Stivarga uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Stivarga, 40 mg, film tableta
INN: regorafenib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 40 mg regorafeniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna dnevna doza od 160 mg sadrži 2,438 mmol (odnosno 56,06 mg)
natrijuma (vidjeti dio 4.4).
Jedna dnevna doza od 160 mg sadrži 1,68 mg lecitina (dobijenog iz soje)
(vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetloružičaste film tablete, ovalnog oblika, dužine 16 mm i širine 7
mm, sa oznakom „BAYER“ na jednoj i „40“ na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Stivarga je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa:
- metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. metastatic colorectal
cancer, CRC) koji su prethodno liječeni dostupnim terapijama ili nisu
bili pogodni kandidati za njih. Tu spada hemoterapija na bazi
fluoropirimidina, anti-VEGF terapija i anti-EGFR terapija (vidjeti dio
5.1),
- gastrointestinalnim stromalnim tumorima (engl. gastrointestinal
stromal tumours, GIST) čija je resekcija nemoguća ili koji su u
metastazi, kod kojih je bolest napredovala ili koji nisu podnosili
prethodnu terapiju imatinibom i sunitinibom,
- hepatocelularnim karcinomom (HCC) koji su prethodno liječeni
sorafenibom.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Stivarga treba da propisuju ljekari sa iskustvom u davanju
terapije protiv karcinoma.
Doziranje
Preporučena doza regorafeniba je 160 mg (4 tablete od 40 mg) jednom
dnevno tokom 3 nedjelje, nakon čega slijedi 1 nedjelja bez terapije.
Ovaj period od 4 nedjelje se smatra ciklusom liječenja.
Ako se propusti jedna doza, pacijent treba da je uzme istog dana, čim se
sjeti. Pacijent ne smije da uzima dvije doze istog dana da bi nadoknadio
propuštenu dozu. U slučaju povraćanja nakon primjene regorafeniba,
pacijent ne bi trebalo da uzima dodatne tablete.
Liječenje treba da se nastavi dok god je uočljivo poboljšanje ili dok ne
dođe do neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa funkcionalnim stanjem (engl. performance status, PS) 2 ili
višim bili su isključeni iz kliničkih studija. Podaci o pacijentima sa
stanjem PS ≥ 2 su ograničeni.
Prilagođavanja doze
Prekid doziranja i/ili smanjenje doze može biti potrebno na osnovu
individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Modifikacije doze bi trebalo
da se vrše u pomacima od po 40 mg (jedna tableta). Najmanja preporučena
dnevna doza je 80 mg. Maksimalna dnevna doza je 160 mg.
Vidjeti Tabelu 1 za preporučene modifikacije doze i mjere u slučaju
reakcije na koži dlanova i stopala (engl. hand-foot skin reaction,
HFSR)/sindroma palmarno-planarne eritrodizestezije.
Tabela 1: Preporučene modifikacije doze i mjere za HFSR
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| Stepen kožne | Pojava | Preporučena modifikacija doze i |
| toksičnosti | toksičnosti | mjere |
+:=================+:============+:====================================+
| 1. stepen | pojavljuje | Održati nivo doze i odmah uvesti |
| | se bilo | pomoćne mjere za olakšavanje |
| | koji put | simptoma. |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 2. stepen | pojavljuje | Smanjiti dozu za 40 mg (jedna |
| | se | tableta) i odmah uvesti mjere za |
| | | olakšavanje simptoma. |
| | 1. put | |
| | | Ako uprkos smanjenju doze ne dođe |
| | | do poboljšanja, prekinuti terapiju |
| | | na najmanje 7 dana, dok se |
| | | toksičnost ne smanji na stepen 0–1. |
| | | |
| | | Ponovno povećanje doze je |
| | | dozvoljeno po nahođenju ljekara. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | Bez | Prekinuti terapiju dok se |
| | poboljšanja | toksičnost ne smanji na stepen 0–1. |
| | u roku od 7 | |
| | dana ili | Kod ponovnog započinjanja |
| | | liječenja, smanjiti dozu za 40 mg |
| | se | (jedna tableta). |
| | pojavljuje | |
| | 2. put | Ponovno povećanje doze je |
| | | dozvoljeno po nahođenju ljekara. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | pojavljuje | Prekinuti terapiju dok se |
| | se 3. put | toksičnost ne smanji na stepen 0–1. |
| | | |
| | | Kod ponovnog započinjanja |
| | | liječenja, smanjiti dozu za 40 mg |
| | | (jedna tableta). |
| | | |
| | | Ponovno povećanje doze je |
| | | dozvoljeno po nahođenju ljekara. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | pojavljuje | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | se 4. put | Stivarga. |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 3. stepen | pojavljuje | Odmah uvesti pomoćne mjere. |
| | se | Prekinuti terapiju na najmanje 7 |
| | | dana dok se toksičnost ne smanji na |
| | 1. put | stepen 0–1. |
| | | |
| | | Kod ponovnog započinjanja |
| | | liječenja, smanjiti dozu za 40 mg |
| | | (jedna tableta). |
| | | |
| | | Ponovno povećanje doze je |
| | | dozvoljeno po nahođenju ljekara. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | pojavljuje | Odmah uvesti pomoćne mjere. |
| | se | Prekinuti terapiju na najmanje 7 |
| | | dana dok se toksičnost ne smanji na |
| | 2. put | stepen 0–1. |
| | | |
| | | Kod ponovnog započinjanja |
| | | liječenja, smanjiti dozu za 40 mg |
| | | (jedna tableta). |
| +-------------+-------------------------------------+
| | pojavljuje | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | se | Stivarga. |
| | | |
| | 3. put | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
Vidjeti Tabelu 2 za preporučene mjere i modifikacije doze u slučaju
pogoršanja testova funkcije jetre za koje se smatra da je u vezi sa
terapijom lijekom Stivarga (vidjeti i dio 4.4).
Tabela 2: Preporučene mjere i modifikacije doze u slučaju neuobičajenih
rezultata testiranja funkcije jetre povezanih sa lijekom
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| Uočena povećanja | Pojava | Preporučene mjere i modifikacije |
| ALT i/ili AST | povećanih | doze |
| | vrijednosti | |
+:=================+:============+:====================================+
| ≤ 5 puta veća | Pojavljuje | Nastaviti terapiju lijekom |
| gornja granica | se | Stivarga. |
| normalne | | |
| vrijednosti | bilo koji | Pratiti funkciju jetre na nedeljnom |
| (engl. upper | put | nivou dok se transaminaze ne vrate |
| limit of normal, | | na < 3 puta ULN (1. stepen) ili na |
| ULN) | | osnovnu vrijednost. |
| | | |
| (maks. 2. | | |
| stepen) | | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| > 5 puta ULN | Pojavljuje | Prekinuti terapiju lijekom |
| | se | Stivarga. |
| ≤ 20 puta ULN | | |
| | 1. put | Pratiti transaminaze na nedeljnom |
| (3. stepen) | | nivou dok se ne vrate na < 3 puta |
| | | ULN ili na osnovu vrijednost. |
| | | |
| | | Ponovno započinjanje: Ako |
| | | potencijalna korist nadilazi rizik |
| | | od hepatotoksičnosti, ponovo |
| | | započeti terapiju lijekom Stivarga, |
| | | smanjiti dozu za 40 mg (jedna |
| | | tableta) i pratiti funkciju jetre |
| | | na nedeljnom nivou najmanje 4 |
| | | nedjelje. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | Ponovo se | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | pojavljuje | Stivarga. |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| > 20 puta ULN | Pojavljuje | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | se | Stivarga. |
| (4. stepen) | | |
| | bilo koji | |
| | put | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| > 3 puta ULN | Pojavljuje | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | se | Stivarga. Pratiti funkciju jetre na |
| (2. ili viši | | nedjeljnom nivou do rješenja ili |
| stepen) uz | bilo koji | vraćanja na osnovnu vrijednost. |
| istovremenu | put | |
| vrijednost | | Izuzetak: pacijenti sa Gilbertovim |
| bilirubina > | | sindromom kod kojih se razviju |
| 2 puta ULN | | povišene transaminaze treba da se |
| | | tretiraju prema gore istaknutim |
| | | preporukama za |
| | | |
| | | dotično uočeno povećanje ALT i/ili |
| | | AST. |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Regorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre.
U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti,
bezbjednosti ili efikasnosti među pacijentima sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i normalnim radom jetre.
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre. Pošto postoje samo ograničeni podaci za pacijente sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B), nije moguće
navesti preporuku za doziranje. Pažljivo praćenje cjelokupne
bezbjednosti preporučuje se kod ovih pacijenata (vidjeti dijelove 4.4 i
5.2).
Lijek Stivarga se ne preporučuje za korišćenje kod pacijenata sa
ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) budući da lijek
Stivarga nije ispitivan kod ove populacije.
Oštećenje funkcije bubrega
Dostupni klinički podaci ukazuju na sličnu izloženost regorafenibu i
njegovim metabolitima M-2 i M-5 kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili
ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa
normalnim radom bubrega. Prilagođavanje doze nije potrebno kod
pacijenata sa blagim, umjerenim ili ozbiljnim oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti i dio 5.2).
Starija populacija
U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti,
bezbjednosti ili efikasnosti među pacijentima starije (65 godina i
stariji) i mlađe populacije (vidjeti i dio 5.2).
Pol
U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti,
bezbjednosti ili efikasnosti među muškarcima i ženama. Nije potrebno
prilagođavanje doze na osnovu pola (vidjeti i dio 5.2).
Etnička grupa
U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti ili
efikasnosti među pacijentima različitih etničkih grupa. Veća incidenca
reakcije na koži dlanova i stopala (HFSR)/sindroma palmarno-planarne
eritrodizestezije, neuobičajenih rezultata testiranja funkcije jetre i
hepatične disfunkcije uočena je kod pacijenata azijskog porjekla
(posebno iz Japana) koji su liječeni lijekom Stivarga, u poređenju sa
bjelcima. Pacijenti azijskog porjekla koji su liječeni lijekom Stivarga
u kliničkim studijama su bili uglavnom iz istočne Azije (~90%).
Podaci o primjeni regorafeniba kod populacije crne rase su ograničeni.
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke grupe (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna upotreba lijeka Stivarga u pedijatrijskog
populaciji sa indikacijom metastatskog kolorektalnog karcinoma.
Bezbjednost i efikasnost regorafeniba kod pacijenata mlađih od 18 godina
sa indikacijom gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) nisu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Ne postoji relevantna upotreba lijeka Stivarga u pedijatrijskog
populaciji sa indikacijom hepatocelularnog karcinoma.
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Stivarga treba da se uzima svakog dana u isto vrijeme. Tablete
treba da se progutaju cijele sa vodom nakon laganog obroka sa manje od
30% sadržaja masti. Primjeri laganog obroka (sa niskim sadržajem masti)
su 1 porcija pahuljica od žitarica (oko 30 g), 1 čaša nemasnog mlijeka,
1 parče tosta sa džemom, 1 čaša soka od jabuke i 1 šolja kafe ili čaja
(520 kalorija, 2 g masti).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efekti na jetru
Kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga često se uočavaju
neuobičajeni rezultati testiranja funkcije jetre (alanin
aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST] i bilirubin).
Ozbiljni poremećaji testova funkcije jetre (3. do 4. stepena) i
disfunkcija jetre sa kliničkim manifestacijama (uključujući
insuficijenciju jetre i smrtni ishod) prijavljeni su kod malog broja
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
U kliničkim ispitivanjima je viša incidenca ozbiljnih poremećaja testova
funkcije i disfunkcije jetre uočena kod pacijenata azijskog porjekla
(naročito iz Japana) koji su liječeni lijekom Stivarga, u poređenju sa
bjelcima (vidjeti dio 4.2).
Preporučuje se obavljanje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin)
prije početka liječenja lijekom Stivarga i pažljivo praćenje (najmanje
na svake dvije nedjelje) tokom prva 2 mjeseca liječenja. Nakon toga bi
periodično praćenje trebalo da se nastavi najmanje na mjesečnom nivou
prema kliničkim indikacijama.
Regorafenib je inhibitor uridin difosfat glukuronozil transferaze (UGT)
1A1 (vidjeti dio 4.5). Blaga, indirektna (nekonjugovana)
hiperbilirubinemija može se javiti kod pacijenata sa Gilbertovim
sindromom.
Kod pacijenata sa uočenim pogoršanjem rezultata testiranja funkcije
jetre povezanim sa terapijom lijekom Stivarga (tj. kada nema evidentnog
drugog uzroka, kao što je post-hepatična holestaza ili progresija
bolesti), potrebno je pridržavati se savjeta za modifikaciju doze i
praćenje iz Tabele 2 (vidjeti dio 4.2).
Regorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre.
Pažljivo praćenje cjelokupne bezbjednosti preporučuje se kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2
i 5.2). Lijek Stivarga se ne preporučuje za korišćenje kod pacijenata sa
ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), budući da
lijek Stivarga nije ispitivan kod ove populacije i izloženost bi mogla
biti povišena kod tih pacijenata.
Infekcije
Lijek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom infektivnih događaja,
od kojih su neki bili smrtonosni (vidjeti dio 4.8).
U slučaju pogoršanja infektivnih događaja, trebalo bi uzeti u obzir
prekid terapije lijekom Stivarga.
Krvarenje
Lijek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom hemoragijskih
događaja, od kojih su neki bili smrtonosni (vidjeti dio 4.8). Kompletna
krvna slika i parametri koagulacije trebalo bi da se prate kod
pacijenata sa medicinskim stanjima koja predstavljaju predispoziciju za
krvarenje, kao i kod pacijenata koji su liječeni antikoagulantima (npr.
varfarinom i fenprokumonom) ili drugim ljekovima koji se uzimaju
istovremeno, a povećavaju rizik od krvarenja. Skrining i naknadno
liječenje variksa jednjaka kod pacijenata sa cirozom jetre trebalo bi da
se obavljaju u okviru standardne zdravstvene njege prije početka
terapije lijekom Stivarga. U slučaju ozbiljnog krvarenja koje zahtjeva
hitnu medicinsku intervenciju, trebalo bi uzeti u obzir trajno
obustavljanje terapije lijekom Stivarga.
Gastrointestinalna perforacija i fistula
Gastrointestinalna perforacija (uključujući smrtni ishod) i fistule
prijavljeni su kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga (vidjeti
dio 4.8). Ti događaji spadaju u poznate komplikacije povezane sa bolešću
kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima. Obustavljanje
terapije lijekom Stivarga preporučuje se kod pacijenata kod kojih se
razvijaju gastrointestinalna perforacija ili fistula.
Ishemija srca i infarkt
Lijek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom ishemije i infarkta
miokarda (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa nestabilnom anginom ili
novonastalom anginom (u roku od 3 mjeseca od početka terapije lijekom
Stivarga), nedavnim infarktom miokarda (u roku od 6 mjeseci od početka
terapije lijekom Stivarga) i osobe sa srčanom insuficijencijom
klasifikacije 2 Njujorškog udruženja za srce (engl. New York Heart
Association, NYHA) ili većom isključeni su iz kliničkih studija.
Kod pacijenata sa istorijom ishemijske bolesti srca trebalo bi da se
prate klinički znaci i simptomi ishemije miokarda. Kod pacijenata kod
kojih se razvija ishemija i/ili infarkt srca, preporučuje se prekid
terapije lijekom Stivarga do rješenja stanja. Odluka o ponovnom
započinjanju terapije lijekom Stivarga treba da se zasniva na pažljivom
razmatranju potencijalnih koristi i rizika po pojedinačnog pacijenta.
Terapija lijekom Stivarga treba trajno da se obustavi ukoliko nema
rješenja.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior
reversible encephalopathy syndrome, PRES)
PRES sindrom je prijavljen u vezi sa terapijom lijekom Stivarga (vidjeti
dio 4.8). Znaci i simptomi PRES sindroma obuhvataju napade, glavobolju,
izmjenjeno mentalno stanje, poremećaj vida ili kortikalno slijepilo, sa
pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnoza PRES sindroma zahtjeva
potvrdu putem snimanja mozga. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES
preporučuje se prekid terapije lijekom Stivarga, zajedno sa kontrolom
hipertenzije i pratećim medicinskim upravljanjem drugim simptomima.
Arterijska hipertenzija
Lek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom arterijske hipertenzije
(vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak treba da se kontroliše prije početka
terapije lijekom Stivarga. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska i
liječenje hipertenzije u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U
slučaju teške ili trajne hipertenzije uprkos adekvatnom medicinskom
zbrinjavanju, terapija treba da se privremeno prekine i/ili da se smanji
doza po nahođenju ljekara (vidjeti dio 4.2). U slučaju hipertenzivne
krize, treba obustaviti terapiju lijekom Stivarga.
Aneurizme i disekcije arterije
Korišćenje inhibitora VEGF putanje kod pacijenata sa hipertenzijom ili
bez nje može da doprinese formiranju aneurizme i/ili disekcije arterije.
Prije početka terapije lijekom Stivarga, ovaj rizik treba pažljivo da se
razmotri kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
istorija aneurizme.
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Trombotička mikroangiopatija (TMA), uključujući trombotičku
trombocitopenijsku purpuru (TTP), povezana je sa primjenom regorafeniba
(vidjeti dio 4.8). Dijagnozu TMA treba razmotriti kod pacijenata koji
imaju hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, promjenljivu
neurološku manifestaciju, oštećenje funkcije bubrega i groznicu. Kod
pacijenata koji razviju TMA potreban je prekid terapije regorafenibom i
hitno liječenje. Primjećeno je povlačenje efekata TMA nakon prekida
liječenja.
Komplikacije u zarastanju rana
Pošto lekovi sa antiangiogenskim svojstvima mogu suzbiti ili ometati
zarastanje rana, preporučuje se prekid terapije lijekom Stivarga iz
razloga predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju zahtjevnijim
hirurškim zahvatima. Odluka o nastavku terapije lijekom Stivarga nakon
veće hirurške intervencije treba da se zasniva na kliničkoj procjeni
adekvatnog zarastanja rane.
Dermatološka toksičnost
Reakcija na koži dlanova i stopala (HFSR) ili sindrom palmarno-planarne
eritrodizestezije i osip predstavljaju najčešće uočene dermatološke
neželjene reakcije na lijek Stivarga (vidjeti dio 4.8). U kliničkim
ispitivanjima je viša incidenca HFSR uočena kod pacijenata azijskog
porjekla (naročito iz Japana) koji su liječeni lijekom Stivarga, u
poređenju sa bjelcima (vidjeti dio 4.2). Mjere za prevenciju HFSR
obuhvataju kontrolu žuljeva i korišćenje uložaka za obuću i rukavica
kako bi se spriječio stres zbog pritiska na tabane i dlanove.
Upravljanje HFSR sindromom može da obuhvata korišćenje keratolitičnih
krema (npr. kreme na bazi uree, salicilne kiseline ili alfa hidroksilne
kiseline koje se nanose u maloj količini samo na zahvaćene djelove) i
hidratantnih krema (koje se nanose u većoj količini) radi ublažavanja
simptoma. Treba uzeti u obzir smanjenje doze i/ili privremeni prekid
terapije lijekom Stivarga, odnosno trajno obustavljanje terapije kod
težih ili trajnih slučajeva (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji u biohemijskim i metaboličkim laboratorijskim testovima
Lijek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom poremećaja u
elektrolitima (uključujući hipofosfatemiju, hipokalcemiju, hiponatremiju
i hipokalemiju) i metaboličkih poremećaja (uključujući povišene
vrijednosti tireostimulišućeg hormona, lipaze i amilaze). Poremećaji su
generalno blagog do umjerenog stepena, nisu povezani sa kliničkim
manifestacijama i najčešće ne zahtjevaju prekid uzimanja ili smanjenje
doze. Preporučuje se praćenje biohemijskih i metaboličkih parametara
tokom terapije lijekom Stivarga i po potrebi uvođenje odgovarajuće
zamjenske terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom. U slučaju
trajnih ili ponavljajućih poremećaja, treba uzeti u obzir prekid
uzimanja ili smanjenje doze, kao i trajno obustavljanje korišćenja
lijeka Stivarga (vidjeti dio 4.2).
Važne informacije o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži 56,06 mg natrijuma po dnevnoj dozi od 160 mg, što je
ekvivalentno vrijednosti od 3% maksimalnog dnevnog unosa natrijuma od 2
g za odrasle prema preporuci SZO.
Jedna dnevna doza od 160 mg sadrži 1,68 mg lecitina (izvedenog iz soje).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori enzima CYP3A4 i UGT1A9/induktori enzima CYP3A4
In vitro podaci ukazuju na to da se regorafenib metaboliše pomoću
citohroma CYP3A4 i uridin difosfat glukuronozil transferaze UGT1A9.
Davanje ketokonazola (400 mg tokom 18 dana), jakog inhibitora enzima
CYP3A4, sa jednom dozom regorafeniba (160 mg 5. dana), dovelo je do
povećanja srednje izloženosti (PIK) regorafeniba od približno 33% i do
približno 90% smanjenja srednje izloženosti aktivnim metabolitima, M-2
(N-oksid) i M-5 (N-oksid i N-desmetil). Savjetuje se izbjegavanje
istovremenog korišćenja jakih inhibitora aktivnosti enzima CYP3A4 (npr.
klaritromicina, soka od grejpfruta, itrakonazola, ketokonazola,
posakonazola, telitromicina i vorikonazola) jer nije proučen njihov
uticaj na izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima u stabilnom
stanju.
Istovremeno davanje jakog inhibitora enzima UGT1A9 (npr. mefenaminske
kiseline, diflunisala i nifluminske kiseline) tokom terapije
regorafenibom trebalo bi da se izbjegava jer nije proučen njegov uticaj
na izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima u stabilnom stanju.
Davanje rifampicina (600 mg tokom 9 dana), jakog induktora enzima
CYP3A4, sa jednom dozom regorafeniba (160 mg 7. dana) dovelo je do
smanjenja PIK-a regorafeniba od približno 50%, 3 do 4 puta većeg
povećanja srednje izloženosti aktivnom metabolitu M-5 i nije dovelo do
promjene u izloženosti aktivnom metabolitu M-2. Drugi jaki induktori
enzima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion)
takođe mogu smanjiti metabolizam regorafeniba. Treba izbjegavati jake
induktore enzima CYP3A4 ili razmotriti izbor alternativnog lijeka za
istovremenu primjenu, bez potencijala ili sa minimalnim potencijalom
indukcije enzima CYP3A4.
Supstrati enzima UGT1A1 i UGT1A9
In vitro podaci ukazuju na to da regorafenib, kao i njegov aktivni
metabolit M-2, inhibiraju glukuronidaciju posredovanu enzimima UGT1A1 i
UGT1A9, dok samo M-5 inhibira enzim UGT1A1 pri koncentracijama koje se
postižu in vivo u stabilnom stanju. Davanje regorafeniba sa pauzom od 5
dana prije davanja irinotekana dovelo je do povećanja od približno 44%
vrednosti PIK-a za SN-38, supstrata enzima UGT1A1 i aktivnog metabolita
irinotekana. Uočeno je i povećanje vrijednosti PIK-a irinotekana od
približno 28%. To ukazuje da istovremeno davanje regorafeniba može da
poveća sistemsku izloženost supstratima UGT1A1 i UGT1A9.
Supstrati proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer
resistance protein, BCRP) i P-glikoproteina
Davanje regorafeniba (160 mg tokom 14 dana) prije davanja jedne doze
rosuvastatina (5 mg), supstrata BCRP, dovelo je do povećanja od 3,8 puta
u srednjoj izloženosti (PIK) rosuvastatinu, odnosno povećanja od 4,6
puta za C_(maks).
To ukazuje da istovremeno davanje regorafeniba može da poveća
koncentracije u plazmi drugih istovremenih supstrata BCRP (npr.
metotreksata, fluvastatina, atorvastatina). Stoga se preporučuje
pažljivo praćenje znakova i simptoma povećane izloženosti supstratu BCRP
kod pacijenata.
Klinički podaci ukazuju da regorafenib nema uticaja na farmakokinetiku
digoksina, te stoga može da se daje istovremeno sa supstratima
p-glikoproteina, kao što je digoksin, bez klinički značajne interakcije
među ljekovima.
Inhibitori P-glikoproteina i BCRP/induktori P-glikoproteina i BCRP
In vitro studije ukazuju na to da aktivni metaboliti M-2 i M-5
predstavljaju supstrate za P-glikoprotein i BCRP. Inhibitori i induktori
BCRP i P-glikoproteina mogu ometati izloženost M-2 i M-5. Klinički
značaj ovih nalaza nije poznat (vidjeti i dio 5.2).
Selektivni supstrati izoenzima CYP
In vitro podaci ukazuju na to da regorafenib predstavlja kompetitivni
inhibitor citohroma CYP2C8 (K_(i) vrijednost 0,6 mikromolarno), CYP2C9
(K_(i) vrijednost 4,7 mikromolarno), CYP2B6 (K_(i) vrijednost 5,2
mikromolarno) pri koncentracijama koje se postižu in vivo u stabilnom
stanju (vršna koncentracija plazme 8,1 mikromolarno). Inhibitorska snaga
in vitro u odnosu na CYP3A4 (K_(i) vrijednost od 11,1 mikromolarno) i
CYP2C19 (K_(i) vrijednost od 16,4 mikromolarno) manje je izražena.
Klinička studija ispitivanih supstrata obavljena je radi procjene efekta
14 dana doziranja 160 mg regorafeniba na farmakokinetiku ispitivanih
supstrata enzima CYP2C8 (rosiglitazon) CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19
(omeprazol) i CYP3A4 (midazolam).
Farmakokinetički podaci ukazuju na to da regorafenib može da se daje
istovremeno sa supstratima enzima CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19 bez
klinički značajne interakcije među ljekovima (vidjeti i dio 4.4).
Antibiotici
Profil koncentracija-vrijeme ukazuje na to da regorafenib i njegovi
metaboliti mogu da se podvrgnu enterohepatičnoj cirkulaciji (vidjeti dio
5.2). Istovremeno davanje sa neomicinom, slabo apsorbiranim
antimikrobnim agensom koji se koristi za eradikaciju gastrointestinalne
mikroflore (koja može da ometa enterohepatičnu cirkulaciju regorafeniba)
nije imalo efekta na izloženost regorafenibu, ali došlo je do smanjenja
od približno 80% u izloženosti aktivnim metabolitima M-2 i M-5, što je
ispoljilo uporedivu in vitro i in vivo farmakološku aktivnost kao
regorafenib. Klinički značaj ove interakcije neomicina nije poznat, ali
može dovesti do smanjene efikasnosti regorafeniba.
Farmakokinetičke interakcije drugih antibiotika nisu ispitivane.
Sekvestranti soli žučne kiseline
Regorafenib, M-2 i M-5 imaju vjerovatnoću da se podvrgnu
enterohepatičnoj cirkulaciji (vidjeti dio 5.2). Sekvestranti soli žučne
kiseline, kao što su holestiramin i holestagel, mogu ući u interakciju
sa regorafenibom formiranjem nerastvorljivih kompleksa koji mogu uticati
na apsorpciju (ili reapsorpciju), što može dovesti do potencijalno
smanjene izloženosti. Klinički značaj ovih potencijalnih interakcija
nije poznat, ali može dovesti do smanjene efikasnosti regorafeniba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o uticaju lijeka Stivarga na plodnost kod ljudi. Rezultati
studija na životinjama ukazuju na to da regorafenib može negativno da
utiče na plodnost kod muškarada i žena (pogledati dio 5.3).
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju biti obaviještene da regorafenib može
uzrokovati oštećenje fetusa.
Žene reproduktivne dobi kao i muškarci moraju koristiti učinkovitu
kontracepciju tijekom liječenja i do 8 tjedana nakon završetka terapije.
Trudnoća
Nema podataka o korišćenju regorafeniba kod trudnica.
Na osnovu njegovog mehanizma djelovanja, postoji sumnja da regorafenib
može da izazove oštećenje fetusa ako se daje tokom trudnoće. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Stivarga se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako je to sasvim
neophodno i nakon pažljivog razmatranja koristi po majku i rizika po
fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se regorafenib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko.
Regorafenib ili njegovi metaboliti se kod pacova izlučuju u mlijeko. Ne
može se isključiti rizik za novorođenčad koja se doje. Regorafenib može
da utiče na rast i razvoj novorođenčeta (vidjeti dio 5.3).
Dojenje se mora prekinuti tokom terapije lijekom Stivarga.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedene studije o uticaju lijeka Stivarga na sposobnost
upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se kod
pacijenata jave simptomi koji utiču na njihovu sposobnost koncentracije
i reagovanja tokom terapije lijekom Stivarga, preporučuje se da ne
upravljaju motornim vozilima i mašinama dok se efekti ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Cjelokupan bezbjednosni profil lijeka Stivarga zasnovan je na podacima
od više od 4800 pacijenata liječenih u kliničkim ispitivanjima,
uključujući i podatke iz placebom kontrolisanog ispitivanja faze III za
636 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (CRC), 132
pacijenta sa gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) i 374
pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom (HCC).
Bezbjednosni profil regorafeniba u ovim studijama bio je dosljedan sa
rezultatima bezbjednosti u okviru studije faze III B sprovedene kod 2872
pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih je bolest
napredovala nakon liječenja standardnim terapijama.
Najozbiljnije neželjene reakcije na lijek kod pacijenata koji su
dobijali lijek Stivarga su teško oštećenje jetre, krvarenje,
gastrointestinalna perforacija i infekcija.
Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek (≥ 30%) kod pacijenata koji
su dobijali lijek Stivarga bile su bol, reakcija na koži šaka i stopala,
astenija/zamor, dijareja, oslabljen apetit i unos hrane, hipertenzija i
infekcija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 3 navodi neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga. One su
klasifikovane prema klasi sistema organa, a za opis određenog dejstva i
njegovih sinonima i povezanih stanja koristio se najprikladniji MedDRA
pojam.
Neželjene reakcije na lijek su grupisane prema učestalosti. Grupe
učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥
1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100);
rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procjeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Neželjena dejstva su u okviru svake grupe učestalosti predstavljana u
opadajućem redosledu stepena ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Klasa sistema organa | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Nepoznato |
| | | | | | |
| (MedDRA) | | | | | |
+========================+:====================+:==================+:===================+:===================+:==========+
| Infekcije i | Infekcija* | | | | |
| infestacije | | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Neoplazme - benigne, | | | | Keratoakantom / | |
| maligne i | | | | karcinom | |
| neodređene(uključujući | | | | skvamoznih ćelija | |
| ciste i polipe) | | | | kože | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji krvi i | Trombocitopenija | Leukopenija | | Trombotička | |
| limfnog sistema | | | | mikroangiopatija | |
| | Anemija | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji imunskog | | | Reakcije | | |
| sistema | | | preosjetljivosti | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Endokrini poremećaji | | Hipotireodizam | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji metabolizma | Smanjen apetit i | Hipokalemija | | | |
| i ishrane | unos hrane | | | | |
| | | Hipofosfatemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipokalcemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hiponatremija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipomagnezemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hiperurikemija | | | |
| | | | | | |
| | | Dehidracija | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | Sindrom | |
| sistema | | | | posteriorne | |
| | | Tremor | | reverzibilne | |
| | | | | encefalopatije | |
| | | Periferna | | (engl. posterior | |
| | | neuropatija | | reversible | |
| | | | | encephalopathy | |
| | | | | syndrome, PRES) | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Kardiološki poremećaji | | | Infarkt miokarda | | |
| | | | | | |
| | | | Ishemija miokarda | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Vaskularni poremećaji | Krvarenje* | | Hipertenzivna | | Aneurizme |
| | | | kriza | | i |
| | Hipertenzija | | | | disekcije |
| | | | | | arterije |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Respiratorni, | Disfonija | | | | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Poremećaj čula | Gastrointestinalna | | |
| poremećaji | | ukusa | perforacija* | | |
| | Stomatitis | | | | |
| | | Suva usta | Gastrointestinalna | | |
| | Povraćanje | | fistula | | |
| | | Gastroezofagealni | | | |
| | Mučnina | refluks | Pankreatitis | | |
| | | | | | |
| | Zatvor | Gastroenteritis | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Hepatobilijarni | Hiperbilirubinemija | | Teško oštećenje | | |
| poremećaji | | | jetre (uključujući | | |
| | Povećanje | | i insuficijenciju | | |
| | transaminaza | | jetre)*^(#) | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji kože i | Reakcija na koži | Alopecija | Poremećaji na | Stevens-Johnson-ov | |
| potkožnog tkiva | šaka i stopala** | | noktima | sindrom | |
| | | Suva koža | | | |
| | Osip | | Multiformni eritem | Toksična nekroliza | |
| | | Eksfolijativni | | epiderma | |
| | | osip | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji | | Grčevi u mišićima | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji bubrega i | | Proteinurija | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | Astenija/zamor | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | Bol*** | | | | |
| | | | | | |
| | Povišena | | | | |
| | temperatura | | | | |
| | | | | | |
| | Zapaljenje | | | | |
| | sluzokože | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Ispitivanja | Gubitak tjelesne | Povećanje amilaze | | | |
| | mase | | | | |
| | | Povećanje lipaze | | | |
| | | | | | |
| | | Abnormalnost | | | |
| | | | | | |
| | | Internacionalni | | | |
| | | normalizovani | | | |
| | | odnos | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
* prijavljeni su smrtni slučajevi
** sindrom palmarno-planarne eritrodizestezije u terminologiji MedDRA
*** najčešće prijavljeni tipovi bola (≥ 10%) bili su bol u abdomenu i u
leđima
^(#) prema kriterijumima oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (engl.
drug-induced liver injury, DILI) međunarodne radne grupe eksperata za
DILI
Opis odabranih neželjenih reakcija
U većini slučajeva teškog oštećenja jetre, disfunkcija jetre je nastala
tokom prva 2 mjeseca terapije i bila je karakterisana hepatocelularnim
obrascem oštećenja sa povišenom transaminazom > 20xULN, nakon čega je
došlo do povećanja bilirubina. U kliničkim ispitivanjima je viša
incidenca teškog oštećenja jetre sa smrtnim ishodom uočena kod
pacijenata iz Japana (~1,5%) koji su liječeni lijekom Stivarga, u
poređenju sa pacijentima koji nisu bili iz Japana (< 0,1%).
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, celokupna incidenca
krvarenja je bila 18,2% kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Stivarga, a 9,5% kod pacijenata koji su dobijali placebo. Većina
slučajeva krvarenja kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga
bila je blagog do umerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 15,2%),
naročito epistakse (6,1%). Smrtni ishodi kod pacijenata koji su liječeni
lijekom Stivarga bili su povremeni (0,7%) i obuhvatali su cerebralne,
respiratorne, gastrointestinalne i genitourinarne događaje.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, infekcije su češće bile
uočene kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga u poređenju sa
pacijentima koji su dobijali placebo (svi stepeni: 31,6% u odnosu na
17,2%). Većina infekcija kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Stivarga bile su blagog do umjerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2:
23,0%) i obuhvatale su infekcije urinarnog trakta (5,7%), nazofaringitis
(4,0%), mukokutane i sistemske gljivične infekcije (3,3%), kao i
pneumoniju (2,6%). Smrtni ishodi povezani sa infekcijom češće su bili
uočeni kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga (1,0%) u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (0,3%) i mahom su
predstavljali respiratorne događaje.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, cjelokupna incidenca
reakcije na koži šaka i stopala bila je viša kod pacijenata koji su
liječeni lijekom Stivarga u poređenju sa pacijentima koji su dobijali
placebo (svi stepeni: 51,4% u odnosu na 6,5% CRC, 66,7% u odnosu na
15,2% GIST i 51,6% u odnosu na 7,3% HCC). Većina slučajeva reakcije na
koži šaka i stopala kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga
javila se tokom prvog ciklusa liječenja i bili su blagog do umerenog
stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 34,3%, CRC, 44,7%, GIST i 39,3%,
HCC). Incidenca reakcije na koži šaka i stopala stepena 3 bila je 17,1%
(CRC), 22,0% (GIST) i 12,3% (HCC). Cjelokupna incidenca reakcije na koži
šaka i stopala (74,8%, CRC, 88,2%, GIST i 67,1%, HCC) bila je viša kod
pacijenata azijskog porjekla liječenih lijekom Stivarga u odnosu na
druge etničke grupe. Incidenca reakcije na koži šaka i stopala stepena 3
kod osoba azijskog porijekla bila je 20,5% (CRC), 23,5% (GIST) i 13,5%
(HCC) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, cjelokupna incidenca
hipertenzija bila je viša kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Stivarga u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (29,6% u
odnosu na 7,5% CRC, 60,6% u odnosu na 25,8% GIST i 31,0% u odnosu na
6,2% HCC). Većina slučajeva hipertenzije kod pacijenata koji su liječeni
lijekom Stivarga javila se tokom prvog ciklusa liječenja i bili su
blagog do umjerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 20,9%, CRC,
31,8%, GIST i 15,8% HCC). Incidenca hipertenzije stepena 3 bila je 8,7%
(CRC), 28,0% (GIST) i 15,2% (HCC). Jedan slučaj hipertenzije stepena 4
prijavljen je u ispitivanju GIST.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, cjelokupna incidenca
proteinurije nastale nakon početka terapije je bila 9,1% kod pacijenata
koji su liječeni lijekom Stivarga u poređenju sa 1,9% kod pacijenata
koji su dobijali placebo. Među ovim događajima, kod 35,6% ispitanika iz
grupe koja je dobijala lijek Stivarga i kod 54,5% ispitanika iz grupe
koja je dobijala placebo prijavljeno je da se nisu oporavili/stanje nije
otklonjeno.
Događaji srčanih poremećaja (svih stepeni) u svim kliničkim
ispitivanjima češće su prijavljeni (13,7% u odnosu na 6,5%) kod
pacijenata liječenih lijekom Stivarga starosti 75 godina i više (N=410)
u poređenju sa pacijentima liječenim lijekom Stivarga mlađim od 75
godina (N=4108).
Poremećaji laboratorijskih testova
Poremećaji laboratorijskih analiza koji su se pojavili za vrijeme
liječenja u placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III prikazani su u
Tabeli 4 i Tabeli 4a (vidjeti i dio 4.4).
Tabela 4: Poremećaji laboratorijskih testova koji su se pojavili za
vrijeme liječenja prijavljeni u placebom kontrolisanim ispitivanjima
faze III kod pacijenata sa metastatskim CRC-om (CORRECT), GIST-om (GRID)
i HCC-om (RESORCE)
+---------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| | mCRC (CORRECT) | GIST (GRID) | HCC (RESORCE) |
+:====================+:=========+:========+:=========+:========+:=========+:========+:=========+:========+:=========+:========+:=========+:========+
| Laboratorijski | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo |
| parametar | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa |
| (u okviru % | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om |
| ispitivanih | | | | | | | | | | | | |
| uzoraka) | (n=500) | (n=253) | (n=500) | (n=253) | (n=132) | (n=66) | (n=132) | (n=66) | (n=374) | (n=193) | (n=374) | (n=193) |
| +----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| | Stepen ^(a) | Stepen ^(b) | Stepen ^(b) |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | % svih stepena | % stepena 3/4 | % svih stepena | % stepena 3/4 | % svih stepena | % stepena 3/4 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Poremećaji krvi i | | | | | | | | | | | | |
| limfnog sistema | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Smanjen nivo | 78,5 | 66,3 | 5,3 | 2,8 | 75,0 | 72,7 | 3,0 | 1,5 | 72,5 | 71,3 | 6,0 | 4,8 |
| hemoglobina | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Trombocitopenija | 40,5 | 16,8 | 2,8 | 0,4 | 12,9 | 1,5 | 0,8 | 1,5 | 63,1 | 50,0 | 5,4 | 0 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Neutropenija | 2,8 | 0 | 0,6 | 0 | 15,9 | 12,1 | 3,1 | 3,0 | 13,6 | 14,9 | 3,0 | 1,0 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Limfopenija | 54,1 | 34,8 | 9,3 | 4,0 | 29,9 | 24,2 | 7,6 | 3,0 | 67,8 | 58,5 | 17,4 | 11,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Poremećaji | | | | | | | | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | | | | | | | |
| ishrane | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hipokalcemija | 59,3 | 18,3 | 1,2 | 1,2 | 16,7 | 4,5 | 1,5 | 0 | 23,4 | 10,1 | 0,3 | 0 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hipokalemija | 25,7 | 8,3 | 4,3 | 0,4 | 20,5 | 3,0 | 3,0 | 0 | 30,7 | 9,0 | 4,3 | 2,1 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hipofosfatemija | 57,4 | 11,1 | 31,1 | 3,6 | 54,5 | 3,1 | 21,2 | 1,5 | 70,4 | 31,4 | 33,9 | 6,9 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hepatobilijarni | | | | | | | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hiperbilirubinemija | 44,6 | 17,1 | 12,2 | 8,4 | 33,3 | 12,1 | 3,8 | 1,5 | 78,2 | 54,5 | 15,9 | 15,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećan AST | 65,0 | 45,6 | 5,9 | 5,2 | 58,3 | 47,0 | 3,8 | 3,0 | 92,7 | 84,3 | 17,8 | 19,9 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećan ALT | 45,2 | 29,8 | 5,5 | 3,2 | 39,4 | 39,4 | 4,6 | 1,5 | 70,4 | 58,6 | 6,2 | 4,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Poremećaji bubrega | | | | | | | | | | | | |
| i urinarnog sistema | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Proteinurija | 83,6 | 61,0 | 1,8 | 0,8 | 59,2 | 52,5 | 3,1 | 3,4 | 51,0 | 36,5 | 16,7 | 3,1 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Ispitivanja | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećan INR* | 23,7 | 16,6 | 4,2 | 1,6 | 9,3 | 12,5 | 1,6 | 4,7 | 44,4 | 35,4 | 0,7 | 2,1 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećana lipaza | 46,0 | 18,7 | 11,4 | 4,4 | 14,4 | 4,6 | 0,8 | 0 | 40,5 | 27,0 | 14,2 | 8,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećana amilaza | 25,5 | 16,7 | 2,6 | 2,4 | - | - | - | - | 23,0 | 19,0 | 2,8 | 2,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
^(a) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzija 3.0
^(b) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE),
verzija 4.0
* Internacionalni normalizovani odnos
Najbolja pomoćna njega (engl. best supportive care, BSC)
U poređenju sa globalnim ispitivanjem CRC-a faze III (CORRECT) u kojem
su u najvećoj mjeri (~80%) učestvovali pacijenti bijele rase, veća
incidenca povećanja enzima jetre je uočena kod pacijenata koji su
dobijali lijek Stivarga u ispitivanju CRC-a faze III kod pacijenata
azijskog porijekla (CONCUR) u kojem su u najvećoj mjeri (> 90%)
učestvovali pacijenti porijeklom iz Istočne Azije.
Tabela 4a: Poremećaji testa enzima jetre koji su se pojavili za vrijeme
liječenja prijavljeni u placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod
pacijenata azijskog porijekla sa metastatskim CRC-om (CONCUR)
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Laboratorijski | Stivarga sa BSC-om^(§) (N=136) | Placebo sa BSC-om^(§) (N=68) |
| parametar (u | | |
| okviru % | | |
| ispitivanih | | |
| uzoraka) | | |
| +-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Svi | 3. | 4. | Svi | 3. | 4. |
| | stepeni* | stepen* | stepen* | stepeni* | stepen* | stepen* |
+:================+:==========+:==========+:==========+:==========+:==========+:==========+
| Povećan | 66,7 | 7,4 | 4,4 | 32,8 | 4,5 | 0,0 |
| bilirubin | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Povećan AST | 69,6 | 10,4 | 0,7 | 47,8 | 3,0 | 0,0 |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Povećan ALT | 54,1 | 8,9 | 0,0 | 29,9 | 1,5 | 0,0 |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
^(§) Najbolja pomoćna njega
* Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE),
verzija 4.0
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, testovi
tireostimulišućeg hormona (TSH) pokazali su naknadnu početnu
vrijednost > ULN kod 34,6% pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga
i kod 17,2% pacijenata koji su dobijali placebo. TSH naknadne početne
vrednosti > 4 puta od ULN bio je prijavljen kod 6,5% pacijenata koji su
liječeni lijekom Stivarga i kod 1,3% pacijenata koji su dobijali
placebo. Koncentracija slobodnog trijodotironina (FT3) naknadne početne
vrijednosti ispod donje granice normale (< LLN (engl. lower limit of
normal)) prijavljena je kod 29,2% pacijenata koji su liječeni lijekom
Stivarga i kod 20,4% pacijenata koji su dobijali placebo. Koncentracija
slobodnog tiroksina (FT4) naknadne početne vrijednosti > LLN prijavljena
je kod 8,1% pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga i kod 5,6%
pacijenata koji su dobijali placebo. U opštem pregledu, kod približno
4,6% pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga razvila se hipotireoza
koja je zahtjevala hormonsku supstitucionu terapiju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Najveća klinički ispitana doza lijeka Stivarga bila je 220 mg dnevno.
Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek pri ovoj dozi bili su
dermatološki događaji, disfonija, dijareja, zapaljenje sluzokože, suva
usta, smanjen apetit, hipertenzija i zamor.
Nema konkretnog antidota za predoziranje lijekom Stivarga. U slučaju
sumnje na predoziranje, odmah treba prekinuti upotrebu lijeka Stivarga,
uvesti najbolju pomoćnu lekarsku negu i pacijenta treba pratiti do
kliničke stabilizacije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitor protein-kinaze
ATC kod: L01EX05
Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo
Regorafenib je oralni agens za deaktivaciju tumora koji efikasno blokira
veći broj protein-kinaza, uključujući i kinaze koje učestvuju u
angiogenezi tumora (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezi (KIT, RET, RAF-1,
BRAF, BRAF^(V600E)), metastazi (VEGFR3, PDGFR, FGFR) i tumorskom
imunitetu (CSF1R). Regorafenib konkretno inhibira mutirani KIT, glavni
onkogeni pokretač kod gastrointestinalnih stromalnih tumora, čime
blokira širenje ćelija tumora. Regorafenib je u pretkliničkim studijama
ispoljio antitumorsku aktivnost kod širokog spektra modela tumora u koje
spadaju i kolorektalni, gastrointestinalni stromalni i hepatocelularni
modeli tumora, koja se vjerovatno posreduje antiangiogenskim i
antiproliferativnim dejstvom. Osim toga, regorafenib je smanjio nivoe
makrofaga povezanih sa tumorom i pokazao antimetastatske efekte in vivo.
Glavni humani metaboliti (M-2 i M-5) ispoljili su sličnu efikasnost u
poređenju sa regorafenibom u in vitro i in vivo modelima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Metastatski kolorektalni karcinom (CRC)
Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Stivarga procjenjena je u
međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji faze III (CORRECT) kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih je došlo do napretka
bolesti nakon neuspješne standardne terapije.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio ukupno preživljavanje
(engl. overall survival, OS). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti
su bili preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival, PFS), stopa objektivnog odgovora tumora (engl. objective
tumour response rate, ORR) i stopa kontrole bolesti (engl. disease
control rate, DCR).
Ukupno je 760 pacijenata randomizovano u odnosu 2:1 u grupu koja je
primala 160 mg regorafeniba (4 tablete lijeka Stivarga sa po 40 mg
regorafeniba) oralnim putem jednom dnevno (N=505) sa najboljom pomoćnom
njegom (BSC) ili u grupu koja je primala placebo na isti način (N=255)
sa BSC-om tokom 3 nedjelje, nakon čega je slijedila jedna nedjelja bez
terapije. Srednja dnevna primjenjena doza regorafeniba iznosila je 147
mg.
Pacijenti su nastavljali sa terapijom do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Unaprijed planirana međuanaliza efikasnosti
sprovedena je kada je došlo do 432 smrtna slučaja. Studija je prestala
da bude slijepa nakon što je ova planirana međuanaliza OS prešla
unaprijed određenu granicu efikasnosti.
Od 760 randomizovanih pacijenata medijana starosti je iznosila 61
godinu, 61% su bili muškarci, 78% su bili bijele rase, a svi pacijenti
su imali početnu vrednost funkcionalnog stanja (PS) prema ECOG-u od 0
ili 1. PS ≥ 2 je prijavljen tokom liječenja lijekom Stivarga kod 11,4%
pacijenata. Medijana trajanja terapije i dnevna doza, kao i stopa
modifikacije doze i smanjenja doze, bili su slični onima uočenim kod
pacijenata sa prijavljenim PS ≥ 2 koji su dobijali placebo (8,3%).
Većina pacijenata sa PS ≥ 2 prekinula je liječenje zbog progresije
bolesti. Primarno mjesto bolesti je bilo debelo crijevo (65%), rektum
(29%) ili i jedno i drugo (6%). KRAS mutacija je prijavljena kod 57%
pacijenata prilikom uključivanja u studiju.
Većina pacijenata (52%) dobila je 3 ili manje prethodnih linija terapije
za metastatsku bolest. U terapije je spadalo liječenje hemoterapijom na
bazi fluoropirimidina, anti-VEGF terapijom i, ako je pacijent imao KRAS
divljeg tipa, anti-EGFR terapijom.
Dodavanje lijeka Stivarga u BSC imalo je za rezultat značajno duže
preživljavanje u poređenju sa terapijom placebo sa BSC-om, sa p
vrijednošću 0,005178 iz stratifikovanog log rank testa, odnos hazarda od
0,774 [95% CI 0,636, 0,942]) i medijanu OS od 6,4 mjeseca u odnosu na
5,0 mjeseci (vidjeti Tabelu 5 i Sliku 1). PFS je bio značajno duži kod
pacijenata koji su dobijali lijek Stivarga sa BSC-om (odnos hazarda:
0,494, p < 0,000001, vidjeti Tabelu 5). Stopa odgovora (kompletan
odgovor ili djelimičan odgovor) iznosila je 1% i 0,4% za pacijente koji
su dobijali lijek Stivarga, odnosno placebo (p=0,188432, jednostrano).
DCR (kompletan odgovor, djelimičan odgovor ili stabilna bolest) bio je
značajno veći kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga (41,0% u
odnosu na 14,9%, p < 0,000001, jednostrano).
Tabela 5: Rezultati efikasnosti iz studije CORRECT
+-------------+-------------+---------------+-------------------------------+
| Parametar | Odnos | P-vrednost | Medijana (95% CI) |
| efikasnosti | hazarda* | (jednostrana) | |
| | (95% CI) | | |
| | | +---------------+---------------+
| | | | Stivarga sa | Placebo sa |
| | | | BSC-om^(§) | BSC-om^(§) |
| | | | (N=505) | (N=255) |
+:============+:============+:==============+:==============+:==============+
| OS | 0,774 | 0,005178 | 6,4 meseca | 5,0 meseci |
| | | | | |
| | (0,636, | | (5,9, 7,3) | (4,4, 5,8) |
| | 0,942) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS** | 0,494 | < 0,000001 | 1,9 meseci | 1,7 meseci |
| | | | | |
| | (0,419, | | (1,9, 2,1) | (1,7, 1,7) |
| | 0,582) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
^(§) BSC pomoćna njega
- * Odnos hazarda < 1 u korist lijeka Stivarga
** na osnovu procjene ispitivača za odgovor tumora
Slika 1: Kaplan-Majerova kriva za OS
[]
Placebo
Stivarga
Pacijenti izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Vjerovtmoća preživljavanja (%)
Placebo (N=255)
Stivarga (N=505)
Analize podgrupa u pogledu OS i PFS prema starosti (< 65; ≥ 65), polu,
funkcionalnom stanju prema ECOG-u, primarnom mjestu bolesti, vremenu od
prve dijagnoze metastatske bolesti, prethodnom liječenju karcinoma,
prethodnim linijama terapije za metastatsku bolest i statusu KRAS
mutacije pokazale su efekat terapije u korist režima regorafenibom u
odnosu na placebo režim.
Rezultati analize podgrupa prema istorijskom statusu KRAS mutacije
pokazali su efekat terapije za OS u korist regorafeniba u odnosu na
placebo za pacijente sa KRAS tumorima divljeg tipa, dok je brojno manji
efekat prijavljen kod pacijenata sa KRAS mutiranim tumorima; efekat
terapije za PFS u korist regorafeniba uočena je nezavisno od statusa
KRAS mutacije. Odnos hazarda (95% CI) za OS bio je 0,653 (od 0,476 do
0,895) kod pacijenata sa KRAS tumorima divljeg tipa i 0,867 (od 0,670 do
1,123) kod pacijenata sa KRAS mutiranim tumorima, bez dokaza o
heterogenosti u efektima terapije (test interakcije bez značaja). Odnos
hazarda (95% CI) za PFS bio je 0,475 (od 0,362 do 0,623) kod pacijenata
sa KRAS tumorima divljeg tipa i 0,525 (od 0,425 do 0,649) kod pacijenata
sa KRAS mutiranim tumorima.
U drugoj međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko
slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji III faze (CONCUR) procjenjena
je efikasnost i bezbjednost lijeka Stivarga kod 204 preliminarno
liječena pacijenta azijskog porijekla (> 90% iz Istočne Azije) sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom kod kojih je bolest napredovala
nakon neuspješne hemoterapije na bazi fluoropirimidina. Samo 59,5%
pacijenata uključenih u CONCUR studiju takođe je prethodno liječeno
ljekovima usmjerenim na VEGF ili EGFR. Primarni parametar praćenja
efikasnosti je bio OS. Dodavanje lijeka Stivarga u BSC imalo je za
rezultat značajno duže preživljavanje u poređenju sa terapijom placebom
sa BSC-om, sa odnosom hazarda od 0,550 (p = 0,000159 stratifikovanog log
rank testa) i medijanom OS od 8,8 mjeseci u odnosu na 6,3 mjeseca [95%
CI 0,395, 0,765]. PFS je takođe bio značajno duži kod pacijenata koji su
dobijali lijek Stivarga sa BSC-om (odnos hazarda: 0,311, p < 0,000001),
medijana PFS 3,2 mjeseca sa lijekom Stivarga u odnosu na 1,7 mjeseci sa
placebo terapijom. Bezbjednosni profil lijeka Stivarga sa BSC-om u
studiji CONCUR bio je dosljedan sa bezbjednosnim profilom uočenim u
studiji CORRECT.
Gastrointestinalni stromalni tumori (GIST)
Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Stivarga procjenjena je u
međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji faze III (GRID) kod pacijenata sa
gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) koji su prethodno
liječeni sa 2 inhibitora tirozin kinaze (imatinib i sunitinib).
Analiza primarnog parametra praćenja efikasnosti za stepen
preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) sprovedena je nakon 144
događaja PFS (centralizovana slijepa procjena). Takođe su procjenjeni
sekundarni parametri praćenja efikasnosti, u koje spadaju i vrijeme do
progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) i ukupno
preživljavanje (OS) (međuanaliza).
Ukupno je 199 pacijenata sa GIST randomizovano u odnosu 2:1 u grupu koja
je primala 160 mg regorafeniba oralnim putem jednom dnevno sa najboljom
pomoćnom njegom (BSC) (N=133) ili u grupu koja je primala placebo na
isti način sa BSC-om (N=66) tokom 3 nedjelje, nakon čega je slijedila
jedna nedjelja bez terapije. Srednja dnevna primjenjena doza
regorafeniba je bila 140 mg.
Pacijenti su nastavljali sa terapijom do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Pacijentima koji su dobijali placebo i kod
kojih je došlo do progresije bolesti ponuđen je regorafenib iz otvorene
studije (mogućnost prelaska u drugu studijsku grupu). Pacijentima koji
dobijaju regorafenib, kod kojih je došlo do progresije bolesti i kod
kojih je prema mišljenju istraživača liječenje regorafenibom donijelo
kliničku korist, ponuđena je mogućnost da nastave sa primjenom
regorafeniba iz otvorene studije.
Od 199 randomizovanih pacijenata srednja starost je iznosila 58 godina,
64% su bili muškarci, 68% su bili bijele rase, a svi pacijenti su imali
početno funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u od 0 ili 1. Ukupna
medijana vremena od posljednje progresije ili relapsa do randomizacije
iznosila je 6 nedjelja.
Regorafenib sa BSC-om imao je za rezultat duži PFS, u poređenju sa
placebom sa BSC-om, sa odnosom hazarda od 0,268 [95% CI 0,185, 0,388] i
medijanom PFS od 4,8 mjeseci, u odnosu na 0,9 mesjeci (p < 0,000001).
Relativni rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen je za približno
73,2% kod pacijenata liječenih regorafenibom u poređenju sa pacijentima
liječenim placebo terapijom (vidjeti Tabelu 6, Slika 2). Povećanje PFS
bilo je dosljedno nezavisno od starosti, pola, geografskog regiona,
prethodnih linija terapije i funkcionalnog stanja prema ECOG-u.
TTP je bio značajno duži kod pacijenata koji su dobijali regorafenib sa
BSC-om nego kod pacijenata koji su dobijali placebo sa BSC-om, uz odnos
hazarda od 0,248 [95% CI 0,170, 0,364] i medijanu TTP od 5,4 mjeseca, u
odnosu na 0,9 mjeseci (p < 0,000001) (vidjeti Tabelu 6).
HR za OS je bio 0,772 (95% CI, 0,423, 1,408; p = 0,199; medijana OS nije
dostignuta ni u jednoj grupi); 85% pacijenata inicijalno randomizovanih
za grupu za placebo poslije progresije su dobili terapiju regorafenibom
(vidjeti Tabelu 6, Slika 3).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti iz studije GRID
+-------------+-------------+---------------+-------------------------------+
| Parametar | Odnos | P-vrednost | Medijana (95% CI) |
| efikasnosti | hazarda* | (jednostrana) | |
| | (95% CI) | | |
| | | +---------------+---------------+
| | | | Stivarga sa | Placebo sa |
| | | | BSC-om^(§) | BSC-om^(§) |
| | | | (N=133) | (N=66) |
+:============+:============+:==============+:==============+:==============+
| PFS | 0,268 | < 0,000001 | 4,8 mjeseci | 0,9 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,185, | | (4,0, 5,7) | (0,9, 1,1) |
| | 0,388) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| TTP | 0,248 | < 0,000001 | 5,4 mjeseca | 0,9 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,170, | | (4,1, 5,7) | (0,9, 1,1) |
| | 0,364) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| OS | 0,772 | 0,199 | ND** | ND** |
| | | | | |
| | (0,423, | | | |
| | 1,408) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
^(§) Najbolja pomoćna njega
* Odnos hazarda < 1 u korist lijeka Stivarga
** ND: nije dostignuto
Slika 2: Kaplan-Majerove krive za PFS
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije (%)
[]
Pacijenti
Stivarga
Pacijenti izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Placebo (N=66)
Stivarga( N=133)
Slika 3: Kaplan-Majerove krive za OS
[]
Placebo
Stivarga
Pacijenti izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Vjerovatnoća preživljavanja %
Placebo (N=66)
Stivarga (N=133)
Osim toga, 56 pacijenta u grupi koja je primala placebo sa BSC-om su
dobila lijek Stivarga iz otvorene studije nakon prelaska u drugu
studijsku grupu poslije progresije bolesti, a ukupno 41 pacijent koji je
primao lijek Stivarga sa BSC-om je nastavio sa terapijom lijekom
Stivarga nakon progresije bolesti. Medijalni sekundarni PFS (izmeren na
osnovu procjene ispitivača) iznosio je 5,0 odnosno 4,5 mjeseci.
Hepatocelularni karcinom (HCC)
Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Stivarga procjenjena je u
međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji faze III (RESORCE) kod pacijenata sa
hepatocelularnim karcinomom koji su prethodno liječeni sorafenibom.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio ukupno preživljavanje
(OS). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su bili stepen
preživljavanja bez progresije bolesti (PFS), vrijeme do progresije
bolesti (TTP), stopa objektivnog odgovora tumora (ORR) i stopa kontrole
bolesti (DCR).
Ukupno 573 pacijenta sa HCC-om su randomizovani u odnosu 2:1 u grupu
koja je primala 160 mg regorafeniba oralnim putem jednom dnevno (n=379)
sa najboljom pomoćnom njegom (BSC) ili u grupu koja je primala placebo
na isti način (n=194) sa BSC-om tokom 3 nedjelje, nakon čega je
slijedila jedna nedjelja bez terapije. Srednja dnevna primljena doza
regorafeniba bila je 144 mg. Pacijenti su ispunjavali uslove za učešće u
studiji ako su imali radiološku progresiju bolesti tokom liječenja
sorafenibom i ako su imali status funkcije jetre klase A po Child-Pugh
klasifikaciji. Pacijenti koji su trajno prekinuli terapiju sorafenibom
zbog toksičnosti povezane sa sorafenibom ili koji su podnosili manje od
400 mg sorafeniba jednom dnevno prije povlačenja izuzeti su iz studije.
Randomizacija je sprovedena u roku od 10 nedjelja poslije posljednje
terapije sorafenibom. Pacijenti su nastavljali terapiju lijekom Stivarga
do kliničke ili radiološke progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti. Međutim, pacijenti su mogli da nastave terapiju lijekom
Stivarga i po progresiji, po nahođenju ispitivača.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bili su uporedivi u
grupama pacijenata liječenih lijekom Stivarga i placebom. One su
prikazane u nastavku za sva 573 randomizovana pacijenta:
- Medijana starosti: 63 godine
- Muškarci: 88%
- Bijele rase: 36%, azijskog porijekla: 41%
- Funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u od 0: 66% ili PS prema ECOG-u od
1: 34%
- Child-Pugh klasa A: 98%, Child-Pugh klasa B: 2%
- Etiologija je obuhvatala hepatitis B (38%), hepatitis C (21%),
nealkoholni steatohepatitis (engl. non-alcoholic steato hepatitis,
NASH, 7%)
- Odsustvo makroskopske vaskularne invazije i širenja tumora van jetre:
19%
- Stadijum B prema skali karcinoma jetre klinike u Barseloni (engl.
Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC): 13%; BCLC stadijum C: 87%
- Procedure lokoregionalne transarterijske embolizacije ili
hemoinfuzije: 61%
- Radioterapija prije liječenja regorafenibom: 15%
- Medijana trajanja liječenja sorafenibom: 7,8 mjeseci
Dodavanje lijeka Stivarga u BSC imalo je za rezultat značajno
poboljšanje OS u poređenju sa placebom sa BSC-om, uz odnos hazarda od
0,624 [95% CI 0,498, 0,782], p=0,000017 iz stratifikovanog log rank
testa i medijanu OS od 10,6 mjeseci, u odnosu na 7,8 mjeseci (vidjeti
Tabelu 7 i Sliku 4).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti iz studije RESORCE
+-------------+-------------+---------------+-------------------------------+
| Parametar | Odnos | P-vrijednost | Medijana (95% CI) |
| efikasnosti | hazarda* | (jednostrana) | |
| | (95% CI) | | |
| | | +---------------+---------------+
| | | | Stivarga sa | Placebo sa |
| | | | BSC-om^(§) | BSC-om^(§) |
| | | | (N=379) | (N=194) |
+:============+:============+:==============+:==============+:==============+
| OS | 0,624 | 0,000017 | 10,6 mjeseci | 7,8 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,498, | | (9,1, 12,1) | (6,3, 8,8) |
| | 0,782) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS** | 0,453 | < 0,000001 | 3,1 mjesec | 1,5 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,369, | | (2,8, 4,2) | (1,4, 1,6) |
| | 0,555) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| TTP** | 0,439 | < 0,000001 | 3,2 mjeseca | 1,5 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,355, | | (2,9, 4,2) | (1,4, 1,6) |
| | 0,542) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| | | | Procenti |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| ORR**# | NA | 0,003650 | 11% | 4% |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| DCR **# | NA | < 0,000001 | 65% | 36% |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
^(§) Najbolja pomoćna njega
* Odnos hazarda < 1 u korist lijeka Stivarga
** na osnovu procjene ispitivača za odgovor tumora prema modifikovanim
RECIST kriterijumima (engl. response evaluation criteria in solid
tumors, RECIST)
# Stopa odgovora (kompletan ili djelimičan odgovor), DCR (kompletan
odgovor, djelimičan odgovor i stabilna bolest održani tokom 6 nedjelja)
Slika 4: Kaplan-Majerova kriva za OS
[]
Placebo
Stivarga
Pacijenti izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Vjerovatnoća preživljavanja %
Placebo (N=194)
Stivarga (N=379)
Slika 5: Kaplan-Majerove krive za PFS (mRECIST)
Stivarga (N=379)
[]
Placebo
Stivarga
Pacijetni izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Vjerovatnoća preživljavanja %
Placebo (N=194)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Stivarga u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju adenokarcinoma debelog crijeva i rektuma (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka Stivarga u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju čvrstih malignih tumora (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Stivarga u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju hepatocelularnog karcinoma (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Regorafenib dostiže srednje vršne nivoe plazme od oko 2,5 mg/L oko 3 do
4 sata nakon jedne oralne doze od 160 mg primjenjene u vidu 4 tablete od
po 40 mg. Nakon pojedinačnih doza od 60 mg ili 100 mg, prosječna
relativna biološka raspoloživost tableta u poređenju sa oralnim
rastvorom bila je 69% odnosno 83%.
Koncentracije regorafeniba i njegovih glavnih farmakološki aktivnih
metabolita (M-2 i M-5) bile su najviše pri primjeni nakon nemasnog
(laganog) doručka u poređenju sa davanjem poslije doručka bogatog
mastima ili stanja gladovanja. Izloženost regorafenibu bila je povećana
za 48% prilikom davanja uz doručak sa visokim sadržajem masti, odnosno
36% prilikom davanja uz doručak sa niskim sadržajem masti, u poređenju
sa davanjem tokom gladovanja. Izloženost metabolitima M-2 (N-oksid) i
M-5 (N-oksid i N-desmetil) veća je kada se regorafenib daje uz nemasni
doručak u poređenju sa stanjem gladovanja ili kada se daje uz doručak
bogat mastima u poređenju sa stanjem gladovanja.
Distribucija
Profili vrijeme-koncentracija u plazmi za regorafenib i za glavne
cirkulišuće metabolite pokazali su više vršnih vrijednosti tokom
24-časovnog intervala doziranja, što se propisuje enterohepatičnoj
cirkulaciji. In vitro vezivanje proteina regorafeniba za proteine humane
plazme je visoko (99,5%). In vitro vezivanje proteina metabolita M-2 i
M-5 je veće (99,8% odnosno 99,95%) u odnosu na regorafenib. Metaboliti
M-2 i M-5 su slabi supstrati za P-gp. Metabolit M-5 je slab supstrat za
BCRP.
Biotransformacija
Regorafenib se metaboliše primarno u jetri u okviru oksidativnog
metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4, kao i putem glukuronidacije
posredovane enzimom UGT1A9. Dva veća i šest manjih metabolita
regorafeniba identifikovano je u plazmi. Glavni cirkulišući metaboliti
regorafeniba u humanoj plazmi su M-2 (N-oksid) i M-5 (N-oksid i
N-desmetil), koji su farmakološki aktivni i imaju slične koncentracije
kao regorafenib u stabilnom stanju. M-2 se dalje metaboliše u okviru
oksidativnog metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4, kao i putem
glukuronidacije posredovane enzimom UGT1A9.
Metaboliti mogu da se redukuju ili hidroliziraju u gastrointestinalnom
traktu posredstvom mikrobiološke flore, čime se omogućava reapsorpcija
nekonjugovane aktivne supstance i metabolita (enterohepatična
cirkulacija).
Eliminacija
Nakon oralne primjene glavno poluvrijeme eliminacije za regorafenib i
njegov metabolit M-2 u plazmi kreće se u opsegu od 20 do 30 sati u
različitim studijama. Glavno poluvrijeme eliminacije za metabolit M-5
iznosi približno 60 sati (u opsegu od 40 do 100 sati).
Približno 90% radioaktivne doze je vraćeno u roku od 12 dana poslije
primjene, pri čemu je oko 71% doze izlučeno kroz izmet (47% u vidu
osnovnog jedinjenja, 24% u vidu metabolita), a oko 19% doze je izlučeno
kroz urin u vidu glukuronida. Urinarno izlučivanje glukuronida smanjeno
je na ispod 10% u uslovima stabilnog stanja. Osnovno jedinjenje
pronađeno u izmetu može biti izvedeno iz crijevnog razlaganja
glukuronida ili redukcije metabolita M-2 (N-oksid), kao i neapsorbovanog
regorafeniba.
M-5 može da se redukuje na M-4 u gastrointestinalnom traktu posredstvom
mikrobiološke flore, čime se omogućava reapsorpcija metabolita M-4
(enterohepatična cirkulacija). M-5 se na kraju izlučuje putem M-4 kao
M-6 (karboksilna kiselina) u izmetu.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost regorafenibu u stabilnom stanju povećava dozu
proporcionalno do 60 mg, to jest, manje nego proporcionalno pri dozama
većim od 60 mg. Akumulacija regorafeniba u stabilnom stanju daje oko 2
puta veće povećanje u koncentracijama u plazmi, što je dosljedno sa
poluvremenom eliminacije i učestalošću doziranja. U stabilnom stanju,
regorafenib dostiže srednje vršne nivoe plazme od oko 3,9 mg/L (8,1
mikromolarno) nakon oralne primjene 160 mg regorafeniba, a odnos od
vršne do najniže srednje koncentracije u plazmi je manji od 2.
Oba metabolita, M-2 i M-5, ispoljavaju nelinearnu akumulaciju, što može
biti izazvano enterohepatičnim recikliranjem ili zasićenošću putanje
UGT1A9. Dok su koncentracije metabolita M-2 i M-5 u plazmi nakon
pojedinačne doze regorafeniba mnogo manje od koncentracija osnovnog
jedinjenja, koncentracije metabolita M-2 i M-5 u plazmi u stabilnom
stanju su uporedive sa koncentracijama regorafeniba.
Oštećenje funkcije jetre
Izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima M-2 i M-5 je uporediva
kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A)
i pacijenata sa normalnim radom jetre.
Ograničeni podaci o pacijentima sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa B) ukazuju na sličnu izloženost, u poređenju sa
pacijentima sa normalnim radom jetre posle jedne doze regorafeniba od
100 mg. Ne postoje podaci za pacijente sa (ozbiljnim) oštećenjem jetre
klase C po Child-Pugh. Regorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre, a
izloženost može biti veća u ovoj populaciji pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Dostupni klinički podaci i farmakokinetičko modelovanje zasnovano na
fiziologiji ukazuju na sličnu izloženost regorafenibu i njegovim
metabolitima M-2 i M-5 u stabilnom stanju kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa
normalnim radom bubrega. Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije
bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnim radom bubrega izloženost
regorafenibu je bila slična, dok je izloženost metabolitima M-2 i M-5
bila smanjena za oko 30% u uslovima stabilnog stanja, što se ne smatra
klinički relevantnim.
Farmakokinetička svojstva regorafeniba nisu ispitana kod pacijenata sa
bolešću bubrega u terminalnoj fazi. Međutim, farmakokinetičko
modelovanje zasnovano na fiziologiji ne predviđa relevantnu promjenu u
izloženosti kod ovih pacijenata.
Starije osobe
Starost nije uticala na farmakokinetička svojstva regorafeniba u opsegu
starosti (29–85 godina) izučenom u studijama.
Pol
Pol ne utiče na farmakokinetička svojstva regorafeniba.
Etnička grupa
Izloženost regorafenibu u različitim populacijama iz Azije (Kina, Japan,
Koreja) u istom je opsegu kakav je viđen kod pripadnika bijele rase.
Elektrofiziologija srca/produženi QT interval
Nisu uočeni efekti produženja QT intervala nakon primjene 160 mg
regorafeniba u stabilnom stanju u namjenskoj studiji QT kod muškaraca i
žena sa karcinomom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
Nakon ponovljene doze kod miševa, pacova i pasa, uočena su neželjena
dejstva na određenom broju organa, prvenstveno na bubrezima, jetri,
digestivnom traktu, štitnoj žlijezdi, limfnom/hematopoetskom sistemu,
endokrinom sistemu, reproduktivnom sistemu i koži. Blago povišena
incidenca zadebljanja atrioventrikularnih zalistaka srca primjećena je
kod pacova u studiji toksičnosti ponovljene doze u trajanju od 26
nedjelja. Uzrok tome može biti ubrzavanje fizioloških procesa vezano za
starost. Ovi efekti su se javili pri sistemskoj izloženosti u opsegu ili
ispod opsega predviđene izloženosti kod ljudi (na osnovu poređenja PIK).
Promjene na zubima i kostima i neželjeni efekti u sistemu reproduktivnih
organa bili su izraženiji kod mladih i životinja u razvoju, kao i kod
pacova u stadijumu adolescencije i ukazuju na rizik po djecu i
adolescente.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Nisu izvršene konkretne studije uticaja na plodnost. Međutim, potencijal
regorafeniba da negativno utiče na reproduktivnu sposobnost kod muških i
ženskih ispitanika mora se uzeti u obzir na osnovu morfoloških promena u
testisima, jajnicima i materici, koje su uočene nakon ponavljanja doze
kod pacova i pasa pri izloženosti manjoj od predviđene izloženosti kod
ljudi (na osnovu poređenja PIK). Uočene promjene su bile samo delimično
reverzibilne.
Efekat regorafeniba na intrauterini razvoj ispoljio se kod zečeva pri
izloženosti manjoj od očekivane izloženosti kod ljudi (na osnovu
poređenja PIK). Glavni nalazi su se sastojali od deformiteta urinarnog
sistema, srca i većih krvnih sudova i skeleta.
Genotoksičnost i karcinogenost
Nije bilo indikacije za genotoksični potencijal regorafeniba u
standardnim testovima in vitro i in vivo kod miševa.
Nisu izvršene studije karcinogenog potencijala regorafeniba.
Procjena rizika po životnu sredinu (engl. environmental risk assessment,
ERA)
Studije procjene rizika po životnu sredinu pokazale su da regorafenib
ima potencijal da bude postojan, bioakumulativan i toksičan po životnu
sredinu i može predstavljati rizik za površinske vode i sedimentne
oblasti (vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
povidon (K-25)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film obloga
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
lecitin (dobijen iz soje)
makrogol 3350
polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
talk
titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lijek je stabilan 7 nedelja po
otvaranju bočice. Nakon toga lijek treba baciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Čuvati u dobro zatvorenoj bočici.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bijela, neprozirna HDPE bočica zatvorena PP/PP
(polipropilenskim) navojnim poklopcem sa molekularnim sredstvom za
sušenje. Svaka bočica sadrži 28 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 bočice sa
28 film tableta (ukupno 84 film tablete) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Držati sredstvo za sušenja u bočici.
Ovaj lijek može predstavljati rizik po životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2471 - 6820
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Stivarga, 40 mg, film tableta
INN: regorafenib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 40 mg regorafeniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna dnevna doza od 160 mg sadrži 2,438 mmol (odnosno 56,06 mg)
natrijuma (vidjeti dio 4.4).
Jedna dnevna doza od 160 mg sadrži 1,68 mg lecitina (dobijenog iz soje)
(vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetloružičaste film tablete, ovalnog oblika, dužine 16 mm i širine 7
mm, sa oznakom „BAYER“ na jednoj i „40“ na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Stivarga je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa:
- metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. metastatic colorectal
cancer, CRC) koji su prethodno liječeni dostupnim terapijama ili nisu
bili pogodni kandidati za njih. Tu spada hemoterapija na bazi
fluoropirimidina, anti-VEGF terapija i anti-EGFR terapija (vidjeti dio
5.1),
- gastrointestinalnim stromalnim tumorima (engl. gastrointestinal
stromal tumours, GIST) čija je resekcija nemoguća ili koji su u
metastazi, kod kojih je bolest napredovala ili koji nisu podnosili
prethodnu terapiju imatinibom i sunitinibom,
- hepatocelularnim karcinomom (HCC) koji su prethodno liječeni
sorafenibom.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Stivarga treba da propisuju ljekari sa iskustvom u davanju
terapije protiv karcinoma.
Doziranje
Preporučena doza regorafeniba je 160 mg (4 tablete od 40 mg) jednom
dnevno tokom 3 nedjelje, nakon čega slijedi 1 nedjelja bez terapije.
Ovaj period od 4 nedjelje se smatra ciklusom liječenja.
Ako se propusti jedna doza, pacijent treba da je uzme istog dana, čim se
sjeti. Pacijent ne smije da uzima dvije doze istog dana da bi nadoknadio
propuštenu dozu. U slučaju povraćanja nakon primjene regorafeniba,
pacijent ne bi trebalo da uzima dodatne tablete.
Liječenje treba da se nastavi dok god je uočljivo poboljšanje ili dok ne
dođe do neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa funkcionalnim stanjem (engl. performance status, PS) 2 ili
višim bili su isključeni iz kliničkih studija. Podaci o pacijentima sa
stanjem PS ≥ 2 su ograničeni.
Prilagođavanja doze
Prekid doziranja i/ili smanjenje doze može biti potrebno na osnovu
individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Modifikacije doze bi trebalo
da se vrše u pomacima od po 40 mg (jedna tableta). Najmanja preporučena
dnevna doza je 80 mg. Maksimalna dnevna doza je 160 mg.
Vidjeti Tabelu 1 za preporučene modifikacije doze i mjere u slučaju
reakcije na koži dlanova i stopala (engl. hand-foot skin reaction,
HFSR)/sindroma palmarno-planarne eritrodizestezije.
Tabela 1: Preporučene modifikacije doze i mjere za HFSR
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| Stepen kožne | Pojava | Preporučena modifikacija doze i |
| toksičnosti | toksičnosti | mjere |
+:=================+:============+:====================================+
| 1. stepen | pojavljuje | Održati nivo doze i odmah uvesti |
| | se bilo | pomoćne mjere za olakšavanje |
| | koji put | simptoma. |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 2. stepen | pojavljuje | Smanjiti dozu za 40 mg (jedna |
| | se | tableta) i odmah uvesti mjere za |
| | | olakšavanje simptoma. |
| | 1. put | |
| | | Ako uprkos smanjenju doze ne dođe |
| | | do poboljšanja, prekinuti terapiju |
| | | na najmanje 7 dana, dok se |
| | | toksičnost ne smanji na stepen 0–1. |
| | | |
| | | Ponovno povećanje doze je |
| | | dozvoljeno po nahođenju ljekara. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | Bez | Prekinuti terapiju dok se |
| | poboljšanja | toksičnost ne smanji na stepen 0–1. |
| | u roku od 7 | |
| | dana ili | Kod ponovnog započinjanja |
| | | liječenja, smanjiti dozu za 40 mg |
| | se | (jedna tableta). |
| | pojavljuje | |
| | 2. put | Ponovno povećanje doze je |
| | | dozvoljeno po nahođenju ljekara. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | pojavljuje | Prekinuti terapiju dok se |
| | se 3. put | toksičnost ne smanji na stepen 0–1. |
| | | |
| | | Kod ponovnog započinjanja |
| | | liječenja, smanjiti dozu za 40 mg |
| | | (jedna tableta). |
| | | |
| | | Ponovno povećanje doze je |
| | | dozvoljeno po nahođenju ljekara. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | pojavljuje | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | se 4. put | Stivarga. |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| 3. stepen | pojavljuje | Odmah uvesti pomoćne mjere. |
| | se | Prekinuti terapiju na najmanje 7 |
| | | dana dok se toksičnost ne smanji na |
| | 1. put | stepen 0–1. |
| | | |
| | | Kod ponovnog započinjanja |
| | | liječenja, smanjiti dozu za 40 mg |
| | | (jedna tableta). |
| | | |
| | | Ponovno povećanje doze je |
| | | dozvoljeno po nahođenju ljekara. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | pojavljuje | Odmah uvesti pomoćne mjere. |
| | se | Prekinuti terapiju na najmanje 7 |
| | | dana dok se toksičnost ne smanji na |
| | 2. put | stepen 0–1. |
| | | |
| | | Kod ponovnog započinjanja |
| | | liječenja, smanjiti dozu za 40 mg |
| | | (jedna tableta). |
| +-------------+-------------------------------------+
| | pojavljuje | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | se | Stivarga. |
| | | |
| | 3. put | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
Vidjeti Tabelu 2 za preporučene mjere i modifikacije doze u slučaju
pogoršanja testova funkcije jetre za koje se smatra da je u vezi sa
terapijom lijekom Stivarga (vidjeti i dio 4.4).
Tabela 2: Preporučene mjere i modifikacije doze u slučaju neuobičajenih
rezultata testiranja funkcije jetre povezanih sa lijekom
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| Uočena povećanja | Pojava | Preporučene mjere i modifikacije |
| ALT i/ili AST | povećanih | doze |
| | vrijednosti | |
+:=================+:============+:====================================+
| ≤ 5 puta veća | Pojavljuje | Nastaviti terapiju lijekom |
| gornja granica | se | Stivarga. |
| normalne | | |
| vrijednosti | bilo koji | Pratiti funkciju jetre na nedeljnom |
| (engl. upper | put | nivou dok se transaminaze ne vrate |
| limit of normal, | | na < 3 puta ULN (1. stepen) ili na |
| ULN) | | osnovnu vrijednost. |
| | | |
| (maks. 2. | | |
| stepen) | | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| > 5 puta ULN | Pojavljuje | Prekinuti terapiju lijekom |
| | se | Stivarga. |
| ≤ 20 puta ULN | | |
| | 1. put | Pratiti transaminaze na nedeljnom |
| (3. stepen) | | nivou dok se ne vrate na < 3 puta |
| | | ULN ili na osnovu vrijednost. |
| | | |
| | | Ponovno započinjanje: Ako |
| | | potencijalna korist nadilazi rizik |
| | | od hepatotoksičnosti, ponovo |
| | | započeti terapiju lijekom Stivarga, |
| | | smanjiti dozu za 40 mg (jedna |
| | | tableta) i pratiti funkciju jetre |
| | | na nedeljnom nivou najmanje 4 |
| | | nedjelje. |
| +-------------+-------------------------------------+
| | Ponovo se | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | pojavljuje | Stivarga. |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| > 20 puta ULN | Pojavljuje | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | se | Stivarga. |
| (4. stepen) | | |
| | bilo koji | |
| | put | |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
| > 3 puta ULN | Pojavljuje | Trajno prekinuti terapiju lijekom |
| | se | Stivarga. Pratiti funkciju jetre na |
| (2. ili viši | | nedjeljnom nivou do rješenja ili |
| stepen) uz | bilo koji | vraćanja na osnovnu vrijednost. |
| istovremenu | put | |
| vrijednost | | Izuzetak: pacijenti sa Gilbertovim |
| bilirubina > | | sindromom kod kojih se razviju |
| 2 puta ULN | | povišene transaminaze treba da se |
| | | tretiraju prema gore istaknutim |
| | | preporukama za |
| | | |
| | | dotično uočeno povećanje ALT i/ili |
| | | AST. |
+------------------+-------------+-------------------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Regorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre.
U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti,
bezbjednosti ili efikasnosti među pacijentima sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i normalnim radom jetre.
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre. Pošto postoje samo ograničeni podaci za pacijente sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B), nije moguće
navesti preporuku za doziranje. Pažljivo praćenje cjelokupne
bezbjednosti preporučuje se kod ovih pacijenata (vidjeti dijelove 4.4 i
5.2).
Lijek Stivarga se ne preporučuje za korišćenje kod pacijenata sa
ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) budući da lijek
Stivarga nije ispitivan kod ove populacije.
Oštećenje funkcije bubrega
Dostupni klinički podaci ukazuju na sličnu izloženost regorafenibu i
njegovim metabolitima M-2 i M-5 kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili
ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa
normalnim radom bubrega. Prilagođavanje doze nije potrebno kod
pacijenata sa blagim, umjerenim ili ozbiljnim oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti i dio 5.2).
Starija populacija
U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti,
bezbjednosti ili efikasnosti među pacijentima starije (65 godina i
stariji) i mlađe populacije (vidjeti i dio 5.2).
Pol
U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti,
bezbjednosti ili efikasnosti među muškarcima i ženama. Nije potrebno
prilagođavanje doze na osnovu pola (vidjeti i dio 5.2).
Etnička grupa
U kliničkim studijama nisu uočene relevantne razlike u izloženosti ili
efikasnosti među pacijentima različitih etničkih grupa. Veća incidenca
reakcije na koži dlanova i stopala (HFSR)/sindroma palmarno-planarne
eritrodizestezije, neuobičajenih rezultata testiranja funkcije jetre i
hepatične disfunkcije uočena je kod pacijenata azijskog porjekla
(posebno iz Japana) koji su liječeni lijekom Stivarga, u poređenju sa
bjelcima. Pacijenti azijskog porjekla koji su liječeni lijekom Stivarga
u kliničkim studijama su bili uglavnom iz istočne Azije (~90%).
Podaci o primjeni regorafeniba kod populacije crne rase su ograničeni.
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke grupe (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna upotreba lijeka Stivarga u pedijatrijskog
populaciji sa indikacijom metastatskog kolorektalnog karcinoma.
Bezbjednost i efikasnost regorafeniba kod pacijenata mlađih od 18 godina
sa indikacijom gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) nisu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Ne postoji relevantna upotreba lijeka Stivarga u pedijatrijskog
populaciji sa indikacijom hepatocelularnog karcinoma.
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Stivarga treba da se uzima svakog dana u isto vrijeme. Tablete
treba da se progutaju cijele sa vodom nakon laganog obroka sa manje od
30% sadržaja masti. Primjeri laganog obroka (sa niskim sadržajem masti)
su 1 porcija pahuljica od žitarica (oko 30 g), 1 čaša nemasnog mlijeka,
1 parče tosta sa džemom, 1 čaša soka od jabuke i 1 šolja kafe ili čaja
(520 kalorija, 2 g masti).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efekti na jetru
Kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga često se uočavaju
neuobičajeni rezultati testiranja funkcije jetre (alanin
aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST] i bilirubin).
Ozbiljni poremećaji testova funkcije jetre (3. do 4. stepena) i
disfunkcija jetre sa kliničkim manifestacijama (uključujući
insuficijenciju jetre i smrtni ishod) prijavljeni su kod malog broja
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
U kliničkim ispitivanjima je viša incidenca ozbiljnih poremećaja testova
funkcije i disfunkcije jetre uočena kod pacijenata azijskog porjekla
(naročito iz Japana) koji su liječeni lijekom Stivarga, u poređenju sa
bjelcima (vidjeti dio 4.2).
Preporučuje se obavljanje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin)
prije početka liječenja lijekom Stivarga i pažljivo praćenje (najmanje
na svake dvije nedjelje) tokom prva 2 mjeseca liječenja. Nakon toga bi
periodično praćenje trebalo da se nastavi najmanje na mjesečnom nivou
prema kliničkim indikacijama.
Regorafenib je inhibitor uridin difosfat glukuronozil transferaze (UGT)
1A1 (vidjeti dio 4.5). Blaga, indirektna (nekonjugovana)
hiperbilirubinemija može se javiti kod pacijenata sa Gilbertovim
sindromom.
Kod pacijenata sa uočenim pogoršanjem rezultata testiranja funkcije
jetre povezanim sa terapijom lijekom Stivarga (tj. kada nema evidentnog
drugog uzroka, kao što je post-hepatična holestaza ili progresija
bolesti), potrebno je pridržavati se savjeta za modifikaciju doze i
praćenje iz Tabele 2 (vidjeti dio 4.2).
Regorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre.
Pažljivo praćenje cjelokupne bezbjednosti preporučuje se kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2
i 5.2). Lijek Stivarga se ne preporučuje za korišćenje kod pacijenata sa
ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), budući da
lijek Stivarga nije ispitivan kod ove populacije i izloženost bi mogla
biti povišena kod tih pacijenata.
Infekcije
Lijek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom infektivnih događaja,
od kojih su neki bili smrtonosni (vidjeti dio 4.8).
U slučaju pogoršanja infektivnih događaja, trebalo bi uzeti u obzir
prekid terapije lijekom Stivarga.
Krvarenje
Lijek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom hemoragijskih
događaja, od kojih su neki bili smrtonosni (vidjeti dio 4.8). Kompletna
krvna slika i parametri koagulacije trebalo bi da se prate kod
pacijenata sa medicinskim stanjima koja predstavljaju predispoziciju za
krvarenje, kao i kod pacijenata koji su liječeni antikoagulantima (npr.
varfarinom i fenprokumonom) ili drugim ljekovima koji se uzimaju
istovremeno, a povećavaju rizik od krvarenja. Skrining i naknadno
liječenje variksa jednjaka kod pacijenata sa cirozom jetre trebalo bi da
se obavljaju u okviru standardne zdravstvene njege prije početka
terapije lijekom Stivarga. U slučaju ozbiljnog krvarenja koje zahtjeva
hitnu medicinsku intervenciju, trebalo bi uzeti u obzir trajno
obustavljanje terapije lijekom Stivarga.
Gastrointestinalna perforacija i fistula
Gastrointestinalna perforacija (uključujući smrtni ishod) i fistule
prijavljeni su kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga (vidjeti
dio 4.8). Ti događaji spadaju u poznate komplikacije povezane sa bolešću
kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima. Obustavljanje
terapije lijekom Stivarga preporučuje se kod pacijenata kod kojih se
razvijaju gastrointestinalna perforacija ili fistula.
Ishemija srca i infarkt
Lijek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom ishemije i infarkta
miokarda (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa nestabilnom anginom ili
novonastalom anginom (u roku od 3 mjeseca od početka terapije lijekom
Stivarga), nedavnim infarktom miokarda (u roku od 6 mjeseci od početka
terapije lijekom Stivarga) i osobe sa srčanom insuficijencijom
klasifikacije 2 Njujorškog udruženja za srce (engl. New York Heart
Association, NYHA) ili većom isključeni su iz kliničkih studija.
Kod pacijenata sa istorijom ishemijske bolesti srca trebalo bi da se
prate klinički znaci i simptomi ishemije miokarda. Kod pacijenata kod
kojih se razvija ishemija i/ili infarkt srca, preporučuje se prekid
terapije lijekom Stivarga do rješenja stanja. Odluka o ponovnom
započinjanju terapije lijekom Stivarga treba da se zasniva na pažljivom
razmatranju potencijalnih koristi i rizika po pojedinačnog pacijenta.
Terapija lijekom Stivarga treba trajno da se obustavi ukoliko nema
rješenja.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior
reversible encephalopathy syndrome, PRES)
PRES sindrom je prijavljen u vezi sa terapijom lijekom Stivarga (vidjeti
dio 4.8). Znaci i simptomi PRES sindroma obuhvataju napade, glavobolju,
izmjenjeno mentalno stanje, poremećaj vida ili kortikalno slijepilo, sa
pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnoza PRES sindroma zahtjeva
potvrdu putem snimanja mozga. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES
preporučuje se prekid terapije lijekom Stivarga, zajedno sa kontrolom
hipertenzije i pratećim medicinskim upravljanjem drugim simptomima.
Arterijska hipertenzija
Lek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom arterijske hipertenzije
(vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak treba da se kontroliše prije početka
terapije lijekom Stivarga. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska i
liječenje hipertenzije u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U
slučaju teške ili trajne hipertenzije uprkos adekvatnom medicinskom
zbrinjavanju, terapija treba da se privremeno prekine i/ili da se smanji
doza po nahođenju ljekara (vidjeti dio 4.2). U slučaju hipertenzivne
krize, treba obustaviti terapiju lijekom Stivarga.
Aneurizme i disekcije arterije
Korišćenje inhibitora VEGF putanje kod pacijenata sa hipertenzijom ili
bez nje može da doprinese formiranju aneurizme i/ili disekcije arterije.
Prije početka terapije lijekom Stivarga, ovaj rizik treba pažljivo da se
razmotri kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
istorija aneurizme.
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Trombotička mikroangiopatija (TMA), uključujući trombotičku
trombocitopenijsku purpuru (TTP), povezana je sa primjenom regorafeniba
(vidjeti dio 4.8). Dijagnozu TMA treba razmotriti kod pacijenata koji
imaju hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, promjenljivu
neurološku manifestaciju, oštećenje funkcije bubrega i groznicu. Kod
pacijenata koji razviju TMA potreban je prekid terapije regorafenibom i
hitno liječenje. Primjećeno je povlačenje efekata TMA nakon prekida
liječenja.
Komplikacije u zarastanju rana
Pošto lekovi sa antiangiogenskim svojstvima mogu suzbiti ili ometati
zarastanje rana, preporučuje se prekid terapije lijekom Stivarga iz
razloga predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju zahtjevnijim
hirurškim zahvatima. Odluka o nastavku terapije lijekom Stivarga nakon
veće hirurške intervencije treba da se zasniva na kliničkoj procjeni
adekvatnog zarastanja rane.
Dermatološka toksičnost
Reakcija na koži dlanova i stopala (HFSR) ili sindrom palmarno-planarne
eritrodizestezije i osip predstavljaju najčešće uočene dermatološke
neželjene reakcije na lijek Stivarga (vidjeti dio 4.8). U kliničkim
ispitivanjima je viša incidenca HFSR uočena kod pacijenata azijskog
porjekla (naročito iz Japana) koji su liječeni lijekom Stivarga, u
poređenju sa bjelcima (vidjeti dio 4.2). Mjere za prevenciju HFSR
obuhvataju kontrolu žuljeva i korišćenje uložaka za obuću i rukavica
kako bi se spriječio stres zbog pritiska na tabane i dlanove.
Upravljanje HFSR sindromom može da obuhvata korišćenje keratolitičnih
krema (npr. kreme na bazi uree, salicilne kiseline ili alfa hidroksilne
kiseline koje se nanose u maloj količini samo na zahvaćene djelove) i
hidratantnih krema (koje se nanose u većoj količini) radi ublažavanja
simptoma. Treba uzeti u obzir smanjenje doze i/ili privremeni prekid
terapije lijekom Stivarga, odnosno trajno obustavljanje terapije kod
težih ili trajnih slučajeva (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji u biohemijskim i metaboličkim laboratorijskim testovima
Lijek Stivarga je povezan sa povećanom incidencom poremećaja u
elektrolitima (uključujući hipofosfatemiju, hipokalcemiju, hiponatremiju
i hipokalemiju) i metaboličkih poremećaja (uključujući povišene
vrijednosti tireostimulišućeg hormona, lipaze i amilaze). Poremećaji su
generalno blagog do umjerenog stepena, nisu povezani sa kliničkim
manifestacijama i najčešće ne zahtjevaju prekid uzimanja ili smanjenje
doze. Preporučuje se praćenje biohemijskih i metaboličkih parametara
tokom terapije lijekom Stivarga i po potrebi uvođenje odgovarajuće
zamjenske terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom. U slučaju
trajnih ili ponavljajućih poremećaja, treba uzeti u obzir prekid
uzimanja ili smanjenje doze, kao i trajno obustavljanje korišćenja
lijeka Stivarga (vidjeti dio 4.2).
Važne informacije o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži 56,06 mg natrijuma po dnevnoj dozi od 160 mg, što je
ekvivalentno vrijednosti od 3% maksimalnog dnevnog unosa natrijuma od 2
g za odrasle prema preporuci SZO.
Jedna dnevna doza od 160 mg sadrži 1,68 mg lecitina (izvedenog iz soje).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori enzima CYP3A4 i UGT1A9/induktori enzima CYP3A4
In vitro podaci ukazuju na to da se regorafenib metaboliše pomoću
citohroma CYP3A4 i uridin difosfat glukuronozil transferaze UGT1A9.
Davanje ketokonazola (400 mg tokom 18 dana), jakog inhibitora enzima
CYP3A4, sa jednom dozom regorafeniba (160 mg 5. dana), dovelo je do
povećanja srednje izloženosti (PIK) regorafeniba od približno 33% i do
približno 90% smanjenja srednje izloženosti aktivnim metabolitima, M-2
(N-oksid) i M-5 (N-oksid i N-desmetil). Savjetuje se izbjegavanje
istovremenog korišćenja jakih inhibitora aktivnosti enzima CYP3A4 (npr.
klaritromicina, soka od grejpfruta, itrakonazola, ketokonazola,
posakonazola, telitromicina i vorikonazola) jer nije proučen njihov
uticaj na izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima u stabilnom
stanju.
Istovremeno davanje jakog inhibitora enzima UGT1A9 (npr. mefenaminske
kiseline, diflunisala i nifluminske kiseline) tokom terapije
regorafenibom trebalo bi da se izbjegava jer nije proučen njegov uticaj
na izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima u stabilnom stanju.
Davanje rifampicina (600 mg tokom 9 dana), jakog induktora enzima
CYP3A4, sa jednom dozom regorafeniba (160 mg 7. dana) dovelo je do
smanjenja PIK-a regorafeniba od približno 50%, 3 do 4 puta većeg
povećanja srednje izloženosti aktivnom metabolitu M-5 i nije dovelo do
promjene u izloženosti aktivnom metabolitu M-2. Drugi jaki induktori
enzima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion)
takođe mogu smanjiti metabolizam regorafeniba. Treba izbjegavati jake
induktore enzima CYP3A4 ili razmotriti izbor alternativnog lijeka za
istovremenu primjenu, bez potencijala ili sa minimalnim potencijalom
indukcije enzima CYP3A4.
Supstrati enzima UGT1A1 i UGT1A9
In vitro podaci ukazuju na to da regorafenib, kao i njegov aktivni
metabolit M-2, inhibiraju glukuronidaciju posredovanu enzimima UGT1A1 i
UGT1A9, dok samo M-5 inhibira enzim UGT1A1 pri koncentracijama koje se
postižu in vivo u stabilnom stanju. Davanje regorafeniba sa pauzom od 5
dana prije davanja irinotekana dovelo je do povećanja od približno 44%
vrednosti PIK-a za SN-38, supstrata enzima UGT1A1 i aktivnog metabolita
irinotekana. Uočeno je i povećanje vrijednosti PIK-a irinotekana od
približno 28%. To ukazuje da istovremeno davanje regorafeniba može da
poveća sistemsku izloženost supstratima UGT1A1 i UGT1A9.
Supstrati proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer
resistance protein, BCRP) i P-glikoproteina
Davanje regorafeniba (160 mg tokom 14 dana) prije davanja jedne doze
rosuvastatina (5 mg), supstrata BCRP, dovelo je do povećanja od 3,8 puta
u srednjoj izloženosti (PIK) rosuvastatinu, odnosno povećanja od 4,6
puta za C_(maks).
To ukazuje da istovremeno davanje regorafeniba može da poveća
koncentracije u plazmi drugih istovremenih supstrata BCRP (npr.
metotreksata, fluvastatina, atorvastatina). Stoga se preporučuje
pažljivo praćenje znakova i simptoma povećane izloženosti supstratu BCRP
kod pacijenata.
Klinički podaci ukazuju da regorafenib nema uticaja na farmakokinetiku
digoksina, te stoga može da se daje istovremeno sa supstratima
p-glikoproteina, kao što je digoksin, bez klinički značajne interakcije
među ljekovima.
Inhibitori P-glikoproteina i BCRP/induktori P-glikoproteina i BCRP
In vitro studije ukazuju na to da aktivni metaboliti M-2 i M-5
predstavljaju supstrate za P-glikoprotein i BCRP. Inhibitori i induktori
BCRP i P-glikoproteina mogu ometati izloženost M-2 i M-5. Klinički
značaj ovih nalaza nije poznat (vidjeti i dio 5.2).
Selektivni supstrati izoenzima CYP
In vitro podaci ukazuju na to da regorafenib predstavlja kompetitivni
inhibitor citohroma CYP2C8 (K_(i) vrijednost 0,6 mikromolarno), CYP2C9
(K_(i) vrijednost 4,7 mikromolarno), CYP2B6 (K_(i) vrijednost 5,2
mikromolarno) pri koncentracijama koje se postižu in vivo u stabilnom
stanju (vršna koncentracija plazme 8,1 mikromolarno). Inhibitorska snaga
in vitro u odnosu na CYP3A4 (K_(i) vrijednost od 11,1 mikromolarno) i
CYP2C19 (K_(i) vrijednost od 16,4 mikromolarno) manje je izražena.
Klinička studija ispitivanih supstrata obavljena je radi procjene efekta
14 dana doziranja 160 mg regorafeniba na farmakokinetiku ispitivanih
supstrata enzima CYP2C8 (rosiglitazon) CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19
(omeprazol) i CYP3A4 (midazolam).
Farmakokinetički podaci ukazuju na to da regorafenib može da se daje
istovremeno sa supstratima enzima CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19 bez
klinički značajne interakcije među ljekovima (vidjeti i dio 4.4).
Antibiotici
Profil koncentracija-vrijeme ukazuje na to da regorafenib i njegovi
metaboliti mogu da se podvrgnu enterohepatičnoj cirkulaciji (vidjeti dio
5.2). Istovremeno davanje sa neomicinom, slabo apsorbiranim
antimikrobnim agensom koji se koristi za eradikaciju gastrointestinalne
mikroflore (koja može da ometa enterohepatičnu cirkulaciju regorafeniba)
nije imalo efekta na izloženost regorafenibu, ali došlo je do smanjenja
od približno 80% u izloženosti aktivnim metabolitima M-2 i M-5, što je
ispoljilo uporedivu in vitro i in vivo farmakološku aktivnost kao
regorafenib. Klinički značaj ove interakcije neomicina nije poznat, ali
može dovesti do smanjene efikasnosti regorafeniba.
Farmakokinetičke interakcije drugih antibiotika nisu ispitivane.
Sekvestranti soli žučne kiseline
Regorafenib, M-2 i M-5 imaju vjerovatnoću da se podvrgnu
enterohepatičnoj cirkulaciji (vidjeti dio 5.2). Sekvestranti soli žučne
kiseline, kao što su holestiramin i holestagel, mogu ući u interakciju
sa regorafenibom formiranjem nerastvorljivih kompleksa koji mogu uticati
na apsorpciju (ili reapsorpciju), što može dovesti do potencijalno
smanjene izloženosti. Klinički značaj ovih potencijalnih interakcija
nije poznat, ali može dovesti do smanjene efikasnosti regorafeniba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o uticaju lijeka Stivarga na plodnost kod ljudi. Rezultati
studija na životinjama ukazuju na to da regorafenib može negativno da
utiče na plodnost kod muškarada i žena (pogledati dio 5.3).
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju biti obaviještene da regorafenib može
uzrokovati oštećenje fetusa.
Žene reproduktivne dobi kao i muškarci moraju koristiti učinkovitu
kontracepciju tijekom liječenja i do 8 tjedana nakon završetka terapije.
Trudnoća
Nema podataka o korišćenju regorafeniba kod trudnica.
Na osnovu njegovog mehanizma djelovanja, postoji sumnja da regorafenib
može da izazove oštećenje fetusa ako se daje tokom trudnoće. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Stivarga se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako je to sasvim
neophodno i nakon pažljivog razmatranja koristi po majku i rizika po
fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se regorafenib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko.
Regorafenib ili njegovi metaboliti se kod pacova izlučuju u mlijeko. Ne
može se isključiti rizik za novorođenčad koja se doje. Regorafenib može
da utiče na rast i razvoj novorođenčeta (vidjeti dio 5.3).
Dojenje se mora prekinuti tokom terapije lijekom Stivarga.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedene studije o uticaju lijeka Stivarga na sposobnost
upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se kod
pacijenata jave simptomi koji utiču na njihovu sposobnost koncentracije
i reagovanja tokom terapije lijekom Stivarga, preporučuje se da ne
upravljaju motornim vozilima i mašinama dok se efekti ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Cjelokupan bezbjednosni profil lijeka Stivarga zasnovan je na podacima
od više od 4800 pacijenata liječenih u kliničkim ispitivanjima,
uključujući i podatke iz placebom kontrolisanog ispitivanja faze III za
636 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (CRC), 132
pacijenta sa gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) i 374
pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom (HCC).
Bezbjednosni profil regorafeniba u ovim studijama bio je dosljedan sa
rezultatima bezbjednosti u okviru studije faze III B sprovedene kod 2872
pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih je bolest
napredovala nakon liječenja standardnim terapijama.
Najozbiljnije neželjene reakcije na lijek kod pacijenata koji su
dobijali lijek Stivarga su teško oštećenje jetre, krvarenje,
gastrointestinalna perforacija i infekcija.
Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek (≥ 30%) kod pacijenata koji
su dobijali lijek Stivarga bile su bol, reakcija na koži šaka i stopala,
astenija/zamor, dijareja, oslabljen apetit i unos hrane, hipertenzija i
infekcija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 3 navodi neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga. One su
klasifikovane prema klasi sistema organa, a za opis određenog dejstva i
njegovih sinonima i povezanih stanja koristio se najprikladniji MedDRA
pojam.
Neželjene reakcije na lijek su grupisane prema učestalosti. Grupe
učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥
1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100);
rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procjeniti na
osnovu dostupnih podataka).
Neželjena dejstva su u okviru svake grupe učestalosti predstavljana u
opadajućem redosledu stepena ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Klasa sistema organa | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Nepoznato |
| | | | | | |
| (MedDRA) | | | | | |
+========================+:====================+:==================+:===================+:===================+:==========+
| Infekcije i | Infekcija* | | | | |
| infestacije | | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Neoplazme - benigne, | | | | Keratoakantom / | |
| maligne i | | | | karcinom | |
| neodređene(uključujući | | | | skvamoznih ćelija | |
| ciste i polipe) | | | | kože | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji krvi i | Trombocitopenija | Leukopenija | | Trombotička | |
| limfnog sistema | | | | mikroangiopatija | |
| | Anemija | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji imunskog | | | Reakcije | | |
| sistema | | | preosjetljivosti | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Endokrini poremećaji | | Hipotireodizam | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji metabolizma | Smanjen apetit i | Hipokalemija | | | |
| i ishrane | unos hrane | | | | |
| | | Hipofosfatemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipokalcemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hiponatremija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipomagnezemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hiperurikemija | | | |
| | | | | | |
| | | Dehidracija | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | Sindrom | |
| sistema | | | | posteriorne | |
| | | Tremor | | reverzibilne | |
| | | | | encefalopatije | |
| | | Periferna | | (engl. posterior | |
| | | neuropatija | | reversible | |
| | | | | encephalopathy | |
| | | | | syndrome, PRES) | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Kardiološki poremećaji | | | Infarkt miokarda | | |
| | | | | | |
| | | | Ishemija miokarda | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Vaskularni poremećaji | Krvarenje* | | Hipertenzivna | | Aneurizme |
| | | | kriza | | i |
| | Hipertenzija | | | | disekcije |
| | | | | | arterije |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Respiratorni, | Disfonija | | | | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Poremećaj čula | Gastrointestinalna | | |
| poremećaji | | ukusa | perforacija* | | |
| | Stomatitis | | | | |
| | | Suva usta | Gastrointestinalna | | |
| | Povraćanje | | fistula | | |
| | | Gastroezofagealni | | | |
| | Mučnina | refluks | Pankreatitis | | |
| | | | | | |
| | Zatvor | Gastroenteritis | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Hepatobilijarni | Hiperbilirubinemija | | Teško oštećenje | | |
| poremećaji | | | jetre (uključujući | | |
| | Povećanje | | i insuficijenciju | | |
| | transaminaza | | jetre)*^(#) | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji kože i | Reakcija na koži | Alopecija | Poremećaji na | Stevens-Johnson-ov | |
| potkožnog tkiva | šaka i stopala** | | noktima | sindrom | |
| | | Suva koža | | | |
| | Osip | | Multiformni eritem | Toksična nekroliza | |
| | | Eksfolijativni | | epiderma | |
| | | osip | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji | | Grčevi u mišićima | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Poremećaji bubrega i | | Proteinurija | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | Astenija/zamor | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | Bol*** | | | | |
| | | | | | |
| | Povišena | | | | |
| | temperatura | | | | |
| | | | | | |
| | Zapaljenje | | | | |
| | sluzokože | | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
| Ispitivanja | Gubitak tjelesne | Povećanje amilaze | | | |
| | mase | | | | |
| | | Povećanje lipaze | | | |
| | | | | | |
| | | Abnormalnost | | | |
| | | | | | |
| | | Internacionalni | | | |
| | | normalizovani | | | |
| | | odnos | | | |
+------------------------+---------------------+-------------------+--------------------+--------------------+-----------+
* prijavljeni su smrtni slučajevi
** sindrom palmarno-planarne eritrodizestezije u terminologiji MedDRA
*** najčešće prijavljeni tipovi bola (≥ 10%) bili su bol u abdomenu i u
leđima
^(#) prema kriterijumima oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (engl.
drug-induced liver injury, DILI) međunarodne radne grupe eksperata za
DILI
Opis odabranih neželjenih reakcija
U većini slučajeva teškog oštećenja jetre, disfunkcija jetre je nastala
tokom prva 2 mjeseca terapije i bila je karakterisana hepatocelularnim
obrascem oštećenja sa povišenom transaminazom > 20xULN, nakon čega je
došlo do povećanja bilirubina. U kliničkim ispitivanjima je viša
incidenca teškog oštećenja jetre sa smrtnim ishodom uočena kod
pacijenata iz Japana (~1,5%) koji su liječeni lijekom Stivarga, u
poređenju sa pacijentima koji nisu bili iz Japana (< 0,1%).
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, celokupna incidenca
krvarenja je bila 18,2% kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Stivarga, a 9,5% kod pacijenata koji su dobijali placebo. Većina
slučajeva krvarenja kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga
bila je blagog do umerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 15,2%),
naročito epistakse (6,1%). Smrtni ishodi kod pacijenata koji su liječeni
lijekom Stivarga bili su povremeni (0,7%) i obuhvatali su cerebralne,
respiratorne, gastrointestinalne i genitourinarne događaje.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, infekcije su češće bile
uočene kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga u poređenju sa
pacijentima koji su dobijali placebo (svi stepeni: 31,6% u odnosu na
17,2%). Većina infekcija kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Stivarga bile su blagog do umjerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2:
23,0%) i obuhvatale su infekcije urinarnog trakta (5,7%), nazofaringitis
(4,0%), mukokutane i sistemske gljivične infekcije (3,3%), kao i
pneumoniju (2,6%). Smrtni ishodi povezani sa infekcijom češće su bili
uočeni kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga (1,0%) u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (0,3%) i mahom su
predstavljali respiratorne događaje.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, cjelokupna incidenca
reakcije na koži šaka i stopala bila je viša kod pacijenata koji su
liječeni lijekom Stivarga u poređenju sa pacijentima koji su dobijali
placebo (svi stepeni: 51,4% u odnosu na 6,5% CRC, 66,7% u odnosu na
15,2% GIST i 51,6% u odnosu na 7,3% HCC). Većina slučajeva reakcije na
koži šaka i stopala kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga
javila se tokom prvog ciklusa liječenja i bili su blagog do umerenog
stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 34,3%, CRC, 44,7%, GIST i 39,3%,
HCC). Incidenca reakcije na koži šaka i stopala stepena 3 bila je 17,1%
(CRC), 22,0% (GIST) i 12,3% (HCC). Cjelokupna incidenca reakcije na koži
šaka i stopala (74,8%, CRC, 88,2%, GIST i 67,1%, HCC) bila je viša kod
pacijenata azijskog porjekla liječenih lijekom Stivarga u odnosu na
druge etničke grupe. Incidenca reakcije na koži šaka i stopala stepena 3
kod osoba azijskog porijekla bila je 20,5% (CRC), 23,5% (GIST) i 13,5%
(HCC) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, cjelokupna incidenca
hipertenzija bila je viša kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Stivarga u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (29,6% u
odnosu na 7,5% CRC, 60,6% u odnosu na 25,8% GIST i 31,0% u odnosu na
6,2% HCC). Većina slučajeva hipertenzije kod pacijenata koji su liječeni
lijekom Stivarga javila se tokom prvog ciklusa liječenja i bili su
blagog do umjerenog stepena ozbiljnosti (stepeni 1 i 2: 20,9%, CRC,
31,8%, GIST i 15,8% HCC). Incidenca hipertenzije stepena 3 bila je 8,7%
(CRC), 28,0% (GIST) i 15,2% (HCC). Jedan slučaj hipertenzije stepena 4
prijavljen je u ispitivanju GIST.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, cjelokupna incidenca
proteinurije nastale nakon početka terapije je bila 9,1% kod pacijenata
koji su liječeni lijekom Stivarga u poređenju sa 1,9% kod pacijenata
koji su dobijali placebo. Među ovim događajima, kod 35,6% ispitanika iz
grupe koja je dobijala lijek Stivarga i kod 54,5% ispitanika iz grupe
koja je dobijala placebo prijavljeno je da se nisu oporavili/stanje nije
otklonjeno.
Događaji srčanih poremećaja (svih stepeni) u svim kliničkim
ispitivanjima češće su prijavljeni (13,7% u odnosu na 6,5%) kod
pacijenata liječenih lijekom Stivarga starosti 75 godina i više (N=410)
u poređenju sa pacijentima liječenim lijekom Stivarga mlađim od 75
godina (N=4108).
Poremećaji laboratorijskih testova
Poremećaji laboratorijskih analiza koji su se pojavili za vrijeme
liječenja u placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III prikazani su u
Tabeli 4 i Tabeli 4a (vidjeti i dio 4.4).
Tabela 4: Poremećaji laboratorijskih testova koji su se pojavili za
vrijeme liječenja prijavljeni u placebom kontrolisanim ispitivanjima
faze III kod pacijenata sa metastatskim CRC-om (CORRECT), GIST-om (GRID)
i HCC-om (RESORCE)
+---------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| | mCRC (CORRECT) | GIST (GRID) | HCC (RESORCE) |
+:====================+:=========+:========+:=========+:========+:=========+:========+:=========+:========+:=========+:========+:=========+:========+
| Laboratorijski | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo | Stivarga | Placebo |
| parametar | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa | sa |
| (u okviru % | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om | BSC-om |
| ispitivanih | | | | | | | | | | | | |
| uzoraka) | (n=500) | (n=253) | (n=500) | (n=253) | (n=132) | (n=66) | (n=132) | (n=66) | (n=374) | (n=193) | (n=374) | (n=193) |
| +----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| | Stepen ^(a) | Stepen ^(b) | Stepen ^(b) |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | % svih stepena | % stepena 3/4 | % svih stepena | % stepena 3/4 | % svih stepena | % stepena 3/4 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Poremećaji krvi i | | | | | | | | | | | | |
| limfnog sistema | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Smanjen nivo | 78,5 | 66,3 | 5,3 | 2,8 | 75,0 | 72,7 | 3,0 | 1,5 | 72,5 | 71,3 | 6,0 | 4,8 |
| hemoglobina | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Trombocitopenija | 40,5 | 16,8 | 2,8 | 0,4 | 12,9 | 1,5 | 0,8 | 1,5 | 63,1 | 50,0 | 5,4 | 0 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Neutropenija | 2,8 | 0 | 0,6 | 0 | 15,9 | 12,1 | 3,1 | 3,0 | 13,6 | 14,9 | 3,0 | 1,0 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Limfopenija | 54,1 | 34,8 | 9,3 | 4,0 | 29,9 | 24,2 | 7,6 | 3,0 | 67,8 | 58,5 | 17,4 | 11,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Poremećaji | | | | | | | | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | | | | | | | |
| ishrane | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hipokalcemija | 59,3 | 18,3 | 1,2 | 1,2 | 16,7 | 4,5 | 1,5 | 0 | 23,4 | 10,1 | 0,3 | 0 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hipokalemija | 25,7 | 8,3 | 4,3 | 0,4 | 20,5 | 3,0 | 3,0 | 0 | 30,7 | 9,0 | 4,3 | 2,1 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hipofosfatemija | 57,4 | 11,1 | 31,1 | 3,6 | 54,5 | 3,1 | 21,2 | 1,5 | 70,4 | 31,4 | 33,9 | 6,9 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hepatobilijarni | | | | | | | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Hiperbilirubinemija | 44,6 | 17,1 | 12,2 | 8,4 | 33,3 | 12,1 | 3,8 | 1,5 | 78,2 | 54,5 | 15,9 | 15,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećan AST | 65,0 | 45,6 | 5,9 | 5,2 | 58,3 | 47,0 | 3,8 | 3,0 | 92,7 | 84,3 | 17,8 | 19,9 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećan ALT | 45,2 | 29,8 | 5,5 | 3,2 | 39,4 | 39,4 | 4,6 | 1,5 | 70,4 | 58,6 | 6,2 | 4,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Poremećaji bubrega | | | | | | | | | | | | |
| i urinarnog sistema | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Proteinurija | 83,6 | 61,0 | 1,8 | 0,8 | 59,2 | 52,5 | 3,1 | 3,4 | 51,0 | 36,5 | 16,7 | 3,1 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Ispitivanja | | | | | | | | | | | | |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećan INR* | 23,7 | 16,6 | 4,2 | 1,6 | 9,3 | 12,5 | 1,6 | 4,7 | 44,4 | 35,4 | 0,7 | 2,1 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećana lipaza | 46,0 | 18,7 | 11,4 | 4,4 | 14,4 | 4,6 | 0,8 | 0 | 40,5 | 27,0 | 14,2 | 8,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
| Povećana amilaza | 25,5 | 16,7 | 2,6 | 2,4 | - | - | - | - | 23,0 | 19,0 | 2,8 | 2,7 |
+---------------------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+----------+---------+
^(a) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzija 3.0
^(b) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE),
verzija 4.0
* Internacionalni normalizovani odnos
Najbolja pomoćna njega (engl. best supportive care, BSC)
U poređenju sa globalnim ispitivanjem CRC-a faze III (CORRECT) u kojem
su u najvećoj mjeri (~80%) učestvovali pacijenti bijele rase, veća
incidenca povećanja enzima jetre je uočena kod pacijenata koji su
dobijali lijek Stivarga u ispitivanju CRC-a faze III kod pacijenata
azijskog porijekla (CONCUR) u kojem su u najvećoj mjeri (> 90%)
učestvovali pacijenti porijeklom iz Istočne Azije.
Tabela 4a: Poremećaji testa enzima jetre koji su se pojavili za vrijeme
liječenja prijavljeni u placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod
pacijenata azijskog porijekla sa metastatskim CRC-om (CONCUR)
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Laboratorijski | Stivarga sa BSC-om^(§) (N=136) | Placebo sa BSC-om^(§) (N=68) |
| parametar (u | | |
| okviru % | | |
| ispitivanih | | |
| uzoraka) | | |
| +-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Svi | 3. | 4. | Svi | 3. | 4. |
| | stepeni* | stepen* | stepen* | stepeni* | stepen* | stepen* |
+:================+:==========+:==========+:==========+:==========+:==========+:==========+
| Povećan | 66,7 | 7,4 | 4,4 | 32,8 | 4,5 | 0,0 |
| bilirubin | | | | | | |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Povećan AST | 69,6 | 10,4 | 0,7 | 47,8 | 3,0 | 0,0 |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Povećan ALT | 54,1 | 8,9 | 0,0 | 29,9 | 1,5 | 0,0 |
+-----------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
^(§) Najbolja pomoćna njega
* Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE),
verzija 4.0
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III, testovi
tireostimulišućeg hormona (TSH) pokazali su naknadnu početnu
vrijednost > ULN kod 34,6% pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga
i kod 17,2% pacijenata koji su dobijali placebo. TSH naknadne početne
vrednosti > 4 puta od ULN bio je prijavljen kod 6,5% pacijenata koji su
liječeni lijekom Stivarga i kod 1,3% pacijenata koji su dobijali
placebo. Koncentracija slobodnog trijodotironina (FT3) naknadne početne
vrijednosti ispod donje granice normale (< LLN (engl. lower limit of
normal)) prijavljena je kod 29,2% pacijenata koji su liječeni lijekom
Stivarga i kod 20,4% pacijenata koji su dobijali placebo. Koncentracija
slobodnog tiroksina (FT4) naknadne početne vrijednosti > LLN prijavljena
je kod 8,1% pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga i kod 5,6%
pacijenata koji su dobijali placebo. U opštem pregledu, kod približno
4,6% pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga razvila se hipotireoza
koja je zahtjevala hormonsku supstitucionu terapiju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Najveća klinički ispitana doza lijeka Stivarga bila je 220 mg dnevno.
Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek pri ovoj dozi bili su
dermatološki događaji, disfonija, dijareja, zapaljenje sluzokože, suva
usta, smanjen apetit, hipertenzija i zamor.
Nema konkretnog antidota za predoziranje lijekom Stivarga. U slučaju
sumnje na predoziranje, odmah treba prekinuti upotrebu lijeka Stivarga,
uvesti najbolju pomoćnu lekarsku negu i pacijenta treba pratiti do
kliničke stabilizacije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitor protein-kinaze
ATC kod: L01EX05
Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo
Regorafenib je oralni agens za deaktivaciju tumora koji efikasno blokira
veći broj protein-kinaza, uključujući i kinaze koje učestvuju u
angiogenezi tumora (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezi (KIT, RET, RAF-1,
BRAF, BRAF^(V600E)), metastazi (VEGFR3, PDGFR, FGFR) i tumorskom
imunitetu (CSF1R). Regorafenib konkretno inhibira mutirani KIT, glavni
onkogeni pokretač kod gastrointestinalnih stromalnih tumora, čime
blokira širenje ćelija tumora. Regorafenib je u pretkliničkim studijama
ispoljio antitumorsku aktivnost kod širokog spektra modela tumora u koje
spadaju i kolorektalni, gastrointestinalni stromalni i hepatocelularni
modeli tumora, koja se vjerovatno posreduje antiangiogenskim i
antiproliferativnim dejstvom. Osim toga, regorafenib je smanjio nivoe
makrofaga povezanih sa tumorom i pokazao antimetastatske efekte in vivo.
Glavni humani metaboliti (M-2 i M-5) ispoljili su sličnu efikasnost u
poređenju sa regorafenibom u in vitro i in vivo modelima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Metastatski kolorektalni karcinom (CRC)
Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Stivarga procjenjena je u
međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji faze III (CORRECT) kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih je došlo do napretka
bolesti nakon neuspješne standardne terapije.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio ukupno preživljavanje
(engl. overall survival, OS). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti
su bili preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival, PFS), stopa objektivnog odgovora tumora (engl. objective
tumour response rate, ORR) i stopa kontrole bolesti (engl. disease
control rate, DCR).
Ukupno je 760 pacijenata randomizovano u odnosu 2:1 u grupu koja je
primala 160 mg regorafeniba (4 tablete lijeka Stivarga sa po 40 mg
regorafeniba) oralnim putem jednom dnevno (N=505) sa najboljom pomoćnom
njegom (BSC) ili u grupu koja je primala placebo na isti način (N=255)
sa BSC-om tokom 3 nedjelje, nakon čega je slijedila jedna nedjelja bez
terapije. Srednja dnevna primjenjena doza regorafeniba iznosila je 147
mg.
Pacijenti su nastavljali sa terapijom do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Unaprijed planirana međuanaliza efikasnosti
sprovedena je kada je došlo do 432 smrtna slučaja. Studija je prestala
da bude slijepa nakon što je ova planirana međuanaliza OS prešla
unaprijed određenu granicu efikasnosti.
Od 760 randomizovanih pacijenata medijana starosti je iznosila 61
godinu, 61% su bili muškarci, 78% su bili bijele rase, a svi pacijenti
su imali početnu vrednost funkcionalnog stanja (PS) prema ECOG-u od 0
ili 1. PS ≥ 2 je prijavljen tokom liječenja lijekom Stivarga kod 11,4%
pacijenata. Medijana trajanja terapije i dnevna doza, kao i stopa
modifikacije doze i smanjenja doze, bili su slični onima uočenim kod
pacijenata sa prijavljenim PS ≥ 2 koji su dobijali placebo (8,3%).
Većina pacijenata sa PS ≥ 2 prekinula je liječenje zbog progresije
bolesti. Primarno mjesto bolesti je bilo debelo crijevo (65%), rektum
(29%) ili i jedno i drugo (6%). KRAS mutacija je prijavljena kod 57%
pacijenata prilikom uključivanja u studiju.
Većina pacijenata (52%) dobila je 3 ili manje prethodnih linija terapije
za metastatsku bolest. U terapije je spadalo liječenje hemoterapijom na
bazi fluoropirimidina, anti-VEGF terapijom i, ako je pacijent imao KRAS
divljeg tipa, anti-EGFR terapijom.
Dodavanje lijeka Stivarga u BSC imalo je za rezultat značajno duže
preživljavanje u poređenju sa terapijom placebo sa BSC-om, sa p
vrijednošću 0,005178 iz stratifikovanog log rank testa, odnos hazarda od
0,774 [95% CI 0,636, 0,942]) i medijanu OS od 6,4 mjeseca u odnosu na
5,0 mjeseci (vidjeti Tabelu 5 i Sliku 1). PFS je bio značajno duži kod
pacijenata koji su dobijali lijek Stivarga sa BSC-om (odnos hazarda:
0,494, p < 0,000001, vidjeti Tabelu 5). Stopa odgovora (kompletan
odgovor ili djelimičan odgovor) iznosila je 1% i 0,4% za pacijente koji
su dobijali lijek Stivarga, odnosno placebo (p=0,188432, jednostrano).
DCR (kompletan odgovor, djelimičan odgovor ili stabilna bolest) bio je
značajno veći kod pacijenata koji su liječeni lijekom Stivarga (41,0% u
odnosu na 14,9%, p < 0,000001, jednostrano).
Tabela 5: Rezultati efikasnosti iz studije CORRECT
+-------------+-------------+---------------+-------------------------------+
| Parametar | Odnos | P-vrednost | Medijana (95% CI) |
| efikasnosti | hazarda* | (jednostrana) | |
| | (95% CI) | | |
| | | +---------------+---------------+
| | | | Stivarga sa | Placebo sa |
| | | | BSC-om^(§) | BSC-om^(§) |
| | | | (N=505) | (N=255) |
+:============+:============+:==============+:==============+:==============+
| OS | 0,774 | 0,005178 | 6,4 meseca | 5,0 meseci |
| | | | | |
| | (0,636, | | (5,9, 7,3) | (4,4, 5,8) |
| | 0,942) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS** | 0,494 | < 0,000001 | 1,9 meseci | 1,7 meseci |
| | | | | |
| | (0,419, | | (1,9, 2,1) | (1,7, 1,7) |
| | 0,582) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
^(§) BSC pomoćna njega
- * Odnos hazarda < 1 u korist lijeka Stivarga
** na osnovu procjene ispitivača za odgovor tumora
Slika 1: Kaplan-Majerova kriva za OS
[]
Placebo
Stivarga
Pacijenti izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Vjerovtmoća preživljavanja (%)
Placebo (N=255)
Stivarga (N=505)
Analize podgrupa u pogledu OS i PFS prema starosti (< 65; ≥ 65), polu,
funkcionalnom stanju prema ECOG-u, primarnom mjestu bolesti, vremenu od
prve dijagnoze metastatske bolesti, prethodnom liječenju karcinoma,
prethodnim linijama terapije za metastatsku bolest i statusu KRAS
mutacije pokazale su efekat terapije u korist režima regorafenibom u
odnosu na placebo režim.
Rezultati analize podgrupa prema istorijskom statusu KRAS mutacije
pokazali su efekat terapije za OS u korist regorafeniba u odnosu na
placebo za pacijente sa KRAS tumorima divljeg tipa, dok je brojno manji
efekat prijavljen kod pacijenata sa KRAS mutiranim tumorima; efekat
terapije za PFS u korist regorafeniba uočena je nezavisno od statusa
KRAS mutacije. Odnos hazarda (95% CI) za OS bio je 0,653 (od 0,476 do
0,895) kod pacijenata sa KRAS tumorima divljeg tipa i 0,867 (od 0,670 do
1,123) kod pacijenata sa KRAS mutiranim tumorima, bez dokaza o
heterogenosti u efektima terapije (test interakcije bez značaja). Odnos
hazarda (95% CI) za PFS bio je 0,475 (od 0,362 do 0,623) kod pacijenata
sa KRAS tumorima divljeg tipa i 0,525 (od 0,425 do 0,649) kod pacijenata
sa KRAS mutiranim tumorima.
U drugoj međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko
slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji III faze (CONCUR) procjenjena
je efikasnost i bezbjednost lijeka Stivarga kod 204 preliminarno
liječena pacijenta azijskog porijekla (> 90% iz Istočne Azije) sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom kod kojih je bolest napredovala
nakon neuspješne hemoterapije na bazi fluoropirimidina. Samo 59,5%
pacijenata uključenih u CONCUR studiju takođe je prethodno liječeno
ljekovima usmjerenim na VEGF ili EGFR. Primarni parametar praćenja
efikasnosti je bio OS. Dodavanje lijeka Stivarga u BSC imalo je za
rezultat značajno duže preživljavanje u poređenju sa terapijom placebom
sa BSC-om, sa odnosom hazarda od 0,550 (p = 0,000159 stratifikovanog log
rank testa) i medijanom OS od 8,8 mjeseci u odnosu na 6,3 mjeseca [95%
CI 0,395, 0,765]. PFS je takođe bio značajno duži kod pacijenata koji su
dobijali lijek Stivarga sa BSC-om (odnos hazarda: 0,311, p < 0,000001),
medijana PFS 3,2 mjeseca sa lijekom Stivarga u odnosu na 1,7 mjeseci sa
placebo terapijom. Bezbjednosni profil lijeka Stivarga sa BSC-om u
studiji CONCUR bio je dosljedan sa bezbjednosnim profilom uočenim u
studiji CORRECT.
Gastrointestinalni stromalni tumori (GIST)
Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Stivarga procjenjena je u
međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji faze III (GRID) kod pacijenata sa
gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) koji su prethodno
liječeni sa 2 inhibitora tirozin kinaze (imatinib i sunitinib).
Analiza primarnog parametra praćenja efikasnosti za stepen
preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) sprovedena je nakon 144
događaja PFS (centralizovana slijepa procjena). Takođe su procjenjeni
sekundarni parametri praćenja efikasnosti, u koje spadaju i vrijeme do
progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) i ukupno
preživljavanje (OS) (međuanaliza).
Ukupno je 199 pacijenata sa GIST randomizovano u odnosu 2:1 u grupu koja
je primala 160 mg regorafeniba oralnim putem jednom dnevno sa najboljom
pomoćnom njegom (BSC) (N=133) ili u grupu koja je primala placebo na
isti način sa BSC-om (N=66) tokom 3 nedjelje, nakon čega je slijedila
jedna nedjelja bez terapije. Srednja dnevna primjenjena doza
regorafeniba je bila 140 mg.
Pacijenti su nastavljali sa terapijom do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti. Pacijentima koji su dobijali placebo i kod
kojih je došlo do progresije bolesti ponuđen je regorafenib iz otvorene
studije (mogućnost prelaska u drugu studijsku grupu). Pacijentima koji
dobijaju regorafenib, kod kojih je došlo do progresije bolesti i kod
kojih je prema mišljenju istraživača liječenje regorafenibom donijelo
kliničku korist, ponuđena je mogućnost da nastave sa primjenom
regorafeniba iz otvorene studije.
Od 199 randomizovanih pacijenata srednja starost je iznosila 58 godina,
64% su bili muškarci, 68% su bili bijele rase, a svi pacijenti su imali
početno funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u od 0 ili 1. Ukupna
medijana vremena od posljednje progresije ili relapsa do randomizacije
iznosila je 6 nedjelja.
Regorafenib sa BSC-om imao je za rezultat duži PFS, u poređenju sa
placebom sa BSC-om, sa odnosom hazarda od 0,268 [95% CI 0,185, 0,388] i
medijanom PFS od 4,8 mjeseci, u odnosu na 0,9 mesjeci (p < 0,000001).
Relativni rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen je za približno
73,2% kod pacijenata liječenih regorafenibom u poređenju sa pacijentima
liječenim placebo terapijom (vidjeti Tabelu 6, Slika 2). Povećanje PFS
bilo je dosljedno nezavisno od starosti, pola, geografskog regiona,
prethodnih linija terapije i funkcionalnog stanja prema ECOG-u.
TTP je bio značajno duži kod pacijenata koji su dobijali regorafenib sa
BSC-om nego kod pacijenata koji su dobijali placebo sa BSC-om, uz odnos
hazarda od 0,248 [95% CI 0,170, 0,364] i medijanu TTP od 5,4 mjeseca, u
odnosu na 0,9 mjeseci (p < 0,000001) (vidjeti Tabelu 6).
HR za OS je bio 0,772 (95% CI, 0,423, 1,408; p = 0,199; medijana OS nije
dostignuta ni u jednoj grupi); 85% pacijenata inicijalno randomizovanih
za grupu za placebo poslije progresije su dobili terapiju regorafenibom
(vidjeti Tabelu 6, Slika 3).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti iz studije GRID
+-------------+-------------+---------------+-------------------------------+
| Parametar | Odnos | P-vrednost | Medijana (95% CI) |
| efikasnosti | hazarda* | (jednostrana) | |
| | (95% CI) | | |
| | | +---------------+---------------+
| | | | Stivarga sa | Placebo sa |
| | | | BSC-om^(§) | BSC-om^(§) |
| | | | (N=133) | (N=66) |
+:============+:============+:==============+:==============+:==============+
| PFS | 0,268 | < 0,000001 | 4,8 mjeseci | 0,9 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,185, | | (4,0, 5,7) | (0,9, 1,1) |
| | 0,388) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| TTP | 0,248 | < 0,000001 | 5,4 mjeseca | 0,9 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,170, | | (4,1, 5,7) | (0,9, 1,1) |
| | 0,364) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| OS | 0,772 | 0,199 | ND** | ND** |
| | | | | |
| | (0,423, | | | |
| | 1,408) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
^(§) Najbolja pomoćna njega
* Odnos hazarda < 1 u korist lijeka Stivarga
** ND: nije dostignuto
Slika 2: Kaplan-Majerove krive za PFS
Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije (%)
[]
Pacijenti
Stivarga
Pacijenti izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Placebo (N=66)
Stivarga( N=133)
Slika 3: Kaplan-Majerove krive za OS
[]
Placebo
Stivarga
Pacijenti izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Vjerovatnoća preživljavanja %
Placebo (N=66)
Stivarga (N=133)
Osim toga, 56 pacijenta u grupi koja je primala placebo sa BSC-om su
dobila lijek Stivarga iz otvorene studije nakon prelaska u drugu
studijsku grupu poslije progresije bolesti, a ukupno 41 pacijent koji je
primao lijek Stivarga sa BSC-om je nastavio sa terapijom lijekom
Stivarga nakon progresije bolesti. Medijalni sekundarni PFS (izmeren na
osnovu procjene ispitivača) iznosio je 5,0 odnosno 4,5 mjeseci.
Hepatocelularni karcinom (HCC)
Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Stivarga procjenjena je u
međunarodnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji faze III (RESORCE) kod pacijenata sa
hepatocelularnim karcinomom koji su prethodno liječeni sorafenibom.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio ukupno preživljavanje
(OS). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su bili stepen
preživljavanja bez progresije bolesti (PFS), vrijeme do progresije
bolesti (TTP), stopa objektivnog odgovora tumora (ORR) i stopa kontrole
bolesti (DCR).
Ukupno 573 pacijenta sa HCC-om su randomizovani u odnosu 2:1 u grupu
koja je primala 160 mg regorafeniba oralnim putem jednom dnevno (n=379)
sa najboljom pomoćnom njegom (BSC) ili u grupu koja je primala placebo
na isti način (n=194) sa BSC-om tokom 3 nedjelje, nakon čega je
slijedila jedna nedjelja bez terapije. Srednja dnevna primljena doza
regorafeniba bila je 144 mg. Pacijenti su ispunjavali uslove za učešće u
studiji ako su imali radiološku progresiju bolesti tokom liječenja
sorafenibom i ako su imali status funkcije jetre klase A po Child-Pugh
klasifikaciji. Pacijenti koji su trajno prekinuli terapiju sorafenibom
zbog toksičnosti povezane sa sorafenibom ili koji su podnosili manje od
400 mg sorafeniba jednom dnevno prije povlačenja izuzeti su iz studije.
Randomizacija je sprovedena u roku od 10 nedjelja poslije posljednje
terapije sorafenibom. Pacijenti su nastavljali terapiju lijekom Stivarga
do kliničke ili radiološke progresije bolesti ili neprihvatljive
toksičnosti. Međutim, pacijenti su mogli da nastave terapiju lijekom
Stivarga i po progresiji, po nahođenju ispitivača.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bili su uporedivi u
grupama pacijenata liječenih lijekom Stivarga i placebom. One su
prikazane u nastavku za sva 573 randomizovana pacijenta:
- Medijana starosti: 63 godine
- Muškarci: 88%
- Bijele rase: 36%, azijskog porijekla: 41%
- Funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u od 0: 66% ili PS prema ECOG-u od
1: 34%
- Child-Pugh klasa A: 98%, Child-Pugh klasa B: 2%
- Etiologija je obuhvatala hepatitis B (38%), hepatitis C (21%),
nealkoholni steatohepatitis (engl. non-alcoholic steato hepatitis,
NASH, 7%)
- Odsustvo makroskopske vaskularne invazije i širenja tumora van jetre:
19%
- Stadijum B prema skali karcinoma jetre klinike u Barseloni (engl.
Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC): 13%; BCLC stadijum C: 87%
- Procedure lokoregionalne transarterijske embolizacije ili
hemoinfuzije: 61%
- Radioterapija prije liječenja regorafenibom: 15%
- Medijana trajanja liječenja sorafenibom: 7,8 mjeseci
Dodavanje lijeka Stivarga u BSC imalo je za rezultat značajno
poboljšanje OS u poređenju sa placebom sa BSC-om, uz odnos hazarda od
0,624 [95% CI 0,498, 0,782], p=0,000017 iz stratifikovanog log rank
testa i medijanu OS od 10,6 mjeseci, u odnosu na 7,8 mjeseci (vidjeti
Tabelu 7 i Sliku 4).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti iz studije RESORCE
+-------------+-------------+---------------+-------------------------------+
| Parametar | Odnos | P-vrijednost | Medijana (95% CI) |
| efikasnosti | hazarda* | (jednostrana) | |
| | (95% CI) | | |
| | | +---------------+---------------+
| | | | Stivarga sa | Placebo sa |
| | | | BSC-om^(§) | BSC-om^(§) |
| | | | (N=379) | (N=194) |
+:============+:============+:==============+:==============+:==============+
| OS | 0,624 | 0,000017 | 10,6 mjeseci | 7,8 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,498, | | (9,1, 12,1) | (6,3, 8,8) |
| | 0,782) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS** | 0,453 | < 0,000001 | 3,1 mjesec | 1,5 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,369, | | (2,8, 4,2) | (1,4, 1,6) |
| | 0,555) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| TTP** | 0,439 | < 0,000001 | 3,2 mjeseca | 1,5 mjeseci |
| | | | | |
| | (0,355, | | (2,9, 4,2) | (1,4, 1,6) |
| | 0,542) | | | |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| | | | Procenti |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| ORR**# | NA | 0,003650 | 11% | 4% |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
| DCR **# | NA | < 0,000001 | 65% | 36% |
+-------------+-------------+---------------+---------------+---------------+
^(§) Najbolja pomoćna njega
* Odnos hazarda < 1 u korist lijeka Stivarga
** na osnovu procjene ispitivača za odgovor tumora prema modifikovanim
RECIST kriterijumima (engl. response evaluation criteria in solid
tumors, RECIST)
# Stopa odgovora (kompletan ili djelimičan odgovor), DCR (kompletan
odgovor, djelimičan odgovor i stabilna bolest održani tokom 6 nedjelja)
Slika 4: Kaplan-Majerova kriva za OS
[]
Placebo
Stivarga
Pacijenti izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Vjerovatnoća preživljavanja %
Placebo (N=194)
Stivarga (N=379)
Slika 5: Kaplan-Majerove krive za PFS (mRECIST)
Stivarga (N=379)
[]
Placebo
Stivarga
Pacijetni izloženi riziku
Br.mjeseci od randomizacije
Vjerovatnoća preživljavanja %
Placebo (N=194)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Stivarga u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju adenokarcinoma debelog crijeva i rektuma (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka Stivarga u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju čvrstih malignih tumora (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja lijeka Stivarga u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju hepatocelularnog karcinoma (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Regorafenib dostiže srednje vršne nivoe plazme od oko 2,5 mg/L oko 3 do
4 sata nakon jedne oralne doze od 160 mg primjenjene u vidu 4 tablete od
po 40 mg. Nakon pojedinačnih doza od 60 mg ili 100 mg, prosječna
relativna biološka raspoloživost tableta u poređenju sa oralnim
rastvorom bila je 69% odnosno 83%.
Koncentracije regorafeniba i njegovih glavnih farmakološki aktivnih
metabolita (M-2 i M-5) bile su najviše pri primjeni nakon nemasnog
(laganog) doručka u poređenju sa davanjem poslije doručka bogatog
mastima ili stanja gladovanja. Izloženost regorafenibu bila je povećana
za 48% prilikom davanja uz doručak sa visokim sadržajem masti, odnosno
36% prilikom davanja uz doručak sa niskim sadržajem masti, u poređenju
sa davanjem tokom gladovanja. Izloženost metabolitima M-2 (N-oksid) i
M-5 (N-oksid i N-desmetil) veća je kada se regorafenib daje uz nemasni
doručak u poređenju sa stanjem gladovanja ili kada se daje uz doručak
bogat mastima u poređenju sa stanjem gladovanja.
Distribucija
Profili vrijeme-koncentracija u plazmi za regorafenib i za glavne
cirkulišuće metabolite pokazali su više vršnih vrijednosti tokom
24-časovnog intervala doziranja, što se propisuje enterohepatičnoj
cirkulaciji. In vitro vezivanje proteina regorafeniba za proteine humane
plazme je visoko (99,5%). In vitro vezivanje proteina metabolita M-2 i
M-5 je veće (99,8% odnosno 99,95%) u odnosu na regorafenib. Metaboliti
M-2 i M-5 su slabi supstrati za P-gp. Metabolit M-5 je slab supstrat za
BCRP.
Biotransformacija
Regorafenib se metaboliše primarno u jetri u okviru oksidativnog
metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4, kao i putem glukuronidacije
posredovane enzimom UGT1A9. Dva veća i šest manjih metabolita
regorafeniba identifikovano je u plazmi. Glavni cirkulišući metaboliti
regorafeniba u humanoj plazmi su M-2 (N-oksid) i M-5 (N-oksid i
N-desmetil), koji su farmakološki aktivni i imaju slične koncentracije
kao regorafenib u stabilnom stanju. M-2 se dalje metaboliše u okviru
oksidativnog metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4, kao i putem
glukuronidacije posredovane enzimom UGT1A9.
Metaboliti mogu da se redukuju ili hidroliziraju u gastrointestinalnom
traktu posredstvom mikrobiološke flore, čime se omogućava reapsorpcija
nekonjugovane aktivne supstance i metabolita (enterohepatična
cirkulacija).
Eliminacija
Nakon oralne primjene glavno poluvrijeme eliminacije za regorafenib i
njegov metabolit M-2 u plazmi kreće se u opsegu od 20 do 30 sati u
različitim studijama. Glavno poluvrijeme eliminacije za metabolit M-5
iznosi približno 60 sati (u opsegu od 40 do 100 sati).
Približno 90% radioaktivne doze je vraćeno u roku od 12 dana poslije
primjene, pri čemu je oko 71% doze izlučeno kroz izmet (47% u vidu
osnovnog jedinjenja, 24% u vidu metabolita), a oko 19% doze je izlučeno
kroz urin u vidu glukuronida. Urinarno izlučivanje glukuronida smanjeno
je na ispod 10% u uslovima stabilnog stanja. Osnovno jedinjenje
pronađeno u izmetu može biti izvedeno iz crijevnog razlaganja
glukuronida ili redukcije metabolita M-2 (N-oksid), kao i neapsorbovanog
regorafeniba.
M-5 može da se redukuje na M-4 u gastrointestinalnom traktu posredstvom
mikrobiološke flore, čime se omogućava reapsorpcija metabolita M-4
(enterohepatična cirkulacija). M-5 se na kraju izlučuje putem M-4 kao
M-6 (karboksilna kiselina) u izmetu.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost regorafenibu u stabilnom stanju povećava dozu
proporcionalno do 60 mg, to jest, manje nego proporcionalno pri dozama
većim od 60 mg. Akumulacija regorafeniba u stabilnom stanju daje oko 2
puta veće povećanje u koncentracijama u plazmi, što je dosljedno sa
poluvremenom eliminacije i učestalošću doziranja. U stabilnom stanju,
regorafenib dostiže srednje vršne nivoe plazme od oko 3,9 mg/L (8,1
mikromolarno) nakon oralne primjene 160 mg regorafeniba, a odnos od
vršne do najniže srednje koncentracije u plazmi je manji od 2.
Oba metabolita, M-2 i M-5, ispoljavaju nelinearnu akumulaciju, što može
biti izazvano enterohepatičnim recikliranjem ili zasićenošću putanje
UGT1A9. Dok su koncentracije metabolita M-2 i M-5 u plazmi nakon
pojedinačne doze regorafeniba mnogo manje od koncentracija osnovnog
jedinjenja, koncentracije metabolita M-2 i M-5 u plazmi u stabilnom
stanju su uporedive sa koncentracijama regorafeniba.
Oštećenje funkcije jetre
Izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima M-2 i M-5 je uporediva
kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A)
i pacijenata sa normalnim radom jetre.
Ograničeni podaci o pacijentima sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa B) ukazuju na sličnu izloženost, u poređenju sa
pacijentima sa normalnim radom jetre posle jedne doze regorafeniba od
100 mg. Ne postoje podaci za pacijente sa (ozbiljnim) oštećenjem jetre
klase C po Child-Pugh. Regorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre, a
izloženost može biti veća u ovoj populaciji pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Dostupni klinički podaci i farmakokinetičko modelovanje zasnovano na
fiziologiji ukazuju na sličnu izloženost regorafenibu i njegovim
metabolitima M-2 i M-5 u stabilnom stanju kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa
normalnim radom bubrega. Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije
bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnim radom bubrega izloženost
regorafenibu je bila slična, dok je izloženost metabolitima M-2 i M-5
bila smanjena za oko 30% u uslovima stabilnog stanja, što se ne smatra
klinički relevantnim.
Farmakokinetička svojstva regorafeniba nisu ispitana kod pacijenata sa
bolešću bubrega u terminalnoj fazi. Međutim, farmakokinetičko
modelovanje zasnovano na fiziologiji ne predviđa relevantnu promjenu u
izloženosti kod ovih pacijenata.
Starije osobe
Starost nije uticala na farmakokinetička svojstva regorafeniba u opsegu
starosti (29–85 godina) izučenom u studijama.
Pol
Pol ne utiče na farmakokinetička svojstva regorafeniba.
Etnička grupa
Izloženost regorafenibu u različitim populacijama iz Azije (Kina, Japan,
Koreja) u istom je opsegu kakav je viđen kod pripadnika bijele rase.
Elektrofiziologija srca/produženi QT interval
Nisu uočeni efekti produženja QT intervala nakon primjene 160 mg
regorafeniba u stabilnom stanju u namjenskoj studiji QT kod muškaraca i
žena sa karcinomom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
Nakon ponovljene doze kod miševa, pacova i pasa, uočena su neželjena
dejstva na određenom broju organa, prvenstveno na bubrezima, jetri,
digestivnom traktu, štitnoj žlijezdi, limfnom/hematopoetskom sistemu,
endokrinom sistemu, reproduktivnom sistemu i koži. Blago povišena
incidenca zadebljanja atrioventrikularnih zalistaka srca primjećena je
kod pacova u studiji toksičnosti ponovljene doze u trajanju od 26
nedjelja. Uzrok tome može biti ubrzavanje fizioloških procesa vezano za
starost. Ovi efekti su se javili pri sistemskoj izloženosti u opsegu ili
ispod opsega predviđene izloženosti kod ljudi (na osnovu poređenja PIK).
Promjene na zubima i kostima i neželjeni efekti u sistemu reproduktivnih
organa bili su izraženiji kod mladih i životinja u razvoju, kao i kod
pacova u stadijumu adolescencije i ukazuju na rizik po djecu i
adolescente.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Nisu izvršene konkretne studije uticaja na plodnost. Međutim, potencijal
regorafeniba da negativno utiče na reproduktivnu sposobnost kod muških i
ženskih ispitanika mora se uzeti u obzir na osnovu morfoloških promena u
testisima, jajnicima i materici, koje su uočene nakon ponavljanja doze
kod pacova i pasa pri izloženosti manjoj od predviđene izloženosti kod
ljudi (na osnovu poređenja PIK). Uočene promjene su bile samo delimično
reverzibilne.
Efekat regorafeniba na intrauterini razvoj ispoljio se kod zečeva pri
izloženosti manjoj od očekivane izloženosti kod ljudi (na osnovu
poređenja PIK). Glavni nalazi su se sastojali od deformiteta urinarnog
sistema, srca i većih krvnih sudova i skeleta.
Genotoksičnost i karcinogenost
Nije bilo indikacije za genotoksični potencijal regorafeniba u
standardnim testovima in vitro i in vivo kod miševa.
Nisu izvršene studije karcinogenog potencijala regorafeniba.
Procjena rizika po životnu sredinu (engl. environmental risk assessment,
ERA)
Studije procjene rizika po životnu sredinu pokazale su da regorafenib
ima potencijal da bude postojan, bioakumulativan i toksičan po životnu
sredinu i može predstavljati rizik za površinske vode i sedimentne
oblasti (vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
povidon (K-25)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film obloga
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
lecitin (dobijen iz soje)
makrogol 3350
polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
talk
titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lijek je stabilan 7 nedelja po
otvaranju bočice. Nakon toga lijek treba baciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Čuvati u dobro zatvorenoj bočici.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bijela, neprozirna HDPE bočica zatvorena PP/PP
(polipropilenskim) navojnim poklopcem sa molekularnim sredstvom za
sušenje. Svaka bočica sadrži 28 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 bočice sa
28 film tableta (ukupno 84 film tablete) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Držati sredstvo za sušenja u bočici.
Ovaj lijek može predstavljati rizik po životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2471 - 6820
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine