa i 2,7 mjeseci
u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog OS iznosila je 5,1 mjesec u
grupi sa gliomom visokog gradusa i 12,3 mjeseca u grupi sa ependimomom.
Najčešći (≥10%) prijavljeni neželjeni događaji povezani sa terapijom kod
pacijenata iz obje grupe, kombinovano izračunati, bili su smanjenje
broja neutrofila (6 pacijenata - 20,7%) i intrakranijalno krvarenje (3
pacijenta - 10,3%) (pogledati dio 4.8).
Podaci iz studije faze 1/2 sa oralnim sunitinibom koja je sprovedena na
6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST uzrasta od 13 do 16 godina, koji su
primali sunitinib po režimu 4/2, u dozama u rasponu od 15 mg/m² na dan
do 30 mg/m² na dan, i dostupni objavljeni podaci (20 pedijatrijskih ili
mlađih odraslih pacijenata sa GIST) pokazali su da je terapija
sunitinibom dovela do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 (69,2%)
pacijenata nakon neuspješnog liječenja imatinibom ili nepodnošenja
imatiniba (od 21 pacijenta 16 je postiglo stabilnu bolest), odnosno de
novo/nakon operacije (od 5 pacijenata 2 su postigla stabilnu bolest). U
ovom ispitivanju faze 1/2, i stabilna bolest i progresija bolesti uočene
su svaka kod 3 od 6 pacijenata (1 pacijent je primio neoadjuvantnu
terapiju, a 1 pacijent adjuvantnu terapiju imatinibom). U istom
ispitivanju, 4 od 6 pacijenata (66,7%) su iskusili neželjene reakcije
povezane sa terapijom 3-4. gradusa (hipofosfatemija, neutropenija i
trombocitopenija 3. gradusa prijavljene su svaka kod po 1 pacijenta, dok
je neutropenija 4. gradusa prijavljena kod 1 pacijenta). Dodatno, u
stručnoj literaturi su zabilježene sledeće neželjene reakcije 3. gradusa
koje su se pojavile kod 5 pacijenata: umor (2), neželjene reakcije u
gastrointestinalnom sistemu (uključujući proliv) (2), hematološke
neželjene reakcije (uključujući anemiju) (2), holecistitis (1),
hipertireoidizam (1) i mukozitis (1).
Populaciona farmakokinetička (PK) i farmakokinetičko/farmakodinamska
(PK/PD) analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapolira PK i ključne
krajnje tačke za bezbjednost i efikasnost sunitiniba kod pedijatrijskih
pacijenata sa GIST (uzrasta od 6 do 17 godina). Ova analiza je zasnovana
na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST ili solidnim
tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu
modeling analize, mlađi uzrast i manja tjelesna veličina nijesu
negativno uticali na bezbjednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u
plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib nije negativno uticao mlađi
uzrast ili manja tjelesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženosti
lijeka u plazmi.
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži sunitinib u svim podgrupama
pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice
(izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma,
mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog
tumora bubrega) (pogledati dio 4.2).
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži sunitinib u svim podgrupama
pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih
neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma,
feohromocitoma) (pogledati dio 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i
266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su
slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i
zdravih dobrovoljaca.
U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrijednosti PIK i C_(max)
rastu proporcionalno primjenjenoj dozi. Poslije ponovljenih dnevnih
doza, sunitinib se akumulira 3-4 puta, a njegov primarni aktivni
metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom stanju sunitiniba i
njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Do
četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog
aktivnog metabolita u plazmi iznose 62,9-101 nanogram/ml: to su ciljne
koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje
inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze
tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni
metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti lijeku. Nijesu opisane
značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog
metabolita poslije ponovljene dnevne primjene lijeka ili posle
ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.
Resorpcija
Poslije oralne primjene sunitiniba, vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (C_(max)) generalno iznosi 6 do 12 sati (t_(max)) poslije
primjene doze.
Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.
Distribucija
Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za
proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib,
odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo
zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (V_(d)) za
sunitinib bio je veliki – 2230 l, što ukazuje na njegovu distribuciju u
tkiva.
Metaboličke interakcije
Preračunate in vitro vrijednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP)
izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo vjerovatno da sunitinib
i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom
klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se
metabolišu pomoću ovih nabrojanih izoenzima.
Biotransformacija
Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4, izoforme enzima citohrom
P450 koja stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitinib,
koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima.
Istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima
CYP3A4 treba izbjegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može
biti izmjenjena (pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Eliminacija
Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje
nepromjenjenog lijeka i njegovih metabolita 16% od primjenjene doze.
Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance
identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena u
pulovanim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu
bila 86,4%, a u fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u
urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nijesu otkriveni u plazmi. Totalni
oralni klirens bio je 34-62 L/h. Poslije oralne primjene kod zdravih
dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog
aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i
80-110 sati za primarni aktivni metabolit.
Istovremena primjena sa ljekovima koji su inhibitori BCRP
In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji
A6181038 istovremena primjena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela
do klinički značajnog efekta na C_(max) i PIK sunitiniba ili ukupnog
lijeka (sunitinib + metabolit) (pogledati dio 4.5). Ova otvorena,
multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbjednost/podnošljivost,
maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u
kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika
gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohorta 1, n=4] ili 50
mg [Kohorta 2, n=7] dnevno tokom 4 nedjelje praćeno dvonedeljnim
prekidom terapije) kada se istovremeno primjenjuju procijenjivana je kao
sekundarni cilj studije. Promjene farmakokinetičkih parametara
sunitiniba nijesu bile klinički značajne i nijesu ukazivale na
lijek-lijek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno
mali (tj. N=7+4), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među
pacijentima umjereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju
farmakokinetičke lijek-lijek interakcije iz ove studije.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri.
Sistemska izloženost posle jedne doze sunitiniba bila je slična kod
osoba sa blago do umjereno izraženim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu
funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom
funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).
U ispitivanja pacijenata sa kancerom nijesu bili uključeni pacijenti kod
kojih su vrijednosti ALT ili AST bile >2,5 x od gornjih granica
normalnih vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili zbog
metastaza u jetri >5,0 x ULN.
Oštećenje funkcije bubrega
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens
(CL/F) sunitiniba ne mijenja sa klirensom kreatinina u procijenjenom
opsegu (42-347 ml/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze
sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (CLcr<30 ml/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (CLcr>80 ml/min). Iako se sunitinib i njegov primarni
metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za
47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju
sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Tjelesna masa, performans skor
Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da
nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase ili performans
ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
Pol
Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% niži klirens
(CL/F) sunitiniba od muškaraca: ipak, ova razlika ne zahtijeva
prilagođavanje početne doze.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je
ograničeno (pogledati dio 4.2). Završene su populaciona PK analiza za
pulovane (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim
tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je
postepena modeling analiza varijabli kako bi se procijenio značaj
uzrasta i veličine tijela (ukupna tjelesna masa ili površina tijela) kao
i ostalih varijabli za važne PK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih
metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom
tijela, uzrast je bio značajnija varijabla za prividni klirens
sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata niži je
prividni klirens). Slično, površina tijela je bila značajna varijabla za
prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tijela niži
je prividni klirens).
Nadalje, na osnovu integisane populacione PK analize objedinjenih
podataka iz 3 pedijatrijske studije (2 studije na pedijatrijskim
pacijentima sa solidnim tumorima i 1 studija na pedijatrijskim
pacijentina sa GIST; uzrast: od 6 do 11 godina, odnosno od 12 do 17
godina), početna tjelesna površina (BSA) bila je značajna kovariata za
prividni klirens sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Na osnovu
ove analize očekuje se da će doza od približno 20 mg/m² na dan kod
pedijatrijskih pacijenata sa rasponom tjelesne površine od 1,10 m² do
1,87 m² dati vrijednosti izloženosti sunitinibu i njegovom aktivnom
metabolitu u plazmi (između 75% i 125% vrijednosti PIK) uporedive sa
vrijednostima kod odraslih pacijenata sa GIST koji su liječeni dozom
sunitiniba od 50 mg na dan po režimu 4/2 (vrijednost PIK 1233
nanogram·h/ml). U studijama na pedijatrijskim pacijentima početna doza
sunitiniba iznosila je 15 mg/m² (na osnovu maksimalne podnošljive doze
utvrđene u studiji faze 1 sa ispitivanjem povećanja doze, pogledati dio
5.1), koja je kod pedijatrijskih pacijenata GIST bila povećana na 22,5
mg/m², a zatim na 30 mg/m² (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan),
na osnovu individualne bezbjednosti/podnošljivosti kod pacijenta.
Nadalje, prema objavljenoj literaturi o pedijatrijskim pacijentima sa
GIST, izračunata početna doza se kretala u opsegu od 16,6 mg/m² do 36
mg/m², i povećana je do doza koje su najviše iznosile 40,4 mg/m² (bez
prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka na pacovima i
majmunima u trajanju do 9 mjeseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo
lijeka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv
kod majmuna), nadbubrežne žljezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija
kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posljedičnom fibrozom kod pacova),
hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna
deplecija timusa, sljezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas
(degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija),
pljuvačne žljezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje ploče
rastenja), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve
promjene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama
sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim studijama su
produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa,
povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u
gastrointestinalnom traktu i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija
prednjeg režnja hipofize. Za promjene uterusa (atrofija endometrijuma) i
zglobova (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su u
vezi, tj. da su posljedica farmakološkog dejstva lijeka. Najveći broj
ovih promjena bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedjelja bez terapije.
Genotoksičnost
Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in
vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa
metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije
izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne
krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma)
opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima
in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije.
Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u
uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog
metabolita.
Karcinogenost
U jednomjesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200
mg/kg/dan) kontinuiranom dnevnom doziranju putem gastrične sonde kod
rasH2 transgenih miševa zabilježeni su karcinom i hiperplazija
Brunerovih žlijezda duodenuma priprimjeni najviše doze (200 mg/kg/dan).
Šestomjesečna studija karcinogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50]
mg/kg/dan) sprovedena je svakodnevnom primjenom putem gastrične sonde
kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana
incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze
zabilježeni su pri dozama od ≥25 mg/kg/dan nakon jednomjesečnog ili
šestomjesečnog trajanja terapije (≥7,3 puta PIK kod pacijenata koji su
primali preporučenu dnevnu dozu).
U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33;
1 ili 3 mg/kg/dan), primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon
čega je slijedio sedmodnevni period bez primjene lijeka dovela je do
povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod
mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon >1 godine primjene
(≥7,8 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).
Karcinom Brunerovih žlijezda duodenuma javljao se pri dozama ≥1
mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dan kod mužjaka, dok je
hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlijezdama želuca pri
dozama od 3 mg/kg/dan kod mužjaka. Ove promjene javljale su se pri
vrijednosti PIK koji je bio ≥0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od PIK kod
pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna
relevantnost nalaza o neoplastičnim promjenama kod rasH2 transgenih
miševa i pacova u studijama kancerogenosti za humanu populaciju.
Reproduktivna toksičnost i toksičnost na proces razvoja
Nijesu opisani efekti na fertilitet mužjaka i ženki u studijama
reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u
studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i
majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku
folikularne atrezije, degeneracije žutih tijela, promjena endometrijuma
i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima klinički relevantne
ekspozicije. Efekti na fertilitet mužjaka kod pacova opisani su kao
tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao
i koloidna deplecija u prostati i sjemenim vezikulama. Ovi efekti su
opisani pri plazmatskoj ekspoziciji lijeka koja je bila 25 puta veća od
sistemske izloženosti kod ljudi.
Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno
smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje
broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka
kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od
sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog
uterusa i broja živih fetusa bilo je posledica povećanja broja
resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja
izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri plazmatskoj
ekspoziciji koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.
Primjena sunitiniba u dozama ≥5 mg/kg/dan kod pacova tokom organogeneze
izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence
malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija
torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri plazmatskoj
ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod
ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana
incidenca rascepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta
veća od sistemske izloženosti kod ljudi.
Primjena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dan) ispitivana je u studijama
prije i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje
tjelesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije
pri dozama ≥1 mg/kg/dan ali nije uočena reproduktivna toksičnost po
majku pri dozama do 3 mg/kg/dan (očekivana izloženost ≥2,3 puta PIK kod
pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena tjelesna
masa novorođenčadi primjećena je u periodu prije i poslije prestanka
dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dan. Nije uočena toksičnost na proces
razvoja pri dozama od 1 mg/kg/dan (približna izloženost ≥0,9 puta PIK
kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sunitinib S.K., 12,5 mg:
Pomoćne supstance u punjenju kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
Sastav mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilen glikol.
Sunitinib S.K., 25 mg:
Pomoćne supstance u punjenju kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Sastav mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilen glikol.
Sunitinib S.K., 50 mg:
Pomoćne supstance u punjenju kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan-dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Sastav mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilen glikol.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski blister, koji sadrži 14
kapsula.
Spoljašnje pakovanje lijeka je kartonska kutija, u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 kapsula (ukupno 28 kapsula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.
Kosić - Stari put bb, Danilovgrad
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sunitinib S.K., 12,5 mg, kapsula, tvrda, 28 kapsula, tvrdih:
2030/23/3626 - 7568
Sunitinib S.K., 25 mg, kapsula, tvrda, 28 kapsula, tvrdih:
2030/23/3632 - 7567
Sunitinib S.K., 50 mg, kapsula, tvrda, 28 kapsula, tvrdih:
2030/23/3636 - 7569
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
17.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine