Stelara uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Stelara, 130 mg/26 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ustekinumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 130 mg ustekinumaba u 26 ml koncentrata za rastvor
za infuziju (5 mg/ml).
Ustekinumab je kompletno humano IgG1κ monoklonsko antitijelo na
interleukin (IL)-12/23 proizvedeno u mijelomskim ćelijama miševa
korišćenjem rekombinantne DNK tehnologije.
Za listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kronova bolest
Lijek Stelara je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjerenim
do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti, kod kojih nije bilo
adekvatnog odgovora na terapiju ili su izgubili odgovor ili nijesu
podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα
ili su imali medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.
Ulcerozni kolitis
Lijek Stelara je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjerenim
do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom kod kojih nije bilo adekvatnog
odgovora na terapiju ili su izgubili odgovor ili nijesu podnosili bilo
konvencinalnu terapiju ili neki biološki lijek, ili imaju medicinske
kontraindikacije na takve terapije (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju, namijenjen je za
primjenu prema uputstvu i pod nadzorom ljekara iskusnog u postavljanju
dijagnoze i liječenju Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa. Lijek
Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju, treba koristiti samo za
intravensku početnu dozu.
Doziranje
Kronova bolest i ulcerozni kolitis
Terapiju lijekom Stelara treba započeti jednom intravenskom dozom na
osnovu tjelesne mase. Rastvor za infuziju treba pripremiti od
odgovarajućeg broja bočica lijeka Stelara (130 mg/26 ml) kako je
navedeno u Tabeli 1 (vidjeti dio 6.6 za pripremu).
Tabela 1: Početno intravensko doziranje lijeka Stelara
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| Tjelesna masa pacijenta u | Preporučena doza^(a) | Broj bočica |
| vrijeme doziranja | | lijeka Stelara |
| | | (130 mg/26 ml) |
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| > 55 do ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| ^(a) Približno 6 mg/kg | |
+------------------------------------------------------+-------------------+
Prvu supkutanu dozu treba primijeniti u 8. nedjelji nakon intravenske
doze. Za doziranje pri naknadnim supkutanim režimima doziranja, vidjeti
dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka za lijek Stelara rastvor za
injekciju (bočica) i Sažetak karakteristika lijeka za lijek Stelara,
rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Stariji (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (vidjeti dio
4.4).
Poremećaj funkcije bubrega i jetre
Ispitivanja pacijenata u ovoj populaciji lijekom Stelara nijesu
sprovedena. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara u liječenju Kronove bolesti ili
ulceroznog kolitisa kod djece mlađe od 18 godina još nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Stelara (130 mg/26 ml) je namijenjen samo za intravensku primjenu.
Lijek treba primijeniti tokom najmanje jednog sata.
Za uputstva o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
(vidjeti dio 6.1.).
Klinički važna, aktivna infekcija (na primjer aktivna tuberkuloza,
vidjeti dio 4.4.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime
lijeka i broj serije primijenjenog lijeka se mora jasno zabilježiti u
karton pacijenta.
Infekcije
Ustekinumab može povećati rizik od nastanka infekcija i reaktivacije
latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom
opservacionom ispitivanju kod pacijenata sa psorijazom, ozbiljne
bakterijske, gljivične i virusne infekcije su zabilježene kod pacijenata
koji su primili lijek Stelara (vidjeti dio 4.8.).
Kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom bile su prijavljene
oportunističke infekcije uključujući reaktivaciju tuberkuloze, druge
oportunističke bakterijske infekcije (uključujući atipičnu
mikobakterijsku infekciju, listerijski meningitis izazvan listerijom,
pneumoniju izazvanu legioneloma i nokardiozu), oportunističke gljivične
infekcije, oportunističke virusne infekcije (uključujući encefalitis
izazvan virusom herpes simpleks virusom tipa 2) i parazitske infekcije
(uključujući očnu toksoplazmozu).
Preporučuje se oprez prilikom upotrebe lijeka Stelara kod pacijenata sa
hroničnom infekcijom ili kod pacijenata koji imaju rekurentnu infekciju
u anamnezi (vidjeti dio 4.3.).
Prije početka terapije lijekom Stelara, pacijenti se moraju ispitati da
li boluju od tuberkuloze. Lijek Stelara se ne smije davati pacijentima
sa aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3.). Liječenje latentne
tuberkulozne infekcije treba započeti prije primjene lijeka Stelara.
Primjenu antituberkulozne terapije je takođe potrebno razmotriti prije
započinjanja primjene lijeka Stelara kod pacijenata latentnom ili
aktivnom tuberkulozom u anamnezi, a kod kojih ne može da se utvrdi
odgovarajući tok liječenja. Pacijente koji primaju lijek Stelara treba
pažljivo pratiti kako bi se utvrdili znaci i simptomi aktivne
tuberkuloze tokom i nakon liječenja.
Potrebno je objasniti pacijentima da potraže medicinsku pomoć ukoliko se
pojave znaci ili simptomi infekcije. Ako se kod pacijenta razvije teška
infekcija, pacijenta treba pažljivo pratiti i lijek Stelara ne treba
davati dok se infekcija ne izliječi.
Maligna oboljenja
Imunosupresivi, kao što je ustekinumab, mogu povećati rizik od nastanka
malignih oboljenja. U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom
opservacionom ispitivanju kod pacijenata sa psorijazom, kod pojedinih
pacijenata koji su primali lijek Stelara, razvila su se kutana i
ne-kutana maligna oboljenja (vidjeti dio 4.8). Rizik od malignih
oboljenja može biti veći kod pacijenata sa psorijazom koji su tokom
svoje bolesti liječeni drugim biološkim ljekovima.
Nijesu sprovedena ispitivanja u kojima su uključeni pacijenti koji imaju
maligno oboljenje u anamnezi ili kod pacijenata kod kojih je terapija
lijekom Stelara nastavljena, a kod kojih se tokom terapije ovim lijekom
razvilo maligno oboljenje. Zato je potreban oprez pri upotrebi lijeka
Stelara kod ovih pacijenata.
Svi pacijenti, naročito oni starosti preko 60 godina, pacijenti sa
medicinskom istorijom produženog uzimanja imunosupresivne terapije ili
sa istorijom PUVA terapije, treba da se prate na pojavu karcinoma kože
(vidjeti dio 4.8).
Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti
Sistemske
Nekoliko slučajeva teške reakcije preosjetljivosti su prijavljene tokom
postmarketinškog perioda nekoliko dana nakon primjene terapije. Javili
su se anafilaska i angioedem. U slučaju pojave anafilaktičke ili druge
teške alergijske reakcije, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i
primjenu lijeka Stelara treba odmah prekinuti (vidjeti dio 4.8).
Reakcije povezane sa infuzijom
Infekcije povezane sa infuzijom su bile zabilježene u kliničkim
isptivanjima (vidjeti dio 4.8). Ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom
uključujući anafilaktičke reakcije na infuziju bile su prijavljene u
postmarketinškom periodu. Ukoliko se primijeti ozbiljna ili životno
ugrožavajuća reakcija, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i
prekinuti sa primjenom ustekinumaba.
Respiratorne
Slučajevi alergijskog alveolitisa, eozinofilne pneumonije, i
neinfektivne organizujuće pneumonije su bili prijavljeni nakon
stavljanja ustekinumaba u promet. Klinička slika uključuje kašalj,
dispneju i intestinalne infiltracije nakon jedne do 3 doze lijeka.
Ozbiljni ishodi su uključivali respiratorni zastoj i produženu
hospitalizaciju. Poboljšanje je prijavljeno nakon prekida terapije
ustekinumabom i takođe, u nekim slučajevima, primjene kortikosteroida.
Ukoliko se isključi sumnja na infekciju i potvrdi se dijagnoza, prestati
sa upotrebom ustekinumaba i primijeniti odgovarajuću terapiju (vidjeti
dio 4.8).
Kardiovaskularni događaji
Kod pacijenata sa psorijazom koji su bili izloženi lijeku STELARA u
postmarketinškom opservacionom ispitivanju zabilježeni su
kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i
cerebrovaskularni insult. Faktore rizika za kardiovaskularne bolesti
treba redovno procjenjivati tokom terapije lijekom Stelara.
Vakcinacija
Preporučuje se da žive virusne ili žive bakterijske vakcine (kao što je
Bacillus Calmette i Guérin (BCG)) ne treba primjenjivati u isto vrijeme
kada i terapiju lijekom Stelara. Nijesu sprovedena posebna klinička
ispitivanja kod pacijenata koji su nedavno primili žive virusne ili žive
bakterijske vakcine. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije živim
vakcinama kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Stelara nijesu
dostupni. Prije imunizacije živom virusnom ili bakterijskom vakcinom,
potrebno je obustaviti terapiju lijekom Stelara najmanje 15 nedjelja
nakon posljednje doze, a terapija se može nastaviti najmanje 2 nedjelje
nakon vakcinacije. Potrebno je konsultovati Sažetke karakteristika
lijeka za određene vakcine, za dodatne informacije i instrukcije pri
istovremenoj primjeni imunosupresiva nakon vakcinacije.
Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su
bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci
nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati (vidjeti djelove 4.5 i 4.6). Ako postoji jasna klinička
korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u
ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati.
Pacijenti koji su na terapiji lijekom Stelara mogu da prime inaktivisane
ili nežive vakcine.
Dug period uzimanja lijeka Stelara ne suprimira humoralni imunski
odgovor na polisaharide pneumokoka ili na vakcine protiv tetanusa
(vidjeti dio 5.1.).
Istovremena imunosupresivna terapija
U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbjednost i
efikasnost lijeka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim ljekovima,
uključujući biološke ljekove ili fototerapiju, nijesu ispitivani. U
kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijaznim artritisom, zajednička
upotreba ustekinumaba sa MTX-om nije pokazala uticaj na bezbjednost ili
efikasnost lijeka Stelara. U ispitivanjima Kronove bolesti i ulceroznog
kolitisa, nije zabilježeno da istovremena primjena imunosupresiva ili
kortikosteroida utiče na bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara.
Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni drugih imunosupresiva i
lijeka Stelara ili pri prelazu sa drugih imunosupresivnih bioloških
ljekova (vidjeti dio 4.5.).
Imunoterapija
Uticaj lijeka Stelara kod pacijenata koji su na imunoterapiji alergije
nije procjenjivan.
Nije poznato da li lijek Stelara može uticati na imunoterapiju alergija.
Teška stanja kože
Kod pacijenata sa psorijazom, eksfolijativni dermatitis je bio
prijavljen nakon terapije ustekinumabom (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata sa psorijazom tipa plaka može se razviti eritrodermijska
psorijaza, sa simptomima koji se možda ne mogu klinički razlikovati od
eksfolijativnog dermatitisa, kao dijela prirodnog procesa njihove
bolesti. Kao dio praćenja psorijaze pacijenata, zdravstvene radnike
treba upozoriti na simptome eritrodermijske psorijaze ili
eksfolijativnog dermatitisa. Ako se ovi simptomi jave, treba uspostaviti
odgovarajuću terapiju. Lijek Stelara treba obustaviti ako se sumnja na
reakciju na lijek.
Stanja povezana sa lupusom
Kod pacijenata liječenih ustekinumabom, bili su prijavljeni slučajevi
stanja povezanih sa lupusom, uključujući kožni eritematozni lupus i
sindrom sličan lupusu. Ukoliko se pojave lezije, posebno na područjima
kože izloženim suncu ili ako su praćene artralgijom, pacijent treba
odmah da zatraži medicinsku pomoć. Ukoliko se potvrdi dijagnoza stanja
povezanog sa lupusom, ustekinumab treba obustaviti i započeti
odgovarajuću terapiju.
Posebne grupe pacijenata
Stariji (≥ 65 godina)
Nema razlika u efikasnosti i bezbjednosti primjene lijeka Stelara kod
pacijenata starosti 65 godina i više u odnosu na mlađe pacijente u
kliničkim ispitivanjima u okviru odobrenih indikacija, ipak broj
pacijenata od 65 godina i više od 65 godina nije bio dovoljan da bi se
zaključilo da li oni različito reaguju u odnosu na mlađe pacijente. S
obzirom na to da je pojava infekcija češća u populaciji starijih
pacijenata, potreban je oprez pri liječenju starijih.
Pomoćne supstance
Lijek Stelara sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, odnosno,
suštinski je bez natrijuma.
Ipak, lijek Stelara je rastvoren u 9 mg/ml (0,9%) natrijum hloridu
rastvoru za infuziju. Ovo treba uzeti u razmatranje za pacijente koji su
na kontrolisanoj dijeti bez natrijuma (vidjeti dio 6.6.).
Polisorbat 80
Lijek Stelara sadrži 10,8 mg polisorbata 80 (E433) u svakoj jedinici
doze što je ekvivalentno 0,40 mg/mL. Polisorbati mogu izazvati
alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Žive vakcine ne treba primjenjivati istovremeno sa lijekom Stelara.
Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su
bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci
nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati (vidjeti djelove 4.4 i 4.6). Ako postoji jasna klinička
korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u
ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati.
U populacionim farmakokinetičkim analizama faze 3 kliničkih ispitivanja,
ispitivan je efekat najčešće primjenjivanih ljekova kod pacijenata sa
psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilnu
kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku
ustekinumaba. Nije bilo indicija o interakcijama sa ovim istovremeno
primijenjenim ljekovima. Osnov za ovu analizu je bio da najmanje 100
pacijenata (> 5% ispitivane populacije) bude istovremeno liječeno
pomenutim ljekovima najmanje 90% vremena trajanja ispitivanja.
Farmakokinetika ustekinumaba se nije izmijenila pri zajedničkoj upotrebi
ustekinumaba i MTX, NSAIDs, 6- merkaptopurina, azatioprina i oralnih
korikosteroida kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom, Kronovom
bolešću ili ulceroznim kolitisom, ili pri prethodnom izlaganju anti-TNFα
agensima, kod pacijenata sa psorijaznim artritisom ili Kronovom bolešću
ili prethodnom izlaganju biološkim ljekovima (t.j. anti-TNFα agensima
i/ili vedolizumabu) kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom.
Rezultati in vitro studija i kliničkog ispitivanja faze 1 kod ispitanika
sa aktivnom Kronovom bolešću, ne upućuju na potrebu prilagođavanja doze
kod pacijenata koji istovremeno primaju supstrate za enzime CYP450
(vidjeti dio 5.2.).
U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbjednost i
efikasnost primjene lijeka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim
ljekovima, uključujući biološke ljekove ili fototerapiju, nijesu
ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijaznim
artritisom, zajednička upotreba ustekinumaba sa MTX-om nije pokazala
uticaj na bezbjednost ili efikasnost lijeka Stelara. U ispitivanjima
Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabilježeno da istovremena
primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbjednost i
efikasnost lijeka Stelara (vidjeti dio 4.4.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne metode
kontracepcije tokom terapije i najmanje još 15 nedjelja po prestanku
terapije.
Trudnoća
Podaci prikupljeni iz umjerenog broja trudnoća nakon izlaganja lijeku
Stelara sa poznatim ishodima, uključujući više od 450 trudnoća sa
izloženošću tokom prvog trimestra, ne ukazuju na povećan rizik od
velikih kongenitalnih malformacija kod novorođenčeta.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na direktna ili indirektna
štetna dejstva na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, rađanje ili
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.).
Međutim, dostupno kliničko iskustvo je ograničeno. Kao mjera
predostrožnosti, savjetuje se izbjegavanje primjene lijeka Stelara tokom
perioda trudnoće.
Ustekinumab prolazi kroz placentu i otkriven je u serumu odojčadi
pacijentkinja liječenih ustekinumabom tokom trudnoće. Klinički uticaj
ovoga nije poznat, međutim, rizik od infekcije kod odojčadi izloženih
ustekinumabu in utero može biti povećan nakon rođenja. Primjena živih
vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su bila izložena
ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci nakon rođenja
ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati
(vidjeti djelove 4.4. i 4.5.). Ako postoji jasna klinička korist za
pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u ranijem
trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati.
Dojenje
Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da se ustekinumab
izlučuje u humano mlijeko u veoma malim količinama. Nije poznato da li
se ustekinumab sistemski resorbuje nakon ingestije. Zbog mogućih
neželjenih dejstava ustekinumaba koja se mogu javiti kod odojčeta,
odluka o prestanku dojenja tokom liječenja i nakon 15 nedjelja od
prestanka terapije ovim lijekom, odnosno prestanka primjene lijeka
Stelara tokom dojenja, se mora donijeti nakon procjene koristi dojenja
za novorođenče i koristi od terapije lijekom Stelara za ženu koja doji.
Plodnost
Efekat ustekinumaba na fertilitet kod ljudi nije ispitivan (vidjeti dio
5.3.).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Stelara ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva (>5%) u kontrolisanim periodima kliničkih
ispitivanja kod odraslih pacijenata sa psorijazom, psorijaznim
artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom koji su primali
ustekinumab su bile nazofaringitis i glavobolja. Većina njih je smatrana
za blago neželjeno dejstvo i nijesu nužno vodile ka prekidanju terapije
u kliničkom ispitivanju. Najozbiljnije neželjeno dejstvo, prijavljeno
nakon primjene lijeka Stelara, bilo je teška reakcija preosjetljivosti
uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.4.). Ukupni bezbjednosni profil
bio je sličan kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom,
Kronovom bolesti i ulceroznim kolitisom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Dolje navedene bezbjednosne informacije prikazuju izloženost
ustekinumabu u 14 kliničkih ispitivanja Faze 2. i Faze 3. u kojima je
učestvovalo 6710 pacijenata (4135 pacijenata sa psorijazom i/ili
psorijaznim artritisom, 1749 pacijenata sa Kronovom bolešću i 826
pacijenata sa ulceroznim kolitisom). Ovo uključuje izloženost lijeku
Stelara u kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih
ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom,
Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom od najmanje 6 mjeseci (4577
pacijenata) ili najmanje 1 godine (3648 pacijenata). 2194 pacijenata sa
psorijazom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom bili su izloženi
najmanje 4 godine dok je 1148 pacijenata sa psorijazom ili Kronovom
bolešću bilo izloženo najmanje 5 godina.
Tabela 2 prikazuje pregled neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja
psorijaze, psorijaznim artritisom, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa
kod odraslih pacijenata, kao i neželjenih dejstava prijavljenih tokom
postmarketinškog perioda. Neželjena dejstva su klasifikovana prema klasi
sistema organa i učestalosti na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10),
česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), rijetko (≥
1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nije poznato (ne može
se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu
ozbiljnosti.
Tabela 2 Pregled neželjenih dejstava
+---------------------+------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost: Neželjeno dejstvo |
| organa | |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Infekcije i | često: infekcija gornjeg respiratornog trakta, |
| infestacije | nazofaringitis, sinuzitis |
| | |
| | povremeno: celulitis, infekcija zuba, herpes |
| | zoster, infekcija donjeg dijela respiratornog |
| | trakta, virusna infekcija gornjeg dijela |
| | respiratornog trakta, vulvovaginalna gljivična |
| | infekcija |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog | povremeno: reakcije hipersenzitivnosti |
| sistema | (uključujući osip, urtikariju) |
| | |
| | rijetko: ozbiljne reakcije hipersenzitivnosti |
| | (uključujući anafilaksu i angioedem) |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | povremeno: depresija |
| poremećaji | |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često: vrtoglavica, glavobolja |
| sistema | |
| | povremeno: facijalna paraliza |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Respiratorni, | često: orofaringealni bol |
| torakalni i | |
| medijastinalni | povremeno: nazalna kongestija |
| poremećaji | |
| | rijetko: alergijski alveolitis, eozinofilna |
| | pneumonija |
| | |
| | veoma rijetko: organizujuća pneumonija* |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | često: dijareja, mučnina, povraćanje |
| poremećaji | |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | često: pruritus |
| potkožnog tkiva | |
| | povremeno: pustularna psorijaza, eksfolijacija |
| | kože, akne |
| | |
| | rijetko: eksfolijativni dermatitis, |
| | hipersenzitivni vaskulitis |
| | |
| | veoma rijetko: bulozni pemfigoid, kožni |
| | eritematozni lupus |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji | često: bol u leđima, mialgija, artralgija |
| mišićno-koštanog | |
| sistema i vezivnog | veoma rijetko: sindrom sličan lupusu |
| tkiva | |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često: zamor, eritem na mjestu primjene |
| reakcije na mjestu | injekcije, bol na mjestu primjene injekcije |
| primjene | |
| | povremeno: reakcije na mjestu primjene |
| | injekcije (uključujući krvarenje, hematom, |
| | induraciju, otok i svrab), astenija |
+---------------------+------------------------------------------------+
* Vidjeti dio 4.4. Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti
Opis odabranih neželjenih dejstava
Infekcije
U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim
kolitisom, stepen infekcija ili teških infekcija je bio sličan kod
pacijenata koji su primali ustekinumab i kod pacijenata koji su primali
placebo. U periodu ovih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja,
stepen infekcija u grupi pacijenata liječenih ustekinumabom je bio 1,36
po pacijent-godini praćenja (follow-up), u odnosu na 1,34 kod pacijenata
koji su primali placebo. Teške infekcije su se javljale u stopi od 0,03
po pacijent-godini praćenja pacijenata liječenih ustekinumabom (30
teških infekcija u 930 pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,03 kod
pacijenata koji su primali placebo (15 teških infekcija u 434
pacijent-godina praćenja) (vidjeti dio 4.4.).
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod
pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i
ulceroznim kolitisom, izloženost ustekinumabu je bila 15227
pacijent-godina kod 6710 pacijenata, medijana vremena praćenja je bila
1,2 godine; 1,7 godina u ispitivanjima sa psorijazom, 0,6 godina u
ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 2,3 godine u ispitivanjima sa
ulceroznim kolitisom. Učestalost infekcija u grupi pacijenata liječenih
ustekinumabom je bila 0,85 po pacijent-godini praćenja, dok je
učestalost teških infekcija kod pacijenata koji su primali ustekinumab
bila 0,02 po pacijent-godini praćenja (289 teških infekcija u 15227
pacijent-godina praćenja), a teške infekcije koje su prijavljivane
uključivale su pneumoniju, analni apsces, celulitis, divertikulitis,
gastroenteritis i virusne infekcije.
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom, a
koji su bili na terapiji izonijazidom, nije došlo do razvoja
tuberkuloze.
Maligna oboljenja
U placebo-kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata
sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim
kolitisom incidenca malignih oboljenja isključujući nemelanomski
karcinom kože bila je 0,11 na 100 pacijent-godina praćenja kod
pacijenata koji su primali ustekinumab (1 pacijent na 929
pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,23 kod pacijenata koji su
primali placebo (1 pacijent na 434 pacijent-godina praćenja). Incidenca
nemelanomskog karcinoma kože kod pacijenata koji su primali ustekinumab
je bila 0,43 na 100 pacijent-godina praćenja (4 pacijenta u 929
pacijent-godina praćenja) u poređenju sa 0,46 kod pacijenata koji su
primali placebo (2 pacijenta u 433 pacijent-godina praćenja).
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod
pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i
ulceroznim kolitisom izloženost ustekinumabu je bila 15205
pacijent-godina praćenja kod 6710 pacijenata, medijana vremena praćenja
je bila 1,2 godine; 1,7 godina ispitivanja sa psorijatičnim bolestima,
0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 2,3 godine za
ispitivanja sa ulceroznim kolitisom. Maligna oboljenja isključujući
nemelanomske karcinome kože su prijavljena kod 76 pacijenata tokom 15205
pacijent-godina praćenja (incidenca od 0,50 na 100 pacijent-godina
praćenja za pacijente koji su liječeni ustekinumabom). Incidenca
javljanja malignih oboljenja koja su prijavljena kod pacijenata koji su
liječeni ustekinumabom je bila komparabilna sa očekivanom incidencom
javljanja u opštoj populaciji (standardizovan odnos incidence=0,94 [95%
interval pouzdanosti: 0,73; 1,18] prilagođen u odnosu na starost, pol i
rasu). Najčešće zabilježeni maligniteti, izuzev nemelanomskog karcinoma
kože su bili maligno oboljenje prostate, melanom, kolorektalna maligna
oboljenja i karcinomi dojki. Incidenca javljanja nemelanomskih karcinoma
kože je bila 0,46 na 100 pacijent-godina praćenja kod pacijenata koji su
liječeni ustekinumabom (69 pacijenata na 15165 pacijent-godina
praćenja). Odnos javljanja karcinoma bazalnih ćelija kože i karcinoma
skvamoznih ćelija kože (3:1) je bio komparabilan sa očekivanom
učestalošću javljanja u opštoj populaciji (vidjeti dio 4.4).
Reakcije hipersenzitivnosti i reakcije na infuziju
U ispitivanjima intravenskog početnog liječenja Kronove bolesti i
ulceroznog kolitisa, nijesu bili prijavljeni događaji anafilakse ili
druge teške reakcije na infuziju nakon jedne intravenske doze. U tim
ispitivanjima, 2,2% od 785 pacijenata koji su primali placebo i 1,9% od
790 pacijenata liječenih preporučenom dozom ustekinumaba prijavilo je
neželjene događaje koji su se pojavili tokom primjene infuzije ili u
roku od jednog sata od primjene infuzije. Ozbiljne reakcije povezane sa
infuzijom uključujući anafilaktičke reakcije na infuziju bile su
prijavljene u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti uzrasta 6 godina i stariji sa psorijazom tipa
plaka
Bezbjednost ustekinumaba je bila ispitivana u dva ispitivanja faze 3 sa
pedijatrijskim pacijentima sa umjerenom do teškom psorijazom tipa plaka.
Prvo ispitivanje je uključivalo 110 pacijenata uzrasta 12 do 17 godina
koji su bili na terapiji do 60 nedjelja, a drugo ispitivanje je
uključivalo 44 pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina koji su bili na
terapiji do 56 nedjelja. Uopšteno, prijavljeni neželjeni događaji iz ova
dva ispitivanja sa podacima o bezbjednosti do 1 godine su bili slični
onima koji su zabilježeni u prethodnim ispitivanjima kod odraslih
pacijenata sa psorijazom tipa plaka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima, pojedinačne doze do 6 mg/kg primijenjene
intravenski bile su bez dozno-zavisne toksičnosti. U slučaju
predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta na pojavu
znakova ili simptoma neželjenih reakcija kako bi se odmah primijenila
odgovarajuća simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; Inhibitori interleukina
ATC kod: L04AC05
Mehanizam dejstva
Ustekinumab je kompletno humano IgG1κ monoklonsko antitijelo koje se
specifično vezuje za zajedničku proteinsku subjedinicu p40 humanih
citokina interleukina (IL)-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost
humanih IL-12 i IL-23 sprečavajući da se p40 veže za IL-12Rβ1
receptorski protein koji je ispoljen na površini imunskih ćelija.
Ustekinumab se ne može vezati za IL-12 i IL-23 koji su već vezani za
IL-12Rβ1 ćelijske površinske receptore. Usljed ovoga, ustekinumab ne
učestvuje u komplement- ili antitijelo- posredovanoj citotoksičnosti
ćelija sa IL12 i/ili IL23 receptorima. IL-12 i IL-23 su heterodimerski
citokini koji se izlučuju iz aktiviranih antigen prezentujućih ćelija,
kao što su makrofagi i dendritske ćelije i oba citokina učestvuju u
imunskim funkcijama: IL-12 stimuliše ćelije prirodne ubice (engl.
natural killer, NK) i dovodi do diferencijacije CD4+ T ćelija u fenotip
T helper 1 (Th1) ćelija, IL-23 indukuje put T helper 17 (Th17). Ipak,
abnormalna regulacija IL12 i IL 23 je bila udružena sa imunski
posredovanim bolestima, kao što su psorijaza, psorijazni artritis,
Kronova bolest i ulcerozni kolitis.
Vezivanjem za zajedničku p40 subjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može
da ispoljava svoj klinički efekat na psorijazu, psorijazni artritis,
Kronovu bolest i ulcerozni kolitis preko prekida puta Th1 i Th17
citokina, koji predstavljaju srž patologije ove bolesti.
Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, liječenje ustekinumabom dovelo je do
smanjenja markera inflamacije uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i
fekalni kalprotektin tokom faze uvođenja terapije, što se zatim održalo
tokom faze održavanja terapije. CRP je provjeravan tokom produžetka
ispitivanja i smanjenja koja su uočena tokom održavanja su se generalno
održala tokom 252. nedjelje.
Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, liječenje ustekinumabom dovelo
je do smanjenja markera inflamacije, uključujući C-Reaktivni Protein
(CRP) i fekalni kalprotektin, tokom faze uvođenja terapije, koji su se
održavali tokom faze održavanja terapije i produžetka ispitivanja tokom
200. nedjelje.
Imunizacija
Tokom dugotrajnog produženja studije Psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli
pacijenti koji su liječeni lijekom Stelara najmanje 3,5 godine imali su
sličan odgovor antitijela i na pneumokokne polisaharide i na tetanusne
vakcine u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata kod koje nije sprovedena
sistemska terapija psorijaze. U sličnom procentu odraslih pacijenata
došlo je do razvoja zaštitne koncentracije antipneumokoknih i
antitetanusnih antitijela, a titar antitijela je bio sličan kod odraslih
pacijenata liječenih lijekom Stelara i kontrolne grupe pacijenata.
Klinička efikasnost
Kronova bolest
Bezbjednost i efikasnost ustekinumaba je procjenjivana u tri
randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana, multicentrična
ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom
aktivne Kronove bolesti (Indeks aktivnosti Kronove bolesti, engl.
Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički
razvojni program se sastojao od dva ispitivanja intravenske primjene
početne terapije (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 nedjelja, nakon
čega je uslijedilo randomizovano ispitivanje supkutane primjene terapije
održavanja u trajanju od 44 nedjelje (IM-UNITI) što je predstavljalo 52
nedjelje terapije.
Ispitivanja početne terapije uključivala su 1409 (UNITI-1, n = 769;
UNITI-2 n = 640) pacijenata. Primarni parametar praćenja ishoda za oba
ispitivanja početne terapije bila je procenat pacijenata sa kliničkim
odgovorom (definisano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 poena) u 6.
nedjelji. Podaci o efikasnosti su prikupljani i analizirani do 8.
nedjelje za oba ispitivanja. Istovremene doze oralnih kortikosteroida,
imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75%
pacijenata nastavilo je sa primanjem barem jednog od tih ljekova. U oba
ispitivanja, pacijenti su nasumično primali jednu intravensku dozu, bilo
preporučenu dozu određenu prema tjelesnoj masi (engl. tiered dose) od
otprilike 6 mg/kg (vidjeti Tabelu 1, dio 4.2.), bilo fiksnu dozu od 130
mg ustekinumaba ili placebo u 0. nedjelji.
Kod pacijenata u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je
bila neuspješna ili je nijesu podnosili. Otprilike 48% pacijenata imalo
je 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% je imalo neuspješne
2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1%
pacijenata imalo je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nijesu
odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgubili odgovor (sekundarno
nijesu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.
Pacijenti u UNITI-2 imali su barem jednu neuspješnu konvencionalnu
terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, i ili
prethodno nijesu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno
primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspješna (31,4%).
I u UNITI-1 i UNITI-2 ispitivanju, značajno veći procenat pacijenata
bili su sa kliničkim odgovorom i remisijom u grupi liječenoj
ustekinumabom u poređenju sa placebom (Tabela 3). Klinički odgovor i
remisija bili su značajni već u 3. nedjelji kod pacijenata liječenih
ustekinumabom i nastavili su da se poboljšavaju do 8. nedjelje. U ovim
ispitivanjima početne terapije, efikasnost je bila viša i bolje se
održala u grupi sa dozama određenim prema tjelesnoj masi u poređenju sa
grupom sa dozom od 130 mg, pa se zato doziranje određeno prema tjelesnoj
masi preporučuje za intravensku početnu dozu.
Tabela 3: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2
+-------------------+----------------------------+-----------------------------+
| | UNITI-1* | UNITI-2** |
+===================+=============+==============+==============+==============+
| | Placebo | Preporučena | Placebo | Preporučena |
| | | | | |
| | N = 247 | doza | N = 209 | doza |
| | | | | |
| | | ustekinumaba | | ustekinumaba |
| | | | | |
| | | N = 249 | | N = 209 |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Klinička | 18 (7,3%) | 52 | 41 (19,6%) | 84 |
| remisija, | | (20,9%)^(a) | | (40,2%)^(a) |
| | | | | |
| 8. nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Klinički odgovor | 53 (21,5%) | 84 | 60 (28,7%) | 116 |
| (100 poena), 6. | | (33,7%)^(b) | | (55,5%)^(a) |
| nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Klinički odgovor | 50 (20,2%) | 94 | 67 (32,1%) | 121 |
| (100 poena), 8. | | (37,8%)^(a) | | (57,9%)^(a) |
| nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor od 70 | 67 (27,1%) | 101 | 66 (31,6%) | 106 |
| poena, | | (40,6%)^(b) | | (50,7%)^(a) |
| | | | | |
| 3. nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor od 70 | 75 (30,4%) | 109 | 81 (38,8%) | 135 |
| poena, | | (43,8%)^(b) | | (64,6%)^(a) |
| | | | | |
| 6. nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je
definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u
kliničkoj remisiji
Odgovor od 70 poena definisan je kao smanjenje CDAI skora za barem 70
poena
^(*) Neuspješno liječenje anti-TNFα terapijom
^(**) Neuspješno liječenje konvencionalnim terapijama
^(a) p < 0,001
^(b) p < 0,01
Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), procjenjivano je kod 388
pacijenata koji su postigli klinički odgovor od 100 poena u 8. nedjelji
početne terapije sa ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2.
Pacijenti su bili randomizovani u grupe koje su primale supkutano režim
održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedjelja, 90 mg
ustekinumaba svakih 12 nedjelja ili placebo tokom 44 nedjelje (za
preporučeno doziranje kod održavanja, vidjeti dio 4.2 Sažetka
karakteristika lijeka za lijek Stelara rastvor za injekciju (bočica) i
Sažetka karakteristika lijeka za lijek Stelara, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom špricu).
Značajno veći procenat pacijenata održao je kliničku remisiju i odgovor
u grupama liječenim ustekinumabom u poređenju sa placebo grupom u 44.
nedjelji (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44.
nedjelje; 52 nedjelje od započinjanja početne doze)
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| | Placebo* | 90 mg | 90 mg |
| | | ustekinumaba | ustekinumaba |
| | N = 131^(†) | svakih | svakih |
| | | 8 nedjelja | 12 nedjelja |
| | | | |
| | | N = 128^(†) | N = 129^(†) |
+=====================+=============+==================+===================+
| Klinička remisija | 36% | 53%^(a) | 49%^(b) |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Klinički odgovor | 44% | 59%^(b) | 58%^(b) |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Klinička remisija | 30% | 47%^(a) | 43%^(c) |
| bez kortikosteroida | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Klinička remisija | | | |
| kod pacijenata: | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| U remisiji na | 46% (36/79) | 67% (52/78)^(a) | 56% (44/78) |
| početku terapije | | | |
| održavanja | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Koji su uključeni | 44% (31/70) | 63% (45/72)^(c) | 57% (41/72) |
| iz ispitivanja | | | |
| CRD3002^(‡) | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Koji prethodno | 49% (25/51) | 65% (34/52)^(c) | 57% (30/53) |
| nijesu primali | | | |
| anti-TNFα terapiju | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Koji su uključeni | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) |
| iz ispitivanja | | | |
| CRD3001^(§) | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je
definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u
kliničkoj remisiji
^(*) Placebo grupa se sastojala od pacijenata koji su odgovorili na
ustekinumab i bili randomizovani u grupu koja je primila placebo na
početku terapije održavanja.
^(†) Pacijenti koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100
poena na početku terapije održavanja
^(‡) Pacijenti kod kojih je konvencinalna terapija bila neuspješna, ali
ne i anti-TNFα terapija
^(§) Pacijenti koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju
^(a) p < 0,01
^(b) p < 0,05
^(c) nominalno značajno (p < 0,05)
U IM-UNITI, kod 29 od 129 pacijenata nije održan odgovor na ustekinumab
kod liječenja svakih 12 nedjelja i bilo je dozvoljeno prilagođavanje
doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 nedjelja. Gubitak odgovora bio
je definisan kao CDAI skor ≥ 220 poena i povećanje ≥ 100 poena u odnosu
na CDAI skor na početku. Kod tih pacijenata, klinička remisija bila je
postignuta u 41,4% pacijenata 16 nedjelja nakon prilagođavanja doze.
Pacijenti koji nijesu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u
8. nedjelji ispitivanja početne terapije UNITI-1 i UNITI-2 (476
pacijenta) ušli su u nerandomizovani dio ispitivanja terapije održavanja
(IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom.
Osam nedjelja kasnije, 50,5% pacijenata postiglo je klinički odgovor i
nastavilo je da prima dozu održavanja svakih 8 nedjelja; među tim
pacijentima sa kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala
odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. nedjelji, u
procentima koji su slični kao kod pacijenata koji su inicijalno
odgovorili na uvođenje ustekinumaba.
Od 131 pacijenta koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su
bili randomizovani u placebo grupu na početku ispitivanja terapije
održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg
ustekinumaba subkutano svakih 8 nedjelja. Većina pacijenata koji su
izgubili odgovor i koji su ponovo nastavili sa ustekinumabom, primili su
to tokom 24 nedjelje od uvođenja infuzije. Od tih 51 pacijenta, 70,6% je
postiglo klinički odgovor i 39,2% je postiglo kliničku remisiju 16
nedjelja nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.
U IM-UNITI, pacijenti koji su bili u studiji tokom 44 nedjelje, ispunili
su uslove da nastave sa terapijom u produžetku studije. Među 567
pacijenata koji su bili uključeni u produžetak studije i koji su bili
liječeni ustekinumabom, klinička remisija i odgovor su se održavali kroz
252 nedjelje u obje grupe pacijenata i to u grupi kod koje je prethodna
TNF terapija bila bezuspješna i u grupi pacijenata koji nijesu
odreagovali na konvencionalnu terapiju.
U ovom produžetku kliničkog ispitvanja u trajanju od 5 godina nijesu
utvrđeni nikakvi novi signali vezani za bezbjednost primjene lijeka kod
pacijenata sa Kronovom bolesti.
Endoskopija
Endoskopski izgled sluzokože bio je ocjenjivan kod 252 pacijenta u
podstudiji sa početnom vrijednošću endoskopski utvrđene aktivnosti
bolesti koja je zadovoljavala uslove. Primarni parametar praćenja ishoda
bila je promjena od početne vrijednosti u pojednostavljenom skoru težine
endoskopski utvrđene bolesti za Kronovu bolest (engl. Simplified
Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease [SESCD]),
kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisustvo/veličinu
ulkusa, procenat površine sluzokože prekriven ulkusima, procenat
površine sluzokože zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisustvo/tip
suženja/striktura. U 8. nedjelji, nakon jedne intravenske početne doze,
promjena u SES-CD skoru bila je veća u grupi sa ustekinumabom (n = 155,
srednja vrijednost promjene = -2,8) nego u placebo grupi (n = 97,
srednja vrijednost promjena = -0,7, p = 0,012).
Odgovor kod pacijenata sa fistulama
U podgrupi pacijenata sa fistulama iz kojih izlazi sadržaj na početku
(8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacijenata liječenih ustekinumabom postiglo
je odgovor koji se odnosi na fistulu tokom 44 nedjelje (definisano kao ≥
50% smanjenje broja fistula iz kojih izlazi sadržaj u odnosu na početne
vrijednosti kod ispitivanja početnog liječenja) u poređenju sa 5/11
(45,5%) izloženih placebu.
Kvalitet života povezan sa zdravljem
Kvalitet života povezan sa zdravljem bio je ocjenjivan pomoću upitnika
za procjenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornim bolestima
crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) i SF-36
upitnika za procjenu zdravlja. U 8. nedjelji, pacijenti koji su primali
ustekinumab pokazali su statistički značajno veće i klinički značajno
poboljšanje ukupnog IBDQ skora i SF-36 ukupnog skora mentalne komponente
i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 ukupnog skora fizičke komponente u
UNITI-2, u poređenju sa placebom. Ova poboljšanja bila su uopšteno bolje
održana kod pacijenata liječenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do
44. nedjelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje kvaliteta života
povezanog sa zdravljem se održavalo tokom produžetka studije tokom 252
nedjelje.
Ulcerozni kolitis
Bezbjednost i efikasnost ustekinumaba procijenjena je u dva
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana multicentrična
klinička ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim
aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor 6 do 12; endoskopski podskor
≥ 2). Klinički razvojni program sastojao se od jednog ispitivanja
intravenske primjene indukcionog liječenja (UNIFI-I) u trajanju do
16 nedjelja poslije čega je slijedilo ispitivanje subkutane primjene
terapije održavanja u trajanju od 44 nedjelje (UNIFI-M), što je ukupno
predstavljalo najmanje 52 nedjelje terapije.
Rezultati efikasnosti prikazani za UNIFI-I i UNIFI-M bazirali su se
srednjoj procjeni endoskopskih rezultata.
Kliničko ispitivanje UNIFI-I je uključivalo 961-og pacijenta. Primarni
ishod ovog inicijalnog kliničkog ispitivanja je bio procenat ispitanika
koji su postigli kliničku remisiju do 8 nedjelje. Pacijenti su bili
randomizovani da primaju jednu intravensku infuziju preporučene doze
određene prema tjelesnoj masi (engl. tiered dose) od približno 6 mg/kg
(vidjeti Tabelu 1, dio 4.2) ili jednu intravensku infuziju fiksne doze
od 130 mg ustekinumaba, ili placebo u nultoj (0.) nedjelji.
Istovremena primjena oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, i
aminosalicilata je bila dozvoljena, i 90% pacijenata nastavilo je da
prima bar jedan od ovih ljekova. Uključeni pacijenti su prethodno morali
budu neuspješno liječeni konvencionalnom terapijom (kortikosteroidima
ili imunomodulatorima) ili najmanje jednim biološkim lijekom
(antagonistom TNFα i/ili vedolizumabom). Četrdeset i devet procenata
(49%) pacijenata je bilo neuspješno liječeno konvencionalnom terapijom,
ali ne i biološkom terapijom (od kojih 94% ranije nije primalo biološku
terapiju). Pedeset i jedan procenat (51%) pacijenata je bilo neuspješno
liječeno biološkom terapijom ili je nije podnosilo. Približno 50%
pacijenata je imalo najmanje jednu neuspješnu prethodnu anti-TNFα
terapiju (od kojih je kod 48% zabilježeno primarno odsustvo odgovora) a
njih 17% bilo je neuspješno liječeno najmanje jednom anti-TNFα terapijom
i vedolizumabom.
U kliničkom ispitivanju UNIFI-I, značajno veći procenat pacijenata je
bio u kliničkoj remisiji u grupi koja je primala ustekinumab u poređenju
sa placebom u 8-oj nedjelji (Tabela 10). Već u 2-oj nedjelji, odnosno na
prvoj zakazanoj posjeti u okviru kliničkog ispitivanja, kao i na svakoj
narednoj posjeti, veći procenat pacijenata liječenih ustekinumabom nije
imao rektalno krvarenje ili je postigao normalnu učestalost stolice u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Značajne razlike u
liječenju između grupa koje su primale ustekinumab i placebo prema
parcijalnom Mayo skoru i simptomatskoj remisiji zabilježene su već u 2.
nedjelji.
Efikasnost, u odnosu na primarni ishod, je bila veća u grupi koja je
primala dozu određenu prema tjelesnoj masi (6 mg/kg) u poređenju sa
grupom koja je primala dozu 130 mg pa se stoga za intravensku indukcionu
dozu preporučuje doziranje prema tjelesnoj masi.
Tabela 5: Sažeti prikaz ključnih ishoda efikasnosti u kliničkom
ispitivanju UNIFI-I (8. nedjelja)
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo | Preporučena doza |
| | | ustekinumaba^(£) |
| | N = 319 | |
| | | N = 322 |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija* | 5% | 16%^(a) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 9% (15/158) | 19% (29/156)^(c) |
| konvencionalnom terapijom, ali ne i | | |
| biološkom terapijom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 1% (2/161) | 13% (21/166)^(b) |
| biološkom terapijom^(¥) | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 0% (0/47) | 10% (6/58)^(c) |
| antagonistima TNFα i vedolizumabom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor^(§) | 31% | 62%^(a) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 35% (56/158) | 67% (104/156)^(b) |
| konvencionalnom terapijom, ali ne i | | |
| biološkom terapijom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 27% (44/161) | 57% (95/166)^(b) |
| biološkom terapijom^(¥) | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 28% (13/47) | 52% (30/58)^(c) |
| antagonistima TNFα i vedolizumabom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zacjeljivanje sluznice^(†) | 14% | 27%^(a) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 21% (33/158) | 33% (52/156)^(c) |
| konvencionalnom terapijom, ali ne i | | |
| biološkom terapijom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 7% (11/161) | 21% (35/166)^(b) |
| biološkom terapijom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska remisija^(‡) | 23% | 45%^(b) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kombinacija simptomatske remisije i | 8% | 21%^(b) |
| zacjeljivanje sluznice^(⸸) | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(£) Doza za infuziju ustekinumaba prema režimu doziranja na osnovu tjelesne težine navede |
| u Tabeli 1. |
| |
| * Klinička remisija je definisana kao Mayo skor ≤2 poena, bez ijednog pojedinačnog |
| podskora > 1. |
| |
| ^(§) Klinički odgovor je definisan kao smanjenje početnog Mayo skora za ≥30% i ≥3 poena, uz |
| smanjenje početnog podskora za rektalno krvarenje ≥1 poena ili je podskor za rektalno |
| krvarenje 0 ili 1. |
| |
| ^(¥) Antagonist TNFα i/ili vedolizumab. |
| |
| ^(†) Zacjeljivanje sluznice je definisano kao Mayo endoskopski podskor 0 ili 1. |
| |
| ^(‡) Simptomatska remisija je definisana kao Mayo podskor učestalosti stolice od 0 ili 1 i |
| podskor za rektalno krvarenje 0. |
| |
| ^(⸸) Kombinacija simptomatske remisije i zaceljivanja sluznice je definisana kao podskor |
| učestalosti stolice od 0 ili 1, podskor za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podskor 0 ili |
| 1. |
| |
| ^(a) p < 0.001 |
| |
| ^(b) Nominalno značajno (p < 0.001) |
| |
| ^(c) Nominalno značajno (p < 0.05) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Kliničko ispitivanje UNIFI-M procjenjivalo je 523 pacijenata koji su u
UNIFI-I postigli klinički odgovor nakon jedne intravenske primjene
ustekinumaba. Pacijenti su bili randomizovani da primaju supkutani režim
održavanja bilo sa 90 mg ustekinumaba na svakih 8 nedjelja, 90 mg
ustekinumaba na svakih 12 nedjelja ili placebo tokom 44 nedjelje (za
preporučeno doziranje za terapiju održavanja vidjeti dio 4.2 Sažetka
karakteristika lijeka Stelara Rastvor za injekcije (bočica) i Rastvor za
injekcije u napunjenom injekcionom špricu.
Značajno veći procenat pacijenata bili su u kliničkoj remisiji u obe
grupe koje su primale ustekinumab u poređenju sa grupom koja je primala
placebo u 44. nedjelji (vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6: Sažetak ključnih ishoda efikasnosti u studiji UNIFI-M (u 44.
nedjelji; 52 nedjelje od započinjanja indukcione doze)
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Placebo* | 90 mg ustekinumab | 90 mg ustekinumab |
| | | na svakih 8 | na svakih 12 |
| | N = 175 | nedjelja | nedjelja |
| | | | |
| | | N = 176 | N = 172 |
+================================+====================+====================+====================+
| Klinička remisija* | 24% | 44% ^(a) | 38% ^(b) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 31% (27/87) | 48% (41/85)^(d) | 49% (50/102) ^(d) |
| liječenih konvencionalnom | | | |
| terapijom, ali ne i biološkom | | | |
| terapijom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 17% (15/88) | 40% (36/91) ^(c) | 23% (16/70) ^(d) |
| liječenih biološkom | | | |
| terapijom^(¥) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 15% (4/27) | 33% (7/21)^(e) | 23% (5/22)^(e) |
| liječenih antagonistima TNFα i | | | |
| vedolizumabom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor u toku 44. | 45% | 71% ^(a) | 68% ^(a) |
| nedjelje^(§) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 51% (44/87) | 78% (66/85) ^(c) | 77% (78/102) ^(c) |
| liječenih konvencionalnom | | | |
| terapijom, ali ne i biološkom | | | |
| terapijom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 39% (34/88) | 65% (59/91) ^(c) | 56% (39/70) ^(d) |
| liječenih biološkom | | | |
| terapijom^(¥) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 41% (11/27) | 67% (14/21)^(e) | 50% (11/22)^(e) |
| liječenih antagonistima TNFα i | | | |
| vedolizumabom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zacjeljivanje sluznice^(†) | 29% | 51% ^(a) | 44% ^(b) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor u toku 44. | 38% (17/45) | 58% (22/38) | 65% (26/40) ^(c) |
| nedjelje^(£) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička remisija bez | 23% | 42% ^(a) | 38% ^(b) |
| kortikosteroida | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dugotrajna remisija^(‡) | 35% | 57% ^(c) | 48% ^(d) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(⸸)Simptomatska remisija^(‡) | 45% | 68% ^(c) | 62% ^(d) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kombinacija simptomatske | 28% | 48% ^(c) | 41% ^(d) |
| remisije i zacjeljivanje | | | |
| sluznice^(⸸) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Nakon odgovora na intravensku dozu ustekinumaba. |
| |
| ** Klinička remisija je definisana kao Mayo skor ≤2 poena, bez ijednog pojedinačnog |
| podskora > 1. |
| |
| ^(§) Klinički odgovor je definisan kao smanjenje početnog Mayo skora za ≥30% i ≥3 poena, uz |
| smanjenje početnog podskora za rektalno krvarenje ≥1 poena ili je podskor za rektalno |
| krvarenje 0 ili 1. |
| |
| ^(¥) Antagonist TNFα i/ili vedolizumab. |
| |
| ^(†) Zacjeljivanje sluznice se definiše kao Mayo endoskopski podskor 0 ili 1. |
| |
| ^(£) Održana klinička remisija tokom 44 nedjelje je definisana kao klinička remisija kod |
| pacijenata koji ne uzima kortikosteroide u 44. nedjelji. |
| |
| ^(€) Klinička remisija bez kortikosteroida je definisana kao klinička remisija kod pacijenata |
| koji ne uzima kortikosteroide u 44. nedjelji. |
| |
| ^(‖) Dugotrajna remisija je definisana kao parcijalna remisija prema Mayo skoru od ≥80% svih |
| prethodnih posjeta do 44. nedjelje i parcijalna remisija prema Mayo skoru na posljednjoj |
| posjeti (u 44. nedjelji). |
| |
| ^(‡) Simptomatska remisija je definisana kao Mayo podskor za učestalost stolice od 0 ili 1 i |
| podskor za rektalno krvarenje jednak 0. |
| |
| ^(⸸) Kombinacija simptomatske remisije i zacjeljivanja sluznice je definisano kao podskor za |
| učestalost stolice od 0 ili 1, podskor za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podskor 0 ili 1. |
| |
| ^(a) p < 0,001 |
| |
| ^(b) p < 0,05 |
| |
| ^(c) Nominalno značajno (p < 0,001) |
| |
| ^(d) Nominalno značajno (p < 0,05) |
| |
| ^(e) Nije statistički značajno |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Korisno dejstvo ustekinumaba na klinički odgovor, zacjeljivanje sluznice
i kliničku remisiju zabilježeno je kod indukcione terapije i kod
terapije održavanja kod pacijenata kod kojih je konvencionalna terapija
bila neuspješna, ali biološka terapija nije bila bezuspješna, kao i kod
onih kod kojih je bila neuspješna bar jedna prethodna terapija
antagonistima TNFα, uključujući i pacijente sa primarnim odsustvom
odgovora na terapiju antagonistima TNFα. Korisno dejstvo je zabilježeno
i kod indukcione terapije kod pacijenata kojih je neuspješna bila bar
jedna prethodna terapija antagonistom TNFα i vedolizumabom, ali je broj
pacijenata u ovoj podgrupi bio premali da bi se mogli izvući definitivni
zaključci o korisnom dejstvu u ovoj grupi tokom održavanja.
Pacijenti koji su u 16. nedjelji postigli odgovor na indukcionu terapiju
ustekinumabom
Pacijenti liječeni ustekinumabom koji nijesu postigli odgovor u 8.
nedjelji ispitivanja UNIFI-I primili su 90 mg ustekinumaba supkutano u
8. nedjelji (36% pacijenata). Od tih pacijenata, njih 9% koji su
inicijalno randomizovani da prime preporučenu indukcionu dozu postigli
su kliničku remisiju a njih 58% su postigli klinički odgovor do 16.
nedjelje.
Pacijenti koji nijesu postigli klinički odgovor na indukcionu terapiju
ustekinumabom do 8. nedjelje ispitivanja UNFI-I ali su postigli odgovor
do 16. nedjelje (157 pacijenata) uključeni su u nerandomizovani dio
kliničkog ispitivanja UNIFI-M tokom kog su nastavili da primaju dozu
održavanja na svakih 8 nedjelja; od tih pacijenata većina (62%) je imala
održan odgovor a 30% je postiglo remisiju u 44. nedjelji.
Produžetak ispitivanja
U ispitivanju UNIFI, pacijenti koji su završili ispitivanje tokom 44
nedjelje bili su podobni za nastavak liječenja u produžetku ispitivanja.
Među 400 pacijenata koji su pristupili i bili liječeni ustekinumabom na
12 ili 8 nedjelja u produžetku ispitivanja, simptomatska remisija se
generalno održala tokom 200 nedjelje kod pacijenata kod kojih
konvencionalna terapija nije bila uspješna (ali ne biološka terapija) i
kod kojih biološka terapija nije bila uspješna, uključujući one koji su
prethodno neuspješno liječeni i sa anti-TNF ljekovima i sa
vedolizumabom. Među pacijentima koji su 4 godine primali terapiju
lijekom ustekinumab i koji su procjenjivani korišćenjem punog Mayo
skor-a u 200. nedjelji održavanja, kod 74.2% (69/93) i 68.3% (41/60) se
održalo zalječenje sluzokože i klinička remisija.
Bezbjednosna analiza koja je uključivala 457 pacijenata (1289,9
osoba-godina) praćenih 220 nedjelja, pokazala je bezbjednosni profil
između 44. i 220. nedjelje koji je bio komparabilan sa onim zabilježenim
do 44. nedjelje.
U ovom produžetku isitivanja, u trajanju do 4 godine liječenja kod
pacijenata sa ulceroznim kolitisom, nijesu identifikovani novi
bezbjednosni problemi.
Normalizacija endoskopskih nalaza
Normalizacija endoskopskih nalaza je definisana kao Mayo endoskopski
podskor 0 i zabilježena je već u 8-oj nedjelji kliničkog ispitivanja
UNIFI-I. U 44-toj nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-M normalizacija
je zabilježena kod 24% pacijenata koji su primali ustekinumab na svakih
12 nedjelja, 29% pacijenata koji su primali ustekinumab na svakih
8 nedjelja, u poređenju sa 18% pacijenata koji su primali placebo.
Histološko i histo-endoskopsko zacjeljivanje sluznice
Histološko zacjeljivanje (bilo je definisano kao infiltracija neutrofila
u < 5% kripti, odsustvo destrukcije kripti, i odsustvo erozija,
ulceracija i odsustvo granulacionog tkiva) procenjivano je u 8. nedjelji
kliničkog ispitivanja UNIFI-I i 44. nedjelji kliničkog ispitivanja
UNIFI-M. U 8. nedjelji, nakon primjene jedne intravenske indukcione
doze, procenat pacijenata koji su postigli histološko zacjeljenje je bio
značajno veći u grupi koja je primila preporučenu dozu lijeka (36%) u
poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (22%). Ovo dejstvo se
održalo do 44. nedjelje kod značajno više pacijenata koji su postigli
histološko zacjeljenje i to u grupi koja je primala ustekinumab na
svakih 12 nedjelja (54%) i na svakih 8 nedjelja (59%) u poređenju sa
grupom koje je primala placebo (33%).
Histo-endoskopsko zacjeljivanje sluznice kao kombinovana mjera primarnog
ishoda koja je bila definisana kao ispitanici koji su dostigli
zacjeljivanje sluznice i histološko zacjeljivanje procjenjivana je u 8.
nedjelji u kliničkom ispitivanju UNIFI-I i u 44. nedjelji u kliničkom
ispitivanju UNIFI-M. U 8. nedjelji je zabilježeno značajno poboljšanje
histo-endoskopskog zacjeljenja sluznice kod pacijenata koji su primili
ustekinumab u preporučenoj dozi (18%) u odnosu na pacijente koji su
primili placebo (9%). U 44. nedjelji, zabilježeno je održavanje ovog
dejstva kod značajno više pacijenata koji su postigli histo-endoskopsko
zacjeljenje sluznice u grupama koje su primale ustekinumab na svakih 12
nedjelja (39%) i na svakih 8 nedjelja (46%) u poređenju sa grupom koja
je primala placebo (24%).
Kvalitet života povezan sa zdravljem
Kvalitet života povezan sa zdravljem procjenjivan je upitnikom za
procjenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornim bolestima crijeva
(IBDQ), upitnikom SF-36 i evropskim upitikom o kvalitetu života
EuroQoL-5D (EQ-5D).
U 8. nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-I, kod pacijenata koji su
primali ustekinumab zabilježena su značajno veća i klinički značajna
poboljšanja ukupnog IBDQ skora, rezultata upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, i
kao i zbirnog skora za mentalne i fizičke komponente upitnika SF-36 u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Ova poboljšanja su kod
pacijenata koji su primali ustekinumab u kliničkom ispitivanju UNIFI-M
tokom bila održana do 44. nedjelje. Poboljšanje u kvalitetu života
povezanim sa zdravljem mjereno pomoću IBDQ i SF-36 se generalno održalo
u produžetku ispitivanja tokom 200. nedjelje.
U poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, kod pacijenata koji
su liječeni ustekinumabom zabilježeno je značajno veće poboljšanje
produktivnosti na radu što bilo procijenjeno na osnovu većeg smanjenja
sveukupnog rezultata za narušenu radnu sposobnost i sposobnost
obavljanja svakodnevnih aktivnosti, a prema upitiku WPAI-GH.
Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa ulceroznim kolitisom
Tokom 8 nedjelja kliničkog ispitivanja UNIFI-I, procenat ispitanika
hospitalizovanih zbog razloga povezanih sa ulceroznim kolitisom bio je
značajno manji kod ispitanika koji su bili u grupi koja je primala
ustekinumab u preporučenoj dozi (1,6%, 5/322) u poređenju sa grupom koja
je primala placebo (4,4%, 14/319). Pored toga, nijedan ispitanik koji je
primao ustekinumab u preporučenoj dozi nije bio podvrgnut hirurškoj
intervenciji povezanoj sa ulceroznim kolitisom dok je u grupi koja je
primala placebo takvom zahvatu bilo podvrgnuto 0,6% (2/319).
Tokom 44 nedjelje kliničkog ispitivanja UNIFI-M, procenat ispitanika
koji su bili hospitalizovani zbog ulceroznog kolitisa je bio značajno
niži kod ispitanika u obje grupe koja je primala ustekinumab (2,0%,
7/348) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (5,7%, 10/175).
Tokom 44. nedjelje, hirurškim intervencijama povezanim sa ulceroznim
kolitisom bio je podvrgnut manji broj ispitanika u grupi liječenoj
ustekinumabom (0,6%; 2/348) nego u grupi koja je primala placebo (1,7%;
3/175).
Imunogenost
Antitijela na ustekinumab se mogu javiti tokom terapije ustekinumabom i
većina njih je neutrališuća. Stvaranje anti-ustekinumab antitijela je
udruženo sa povećanim klirensom kod pacijenata sa Kronovom bolešću i
ulceroznim kolitisom. Nije uočena smanjena efikasnost. Ne postoji
očigledna povezanost između postojanja anti-ustekinumab antitijela i
pojave reakcije na mjestu primjene injekcije.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja ustekinumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za Kronovu bolest i ulcerozni kolitis (vidjeti dio 4.2.
Doziranje i način primjene kod pedijatrijskih pacijenata).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon preporučene intravenske početne doze, medijana maksimalne
koncentracije ustekinumaba u serumu, zabilježene 1 sat nakon infuzije,
bila je 126,1 mikrograma/ml kod pacijenata sa Kronovom bolešću i 127,0
mikrograma/ml kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom.
Distribucija
Medijana volumena distribucije tokom terminalne faze (Vz), a nakon
jednokratne intravenske primjene lijeka kod pacijenata sa psorijazom, u
opsegu je od 57 do 83 ml/kg.
Biotransformacija
Tačan metabolički put ustekinumaba nije poznat.
Eliminacija
Medijana sistemskog klirensa (CL) nakon jednokratne intravenske primjene
lijeka kod pacijenata sa psorijazom kretala se u opsegu od 1,99 do 2,34
ml/dan/kg. Medijana poluvremena eliminacije (t_(1/2)) ustekinumaba
iznosila je približno 3 nedjelje kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom,
Kronovom bolešću, psorijazom i/ili psorijaznim artritisom, u opsegu od
15 do 32 dana tokom svih kliničkih ispitivanja terapije psorijaze i
psorijaznog artritisa.
Linearnost doze
Sistemska izloženost ustekinumabu (C_(max) i PIK) povećala se približno
proporcionalno dozi nakon jednokratne intravenske primjene u doznom
opsegu od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg.
Posebne grupe pacijenata
Ne postoje farmakokinetički podaci kod pacijenata sa poremećajem
funkcije bubrega i jetre.
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja sa intravenskom primjenom
ustekinumaba kod starijih ili pedijatrijskih pacijenata.
Kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, na
varijabilnost klirensa ustekinumaba uticala je tjelesna masa, nivo
albumina u serumu, pol, i status antitijela na ustekinumab dok je
tjelesna masa bila glavna kovarijanta koja je imala uticaja na volumen
distribucije.
Uz to, kod Kronove bolesti klirens je pod uticajem C-reaktivnog
proteina, statusa neuspjeha primjene TNF antagonista i rase (Azijati
naspram ostalih). Uticaj navedenih kovarijabli bio je unutar ±20%
tipične referentne vrijednosti odgovarajućeg farmakokinetičkog
parametra, pa nije potrebna korekcija doze za ove kovarijable.
Istovremena upotreba imunomodulatora nije imala značajan uticaj na
raspoloživost ustekinumaba.
Regulacija enzima CYP450
Efekti IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450 procjenjivani su in
vitro u ispitivanju na humanim hepatocitima, u kome je utvrđeno da IL-12
i/ili IL-23, u koncentracijama od 10 nanograma/ml, nijesu mijenjali
aktivnost humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4;
vidjeti dio 4.5.).
Sprovedeno je otvoreno, kliničko ispitivanje interakcije ljekova faze 1,
ispitivanje CNTO1275CRD1003, kako bi se procijenio efekat ustekinumaba
na aktivnosti enzima citohroma P450 nakon indukcije i održavanja doze
kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (n=18). Nisu primijećene
klinički značajne promjene u izloženosti kofeinu (CYP1A2 supstrat),
varfarinu (CYP2C9 supstrat), omeprazolu (CYP2C19 supstrat),
dekstrometorfanu (CYP2D6 supstrat) ili midazolamu (CYP3A supstrat) kada
se primjenjuju zajedno sa ustekinumabom prema odobrenom preporučenom
doziranju kod pacijenata sa Kronovom bolešću (vidjeti dio 4.5).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude (npr.
toksičnost na organe) na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza
i razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući i procjenu
bezbjednosne farmakologije. U ispitivanjima razvojne i reproduktivne
toksičnosti na makaki majmunima, nijesu zabilježena neželjena dejstva na
fertilitet kod mužjaka, kao ni defekti na rođenju, ni razvojna
toksičnost. Nijesu zabilježena neželjena dejstva na fertilitet kod
ženki, koristeći analogna antitijela za IL-12/23 kod miševa.
Nivoi doza u ispitivanjima na životinjama bili su približno 45 puta veći
od najveće ekvivalentne doze koja je namijenjena za liječenje pacijenata
sa psorijazom, i rezultirali su više od 100 puta većim maksimalnim
koncentracijama u serumu kod majmuna nego kod ljudi.
Ispitivanja karcinogenosti ustekinumaba nijesu sprovedena, usljed
nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela bez ukrštene reaktivnosti
za IL-12/23 p40 glodara.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
dinatrijum edetat, dihidrat (E385)
L-histidin
L-histidin monohidrohlorid, monohidrat
L-metionin
polisorbat 80 (E433)
saharoza
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nijesu rađena, ovaj lijek se ne
smije miješati sa drugim ljekovima. Lijek Stelara se smije razblaživati
samo sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Lijek Stelara se ne
smije primjenjivati istovremeno u istoj intravenskoj liniji sa drugim
ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Ne zamrzavati.
Lijek je nakon razblaživanja u fizičko-hemijskom pogledu stabilan u
periodu do 8 sati na temperaturi od 15-25 °C.
S mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda razblaživanja ne
isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek se mora
primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
tokom primjene su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) zapremine 30 ml
zatvorena obloženim čepom od butilgume, koja sadrži 26 ml koncentrata za
rastvor za infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu
bočicu i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor u bočici ne treba mućkati. Prije primjene lijeka potrebno je
rastvor vizuelno pregledati kako bi se uočile čestice ili promjena boje.
Rastvor je bistar, bezbojan, do blago žut. Lijek ne treba koristiti
ukoliko je rastvor promijenio boju ili je zamućen, ili ukoliko su
prisutne strane čestice.
Razblaživanje
Lijek Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju mora razblažiti i
pripremiti zdravstveni radnik koristeći aseptični postupak.
1. Izračunajte dozu i broj bočica lijeka Stelara koje su potrebne na
osnovu tjelesne mase pacijenta (vidjeti dio 4.2, Tabela 1). Jedna
bočica lijeka Stelara sadrži 130 mg ustekinumaba u 26 ml koncentrata
za rastvor za infuziju. Koristite samo cijele bočice lijeka Stelara.
2. Izvucite i uklonite zapreminu rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml
(0,9%) iz infuzione boce od
250 ml, koja je jednaka zapremini lijeka Stelara koja će se dodati
(uklonite 26 ml rastvora natrijum hlorida za svaku bočicu lijeka Stelara
koja Vam je potrebna, za 2 bočice - uklonite 52 ml, za 3 bočice -
uklonite 78 ml, za 4 bočice - uklonite 104 ml).
3. Izvucite 26 ml lijeka Stelara iz svake bočice koja Vam je potrebna i
dodajte u infuzionu bocu od 250 ml. Konačna zapremina u infuzionoj
boci treba da bude 250 ml. Lagano promiješajte.
4. Vizuelno pregledajte razblaženi rastvor prije primjene. Nemojte
koristiti ako uočite neprovidne čestice, promjenu boje ili strane
čestice.
5. Razblaženi rastvor primijenite tokom vremena od najmanje jednog
sata. Jednom kada je razblažen, potrebno je da infuzioni rastvor
bude primijenjen u roku od osam sati od razblaživanja u infuzionoj
boci.
6. Koristite isključivo infuzioni set sa linijskim, sterilnim,
nepirogenim filterom sa slabim afinitetom za vezanje proteina
(veličina pora 0,2 mikrometra).
7. Bočica lijeka je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/679 - 3554
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Stelara, 130 mg/26 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ustekinumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 130 mg ustekinumaba u 26 ml koncentrata za rastvor
za infuziju (5 mg/ml).
Ustekinumab je kompletno humano IgG1κ monoklonsko antitijelo na
interleukin (IL)-12/23 proizvedeno u mijelomskim ćelijama miševa
korišćenjem rekombinantne DNK tehnologije.
Za listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Kronova bolest
Lijek Stelara je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjerenim
do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti, kod kojih nije bilo
adekvatnog odgovora na terapiju ili su izgubili odgovor ili nijesu
podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα
ili su imali medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.
Ulcerozni kolitis
Lijek Stelara je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjerenim
do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom kod kojih nije bilo adekvatnog
odgovora na terapiju ili su izgubili odgovor ili nijesu podnosili bilo
konvencinalnu terapiju ili neki biološki lijek, ili imaju medicinske
kontraindikacije na takve terapije (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju, namijenjen je za
primjenu prema uputstvu i pod nadzorom ljekara iskusnog u postavljanju
dijagnoze i liječenju Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa. Lijek
Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju, treba koristiti samo za
intravensku početnu dozu.
Doziranje
Kronova bolest i ulcerozni kolitis
Terapiju lijekom Stelara treba započeti jednom intravenskom dozom na
osnovu tjelesne mase. Rastvor za infuziju treba pripremiti od
odgovarajućeg broja bočica lijeka Stelara (130 mg/26 ml) kako je
navedeno u Tabeli 1 (vidjeti dio 6.6 za pripremu).
Tabela 1: Početno intravensko doziranje lijeka Stelara
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| Tjelesna masa pacijenta u | Preporučena doza^(a) | Broj bočica |
| vrijeme doziranja | | lijeka Stelara |
| | | (130 mg/26 ml) |
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| > 55 do ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
+---------------------------+--------------------------+-------------------+
| ^(a) Približno 6 mg/kg | |
+------------------------------------------------------+-------------------+
Prvu supkutanu dozu treba primijeniti u 8. nedjelji nakon intravenske
doze. Za doziranje pri naknadnim supkutanim režimima doziranja, vidjeti
dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka za lijek Stelara rastvor za
injekciju (bočica) i Sažetak karakteristika lijeka za lijek Stelara,
rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Stariji (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (vidjeti dio
4.4).
Poremećaj funkcije bubrega i jetre
Ispitivanja pacijenata u ovoj populaciji lijekom Stelara nijesu
sprovedena. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara u liječenju Kronove bolesti ili
ulceroznog kolitisa kod djece mlađe od 18 godina još nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Stelara (130 mg/26 ml) je namijenjen samo za intravensku primjenu.
Lijek treba primijeniti tokom najmanje jednog sata.
Za uputstva o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
(vidjeti dio 6.1.).
Klinički važna, aktivna infekcija (na primjer aktivna tuberkuloza,
vidjeti dio 4.4.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime
lijeka i broj serije primijenjenog lijeka se mora jasno zabilježiti u
karton pacijenta.
Infekcije
Ustekinumab može povećati rizik od nastanka infekcija i reaktivacije
latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom
opservacionom ispitivanju kod pacijenata sa psorijazom, ozbiljne
bakterijske, gljivične i virusne infekcije su zabilježene kod pacijenata
koji su primili lijek Stelara (vidjeti dio 4.8.).
Kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom bile su prijavljene
oportunističke infekcije uključujući reaktivaciju tuberkuloze, druge
oportunističke bakterijske infekcije (uključujući atipičnu
mikobakterijsku infekciju, listerijski meningitis izazvan listerijom,
pneumoniju izazvanu legioneloma i nokardiozu), oportunističke gljivične
infekcije, oportunističke virusne infekcije (uključujući encefalitis
izazvan virusom herpes simpleks virusom tipa 2) i parazitske infekcije
(uključujući očnu toksoplazmozu).
Preporučuje se oprez prilikom upotrebe lijeka Stelara kod pacijenata sa
hroničnom infekcijom ili kod pacijenata koji imaju rekurentnu infekciju
u anamnezi (vidjeti dio 4.3.).
Prije početka terapije lijekom Stelara, pacijenti se moraju ispitati da
li boluju od tuberkuloze. Lijek Stelara se ne smije davati pacijentima
sa aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3.). Liječenje latentne
tuberkulozne infekcije treba započeti prije primjene lijeka Stelara.
Primjenu antituberkulozne terapije je takođe potrebno razmotriti prije
započinjanja primjene lijeka Stelara kod pacijenata latentnom ili
aktivnom tuberkulozom u anamnezi, a kod kojih ne može da se utvrdi
odgovarajući tok liječenja. Pacijente koji primaju lijek Stelara treba
pažljivo pratiti kako bi se utvrdili znaci i simptomi aktivne
tuberkuloze tokom i nakon liječenja.
Potrebno je objasniti pacijentima da potraže medicinsku pomoć ukoliko se
pojave znaci ili simptomi infekcije. Ako se kod pacijenta razvije teška
infekcija, pacijenta treba pažljivo pratiti i lijek Stelara ne treba
davati dok se infekcija ne izliječi.
Maligna oboljenja
Imunosupresivi, kao što je ustekinumab, mogu povećati rizik od nastanka
malignih oboljenja. U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom
opservacionom ispitivanju kod pacijenata sa psorijazom, kod pojedinih
pacijenata koji su primali lijek Stelara, razvila su se kutana i
ne-kutana maligna oboljenja (vidjeti dio 4.8). Rizik od malignih
oboljenja može biti veći kod pacijenata sa psorijazom koji su tokom
svoje bolesti liječeni drugim biološkim ljekovima.
Nijesu sprovedena ispitivanja u kojima su uključeni pacijenti koji imaju
maligno oboljenje u anamnezi ili kod pacijenata kod kojih je terapija
lijekom Stelara nastavljena, a kod kojih se tokom terapije ovim lijekom
razvilo maligno oboljenje. Zato je potreban oprez pri upotrebi lijeka
Stelara kod ovih pacijenata.
Svi pacijenti, naročito oni starosti preko 60 godina, pacijenti sa
medicinskom istorijom produženog uzimanja imunosupresivne terapije ili
sa istorijom PUVA terapije, treba da se prate na pojavu karcinoma kože
(vidjeti dio 4.8).
Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti
Sistemske
Nekoliko slučajeva teške reakcije preosjetljivosti su prijavljene tokom
postmarketinškog perioda nekoliko dana nakon primjene terapije. Javili
su se anafilaska i angioedem. U slučaju pojave anafilaktičke ili druge
teške alergijske reakcije, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i
primjenu lijeka Stelara treba odmah prekinuti (vidjeti dio 4.8).
Reakcije povezane sa infuzijom
Infekcije povezane sa infuzijom su bile zabilježene u kliničkim
isptivanjima (vidjeti dio 4.8). Ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom
uključujući anafilaktičke reakcije na infuziju bile su prijavljene u
postmarketinškom periodu. Ukoliko se primijeti ozbiljna ili životno
ugrožavajuća reakcija, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i
prekinuti sa primjenom ustekinumaba.
Respiratorne
Slučajevi alergijskog alveolitisa, eozinofilne pneumonije, i
neinfektivne organizujuće pneumonije su bili prijavljeni nakon
stavljanja ustekinumaba u promet. Klinička slika uključuje kašalj,
dispneju i intestinalne infiltracije nakon jedne do 3 doze lijeka.
Ozbiljni ishodi su uključivali respiratorni zastoj i produženu
hospitalizaciju. Poboljšanje je prijavljeno nakon prekida terapije
ustekinumabom i takođe, u nekim slučajevima, primjene kortikosteroida.
Ukoliko se isključi sumnja na infekciju i potvrdi se dijagnoza, prestati
sa upotrebom ustekinumaba i primijeniti odgovarajuću terapiju (vidjeti
dio 4.8).
Kardiovaskularni događaji
Kod pacijenata sa psorijazom koji su bili izloženi lijeku STELARA u
postmarketinškom opservacionom ispitivanju zabilježeni su
kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i
cerebrovaskularni insult. Faktore rizika za kardiovaskularne bolesti
treba redovno procjenjivati tokom terapije lijekom Stelara.
Vakcinacija
Preporučuje se da žive virusne ili žive bakterijske vakcine (kao što je
Bacillus Calmette i Guérin (BCG)) ne treba primjenjivati u isto vrijeme
kada i terapiju lijekom Stelara. Nijesu sprovedena posebna klinička
ispitivanja kod pacijenata koji su nedavno primili žive virusne ili žive
bakterijske vakcine. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije živim
vakcinama kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Stelara nijesu
dostupni. Prije imunizacije živom virusnom ili bakterijskom vakcinom,
potrebno je obustaviti terapiju lijekom Stelara najmanje 15 nedjelja
nakon posljednje doze, a terapija se može nastaviti najmanje 2 nedjelje
nakon vakcinacije. Potrebno je konsultovati Sažetke karakteristika
lijeka za određene vakcine, za dodatne informacije i instrukcije pri
istovremenoj primjeni imunosupresiva nakon vakcinacije.
Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su
bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci
nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati (vidjeti djelove 4.5 i 4.6). Ako postoji jasna klinička
korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u
ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati.
Pacijenti koji su na terapiji lijekom Stelara mogu da prime inaktivisane
ili nežive vakcine.
Dug period uzimanja lijeka Stelara ne suprimira humoralni imunski
odgovor na polisaharide pneumokoka ili na vakcine protiv tetanusa
(vidjeti dio 5.1.).
Istovremena imunosupresivna terapija
U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbjednost i
efikasnost lijeka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim ljekovima,
uključujući biološke ljekove ili fototerapiju, nijesu ispitivani. U
kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijaznim artritisom, zajednička
upotreba ustekinumaba sa MTX-om nije pokazala uticaj na bezbjednost ili
efikasnost lijeka Stelara. U ispitivanjima Kronove bolesti i ulceroznog
kolitisa, nije zabilježeno da istovremena primjena imunosupresiva ili
kortikosteroida utiče na bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara.
Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni drugih imunosupresiva i
lijeka Stelara ili pri prelazu sa drugih imunosupresivnih bioloških
ljekova (vidjeti dio 4.5.).
Imunoterapija
Uticaj lijeka Stelara kod pacijenata koji su na imunoterapiji alergije
nije procjenjivan.
Nije poznato da li lijek Stelara može uticati na imunoterapiju alergija.
Teška stanja kože
Kod pacijenata sa psorijazom, eksfolijativni dermatitis je bio
prijavljen nakon terapije ustekinumabom (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata sa psorijazom tipa plaka može se razviti eritrodermijska
psorijaza, sa simptomima koji se možda ne mogu klinički razlikovati od
eksfolijativnog dermatitisa, kao dijela prirodnog procesa njihove
bolesti. Kao dio praćenja psorijaze pacijenata, zdravstvene radnike
treba upozoriti na simptome eritrodermijske psorijaze ili
eksfolijativnog dermatitisa. Ako se ovi simptomi jave, treba uspostaviti
odgovarajuću terapiju. Lijek Stelara treba obustaviti ako se sumnja na
reakciju na lijek.
Stanja povezana sa lupusom
Kod pacijenata liječenih ustekinumabom, bili su prijavljeni slučajevi
stanja povezanih sa lupusom, uključujući kožni eritematozni lupus i
sindrom sličan lupusu. Ukoliko se pojave lezije, posebno na područjima
kože izloženim suncu ili ako su praćene artralgijom, pacijent treba
odmah da zatraži medicinsku pomoć. Ukoliko se potvrdi dijagnoza stanja
povezanog sa lupusom, ustekinumab treba obustaviti i započeti
odgovarajuću terapiju.
Posebne grupe pacijenata
Stariji (≥ 65 godina)
Nema razlika u efikasnosti i bezbjednosti primjene lijeka Stelara kod
pacijenata starosti 65 godina i više u odnosu na mlađe pacijente u
kliničkim ispitivanjima u okviru odobrenih indikacija, ipak broj
pacijenata od 65 godina i više od 65 godina nije bio dovoljan da bi se
zaključilo da li oni različito reaguju u odnosu na mlađe pacijente. S
obzirom na to da je pojava infekcija češća u populaciji starijih
pacijenata, potreban je oprez pri liječenju starijih.
Pomoćne supstance
Lijek Stelara sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, odnosno,
suštinski je bez natrijuma.
Ipak, lijek Stelara je rastvoren u 9 mg/ml (0,9%) natrijum hloridu
rastvoru za infuziju. Ovo treba uzeti u razmatranje za pacijente koji su
na kontrolisanoj dijeti bez natrijuma (vidjeti dio 6.6.).
Polisorbat 80
Lijek Stelara sadrži 10,8 mg polisorbata 80 (E433) u svakoj jedinici
doze što je ekvivalentno 0,40 mg/mL. Polisorbati mogu izazvati
alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Žive vakcine ne treba primjenjivati istovremeno sa lijekom Stelara.
Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su
bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci
nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati (vidjeti djelove 4.4 i 4.6). Ako postoji jasna klinička
korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u
ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati.
U populacionim farmakokinetičkim analizama faze 3 kliničkih ispitivanja,
ispitivan je efekat najčešće primjenjivanih ljekova kod pacijenata sa
psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilnu
kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku
ustekinumaba. Nije bilo indicija o interakcijama sa ovim istovremeno
primijenjenim ljekovima. Osnov za ovu analizu je bio da najmanje 100
pacijenata (> 5% ispitivane populacije) bude istovremeno liječeno
pomenutim ljekovima najmanje 90% vremena trajanja ispitivanja.
Farmakokinetika ustekinumaba se nije izmijenila pri zajedničkoj upotrebi
ustekinumaba i MTX, NSAIDs, 6- merkaptopurina, azatioprina i oralnih
korikosteroida kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom, Kronovom
bolešću ili ulceroznim kolitisom, ili pri prethodnom izlaganju anti-TNFα
agensima, kod pacijenata sa psorijaznim artritisom ili Kronovom bolešću
ili prethodnom izlaganju biološkim ljekovima (t.j. anti-TNFα agensima
i/ili vedolizumabu) kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom.
Rezultati in vitro studija i kliničkog ispitivanja faze 1 kod ispitanika
sa aktivnom Kronovom bolešću, ne upućuju na potrebu prilagođavanja doze
kod pacijenata koji istovremeno primaju supstrate za enzime CYP450
(vidjeti dio 5.2.).
U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbjednost i
efikasnost primjene lijeka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim
ljekovima, uključujući biološke ljekove ili fototerapiju, nijesu
ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijaznim
artritisom, zajednička upotreba ustekinumaba sa MTX-om nije pokazala
uticaj na bezbjednost ili efikasnost lijeka Stelara. U ispitivanjima
Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabilježeno da istovremena
primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbjednost i
efikasnost lijeka Stelara (vidjeti dio 4.4.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne metode
kontracepcije tokom terapije i najmanje još 15 nedjelja po prestanku
terapije.
Trudnoća
Podaci prikupljeni iz umjerenog broja trudnoća nakon izlaganja lijeku
Stelara sa poznatim ishodima, uključujući više od 450 trudnoća sa
izloženošću tokom prvog trimestra, ne ukazuju na povećan rizik od
velikih kongenitalnih malformacija kod novorođenčeta.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na direktna ili indirektna
štetna dejstva na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, rađanje ili
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.).
Međutim, dostupno kliničko iskustvo je ograničeno. Kao mjera
predostrožnosti, savjetuje se izbjegavanje primjene lijeka Stelara tokom
perioda trudnoće.
Ustekinumab prolazi kroz placentu i otkriven je u serumu odojčadi
pacijentkinja liječenih ustekinumabom tokom trudnoće. Klinički uticaj
ovoga nije poznat, međutim, rizik od infekcije kod odojčadi izloženih
ustekinumabu in utero može biti povećan nakon rođenja. Primjena živih
vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su bila izložena
ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci nakon rođenja
ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati
(vidjeti djelove 4.4. i 4.5.). Ako postoji jasna klinička korist za
pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u ranijem
trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu
detektovati.
Dojenje
Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da se ustekinumab
izlučuje u humano mlijeko u veoma malim količinama. Nije poznato da li
se ustekinumab sistemski resorbuje nakon ingestije. Zbog mogućih
neželjenih dejstava ustekinumaba koja se mogu javiti kod odojčeta,
odluka o prestanku dojenja tokom liječenja i nakon 15 nedjelja od
prestanka terapije ovim lijekom, odnosno prestanka primjene lijeka
Stelara tokom dojenja, se mora donijeti nakon procjene koristi dojenja
za novorođenče i koristi od terapije lijekom Stelara za ženu koja doji.
Plodnost
Efekat ustekinumaba na fertilitet kod ljudi nije ispitivan (vidjeti dio
5.3.).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Stelara ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva (>5%) u kontrolisanim periodima kliničkih
ispitivanja kod odraslih pacijenata sa psorijazom, psorijaznim
artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom koji su primali
ustekinumab su bile nazofaringitis i glavobolja. Većina njih je smatrana
za blago neželjeno dejstvo i nijesu nužno vodile ka prekidanju terapije
u kliničkom ispitivanju. Najozbiljnije neželjeno dejstvo, prijavljeno
nakon primjene lijeka Stelara, bilo je teška reakcija preosjetljivosti
uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.4.). Ukupni bezbjednosni profil
bio je sličan kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom,
Kronovom bolesti i ulceroznim kolitisom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Dolje navedene bezbjednosne informacije prikazuju izloženost
ustekinumabu u 14 kliničkih ispitivanja Faze 2. i Faze 3. u kojima je
učestvovalo 6710 pacijenata (4135 pacijenata sa psorijazom i/ili
psorijaznim artritisom, 1749 pacijenata sa Kronovom bolešću i 826
pacijenata sa ulceroznim kolitisom). Ovo uključuje izloženost lijeku
Stelara u kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih
ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom,
Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom od najmanje 6 mjeseci (4577
pacijenata) ili najmanje 1 godine (3648 pacijenata). 2194 pacijenata sa
psorijazom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom bili su izloženi
najmanje 4 godine dok je 1148 pacijenata sa psorijazom ili Kronovom
bolešću bilo izloženo najmanje 5 godina.
Tabela 2 prikazuje pregled neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja
psorijaze, psorijaznim artritisom, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa
kod odraslih pacijenata, kao i neželjenih dejstava prijavljenih tokom
postmarketinškog perioda. Neželjena dejstva su klasifikovana prema klasi
sistema organa i učestalosti na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10),
česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), rijetko (≥
1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nije poznato (ne može
se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu
ozbiljnosti.
Tabela 2 Pregled neželjenih dejstava
+---------------------+------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost: Neželjeno dejstvo |
| organa | |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Infekcije i | često: infekcija gornjeg respiratornog trakta, |
| infestacije | nazofaringitis, sinuzitis |
| | |
| | povremeno: celulitis, infekcija zuba, herpes |
| | zoster, infekcija donjeg dijela respiratornog |
| | trakta, virusna infekcija gornjeg dijela |
| | respiratornog trakta, vulvovaginalna gljivična |
| | infekcija |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog | povremeno: reakcije hipersenzitivnosti |
| sistema | (uključujući osip, urtikariju) |
| | |
| | rijetko: ozbiljne reakcije hipersenzitivnosti |
| | (uključujući anafilaksu i angioedem) |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | povremeno: depresija |
| poremećaji | |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često: vrtoglavica, glavobolja |
| sistema | |
| | povremeno: facijalna paraliza |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Respiratorni, | često: orofaringealni bol |
| torakalni i | |
| medijastinalni | povremeno: nazalna kongestija |
| poremećaji | |
| | rijetko: alergijski alveolitis, eozinofilna |
| | pneumonija |
| | |
| | veoma rijetko: organizujuća pneumonija* |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | često: dijareja, mučnina, povraćanje |
| poremećaji | |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | često: pruritus |
| potkožnog tkiva | |
| | povremeno: pustularna psorijaza, eksfolijacija |
| | kože, akne |
| | |
| | rijetko: eksfolijativni dermatitis, |
| | hipersenzitivni vaskulitis |
| | |
| | veoma rijetko: bulozni pemfigoid, kožni |
| | eritematozni lupus |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Poremećaji | često: bol u leđima, mialgija, artralgija |
| mišićno-koštanog | |
| sistema i vezivnog | veoma rijetko: sindrom sličan lupusu |
| tkiva | |
+---------------------+------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često: zamor, eritem na mjestu primjene |
| reakcije na mjestu | injekcije, bol na mjestu primjene injekcije |
| primjene | |
| | povremeno: reakcije na mjestu primjene |
| | injekcije (uključujući krvarenje, hematom, |
| | induraciju, otok i svrab), astenija |
+---------------------+------------------------------------------------+
* Vidjeti dio 4.4. Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti
Opis odabranih neželjenih dejstava
Infekcije
U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim
kolitisom, stepen infekcija ili teških infekcija je bio sličan kod
pacijenata koji su primali ustekinumab i kod pacijenata koji su primali
placebo. U periodu ovih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja,
stepen infekcija u grupi pacijenata liječenih ustekinumabom je bio 1,36
po pacijent-godini praćenja (follow-up), u odnosu na 1,34 kod pacijenata
koji su primali placebo. Teške infekcije su se javljale u stopi od 0,03
po pacijent-godini praćenja pacijenata liječenih ustekinumabom (30
teških infekcija u 930 pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,03 kod
pacijenata koji su primali placebo (15 teških infekcija u 434
pacijent-godina praćenja) (vidjeti dio 4.4.).
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod
pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i
ulceroznim kolitisom, izloženost ustekinumabu je bila 15227
pacijent-godina kod 6710 pacijenata, medijana vremena praćenja je bila
1,2 godine; 1,7 godina u ispitivanjima sa psorijazom, 0,6 godina u
ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 2,3 godine u ispitivanjima sa
ulceroznim kolitisom. Učestalost infekcija u grupi pacijenata liječenih
ustekinumabom je bila 0,85 po pacijent-godini praćenja, dok je
učestalost teških infekcija kod pacijenata koji su primali ustekinumab
bila 0,02 po pacijent-godini praćenja (289 teških infekcija u 15227
pacijent-godina praćenja), a teške infekcije koje su prijavljivane
uključivale su pneumoniju, analni apsces, celulitis, divertikulitis,
gastroenteritis i virusne infekcije.
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom, a
koji su bili na terapiji izonijazidom, nije došlo do razvoja
tuberkuloze.
Maligna oboljenja
U placebo-kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata
sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim
kolitisom incidenca malignih oboljenja isključujući nemelanomski
karcinom kože bila je 0,11 na 100 pacijent-godina praćenja kod
pacijenata koji su primali ustekinumab (1 pacijent na 929
pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,23 kod pacijenata koji su
primali placebo (1 pacijent na 434 pacijent-godina praćenja). Incidenca
nemelanomskog karcinoma kože kod pacijenata koji su primali ustekinumab
je bila 0,43 na 100 pacijent-godina praćenja (4 pacijenta u 929
pacijent-godina praćenja) u poređenju sa 0,46 kod pacijenata koji su
primali placebo (2 pacijenta u 433 pacijent-godina praćenja).
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod
pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i
ulceroznim kolitisom izloženost ustekinumabu je bila 15205
pacijent-godina praćenja kod 6710 pacijenata, medijana vremena praćenja
je bila 1,2 godine; 1,7 godina ispitivanja sa psorijatičnim bolestima,
0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 2,3 godine za
ispitivanja sa ulceroznim kolitisom. Maligna oboljenja isključujući
nemelanomske karcinome kože su prijavljena kod 76 pacijenata tokom 15205
pacijent-godina praćenja (incidenca od 0,50 na 100 pacijent-godina
praćenja za pacijente koji su liječeni ustekinumabom). Incidenca
javljanja malignih oboljenja koja su prijavljena kod pacijenata koji su
liječeni ustekinumabom je bila komparabilna sa očekivanom incidencom
javljanja u opštoj populaciji (standardizovan odnos incidence=0,94 [95%
interval pouzdanosti: 0,73; 1,18] prilagođen u odnosu na starost, pol i
rasu). Najčešće zabilježeni maligniteti, izuzev nemelanomskog karcinoma
kože su bili maligno oboljenje prostate, melanom, kolorektalna maligna
oboljenja i karcinomi dojki. Incidenca javljanja nemelanomskih karcinoma
kože je bila 0,46 na 100 pacijent-godina praćenja kod pacijenata koji su
liječeni ustekinumabom (69 pacijenata na 15165 pacijent-godina
praćenja). Odnos javljanja karcinoma bazalnih ćelija kože i karcinoma
skvamoznih ćelija kože (3:1) je bio komparabilan sa očekivanom
učestalošću javljanja u opštoj populaciji (vidjeti dio 4.4).
Reakcije hipersenzitivnosti i reakcije na infuziju
U ispitivanjima intravenskog početnog liječenja Kronove bolesti i
ulceroznog kolitisa, nijesu bili prijavljeni događaji anafilakse ili
druge teške reakcije na infuziju nakon jedne intravenske doze. U tim
ispitivanjima, 2,2% od 785 pacijenata koji su primali placebo i 1,9% od
790 pacijenata liječenih preporučenom dozom ustekinumaba prijavilo je
neželjene događaje koji su se pojavili tokom primjene infuzije ili u
roku od jednog sata od primjene infuzije. Ozbiljne reakcije povezane sa
infuzijom uključujući anafilaktičke reakcije na infuziju bile su
prijavljene u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti uzrasta 6 godina i stariji sa psorijazom tipa
plaka
Bezbjednost ustekinumaba je bila ispitivana u dva ispitivanja faze 3 sa
pedijatrijskim pacijentima sa umjerenom do teškom psorijazom tipa plaka.
Prvo ispitivanje je uključivalo 110 pacijenata uzrasta 12 do 17 godina
koji su bili na terapiji do 60 nedjelja, a drugo ispitivanje je
uključivalo 44 pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina koji su bili na
terapiji do 56 nedjelja. Uopšteno, prijavljeni neželjeni događaji iz ova
dva ispitivanja sa podacima o bezbjednosti do 1 godine su bili slični
onima koji su zabilježeni u prethodnim ispitivanjima kod odraslih
pacijenata sa psorijazom tipa plaka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima, pojedinačne doze do 6 mg/kg primijenjene
intravenski bile su bez dozno-zavisne toksičnosti. U slučaju
predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta na pojavu
znakova ili simptoma neželjenih reakcija kako bi se odmah primijenila
odgovarajuća simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; Inhibitori interleukina
ATC kod: L04AC05
Mehanizam dejstva
Ustekinumab je kompletno humano IgG1κ monoklonsko antitijelo koje se
specifično vezuje za zajedničku proteinsku subjedinicu p40 humanih
citokina interleukina (IL)-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost
humanih IL-12 i IL-23 sprečavajući da se p40 veže za IL-12Rβ1
receptorski protein koji je ispoljen na površini imunskih ćelija.
Ustekinumab se ne može vezati za IL-12 i IL-23 koji su već vezani za
IL-12Rβ1 ćelijske površinske receptore. Usljed ovoga, ustekinumab ne
učestvuje u komplement- ili antitijelo- posredovanoj citotoksičnosti
ćelija sa IL12 i/ili IL23 receptorima. IL-12 i IL-23 su heterodimerski
citokini koji se izlučuju iz aktiviranih antigen prezentujućih ćelija,
kao što su makrofagi i dendritske ćelije i oba citokina učestvuju u
imunskim funkcijama: IL-12 stimuliše ćelije prirodne ubice (engl.
natural killer, NK) i dovodi do diferencijacije CD4+ T ćelija u fenotip
T helper 1 (Th1) ćelija, IL-23 indukuje put T helper 17 (Th17). Ipak,
abnormalna regulacija IL12 i IL 23 je bila udružena sa imunski
posredovanim bolestima, kao što su psorijaza, psorijazni artritis,
Kronova bolest i ulcerozni kolitis.
Vezivanjem za zajedničku p40 subjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može
da ispoljava svoj klinički efekat na psorijazu, psorijazni artritis,
Kronovu bolest i ulcerozni kolitis preko prekida puta Th1 i Th17
citokina, koji predstavljaju srž patologije ove bolesti.
Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, liječenje ustekinumabom dovelo je do
smanjenja markera inflamacije uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i
fekalni kalprotektin tokom faze uvođenja terapije, što se zatim održalo
tokom faze održavanja terapije. CRP je provjeravan tokom produžetka
ispitivanja i smanjenja koja su uočena tokom održavanja su se generalno
održala tokom 252. nedjelje.
Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, liječenje ustekinumabom dovelo
je do smanjenja markera inflamacije, uključujući C-Reaktivni Protein
(CRP) i fekalni kalprotektin, tokom faze uvođenja terapije, koji su se
održavali tokom faze održavanja terapije i produžetka ispitivanja tokom
200. nedjelje.
Imunizacija
Tokom dugotrajnog produženja studije Psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli
pacijenti koji su liječeni lijekom Stelara najmanje 3,5 godine imali su
sličan odgovor antitijela i na pneumokokne polisaharide i na tetanusne
vakcine u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata kod koje nije sprovedena
sistemska terapija psorijaze. U sličnom procentu odraslih pacijenata
došlo je do razvoja zaštitne koncentracije antipneumokoknih i
antitetanusnih antitijela, a titar antitijela je bio sličan kod odraslih
pacijenata liječenih lijekom Stelara i kontrolne grupe pacijenata.
Klinička efikasnost
Kronova bolest
Bezbjednost i efikasnost ustekinumaba je procjenjivana u tri
randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana, multicentrična
ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom
aktivne Kronove bolesti (Indeks aktivnosti Kronove bolesti, engl.
Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički
razvojni program se sastojao od dva ispitivanja intravenske primjene
početne terapije (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 nedjelja, nakon
čega je uslijedilo randomizovano ispitivanje supkutane primjene terapije
održavanja u trajanju od 44 nedjelje (IM-UNITI) što je predstavljalo 52
nedjelje terapije.
Ispitivanja početne terapije uključivala su 1409 (UNITI-1, n = 769;
UNITI-2 n = 640) pacijenata. Primarni parametar praćenja ishoda za oba
ispitivanja početne terapije bila je procenat pacijenata sa kliničkim
odgovorom (definisano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 poena) u 6.
nedjelji. Podaci o efikasnosti su prikupljani i analizirani do 8.
nedjelje za oba ispitivanja. Istovremene doze oralnih kortikosteroida,
imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75%
pacijenata nastavilo je sa primanjem barem jednog od tih ljekova. U oba
ispitivanja, pacijenti su nasumično primali jednu intravensku dozu, bilo
preporučenu dozu određenu prema tjelesnoj masi (engl. tiered dose) od
otprilike 6 mg/kg (vidjeti Tabelu 1, dio 4.2.), bilo fiksnu dozu od 130
mg ustekinumaba ili placebo u 0. nedjelji.
Kod pacijenata u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je
bila neuspješna ili je nijesu podnosili. Otprilike 48% pacijenata imalo
je 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% je imalo neuspješne
2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1%
pacijenata imalo je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nijesu
odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgubili odgovor (sekundarno
nijesu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.
Pacijenti u UNITI-2 imali su barem jednu neuspješnu konvencionalnu
terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, i ili
prethodno nijesu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno
primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspješna (31,4%).
I u UNITI-1 i UNITI-2 ispitivanju, značajno veći procenat pacijenata
bili su sa kliničkim odgovorom i remisijom u grupi liječenoj
ustekinumabom u poređenju sa placebom (Tabela 3). Klinički odgovor i
remisija bili su značajni već u 3. nedjelji kod pacijenata liječenih
ustekinumabom i nastavili su da se poboljšavaju do 8. nedjelje. U ovim
ispitivanjima početne terapije, efikasnost je bila viša i bolje se
održala u grupi sa dozama određenim prema tjelesnoj masi u poređenju sa
grupom sa dozom od 130 mg, pa se zato doziranje određeno prema tjelesnoj
masi preporučuje za intravensku početnu dozu.
Tabela 3: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2
+-------------------+----------------------------+-----------------------------+
| | UNITI-1* | UNITI-2** |
+===================+=============+==============+==============+==============+
| | Placebo | Preporučena | Placebo | Preporučena |
| | | | | |
| | N = 247 | doza | N = 209 | doza |
| | | | | |
| | | ustekinumaba | | ustekinumaba |
| | | | | |
| | | N = 249 | | N = 209 |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Klinička | 18 (7,3%) | 52 | 41 (19,6%) | 84 |
| remisija, | | (20,9%)^(a) | | (40,2%)^(a) |
| | | | | |
| 8. nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Klinički odgovor | 53 (21,5%) | 84 | 60 (28,7%) | 116 |
| (100 poena), 6. | | (33,7%)^(b) | | (55,5%)^(a) |
| nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Klinički odgovor | 50 (20,2%) | 94 | 67 (32,1%) | 121 |
| (100 poena), 8. | | (37,8%)^(a) | | (57,9%)^(a) |
| nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor od 70 | 67 (27,1%) | 101 | 66 (31,6%) | 106 |
| poena, | | (40,6%)^(b) | | (50,7%)^(a) |
| | | | | |
| 3. nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor od 70 | 75 (30,4%) | 109 | 81 (38,8%) | 135 |
| poena, | | (43,8%)^(b) | | (64,6%)^(a) |
| | | | | |
| 6. nedjelja | | | | |
+-------------------+-------------+--------------+--------------+--------------+
Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je
definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u
kliničkoj remisiji
Odgovor od 70 poena definisan je kao smanjenje CDAI skora za barem 70
poena
^(*) Neuspješno liječenje anti-TNFα terapijom
^(**) Neuspješno liječenje konvencionalnim terapijama
^(a) p < 0,001
^(b) p < 0,01
Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), procjenjivano je kod 388
pacijenata koji su postigli klinički odgovor od 100 poena u 8. nedjelji
početne terapije sa ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2.
Pacijenti su bili randomizovani u grupe koje su primale supkutano režim
održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedjelja, 90 mg
ustekinumaba svakih 12 nedjelja ili placebo tokom 44 nedjelje (za
preporučeno doziranje kod održavanja, vidjeti dio 4.2 Sažetka
karakteristika lijeka za lijek Stelara rastvor za injekciju (bočica) i
Sažetka karakteristika lijeka za lijek Stelara, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom špricu).
Značajno veći procenat pacijenata održao je kliničku remisiju i odgovor
u grupama liječenim ustekinumabom u poređenju sa placebo grupom u 44.
nedjelji (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44.
nedjelje; 52 nedjelje od započinjanja početne doze)
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| | Placebo* | 90 mg | 90 mg |
| | | ustekinumaba | ustekinumaba |
| | N = 131^(†) | svakih | svakih |
| | | 8 nedjelja | 12 nedjelja |
| | | | |
| | | N = 128^(†) | N = 129^(†) |
+=====================+=============+==================+===================+
| Klinička remisija | 36% | 53%^(a) | 49%^(b) |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Klinički odgovor | 44% | 59%^(b) | 58%^(b) |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Klinička remisija | 30% | 47%^(a) | 43%^(c) |
| bez kortikosteroida | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Klinička remisija | | | |
| kod pacijenata: | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| U remisiji na | 46% (36/79) | 67% (52/78)^(a) | 56% (44/78) |
| početku terapije | | | |
| održavanja | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Koji su uključeni | 44% (31/70) | 63% (45/72)^(c) | 57% (41/72) |
| iz ispitivanja | | | |
| CRD3002^(‡) | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Koji prethodno | 49% (25/51) | 65% (34/52)^(c) | 57% (30/53) |
| nijesu primali | | | |
| anti-TNFα terapiju | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
| Koji su uključeni | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) |
| iz ispitivanja | | | |
| CRD3001^(§) | | | |
+---------------------+-------------+------------------+-------------------+
Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je
definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u
kliničkoj remisiji
^(*) Placebo grupa se sastojala od pacijenata koji su odgovorili na
ustekinumab i bili randomizovani u grupu koja je primila placebo na
početku terapije održavanja.
^(†) Pacijenti koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100
poena na početku terapije održavanja
^(‡) Pacijenti kod kojih je konvencinalna terapija bila neuspješna, ali
ne i anti-TNFα terapija
^(§) Pacijenti koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju
^(a) p < 0,01
^(b) p < 0,05
^(c) nominalno značajno (p < 0,05)
U IM-UNITI, kod 29 od 129 pacijenata nije održan odgovor na ustekinumab
kod liječenja svakih 12 nedjelja i bilo je dozvoljeno prilagođavanje
doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 nedjelja. Gubitak odgovora bio
je definisan kao CDAI skor ≥ 220 poena i povećanje ≥ 100 poena u odnosu
na CDAI skor na početku. Kod tih pacijenata, klinička remisija bila je
postignuta u 41,4% pacijenata 16 nedjelja nakon prilagođavanja doze.
Pacijenti koji nijesu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u
8. nedjelji ispitivanja početne terapije UNITI-1 i UNITI-2 (476
pacijenta) ušli su u nerandomizovani dio ispitivanja terapije održavanja
(IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom.
Osam nedjelja kasnije, 50,5% pacijenata postiglo je klinički odgovor i
nastavilo je da prima dozu održavanja svakih 8 nedjelja; među tim
pacijentima sa kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala
odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. nedjelji, u
procentima koji su slični kao kod pacijenata koji su inicijalno
odgovorili na uvođenje ustekinumaba.
Od 131 pacijenta koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su
bili randomizovani u placebo grupu na početku ispitivanja terapije
održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg
ustekinumaba subkutano svakih 8 nedjelja. Većina pacijenata koji su
izgubili odgovor i koji su ponovo nastavili sa ustekinumabom, primili su
to tokom 24 nedjelje od uvođenja infuzije. Od tih 51 pacijenta, 70,6% je
postiglo klinički odgovor i 39,2% je postiglo kliničku remisiju 16
nedjelja nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.
U IM-UNITI, pacijenti koji su bili u studiji tokom 44 nedjelje, ispunili
su uslove da nastave sa terapijom u produžetku studije. Među 567
pacijenata koji su bili uključeni u produžetak studije i koji su bili
liječeni ustekinumabom, klinička remisija i odgovor su se održavali kroz
252 nedjelje u obje grupe pacijenata i to u grupi kod koje je prethodna
TNF terapija bila bezuspješna i u grupi pacijenata koji nijesu
odreagovali na konvencionalnu terapiju.
U ovom produžetku kliničkog ispitvanja u trajanju od 5 godina nijesu
utvrđeni nikakvi novi signali vezani za bezbjednost primjene lijeka kod
pacijenata sa Kronovom bolesti.
Endoskopija
Endoskopski izgled sluzokože bio je ocjenjivan kod 252 pacijenta u
podstudiji sa početnom vrijednošću endoskopski utvrđene aktivnosti
bolesti koja je zadovoljavala uslove. Primarni parametar praćenja ishoda
bila je promjena od početne vrijednosti u pojednostavljenom skoru težine
endoskopski utvrđene bolesti za Kronovu bolest (engl. Simplified
Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease [SESCD]),
kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisustvo/veličinu
ulkusa, procenat površine sluzokože prekriven ulkusima, procenat
površine sluzokože zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisustvo/tip
suženja/striktura. U 8. nedjelji, nakon jedne intravenske početne doze,
promjena u SES-CD skoru bila je veća u grupi sa ustekinumabom (n = 155,
srednja vrijednost promjene = -2,8) nego u placebo grupi (n = 97,
srednja vrijednost promjena = -0,7, p = 0,012).
Odgovor kod pacijenata sa fistulama
U podgrupi pacijenata sa fistulama iz kojih izlazi sadržaj na početku
(8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacijenata liječenih ustekinumabom postiglo
je odgovor koji se odnosi na fistulu tokom 44 nedjelje (definisano kao ≥
50% smanjenje broja fistula iz kojih izlazi sadržaj u odnosu na početne
vrijednosti kod ispitivanja početnog liječenja) u poređenju sa 5/11
(45,5%) izloženih placebu.
Kvalitet života povezan sa zdravljem
Kvalitet života povezan sa zdravljem bio je ocjenjivan pomoću upitnika
za procjenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornim bolestima
crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) i SF-36
upitnika za procjenu zdravlja. U 8. nedjelji, pacijenti koji su primali
ustekinumab pokazali su statistički značajno veće i klinički značajno
poboljšanje ukupnog IBDQ skora i SF-36 ukupnog skora mentalne komponente
i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 ukupnog skora fizičke komponente u
UNITI-2, u poređenju sa placebom. Ova poboljšanja bila su uopšteno bolje
održana kod pacijenata liječenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do
44. nedjelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje kvaliteta života
povezanog sa zdravljem se održavalo tokom produžetka studije tokom 252
nedjelje.
Ulcerozni kolitis
Bezbjednost i efikasnost ustekinumaba procijenjena je u dva
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana multicentrična
klinička ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim
aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor 6 do 12; endoskopski podskor
≥ 2). Klinički razvojni program sastojao se od jednog ispitivanja
intravenske primjene indukcionog liječenja (UNIFI-I) u trajanju do
16 nedjelja poslije čega je slijedilo ispitivanje subkutane primjene
terapije održavanja u trajanju od 44 nedjelje (UNIFI-M), što je ukupno
predstavljalo najmanje 52 nedjelje terapije.
Rezultati efikasnosti prikazani za UNIFI-I i UNIFI-M bazirali su se
srednjoj procjeni endoskopskih rezultata.
Kliničko ispitivanje UNIFI-I je uključivalo 961-og pacijenta. Primarni
ishod ovog inicijalnog kliničkog ispitivanja je bio procenat ispitanika
koji su postigli kliničku remisiju do 8 nedjelje. Pacijenti su bili
randomizovani da primaju jednu intravensku infuziju preporučene doze
određene prema tjelesnoj masi (engl. tiered dose) od približno 6 mg/kg
(vidjeti Tabelu 1, dio 4.2) ili jednu intravensku infuziju fiksne doze
od 130 mg ustekinumaba, ili placebo u nultoj (0.) nedjelji.
Istovremena primjena oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, i
aminosalicilata je bila dozvoljena, i 90% pacijenata nastavilo je da
prima bar jedan od ovih ljekova. Uključeni pacijenti su prethodno morali
budu neuspješno liječeni konvencionalnom terapijom (kortikosteroidima
ili imunomodulatorima) ili najmanje jednim biološkim lijekom
(antagonistom TNFα i/ili vedolizumabom). Četrdeset i devet procenata
(49%) pacijenata je bilo neuspješno liječeno konvencionalnom terapijom,
ali ne i biološkom terapijom (od kojih 94% ranije nije primalo biološku
terapiju). Pedeset i jedan procenat (51%) pacijenata je bilo neuspješno
liječeno biološkom terapijom ili je nije podnosilo. Približno 50%
pacijenata je imalo najmanje jednu neuspješnu prethodnu anti-TNFα
terapiju (od kojih je kod 48% zabilježeno primarno odsustvo odgovora) a
njih 17% bilo je neuspješno liječeno najmanje jednom anti-TNFα terapijom
i vedolizumabom.
U kliničkom ispitivanju UNIFI-I, značajno veći procenat pacijenata je
bio u kliničkoj remisiji u grupi koja je primala ustekinumab u poređenju
sa placebom u 8-oj nedjelji (Tabela 10). Već u 2-oj nedjelji, odnosno na
prvoj zakazanoj posjeti u okviru kliničkog ispitivanja, kao i na svakoj
narednoj posjeti, veći procenat pacijenata liječenih ustekinumabom nije
imao rektalno krvarenje ili je postigao normalnu učestalost stolice u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Značajne razlike u
liječenju između grupa koje su primale ustekinumab i placebo prema
parcijalnom Mayo skoru i simptomatskoj remisiji zabilježene su već u 2.
nedjelji.
Efikasnost, u odnosu na primarni ishod, je bila veća u grupi koja je
primala dozu određenu prema tjelesnoj masi (6 mg/kg) u poređenju sa
grupom koja je primala dozu 130 mg pa se stoga za intravensku indukcionu
dozu preporučuje doziranje prema tjelesnoj masi.
Tabela 5: Sažeti prikaz ključnih ishoda efikasnosti u kliničkom
ispitivanju UNIFI-I (8. nedjelja)
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo | Preporučena doza |
| | | ustekinumaba^(£) |
| | N = 319 | |
| | | N = 322 |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija* | 5% | 16%^(a) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 9% (15/158) | 19% (29/156)^(c) |
| konvencionalnom terapijom, ali ne i | | |
| biološkom terapijom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 1% (2/161) | 13% (21/166)^(b) |
| biološkom terapijom^(¥) | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 0% (0/47) | 10% (6/58)^(c) |
| antagonistima TNFα i vedolizumabom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor^(§) | 31% | 62%^(a) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 35% (56/158) | 67% (104/156)^(b) |
| konvencionalnom terapijom, ali ne i | | |
| biološkom terapijom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 27% (44/161) | 57% (95/166)^(b) |
| biološkom terapijom^(¥) | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 28% (13/47) | 52% (30/58)^(c) |
| antagonistima TNFα i vedolizumabom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zacjeljivanje sluznice^(†) | 14% | 27%^(a) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 21% (33/158) | 33% (52/156)^(c) |
| konvencionalnom terapijom, ali ne i | | |
| biološkom terapijom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kod pacijenata neuspješno liječenih | 7% (11/161) | 21% (35/166)^(b) |
| biološkom terapijom | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska remisija^(‡) | 23% | 45%^(b) |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kombinacija simptomatske remisije i | 8% | 21%^(b) |
| zacjeljivanje sluznice^(⸸) | | |
+-----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(£) Doza za infuziju ustekinumaba prema režimu doziranja na osnovu tjelesne težine navede |
| u Tabeli 1. |
| |
| * Klinička remisija je definisana kao Mayo skor ≤2 poena, bez ijednog pojedinačnog |
| podskora > 1. |
| |
| ^(§) Klinički odgovor je definisan kao smanjenje početnog Mayo skora za ≥30% i ≥3 poena, uz |
| smanjenje početnog podskora za rektalno krvarenje ≥1 poena ili je podskor za rektalno |
| krvarenje 0 ili 1. |
| |
| ^(¥) Antagonist TNFα i/ili vedolizumab. |
| |
| ^(†) Zacjeljivanje sluznice je definisano kao Mayo endoskopski podskor 0 ili 1. |
| |
| ^(‡) Simptomatska remisija je definisana kao Mayo podskor učestalosti stolice od 0 ili 1 i |
| podskor za rektalno krvarenje 0. |
| |
| ^(⸸) Kombinacija simptomatske remisije i zaceljivanja sluznice je definisana kao podskor |
| učestalosti stolice od 0 ili 1, podskor za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podskor 0 ili |
| 1. |
| |
| ^(a) p < 0.001 |
| |
| ^(b) Nominalno značajno (p < 0.001) |
| |
| ^(c) Nominalno značajno (p < 0.05) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
Kliničko ispitivanje UNIFI-M procjenjivalo je 523 pacijenata koji su u
UNIFI-I postigli klinički odgovor nakon jedne intravenske primjene
ustekinumaba. Pacijenti su bili randomizovani da primaju supkutani režim
održavanja bilo sa 90 mg ustekinumaba na svakih 8 nedjelja, 90 mg
ustekinumaba na svakih 12 nedjelja ili placebo tokom 44 nedjelje (za
preporučeno doziranje za terapiju održavanja vidjeti dio 4.2 Sažetka
karakteristika lijeka Stelara Rastvor za injekcije (bočica) i Rastvor za
injekcije u napunjenom injekcionom špricu.
Značajno veći procenat pacijenata bili su u kliničkoj remisiji u obe
grupe koje su primale ustekinumab u poređenju sa grupom koja je primala
placebo u 44. nedjelji (vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6: Sažetak ključnih ishoda efikasnosti u studiji UNIFI-M (u 44.
nedjelji; 52 nedjelje od započinjanja indukcione doze)
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Placebo* | 90 mg ustekinumab | 90 mg ustekinumab |
| | | na svakih 8 | na svakih 12 |
| | N = 175 | nedjelja | nedjelja |
| | | | |
| | | N = 176 | N = 172 |
+================================+====================+====================+====================+
| Klinička remisija* | 24% | 44% ^(a) | 38% ^(b) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 31% (27/87) | 48% (41/85)^(d) | 49% (50/102) ^(d) |
| liječenih konvencionalnom | | | |
| terapijom, ali ne i biološkom | | | |
| terapijom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 17% (15/88) | 40% (36/91) ^(c) | 23% (16/70) ^(d) |
| liječenih biološkom | | | |
| terapijom^(¥) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 15% (4/27) | 33% (7/21)^(e) | 23% (5/22)^(e) |
| liječenih antagonistima TNFα i | | | |
| vedolizumabom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor u toku 44. | 45% | 71% ^(a) | 68% ^(a) |
| nedjelje^(§) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 51% (44/87) | 78% (66/85) ^(c) | 77% (78/102) ^(c) |
| liječenih konvencionalnom | | | |
| terapijom, ali ne i biološkom | | | |
| terapijom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 39% (34/88) | 65% (59/91) ^(c) | 56% (39/70) ^(d) |
| liječenih biološkom | | | |
| terapijom^(¥) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kod pacijenata neuspješno | 41% (11/27) | 67% (14/21)^(e) | 50% (11/22)^(e) |
| liječenih antagonistima TNFα i | | | |
| vedolizumabom | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Zacjeljivanje sluznice^(†) | 29% | 51% ^(a) | 44% ^(b) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor u toku 44. | 38% (17/45) | 58% (22/38) | 65% (26/40) ^(c) |
| nedjelje^(£) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička remisija bez | 23% | 42% ^(a) | 38% ^(b) |
| kortikosteroida | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dugotrajna remisija^(‡) | 35% | 57% ^(c) | 48% ^(d) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(⸸)Simptomatska remisija^(‡) | 45% | 68% ^(c) | 62% ^(d) |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kombinacija simptomatske | 28% | 48% ^(c) | 41% ^(d) |
| remisije i zacjeljivanje | | | |
| sluznice^(⸸) | | | |
+--------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Nakon odgovora na intravensku dozu ustekinumaba. |
| |
| ** Klinička remisija je definisana kao Mayo skor ≤2 poena, bez ijednog pojedinačnog |
| podskora > 1. |
| |
| ^(§) Klinički odgovor je definisan kao smanjenje početnog Mayo skora za ≥30% i ≥3 poena, uz |
| smanjenje početnog podskora za rektalno krvarenje ≥1 poena ili je podskor za rektalno |
| krvarenje 0 ili 1. |
| |
| ^(¥) Antagonist TNFα i/ili vedolizumab. |
| |
| ^(†) Zacjeljivanje sluznice se definiše kao Mayo endoskopski podskor 0 ili 1. |
| |
| ^(£) Održana klinička remisija tokom 44 nedjelje je definisana kao klinička remisija kod |
| pacijenata koji ne uzima kortikosteroide u 44. nedjelji. |
| |
| ^(€) Klinička remisija bez kortikosteroida je definisana kao klinička remisija kod pacijenata |
| koji ne uzima kortikosteroide u 44. nedjelji. |
| |
| ^(‖) Dugotrajna remisija je definisana kao parcijalna remisija prema Mayo skoru od ≥80% svih |
| prethodnih posjeta do 44. nedjelje i parcijalna remisija prema Mayo skoru na posljednjoj |
| posjeti (u 44. nedjelji). |
| |
| ^(‡) Simptomatska remisija je definisana kao Mayo podskor za učestalost stolice od 0 ili 1 i |
| podskor za rektalno krvarenje jednak 0. |
| |
| ^(⸸) Kombinacija simptomatske remisije i zacjeljivanja sluznice je definisano kao podskor za |
| učestalost stolice od 0 ili 1, podskor za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podskor 0 ili 1. |
| |
| ^(a) p < 0,001 |
| |
| ^(b) p < 0,05 |
| |
| ^(c) Nominalno značajno (p < 0,001) |
| |
| ^(d) Nominalno značajno (p < 0,05) |
| |
| ^(e) Nije statistički značajno |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Korisno dejstvo ustekinumaba na klinički odgovor, zacjeljivanje sluznice
i kliničku remisiju zabilježeno je kod indukcione terapije i kod
terapije održavanja kod pacijenata kod kojih je konvencionalna terapija
bila neuspješna, ali biološka terapija nije bila bezuspješna, kao i kod
onih kod kojih je bila neuspješna bar jedna prethodna terapija
antagonistima TNFα, uključujući i pacijente sa primarnim odsustvom
odgovora na terapiju antagonistima TNFα. Korisno dejstvo je zabilježeno
i kod indukcione terapije kod pacijenata kojih je neuspješna bila bar
jedna prethodna terapija antagonistom TNFα i vedolizumabom, ali je broj
pacijenata u ovoj podgrupi bio premali da bi se mogli izvući definitivni
zaključci o korisnom dejstvu u ovoj grupi tokom održavanja.
Pacijenti koji su u 16. nedjelji postigli odgovor na indukcionu terapiju
ustekinumabom
Pacijenti liječeni ustekinumabom koji nijesu postigli odgovor u 8.
nedjelji ispitivanja UNIFI-I primili su 90 mg ustekinumaba supkutano u
8. nedjelji (36% pacijenata). Od tih pacijenata, njih 9% koji su
inicijalno randomizovani da prime preporučenu indukcionu dozu postigli
su kliničku remisiju a njih 58% su postigli klinički odgovor do 16.
nedjelje.
Pacijenti koji nijesu postigli klinički odgovor na indukcionu terapiju
ustekinumabom do 8. nedjelje ispitivanja UNFI-I ali su postigli odgovor
do 16. nedjelje (157 pacijenata) uključeni su u nerandomizovani dio
kliničkog ispitivanja UNIFI-M tokom kog su nastavili da primaju dozu
održavanja na svakih 8 nedjelja; od tih pacijenata većina (62%) je imala
održan odgovor a 30% je postiglo remisiju u 44. nedjelji.
Produžetak ispitivanja
U ispitivanju UNIFI, pacijenti koji su završili ispitivanje tokom 44
nedjelje bili su podobni za nastavak liječenja u produžetku ispitivanja.
Među 400 pacijenata koji su pristupili i bili liječeni ustekinumabom na
12 ili 8 nedjelja u produžetku ispitivanja, simptomatska remisija se
generalno održala tokom 200 nedjelje kod pacijenata kod kojih
konvencionalna terapija nije bila uspješna (ali ne biološka terapija) i
kod kojih biološka terapija nije bila uspješna, uključujući one koji su
prethodno neuspješno liječeni i sa anti-TNF ljekovima i sa
vedolizumabom. Među pacijentima koji su 4 godine primali terapiju
lijekom ustekinumab i koji su procjenjivani korišćenjem punog Mayo
skor-a u 200. nedjelji održavanja, kod 74.2% (69/93) i 68.3% (41/60) se
održalo zalječenje sluzokože i klinička remisija.
Bezbjednosna analiza koja je uključivala 457 pacijenata (1289,9
osoba-godina) praćenih 220 nedjelja, pokazala je bezbjednosni profil
između 44. i 220. nedjelje koji je bio komparabilan sa onim zabilježenim
do 44. nedjelje.
U ovom produžetku isitivanja, u trajanju do 4 godine liječenja kod
pacijenata sa ulceroznim kolitisom, nijesu identifikovani novi
bezbjednosni problemi.
Normalizacija endoskopskih nalaza
Normalizacija endoskopskih nalaza je definisana kao Mayo endoskopski
podskor 0 i zabilježena je već u 8-oj nedjelji kliničkog ispitivanja
UNIFI-I. U 44-toj nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-M normalizacija
je zabilježena kod 24% pacijenata koji su primali ustekinumab na svakih
12 nedjelja, 29% pacijenata koji su primali ustekinumab na svakih
8 nedjelja, u poređenju sa 18% pacijenata koji su primali placebo.
Histološko i histo-endoskopsko zacjeljivanje sluznice
Histološko zacjeljivanje (bilo je definisano kao infiltracija neutrofila
u < 5% kripti, odsustvo destrukcije kripti, i odsustvo erozija,
ulceracija i odsustvo granulacionog tkiva) procenjivano je u 8. nedjelji
kliničkog ispitivanja UNIFI-I i 44. nedjelji kliničkog ispitivanja
UNIFI-M. U 8. nedjelji, nakon primjene jedne intravenske indukcione
doze, procenat pacijenata koji su postigli histološko zacjeljenje je bio
značajno veći u grupi koja je primila preporučenu dozu lijeka (36%) u
poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (22%). Ovo dejstvo se
održalo do 44. nedjelje kod značajno više pacijenata koji su postigli
histološko zacjeljenje i to u grupi koja je primala ustekinumab na
svakih 12 nedjelja (54%) i na svakih 8 nedjelja (59%) u poređenju sa
grupom koje je primala placebo (33%).
Histo-endoskopsko zacjeljivanje sluznice kao kombinovana mjera primarnog
ishoda koja je bila definisana kao ispitanici koji su dostigli
zacjeljivanje sluznice i histološko zacjeljivanje procjenjivana je u 8.
nedjelji u kliničkom ispitivanju UNIFI-I i u 44. nedjelji u kliničkom
ispitivanju UNIFI-M. U 8. nedjelji je zabilježeno značajno poboljšanje
histo-endoskopskog zacjeljenja sluznice kod pacijenata koji su primili
ustekinumab u preporučenoj dozi (18%) u odnosu na pacijente koji su
primili placebo (9%). U 44. nedjelji, zabilježeno je održavanje ovog
dejstva kod značajno više pacijenata koji su postigli histo-endoskopsko
zacjeljenje sluznice u grupama koje su primale ustekinumab na svakih 12
nedjelja (39%) i na svakih 8 nedjelja (46%) u poređenju sa grupom koja
je primala placebo (24%).
Kvalitet života povezan sa zdravljem
Kvalitet života povezan sa zdravljem procjenjivan je upitnikom za
procjenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornim bolestima crijeva
(IBDQ), upitnikom SF-36 i evropskim upitikom o kvalitetu života
EuroQoL-5D (EQ-5D).
U 8. nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-I, kod pacijenata koji su
primali ustekinumab zabilježena su značajno veća i klinički značajna
poboljšanja ukupnog IBDQ skora, rezultata upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, i
kao i zbirnog skora za mentalne i fizičke komponente upitnika SF-36 u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Ova poboljšanja su kod
pacijenata koji su primali ustekinumab u kliničkom ispitivanju UNIFI-M
tokom bila održana do 44. nedjelje. Poboljšanje u kvalitetu života
povezanim sa zdravljem mjereno pomoću IBDQ i SF-36 se generalno održalo
u produžetku ispitivanja tokom 200. nedjelje.
U poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, kod pacijenata koji
su liječeni ustekinumabom zabilježeno je značajno veće poboljšanje
produktivnosti na radu što bilo procijenjeno na osnovu većeg smanjenja
sveukupnog rezultata za narušenu radnu sposobnost i sposobnost
obavljanja svakodnevnih aktivnosti, a prema upitiku WPAI-GH.
Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa ulceroznim kolitisom
Tokom 8 nedjelja kliničkog ispitivanja UNIFI-I, procenat ispitanika
hospitalizovanih zbog razloga povezanih sa ulceroznim kolitisom bio je
značajno manji kod ispitanika koji su bili u grupi koja je primala
ustekinumab u preporučenoj dozi (1,6%, 5/322) u poređenju sa grupom koja
je primala placebo (4,4%, 14/319). Pored toga, nijedan ispitanik koji je
primao ustekinumab u preporučenoj dozi nije bio podvrgnut hirurškoj
intervenciji povezanoj sa ulceroznim kolitisom dok je u grupi koja je
primala placebo takvom zahvatu bilo podvrgnuto 0,6% (2/319).
Tokom 44 nedjelje kliničkog ispitivanja UNIFI-M, procenat ispitanika
koji su bili hospitalizovani zbog ulceroznog kolitisa je bio značajno
niži kod ispitanika u obje grupe koja je primala ustekinumab (2,0%,
7/348) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (5,7%, 10/175).
Tokom 44. nedjelje, hirurškim intervencijama povezanim sa ulceroznim
kolitisom bio je podvrgnut manji broj ispitanika u grupi liječenoj
ustekinumabom (0,6%; 2/348) nego u grupi koja je primala placebo (1,7%;
3/175).
Imunogenost
Antitijela na ustekinumab se mogu javiti tokom terapije ustekinumabom i
većina njih je neutrališuća. Stvaranje anti-ustekinumab antitijela je
udruženo sa povećanim klirensom kod pacijenata sa Kronovom bolešću i
ulceroznim kolitisom. Nije uočena smanjena efikasnost. Ne postoji
očigledna povezanost između postojanja anti-ustekinumab antitijela i
pojave reakcije na mjestu primjene injekcije.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja ustekinumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za Kronovu bolest i ulcerozni kolitis (vidjeti dio 4.2.
Doziranje i način primjene kod pedijatrijskih pacijenata).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon preporučene intravenske početne doze, medijana maksimalne
koncentracije ustekinumaba u serumu, zabilježene 1 sat nakon infuzije,
bila je 126,1 mikrograma/ml kod pacijenata sa Kronovom bolešću i 127,0
mikrograma/ml kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom.
Distribucija
Medijana volumena distribucije tokom terminalne faze (Vz), a nakon
jednokratne intravenske primjene lijeka kod pacijenata sa psorijazom, u
opsegu je od 57 do 83 ml/kg.
Biotransformacija
Tačan metabolički put ustekinumaba nije poznat.
Eliminacija
Medijana sistemskog klirensa (CL) nakon jednokratne intravenske primjene
lijeka kod pacijenata sa psorijazom kretala se u opsegu od 1,99 do 2,34
ml/dan/kg. Medijana poluvremena eliminacije (t_(1/2)) ustekinumaba
iznosila je približno 3 nedjelje kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom,
Kronovom bolešću, psorijazom i/ili psorijaznim artritisom, u opsegu od
15 do 32 dana tokom svih kliničkih ispitivanja terapije psorijaze i
psorijaznog artritisa.
Linearnost doze
Sistemska izloženost ustekinumabu (C_(max) i PIK) povećala se približno
proporcionalno dozi nakon jednokratne intravenske primjene u doznom
opsegu od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg.
Posebne grupe pacijenata
Ne postoje farmakokinetički podaci kod pacijenata sa poremećajem
funkcije bubrega i jetre.
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja sa intravenskom primjenom
ustekinumaba kod starijih ili pedijatrijskih pacijenata.
Kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, na
varijabilnost klirensa ustekinumaba uticala je tjelesna masa, nivo
albumina u serumu, pol, i status antitijela na ustekinumab dok je
tjelesna masa bila glavna kovarijanta koja je imala uticaja na volumen
distribucije.
Uz to, kod Kronove bolesti klirens je pod uticajem C-reaktivnog
proteina, statusa neuspjeha primjene TNF antagonista i rase (Azijati
naspram ostalih). Uticaj navedenih kovarijabli bio je unutar ±20%
tipične referentne vrijednosti odgovarajućeg farmakokinetičkog
parametra, pa nije potrebna korekcija doze za ove kovarijable.
Istovremena upotreba imunomodulatora nije imala značajan uticaj na
raspoloživost ustekinumaba.
Regulacija enzima CYP450
Efekti IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450 procjenjivani su in
vitro u ispitivanju na humanim hepatocitima, u kome je utvrđeno da IL-12
i/ili IL-23, u koncentracijama od 10 nanograma/ml, nijesu mijenjali
aktivnost humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4;
vidjeti dio 4.5.).
Sprovedeno je otvoreno, kliničko ispitivanje interakcije ljekova faze 1,
ispitivanje CNTO1275CRD1003, kako bi se procijenio efekat ustekinumaba
na aktivnosti enzima citohroma P450 nakon indukcije i održavanja doze
kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (n=18). Nisu primijećene
klinički značajne promjene u izloženosti kofeinu (CYP1A2 supstrat),
varfarinu (CYP2C9 supstrat), omeprazolu (CYP2C19 supstrat),
dekstrometorfanu (CYP2D6 supstrat) ili midazolamu (CYP3A supstrat) kada
se primjenjuju zajedno sa ustekinumabom prema odobrenom preporučenom
doziranju kod pacijenata sa Kronovom bolešću (vidjeti dio 4.5).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude (npr.
toksičnost na organe) na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza
i razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući i procjenu
bezbjednosne farmakologije. U ispitivanjima razvojne i reproduktivne
toksičnosti na makaki majmunima, nijesu zabilježena neželjena dejstva na
fertilitet kod mužjaka, kao ni defekti na rođenju, ni razvojna
toksičnost. Nijesu zabilježena neželjena dejstva na fertilitet kod
ženki, koristeći analogna antitijela za IL-12/23 kod miševa.
Nivoi doza u ispitivanjima na životinjama bili su približno 45 puta veći
od najveće ekvivalentne doze koja je namijenjena za liječenje pacijenata
sa psorijazom, i rezultirali su više od 100 puta većim maksimalnim
koncentracijama u serumu kod majmuna nego kod ljudi.
Ispitivanja karcinogenosti ustekinumaba nijesu sprovedena, usljed
nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela bez ukrštene reaktivnosti
za IL-12/23 p40 glodara.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
dinatrijum edetat, dihidrat (E385)
L-histidin
L-histidin monohidrohlorid, monohidrat
L-metionin
polisorbat 80 (E433)
saharoza
voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nijesu rađena, ovaj lijek se ne
smije miješati sa drugim ljekovima. Lijek Stelara se smije razblaživati
samo sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Lijek Stelara se ne
smije primjenjivati istovremeno u istoj intravenskoj liniji sa drugim
ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Ne zamrzavati.
Lijek je nakon razblaživanja u fizičko-hemijskom pogledu stabilan u
periodu do 8 sati na temperaturi od 15-25 °C.
S mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda razblaživanja ne
isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek se mora
primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
tokom primjene su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) zapremine 30 ml
zatvorena obloženim čepom od butilgume, koja sadrži 26 ml koncentrata za
rastvor za infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu
bočicu i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor u bočici ne treba mućkati. Prije primjene lijeka potrebno je
rastvor vizuelno pregledati kako bi se uočile čestice ili promjena boje.
Rastvor je bistar, bezbojan, do blago žut. Lijek ne treba koristiti
ukoliko je rastvor promijenio boju ili je zamućen, ili ukoliko su
prisutne strane čestice.
Razblaživanje
Lijek Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju mora razblažiti i
pripremiti zdravstveni radnik koristeći aseptični postupak.
1. Izračunajte dozu i broj bočica lijeka Stelara koje su potrebne na
osnovu tjelesne mase pacijenta (vidjeti dio 4.2, Tabela 1). Jedna
bočica lijeka Stelara sadrži 130 mg ustekinumaba u 26 ml koncentrata
za rastvor za infuziju. Koristite samo cijele bočice lijeka Stelara.
2. Izvucite i uklonite zapreminu rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml
(0,9%) iz infuzione boce od
250 ml, koja je jednaka zapremini lijeka Stelara koja će se dodati
(uklonite 26 ml rastvora natrijum hlorida za svaku bočicu lijeka Stelara
koja Vam je potrebna, za 2 bočice - uklonite 52 ml, za 3 bočice -
uklonite 78 ml, za 4 bočice - uklonite 104 ml).
3. Izvucite 26 ml lijeka Stelara iz svake bočice koja Vam je potrebna i
dodajte u infuzionu bocu od 250 ml. Konačna zapremina u infuzionoj
boci treba da bude 250 ml. Lagano promiješajte.
4. Vizuelno pregledajte razblaženi rastvor prije primjene. Nemojte
koristiti ako uočite neprovidne čestice, promjenu boje ili strane
čestice.
5. Razblaženi rastvor primijenite tokom vremena od najmanje jednog
sata. Jednom kada je razblažen, potrebno je da infuzioni rastvor
bude primijenjen u roku od osam sati od razblaživanja u infuzionoj
boci.
6. Koristite isključivo infuzioni set sa linijskim, sterilnim,
nepirogenim filterom sa slabim afinitetom za vezanje proteina
(veličina pora 0,2 mikrometra).
7. Bočica lijeka je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/679 - 3554
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine