Sumamed uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Sumamed, 250 mg, kapsula, tvrda
INN: azitromicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 250 mg azitromicina u obliku azitromicin dihidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Lijek Sumamed 250 mg kapsule su tvrde, želatinske, neprozirne kapsule.
Tijelo kapsule je svijetloplave, a kapica plave boje (veličina kapsule
br. 1). Sadržaj kapsule je bijeli do blago žuti kristalni prašak, ili
grudvičasto oblikovani bijeli do blago žuti kristalni prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Sumamed je indikovan za liječenje sljedećih infekcija ako se zna
ili je vjerovatno da su one izazvane jednim ili više mikroorganizama
osjetljivih na azitromicin (vidjeti dio 5.1):
- Infekcije gornjih disajnih puteva: faringitis/tonzilitis, sinusitis,
otitis media;
- Infekcije donjih disajnih puteva: akutna egzacerbacija hroničnog
bronhitisa i vanbolnički stečena pneumonija;
- Infekcije kože i potkožnog tkiva: erythema migrans (prvi stadijum
lajmske bolesti), erizipel, impetigo i sekundarna piodermija;
- Polno prenosive bolesti: nekomplikovane genitalne infekcije uzrokovane
bakterijom Chlamydia trachomatis;
- Infekcije želuca i dvanaestopalačnog crijeva uzrokovane bakterijom
Helicobacter pylori.
Treba uzeti u obzir službene smjernice o primjerenoj upotrebi
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli, uključujući starije pacijente i djecu tjelesne težine > 45 kg
U liječenju infekcija gornjih i donjih disajnih puteva i infekcija kože
i mekih tkiva (osim erythema migrans) ukupna doza azitromicina iznosi
1500 mg, a daje se tokom 3 dana (500 mg jednom dnevno).
U liječenju erythema migrans ukupna doza azitromicina iznosi 3 g, što
treba dati na sljedeći način: 1 g (4 kapsule odjednom) prvog dana, a
zatim po 500 mg (dvije kapsule) od drugog do petog dana jednom dnevno.
U liječenju nekomplikovanih genitalnih infekcija uzrokovanih Chlamydia
trachomatis daje se jednokratno 1 g (4 kapsule odjednom).
U liječenju infekcija želudca i dvanaestopalačnog crijeva uzrokovanih H.
pylori doza iznosi 1 g na dan, u kombinaciji sa antisekretornim lijekom
i ostalim ljekovima, prema odluci ljekara.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR
10-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 10 ml/min) azotromicin treba
primijeniti sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Budući da se azitromicin metaboliše u jetri i izlučuje putem žuči, lijek
se ne smije davati pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod
tih pacijenata nijesu sprovođene studije liječenja azitromicinom.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata se primjenjuje ista doza kao i kod odraslih.
Budući da stariji pacijenti mogu biti pacijenti sa proaritmičnim
stanjima, preporučuje se poseban oprez zbog rizika od razvoja srčanih
aritmija i torsades de pointes (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Lijek Sumamed 250 mg tvrde kapsule se uzima jednom dnevno. Kapsule treba
progutati cijele.
Lijek Sumamed kapsule treba uzeti najmanje jedan sat prije ili dva sata
nakon jela.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Sumamed 250 mg tvrde kapsule je kontraindikovan kod pacijenata
preosjetljivih na azitromicin, eritromicin, na makrolidne i ketolidne
antibiotike ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Kao i u slučaju eritromicina i drugih makrolida, rijetko su zabilježene
ozbiljne alergijske reakcije, uključujući angioedem i anafilaksu
(rijetko smrtonosnu), reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS – Drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP),
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) kao i toksična epidermalna nekroliza
(TEN) (rijetko sa smrtnim ishodom). Neke od tih reakcija sa
azitromicinom dovele su do rekurentnih simptoma i zahtijevale duži
period posmatranja i liječenja.
Hepatotoksičnost
Budući da je jetra glavni put eliminacije azitromicina, azitromicin
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oboljenjem
jetre. Pri primjeni azitromicina zabilježeni su i slučajevi fulminantnog
hepatitisa koji bi mogao dovesti do insuficijencije jetre opasne po
život (vidjeti dio 4.8). Neki pacijenti mogu imati već postojeća
oboljenja jetre ili mogu uzimati druge hepatotoksične ljekove.
Funkcionalna ispitivanja/analize jetre treba sprovesti u slučaju pojave
simptoma disfunkcije jetre, poput brzog razvoja astenije povezane sa
žuticom, tamnog urina, sklonosti krvarenju ili jetrene encefalopatije.
Ako se jave znakovi disfunkcije jetre, liječenje azitromicinom se mora
prekinuti.
Derivati ergotamina
Kod pacijenata koji primaju derivate ergotamina, ergotizam je ubrzan
istovremenom primjenom nekih makrolidnih antibiotika. Ne postoje podaci
koji se odnose na mogućnost interakcije između ergota i azitromicina.
Međutim, budući da postoji teoretska mogućnost ergotizma, azitromicin i
derivati ergotamina ne smiju se primjenjivati istovremeno.
Superinfekcija
Kao i u slučaju drugih antibiotskih preparata, preporučuje se praćenje
znakova sekundarnih infekcija uzrokovanih neosjetljivim organizmima,
uključujući i gljivice.
Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile
Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile zabilježena je pri
primjeni skoro svih antibakterijskih ljekova, uključujući i azitromicin,
a po jačini se može kretati od blage dijareje do fatalnog kolitisa.
Liječenje antibakterijskim ljekovima mijenja normalnu crijevnu floru i
dovodi do pretjeranog rasta mikroorganizma C. difficile.
C. difficile proizvodi toksine A i B koji doprinose razvoju dijareje
povezane sa bakterijom Clostridium difficile.
Sojevi C. difficile koji proizvode hipertoksine uzrokuju povećani
morbiditet i mortalitet jer te infekcije mogu biti otporne na
antimikrobnu terapiju i zahtijevati kolektomiju. Dijareja povezana sa
Clostridium difficile mora se razmotriti kod svih pacijenata sa
dijarejom nakon primjene antibiotika. Potrebno je pažljivo uzeti
anamnezu jer je pojava dijareje izazvane bakterijom Clostridium
difficile zabilježena i dva mjeseca nakon primjene antibakterijskih
ljekova.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <10 ml/min)
zabilježena je 33% veća sistemska izloženost azitromicinu (vidjeti dio
5.2).
Produženje QT intervala
Produžena repolarizacija srca i QT interval, koji nose rizik od razvoja
srčanih aritimija i torsades de pointes, zabilježeni su pri liječenju
drugim makrolidima, uključujući azitromicin (vidjeti dio 4.8). ). S
obzirom na to da sljedeće situacije mogu dovesti do povećanog rizika od
razvoja ventrikularne aritmije (uključujući torsade de pointes), što
može dovesti do srčanog zastoja, azitromicin treba primjenjivati oprezno
kod pacijenata sa postojećim proaritmičnim stanjima (posebno kod žena i
starijih osoba) kao što su pacijenti:
• sa nasljednim ili dokumentovanim produženim QT intervalom;
• sa istovremenom terapijom drugim aktivnim supstancama za koje se zna
da produžavaju QT interval, na primjer antiaritmici klase IA (hinidin i
prokainamid) i klase III (dofetilid, amjodaron i sotalol), cisaprid i
terfenadin; antipsihotici kao što je pimozid; antidepresivi kao što je
citalopram; i fluorohinoloni kao što su moksifloksacin i levofloksacin;
• sa poremećajem elektrolita, a posebno u slučaju hipokalijemije i
hipomagnezijemije;
• sa klinički značajnom bradikardijom, srčanom aritmijom ili teškom
srčanom insuficijencijom.
Miastenija gravis
Pogoršanje simptoma miastenije gravis i novi početak miasteničnog
sindroma zabilježeni su kod pacijenata koji su primali azitromicin
(vidjeti dio 4.8).
Streptokokne infekcije
Penicilin je obično lijek izbora u liječenju faringitisa/tonzilitisa
uzrokovanih Streptococcus pyogenes pa se koristi i kao profilaksa u
akutnoj reumatskoj groznici. Azitromicin je generalno efikasan protiv
streptokoka u orofarinksu, ali ne postoje podaci koji bi pokazivali
njegovu efikasnost u sprečavanju akutne reumatske groznice.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene intravenoznog azitromicina za
liječenje infekcija kod djece nije utvrđena.
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene azitromicina u
prevenciji ili terapiji infekcija uzrokovanih Mycobacterium Avium
Complex kod djece.
Pomoćne supstance
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antacidi: U farmakokinetičkom ispitivanju dejstava istovremene primjene
antacida i azitromicina, nije zabilježeno dejstvo na cjelokupnu
bioraspoloživost iako su maksimalne koncentracije u serumu smanjene za
oko 25%. Kod pacijenata koji uzimaju i azitromicin i antacide, ljekovi
se ne smiju uzimati istovremeno.
Cetirizin: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena azitromicina u
trajanju od 5 dana i cetrizina u dozi od 20 mg u stanju ravnoteže nije
dovela do farmakokinetičkih interakcija ili značajnih promjena u QT
intervalu.
Didanozin (Dideoksinozin): Istovremena primjena 1200 mg azitromicina i
400 mg/dan didanozina kod 6 HIV-pozitivnih ispitanika nije imala uticaj
na farmakokinetiku didanozina u ravnotežnom stanju, u poređenju sa
placebom.
Digoksin i kolhicin (supstrati P-glikoproteina): Postoje izvještaji da
istovremena primjena makrolidnih antibiotika uključujući azitromicin sa
supstratima P-glikoproteina kao što su digoksin i kolhicin dovodi do
porasta nivoa supstrata P-glikoproteina u serumu. Zbog toga, ako se
azitromicin i supstrati P-glikoproteina, kao što je digoksin,
primjenjuju istovremeno, treba uzeti u obzir mogući porast serumske
koncentracije digoksina. Kliničko praćenje, i ukoliko je moguće praćenje
nivoa digoksina u serumu je potrebno tokom terapije azitromicinom kao i
nakon prekida terapije.
Zidovudin: Jednokratne doze od 1000 mg i višekratne doze od 1200 mg ili
600 mg azitromicina imale su manje dejstvo na farmakokinetiku u plazmi
ili urinarno lučenje zidovudina ili njegovog metabolita glukuronida.
Međutim, primjena azitromicina povećala je koncentracije fosforizovanog
zidovudina, klinički aktivnog metabolita, u mononuklearnim ćelijama
periferne krvi. Klinički značaj ovih nalaza nije jasan, ali može biti
koristan za pacijente.
Azitromicin ne stupa u značajnu interakciju sa hepatičkim sistemom
enzima P450. Ne smatra se da podliježe farmakokinetičkoj interakciji
koja se može vidjeti sa eritromicinom i ostalim makrolidima. Indukcija
ili inaktivacija hepatičkog citohroma P450 putem citohrom-metaboličkog
kompleksa se ne dešava sa azitromicinom.
Derivati ergotamina: Zbog teorijske mogućnosti ergotizma, ne preporučuje
se istovremena primjena azitromicina i derivata ergotamina (vidjeti dio
4.4).
Sprovedene su farmakokinetičke studije azitromicina sa sljedećm
ljekovima koji podliježu metabolizmu pod dejstvom citohroma P450.
Atorvastatin: Istovremenom primjenom atorvastatina (10 mg dnevno) i
azitromicina (500 mg dnevno) nijesu promijenjene koncentracije
atorvastatina u plazmi (na osnovu probe inhibicije HMG KoA reduktaze).
Ipak, u postmarketinškom periodu zabilježeni su slučajevi rabdomiolize
kod pacijenata koji su uzimali azitromicin sa statinima.
Karbamazepin: U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija sprovedenom
kod zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije značajno djelovao na nivoe
karbamezepina ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi.
Cimetidin: U farmakokinetičkom ispitivanju dejstva jednokratne doze
cimetidina, primijenjene 2 sata prije azitromicina, na farmakokinetku
azitromicina, nijesu primijećene promjene u farmakokinetici
azitromicina.
Oralni kumarinski antikoagulansi: U studiji farmakokinetičke
interakcije, azitromicin nije mijenjao antikoagulantne efekte varfarina
primijenjenog u vidu pojedinačne doze od 15 mg kod zdravih dobrovoljaca.
U postmarketinškom periodu dobijeni su izvještaji o pojačanom
antikoagulantnom efektu nakon istovremene primjene azitromicina i
oralnih antikoagulanasa tipa kumarina. Iako uzročna povezanost nije
utvrđena, treba obratiti pažnju na praćenje protrombinskog vremena kada
se azitromicin primjenjuje kod pacijenata koji primaju oralne
antikoagulanse tipa kumarina.
Ciklosporin: U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima
koji su primali dnevnu dozu od 500 mg azitromicina oralno tokom 3 dana i
koji su nakon toga uzeli jednokratnu dozu od 10 mg/kg ciklosporina
oralno, C_(max) i AUC₀₋₅ vrijednosti ciklosporina bile su značajno
povišene. Stoga ove ljekove treba istovremeno primjenjivati uz oprez.
Ako je potrebna istovremena primjena ovih ljekova, treba pratiti nivoe
ciklosporina i prilagoditi dozu u skladu sa tim.
Efavirenz: Istovremena primjena jednokratne doze od 600 mg azitromicina
i 400 mg efavirenza dnevno tokom 7 dana nije dovela do klinički
značajnih farmakokinetičkih interakcija.
Flukonazol: Istovremena primjena jednokratne doze od 1200 mg
azitromicina nije promijenila farmakokinetiku jednokratne doze od 800 mg
flukonazola. Ukupna izloženost i poluvrijeme eliminacije azitromicina
nijesu promijenjeni istovremenom primjenom flukonazola. Međutim,
zabilježeno je klinički beznačajno smanjenje C_(max) (18%) azitromicina.
Indinavir: Istovremena primjena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina
nije statistički značajno uticala na farmakokinetiku indinavira
primijenjenog u dozi od 800 mg tri puta dnevno tokom 5 dana.
Metilprednizolon: U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija
sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije značajno uticao
na farmakokinetku metilprednizolona.
Midazolam: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena azitromicina
od 500 mg dnevno tokom 3 dana nije uzrokovala klinički značajne promjene
u farmakokinetici i farmakodinamici jednokratne doze od 15 mg
midazolama.
Nelfinavir: Istovremena primjena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u
stanju ravnoteže (750 mg tri puta dnevno) rezultovala je povećanim
koncentracijama azitromicina. Nijesu zabilježena klinički značajna
neželjena dejstva i dozu nije potrebno podešavati.
Rifabutin: Istovremena primjena azitromicina i rifabutina nije uticala
na koncentracije bilo kojeg od ta dva lijeka u serumu.
Neutropenija je zabilježena kod ispitanika koji su istovremeno primali
azitromicin i rifabutin. Iako je neutropenija povezana sa upotrebom
rifabutina, nije utvrđena uzročno posljedična veza u kombinaciji sa
azitromicinom (vidjeti dio 4.8).
Sildenafil: Kod zdravih muških dobrovoljaca, nije bilo dokaza o
djelovanju azitromicina (500 mg dnevno tokom 3 dana) na AUC i C_(max)
vrijednosti ili sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u krvotoku.
Terfenadin: U farmakokinetičkim ispitivanjima nijesu zabilježeni dokazi
o interakcijama između azitromicina i terfenadina. Zabilježeni su
rijetki slučajevi u kojima se mogućnost takvih interakcija nije mogla
potpuno isključiti. Ne postoje, međutim, specifični dokazi da je do
takvih interakcija i došlo.
Teofilin: Ne postoje dokazi o klinički značajnim farmakokinetičkim
interakcijama tokom istovremene primjene azitromicina i teofilina kod
zdravih dobrovoljaca.
Triazolam: Kod 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena
azitromicina 500 mg na dan 1. i 250 mg na dan 2. uz 0,125 mg triazolama
na dan 2. nije značajno djelovala na farmakokinetičke parametre
triazolama u odnosu na istovremenu primjenu triazolama i placeba.
Trimetoprim/sulfametoksazol: Istovremena primjena
trimetoprima/sulfametoksazola DS (160 mg/800 mg) tokom 7 dana i
azitromicina od 1200 mg na dan 7. nije značajno uticala na maksimalne
koncentracije, ukupnu izloženost ili urinarnu ekskreciju bilo
trimetoprima ili sulfametoksazola.
Koncentracije azitromicina u serumu bile su slične onima u drugim
ispitivanjima.
Hidroksihlorohin: Azitromicin treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata koji primaju ljekove za koje je poznato da produžavaju QT
interval i potencijalno mogu izazvati srčanu aritmiju, npr.
hidroksihlorohin.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima plodnosti na pacovima zabilježene su smanjene stope
trudnoće nakon primjene azitromicina. Nije poznat značaj tih nalaza za
ljude.
Trudnoća
Nema adekvatnih i kontrolisanih ispitivanja kod trudnica. Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti na životinjama su pokazala da azitromicin
prolazi kroz placentu, ali nijesu uočeni teratogeni efekti. Bezbjednost
primjene azitromicina nije potvrđena s obzirom na primjenu aktivne
supstance tokom trudnoće. Stoga, azitromicin treba koristiti tokom
trudnoće samo ako korist nadmašuje rizik.
Dojenje
Zabilježeno je da se azitromicin izlučuje u majčino mlijeko, ali nijesu
sprovedena adekvatna i dobro kontrolisana klinička ispitivanja kod
dojilja čiji bi krajnji cilj bio karakterizacija farmakokinetike
izlučivanja azitromicina u majčino mlijeko.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Moguća je pojava neželjenih reakcija kao što su delirijum, halucinacije,
vrtoglavica, somnolencija, sinkopa, konvulzije koje mogu uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela ispod pokazuje neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih
ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a navedena su po
sistemima organa i učestalosti.
Neželjena dejstva su razvrstana po učestalosti kao: veoma često (≥
1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do <1/100); rijetko
(≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetko (<1/10.000), nepoznato
(učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Neželjena dejstva se u svakoj grupi učestalosti navode po opadajućoj
ozbiljnosti.
Neželjena dejstva koja su možda ili vjerovatno povezana sa azitromicinom
na osnovu iskustva kliničkih studija i post-marketinškog praćenja:
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Sistem organa | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| | često | | | | |
+====================+:=========+:============+:==================+:===============+:===================+
| Infekcije i | | | kandidijaza, | | Pseudomembrano-zni |
| infestacije | | | vaginalna | | kolitis (vidjeti |
| | | | infekcija, | | dio 4.4.) |
| | | | pneumonija, | | |
| | | | gljivična | | |
| | | | infekcija, | | |
| | | | bakterijska | | |
| | | | infekcija, | | |
| | | | faringitis, | | |
| | | | gastroenteritis, | | |
| | | | respiratorni | | |
| | | | poremećaj, | | |
| | | | rinitis, oralna | | |
| | | | kandidijaza | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | leukopenija, | | trombocitopenija, |
| limfnog sistema | | | neutropenija, | | hemolitička |
| | | | | | anemija |
| | | | eozinofilija | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji | | | angioedem, | | anafilaktička |
| imunološkog | | | preosjetljivost | | reakcija (vidjeti |
| sistema | | | | | dio 4.4) |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji | | | anoreksija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | nervoza, nesanica | agitacija | agresivnost, |
| poremećaji | | | | | anksioznost, |
| | | | | | derilijum, |
| | | | | | halucinacije |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | vrtoglavica, | | sinkopa, |
| sistema | | | somnolencija, | | konvulzije, |
| | | | disgeuzija, | | hipoestezija |
| | | | parestezija | | psihomotorna |
| | | | | | hiperaktivnost, |
| | | | | | anosmija, |
| | | | | | ageuzija, |
| | | | | | parosmija, |
| | | | | | |
| | | | | | miastenija gravis |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | oštećenje vida | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | poremećaji uha, | | oštećenje sluha |
| lavirinta | | | vrertigo | | uključujući |
| | | | | | gluvoću i/ili |
| | | | | | tinitus |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Kardiološki | | | palpitacije | | torsade de pointes |
| poremećaji | | | | | (vidjeti dio 4.4), |
| | | | | | aritmija (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4), |
| | | | | | uključujući |
| | | | | | ventrikularnu |
| | | | | | tahikardiju, |
| | | | | | |
| | | | | | produženje QT |
| | | | | | intervala na |
| | | | | | elektrokardiogramu |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Vaskularni | | | naleti vrućine | | hipotenzija |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | dispneja, | | |
| torakalni i | | | epistaksa | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja | povraćanje, | konstipacija, | | pankreatitis, |
| poremećaji | | abdominalni | meteorizam, | | diskoloracija |
| | | bol, mučina | | | jezika |
| | | | dispepsija, | | |
| | | | gastritis, | | |
| | | | disfagija, | | |
| | | | | | |
| | | | abdominalna | | |
| | | | distenzija, suva | | |
| | | | usta, | | |
| | | | | | |
| | | | podrigivanje | | |
| | | | (eruktacija), | | |
| | | | | | |
| | | | ulceracije u | | |
| | | | ustima, | | |
| | | | hipersekrecija | | |
| | | | | | |
| | | | pljuvačnih | | |
| | | | žlijezda | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | poremećaj | insuficijencija |
| poremećaji | | | | funkcije | jetre (koja |
| | | | | jetre, | rijetko |
| | | | | | |
| | | | | holestatska | dovodi do smrti |
| | | | | žutica | |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4), |
| | | | | | fulminantni |
| | | | | | |
| | | | | | hepatitis, |
| | | | | | hepatična nekroza |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | | osip, svrab, | fotosenzitivna | Stevens-Johnson-ov |
| potkožnog tkiva | | | urtikarija, | reakcija, | sindrom, toksična |
| | | | dermatitis, suva | | epidermlna |
| | | | koža, | akutna | nekroliza, |
| | | | hiperhidroza | generalizovana | multiformni |
| | | | | | eritem, reakcija |
| | | | | egzantematozna | na lijek sa |
| | | | | pustuloza | |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | (AGEP) | |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | |
| | | | | | (DRESS) |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji | | | osteoartritis, | | artralgija |
| mišićno-skeletnog | | | mijalgija, bol u | | |
| sistema i vezivnog | | | leđima, bol u | | |
| tkiva | | | vratu | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | | dizurija, bol u | | akutna bubrežna |
| i urinarnog | | | bubregu | | insuficijencija, |
| sistema | | | | | |
| | | | | | intersticijalni |
| | | | | | nefritis |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji | | | metroragija, | | |
| reproduktivnog | | | poremećaj testisa | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | | edem, astenija, | | |
| reakcije na mjestu | | | malaksalost, | | |
| primjene | | | umor, edem lica, | | |
| | | | bol u grudima, | | |
| | | | pireksija, bol, | | |
| | | | periferni edem | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Ispitivanja | | smanjen | povišene | | |
| | | broj | vrijednosti | | |
| | | limfocita, | aspartat | | |
| | | povećan | aminotransferaze, | | |
| | | broj | povišene | | |
| | | eozinofila, | vrijednosti | | |
| | | snižene | alanin | | |
| | | vrijednosti | aminotransferaze, | | |
| | | bikarbonata | povišene | | |
| | | u krvi, | vrijednosti | | |
| | | povećan | bilirubina u | | |
| | | broj | krvi, povišene | | |
| | | bazofila, | vrijednosti uree | | |
| | | povećan | u krvi, povišene | | |
| | | broj | vrijednosti | | |
| | | monocita, | kreatinina u | | |
| | | povećan | krvi, abnormalne | | |
| | | broj | vrijednosti | | |
| | | neutrofila | kalijuma u krvi, | | |
| | | | povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | alkalne | | |
| | | | fosfataze, | | |
| | | | povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | hlorida, povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | glukoze, povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | trombocita, | | |
| | | | snižene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | hematokrita, | | |
| | | | povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | bikarbonata, | | |
| | | | abnormalne | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | natrijuma | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Povrede, trovanja | | | post-proceduralne | | |
| i proceduralne | | | komplikacije | | |
| komplikacije | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
Neželjena dejstva koja mogu biti ili su vjerovatno povezana sa
profilaksom i liječenjem infekcija uzrokovanih Mycobacterium Avium
Complex zasnivaju se na podacima iz kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja. Ta se neželjena dejstva, bilo po vrsti ili po
učestalosti, razlikuju od onih zabilježenih kod primjene formulacija sa
trenutnim ili produženim oslobađanjem:
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno |
+:===================+:==============+:================+:===================+
| Poremećaji | | anoreksija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica, | hipoestezija |
| sistema | | glavobolja, | |
| | | | |
| | | parestezija, | |
| | | disgeuzija | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | oštećenje vida | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | gluvoća | oštećenje sluha, |
| lavirinta | | | tinitus |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Kardiološki | | | palpitacije |
| poremećaji | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, bol | | |
| poremećaji | u abdomenu, | | |
| | mučnina, | | |
| | meteorizam, | | |
| | nelagodnost u | | |
| | abdomenu, | | |
| | meka stolica | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | hepatitis |
| poremećaji | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | osip, svrab | Stevens-Johnson-ov |
| potkožnog tkiva | | | sindrom, |
| | | | fotosenzitivna |
| | | | reakcija |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | | artralgija | |
| mišićno-skeletnog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | umor | astenija, |
| reakcije na mjestu | | | malaksalost |
| primjene | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Neželjena dejstva uočena kod primjene doza većih od preporučenih, bila
su slična onima zabilježenim nakon primjene preporučenih doza.
Uobičajeni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima uključuju
reverzibilni gubitak sluha, jaku mučninu, povraćanje i dijareju. U
slučaju predoziranja, ako je potrebno, indikovano je primijeniti
medicinski ugalj i opšte simptomatsko liječenje, kao i mjere za
održavanje vitalnih funkcija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Preparati za liječenje bakterijskih infekcija
za sistemsku primjenu; makrolidi
ATC kod: J01FA10
Mehanizam djelovanja
Azitromicin je antibiotik širokog spektra djelovanja, prvi predstavnik
nove podgrupe makrolidnih antibiotika nazvane azalidi. Molekul je
konstruisan dodavanjem atoma azota na laktonski prsten eritromicina A.
Hemijsko ime azitromicina je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin
A. Molekulska masa je 749,0.
Mehanizam djelovanja azitromicina je vezivanje na 50 S podjedinicu
ribozoma, čime se remeti sinteza bakterijskih proteina i translokacija
peptida.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na azitromicin može biti prirodna ili stečena. Tri su
osnovna mehanizma rezistencije kod bakterija: alteracija targetovane
strane, alteracija u antibiotskom transportu i modifikacija antibiotika.
Potpuna unakrsna rezistencija postoji između sljedećih mikroorganizama:
Streptococcus pneumoniae, beta-hemolitički streptokok grupe A,
Enterococcus faecalis i Stafilococcus aureus, uključujući meticilin
rezistentan S. aureus (MRSA) na eritromicin, azitromicin, ostale
makrolide i linkozamide.
Antimikrobni spektar azitromicina uključuje različite Gram-pozitivne i
Gram-negativne mikroorganizme, anaerobe kao i intracelularne i klinički
atipične uzročnike.
MIC₉₀ ≤ 0.01 µg/ml
Mycoplasma pneumoniae Haemophilus ducreyi
MIC₉₀ 0.01 - 0.1 µg/ml
Moraxella catarrhalis Propionibacterium acnes
Gardnerella vaginalis Actinomyces species
Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi
Mobiluncus species
MIC₉₀0.1 - 2.0 µg/ml
Haemophilus influenzae Streptococcus pyogenes
Haemophilus parainfluenzae Streptococcus pneumoniae
Legionella pneumophila Streptococcus agalactiae
Neisseria meningitidis Streptococcus viridans
Neisseria gonorrhoeae Streptococcus grupe C, F, G
Helicobacter pylori Peptococcus species
Campylobacter jejuni Peptostreptococcus species
Pasteurella multocida Fusobacterium necrophorum
Pasteurella haemolytica Clostridium perfringens
Brucella melitensis Bacteroides bivius
Bordetella parapertussis Chlamydia trachomatis
Vibrio cholerae Chlamydia pneumoniae
Vibrio parahaemolyticus Ureaplasma urealyticum
Plesiomonas shigelloides Listeria monocytogenes
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus aureus*
MIC₉₀2.0 - 8.0 µg/ml
Escherichia coli Bacteroides fragilis
Salmonella enteritidis Bacteroides oralis
Salmonella typhi Clostridium difficile
Shigella sonnei Eubacterium lentum
Yersinia enterocolitica Fusobacterium nucleatum
Acinetobacter calcoaceticus Aeromonas hydrophilia
*Eritromicin - osjetljivi soj
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može se razlikovati geografski i
vremenski za odabrane uzročnike pa su poželjne lokalne informacije o
rezistenciji, naročito kada se liječe teže infekcije. Kada je potrebno,
treba zatražiti savjet stručnjaka ako je lokalna prevalenca rezistencije
takva da se postavlja pitanje koristi uzimanja lijeka bar kod nekih
tipova infekcija.
+-----------------------------------------------------------------------+
| OBIČNO OSJETLJIVI UZROČNICI |
+:======================================================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus |
| |
| Meticilin-osjetljiv |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Penicilin-osjetljiv |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pyogenes (grupa A) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Haemophilus influenzae |
| |
| Haemophilus parainfluenzae |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Legionella pneumophila |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Moraxella catarrhalis |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pasteurella multocida |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Clostridium perfringens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Fusobacterium spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Porphyriomonas spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ostali mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Chlamydia trachomatis |
+-----------------------------------------------------------------------+
| UZROČNICI ČIJA STEČENA REZISTENCIJA MOŽE BITI PROBLEM |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Penicilin-intermedijarno rezistentan |
| |
| Penicilin -rezistentan |
+-----------------------------------------------------------------------+
| PRIRODNO REZISTENTNI MIKROORGANIZMI |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Enterococcus faecalis |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococci MRSA, MRSE* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Bacteroides fragilis grupa |
+-----------------------------------------------------------------------+
* Meticilin rezistentni stafilokoki imaju visoku prevalencu stečene
rezistencije na makrolide i ovdje su navedeni jer su rijetko osjetljivi
na azitromicin.
Nakon procjene ispitivanja sprovedenih kod djece, primjena azitromicina
se ne preporučuje za liječenje malarije, niti kao monoterapija, niti u
kombinaciji sa ljekovima na bazi hlorohina ili artemisinina, budući da
bolja efikasnost u odnosu na antimalarijske ljekove preporučene u
liječenju nekomplikovane malarije nije ustanovljena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bioraspoloživost nakon oralne primjene je oko 37%. Maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se za 2-3 sata nakon uzimanja lijeka.
Distribucija
Oralno primijenjen azitromicin brzo prelazi iz plazme u tkiva i organe.
Farmakokinetičkim studijama se pokazalo da azitromicin u tkivima postiže
koncentracije i do 50 puta više nego u plazmi, što ukazuje da se lijek
snažno vezuje za tkiva.
Vezivanje za proteine u serumu varira zavisno od koncentracije u plazmi
i u rasponu je od 12% pri 0,5 mikrogram/ml do 52% pri 0,05 mikrogram/ml
serumu.
Srednja vrijednost volumena raspodjele azitromicina u stanju dinamičke
ravnoteže (VVss) je 31 l/kg.
Eliminacija
Terminalo poluvrijeme eliminacije iz plazme odražava poluvrijeme
eliminacije iz tkiva i iznosi 2-4 dana.
Oko 12% intravenski primijenjenog azitromicina izlučuje se
nepromijenjeno u urinu tokom sljedeća 3 dana. Naročito visoke
koncentracije nepromijenjenog azitromicina prisutne su u humanoj žuči.
Takođe je u žuči nađeno deset metabolita, koji su nastali N- i
O-demetilacijom, hidroksilacijom dezozamina i aglikonskog prstena i
cijepanjem kladinoznih konjugata. Poređenje HPLC i mikrobiološke metode
pokazuje da metaboliti nijesu mikrobiološki aktivni.
U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije
azitromicina u fagocitima. Takođe je utvrđeno da se veće koncentracije
azitromicina oslobađaju za vrijeme aktivne fagocitoze nego za vrijeme
inaktivne fagocitoze. Stoga je, u ispitivanjima na životinjama,
izmjerena visoka koncentracija azitromicina na mjestu infekcije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima na životinjama, u kojima su primijenjene doze
azitromicina bile i do 40 puta veće od kliničkih doza, azitromicin je
uzrokovao reverzibilnu fosfolipidozu, ali po pravilu nijesu uočene
toksikološke posljedice u vezi sa tim.
Azitromicin nije uzrokovao toksične reakcije kod pacijenata kada se
primjenjivao u skladu sa preporukama.
Kancerogeni potencijal
Kancerogenost azitromicina nije ispitivana, s obzirom na predviđenu
kratkotrajnu primjenu kod čovjeka i odsustvo znakova kancerogenog
potencijala.
Mutageni potencijal
Ispitivanja na in vivo i in vitro modelima nijesu pokazala da
azitromicin ima potencijal za izazivanje genetskih i hromozomskih
mutacija.
Reproduktivna toksičnost
Embriotoksičnost je ispitivana na miševima i pacovima. Nijesu uočena
teratogena dejstva azitromicina. Kod skotnih ženki pacova koje su
primale doze od 100 i 200 mg/kg azitromicina dnevno uočeno je smanjeno
dobijanje na težini i slabija fetalna osifikacija. U ispitivanju
perinatalne i postnatalne toksičnosti kod pacova je uz doze ≥50
mg/kg/dnevno uočena blaga retardacija fizičkog razvoja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna
natrijum laurilsulfat
magnezijum stearat
Omotač kapsule:
želatin
titan dioksid (E171)
Indigo carmine (E132)
sumpor dioksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Šest (1x6) kapsula u (PVC/PVDC//Al) blisteru.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2076 - 3771
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 11.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Sumamed, 250 mg, kapsula, tvrda
INN: azitromicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 250 mg azitromicina u obliku azitromicin dihidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Lijek Sumamed 250 mg kapsule su tvrde, želatinske, neprozirne kapsule.
Tijelo kapsule je svijetloplave, a kapica plave boje (veličina kapsule
br. 1). Sadržaj kapsule je bijeli do blago žuti kristalni prašak, ili
grudvičasto oblikovani bijeli do blago žuti kristalni prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Sumamed je indikovan za liječenje sljedećih infekcija ako se zna
ili je vjerovatno da su one izazvane jednim ili više mikroorganizama
osjetljivih na azitromicin (vidjeti dio 5.1):
- Infekcije gornjih disajnih puteva: faringitis/tonzilitis, sinusitis,
otitis media;
- Infekcije donjih disajnih puteva: akutna egzacerbacija hroničnog
bronhitisa i vanbolnički stečena pneumonija;
- Infekcije kože i potkožnog tkiva: erythema migrans (prvi stadijum
lajmske bolesti), erizipel, impetigo i sekundarna piodermija;
- Polno prenosive bolesti: nekomplikovane genitalne infekcije uzrokovane
bakterijom Chlamydia trachomatis;
- Infekcije želuca i dvanaestopalačnog crijeva uzrokovane bakterijom
Helicobacter pylori.
Treba uzeti u obzir službene smjernice o primjerenoj upotrebi
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli, uključujući starije pacijente i djecu tjelesne težine > 45 kg
U liječenju infekcija gornjih i donjih disajnih puteva i infekcija kože
i mekih tkiva (osim erythema migrans) ukupna doza azitromicina iznosi
1500 mg, a daje se tokom 3 dana (500 mg jednom dnevno).
U liječenju erythema migrans ukupna doza azitromicina iznosi 3 g, što
treba dati na sljedeći način: 1 g (4 kapsule odjednom) prvog dana, a
zatim po 500 mg (dvije kapsule) od drugog do petog dana jednom dnevno.
U liječenju nekomplikovanih genitalnih infekcija uzrokovanih Chlamydia
trachomatis daje se jednokratno 1 g (4 kapsule odjednom).
U liječenju infekcija želudca i dvanaestopalačnog crijeva uzrokovanih H.
pylori doza iznosi 1 g na dan, u kombinaciji sa antisekretornim lijekom
i ostalim ljekovima, prema odluci ljekara.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR
10-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 10 ml/min) azotromicin treba
primijeniti sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Budući da se azitromicin metaboliše u jetri i izlučuje putem žuči, lijek
se ne smije davati pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod
tih pacijenata nijesu sprovođene studije liječenja azitromicinom.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata se primjenjuje ista doza kao i kod odraslih.
Budući da stariji pacijenti mogu biti pacijenti sa proaritmičnim
stanjima, preporučuje se poseban oprez zbog rizika od razvoja srčanih
aritmija i torsades de pointes (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Lijek Sumamed 250 mg tvrde kapsule se uzima jednom dnevno. Kapsule treba
progutati cijele.
Lijek Sumamed kapsule treba uzeti najmanje jedan sat prije ili dva sata
nakon jela.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Sumamed 250 mg tvrde kapsule je kontraindikovan kod pacijenata
preosjetljivih na azitromicin, eritromicin, na makrolidne i ketolidne
antibiotike ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Kao i u slučaju eritromicina i drugih makrolida, rijetko su zabilježene
ozbiljne alergijske reakcije, uključujući angioedem i anafilaksu
(rijetko smrtonosnu), reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS – Drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP),
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) kao i toksična epidermalna nekroliza
(TEN) (rijetko sa smrtnim ishodom). Neke od tih reakcija sa
azitromicinom dovele su do rekurentnih simptoma i zahtijevale duži
period posmatranja i liječenja.
Hepatotoksičnost
Budući da je jetra glavni put eliminacije azitromicina, azitromicin
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oboljenjem
jetre. Pri primjeni azitromicina zabilježeni su i slučajevi fulminantnog
hepatitisa koji bi mogao dovesti do insuficijencije jetre opasne po
život (vidjeti dio 4.8). Neki pacijenti mogu imati već postojeća
oboljenja jetre ili mogu uzimati druge hepatotoksične ljekove.
Funkcionalna ispitivanja/analize jetre treba sprovesti u slučaju pojave
simptoma disfunkcije jetre, poput brzog razvoja astenije povezane sa
žuticom, tamnog urina, sklonosti krvarenju ili jetrene encefalopatije.
Ako se jave znakovi disfunkcije jetre, liječenje azitromicinom se mora
prekinuti.
Derivati ergotamina
Kod pacijenata koji primaju derivate ergotamina, ergotizam je ubrzan
istovremenom primjenom nekih makrolidnih antibiotika. Ne postoje podaci
koji se odnose na mogućnost interakcije između ergota i azitromicina.
Međutim, budući da postoji teoretska mogućnost ergotizma, azitromicin i
derivati ergotamina ne smiju se primjenjivati istovremeno.
Superinfekcija
Kao i u slučaju drugih antibiotskih preparata, preporučuje se praćenje
znakova sekundarnih infekcija uzrokovanih neosjetljivim organizmima,
uključujući i gljivice.
Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile
Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile zabilježena je pri
primjeni skoro svih antibakterijskih ljekova, uključujući i azitromicin,
a po jačini se može kretati od blage dijareje do fatalnog kolitisa.
Liječenje antibakterijskim ljekovima mijenja normalnu crijevnu floru i
dovodi do pretjeranog rasta mikroorganizma C. difficile.
C. difficile proizvodi toksine A i B koji doprinose razvoju dijareje
povezane sa bakterijom Clostridium difficile.
Sojevi C. difficile koji proizvode hipertoksine uzrokuju povećani
morbiditet i mortalitet jer te infekcije mogu biti otporne na
antimikrobnu terapiju i zahtijevati kolektomiju. Dijareja povezana sa
Clostridium difficile mora se razmotriti kod svih pacijenata sa
dijarejom nakon primjene antibiotika. Potrebno je pažljivo uzeti
anamnezu jer je pojava dijareje izazvane bakterijom Clostridium
difficile zabilježena i dva mjeseca nakon primjene antibakterijskih
ljekova.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <10 ml/min)
zabilježena je 33% veća sistemska izloženost azitromicinu (vidjeti dio
5.2).
Produženje QT intervala
Produžena repolarizacija srca i QT interval, koji nose rizik od razvoja
srčanih aritimija i torsades de pointes, zabilježeni su pri liječenju
drugim makrolidima, uključujući azitromicin (vidjeti dio 4.8). ). S
obzirom na to da sljedeće situacije mogu dovesti do povećanog rizika od
razvoja ventrikularne aritmije (uključujući torsade de pointes), što
može dovesti do srčanog zastoja, azitromicin treba primjenjivati oprezno
kod pacijenata sa postojećim proaritmičnim stanjima (posebno kod žena i
starijih osoba) kao što su pacijenti:
• sa nasljednim ili dokumentovanim produženim QT intervalom;
• sa istovremenom terapijom drugim aktivnim supstancama za koje se zna
da produžavaju QT interval, na primjer antiaritmici klase IA (hinidin i
prokainamid) i klase III (dofetilid, amjodaron i sotalol), cisaprid i
terfenadin; antipsihotici kao što je pimozid; antidepresivi kao što je
citalopram; i fluorohinoloni kao što su moksifloksacin i levofloksacin;
• sa poremećajem elektrolita, a posebno u slučaju hipokalijemije i
hipomagnezijemije;
• sa klinički značajnom bradikardijom, srčanom aritmijom ili teškom
srčanom insuficijencijom.
Miastenija gravis
Pogoršanje simptoma miastenije gravis i novi početak miasteničnog
sindroma zabilježeni su kod pacijenata koji su primali azitromicin
(vidjeti dio 4.8).
Streptokokne infekcije
Penicilin je obično lijek izbora u liječenju faringitisa/tonzilitisa
uzrokovanih Streptococcus pyogenes pa se koristi i kao profilaksa u
akutnoj reumatskoj groznici. Azitromicin je generalno efikasan protiv
streptokoka u orofarinksu, ali ne postoje podaci koji bi pokazivali
njegovu efikasnost u sprečavanju akutne reumatske groznice.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene intravenoznog azitromicina za
liječenje infekcija kod djece nije utvrđena.
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene azitromicina u
prevenciji ili terapiji infekcija uzrokovanih Mycobacterium Avium
Complex kod djece.
Pomoćne supstance
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antacidi: U farmakokinetičkom ispitivanju dejstava istovremene primjene
antacida i azitromicina, nije zabilježeno dejstvo na cjelokupnu
bioraspoloživost iako su maksimalne koncentracije u serumu smanjene za
oko 25%. Kod pacijenata koji uzimaju i azitromicin i antacide, ljekovi
se ne smiju uzimati istovremeno.
Cetirizin: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena azitromicina u
trajanju od 5 dana i cetrizina u dozi od 20 mg u stanju ravnoteže nije
dovela do farmakokinetičkih interakcija ili značajnih promjena u QT
intervalu.
Didanozin (Dideoksinozin): Istovremena primjena 1200 mg azitromicina i
400 mg/dan didanozina kod 6 HIV-pozitivnih ispitanika nije imala uticaj
na farmakokinetiku didanozina u ravnotežnom stanju, u poređenju sa
placebom.
Digoksin i kolhicin (supstrati P-glikoproteina): Postoje izvještaji da
istovremena primjena makrolidnih antibiotika uključujući azitromicin sa
supstratima P-glikoproteina kao što su digoksin i kolhicin dovodi do
porasta nivoa supstrata P-glikoproteina u serumu. Zbog toga, ako se
azitromicin i supstrati P-glikoproteina, kao što je digoksin,
primjenjuju istovremeno, treba uzeti u obzir mogući porast serumske
koncentracije digoksina. Kliničko praćenje, i ukoliko je moguće praćenje
nivoa digoksina u serumu je potrebno tokom terapije azitromicinom kao i
nakon prekida terapije.
Zidovudin: Jednokratne doze od 1000 mg i višekratne doze od 1200 mg ili
600 mg azitromicina imale su manje dejstvo na farmakokinetiku u plazmi
ili urinarno lučenje zidovudina ili njegovog metabolita glukuronida.
Međutim, primjena azitromicina povećala je koncentracije fosforizovanog
zidovudina, klinički aktivnog metabolita, u mononuklearnim ćelijama
periferne krvi. Klinički značaj ovih nalaza nije jasan, ali može biti
koristan za pacijente.
Azitromicin ne stupa u značajnu interakciju sa hepatičkim sistemom
enzima P450. Ne smatra se da podliježe farmakokinetičkoj interakciji
koja se može vidjeti sa eritromicinom i ostalim makrolidima. Indukcija
ili inaktivacija hepatičkog citohroma P450 putem citohrom-metaboličkog
kompleksa se ne dešava sa azitromicinom.
Derivati ergotamina: Zbog teorijske mogućnosti ergotizma, ne preporučuje
se istovremena primjena azitromicina i derivata ergotamina (vidjeti dio
4.4).
Sprovedene su farmakokinetičke studije azitromicina sa sljedećm
ljekovima koji podliježu metabolizmu pod dejstvom citohroma P450.
Atorvastatin: Istovremenom primjenom atorvastatina (10 mg dnevno) i
azitromicina (500 mg dnevno) nijesu promijenjene koncentracije
atorvastatina u plazmi (na osnovu probe inhibicije HMG KoA reduktaze).
Ipak, u postmarketinškom periodu zabilježeni su slučajevi rabdomiolize
kod pacijenata koji su uzimali azitromicin sa statinima.
Karbamazepin: U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija sprovedenom
kod zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije značajno djelovao na nivoe
karbamezepina ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi.
Cimetidin: U farmakokinetičkom ispitivanju dejstva jednokratne doze
cimetidina, primijenjene 2 sata prije azitromicina, na farmakokinetku
azitromicina, nijesu primijećene promjene u farmakokinetici
azitromicina.
Oralni kumarinski antikoagulansi: U studiji farmakokinetičke
interakcije, azitromicin nije mijenjao antikoagulantne efekte varfarina
primijenjenog u vidu pojedinačne doze od 15 mg kod zdravih dobrovoljaca.
U postmarketinškom periodu dobijeni su izvještaji o pojačanom
antikoagulantnom efektu nakon istovremene primjene azitromicina i
oralnih antikoagulanasa tipa kumarina. Iako uzročna povezanost nije
utvrđena, treba obratiti pažnju na praćenje protrombinskog vremena kada
se azitromicin primjenjuje kod pacijenata koji primaju oralne
antikoagulanse tipa kumarina.
Ciklosporin: U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima
koji su primali dnevnu dozu od 500 mg azitromicina oralno tokom 3 dana i
koji su nakon toga uzeli jednokratnu dozu od 10 mg/kg ciklosporina
oralno, C_(max) i AUC₀₋₅ vrijednosti ciklosporina bile su značajno
povišene. Stoga ove ljekove treba istovremeno primjenjivati uz oprez.
Ako je potrebna istovremena primjena ovih ljekova, treba pratiti nivoe
ciklosporina i prilagoditi dozu u skladu sa tim.
Efavirenz: Istovremena primjena jednokratne doze od 600 mg azitromicina
i 400 mg efavirenza dnevno tokom 7 dana nije dovela do klinički
značajnih farmakokinetičkih interakcija.
Flukonazol: Istovremena primjena jednokratne doze od 1200 mg
azitromicina nije promijenila farmakokinetiku jednokratne doze od 800 mg
flukonazola. Ukupna izloženost i poluvrijeme eliminacije azitromicina
nijesu promijenjeni istovremenom primjenom flukonazola. Međutim,
zabilježeno je klinički beznačajno smanjenje C_(max) (18%) azitromicina.
Indinavir: Istovremena primjena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina
nije statistički značajno uticala na farmakokinetiku indinavira
primijenjenog u dozi od 800 mg tri puta dnevno tokom 5 dana.
Metilprednizolon: U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija
sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije značajno uticao
na farmakokinetku metilprednizolona.
Midazolam: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena azitromicina
od 500 mg dnevno tokom 3 dana nije uzrokovala klinički značajne promjene
u farmakokinetici i farmakodinamici jednokratne doze od 15 mg
midazolama.
Nelfinavir: Istovremena primjena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u
stanju ravnoteže (750 mg tri puta dnevno) rezultovala je povećanim
koncentracijama azitromicina. Nijesu zabilježena klinički značajna
neželjena dejstva i dozu nije potrebno podešavati.
Rifabutin: Istovremena primjena azitromicina i rifabutina nije uticala
na koncentracije bilo kojeg od ta dva lijeka u serumu.
Neutropenija je zabilježena kod ispitanika koji su istovremeno primali
azitromicin i rifabutin. Iako je neutropenija povezana sa upotrebom
rifabutina, nije utvrđena uzročno posljedična veza u kombinaciji sa
azitromicinom (vidjeti dio 4.8).
Sildenafil: Kod zdravih muških dobrovoljaca, nije bilo dokaza o
djelovanju azitromicina (500 mg dnevno tokom 3 dana) na AUC i C_(max)
vrijednosti ili sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u krvotoku.
Terfenadin: U farmakokinetičkim ispitivanjima nijesu zabilježeni dokazi
o interakcijama između azitromicina i terfenadina. Zabilježeni su
rijetki slučajevi u kojima se mogućnost takvih interakcija nije mogla
potpuno isključiti. Ne postoje, međutim, specifični dokazi da je do
takvih interakcija i došlo.
Teofilin: Ne postoje dokazi o klinički značajnim farmakokinetičkim
interakcijama tokom istovremene primjene azitromicina i teofilina kod
zdravih dobrovoljaca.
Triazolam: Kod 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena
azitromicina 500 mg na dan 1. i 250 mg na dan 2. uz 0,125 mg triazolama
na dan 2. nije značajno djelovala na farmakokinetičke parametre
triazolama u odnosu na istovremenu primjenu triazolama i placeba.
Trimetoprim/sulfametoksazol: Istovremena primjena
trimetoprima/sulfametoksazola DS (160 mg/800 mg) tokom 7 dana i
azitromicina od 1200 mg na dan 7. nije značajno uticala na maksimalne
koncentracije, ukupnu izloženost ili urinarnu ekskreciju bilo
trimetoprima ili sulfametoksazola.
Koncentracije azitromicina u serumu bile su slične onima u drugim
ispitivanjima.
Hidroksihlorohin: Azitromicin treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata koji primaju ljekove za koje je poznato da produžavaju QT
interval i potencijalno mogu izazvati srčanu aritmiju, npr.
hidroksihlorohin.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U ispitivanjima plodnosti na pacovima zabilježene su smanjene stope
trudnoće nakon primjene azitromicina. Nije poznat značaj tih nalaza za
ljude.
Trudnoća
Nema adekvatnih i kontrolisanih ispitivanja kod trudnica. Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti na životinjama su pokazala da azitromicin
prolazi kroz placentu, ali nijesu uočeni teratogeni efekti. Bezbjednost
primjene azitromicina nije potvrđena s obzirom na primjenu aktivne
supstance tokom trudnoće. Stoga, azitromicin treba koristiti tokom
trudnoće samo ako korist nadmašuje rizik.
Dojenje
Zabilježeno je da se azitromicin izlučuje u majčino mlijeko, ali nijesu
sprovedena adekvatna i dobro kontrolisana klinička ispitivanja kod
dojilja čiji bi krajnji cilj bio karakterizacija farmakokinetike
izlučivanja azitromicina u majčino mlijeko.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Moguća je pojava neželjenih reakcija kao što su delirijum, halucinacije,
vrtoglavica, somnolencija, sinkopa, konvulzije koje mogu uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela ispod pokazuje neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih
ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a navedena su po
sistemima organa i učestalosti.
Neželjena dejstva su razvrstana po učestalosti kao: veoma često (≥
1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do <1/100); rijetko
(≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetko (<1/10.000), nepoznato
(učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Neželjena dejstva se u svakoj grupi učestalosti navode po opadajućoj
ozbiljnosti.
Neželjena dejstva koja su možda ili vjerovatno povezana sa azitromicinom
na osnovu iskustva kliničkih studija i post-marketinškog praćenja:
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Sistem organa | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| | često | | | | |
+====================+:=========+:============+:==================+:===============+:===================+
| Infekcije i | | | kandidijaza, | | Pseudomembrano-zni |
| infestacije | | | vaginalna | | kolitis (vidjeti |
| | | | infekcija, | | dio 4.4.) |
| | | | pneumonija, | | |
| | | | gljivična | | |
| | | | infekcija, | | |
| | | | bakterijska | | |
| | | | infekcija, | | |
| | | | faringitis, | | |
| | | | gastroenteritis, | | |
| | | | respiratorni | | |
| | | | poremećaj, | | |
| | | | rinitis, oralna | | |
| | | | kandidijaza | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | leukopenija, | | trombocitopenija, |
| limfnog sistema | | | neutropenija, | | hemolitička |
| | | | | | anemija |
| | | | eozinofilija | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji | | | angioedem, | | anafilaktička |
| imunološkog | | | preosjetljivost | | reakcija (vidjeti |
| sistema | | | | | dio 4.4) |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji | | | anoreksija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | nervoza, nesanica | agitacija | agresivnost, |
| poremećaji | | | | | anksioznost, |
| | | | | | derilijum, |
| | | | | | halucinacije |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | vrtoglavica, | | sinkopa, |
| sistema | | | somnolencija, | | konvulzije, |
| | | | disgeuzija, | | hipoestezija |
| | | | parestezija | | psihomotorna |
| | | | | | hiperaktivnost, |
| | | | | | anosmija, |
| | | | | | ageuzija, |
| | | | | | parosmija, |
| | | | | | |
| | | | | | miastenija gravis |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | oštećenje vida | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | | poremećaji uha, | | oštećenje sluha |
| lavirinta | | | vrertigo | | uključujući |
| | | | | | gluvoću i/ili |
| | | | | | tinitus |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Kardiološki | | | palpitacije | | torsade de pointes |
| poremećaji | | | | | (vidjeti dio 4.4), |
| | | | | | aritmija (vidjeti |
| | | | | | dio 4.4), |
| | | | | | uključujući |
| | | | | | ventrikularnu |
| | | | | | tahikardiju, |
| | | | | | |
| | | | | | produženje QT |
| | | | | | intervala na |
| | | | | | elektrokardiogramu |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Vaskularni | | | naleti vrućine | | hipotenzija |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | dispneja, | | |
| torakalni i | | | epistaksa | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja | povraćanje, | konstipacija, | | pankreatitis, |
| poremećaji | | abdominalni | meteorizam, | | diskoloracija |
| | | bol, mučina | | | jezika |
| | | | dispepsija, | | |
| | | | gastritis, | | |
| | | | disfagija, | | |
| | | | | | |
| | | | abdominalna | | |
| | | | distenzija, suva | | |
| | | | usta, | | |
| | | | | | |
| | | | podrigivanje | | |
| | | | (eruktacija), | | |
| | | | | | |
| | | | ulceracije u | | |
| | | | ustima, | | |
| | | | hipersekrecija | | |
| | | | | | |
| | | | pljuvačnih | | |
| | | | žlijezda | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | poremećaj | insuficijencija |
| poremećaji | | | | funkcije | jetre (koja |
| | | | | jetre, | rijetko |
| | | | | | |
| | | | | holestatska | dovodi do smrti |
| | | | | žutica | |
| | | | | | (vidjeti dio 4.4), |
| | | | | | fulminantni |
| | | | | | |
| | | | | | hepatitis, |
| | | | | | hepatična nekroza |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | | osip, svrab, | fotosenzitivna | Stevens-Johnson-ov |
| potkožnog tkiva | | | urtikarija, | reakcija, | sindrom, toksična |
| | | | dermatitis, suva | | epidermlna |
| | | | koža, | akutna | nekroliza, |
| | | | hiperhidroza | generalizovana | multiformni |
| | | | | | eritem, reakcija |
| | | | | egzantematozna | na lijek sa |
| | | | | pustuloza | |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | (AGEP) | |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | |
| | | | | | (DRESS) |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji | | | osteoartritis, | | artralgija |
| mišićno-skeletnog | | | mijalgija, bol u | | |
| sistema i vezivnog | | | leđima, bol u | | |
| tkiva | | | vratu | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | | dizurija, bol u | | akutna bubrežna |
| i urinarnog | | | bubregu | | insuficijencija, |
| sistema | | | | | |
| | | | | | intersticijalni |
| | | | | | nefritis |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Poremećaji | | | metroragija, | | |
| reproduktivnog | | | poremećaj testisa | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | | edem, astenija, | | |
| reakcije na mjestu | | | malaksalost, | | |
| primjene | | | umor, edem lica, | | |
| | | | bol u grudima, | | |
| | | | pireksija, bol, | | |
| | | | periferni edem | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Ispitivanja | | smanjen | povišene | | |
| | | broj | vrijednosti | | |
| | | limfocita, | aspartat | | |
| | | povećan | aminotransferaze, | | |
| | | broj | povišene | | |
| | | eozinofila, | vrijednosti | | |
| | | snižene | alanin | | |
| | | vrijednosti | aminotransferaze, | | |
| | | bikarbonata | povišene | | |
| | | u krvi, | vrijednosti | | |
| | | povećan | bilirubina u | | |
| | | broj | krvi, povišene | | |
| | | bazofila, | vrijednosti uree | | |
| | | povećan | u krvi, povišene | | |
| | | broj | vrijednosti | | |
| | | monocita, | kreatinina u | | |
| | | povećan | krvi, abnormalne | | |
| | | broj | vrijednosti | | |
| | | neutrofila | kalijuma u krvi, | | |
| | | | povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | alkalne | | |
| | | | fosfataze, | | |
| | | | povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | hlorida, povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | glukoze, povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | trombocita, | | |
| | | | snižene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | hematokrita, | | |
| | | | povišene | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | bikarbonata, | | |
| | | | abnormalne | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | | natrijuma | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
| Povrede, trovanja | | | post-proceduralne | | |
| i proceduralne | | | komplikacije | | |
| komplikacije | | | | | |
+--------------------+----------+-------------+-------------------+----------------+--------------------+
Neželjena dejstva koja mogu biti ili su vjerovatno povezana sa
profilaksom i liječenjem infekcija uzrokovanih Mycobacterium Avium
Complex zasnivaju se na podacima iz kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja. Ta se neželjena dejstva, bilo po vrsti ili po
učestalosti, razlikuju od onih zabilježenih kod primjene formulacija sa
trenutnim ili produženim oslobađanjem:
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno |
+:===================+:==============+:================+:===================+
| Poremećaji | | anoreksija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica, | hipoestezija |
| sistema | | glavobolja, | |
| | | | |
| | | parestezija, | |
| | | disgeuzija | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | oštećenje vida | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | gluvoća | oštećenje sluha, |
| lavirinta | | | tinitus |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Kardiološki | | | palpitacije |
| poremećaji | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, bol | | |
| poremećaji | u abdomenu, | | |
| | mučnina, | | |
| | meteorizam, | | |
| | nelagodnost u | | |
| | abdomenu, | | |
| | meka stolica | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | hepatitis |
| poremećaji | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | osip, svrab | Stevens-Johnson-ov |
| potkožnog tkiva | | | sindrom, |
| | | | fotosenzitivna |
| | | | reakcija |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | | artralgija | |
| mišićno-skeletnog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | umor | astenija, |
| reakcije na mjestu | | | malaksalost |
| primjene | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+--------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Neželjena dejstva uočena kod primjene doza većih od preporučenih, bila
su slična onima zabilježenim nakon primjene preporučenih doza.
Uobičajeni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima uključuju
reverzibilni gubitak sluha, jaku mučninu, povraćanje i dijareju. U
slučaju predoziranja, ako je potrebno, indikovano je primijeniti
medicinski ugalj i opšte simptomatsko liječenje, kao i mjere za
održavanje vitalnih funkcija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Preparati za liječenje bakterijskih infekcija
za sistemsku primjenu; makrolidi
ATC kod: J01FA10
Mehanizam djelovanja
Azitromicin je antibiotik širokog spektra djelovanja, prvi predstavnik
nove podgrupe makrolidnih antibiotika nazvane azalidi. Molekul je
konstruisan dodavanjem atoma azota na laktonski prsten eritromicina A.
Hemijsko ime azitromicina je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin
A. Molekulska masa je 749,0.
Mehanizam djelovanja azitromicina je vezivanje na 50 S podjedinicu
ribozoma, čime se remeti sinteza bakterijskih proteina i translokacija
peptida.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na azitromicin može biti prirodna ili stečena. Tri su
osnovna mehanizma rezistencije kod bakterija: alteracija targetovane
strane, alteracija u antibiotskom transportu i modifikacija antibiotika.
Potpuna unakrsna rezistencija postoji između sljedećih mikroorganizama:
Streptococcus pneumoniae, beta-hemolitički streptokok grupe A,
Enterococcus faecalis i Stafilococcus aureus, uključujući meticilin
rezistentan S. aureus (MRSA) na eritromicin, azitromicin, ostale
makrolide i linkozamide.
Antimikrobni spektar azitromicina uključuje različite Gram-pozitivne i
Gram-negativne mikroorganizme, anaerobe kao i intracelularne i klinički
atipične uzročnike.
MIC₉₀ ≤ 0.01 µg/ml
Mycoplasma pneumoniae Haemophilus ducreyi
MIC₉₀ 0.01 - 0.1 µg/ml
Moraxella catarrhalis Propionibacterium acnes
Gardnerella vaginalis Actinomyces species
Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi
Mobiluncus species
MIC₉₀0.1 - 2.0 µg/ml
Haemophilus influenzae Streptococcus pyogenes
Haemophilus parainfluenzae Streptococcus pneumoniae
Legionella pneumophila Streptococcus agalactiae
Neisseria meningitidis Streptococcus viridans
Neisseria gonorrhoeae Streptococcus grupe C, F, G
Helicobacter pylori Peptococcus species
Campylobacter jejuni Peptostreptococcus species
Pasteurella multocida Fusobacterium necrophorum
Pasteurella haemolytica Clostridium perfringens
Brucella melitensis Bacteroides bivius
Bordetella parapertussis Chlamydia trachomatis
Vibrio cholerae Chlamydia pneumoniae
Vibrio parahaemolyticus Ureaplasma urealyticum
Plesiomonas shigelloides Listeria monocytogenes
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus aureus*
MIC₉₀2.0 - 8.0 µg/ml
Escherichia coli Bacteroides fragilis
Salmonella enteritidis Bacteroides oralis
Salmonella typhi Clostridium difficile
Shigella sonnei Eubacterium lentum
Yersinia enterocolitica Fusobacterium nucleatum
Acinetobacter calcoaceticus Aeromonas hydrophilia
*Eritromicin - osjetljivi soj
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može se razlikovati geografski i
vremenski za odabrane uzročnike pa su poželjne lokalne informacije o
rezistenciji, naročito kada se liječe teže infekcije. Kada je potrebno,
treba zatražiti savjet stručnjaka ako je lokalna prevalenca rezistencije
takva da se postavlja pitanje koristi uzimanja lijeka bar kod nekih
tipova infekcija.
+-----------------------------------------------------------------------+
| OBIČNO OSJETLJIVI UZROČNICI |
+:======================================================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus |
| |
| Meticilin-osjetljiv |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Penicilin-osjetljiv |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pyogenes (grupa A) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Haemophilus influenzae |
| |
| Haemophilus parainfluenzae |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Legionella pneumophila |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Moraxella catarrhalis |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Pasteurella multocida |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Clostridium perfringens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Fusobacterium spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Porphyriomonas spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ostali mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Chlamydia trachomatis |
+-----------------------------------------------------------------------+
| UZROČNICI ČIJA STEČENA REZISTENCIJA MOŽE BITI PROBLEM |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Penicilin-intermedijarno rezistentan |
| |
| Penicilin -rezistentan |
+-----------------------------------------------------------------------+
| PRIRODNO REZISTENTNI MIKROORGANIZMI |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Enterococcus faecalis |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Staphylococci MRSA, MRSE* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Bacteroides fragilis grupa |
+-----------------------------------------------------------------------+
* Meticilin rezistentni stafilokoki imaju visoku prevalencu stečene
rezistencije na makrolide i ovdje su navedeni jer su rijetko osjetljivi
na azitromicin.
Nakon procjene ispitivanja sprovedenih kod djece, primjena azitromicina
se ne preporučuje za liječenje malarije, niti kao monoterapija, niti u
kombinaciji sa ljekovima na bazi hlorohina ili artemisinina, budući da
bolja efikasnost u odnosu na antimalarijske ljekove preporučene u
liječenju nekomplikovane malarije nije ustanovljena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bioraspoloživost nakon oralne primjene je oko 37%. Maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se za 2-3 sata nakon uzimanja lijeka.
Distribucija
Oralno primijenjen azitromicin brzo prelazi iz plazme u tkiva i organe.
Farmakokinetičkim studijama se pokazalo da azitromicin u tkivima postiže
koncentracije i do 50 puta više nego u plazmi, što ukazuje da se lijek
snažno vezuje za tkiva.
Vezivanje za proteine u serumu varira zavisno od koncentracije u plazmi
i u rasponu je od 12% pri 0,5 mikrogram/ml do 52% pri 0,05 mikrogram/ml
serumu.
Srednja vrijednost volumena raspodjele azitromicina u stanju dinamičke
ravnoteže (VVss) je 31 l/kg.
Eliminacija
Terminalo poluvrijeme eliminacije iz plazme odražava poluvrijeme
eliminacije iz tkiva i iznosi 2-4 dana.
Oko 12% intravenski primijenjenog azitromicina izlučuje se
nepromijenjeno u urinu tokom sljedeća 3 dana. Naročito visoke
koncentracije nepromijenjenog azitromicina prisutne su u humanoj žuči.
Takođe je u žuči nađeno deset metabolita, koji su nastali N- i
O-demetilacijom, hidroksilacijom dezozamina i aglikonskog prstena i
cijepanjem kladinoznih konjugata. Poređenje HPLC i mikrobiološke metode
pokazuje da metaboliti nijesu mikrobiološki aktivni.
U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije
azitromicina u fagocitima. Takođe je utvrđeno da se veće koncentracije
azitromicina oslobađaju za vrijeme aktivne fagocitoze nego za vrijeme
inaktivne fagocitoze. Stoga je, u ispitivanjima na životinjama,
izmjerena visoka koncentracija azitromicina na mjestu infekcije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima na životinjama, u kojima su primijenjene doze
azitromicina bile i do 40 puta veće od kliničkih doza, azitromicin je
uzrokovao reverzibilnu fosfolipidozu, ali po pravilu nijesu uočene
toksikološke posljedice u vezi sa tim.
Azitromicin nije uzrokovao toksične reakcije kod pacijenata kada se
primjenjivao u skladu sa preporukama.
Kancerogeni potencijal
Kancerogenost azitromicina nije ispitivana, s obzirom na predviđenu
kratkotrajnu primjenu kod čovjeka i odsustvo znakova kancerogenog
potencijala.
Mutageni potencijal
Ispitivanja na in vivo i in vitro modelima nijesu pokazala da
azitromicin ima potencijal za izazivanje genetskih i hromozomskih
mutacija.
Reproduktivna toksičnost
Embriotoksičnost je ispitivana na miševima i pacovima. Nijesu uočena
teratogena dejstva azitromicina. Kod skotnih ženki pacova koje su
primale doze od 100 i 200 mg/kg azitromicina dnevno uočeno je smanjeno
dobijanje na težini i slabija fetalna osifikacija. U ispitivanju
perinatalne i postnatalne toksičnosti kod pacova je uz doze ≥50
mg/kg/dnevno uočena blaga retardacija fizičkog razvoja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna
natrijum laurilsulfat
magnezijum stearat
Omotač kapsule:
želatin
titan dioksid (E171)
Indigo carmine (E132)
sumpor dioksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Šest (1x6) kapsula u (PVC/PVDC//Al) blisteru.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2076 - 3771
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 11.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine