Spirtos uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Spirtos^(®), 250 mg, film tableta
INN: gefitinib
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 250 mg gefitiniba.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 163,5 mg laktoza, monohidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle bikonveksne film tablete, braon boje (sa prečnikom od približno
11 mm) sa utisnutom oznakom ʺG9FB 250ʺ sa jedne strane.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Spirtos je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim
karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju
aktivirajuće mutacije tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora
rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EFGR-TK)
(vidjeti dio 4.4).
Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Spirtos treba da započne i nadgleda ljekar specijalista
sa iskustvom u liječenju karcinoma.
Doziranje:
Preporučena doza lijeka Spirtos je jedna tableta od 250 mg, jednom
dnevno. Ako pacijent propusti dozu lijeka Spirtos, treba da je uzme čim
se sjeti. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne
treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smiju da uzimaju dvostruku
dozu (dvije doze istovremeno) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Spirtos kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema relevantne primjene gefitiniba u
pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća
(NSCLC).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh
skor B ili C) usljed ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u
plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih
događaja. Koncentracije gefitiniba u plazmi nijesu bile povišene kod
pacijenata sa povišenim vrijednostima aspartat transaminaze (AST),
alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega koji imaju klirens kreatinina ˃ 20 ml/min. Dostupni su samo
ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 ml/min i
zato se preporučuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata (vidjeti
dio 5.2).
Spori metabolizeri CYP2D6
Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po
genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba
pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (vidjeti dio 5.2).
Prilagođavanje doze zbog toksičnosti
Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži,
može se uspješno pomoći ako im se terapija na kratko (do 14 dana)
prekine, a zatim ponovo započne uvođenjem doze od 250 mg (vidjeti dio
4.8). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba
obustaviti primjenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.
Način primjene:
Tableta se primjenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto
vrijeme svakog dana. Tableta se može progutati cijela sa vodom, ili ako
uzimanje cijele tablete nije moguće, tableta se može primijeniti u
obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne smije se koristiti nijedna
druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne
lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne
rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti
odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 minuta). Ivice čaše
treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se može
davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se razmatra primjena lijeka Spirtos u terapiji lokalno
uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je da se obavi procjena
statusa mutacije EGFR tumorskog tkiva kod svih pacijenata. Ukoliko
uzorak tumorskog tkiva ne može da se procijeni, može se koristiti
cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena
iz uzorka krvi (plazme).
Kada se procjenjuje status mutacije EFGR tumora ili ctDNK, treba
primjenjivati samo robustne, pouzdane i osjetljive testove sa dokazanom
primjenljivošću, kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni
rezultati (vidjeti dio 5.1).
Intersticijalna bolest pluća
Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak,
zabilježena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od
ovih slučajeva imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Ako se kod
pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma, kao što su dispneja,
kašalj i povišena tjelesna temperatura, terapiju lijekom Spirtos treba
obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, primjenu
lijeka Spirtos treba obustaviti i pacijenta liječiti na odgovarajući
način.
U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanoj studiji slučajeva
sprovedenoj u Japanu na 3159 pacijenata sa NSCLC liječenih gefitinibom
ili hemioterapijom, koji su praćeni tokom 12 nedjelja, utvrđeni su
sljedeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su
pacijenti primali lijek ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje
(engl. performance status, PS ≥ 2), dokazano smanjenje normalnog plućnog
tkiva CT pregledom (≤ 50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (˂ 6 mjeseci),
već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55
godina starosti) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od pojave IBP
tokom terapije gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan
uglavnom tokom prve 4 nedjelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds
ratio) 3,8%; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji
(prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među
pacijentima koji su razvili IBP sa obje terapije bio je veći kod
pacijenata sa sljedećim faktorima rizika: pušenje, smanjenje normalnog
plućnog tkiva dokazano CT pregledom (≤ 50%), već postojeća IBP, starije
životno doba (≥ 65 godina starosti), i opsežne pleuralne priraslice (≥
50%).
Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre
Zabilježeni su i poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze,
bilirubina) koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (vidjeti
dio 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u
pojedinim slučajevima imali smrtni ishod. Zbog toga se preporučuje
periodična kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib treba oprezno
koristiti u prisustvu blagih do umjerenih promjena funkcije jetre.
Ukoliko su ove promjene teške, treba razmisliti i o obustavljanju ovog
lijeka.
Pokazano je da oštećena funkcija jetre usljed ciroze vodi povećanim
koncentracijama gefitiniba u plazmi (vidjeti dio 5.2).
Interakcije sa drugim ljekovima
Supstance koje indukuju aktivnost CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam
gefitiniba i smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome,
istovremena primjena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin,
rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum)) može da smanji efikasnost terapije i treba je
izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6,
terapija jakim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih
koncentracija gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom
CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih
reakcija na gefitinib (vidjeti dio 4.5).
Povećanje vrijednosti internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR)
i/ili pojava krvarenja primijećeni su kod nekih pacijenata koji su
primjenjivali varfarin zajedno sa gefitinibom (vidjeti dio 4.5).
Pacijentima koji uzimaju varfarin istovremeno sa gefitinibom treba
redovno kontrolisati protrombinsko vrijeme (PT) ili vrijednost INR, kako
bi se uočile eventualne promjene.
Ljekovi koji uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što
su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H₂ receptora, mogu da smanje
biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa tako i
njegovu efikasnost. Antacidi, ako se primjenjuju redovno u kratkom
vremenskom periodu u odnosu na primjenu gefitiniba (vidjeti djelove 4.5
i 5.2), mogu imati sličan efekat.
Podaci iz kliničkih ispitivanja faze II, u kojima su gefitinib i
vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju na to da gefitinib može
pogoršati neutropenijsko dejstvo vinorelbina.
Laktoza
Lijek Spirtos sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
Dodatne mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijentima treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru u slučaju
pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije,
jer mogu indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba
liječiti kako je klinički indikovano (vidjeti dio 4.8).
Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na
keratitis, kao što su akutni ili pogoršani: inflamacija oka, suzenje,
osjetljivost na svjetlost, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka,
treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.
Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulcerativnog keratitisa, terapiju
gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se
simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba
razmotriti trajni prekid terapije gefitinibom.
U jednoj kliničkoj studiji faze I/II u kojoj je ispitivana primjena
gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa
novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim
supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa
smrtnim ishodom) CNS hemoragije od 45 uključenih pacijenata. Zabilježen
je još jedan slučaj CNS hemoragije kod djeteta sa ependimomom iz
ispitivanja u kome je primjenjivan samo gefitinib. Povećan rizik od
moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju
gefitinib nije potvrđen.
Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije kod pacijenata
koji su uzimali gefitinib. U većini slučajeva je ovo udruženo sa drugim
poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primjenu drugih
ljekova, kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu
gastrointestinalne ulceracije, uzrast, pušenje, metastaze u crijevima na
mjestima perforacije.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450
(uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u
plazmi
Rezultati in vitro studija su pokazali da je gefitinib supstrat
p-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke
posljedice ovog in vitro nalaza.
Supstance koje inhibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba.
Istovremena primjena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr.
ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze,
klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u
plazmi. Povećanje može biti klinički značajno jer su neželjene reakcije
povezane sa dozom i izloženošću lijeku. Povećanje može biti izraženije
kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6.
Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih
ispitanika dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK-a gefitiniba
za 80%. U slučajevima istovremene primjene snažnih inhibitora CYP3A4,
pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija na
gefitinib.
Nema dostupnih podataka o istovremenom liječenju sa inhibitorom CYP2D6,
ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko
povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi
metabolizeri CYP2D6 (vidjeti dio 5.2). Ako se započne istovremena
terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti
zbog mogućih neželjenih reakcija.
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da povećaju
metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i time smanje
njegovu efikasnost. Treba izbjegavati istovremenu primjenu supstanci
koje indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija
rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih ispitanika je smanjila
srednju vrijednost PIK-a gefitiniba za 83% (vidjeti dio 4.4).
Supstance koje uzrokuju značajano neprekidno povećanje pH vrijednosti
želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako smanjiti
njegovu efikasnost. Velike doze kratkodjelujućih antacida mogu imati
sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vrijeme kad i
gefitinib. Istovremena primjena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja
uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrijednosti ≥ 5, dovodi do
smanjenja srednje vrijednosti PIK-a gefitiniba za 47% kod zdravih
ispitanika (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promijeniti pod
dejstvom gefitiniba
Rezultati in vitro studija su pokazali da gefitinib ima ograničenu
mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji kod pacijenata,
gefitinib je primijenjen istovremeno sa metoprololom (supstrat za
CYP2D6). To je dovelo do porasta izloženosti metoprololu od 35%. Ovakav
porast bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa malom
terapijskom širinom. Kada se razmatra primjena supstrata CYP2D6 zajedno
sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti podešavanje doze supstrata CYP2D6,
posebno za preparate sa malom terapijskom širinom.
Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast
cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog saznanja nije
poznat.
Druge moguće interakcije
Povećanje vrijednosti INR i/ili krvarenje su prijavljeni kod nekih
pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin (vidjeti dio 4.4).
Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom liječenja
ne smiju da zatrudne.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja
na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Mogući rizik za ljude je nepoznat. Lijek Spirtos se ne smije koristiti
tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja
na životinjama pokazuju da se i gefitinib i njegovi metaboliti izlučuju
u mlijeko ženki pacova (vidjeti dio 5.3). Gefitinib je kontraindikovan
tokom dojenja, zato dojenje treba prekinuti tokom terapije gefitinibom
(vidjeti dio 5.3).
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom terapije gefitinibom prijavljena je pojava astenije. Zbog toga,
pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni kada
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III: ISEL, INTEREST
i IPASS (2462 pacijenata liječenih gefitinibom), najčešće prijavljene
neželjene reakcije na lijek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata
su dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i
svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog mjeseca
terapije i obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je
imalo teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 prema zajedničkim
kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)).
Približno 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija.
Kod 1,3% pacijenata primijećena je intersticijalna bolest pluća (IBP),
često teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom.
Tabelarni prikaz neželjenih događaja
Bezbjednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog
razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U tabeli 1
neželjena dejstva na lijek su, gdje je to moguće, podijeljena u
kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava
neželjenih događaja u zbirnim podacima iz kliničkih studija ISEL,
INTEREST i IPASS faze III (kod 2462 pacijenta koji su primali
gefitinib).
Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:
veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do ˂1/10); povremeno (≥1/1000 do
˂1/100); rijetko (≥1/10000 do ˂1/1000); veoma rijetko (˂1/10000
pacijenata); nepoznata učestalost (ne može se procjeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana
prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Neželjena dejstva prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti |
| javljanja |
+:========================+:========================+:========================+
| Poremećaji metabolizma | Veoma često | Anoreksija, blaga ili |
| i ishrane | | umjerena |
| | | |
| | | (CTC gradus 1 ili 2). |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis, |
| | | blefaritis i suvo |
| | | |
| | | oko⃰, uglavnom blage |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Erozija rožnjače, |
| | | reverzibilna i |
| | | povremeno povezana sa |
| | | |
| | | poremećajem rasta |
| | | trepavica. |
| | +-------------------------+
| | | Keratitis (0,12%). |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hemoragija, kao što su |
| | | epistaksa i |
| | | |
| | | hematurija. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Često | Intersticijalna bolest |
| i medijastinalni | | pluća (1,3%), često |
| poremećaji | | teška (CTC gradus 3-4). |
| | | |
| | | Zabilježeni su i |
| | | slučajevi sa smrtnim |
| | | ishodom. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja, uglavnom |
| poremećaji | | blaga ili umjerena (CTC |
| | | gradus 1 ili 2). |
| | +-------------------------+
| | | Povraćanje, uglavnom |
| | | blago do |
| | | |
| | | umjereno (CTC gradus 1 |
| | | ili 2). |
| | +-------------------------+
| | | Mučnina, uglavnom blaga |
| | | (CTC |
| | | |
| | | gradus 1). |
| | +-------------------------+
| | | Stomatitis, |
| | | predominantno blage |
| | | |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Dehidratacija, kao |
| | | posljedica dijareje, |
| | | mučnine, povraćanja ili |
| | | |
| | | anoreksije. |
| | +-------------------------+
| | | Suva usta*, |
| | | predominantno blage |
| | | |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis. |
| | +-------------------------+
| | | Gastrointestinalna |
| | | perforacija. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Povećanje vrijednosti |
| poremećaji | | alanin |
| | | aminotransferaze, |
| | | uglavnom blago |
| | | |
| | | do umjereno. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Povećanje vrijednosti |
| | | aspartat |
| | | |
| | | aminotransferaze, |
| | | uglavnom blago do |
| | | umjereno. |
| | +-------------------------+
| | | Povećanje vrijednosti |
| | | bilirubina, |
| | | |
| | | uglavnom blago do |
| | | umjereno. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Hepatitis⃰ ⃰ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Reakcije na koži, |
| potkožnog tkiva | | uglavnom blage do |
| | | umjerene (CTC gradus 1 |
| | | ili 2), pustularni |
| | | osip, ponekad sa |
| | | |
| | | svrabom i suvom kožom, |
| | | uključujući kožne |
| | | fisure, na |
| | | |
| | | eritematoznoj površini. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Promjene na noktima. |
| | +-------------------------+
| | | Alopecija. |
| | +-------------------------+
| | | Alergijske reakcije |
| | | (1,1%), |
| | | |
| | | uključujući angioedem i |
| | | urtikariju. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | |
| | | eritrodizestezije. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Bulozna stanja, |
| | | uključujući |
| | | |
| | | toksičnu epidermalnu |
| | | nekrolizu, |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, |
| | | |
| | | erythema multiforme. |
| | +-------------------------+
| | | Kožni vaskulitis. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Asimptomatsko povećanje |
| urinarnog trakta | | laboratorijskih |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | kreatinina u krvi. |
| | +-------------------------+
| | | Proteinurija. |
| | +-------------------------+
| | | Cistitis. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Hemoragijski cistitis. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija, uglavnom |
| reakcije na | | blaga (CTC |
| | | |
| mjestu primjene | | gradus 1). |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Pireksija. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Učestalost neželjenih dejstava koja se odnose na odstupanja
laboratorijskih vrijednosti zasniva se na pacijentima koji su imali
promjene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC
gradusa u odnosu na početne vrijednosti.
⃰ Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima u kojima
je prisutna suvoća (uglavnom reakcije na koži) koje se viđaju u toku
primjene gefitiniba.
⃰ ⃰ Ovo uključuje izolovane slučajeve insuficijencije jetre, koji su u
nekim slučajevima imali smrtni ishod.
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih dejstava tipa
IBP je bila 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji
gefitinibom, prema 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji
docetakselom. Jedan događaj tipa IBP je imao smrtni ishod, i ovo se
desilo kod pacijenta koji je bio na terapiji gefitinibom.
U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP u ukupnoj
populaciji je bila približno 1% u obje grupe. Većina prijavljenih
neželjenih dejstava tipa IBP javila se kod pacijenata azijskog etničkog
porijekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima azijskog
porijekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila približno 3%, a
kod onih na terapiji placebom 4%. Jedan događaj tipa IBP je imao smrtni
ishod i ovo se desilo kod pacijenta koji je primao placebo.
U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata)
zabilježena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata
koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa smrtnim ishodom
je bio 38,6%.
U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj na 1217
pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom
karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih
pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca događaja tipa IBP
iznosila je 2,6% u grupi koja je bila na terapiji gefitinibom, u
poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u
kliničkim ispitivanjima faze I, ograničen broj pacijenata liječen je
dnevnim dozama do 1000 mg. Zabilježena je povećana učestalost i težina
nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene
reakcije povezane sa predoziranjem treba liječiti simptomatski; posebno
je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički
indikovano. U jednoj studiji, ograničen broj pacijenata je bio na
terapiji dozama od 1500 mg do 3500 mg, jednom nedjeljno. U ovoj studiji,
izloženost gefitinibu se nije povećavala sa povećanjem doze, neželjeni
događaji su bili blage do umjerene težine i u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom gefitiniba.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01XE02
Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo
Epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1;ErbB1]) su
ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih i karcinomskih
ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u karcinomskim ćelijama je značajan
faktor rasta tumorskih ćelija, blokade apoptoze, porasta stvaranja
angiogenh faktora i olakšavanja procesa metastaze.
Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin kinaze
receptora epidermalnog faktora rasta i efikasna je terapija za pacijente
koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na tirozin kinaznom dijelu
EGFR-a, bez obzira koja je linija terapije. Nije pokazana klinički
značajna aktivnost kod pacijenata sa tumorima za koje je poznato da
nemaju mutaciju na EGFR.
Uobičajene mutacije koje aktiviraju EFGR (delecije u eksonu 19; L858R)
daju robustne rezultate koji podržavaju osjetljivost na gefitinib; na
primjer odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) (95% CI) za preživljavanje
bez progresije bolesti iznosi 0,489 (0,336; 0,710) uz gefitinib naspram
dvostrukoj hemioterapiji [WJTOG3405]. Podaci o odgovoru na gefitinib su
malobrojniji kod pacijenata čiji tumori sadrže manje uobičajene
mutacije; dostupni podaci ukazuju da su G719X, L861Q i S7681 osjetljive
mutacije; dok samo mutacije T790M ili insercije u eksonu 20
predstavljaju mehanizme rezistencije.
Rezistencija
Većina NSCLC tumora sa senzibilizirajućim mutacijama EFGR kinaza
eventualno razviju rezistenciju na terapiju gefitinibom, sa medijanom
vremena do progresije bolesti od 1 godine. U oko 60% slučajeva,
rezistencija je udružena sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se
T790M ciljani inhibitori tirozin kinaze EFGR mogli razmatriti kao
sljedeća terapijska opcija. Drugi mogući mehanizmi rezistencije koji su
prijavljeni nakon terapije sa ljekovima koji blokiraju EGFR signal
uključuju zaobilaznu signalizaciju, kao što je amplifikacija HER2 i MET
gena i PIK3CA mutacija. Fenotipska promjena u mikrocelularni karcinom
pluća je takođe prijavljena u 5-10% slučajeva.
Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNA)
U IFUM studiji, status mutacije je procjenjivan na uzorcima tumora i
uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, primjenom kompleta testnih reagensa
Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). Oba, i uzorak ctDNA i uzorak
tumora, bilo je moguće procijeniti kod 652 pacijenta, od njih 1060 koji
su obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective
response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni na tumorske i
ctDNK mutacije je bila 77% (95% CI: 66% do 86%) i kod onih koji su bili
samo pozitivni na tumorsku mutaciju od 60% (95% CI: 44% do 74%).
Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNA kod svih ispitivanih pacijenata kod kojih su se mogla procijeniti oba uzorka
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Veličina | Definicija | IFUM stopa % | IFUM N |
| | | (CI) | |
+:================+:===============+:===============+:================+
| Osjetljivost | Procenat M+ | 65,7 (55,8; | 105 |
| | tumora kod | 74,7) | |
| | | | |
| | kojih je ctDNA | | |
| | bio M+ | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Specifičnost | Procenat M- | 99,8 (99,0; | 547 |
| | tumora kod | 100,0) | |
| | | | |
| | kojih je ctDNA | | |
| | bio M- | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
Ovi podaci su u skladu sa unaprijed planiranom eksploratornom analizom
podgrupe japanskih pacijenata iz studije IPASS (Goto 2012). U toj
studiji se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNA dobijena iz
seruma, a ne plazme, primjenom kompleta testnih reagenasa EFGR Mutation
Test Kit (DxS) (N=86). U toj studiji, osjetljivost je bila 43,1%, a
specifičnost 100%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prva linija terapije
Randomizovana klinička studija faze III, prve linije terapije (IPASS)
sprovedena u Aziji¹ kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC (stadijum III
B ili IV) i sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši
laki pušači (prestali su sa pušenjem prije 15 ili više godina, a pušili
su ≤ 10 pakovanja godišnje) ili nikada nijesu pušili (vidjeti Tabelu 3).
¹ Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur,
Tajvan i Tajland.
Tabela 3 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| Populacija | N | Stopa | Primarni | Ukupno |
| | | objektivnog | parametar | preživljavanje |
| | | odgovora i | praćenja | ^(ab) |
| | | 95% CI za | Preživljavanje | |
| | | razliku | bez progresije | |
| | | između | bolesti | |
| | | terapija | | |
| | | ^(a) | (PFS) ^(ab) | |
+:============+:============+:============+:===============+:===============+
| Ukupna | 1217 | 43,0% prema | HR 0,74 [0,65; | HR 0,90 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | 32,2% | 0,85] 5,7 m | [0,79; 1,02] |
| | | [5,3%, | prema | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | 16,1%] | 5,8 m | 18,8 m prema |
| | | | | 17,4 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | p˂0,0001 | m |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | | p=0,1087 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| Pozitivni | 261 | 71,2% prema | HR 0,48 [0,36; | HR 1,00 |
| na | | | | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| mutaciju | | 47,3% | 0,64] | [0,76; 1,33] |
| EFGR | | [12,0%, | | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | 34,9%] | 9,5 m prema | 21,6 m prema |
| | | | 6,3 m | 21,9 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | p˂0,0001 | m |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| Negativni | 176 | 1,1% prema | HR 2,85 [2,05; | HR 1,18 |
| na | | 23,5% | | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| mutaciju | | [-32,5%, | 3,98] | [0,86; 1,63] |
| EGFR | | -13,3%] | | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | 1,5 m prema | 11,2 m prema |
| | | | 5,5 m | 12,7 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | p˂0,0001 | m |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| Mutacija | 780 | 43,3% prema | HR 0,68 [0,58 | HR 0,82 |
| EGFR | | | do 0,81] | |
| | | 29,2% | | [0,70 do 0,96] |
| nepoznata | | [7,3%, | 6,6 m prema | |
| | | | 5,8 m | 18,9 m prema |
| | | 20,6%] | | 17,2 |
| | | | p˂0,0001 | |
| | | | | m |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
^(a) Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa kombinacijom
karboplatin/paklitaksel.
^(b) ″m″ predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tne intervale pouzdanosti za HR.
N Broj randomizovanih pacijenata
HR Hazard ratio (odnosi rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)
Ishodi kvaliteta života su se razlikovali u zavisnosti od statusa
mutacije EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod
značajno većeg broja pacijenata liječenih gefitinibom primijećeno je
poboljšanje kvaliteta života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na
pacijente liječene kombinacijom karboplatin/paklitaksel (vidjeti Tabelu
4).
Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Populacija | N | Stopa | Stopa |
| | | poboljšanja KŽ | poboljšanja |
| | | prema FACT-L | simptoma prema |
| | | ^(a) % | LCS ^(a) |
| | | | |
| | | | % |
+:================+:===============+:===============+:================+
| Ukupno | 1151 | (48,0% prema | (51,5% prema |
| | | 40,8%) | 48,5%) |
| | | | |
| | | p=0,0148 | p=0,3037 |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Pozitivni na | 259 | (70,2% prema | (75,6% prema |
| mutaciju | | 44,5%) | 53,9%) |
| | | | |
| EFGR | | p˂0,0001 | p=0,0003 |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Negativni na | 169 | (14,6% prema | (20,2% prema |
| mutaciju | | 36,3%) | 47,5%) |
| | | | |
| EGFR | | p=0,0021 | p=0,0002 |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate
a Prikazane vrijednosti su za gefitinib u poređenju sa kombinacijom
karboplatin/paklitaksel
N Broj pacijenata ocijenjenih u analizi kvaliteta života
KŽ Kvalitet života
FACT-L Funkcionalna procjena terapije karcinoma pluća (engl. Functional
assessment of cancer therapy-lung)
LCS Podskala za karcinom pluća (engl. Lung cancer subscale)
U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao boljim što se tiče
preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora,
kvaliteta života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u
ukupnom preživljavanju sa liječenjem kombinacijom
karboplatin/paklitaksel kod prethodno neliječenih pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim mikrocelularnim karcinomom pluća, koji
imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin kinaze EGFP.
Pacijenti koji su prethodno liječeni
Randomizovana studija faze III INTEREST je sprovedena kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno liječeni
hemioterapijom baziranoj na platini. U sveukupnoj populaciji, nije
uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75
mg/m²) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i
stopi objektivnog odgovora (vidjeti Tabelu 5).
Tabela 5 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa docetakselom u INTEREST studiji
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Populacija | N | Stopa | Preživljavanje | Primarni parametar |
| | | objektivnog | bez progresije | praćenja ukupnog |
| | | odgovora i | bolesti^(ab) | |
| | | 95% CI za | | preživljavanja^(ab) |
| | | razliku | | |
| | | | | |
| | | između | | |
| | | terapija^(a) | | |
+:============+:============+:=============+:===============+:====================+
| Ukupna | 1466 | 9,1% prema | HR 1,04 | HR 1,020 |
| | | 7,6% | | |
| | | | [0,93; 1,18] | [0,905; 1,150]^(c) |
| | | [-1,5%, | | |
| | | 4,5%] | 2,2 m prema | 7,6 m prema 8,0 m |
| | | | 2,7 m | |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| | | | p=0,4658 | p=0,7332 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Pozitivni | 44 | 42,1% prema | HR 0,16 | HR 0,83 |
| na | | | | |
| | | 21,1% | [0,05; 0,49] | [0,41; 1,67] |
| mutaciju | | [-8,2%, | | |
| EGFR | | | 7,0 m prema | 14,2 m prema 16,6 m |
| | | 46,0%] | 4,1 m p=0,0012 | |
| | | | | p=0,6043 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Negativni | 253 | 6,6% prema | HR 1,24 | HR 1,02 |
| na | | 9,8% | | |
| | | | [0,94; 1,64] | [0,78; 1,33] |
| mutaciju | | [-10,5%, | | |
| EGFR | | 4,4%] | 1,7 m prema | 6,4 m prema 6,0 m |
| | | | 2,6 m p=0,1353 | p=0,9131 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Azijati^(c) | 323 | 19,7% prema | HR 0,83 | HR 1,04 |
| | | 8,7% | | |
| | | | [0,64; 1,08] | [0,80; 1,35] |
| | | [3,1%, | | |
| | | 19,2%] | 2,9 m prema | 10,4 m prema 12,2 m |
| | | | 2,8 m p=0,1746 | |
| | | | | p=0,7711 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Nijesu | 1143 | 6,2% prema | HR 1,12 | HR 1,01 |
| Azijati | | 7,3% | | |
| | | | [0,98; 1,28] | [0,89; 1,14] |
| | | [-4,3%, | | |
| | | 2,0%] | 2,0 m prema | 6,9 m prema 6,9 m |
| | | | 2,7 m p=0,1041 | p=0,9259 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom.
b ″m″ predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR ukupnog preživljavanja
u ukupnoj populaciji, odnosno 95%-tni interval pouzdanosti za HR
c Interval pouzdanosti je u cjelini ispod granice neinferiornosti koja
iznosi 1,154.
N Broj randomizovanih pacijenata
HR Hazard ratio (odnos rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)
Dijagrami 1 i 2 Efikasnost u podgrupama pacijenata koji nijesu Azijati u INTEREST studiji (Br. pacijenata = broj randomizovanih pacijenata)
[]
ITT-Populacija predviđena za liječenje, PP-Populacija liječena po
protokolu []
Randomizovana studija faze III ISEL sprovedena je kod pacijenata sa
uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primali 1 ili 2 hemioterapijska
režima i nijesu odreagovali na posljednju hemioterapiju ili je nijesu
podnosili. Gefitinib uz najbolju palijativnu njegu poređen je sa
placebom uz najbolju palijativnu njegu.
Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi
preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj
pripadnosti (vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa placebom u ISEL studiji
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Populacija | N | Stopa | Vrijeme do | Primarni parametar |
| | | objektivnog | prestanka | praćenja ukupnog |
| | | odgovora i | odgovora na | |
| | | 95% CI za | | preživljavanja^(abc) |
| | | razliku | terapiju^(ab) | |
| | | | | |
| | | između | | |
| | | terapija^(a) | | |
+:============+:============+:=============+:==============+:=====================+
| Ukupno | 1692 | 8,0% prema | HR 0,82 | HR 0,89 [0,77; |
| | | 1,3% | [0,73; | |
| | | | | 1,02] 5,6 m prema |
| | | [4,7%, 8,8%] | 0,92] 3,0 m | |
| | | | prema | 5,1 m p=0,0871 |
| | | | | |
| | | | 2,6 m | |
| | | | p=0,0006 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Pozitivni | 26 | 37,5% prema | HR 0,79 | HR NI |
| na mutaciju | | 0% | [0,20; | |
| EGFR | | | | ND prema 4,3 m |
| | | [-15,1%, | 3,12] 10,8 m | |
| | | 61,4%] | prema | |
| | | | | |
| | | | 3,8 m | |
| | | | p=0,7382 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Negativni | 189 | 2,6% prema | HR 1,10 | HR 1,16 [0,79; |
| na mutaciju | | 0% | [0,78; | |
| EGFR | | | | 1,72] 3,7 m prema |
| | | [-5,6%, | 1,56] 2,0 m | |
| | | 7,3%] | prema | 5,9 m p=0,4449 |
| | | | | |
| | | | 2,6 m | |
| | | | p=0,5771 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Nepušači | 375 | 18,1% prema | HR 0,55 | HR 0,67 [0,49; |
| (nikad | | 0% | [0,42; | |
| nijesu | | | | 0,92] 8,9 m prema |
| pušili) | | [12,3%, | 0,72] 5,6 m | |
| | | 24,0%] | prema | 6,1 m p=0,0124 |
| | | | | |
| | | | 2,8 m | |
| | | | p˂0,0001 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Pušači | 1317 | 5,3% prema | HR 0,89 | HR 0,92 [0,79; |
| (nekad | | 1,6% | [0,78; | |
| pušili) | | | | 1,06] 5,0 m prema |
| | | [1,4%, 5,7%] | 1,01] 2,7 m | |
| | | | prema | 4,9 m p=0,2420 |
| | | | | |
| | | | 2,6 m | |
| | | | p=0,0707 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Azijati^(d) | 342 | 12,4% prema | HR 0,69 | HR 0,66 [0,48; |
| | | 2,1% | [0,52; | |
| | | | | 0,91] 9,5 m prema |
| | | [4,0%, | 0,91] 4,4 m | |
| | | 15,8%] | prema | 5,5 m p=0,0100 |
| | | | | |
| | | | 2,2 m | |
| | | | p=0,0084 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Nijesu | 1350 | 6,8% prema | HR 0,86 | HR 0,92 [0,80; |
| Azijati | | 1,0% | [0,76; | |
| | | | | 1,07] 5,2 m prema |
| | | [3,5%, 7,9%] | 0,98] 2,9 m | |
| | | | prema | 5,1 m p=0,2942 |
| | | | | |
| | | | 2,7 m | |
| | | | p=0,0197 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa placebom.
b ″m″ predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR.
c Sveukupni stratifikovani log-rank test; drugačije rečeno cox model
proporcionalni rizika.
d Azijska etnička grupacija isključuje pacijente indijskog porijekla i
odnosi se na rasno porijeklo grupe pacijenata i n e obavezno na njihovo
mjesto rođenja.
N Broj randomizovanih pacijenata
NI Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je
premali broj događaja.
ND Nije dostignuto
HR Hazard ratio (odnosi rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)
Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena sa jednom grupom
pacijenata bijele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i
aktivirajućom, senzibilizirajućom EGFR mutacijom, kako bi se potvrdilo
da je aktivnost gefitiniba ista kod pacijenata bijele i žute rase. Prema
ocjeni istraživača stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response
rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl.
Progression-free interval, PFS) je iznosila 9,7 mjeseci. Ovi podaci
odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.
Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike
Pokazano je da su kliničke karakteristike nepušača, histologije
adenokarcinoma, i osoba ženskog pola nezavisni prediktori pozitivnog
statusa EGFR mutacije u multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bijele
rase u okviru studija sa gefitinibom ⃰ (vidjeti Tabelu 7). Pacijenti
azijskog porijekla takođe imaju povećanu učestalost tumora pozitivnih na
mutaciju EGFR.
Tabela 7 Kratak pregled multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji nezavisno predviđaju prisustvo mutacija na EFGR kod 786 pacijenata pripadnika bijele rase ⃰
+-----------------+----------------+------------------+-----------------+
| Faktori koji | p vrijednost | Vjerovatnoća | Pozitivna |
| predviđaju | | mutacije na EGFR | prediktivna |
| prisustvo | | | vrijednost |
| mutacija na | | | (9,5% ukupne |
| EGFR | | | populacije je |
| | | | pozitivno na |
| | | | mutaciju EGFR |
| | | | |
| | | | (M+)) |
+:================+:===============+:=================+:================+
| Pušački status | ˂ 0,0001 | 6,5 puta veća | 28/70 (40%) |
| | | kod osoba koje | osoba koje |
| | | nikada nijesu | nikada nijesu |
| | | pušile u | pušile su M+ |
| | | | |
| | | odnosu na osobe | 47/716 (7%) |
| | | koje su nekada | osoba koje su |
| | | pušile | nekada pušile |
| | | | su M+ |
+-----------------+----------------+------------------+-----------------+
| Histologija | ˂ 0,0001 | 4,4 puta veća | 63/396 (16%) |
| | | kod | pacijenata sa |
| | | adenokarcinoma u | histologijom |
| | | odnosu na | adenokarcinoma |
| | | neadenokarcinome | su M+ 12/390 |
| | | | (3%) pacijenata |
| | | | bez histologije |
| | | | |
| | | | adenokarcinoma |
| | | | su M+ |
+-----------------+----------------+------------------+-----------------+
| Pol | 0,0397 | 1,7 puta veća | 40/235 (17%) |
| | | kod žena nego | žena su M+ |
| | | kod muškaraca | |
| | | | 35/551 (6%) |
| | | | muškaraca su M+ |
+-----------------+----------------+------------------+-----------------+
* na osnovu podataka iz sljedećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2,
IDEAL 1&2, INVITE
Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene gefitiniba, resorpcija je umjereno spora i
maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično se postižu od 3 do 7
sati nakon primjene. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59%
kod onkoloških pacijenata. Hrana ne mijenja značajno izloženost
gefitinibu. U jednoj studiji na zdravim ispitanicima kod kojih je
želudačni pH održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za
47%, vjerovatno usljed smanjene rastvorljivosti gefitiniba u želucu
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Distribucija
Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400
l, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine
plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i
za alfa1-kiseli glikoprotein.
Podaci iz in vitro ispitivanja ukazuju da je gefitinib supstrat
membranskog transportnog proteina Pgp.
Biotransformacija
Podaci iz in vitro ispitivanja ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni
izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.
Podaci iz in vitro ispitivanja su pokazali da gefitinib ima ograničeni
potencijal da inhibira CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije
enzima u studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro)
bilo kog drugog enzima citohroma P450.
Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je pet
metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani
metabolit je O-desmetil gefitinib, koji je od gefitiniba 14 puta slabiji
kada se radi o inhibiciji ćelijskog rasta stimulisanog EFGR-om i nema
inhibitornog dejstva na rast tumorskih ćelija kod miševa. Zbog toga se
smatra da nije vjerovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti
gefitiniba.
U ispitivanjima in vitro je pokazano da se stvaranje O-desmetil
gefitiniba odvija preko CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu
gefitiniba je ispitivana u kliničkoj studiji kod zdravih ispitanika kod
kojih je genotipski utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije
bilo stvaranja mjerljivih koncentracija O- desmetil gefitiniba. Raspon
izloženosti gefitinibu koji je postignut i kod brzih i kod sporih
metabolizera bio je širok sa preklapanjima, ali je srednja izloženost
gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće
prosječne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa
neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer su neželjena dejstva
povezana sa dozom i izloženošću.
Eliminacija
Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa, a
eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje
od 4% primijenjene doze.
Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 ml/min i
srednje poluvrijeme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa karcinomom.
Primjena gefitiniba jednom dnevno rezultira 2 do 8 puta većom
akumulacijom, a izloženost u stanju ravnoteže se postiže nakon 7 do 10
doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se obično održavaju u
okviru 2 do 3 puta većeg opsega tokom 24-časovnog doznog intervala.
Posebne populacije
U analizama podataka populacione farmakokinetike kod oboljelih od
karcinoma, nije utvrđena povezanost između predviđenih najmanjih
koncentracija u stanju ravnoteže i pacijentovih godina starosti,
tjelesne mase, pola, etničkog porijekla ili klirensa kreatinina (preko
20 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U jednoj otvorenoj studiji faze I, pojedinačna doza gefitiniba 250 mg
kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
usljed ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji) dolazilo je do povećane
izloženosti u svim grupama, u poređenju sa zdravim ispitanicima u
kontrolnoj grupi. Primijećeno je povećanje izloženosti gefitinibu za
prosječno 3,1 puta, kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre. Nijedan od ovih pacijenata nije imao karcinom, svi su
imali cirozu ili hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude
klinički značajno, jer su neželjeni događaji povezani sa dozom i
izloženošću gefitinibu.
Gefitinib je procjenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom
kod 41 pacijenta sa čvrstim tumorima i normalnom funkcijom jetre,
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri
(klasifikacija prema CTC (engl. Common Toxicity Criteria) skali za AST,
alkalnu fosfatazu i bilirubin). Pokazano je da su nakon primjene dnevne
doze od 250 mg gefitiniba, vrijeme do postizanja stanja ravnoteže,
ukupni klirens iz plazme (C_(maxSS)) i izloženost u stanju ravnoteže
(PIK_(24ss)) bili slični za grupe sa normalnom i umjereno oštećenom
funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije
jetre zbog metastaza na jetri ukazuju da je izloženost u stanju
ravnoteže kod ovih pacijenata slična sa izloženošću pacijenata sa
normalnom funkcijom jetre.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u kliničkim studijama, ali
koje su primijećene kod životinja pri dozama sličnim kliničkim dozama i
sa mogućim značajem za kliničku primjenu, su:
- atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače;
- renalna papilarna nekroza;
- hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija
makrofagima.
Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima
potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog
potencijala (npr. QT intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu
povezanost između QT produženja i primjene gefitiniba.
Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20
mg/kg/dan.
Objavljene studije su pokazale da kod genetski modifikovanih miševa,
koji nemaju ekspresiju EGFR, postoje poremećaji u razvoju povezani sa
nezrelošću epitela u različitim organima, uključujući kožu,
gastrointestinalni trakt i pluća. Kada je gefitinib primijenjen na
pacovima tokom organogeneze, nije bilo dejstava na embriofetalni razvoj
pacova pri najvećoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do
smanjenja težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugim
vrstama nijesu zabilježene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada
je ženkama pacova lijek davan tokom cjelokupnog trajanja gestacije i
porođaja, došlo je do smanjenja preživljavanja mladunaca pri dozi od 20
mg/kg/dan.
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog gefitiniba (C-14)
pacovima u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u
mlijeku bile su 11-19 puta veće nego u krvi.
Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.
Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali,
ali statistički značajan porast učestalosti hepatocelularnog adenoma kod
pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod
ženki pacova samo pri najvećoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni
adenomi su primijećeni i u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti
kod miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana učestalost ovog nalaza
kod mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvećoj dozi i kod mužjaka i kod
ženki. Ovo dejstvo dostiže nivo statističke značajnosti kod ženki
miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod
pacova nije bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj tih
nalaza nije poznat.
Rezultati in vitro studije fototoksičnsti su pokazali da je moguće da
gefitinib ima fototoksični potencijal.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci(ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
- Natrijum laurilsulfat
- Laktoza, monohidrat
- Celuloza, mikrokristalna
- Povidon (K30)
- Kroskarmeloza natrijum
- Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Opadry II 85F265052 Brown:
- Polivinil alkohol
- Makrogol 4000
- Talk
- Gvožđe(III)oksid, crveni (E172)
- Gvožđe(III)oksid, žuti (E172)
- Gvožđe(III)oksid, crni (E172)
Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
3 godine.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC aluminijumski blister koji
sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2357 - 2926
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Spirtos^(®), 250 mg, film tableta
INN: gefitinib
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 250 mg gefitiniba.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 163,5 mg laktoza, monohidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle bikonveksne film tablete, braon boje (sa prečnikom od približno
11 mm) sa utisnutom oznakom ʺG9FB 250ʺ sa jedne strane.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Spirtos je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim
karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju
aktivirajuće mutacije tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora
rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EFGR-TK)
(vidjeti dio 4.4).
Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Spirtos treba da započne i nadgleda ljekar specijalista
sa iskustvom u liječenju karcinoma.
Doziranje:
Preporučena doza lijeka Spirtos je jedna tableta od 250 mg, jednom
dnevno. Ako pacijent propusti dozu lijeka Spirtos, treba da je uzme čim
se sjeti. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne
treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smiju da uzimaju dvostruku
dozu (dvije doze istovremeno) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Spirtos kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema relevantne primjene gefitiniba u
pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća
(NSCLC).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh
skor B ili C) usljed ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u
plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih
događaja. Koncentracije gefitiniba u plazmi nijesu bile povišene kod
pacijenata sa povišenim vrijednostima aspartat transaminaze (AST),
alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega koji imaju klirens kreatinina ˃ 20 ml/min. Dostupni su samo
ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 ml/min i
zato se preporučuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata (vidjeti
dio 5.2).
Spori metabolizeri CYP2D6
Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po
genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba
pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (vidjeti dio 5.2).
Prilagođavanje doze zbog toksičnosti
Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži,
može se uspješno pomoći ako im se terapija na kratko (do 14 dana)
prekine, a zatim ponovo započne uvođenjem doze od 250 mg (vidjeti dio
4.8). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba
obustaviti primjenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.
Način primjene:
Tableta se primjenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto
vrijeme svakog dana. Tableta se može progutati cijela sa vodom, ili ako
uzimanje cijele tablete nije moguće, tableta se može primijeniti u
obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne smije se koristiti nijedna
druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne
lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne
rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti
odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 minuta). Ivice čaše
treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se može
davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se razmatra primjena lijeka Spirtos u terapiji lokalno
uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je da se obavi procjena
statusa mutacije EGFR tumorskog tkiva kod svih pacijenata. Ukoliko
uzorak tumorskog tkiva ne može da se procijeni, može se koristiti
cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena
iz uzorka krvi (plazme).
Kada se procjenjuje status mutacije EFGR tumora ili ctDNK, treba
primjenjivati samo robustne, pouzdane i osjetljive testove sa dokazanom
primjenljivošću, kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni
rezultati (vidjeti dio 5.1).
Intersticijalna bolest pluća
Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak,
zabilježena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od
ovih slučajeva imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Ako se kod
pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma, kao što su dispneja,
kašalj i povišena tjelesna temperatura, terapiju lijekom Spirtos treba
obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, primjenu
lijeka Spirtos treba obustaviti i pacijenta liječiti na odgovarajući
način.
U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanoj studiji slučajeva
sprovedenoj u Japanu na 3159 pacijenata sa NSCLC liječenih gefitinibom
ili hemioterapijom, koji su praćeni tokom 12 nedjelja, utvrđeni su
sljedeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su
pacijenti primali lijek ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje
(engl. performance status, PS ≥ 2), dokazano smanjenje normalnog plućnog
tkiva CT pregledom (≤ 50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (˂ 6 mjeseci),
već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55
godina starosti) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od pojave IBP
tokom terapije gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan
uglavnom tokom prve 4 nedjelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds
ratio) 3,8%; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji
(prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među
pacijentima koji su razvili IBP sa obje terapije bio je veći kod
pacijenata sa sljedećim faktorima rizika: pušenje, smanjenje normalnog
plućnog tkiva dokazano CT pregledom (≤ 50%), već postojeća IBP, starije
životno doba (≥ 65 godina starosti), i opsežne pleuralne priraslice (≥
50%).
Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre
Zabilježeni su i poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze,
bilirubina) koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (vidjeti
dio 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u
pojedinim slučajevima imali smrtni ishod. Zbog toga se preporučuje
periodična kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib treba oprezno
koristiti u prisustvu blagih do umjerenih promjena funkcije jetre.
Ukoliko su ove promjene teške, treba razmisliti i o obustavljanju ovog
lijeka.
Pokazano je da oštećena funkcija jetre usljed ciroze vodi povećanim
koncentracijama gefitiniba u plazmi (vidjeti dio 5.2).
Interakcije sa drugim ljekovima
Supstance koje indukuju aktivnost CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam
gefitiniba i smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome,
istovremena primjena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin,
rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum)) može da smanji efikasnost terapije i treba je
izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6,
terapija jakim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih
koncentracija gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom
CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih
reakcija na gefitinib (vidjeti dio 4.5).
Povećanje vrijednosti internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR)
i/ili pojava krvarenja primijećeni su kod nekih pacijenata koji su
primjenjivali varfarin zajedno sa gefitinibom (vidjeti dio 4.5).
Pacijentima koji uzimaju varfarin istovremeno sa gefitinibom treba
redovno kontrolisati protrombinsko vrijeme (PT) ili vrijednost INR, kako
bi se uočile eventualne promjene.
Ljekovi koji uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što
su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H₂ receptora, mogu da smanje
biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa tako i
njegovu efikasnost. Antacidi, ako se primjenjuju redovno u kratkom
vremenskom periodu u odnosu na primjenu gefitiniba (vidjeti djelove 4.5
i 5.2), mogu imati sličan efekat.
Podaci iz kliničkih ispitivanja faze II, u kojima su gefitinib i
vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju na to da gefitinib može
pogoršati neutropenijsko dejstvo vinorelbina.
Laktoza
Lijek Spirtos sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
Dodatne mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijentima treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru u slučaju
pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije,
jer mogu indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba
liječiti kako je klinički indikovano (vidjeti dio 4.8).
Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na
keratitis, kao što su akutni ili pogoršani: inflamacija oka, suzenje,
osjetljivost na svjetlost, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka,
treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.
Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulcerativnog keratitisa, terapiju
gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se
simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba
razmotriti trajni prekid terapije gefitinibom.
U jednoj kliničkoj studiji faze I/II u kojoj je ispitivana primjena
gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa
novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim
supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa
smrtnim ishodom) CNS hemoragije od 45 uključenih pacijenata. Zabilježen
je još jedan slučaj CNS hemoragije kod djeteta sa ependimomom iz
ispitivanja u kome je primjenjivan samo gefitinib. Povećan rizik od
moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju
gefitinib nije potvrđen.
Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije kod pacijenata
koji su uzimali gefitinib. U većini slučajeva je ovo udruženo sa drugim
poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primjenu drugih
ljekova, kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu
gastrointestinalne ulceracije, uzrast, pušenje, metastaze u crijevima na
mjestima perforacije.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450
(uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u
plazmi
Rezultati in vitro studija su pokazali da je gefitinib supstrat
p-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke
posljedice ovog in vitro nalaza.
Supstance koje inhibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba.
Istovremena primjena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr.
ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze,
klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u
plazmi. Povećanje može biti klinički značajno jer su neželjene reakcije
povezane sa dozom i izloženošću lijeku. Povećanje može biti izraženije
kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6.
Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih
ispitanika dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK-a gefitiniba
za 80%. U slučajevima istovremene primjene snažnih inhibitora CYP3A4,
pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija na
gefitinib.
Nema dostupnih podataka o istovremenom liječenju sa inhibitorom CYP2D6,
ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko
povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi
metabolizeri CYP2D6 (vidjeti dio 5.2). Ako se započne istovremena
terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti
zbog mogućih neželjenih reakcija.
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da povećaju
metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i time smanje
njegovu efikasnost. Treba izbjegavati istovremenu primjenu supstanci
koje indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija
rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih ispitanika je smanjila
srednju vrijednost PIK-a gefitiniba za 83% (vidjeti dio 4.4).
Supstance koje uzrokuju značajano neprekidno povećanje pH vrijednosti
želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako smanjiti
njegovu efikasnost. Velike doze kratkodjelujućih antacida mogu imati
sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vrijeme kad i
gefitinib. Istovremena primjena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja
uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrijednosti ≥ 5, dovodi do
smanjenja srednje vrijednosti PIK-a gefitiniba za 47% kod zdravih
ispitanika (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promijeniti pod
dejstvom gefitiniba
Rezultati in vitro studija su pokazali da gefitinib ima ograničenu
mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji kod pacijenata,
gefitinib je primijenjen istovremeno sa metoprololom (supstrat za
CYP2D6). To je dovelo do porasta izloženosti metoprololu od 35%. Ovakav
porast bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa malom
terapijskom širinom. Kada se razmatra primjena supstrata CYP2D6 zajedno
sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti podešavanje doze supstrata CYP2D6,
posebno za preparate sa malom terapijskom širinom.
Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast
cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog saznanja nije
poznat.
Druge moguće interakcije
Povećanje vrijednosti INR i/ili krvarenje su prijavljeni kod nekih
pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin (vidjeti dio 4.4).
Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom liječenja
ne smiju da zatrudne.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja
na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Mogući rizik za ljude je nepoznat. Lijek Spirtos se ne smije koristiti
tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja
na životinjama pokazuju da se i gefitinib i njegovi metaboliti izlučuju
u mlijeko ženki pacova (vidjeti dio 5.3). Gefitinib je kontraindikovan
tokom dojenja, zato dojenje treba prekinuti tokom terapije gefitinibom
(vidjeti dio 5.3).
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom terapije gefitinibom prijavljena je pojava astenije. Zbog toga,
pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni kada
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III: ISEL, INTEREST
i IPASS (2462 pacijenata liječenih gefitinibom), najčešće prijavljene
neželjene reakcije na lijek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata
su dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i
svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog mjeseca
terapije i obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je
imalo teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 prema zajedničkim
kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)).
Približno 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija.
Kod 1,3% pacijenata primijećena je intersticijalna bolest pluća (IBP),
često teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom.
Tabelarni prikaz neželjenih događaja
Bezbjednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog
razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U tabeli 1
neželjena dejstva na lijek su, gdje je to moguće, podijeljena u
kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava
neželjenih događaja u zbirnim podacima iz kliničkih studija ISEL,
INTEREST i IPASS faze III (kod 2462 pacijenta koji su primali
gefitinib).
Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:
veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do ˂1/10); povremeno (≥1/1000 do
˂1/100); rijetko (≥1/10000 do ˂1/1000); veoma rijetko (˂1/10000
pacijenata); nepoznata učestalost (ne može se procjeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana
prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Neželjena dejstva prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti |
| javljanja |
+:========================+:========================+:========================+
| Poremećaji metabolizma | Veoma često | Anoreksija, blaga ili |
| i ishrane | | umjerena |
| | | |
| | | (CTC gradus 1 ili 2). |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis, |
| | | blefaritis i suvo |
| | | |
| | | oko⃰, uglavnom blage |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Erozija rožnjače, |
| | | reverzibilna i |
| | | povremeno povezana sa |
| | | |
| | | poremećajem rasta |
| | | trepavica. |
| | +-------------------------+
| | | Keratitis (0,12%). |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hemoragija, kao što su |
| | | epistaksa i |
| | | |
| | | hematurija. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Često | Intersticijalna bolest |
| i medijastinalni | | pluća (1,3%), često |
| poremećaji | | teška (CTC gradus 3-4). |
| | | |
| | | Zabilježeni su i |
| | | slučajevi sa smrtnim |
| | | ishodom. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja, uglavnom |
| poremećaji | | blaga ili umjerena (CTC |
| | | gradus 1 ili 2). |
| | +-------------------------+
| | | Povraćanje, uglavnom |
| | | blago do |
| | | |
| | | umjereno (CTC gradus 1 |
| | | ili 2). |
| | +-------------------------+
| | | Mučnina, uglavnom blaga |
| | | (CTC |
| | | |
| | | gradus 1). |
| | +-------------------------+
| | | Stomatitis, |
| | | predominantno blage |
| | | |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Dehidratacija, kao |
| | | posljedica dijareje, |
| | | mučnine, povraćanja ili |
| | | |
| | | anoreksije. |
| | +-------------------------+
| | | Suva usta*, |
| | | predominantno blage |
| | | |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis. |
| | +-------------------------+
| | | Gastrointestinalna |
| | | perforacija. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Povećanje vrijednosti |
| poremećaji | | alanin |
| | | aminotransferaze, |
| | | uglavnom blago |
| | | |
| | | do umjereno. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Povećanje vrijednosti |
| | | aspartat |
| | | |
| | | aminotransferaze, |
| | | uglavnom blago do |
| | | umjereno. |
| | +-------------------------+
| | | Povećanje vrijednosti |
| | | bilirubina, |
| | | |
| | | uglavnom blago do |
| | | umjereno. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Hepatitis⃰ ⃰ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Reakcije na koži, |
| potkožnog tkiva | | uglavnom blage do |
| | | umjerene (CTC gradus 1 |
| | | ili 2), pustularni |
| | | osip, ponekad sa |
| | | |
| | | svrabom i suvom kožom, |
| | | uključujući kožne |
| | | fisure, na |
| | | |
| | | eritematoznoj površini. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Promjene na noktima. |
| | +-------------------------+
| | | Alopecija. |
| | +-------------------------+
| | | Alergijske reakcije |
| | | (1,1%), |
| | | |
| | | uključujući angioedem i |
| | | urtikariju. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | |
| | | eritrodizestezije. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Bulozna stanja, |
| | | uključujući |
| | | |
| | | toksičnu epidermalnu |
| | | nekrolizu, |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, |
| | | |
| | | erythema multiforme. |
| | +-------------------------+
| | | Kožni vaskulitis. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Asimptomatsko povećanje |
| urinarnog trakta | | laboratorijskih |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | kreatinina u krvi. |
| | +-------------------------+
| | | Proteinurija. |
| | +-------------------------+
| | | Cistitis. |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetko | Hemoragijski cistitis. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija, uglavnom |
| reakcije na | | blaga (CTC |
| | | |
| mjestu primjene | | gradus 1). |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Pireksija. |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Učestalost neželjenih dejstava koja se odnose na odstupanja
laboratorijskih vrijednosti zasniva se na pacijentima koji su imali
promjene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC
gradusa u odnosu na početne vrijednosti.
⃰ Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima u kojima
je prisutna suvoća (uglavnom reakcije na koži) koje se viđaju u toku
primjene gefitiniba.
⃰ ⃰ Ovo uključuje izolovane slučajeve insuficijencije jetre, koji su u
nekim slučajevima imali smrtni ishod.
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih dejstava tipa
IBP je bila 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji
gefitinibom, prema 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji
docetakselom. Jedan događaj tipa IBP je imao smrtni ishod, i ovo se
desilo kod pacijenta koji je bio na terapiji gefitinibom.
U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP u ukupnoj
populaciji je bila približno 1% u obje grupe. Većina prijavljenih
neželjenih dejstava tipa IBP javila se kod pacijenata azijskog etničkog
porijekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima azijskog
porijekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila približno 3%, a
kod onih na terapiji placebom 4%. Jedan događaj tipa IBP je imao smrtni
ishod i ovo se desilo kod pacijenta koji je primao placebo.
U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata)
zabilježena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata
koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa smrtnim ishodom
je bio 38,6%.
U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj na 1217
pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom
karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih
pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca događaja tipa IBP
iznosila je 2,6% u grupi koja je bila na terapiji gefitinibom, u
poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u
kliničkim ispitivanjima faze I, ograničen broj pacijenata liječen je
dnevnim dozama do 1000 mg. Zabilježena je povećana učestalost i težina
nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene
reakcije povezane sa predoziranjem treba liječiti simptomatski; posebno
je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički
indikovano. U jednoj studiji, ograničen broj pacijenata je bio na
terapiji dozama od 1500 mg do 3500 mg, jednom nedjeljno. U ovoj studiji,
izloženost gefitinibu se nije povećavala sa povećanjem doze, neželjeni
događaji su bili blage do umjerene težine i u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom gefitiniba.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01XE02
Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo
Epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1;ErbB1]) su
ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih i karcinomskih
ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u karcinomskim ćelijama je značajan
faktor rasta tumorskih ćelija, blokade apoptoze, porasta stvaranja
angiogenh faktora i olakšavanja procesa metastaze.
Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin kinaze
receptora epidermalnog faktora rasta i efikasna je terapija za pacijente
koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na tirozin kinaznom dijelu
EGFR-a, bez obzira koja je linija terapije. Nije pokazana klinički
značajna aktivnost kod pacijenata sa tumorima za koje je poznato da
nemaju mutaciju na EGFR.
Uobičajene mutacije koje aktiviraju EFGR (delecije u eksonu 19; L858R)
daju robustne rezultate koji podržavaju osjetljivost na gefitinib; na
primjer odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) (95% CI) za preživljavanje
bez progresije bolesti iznosi 0,489 (0,336; 0,710) uz gefitinib naspram
dvostrukoj hemioterapiji [WJTOG3405]. Podaci o odgovoru na gefitinib su
malobrojniji kod pacijenata čiji tumori sadrže manje uobičajene
mutacije; dostupni podaci ukazuju da su G719X, L861Q i S7681 osjetljive
mutacije; dok samo mutacije T790M ili insercije u eksonu 20
predstavljaju mehanizme rezistencije.
Rezistencija
Većina NSCLC tumora sa senzibilizirajućim mutacijama EFGR kinaza
eventualno razviju rezistenciju na terapiju gefitinibom, sa medijanom
vremena do progresije bolesti od 1 godine. U oko 60% slučajeva,
rezistencija je udružena sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se
T790M ciljani inhibitori tirozin kinaze EFGR mogli razmatriti kao
sljedeća terapijska opcija. Drugi mogući mehanizmi rezistencije koji su
prijavljeni nakon terapije sa ljekovima koji blokiraju EGFR signal
uključuju zaobilaznu signalizaciju, kao što je amplifikacija HER2 i MET
gena i PIK3CA mutacija. Fenotipska promjena u mikrocelularni karcinom
pluća je takođe prijavljena u 5-10% slučajeva.
Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNA)
U IFUM studiji, status mutacije je procjenjivan na uzorcima tumora i
uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, primjenom kompleta testnih reagensa
Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). Oba, i uzorak ctDNA i uzorak
tumora, bilo je moguće procijeniti kod 652 pacijenta, od njih 1060 koji
su obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective
response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni na tumorske i
ctDNK mutacije je bila 77% (95% CI: 66% do 86%) i kod onih koji su bili
samo pozitivni na tumorsku mutaciju od 60% (95% CI: 44% do 74%).
Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNA kod svih ispitivanih pacijenata kod kojih su se mogla procijeniti oba uzorka
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Veličina | Definicija | IFUM stopa % | IFUM N |
| | | (CI) | |
+:================+:===============+:===============+:================+
| Osjetljivost | Procenat M+ | 65,7 (55,8; | 105 |
| | tumora kod | 74,7) | |
| | | | |
| | kojih je ctDNA | | |
| | bio M+ | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Specifičnost | Procenat M- | 99,8 (99,0; | 547 |
| | tumora kod | 100,0) | |
| | | | |
| | kojih je ctDNA | | |
| | bio M- | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
Ovi podaci su u skladu sa unaprijed planiranom eksploratornom analizom
podgrupe japanskih pacijenata iz studije IPASS (Goto 2012). U toj
studiji se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNA dobijena iz
seruma, a ne plazme, primjenom kompleta testnih reagenasa EFGR Mutation
Test Kit (DxS) (N=86). U toj studiji, osjetljivost je bila 43,1%, a
specifičnost 100%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prva linija terapije
Randomizovana klinička studija faze III, prve linije terapije (IPASS)
sprovedena u Aziji¹ kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC (stadijum III
B ili IV) i sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši
laki pušači (prestali su sa pušenjem prije 15 ili više godina, a pušili
su ≤ 10 pakovanja godišnje) ili nikada nijesu pušili (vidjeti Tabelu 3).
¹ Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur,
Tajvan i Tajland.
Tabela 3 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| Populacija | N | Stopa | Primarni | Ukupno |
| | | objektivnog | parametar | preživljavanje |
| | | odgovora i | praćenja | ^(ab) |
| | | 95% CI za | Preživljavanje | |
| | | razliku | bez progresije | |
| | | između | bolesti | |
| | | terapija | | |
| | | ^(a) | (PFS) ^(ab) | |
+:============+:============+:============+:===============+:===============+
| Ukupna | 1217 | 43,0% prema | HR 0,74 [0,65; | HR 0,90 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | 32,2% | 0,85] 5,7 m | [0,79; 1,02] |
| | | [5,3%, | prema | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | 16,1%] | 5,8 m | 18,8 m prema |
| | | | | 17,4 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | p˂0,0001 | m |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | | p=0,1087 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| Pozitivni | 261 | 71,2% prema | HR 0,48 [0,36; | HR 1,00 |
| na | | | | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| mutaciju | | 47,3% | 0,64] | [0,76; 1,33] |
| EFGR | | [12,0%, | | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | 34,9%] | 9,5 m prema | 21,6 m prema |
| | | | 6,3 m | 21,9 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | p˂0,0001 | m |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| Negativni | 176 | 1,1% prema | HR 2,85 [2,05; | HR 1,18 |
| na | | 23,5% | | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| mutaciju | | [-32,5%, | 3,98] | [0,86; 1,63] |
| EGFR | | -13,3%] | | |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | 1,5 m prema | 11,2 m prema |
| | | | 5,5 m | 12,7 |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| | | | p˂0,0001 | m |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
| Mutacija | 780 | 43,3% prema | HR 0,68 [0,58 | HR 0,82 |
| EGFR | | | do 0,81] | |
| | | 29,2% | | [0,70 do 0,96] |
| nepoznata | | [7,3%, | 6,6 m prema | |
| | | | 5,8 m | 18,9 m prema |
| | | 20,6%] | | 17,2 |
| | | | p˂0,0001 | |
| | | | | m |
+-------------+-------------+-------------+----------------+----------------+
^(a) Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa kombinacijom
karboplatin/paklitaksel.
^(b) ″m″ predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tne intervale pouzdanosti za HR.
N Broj randomizovanih pacijenata
HR Hazard ratio (odnosi rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)
Ishodi kvaliteta života su se razlikovali u zavisnosti od statusa
mutacije EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod
značajno većeg broja pacijenata liječenih gefitinibom primijećeno je
poboljšanje kvaliteta života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na
pacijente liječene kombinacijom karboplatin/paklitaksel (vidjeti Tabelu
4).
Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Populacija | N | Stopa | Stopa |
| | | poboljšanja KŽ | poboljšanja |
| | | prema FACT-L | simptoma prema |
| | | ^(a) % | LCS ^(a) |
| | | | |
| | | | % |
+:================+:===============+:===============+:================+
| Ukupno | 1151 | (48,0% prema | (51,5% prema |
| | | 40,8%) | 48,5%) |
| | | | |
| | | p=0,0148 | p=0,3037 |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Pozitivni na | 259 | (70,2% prema | (75,6% prema |
| mutaciju | | 44,5%) | 53,9%) |
| | | | |
| EFGR | | p˂0,0001 | p=0,0003 |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Negativni na | 169 | (14,6% prema | (20,2% prema |
| mutaciju | | 36,3%) | 47,5%) |
| | | | |
| EGFR | | p=0,0021 | p=0,0002 |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate
a Prikazane vrijednosti su za gefitinib u poređenju sa kombinacijom
karboplatin/paklitaksel
N Broj pacijenata ocijenjenih u analizi kvaliteta života
KŽ Kvalitet života
FACT-L Funkcionalna procjena terapije karcinoma pluća (engl. Functional
assessment of cancer therapy-lung)
LCS Podskala za karcinom pluća (engl. Lung cancer subscale)
U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao boljim što se tiče
preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora,
kvaliteta života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u
ukupnom preživljavanju sa liječenjem kombinacijom
karboplatin/paklitaksel kod prethodno neliječenih pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim mikrocelularnim karcinomom pluća, koji
imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin kinaze EGFP.
Pacijenti koji su prethodno liječeni
Randomizovana studija faze III INTEREST je sprovedena kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno liječeni
hemioterapijom baziranoj na platini. U sveukupnoj populaciji, nije
uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75
mg/m²) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i
stopi objektivnog odgovora (vidjeti Tabelu 5).
Tabela 5 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa docetakselom u INTEREST studiji
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Populacija | N | Stopa | Preživljavanje | Primarni parametar |
| | | objektivnog | bez progresije | praćenja ukupnog |
| | | odgovora i | bolesti^(ab) | |
| | | 95% CI za | | preživljavanja^(ab) |
| | | razliku | | |
| | | | | |
| | | između | | |
| | | terapija^(a) | | |
+:============+:============+:=============+:===============+:====================+
| Ukupna | 1466 | 9,1% prema | HR 1,04 | HR 1,020 |
| | | 7,6% | | |
| | | | [0,93; 1,18] | [0,905; 1,150]^(c) |
| | | [-1,5%, | | |
| | | 4,5%] | 2,2 m prema | 7,6 m prema 8,0 m |
| | | | 2,7 m | |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| | | | p=0,4658 | p=0,7332 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Pozitivni | 44 | 42,1% prema | HR 0,16 | HR 0,83 |
| na | | | | |
| | | 21,1% | [0,05; 0,49] | [0,41; 1,67] |
| mutaciju | | [-8,2%, | | |
| EGFR | | | 7,0 m prema | 14,2 m prema 16,6 m |
| | | 46,0%] | 4,1 m p=0,0012 | |
| | | | | p=0,6043 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Negativni | 253 | 6,6% prema | HR 1,24 | HR 1,02 |
| na | | 9,8% | | |
| | | | [0,94; 1,64] | [0,78; 1,33] |
| mutaciju | | [-10,5%, | | |
| EGFR | | 4,4%] | 1,7 m prema | 6,4 m prema 6,0 m |
| | | | 2,6 m p=0,1353 | p=0,9131 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Azijati^(c) | 323 | 19,7% prema | HR 0,83 | HR 1,04 |
| | | 8,7% | | |
| | | | [0,64; 1,08] | [0,80; 1,35] |
| | | [3,1%, | | |
| | | 19,2%] | 2,9 m prema | 10,4 m prema 12,2 m |
| | | | 2,8 m p=0,1746 | |
| | | | | p=0,7711 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
| Nijesu | 1143 | 6,2% prema | HR 1,12 | HR 1,01 |
| Azijati | | 7,3% | | |
| | | | [0,98; 1,28] | [0,89; 1,14] |
| | | [-4,3%, | | |
| | | 2,0%] | 2,0 m prema | 6,9 m prema 6,9 m |
| | | | 2,7 m p=0,1041 | p=0,9259 |
+-------------+-------------+--------------+----------------+---------------------+
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom.
b ″m″ predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR ukupnog preživljavanja
u ukupnoj populaciji, odnosno 95%-tni interval pouzdanosti za HR
c Interval pouzdanosti je u cjelini ispod granice neinferiornosti koja
iznosi 1,154.
N Broj randomizovanih pacijenata
HR Hazard ratio (odnos rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)
Dijagrami 1 i 2 Efikasnost u podgrupama pacijenata koji nijesu Azijati u INTEREST studiji (Br. pacijenata = broj randomizovanih pacijenata)
[]
ITT-Populacija predviđena za liječenje, PP-Populacija liječena po
protokolu []
Randomizovana studija faze III ISEL sprovedena je kod pacijenata sa
uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primali 1 ili 2 hemioterapijska
režima i nijesu odreagovali na posljednju hemioterapiju ili je nijesu
podnosili. Gefitinib uz najbolju palijativnu njegu poređen je sa
placebom uz najbolju palijativnu njegu.
Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi
preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj
pripadnosti (vidjeti Tabelu 6).
Tabela 6 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa placebom u ISEL studiji
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Populacija | N | Stopa | Vrijeme do | Primarni parametar |
| | | objektivnog | prestanka | praćenja ukupnog |
| | | odgovora i | odgovora na | |
| | | 95% CI za | | preživljavanja^(abc) |
| | | razliku | terapiju^(ab) | |
| | | | | |
| | | između | | |
| | | terapija^(a) | | |
+:============+:============+:=============+:==============+:=====================+
| Ukupno | 1692 | 8,0% prema | HR 0,82 | HR 0,89 [0,77; |
| | | 1,3% | [0,73; | |
| | | | | 1,02] 5,6 m prema |
| | | [4,7%, 8,8%] | 0,92] 3,0 m | |
| | | | prema | 5,1 m p=0,0871 |
| | | | | |
| | | | 2,6 m | |
| | | | p=0,0006 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Pozitivni | 26 | 37,5% prema | HR 0,79 | HR NI |
| na mutaciju | | 0% | [0,20; | |
| EGFR | | | | ND prema 4,3 m |
| | | [-15,1%, | 3,12] 10,8 m | |
| | | 61,4%] | prema | |
| | | | | |
| | | | 3,8 m | |
| | | | p=0,7382 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Negativni | 189 | 2,6% prema | HR 1,10 | HR 1,16 [0,79; |
| na mutaciju | | 0% | [0,78; | |
| EGFR | | | | 1,72] 3,7 m prema |
| | | [-5,6%, | 1,56] 2,0 m | |
| | | 7,3%] | prema | 5,9 m p=0,4449 |
| | | | | |
| | | | 2,6 m | |
| | | | p=0,5771 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Nepušači | 375 | 18,1% prema | HR 0,55 | HR 0,67 [0,49; |
| (nikad | | 0% | [0,42; | |
| nijesu | | | | 0,92] 8,9 m prema |
| pušili) | | [12,3%, | 0,72] 5,6 m | |
| | | 24,0%] | prema | 6,1 m p=0,0124 |
| | | | | |
| | | | 2,8 m | |
| | | | p˂0,0001 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Pušači | 1317 | 5,3% prema | HR 0,89 | HR 0,92 [0,79; |
| (nekad | | 1,6% | [0,78; | |
| pušili) | | | | 1,06] 5,0 m prema |
| | | [1,4%, 5,7%] | 1,01] 2,7 m | |
| | | | prema | 4,9 m p=0,2420 |
| | | | | |
| | | | 2,6 m | |
| | | | p=0,0707 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Azijati^(d) | 342 | 12,4% prema | HR 0,69 | HR 0,66 [0,48; |
| | | 2,1% | [0,52; | |
| | | | | 0,91] 9,5 m prema |
| | | [4,0%, | 0,91] 4,4 m | |
| | | 15,8%] | prema | 5,5 m p=0,0100 |
| | | | | |
| | | | 2,2 m | |
| | | | p=0,0084 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
| Nijesu | 1350 | 6,8% prema | HR 0,86 | HR 0,92 [0,80; |
| Azijati | | 1,0% | [0,76; | |
| | | | | 1,07] 5,2 m prema |
| | | [3,5%, 7,9%] | 0,98] 2,9 m | |
| | | | prema | 5,1 m p=0,2942 |
| | | | | |
| | | | 2,7 m | |
| | | | p=0,0197 | |
+-------------+-------------+--------------+---------------+----------------------+
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa placebom.
b ″m″ predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR.
c Sveukupni stratifikovani log-rank test; drugačije rečeno cox model
proporcionalni rizika.
d Azijska etnička grupacija isključuje pacijente indijskog porijekla i
odnosi se na rasno porijeklo grupe pacijenata i n e obavezno na njihovo
mjesto rođenja.
N Broj randomizovanih pacijenata
NI Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je
premali broj događaja.
ND Nije dostignuto
HR Hazard ratio (odnosi rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)
Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena sa jednom grupom
pacijenata bijele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i
aktivirajućom, senzibilizirajućom EGFR mutacijom, kako bi se potvrdilo
da je aktivnost gefitiniba ista kod pacijenata bijele i žute rase. Prema
ocjeni istraživača stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response
rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl.
Progression-free interval, PFS) je iznosila 9,7 mjeseci. Ovi podaci
odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.
Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike
Pokazano je da su kliničke karakteristike nepušača, histologije
adenokarcinoma, i osoba ženskog pola nezavisni prediktori pozitivnog
statusa EGFR mutacije u multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bijele
rase u okviru studija sa gefitinibom ⃰ (vidjeti Tabelu 7). Pacijenti
azijskog porijekla takođe imaju povećanu učestalost tumora pozitivnih na
mutaciju EGFR.
Tabela 7 Kratak pregled multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji nezavisno predviđaju prisustvo mutacija na EFGR kod 786 pacijenata pripadnika bijele rase ⃰
+-----------------+----------------+------------------+-----------------+
| Faktori koji | p vrijednost | Vjerovatnoća | Pozitivna |
| predviđaju | | mutacije na EGFR | prediktivna |
| prisustvo | | | vrijednost |
| mutacija na | | | (9,5% ukupne |
| EGFR | | | populacije je |
| | | | pozitivno na |
| | | | mutaciju EGFR |
| | | | |
| | | | (M+)) |
+:================+:===============+:=================+:================+
| Pušački status | ˂ 0,0001 | 6,5 puta veća | 28/70 (40%) |
| | | kod osoba koje | osoba koje |
| | | nikada nijesu | nikada nijesu |
| | | pušile u | pušile su M+ |
| | | | |
| | | odnosu na osobe | 47/716 (7%) |
| | | koje su nekada | osoba koje su |
| | | pušile | nekada pušile |
| | | | su M+ |
+-----------------+----------------+------------------+-----------------+
| Histologija | ˂ 0,0001 | 4,4 puta veća | 63/396 (16%) |
| | | kod | pacijenata sa |
| | | adenokarcinoma u | histologijom |
| | | odnosu na | adenokarcinoma |
| | | neadenokarcinome | su M+ 12/390 |
| | | | (3%) pacijenata |
| | | | bez histologije |
| | | | |
| | | | adenokarcinoma |
| | | | su M+ |
+-----------------+----------------+------------------+-----------------+
| Pol | 0,0397 | 1,7 puta veća | 40/235 (17%) |
| | | kod žena nego | žena su M+ |
| | | kod muškaraca | |
| | | | 35/551 (6%) |
| | | | muškaraca su M+ |
+-----------------+----------------+------------------+-----------------+
* na osnovu podataka iz sljedećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2,
IDEAL 1&2, INVITE
Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene gefitiniba, resorpcija je umjereno spora i
maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično se postižu od 3 do 7
sati nakon primjene. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59%
kod onkoloških pacijenata. Hrana ne mijenja značajno izloženost
gefitinibu. U jednoj studiji na zdravim ispitanicima kod kojih je
želudačni pH održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za
47%, vjerovatno usljed smanjene rastvorljivosti gefitiniba u želucu
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Distribucija
Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400
l, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine
plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i
za alfa1-kiseli glikoprotein.
Podaci iz in vitro ispitivanja ukazuju da je gefitinib supstrat
membranskog transportnog proteina Pgp.
Biotransformacija
Podaci iz in vitro ispitivanja ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni
izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.
Podaci iz in vitro ispitivanja su pokazali da gefitinib ima ograničeni
potencijal da inhibira CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije
enzima u studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro)
bilo kog drugog enzima citohroma P450.
Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je pet
metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani
metabolit je O-desmetil gefitinib, koji je od gefitiniba 14 puta slabiji
kada se radi o inhibiciji ćelijskog rasta stimulisanog EFGR-om i nema
inhibitornog dejstva na rast tumorskih ćelija kod miševa. Zbog toga se
smatra da nije vjerovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti
gefitiniba.
U ispitivanjima in vitro je pokazano da se stvaranje O-desmetil
gefitiniba odvija preko CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu
gefitiniba je ispitivana u kliničkoj studiji kod zdravih ispitanika kod
kojih je genotipski utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije
bilo stvaranja mjerljivih koncentracija O- desmetil gefitiniba. Raspon
izloženosti gefitinibu koji je postignut i kod brzih i kod sporih
metabolizera bio je širok sa preklapanjima, ali je srednja izloženost
gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće
prosječne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa
neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer su neželjena dejstva
povezana sa dozom i izloženošću.
Eliminacija
Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa, a
eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje
od 4% primijenjene doze.
Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 ml/min i
srednje poluvrijeme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa karcinomom.
Primjena gefitiniba jednom dnevno rezultira 2 do 8 puta većom
akumulacijom, a izloženost u stanju ravnoteže se postiže nakon 7 do 10
doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se obično održavaju u
okviru 2 do 3 puta većeg opsega tokom 24-časovnog doznog intervala.
Posebne populacije
U analizama podataka populacione farmakokinetike kod oboljelih od
karcinoma, nije utvrđena povezanost između predviđenih najmanjih
koncentracija u stanju ravnoteže i pacijentovih godina starosti,
tjelesne mase, pola, etničkog porijekla ili klirensa kreatinina (preko
20 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U jednoj otvorenoj studiji faze I, pojedinačna doza gefitiniba 250 mg
kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
usljed ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji) dolazilo je do povećane
izloženosti u svim grupama, u poređenju sa zdravim ispitanicima u
kontrolnoj grupi. Primijećeno je povećanje izloženosti gefitinibu za
prosječno 3,1 puta, kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre. Nijedan od ovih pacijenata nije imao karcinom, svi su
imali cirozu ili hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude
klinički značajno, jer su neželjeni događaji povezani sa dozom i
izloženošću gefitinibu.
Gefitinib je procjenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom
kod 41 pacijenta sa čvrstim tumorima i normalnom funkcijom jetre,
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri
(klasifikacija prema CTC (engl. Common Toxicity Criteria) skali za AST,
alkalnu fosfatazu i bilirubin). Pokazano je da su nakon primjene dnevne
doze od 250 mg gefitiniba, vrijeme do postizanja stanja ravnoteže,
ukupni klirens iz plazme (C_(maxSS)) i izloženost u stanju ravnoteže
(PIK_(24ss)) bili slični za grupe sa normalnom i umjereno oštećenom
funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije
jetre zbog metastaza na jetri ukazuju da je izloženost u stanju
ravnoteže kod ovih pacijenata slična sa izloženošću pacijenata sa
normalnom funkcijom jetre.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u kliničkim studijama, ali
koje su primijećene kod životinja pri dozama sličnim kliničkim dozama i
sa mogućim značajem za kliničku primjenu, su:
- atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače;
- renalna papilarna nekroza;
- hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija
makrofagima.
Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima
potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog
potencijala (npr. QT intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu
povezanost između QT produženja i primjene gefitiniba.
Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20
mg/kg/dan.
Objavljene studije su pokazale da kod genetski modifikovanih miševa,
koji nemaju ekspresiju EGFR, postoje poremećaji u razvoju povezani sa
nezrelošću epitela u različitim organima, uključujući kožu,
gastrointestinalni trakt i pluća. Kada je gefitinib primijenjen na
pacovima tokom organogeneze, nije bilo dejstava na embriofetalni razvoj
pacova pri najvećoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do
smanjenja težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugim
vrstama nijesu zabilježene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada
je ženkama pacova lijek davan tokom cjelokupnog trajanja gestacije i
porođaja, došlo je do smanjenja preživljavanja mladunaca pri dozi od 20
mg/kg/dan.
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog gefitiniba (C-14)
pacovima u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u
mlijeku bile su 11-19 puta veće nego u krvi.
Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.
Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali,
ali statistički značajan porast učestalosti hepatocelularnog adenoma kod
pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod
ženki pacova samo pri najvećoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni
adenomi su primijećeni i u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti
kod miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana učestalost ovog nalaza
kod mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvećoj dozi i kod mužjaka i kod
ženki. Ovo dejstvo dostiže nivo statističke značajnosti kod ženki
miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod
pacova nije bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj tih
nalaza nije poznat.
Rezultati in vitro studije fototoksičnsti su pokazali da je moguće da
gefitinib ima fototoksični potencijal.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci(ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
- Natrijum laurilsulfat
- Laktoza, monohidrat
- Celuloza, mikrokristalna
- Povidon (K30)
- Kroskarmeloza natrijum
- Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Opadry II 85F265052 Brown:
- Polivinil alkohol
- Makrogol 4000
- Talk
- Gvožđe(III)oksid, crveni (E172)
- Gvožđe(III)oksid, žuti (E172)
- Gvožđe(III)oksid, crni (E172)
Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
3 godine.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC aluminijumski blister koji
sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2357 - 2926
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine