Spiriva uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Spiriva, 18 mikrograma, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

INN: tiotropijum bromid

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 22,5 mikrograma tiotropijum bromid,
monohidrata što odgovara 18 mikrograma tiotropijuma.

Oslobođena doza (doza oslobođena iz nastavka za usta uređaja za
inhalaciju HandiHaler) je 10 mikrograma tiotropijuma.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedna kapsula sadrži 5,5 mg
laktoze monohidrata.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za inhalaciju, tvrda kapsula.

Tvrde želatinske kapsule, svijetlozelene boje punjene bijelim praškom,
sa utisnutim zaštićenim znakom proizvođača i oznakom "TI 01".

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Spiriva je indikovan kao bronhodilatatorna terapija održavanja za
ublažavanje simptoma kod pacijenata koji boluju od hronične opstruktivne
bolesti pluća (HOBP).

4.2. Doziranje i način primjene

+:-------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje: |
| |
| Lijek je namijenjen samo za inhalacionu upotrebu. |
| |
| Preporučena doza tiotropijum-bromida je inhalacija sadržaja jedne |
| kapsule jedanput na dan putem HandiHaler uređaja za inhalaciju u isto |
| vrijeme svakog dana. |
| |
| Preporučena doza se ne smije prekoračiti. |
| |
| Spiriva kapsule su samo za inhalacionu primjenu i nijesu za oralnu |
| upotrebu. |
| |
| Spiriva kapsule se ne smiju gutati. |
| |
| Spiriva kapsule treba inhalirati samo preko HandiHaler uređaja za |
| inhalaciju. |
| |
| Posebne populacije: |
| |
| Stariji pacijenti mogu da koriste tiotropijum-bromid u preporučenoj |
| dozi. |
| |
| Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega mogu da koriste |
| tiotropijum-bromid u preporučenoj dozi. Za pacijente sa umjerenim do |
| teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/ min) vidjeti |
| djelove 4.4 i 5.2. |
| |
| Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre mogu da koriste |
| tiotropijum-bromid u preporučenoj dozi (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Pedijatrijska populacija: |
| |
| HOBP |
| |
| Ne postoji relevantna upotreba u pedijatrijskoj populaciji (mlađi od 18 |
| godina) u indikaciji navedenoj u dijelu 4.1. |
| |
| Cistična fibroza |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Spiriva, 18 mikrograma, kod djece i |
| adolescenata nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. |
| |
| Način primjene: |
| |
| HandiHaler uređaj za inhalaciju je specijalno dizajniran za upotrebu |
| lijeka koji se nalazi u Spiriva kapsulama. Ne smije se koristiti za |
| primjenu nekog drugog lijeka. To je uređaj za jednog pacijenta |
| namijenjen za višestruku upotrebu. |
| |
| Da bi se osigurala pravilna primjena lijeka pacijent treba da bude |
| obučen od strane ljekara ili drugog zdravstvenog radnika kako da koristi |
| inhalator. |
| |
| Uputstvo za rukovanje i upotrebu: |
| |
| Pacijenti treba da prate dolje navedene korake za upotrebu HandiHaler |
| uređaja za inhalaciju |
| |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | Prilikom upotrebe lijeka Spiriva pažljivo | [] | |
| | slijedite uputstva koja Vam je dao Vaš ljekar. | | |
| | Nakon prve upotrebe možete koristiti svoj | | |
| | HandiHaler uređaj za inhalaciju do godinu dana | | |
| | da biste uzimali terapiju. | | |
| +=================================================+:===================+ |
| | HandiHaler uređaj za inhalaciju: | [] | |
| | | | |
| | 1. zaštitni poklopac | | |
| | | | |
| | 2. nastavak za usta | | |
| | | | |
| | 3. osnova | | |
| | | | |
| | 4. taster za probijanje kapsule | | |
| | | | |
| | 5. centralna komora | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | 1. Da biste oslobodili zaštitni poklopac, | [] | |
| | pritisnite taster za probijanje kapsule (4) do | | |
| | kraja, a zatim ga pustite. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | 2. Otvorite zaštitni poklopac do kraja | [] | |
| | podizanjem prema gore. | | |
| | | | |
| | Zatim otvorite nastavak za usta podizanjem | | |
| | prema gore. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | 3. Izvadite Spiriva kapsulu iz blistera | [] | |
| | (isključivo neposredno prije upotrebe, vidite | | |
| | Rukovanje blister-folijom sa kapsulama) i | | |
| | stavite je u centralnu komoru (5), kao što | | |
| | pokazuje crtež. Nije važno koja strana kapsule | | |
| | ide u komoru. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | 4. Čvrsto zatvoriti nastavak za usta dok se ne | [] | |
| | čuje „klik", pri čemu zaštitni poklopac ostaje | | |
| | otvoren. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | 5. Držite HandiHaler uređaj sa nastavkom za | [] | |
| | usta okrenutim na gore, pa pritisnite taster za | | |
| | probijanje kapsule u samo jednom potezu, a | | |
| | zatimga pustite. | | |
| | | | |
| | Na ovaj način se kapsula probuši, što omogućava | | |
| | da se lijek oslobađa dok udišete. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | 6. Izdahnite vazduh iz pluća maksimalno koliko | [] | |
| | je moguće. | | |
| | | | |
| | Važno: Vodite računa da ne izdišete u nastavak | | |
| | za usta. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | 7. Prinesite HandiHaler uređaj za inhalaciju | [] | |
| | ustima i nastavak za usta čvrsto obuhvatite | | |
| | usnama. Glavu držite uspravno i udišite polako | | |
| | i duboko, ali uz brzinu koja dopušta da čujete | | |
| | ili osjetite kako kapsula vibrira. | | |
| | | | |
| | Udahnite dok ne napunite pluća; zadržati dah | | |
| | onoliko dugo koliko Vam prija i istovremeno | | |
| | izvucite nastavak za usta HandiHaler uređaja za | | |
| | inhalaciju iz usta. Nastaviti sa normalnim | | |
| | disanjem. | | |
| | | | |
| | Ponovite korake 6 i 7 još jednom, kako bi se | | |
| | kapsula u potpunosti ispraznila. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | 8. Ponovo otvorite nastavak za usta. Istresite | [] | |
| | iskorišćenu kapsulu i bacite je. | | |
| | | | |
| | Zatvorite nastavak za usta i zaštitni poklopac, | | |
| | pa sklonite HandiHaler uređaj. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | Način čišćenja HandiHaler uređaja za inhalaciju | [] | |
| | | | |
| | HandiHaler uređaj za inhalaciju čistite jednom | | |
| | mjesečno. Otvorite zaštitni poklopac i nastavak | | |
| | za usta. Potom otvorite osnovu podižući taster | | |
| | za probijanje kapsule (4). Očistite cijeli | | |
| | inhalator toplom vodom radi uklanjanja | | |
| | preostalog praška. Osušite HandiHaler detaljno | | |
| | tapkajući višak vode na papirnu salvetu, a | | |
| | potom sušite na vazduhu uz otvoren zaštitni | | |
| | poklopac, nastavak za usta i osnovu. Sušenje | | |
| | traje oko 24 sata, pa je potrebno uređaj | | |
| | čistiti odmah nakon upotrebe kako bi bio | | |
| | spreman za sljedeću dozu. Ako je potrebno, | | |
| | spoljašnji dio nastavka za usta izbrisati | | |
| | navlaženom, ali ne sasvim mokrom maramicom. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | Rukovanje blister-folijom sa kapsulama | [] | |
| | | | |
| | A. Razdvojite blister trake lijeka Spiriva, | | |
| | cijepajući duž perforirane linije. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | B. Povucite jezičak folije na kraju omota | [] | |
| | naviše (isključivo neposredno prije upotrebe) | | |
| | dok se u potpunosti ne vidi jedna kapsula. | | |
| | | | |
| | Ako se nehotično vazduhu izloži i druga | | |
| | kapsula, treba je odmah baciti. | | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| | C. Izvadite kapsulu. | [] | |
| +-------------------------------------------------+--------------------+ |
| |
| Lijek Spiriva, kapsule sadrže samo malu količinu praška tako da je |
| kapsula samo djelimično napunjena. |
+--------------------------------------------------------------------------+

4.3. Kontraindikacije

-----------------------------------------------------------------------
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 ili na atropin ili njegove derivate,
npr. ipratropijum ili oksitropijum.

-----------------------------------------------------------------------

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Tiotropijum-bromid, kao bronhodilatator u terapiji održavanja koji se
primjenjuje jednom dnevno, ne treba da se koristi kao inicijalna
terapija akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao lijek za brzo ublažavanje
simptoma.

Poslije primjene tiotropijum-bromid inhalacionog praška mogu nastupiti
trenutne reakcije preosjetljivosti.

Zbog svoje antiholinergičke aktivnosti tiotropijum-bromid treba da se
koristi uz oprez kod pacijenata koji imaju glaukom zatvorenog ugla,
hiperplaziju prostate ili opstrukciju vrata mokraćne bešike (vidjeti dio
4.8).

Inhalirani ljekovi mogu izazvati inhalacioni bronhospazam.

Tiotropijum treba oprezno koristiti kod pacijenata koji su nedavno imali
infarkt miokarda (prije manje od 6 mjeseci); kod svih sa nestabilnim ili
životno ugrožavajućim srčanim aritmijama ili srčanim aritmijama koje su
iziskivale intervenciju ili promjenu medikamentozne terapije tokom
prethodne godine; koji su tokom prethodne godine hospitalizovani zbog
srčane insuficijencije (NYHA klasa 3 ili 4). Ovi pacijenti su bili
isključeni iz kliničkih studija, a na ova stanja može da utiče
antiholinergički mehanizam dejstva.

Kako se koncentracija lijeka u plazmi povećava sa smanjenjem renalne
funkcije kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina ≤ 50 ml/ min), tiotropijum-bromid bi
trebalo koristiti samo ako je očekivana korist značajnija od
potencijalnog rizika. Ne postoji dugoročno iskustvo kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije (videti dio 5.2).

Pacijente treba upozoriti da prašak ne smije doći u dodir sa očima.
Treba da znaju da ovo može da dovede do pojave ili pogoršanja glaukoma
zatvorenog ugla, sa pojavom bola u oku ili neprijatnosti, privremenog
zamagljenja vida, pojave krugova ili obojenih prizora povezanih sa
crvenilom očiju usljed kongestije konjunktive i edema rožnjače. Ukoliko
nastane bilo koja kombinacija ovih očnih simptoma, pacijenti treba da
prestanu sa uzimanjem tiotropijum-bromida i da potraže hitan savjet
ljekara.

Suva usta, koja su opisana pri upotrebi antiholinergika, mogu tokom
dužeg perioda primjene biti povezana sa pojavom zubnog karijesa.

Tiotropijum-bromid ne treba da se upotrebljava češće od jednom dnevno
(vidjeti dio 4.9).

Jedna kapsula sadrži 5,5 mg laktoze, monohidrata. Ova količina obično ne
izaziva probleme kod laktoza intolerantnih pacijenta. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjima intolerancije na galaktozu,
deficijencije laktaze ili glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smiju da
uzimaju ovaj lijek. Pomoćna supstanca laktoza monohidrat može sadržati
malu količinu mliječnih proteina koji mogu izazvati alergijske reakcije.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Iako formalne studije interakcije između ljekova nijesu sprovedene,
tiotropijum-bromid prašak za inhalaciju je primjenjivan istovremeno sa
drugim ljekovima bez ikakvih kliničkih dokaza o postojanju interakcija.
U ljekove koji se često zajedno koriste u terapiji HOPB spadaju
simpatomimetički bronhodilatatori, metilksantini, oralni i inhalacioni
steroidi.

Nije utvrđeno da upotreba dugodjelujućih beta-agonista ili inhalacionih
kortikosteroida utiču na izloženost tiotropijumu.

Istovremeno davanje tiotropijum-bromida sa drugim antiholinergičkim
ljekovima nije ispitivano, pa se zato i ne preporučuje.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Veoma malo podataka je dostupno o upotrebi tiotropijuma kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno ili indirektno štetno
dejstvo u smislu reproduktivne toksičnosti pri primjeni klinički
relevantnih doza (vidjeti dio 5.3). Kao mjera predostrožnosti, ipak se
preporučuje da se primjena lijeka Spiriva tokom trudnoće izbjegava.

Dojenje

Nije poznato da li se tiotropijum-bromid izlučuje u majčino mlijeko.
Uprkos studijama rađenim na glodarima koje su pokazale da se samo mala
količina tiotropijum-bromida izlučuje u majčino mlijeko, primjena lijeka
Spiriva se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Tiotropijum-bromid je
lijek dugog dejstva. Odluku da li nastaviti/prekinuti dojenje ili
nastaviti/prekinuti terapiju lijekom Spiriva treba donijeti nakon
procjene koristi dojenja za dijete i koristi terapije za majku.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju tiotropijuma na plodnost. Pretklinička
studija sa tiotropijumom nije pokazala postojanje bilo kakvog negativnog
uticaja na plodnost (videti dio 5.3)

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Nijesu sprovođene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama. Pojava vrtoglavice, zamagljenog vida ili glavobolje
može da utiče na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila:

Veliki broj u nastavku navedenih neželjenih dejstava mogu se pripisati
antiholinergičkim svojstvima lijeka Spiriva.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

Učestalost navedenih neželjenih reakcija na lijek ustanovljena je na
osnovu incidence neželjenih reakcija na lijek (tj. događaja koji se mogu
pripisati tiotropijumu) primijećenih u tiotropijum grupi (9647
pacijenata) u 28 zajedničkih placebo-kontrolisanih kliničkih studija u
kojima je liječenje trajalo od četiri nedjelje do četiri godine.

Učestalost je definisana korišćenjem sljedeće klasifikacije učestalosti:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do
<1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000);
nepoznata učestalost (nije moguće ustanoviti na osnovu raspoloživih
podataka)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznata učestalost: dehidratacija

Poremećaji nervnog sistema

Povremeno: vrtoglavica, glavobolja, poremećaj ukusa

Rijetko: insomnija

Poremećaji oka

Povremeno: zamućen vid

Rijetko: glaukom, povišeni intraokularni pritisak

Kardiološki poremećaji

Povremeno: atrijalna fibrilacija

Rijetko: supraventrikularna tahikardija, tahikardija, palpitacije

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno: faringitis, promuklost, kašalj

Rijetko: bronhospazam, epistaksa, laringitis, sinuzitis

Gastrointestinalni poremećaji

Često: suva usta

Povremeno: gastroezofagealni refluks, konstipacija, orofaringealna
kandidijaza

Rijetko: opstrukcija crijeva uključujući paralitički ileus (ileus
paralytic), gingivitis, glositis, disfagija, stomatitis, nauzeja

Nepoznata učestalost : zubni karijes

Poremećaji kože i potkožnog tkiva /Poremećaji imunskog sistema

Povremeno: osip

Rijetko: urtikarija, pruritus, preosjetljivosti (uključujući i trenutne
reakcije), angioedem

Nepoznata učestalost: anafilaktička reakcija, infekcije kože, kožni
ulkusi, suva koža

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Nepoznata učestalost: otok zglobova

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: dizurija, retencija urina

Rijetko: infekcije urinarnog trakta

Opis odabranih neželjenih reakcija:

U kontrolisanim kliničkim studijama često su prijavljivana
antiholinergička neželjena dejstva kao što su suva usta, koja su se
javljala kod približno 4% pacijenata.

U 28 kliničkih ispitivanja, suva usta su dovela do prestanka učešća u
kliničkoj studiji kod 18 od 9647 tiotropijumom liječenih pacijenata
(0,2%).

U teška neželjena dejstva koja odgovaraju antiholinergičkim dejstvima
spadaju glaukom, konstipacija, opstrukcija crijeva uključujući i
paralitički ileus i retenciju urina.

Ostale posebne populacije

Antiholinergička dejstva mogu biti više izražena sa starošću.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Visoke doze tiotropijum-bromida mogu dovesti do antiholinergičkih
znakova i simptoma.

Međutim, nije bilo sistemskih antiholinergičkih neželjenih dejstava
poslije jedne inhalirane doze od maksimalno 340 mikrograma tiotropijum
bromida kod zdravih dobrovoljaca. Dodatno nije bilo relevantnih
neželjenih dejstava osim suvih usta koja su primijećena nakon 7 dana
primjene tiotropijum bromida u dozi do 170 mikrograma kod zdravih
dobrovoljaca. U studiji koja se odnosi na primjenu višekratnih doza kod
HOBP pacijenata uz maksimalnu dnevnu dozu od 43 mikrograma tiotropijum
bromida tokom četiri nedjelje, nijesu primijećena značajna neželjena
dejstva.

Akutna intoksikacija usljed oralne ingestije tiotropijum bromid kapsula
nije vjerovatna zbog niske oralne bioraspoloživosti.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva, ostali ljekovi koji se primjenjuju u
opstruktivnim bolestima disajnih puteva, inhalacioni; antiholinergici

ATC kod: R03BB04

+:--------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Tiotropijum-bromid je dugodjelujući, specifičan antagonista muskarinskih |
| receptora, koji se u kliničkoj medicini često naziva antiholinergik. Vezivanjem |
| za muskarinske receptore u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi tiotropijum-bromid |
| inhibira holinergičko (bronhokonstriktivno) dejstvo acetilholina koji se |
| oslobađa iz parasimpatičkih nervnih završetaka. Ima sličan afinitet za |
| podtipove muskarinskih receptora M₁ do M₅. U disajnim putevima, |
| tiotropijum-bromid kompetitivno i reverzibilno antagonizuje M₃ receptore što |
| rezultira relaksacijom. Dejstvo je dozno zavisno i traje duže od 24 sata. Dugo |
| trajanje dejstva nastaje vjerovatno usljed veoma spore disocijacije sa M₃ |
| receptora, pokazujući značajno duže poluvrijeme disocijacije nego ipratropijum. |
| Kao N-kvaternerni antiholinergik, tiotropijum-bromid je lokalno (bronho-) |
| selektivan kada se primjenjuje putem inhalacije i pokazuje prihvatljiv |
| terapijski opseg, prije nego što se mogu javiti sistemska antiholinergička |
| dejstva. |
| |
| Farmakodinamska dejstva |
| |
| Bronhodilatacija ima prije svega lokalni efekat (na disajne puteve), a ne |
| sistemski. |
| |
| Disocijacija sa M₂ receptora je brža nego sa M₃, što je u funkcionalnim in |
| vitro studijama dovodilo do pojave (kinetički kontrolisane) selektivnosti za |
| receptorski podtip M₃ nad M₂. Velika potentnost i spora disocijacija receptora |
| klinički se manifestuje značajnom i dugodjelujućom bronhodilatacijom kod |
| pacijenata sa HOBP. |
| |
| Elektrofiziologija srca |
| |
| Elektrofiziologija: u studiji koja je namenski izučavala QT na 53 zdrava |
| dobrovoljca, lijek Spiriva 18 mikrograma i 54 mikrograma (tj. tri puta veća |
| doza od terapijske) tokom 12 dana nije značajno produžila QT interval na EKG-u. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Klinički program razvoja je uključivao četiri jednogodišnje i dvije |
| šestomjesečne randomizovane, dvostruko slijepe studije kod 2663 pacijenta (1308 |
| je primalo tiotropijum-bromid). Jednogodišnji program se sastojao od dvije |
| placebom kontrolisane i dvije studije sa aktivnom kontrolom (ipratropijum). |
| Dvije šestomjesečne studije su bile i salmeterol i placebom kontrolisane. Ove |
| studije su uključivale mjerenje funkcije pluća, mjerenje zdravstvenog ishoda |
| dispneje, egzacerbacija i kvaliteta života povezanog sa zdravljem. |
| |
| Funkcija pluća |
| |
| Tiotropijum-bromid , primjenjivan jednom dnevno, obezbjedio je značajno |
| poboljšanje funkcije pluća (forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi, |
| FEV₁ i forsirani vitalni kapacitet, FVC) u roku od 30 minuta poslije prve doze, |
| koje se održavalo tokom 24 sata. Farmakodinamsko stanje ravnoteže se postiglo |
| tokom jedne nedjelje dok je većina bronhodilatacija primijećena do trećeg dana. |
| Tiotropijum-bromid je značajno poboljšao jutarnju i večernju brzinu protoka |
| vazduha prilikom izdaha (eng. peak expiratory flow rate, PEFR), koja je |
| svakodnevno mjerena kod pacijenata. Bronhodilatatorna dejstva |
| tiotropijum-bromida su se održavala tokom jednogodišnjeg perioda primjene, bez |
| dokaza o pojavi tolerancije. |
| |
| Randomizovana, placebo-kontrolisana klinička studija kod 105 pacijenata sa HOBP |
| je pokazala da se bronhodilatacija održava tokom 24-satnog intervala doziranja |
| u poređenju sa placebom, bez obzira da li je lijek primjenjivan ujutro ili |
| uveče. |
| |
| Kliničke studije (u trajanju do 12 mjeseci)Dispneja, podnošenje fizičkog |
| naporaTiotropijum-bromid je značajno poboljšao dispneju (što je procijenjeno |
| korišćenjem Transition Dyspnea Index). Ovo poboljšanje održavano je tokom |
| cijelog terapijskog perioda. |
| |
| Uticaj poboljšanja dispneje na podnošenje fizičkog napora ispitivan je u dvije |
| randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije kod 433 |
| pacijenta sa umjerenom do teškom HOBP. U ovim studijama, nakon šest nedjelja |
| terapije lijekom Spiriva došlo je do značajnog poboljšanja vremena simptomima |
| ograničene fizičke izdržljivosti tokom vježbi na bicikl-ergometru pri 75% |
| maksimalnog radnog kapaciteta za 19,7% (Studija A) i 28,3% (Studija B) u |
| poređenju sa placebom. |
| |
| Kvalitet života povezan sa zdravljem |
| |
| U 9-mjesečnoj, randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontrolisanoj |
| studiji na 492 pacijenta, lijek Spiriva je doveo do poboljšanja kvaliteta |
| života povezanog sa zdravljem, što je utvrđeno ukupnim skorom na St. George’s |
| Respiratory Questionnaire (SGRQ). Udio pacijenata liječenih lijekom Spiriva, |
| koji su postigli značajno poboljšanje SGRQ ukupnog skora (> 4 jedinice) bio je |
| 10,9% viši u poređenju sa placebo grupom (59,1% u Spiriva grupi u odnosu na |
| 48,2% u placebo grupi (p=0,029)). Srednja razlika između grupa je bila 4,19 |
| jedinica (p=0,001; interval pouzdanosti: 1,69 – 6,68). Poboljšanja u djelovima |
| SGRQ skora iznosila su 8,19 jedinica za „simptome”, 3,91 jedinicu za |
| „aktivnost”, a 3,61 jedinica za „uticaj na svakodnevni život”. Poboljšanja svih |
| ovih odvojenih djelova SGRQ skora bila su statistički značajna. |
| |
| HOBP egzacerbacije |
| |
| U randomizovanoj dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji kod 1829 |
| pacijenata sa umjerenom do veoma teškom HOBP, tiotropijum bromid je statistički |
| značajno smanjio udio pacijenata kod kojih su se javile egzacerbacije HOBP (sa |
| 32,2% na 27,8%) i statistički značajno smanjio broj egzacerbacija za 19% (sa |
| 1,05 na 0,85 događaja po pacijent- godini izloženosti). Uz to, 7,0% pacijenata |
| u grupi koja je primala tiotropijum bromid i 9,5% pacijenata u grupi koja je |
| primala placebo bilo je hospitalizovano zbog egzacerbacije HOBP (p=0,056). Broj |
| hospitalizacija zbog HOBP bio je smanjen za 30% (sa 0,25 na 0,18 događaja po |
| pacijent -godini izloženosti). |
| |
| U jednogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, double-dummy studiji sa |
| paralelnim grupama poređeni su efekti terapije sa 18 mikrograma lijeka Spiriva |
| jednom dnevno u odnosu na terapiju sa 50 mikrograma salmeterola HFA pMDI, dva |
| puta dnevno, na incidencu umjerenih do teških egzacerbacija kod 7376 pacijenata |
| sa HOBP i anamnezom egzacerbacija u prethodnoj godini. |
| |
| Tabela 1: Sažetak parametara praćenja egzacerbacija |
| |
| +-------------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | Parametri | Spiriva | Salmeterol | Odnos | p-vrijednost | |
| | praćenja | 18 | 50 | (95% CI) | | |
| | | mikrograma | mikrograma | | | |
| | | (HandiHaler) | (HFA pMDI) | | | |
| | | | | | | |
| | | N = 3707 | N = 3669 | | | |
| +:==================+:============:+:===========:+:===========:+:============:+ |
| | Vrijeme [dani] do | 187 | 145 | 0,83 | <0,001 | |
| | prve | | | | | |
| | egzacerbacije^(†) | | | (0,77 - | | |
| | | | | 0,90) | | |
| +-------------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | Vrijeme do prve | - | - | 0,72 | <0,001 | |
| | teške | | | | | |
| | egzacerbacije | | | (0,61 - | | |
| | (koja vodi do | | | 0,85) | | |
| | hospitalizacije) | | | | | |
| | ^(§) | | | | | |
| +-------------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | Pacijenti sa ≥1 | 1,277 (34,4) | 1,414 | 0,90 | <0,001 | |
| | egzacerbacija, n | | (38,5) | (0,85 - | | |
| | (%)* | | | 0,95) | | |
| +-------------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | Pacijenti sa ≥1 | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77 | <0,001 | |
| | teškom | | | | | |
| | egzacerbacijom, n | | | (0,66 – | | |
| | (%) (koja vodi do | | | 0,89) | | |
| | hospitalizacije) | | | | | |
| | * | | | | | |
| +-------------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ |
| |
| † Vrijeme [dani] koji se odnose na prvi kvartil pacijenata. Rađena je analiza |
| vremena do događaja korišćenjem Cox–ovog regresionog modela proporcionalnih |
| rizika sa (objedinjenim) centrom i liječenjem kao kovarijansama; odnos se |
| odnosi na odnos rizika (hazard ratio). |
| |
| § Rađena je analiza vremena do događaja korišćenjem modela Cox–ovog regresionog |
| modela proporcionalnih rizika sa (objedinjenim) centrom i liječenjem kao |
| kovarijansama; odnos se odnosi na odnos rizika. |
| |
| Vrijeme [dani] koji se odnose na prvi kvartil pacijenata ne mogu se izračunati |
| zato što je udio pacijenata sa teškim egzacerbacijama suviše mali. |
| |
| * Broj pacijenata sa događajem je analiziran korišćenjem |
| Cochran-Mantel-Haenszel testa stratifikovanog prema objedinjenom centru; odnos |
| se odnosi na odnos rizika. |
| |
| U poređenju sa salmeterolom, lijek Spiriva je produžilo vrijeme do prve |
| egzacerbacije (187 dana u odnosu na 145 dana), sa 17% smanjenja rizika (odnos |
| rizika, 0,83; 95% interval pouzdanosti [eng. confidence interval, CI], 0,77 do |
| 0,90; P < 0,001). Lijek Spiriva je takođe produžio vrijeme do prve teške |
| egzacerbacije (koja vodi do hospitalizacije) (odnos rizika, 0,72; 95% CI, 0,61 |
| do 0,85; P < 0,001). |
| |
| Dugorotrajne kliničke studije (duže od jedne godine, najduže do 4 godine) |
| |
| U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je |
| trajala 4 godine i uključila 5993 randomizovana pacijenta (3006 su primali |
| placebo, a 2987 lijek Spiriva), poboljšanje FEV1 kao rezultat primjene lijeka |
| Spiriva, u poređenju sa placebom, ostalo je konstantno tokom sve četiri godine. |
| Veći udio pacijenata završio je ≥ 45 mjeseci terapije u grupi koja je primala |
| lijek Spiriva, nego u grupi koja je primala placebo (63,8% u odnosu na 55,4%, p |
| < 0,001). Godišnja stopa pada vrijednosti FEV₁ bila je slična za lijek Spiriva |
| i placebo. Tokom terapije zabilježeno je smanjenje rizika od smrti za 16%. |
| Stopa incidence smrti iznosila je 4,79 na 100 pacijent-godina u grupi koja je |
| primala placebo, u odnosu na 4,10 na 100 pacijent -godina u grupi koja je |
| primala tiotropijum (odnos rizika (tiotropijum/placebo) = 0,84; 95% CI = 0,73; |
| 0,97). Terapija tiotropijumom smanjila je rizik od respiratorne insuficijencije |
| (što se bilježilo preko prijave neželjenih događaja) za 19% (2,09 u odnosu na |
| 1,68 slučajeva na 100 pacijent -godina, relativni rizik (tiotropijum/placebo) = |
| 0,81; 95% CI = 0,65; 0,999). |
| |
| Studija tiotropijuma sa aktivnom kontrolom |
| |
| Sprovedena je dugorotrajna, obimna, randomizovana, dvostruko slijepa, aktivno |
| kontrolisana studija sa periodom opservacije u trajanju do tri godine za |
| poređenje efikasnosti i bezbjednosti lijekova Spiriva HandiHalera i Spiriva |
| Respimat (5694 pacijenta je primalo lijek Spiriva HandiHaler; 5711 pacijenata |
| je primalo lijek Spiriva Respimat). Primarni parametri praćenja bili su vrijeme |
| do prve egzacerbacije HOBP, vrijeme do smrti usljed svih uzroka, i u jednoj |
| podstudiji (906 pacijenata) minimalne vrijednosti FEV₁ (neposredno prije |
| primjene doze). |
| |
| Vrijeme do prve egzacerbacije HOBP numerički je bilo slično za lijek Spiriva |
| HandiHaler i lijek Spiriva Repimat tokom studije (odnos rizika (Spiriva |
| HandiHaler /Spiriva Respimat) = 1,02 sa 95% CI: 0,97 do 1,08). Medijana broja |
| dana do prve egzacerbacije HOBP iznosila je 719 dana za lijek Spiriva |
| HandiHaler, a 756 dana za lijek Spiriva Respimat. |
| |
| Bronhodilatatorno dejstvo lijeka Spiriva HandiHaler održano je tokom 120 |
| nedjelja, i bilo je slično onom sa lijekom Spiriva Respimat. Srednja razlika u |
| minimalnim vrijednostima FEV₁ za lijek Spiriva HandiHaler u odnosu na lijek |
| Spiriva Respimat iznosila je 0,010 L (95% CI od -0,018 do 0,038 L). |
| |
| U postmarketinškoj studiji TioSpir u kojoj su poređeni ljekovi Spiriva Respimat |
| i Spiriva HandiHaler, ukupni mortalitet od svih uzroka, uključujući praćenje |
| vitalnog statusa, bio je sličan tokom studije sa ljekovima Spiriva HandiHaler i |
| Spiriva Respimat (odnos rizika (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 1,04 sa |
| 95% CI: od 0,91 do 1,19). |
| |
| Pedijatrijska populacija: |
| |
| Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata |
| ispitivanja lijeka Spiriva u svim podgrupama pedijatrijske populacije u HOBP i |
| cističnoj fibrozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijiskoj |
| populaciji). |
+---------------------------------------------------------------------------------+

5.2. Farmakokinetički podaci

a) Opšti uvod

Tiotropijum-bromid je nehiralno kvaternerno amonijumsko jedinjenje i
slabo se rastvara u vodi. Tiotropijum-bromid se primjenjuje putem
inhalacije suvog praška. Inače se kod primjene putem inhalacije veći dio
isporučene doze taloži u gastrointestinalnom traktu, a u manjoj mjeri u
plućima, koja su ciljni organ. Mnogi farmakokinetički podaci, opisani u
nastavku teksta su dobijeni uz veće doze od onih koje su preporučene za
terapiju.

b) Opšte osobine aktivne supstance nakon primjene lijeka

Resorpcija: Nakon inhalacije suvog praška kod mlađih zdravih
dobrovoljaca apsolutna bioraspoloživost od 19,5% ukazuje da frakcija
koja dospijeva u pluća ima visoku bioraspoloživost. Oralni rastvori
tiotropijuma imaju apsolutnu bioraspoloživost od 2-3%.

Maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi su primijećene 5-7 minuta
poslije inhalacije. U stanju ravnoteže, maksimalne koncentracije
tiotropijuma u plazmi kod pacijenata koji boluju od HOBP su bile 12,9
pikograma/ml i brzo su opadale u skladu sa višeprostornim
farmakokinetičkim modelom. Najmanje koncentracije u plazmi u stanju
ravnoteže bile su 1,71 pikograma/ml.

Sistemska izloženost nakon inhalacije tiotropijuma preko HandiHaler
uređaja bila je slična kao kada se tiotropijum inhalirao preko Respimat
inhalatora.

Distribucija: Vezivanje tiotropijuma za proteine plazme iznosi 72%, a
volumen distribucije tiotropijuma iznosi 32 l/kg. Nisu poznate lokalne
koncentracije lijeka u plućima, ali način primjene ukazuje na znatno
veće koncentracije u plućima. Studije sprovedene na pacovima su pokazale
da tiotropijum-bromid ne prolazi krvno–moždanu barijeru u značajnoj
mjeri.

Biotransformacija: Stepen biotransformacije je nizak. To se vidi na
osnovu izlučivanja 74% nepromijenjenog lijeka putem urina poslije
intravenski primijenjene doze kod mladih zdravih dobrovoljaca. Estar
tiotropijum-bromid se neenzimski cijepa na alkohol (N-metilskopin) i
kiselinu (ditienilglikolna kiselina), koji su neaktivni na muskarinskim
receptorima. In-vitro eksperimenti na humanim mikrozomima jetre i
humanim hepatocitima ukazuju da će se dio lijeka (< 20% doze nakon
intravenske primjene) dalje metabolisati putem citohroma P450 (CYP)
zavisne oksidacije i pratećom konjugacijom sa glutationom do različitih
metabolita faze II.

In-vitro studije na mikrozomima jetre pokazuju da enzimski put može biti
inhibiran CYP 2D6 (i 3A4) inhibitorima, hinidinom, ketokonazolom i
gestodenom. Stoga, CYP 2D6 i 3A4 su uključeni u metabolički put koji je
odgovoran za eliminaciju manjeg dijela doze. Tiotropijum-bromid čak ni u
supraterapijskim koncentracijama ne inhibira citohrome CYP 1A1, 1A2,
2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A u humanim mikrozomima jetre.

Eliminacija: Efektivno poluvrijeme eliminacije tiotropijuma se kreće
između 27 i 45 sati kod HOBP pacijenata. Ukupan klirens je bio 880
ml/min poslije intravenske doze kod mladih zdravih dobrovoljaca.
Intravenski primjenjeni tiotropijum se uglavnom izlučuje nepromijenjen
putem urina (74%). Poslije inhalacije suvog praška kod HOBP pacijenata
do postizanja stanja ravnoteže, urinom se izluči 7% (1,3 mikrograma)
nepromijenjenog lijeka tokom 24 sata, a ostatak je uglavnom
neresorbovani lijek u crijevima koji se eliminiše putem stolice. Renalni
klirens tiotropijuma nadmašuje klirens kreatinina, ukazujući na
sekreciju u urin. Poslije hronične inhalacije primjenjivane jednom
dnevno kod pacijenata koji boluju od HOBP, farmakokinetičko stanje
ravnoteže se postiže do 7. dana bez kasnije kumulacije.

Linearnost/nelinearnost: Tiotropijum pokazuje linearnu farmakokinetiku u
terapijskom opsegu nezavisno od formulacije.

c) Osobine kod posebnih populacija pacijenata

Stariji pacijenti: Kao što se očekuje od svih ljekova koji se uglavnom
izlučuju preko bubrega, postoji veza između starenja i smanjenja
renalnog klirensa tiotropijuma (365 ml/min kod HOBP pacijenata < 65
godina do 271 ml/min kod HOBP pacijenata ≥ 65 godina). Ovo nije
rezultiralo odgovarajućim povećanjem vrijednosti PIK_(0~~-~~6,ss) ili
C_(max,ss) .

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Nakon inhalancione primjene
tiotropijuma jednom dnevno do postizanja stanja ravnoteže kod HOBP
pacijenata, blago oštećenje funkcije bubrega (CL_(CR) 50-80 ml/min),
rezultiralo je neznatno višim vrijednostima PIK_(0-6,ss) (između 1,8- i
30% više) i sličnim vrednostima C_(max, ss) u poređenju sa pacijentima
sa normalnom funkcijom bubrega (CL_(CR) >80 ml/min).

Kod HOBP pacijenta sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom
(CL_(CR)< 50 ml/ min), intravenska primjena tiotropijuma rezultirala je
dupliranjem ukupne izloženosti (82% viša vrijednost PIK_(0-4h) i 52%
viša vrijednost C_(max)) u poređenju sa HOBP pacijentima sa očuvanom
funkcijom bubrega, što je bilo potvrđeno koncentracijom u plazmi nakon
inhalacije suvog praška.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: Ne očekuje se da insuficijencija
jetre ima relevantan uticaj na farmakokinetiku tiotropijuma. Tiotropijum
se uglavnom uklanja eliminacijom preko bubrega (74% kod mladih zdravih
dobrovoljaca) i jednostavnim neenzimskim cijepanjem estra na
farmakološki neaktivne produkte.

Japanski pacijenti sa HOBP: U unakrsnom poređenju studija, srednje
maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi 10 minuta po uzimanju
doze u stanju ravnoteže kod japanskih pacijenata sa HOBP su bile 20% do
70% više nakon inhalacije tiotropijuma nego kod pacijenata bijele rase,
ali nije bilo nikakvih znakova koji bi ukazivali na veći mortalitet ili
kardiološki rizik kod japanskih pacijenata u poređenju sa pacijentima
bijele rase. Za druge etničke grupe ili rase nije dostupno dovoljno
farmakokinetičkih podataka.

Pedijatrijski pacijenti: Vidjeti dio 4.2.

d) Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Ne postoji direktna veza između farmakokinetike i farmakodinamike.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka

Mnoga dejstva zabilježena u konvencionalnim studijama bezbjednosne
farmakologije, toksičnosti ponavljanih doza i reproduktivne toksičnosti
mogu se objasniti antiholinergičkim osobinama tiotropijum-bromida. U
ispitivanjima na životinjama tipično su primijećeni smanjeno unošenje
hrane, smanjeno povećanje tjelesne mase, suva usta i nos, smanjeno
suzenje i salivacija, midrijaza i ubrzani puls. Ispitivanja toksičnosti
ponavljanih doza ukazala su i na sljedeće relevantne efekte: blaga
iritiranost respiratornog trakta kod pacova i miševa koju karakteriše
pojava rinitisa i epitelijalnih promjenama nosne šupljine i larinksa i
prostatitis uz proteinske depozite i litijazu u bešici pacova.

Štetna dejstva vezana za trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj su se mogla dokazati samo pri primjeni doza koje su
toksične po majku. Tiotropijum-bromid nije pokazao teratogena svojstva
kod pacova ili kunića. U opštoj studiji reproduktivnosti i plodnosti na
pacovima nije bilo naznaka o bilo kakvom neželjenom uticaju na plodnost
ili parenje niti kod liječenih roditelja, niti kod njihovih potomaka, u
bilo kojoj dozi lijeka.

Respiratorne (iritacija) i urogenitalne (prostatitis) promjene i
reproduktivna toksičnost zabilježeni su pri lokalnim ili sistemskim
izloženostima koje su bile više nego petostruko veće od terapijske
izloženosti. Ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala
nijesu pokazala posebne rizike po ljude.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Laktoza, monohidrat (može sadržati male količine proteina mlijeka).

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja blistera: 9 dana.

HandiHaler uređaj za inhalaciju se može koristiti 12 mjeseci poslije
prve upotrebe.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Ne zamrzavati.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister Al/PVC/Al. HandiHaler je uređaj za
inhalaciju jedne doze izrađen od plastičnih materijala akrilonitril
butadien stirena (ABS) i nerđajućeg čelika. Komora za kapsulu je
izrađena od plastičnih materijala
metil-metakrilat-akrilonitril-butadien-stirena (MABS) ili polikarbonata
(PC).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 tvrdih kapsula, uređaj za inhalaciju HandiHaler i
Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/2801 – 5891

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 30.08.2013. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 28.05.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2024. godine