Spiolto uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Spiolto^(®) Respimat^(®), 2.5 mikrograma/potisak + 2.5
mikrograma/potisak, rastvor za inhalaciju
INN: olodaterol, tiotropijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan potisak oslobodi 2.5 mikrograma olodaterola (u obliku olodaterol
hidrohlorida) i 2.5 mikrograma tiotropijuma (u obliku tiotropijum
bromid, monohidrata).
Oslobođena doza je doza koja je dostupna pacijentu poslije prolaska kroz
usnik.
1 terapijska doza = 2 potiska.
Pomoćna supstanca sa poznatim efektom: Ovaj lijek sadrži 0,0011 mg
benzalkonijum hlorida u svakom potisku.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za inhalaciju.
Bistar, bezbojan rastvor za inhalaciju.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Spiolto Respimat je indikovan kao terapija održavanja
bronhodilatacije radi ublažavanja simptoma hronične opstruktivne bolesti
pluća (HOBP) kod odraslih pacijenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ovaj lijek je namijenjen samo za inhalacionu upotrebu. Uložak se može
umetnuti i koristiti samo sa Respimat inhalerom.
Dva potiska iz Respimat inhalera čine jednu terapijsku dozu.
Odrasli
Preporučena doza je 5 mikrograma olodaterola i 5 mikrograma tiotropijuma
primijenjenih u vidu dva potiska, preko Respimat inhalera jednom dnevno,
uvijek u isto doba dana.
Preporučena doza se ne smije prekoračiti.
Pacijenti starijeg životnog doba
Pacijenti starijeg životnog doba mogu da koriste Spiolto Respimat u
preporučenoj dozi.
Oštećenje jetre i oštećenje bubrega
Lijek Spiolto Respimat sadrži tiotropijum koji se uglavnom izlučuje
putem bubrega i olodaterol koji se uglavnom metaboliše u jetri.
Oštećenje jetre
Pacijenti sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre mogu da
koriste Spiolto Respimat u preporučenoj dozi.
Nema raspoloživih podataka o upotrebi olodaterola kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje bubrega
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega mogu da koriste Spiolto
Respimat u preporučenoj dozi.
Za primjenu kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min), vidjeti djelove 4.4. i 5.2.
Lijek Spiolto Respimat sadrži olodaterol. Iskustvo sa primjenom
olodaterola kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije je
ograničeno.
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna upotreba Spiolto Respimata u pedijatrijskoj
populaciji (uzrast mlađi od 18 godina).
Način primjene
Da bi se obezbijedila pravilna upotreba ovog lijeka, ljekar ili drugi
zdravstveni radnik treba da pokaže pacijentu kako da koristi inhaler.
Uputstvo za upotrebu
Uvod
Spiolto Respimat (olodaterol i tiotropijum bromid). Pročitajte sljedeće
Uputstvo za upotrebu prije nego što počnete primjenjivati lijek Spiolto
Respimat.
Ovaj inhaler se koristi samo JEDNOM DNEVNO. Prilikom svakog korišćenja,
primjenjujte DVA POTISKA.
[]
- Ako Spiolto Respimat nije korišćen duže od 7 dana, ispustite jedan
potisak prema zemlji.
- Ako Spiolto Respimat nije korišćen duže od 21 dan, ponovite korake 4
do 6 navedene u dijelu"Priprema za prvu upotrebu", dok se ne vidi
oblak. Zatim ponovite korake 4 do 6 još tri puta.
- Ne dirajte element za probijanje unutar providne osnove.
Kako da održavate Vaš Spiolto Respimat
Čistite usnik, uključujući i metalni dio unutar usnika, vlažnom krpom
ili maramicom, najmanje jednom nedjeljno.
Manja promjena boje usnika ne utiče na osobine Vašeg Spiolto Respimat
inhalera.
Ako je potrebno, obrišite i spoljašnji dio Vašeg Spiolto Respimat
inhalera vlažnom krpom.
Kada da uzmete novi Spiolto Respimat
[]
• Vaš Spiolto Respimat inhaler sadrži 60 potisaka (30 terapijskih doza)
ako se primjenjuje prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno).
• Indikator doze pokazuje približno koliko lijeka je preostalo.
• Kada indikator doze dođe do crvenog dijela na skali, tada je potrebno
da uzmete novi recept; ostalo Vam je lijeka za još otprilike 7 dana (14
potisaka).
• Kada indikator doze dođe do kraja crveno označenog dijela na skali,
Spiolto Respimat inhaler se automatski zaključava – nijedna doza se ne
može više otpustiti. U tom trenutku providna osnova se više ne može
okretati.
• Spiolto Respimat se mora baciti nakon tri mjeseca od kada ste ga
pripremili za prvu primjenu, čak i ako nije potpuno iskorišćen ili nije
uopšte korišćen.
Priprema za prvu upotrebu
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1. Uklonite providnu osnovu | [Gorica2] |
| | |
| - Držite poklopac zatvoren. | |
| | |
| - Pritisnite sigurnosni | |
| prekidač, dok čvrsto | |
| izvlačite providnu osnovu | |
| drugom rukom. | |
+=================================+====================================+
| 2. Postavljanje uloška | [Gorica3] |
| | |
| - Ubacite uži kraj uloška u | |
| inhaler. | |
| | |
| - Postavite inhaler na čvrstu | |
| površinu, snažno ga | |
| pritisnite dok ne klikne na | |
| mjestu. | |
| | |
| - Uložak ne smijete vaditi | |
| pošto ste ga jednom postavili | |
| u inhaler. | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 3. Zamijenite providnu osnovu | [Gorica4] |
| | |
| - Vratite providnu osnovu na | |
| mjesto, dok ne klikne. | |
| | |
| - Providnu osnovu više nemojte | |
| skidati. | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 4. Okrećite | [Gorica5] |
| | |
| - Poklopac mora biti zatvoren. | |
| | |
| - Okrećite providnu osnovu u | |
| pravcu strelica na etiketi | |
| dok ne klikne (pola kruga). | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 5. Otvorite | [Gorica6] |
| | |
| - Otvorite poklopac tako da | |
| bude potpuno otvoren. | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 6. Pritisnite | [Gorica7] |
| | |
| - Usmjerite inhaler ka zemlji. | |
| | |
| - Pritisnite dugme za davanje | |
| doze. | |
| | |
| - Zatvorite poklopac. | |
| | |
| - Ponavljajte korake 4 – 6, dok | |
| ne vidite oblak. | |
| | |
| - Nakon što vidite oblak, | |
| ponovite korake 4 – 6 još tri | |
| puta. | |
| | |
| Vaš inhaler je sada spreman za | |
| upotrebu. Ovi koraci neće | |
| uticati na broj raspoloživih | |
| doza. | |
| | |
| Poslije pripreme, Vaš inhaler | |
| će moći da obezbijedi 60 | |
| potisaka (30 terapijskih doza). | |
+---------------------------------+------------------------------------+
Svakodnevna upotreba
+-------------------------------------------+--------------------------+
| OKREĆITE | [Gorica8] |
| | |
| • Poklopac mora biti zatvoren. | |
| | |
| • OKREĆITE providnu osnovu u pravcu | |
| strelica na etiketi dok ne klikne (pola | |
| kruga). | |
+===========================================+==========================+
| OTVORITE | [Gorica9] |
| | |
| • OTVORITE poklopac sve dok se potpuno ne | |
| skine. | |
+-------------------------------------------+--------------------------+
| PRITISNITE | [Gorica10] |
| | |
| • Izdahnite vazduh polako i potpuno. | |
| | |
| • Zatvorite usta oko usnika ne | |
| prekrivajući ventil za vazduh. Usmjerite | |
| inhaler ka zadnjem dijelu grla. | |
| | |
| • Dok polako i duboko udišete kroz usta, | |
| PRITISNITE dugme za oslobađanje doze i | |
| nastavite da udišetete polako dokle god | |
| vam je ugodno. | |
| | |
| • Zadržite vazduh 10 sekundi ili koliko | |
| god Vam je ugodno. | |
| | |
| • Ponovite faze OKREĆITE, OTVORITE, | |
| PRITISNITE za ukupno 2 potiska. | |
| | |
| • Zatvorite poklopac do sljedeće upotrebe | |
| inhalera. | |
+-------------------------------------------+--------------------------+
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance lijeka ili na bilo koju pomoćnu
supstancu koja je navedena u dijelu 6.1.
Preosjetljivost na atropin ili njegove derivate, npr. ipratropijum ili
oksitropijum u istoriji bolesti.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Astma
Spiolto Respimat se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa astmom.
Efikasnost i bezbjednost lijeka Spiolto Respimata nijesu ispitivani kod
astme.
Nije namijenjen za akutnu primjenu
Spiolto Respimat nije indikovan za liječenje akutnih epizoda
bronhospazma, tj. za „hitno olakšavanje simptoma“.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i drugi inhalacioni ljekovi, Spiolto Respimat može da izazove
paradoksalni bronhospazam koji može da bude opasan po život. Ako dođe do
paradoksalnog bronhospazma, treba odmah obustaviti primjenu Spiolto
Respimata i umjesto njega uvesti alternativnu terapiju.
Antiholinergički efekti povezani sa tiotropijumom
Glaukom uskog ugla, hiperplazija prostate ili opstrukcija vrata mokraćne
bešike
U skladu sa antiholinergičkom aktivnošću tiotropijuma, Spiolto Respimat
se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla,
hiperplazijom prostate ili opstrukcijom vrata mokraćne bešike.
Simptomi na nivou oka
Potrebno je upozoriti pacijente da izbjegavaju da im sprej dođe u dodir
sa očima. Potrebno ih je savjetovati da ovo može rezultovati
precipitacijom ili pogoršanjem stanja glaukoma uskog ugla, bolom ili
nelagodom u očima, privremenim zamućenjem vida, viđanjem oreola oko
izvora svjetlosti ili obojenih slika povezanih sa crvenilom očiju zbog
kongestije konjuktive i edema rožnjače. Ukoliko dođe do razvoja bilo
koje kombinacije ovih simptoma na nivou očiju, pacijent mora da prekine
primjenu lijeka Spiolto Respimat i da se odmah obrati ljekaru
specijalisti.
Zubni karijes
Suvoća usta, koja je primijećena prilikom liječenja antiholinergicima,
može pri dugotrajnoj primjeni biti povezana sa razvojem zubnog karijesa.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Budući da se koncentracija tiotropijuma u plazmi povećava sa smanjenjem
bubrežne funkcije, kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min), Spiolto Respimat se
smije primijeniti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni
rizik. Nema podataka o dugotrajnoj primjeni lijeka kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Kardiovaskularni efekti
Iskustvo sa primjenom lijeka Spiolto Respimat je ograničeno kod
pacijenata sa infarktom miokarda u prethodnoj godini, kod bilo kakve
nestabilne ili po život opasne srčane aritmije, kod pacijenata koji su
bili hospitalizovani zbog insuficijencije srca u prethodnoj godini, kod
pacijenata sa dijagnozom paroksizmalne tahikardije (> 100 otkucaja u
minuti), s obzirom na to da su spomenuti pacijenti bili isključeni iz
kliničkih ispitivanja. Spiolto Respimat se mora primjenjivati sa oprezom
u ovim grupama pacijenata.
Poput drugih beta₂-adrenergičkih agonista, olodaterol može dovesti do
klinički značajnog kardiovaskularnog efekta kod pojedinih pacijenata,
što se može mjeriti povećanjima u brzini pulsa, krvnom pritisku i/ili
drugim simptomima. U slučaju pojave takvih efekata, možda će biti
potrebno da se prekine terapija. Dodatno, prijavljeno je da
beta-adrenergički agonisti dovode do promjena u elektrokardiogramu (EKG)
kao što je izravnanje T talasa i depresija ST segmenta, iako klinički
značaj spomenutih zapažanja nije poznat.
Dugodjelujuće beta₂-adrenergičke agoniste treba primjenjivati sa oprezom
kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima, posebno sa ishemijskom
bolešću srca, teškom dekompenzacijom srca, srčanim aritmijama,
hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, hipertenzijom i
aneurizmom, zatim kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili
tireotoksikozom, kod pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem
QT intervala (npr. QT > 0,44 s), zatim kod pacijenata koji neuobičajeno
reaguju na simpatomimetičke amine.
Hipokalemija
Kod pojedinih pacijenata, beta₂-adrenergički agonisti mogu dovesti do
značajne hipokalemije, što može izazvati kardiovaskularne neželjene
efekte. Snižene vrijednosti kalijuma u serumu obično su prolazne, pa
nijesu potrebne nadoknade. Kod pacijenata sa teškom HOBP, hipokalemija
može biti potencirana hipoksijom i istovremenom terapijom (vidjeti dio
4.5), što može povećati sklonost ka srčanim aritmijama.
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta₂-adrenergičkih agonista može dovesti do
povišenih vrijednosti glukoze u plazmi.
Anestezija
Potreban je oprez u slučaju planirane operacije kada će biti
primijenjeni halogeni ugljovodonični anestetici, zbog povećane
osjetljivosti na nastanak neželjenih efekata bronhodilatatorskih
beta-agonista na nivou srca.
Spiolto Respimat se ne smije primjenjivati ni sa jednim drugim lijekom
koji sadrži beta₂-adrenergičke agoniste dugog djelovanja.
Pacijenti koji redovno uzimaju inhalacione beta₂-adrenergičke agoniste
kratkog djelovanja (npr. četiri puta dnevno) moraju biti savjetovani da
ih primjenjuju samo za simptomatsko ublažavanje akutnih respiratornih
simptoma.
Spiolto Respimat se ne smije primjenjivati češće od jednom dnevno.
Preosjetljivost
Kao i kod svih drugih ljekova, može doći do pojave trenutnih reakcija
preosjetljivosti i nakon primjene lijeka Spiolto Respimat.
Pomoćne supstance
Benzalkonijum hlorid može izazvati šištanje i poteškoće sa disanjem.
Pacijenti koji imaju astmu imaju povećan rizik za ove neželjene
reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Iako interakcije lijeka Spiolto Respimat sa drugim ljekovima in vivo
nijesu zvanično ispitivane, inhalacioni lijek Spiolto Respimat
primjenjivan je istovremeno sa drugim ljekovima koji se koriste u
liječenju HOBP, što uključuje simpatomimetičke bronhodilatatore kratkog
djelovanja i inhalacione kortikosteroide bez kliničkog dokaza o
interakcijama među ljekovima.
Antiholinergički ljekovi
Istovremena primjena tiotropijum bromida, jedne od aktivnih supstanci
lijeka Spiolto Respimat, sa drugim antiholinergičkim ljekovima nije
ispitivana, i zato se ovakva primjena ne preporučuje.
Adrenergički ljekovi
Istovremena primjena drugih adrenergičkih ljekova (u obliku monoterapije
ili kao dio kombinovane terapije) može potencirati neželjene efekte
lijeka Spiolto Respimat.
Derivati ksantina, steroidi ili diuretici
Istovremeno liječenje sa derivatima ksantina, steroidima ili diureticima
koji ne štede kalijum može potencirati hipokalemijske efekte
adrenergičkih agonista (vidjeti dio 4.4).
Beta-blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili antagonizovati efekte
olodaterola. Može se razmotriti primjena kardioselektivnih
beta-blokatora, iako se oni moraju primjenjivati sa oprezom.
MAO inhibitori i triciklični antidepresivi, ljekovi koji produžavaju QTc
Inhibitori monoaminooksidaze ili triciklični antidepresivi ili drugi
ljekovi za koje se zna da produžuju QTc interval mogu potencirati
dejstvo lijeka Spiolto Respimat na kardiovaskularni sistem.
Farmakokinetičke interakcije među ljekovima
Nije primijećen relevantan uticaj na sistemsku raspoloživost olodaterola
u ispitivanjima interakcija među ljekovima uz istovremenu primjenu sa
flukonazolom, koji je bio korišćen kao model inhibitora CYP2C9.
Istovremena primjena ketokonazola kao snažnog P-gp i CYP3A4 inhibitora
povećala je sistemsku raspoloživost olodaterola za oko 70%. Nije
potrebno podešavanje doze lijeka Spiolto Respimat.
In vitro ispitivanja su pokazala da olodaterol ne inhibira CYP enzime ni
transportere ljekova pri koncentracijama u plazmi koje se postižu u
kliničkoj praksi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o uticaju tiotropijuma i olodaterola,
ili kombinacije obje komponente na plodnost. Pretklinička ispitivanja
sprovedena sa pojedinačnim komponentama tiotropijuma ili olodaterola
nijesu pokazala nijednu naznaku štetnog uticaja na plodnost (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
Tiotropijum
Postoji vrlo ograničen broj podataka o primjeni tiotropijuma kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti pri
klinički značajnim dozama (vidjeti dio 5.3).
Olodaterol
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni olodaterola u trudnoći.
Pretklinički podaci za olodaterol otkrili su efekte koji su tipični za
beta-adrenergičke agoniste pri visokim višestrukim terapijskim dozama
(vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Spiolto
Respimat tokom trudnoće.
Poput drugih beta₂-adrenergičkih agonista, olodaterol, aktivna supstanca
lijeka Spiolto Respimat, može inhibirati trudove zbog relaksantnog
efekta na glatki mišić uterusa.
Dojenje
Klinički podaci o dojiljama koje su primale tiotropijum i/ili olodaterol
nijesu dostupni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala prisustvo obje supstance,
tiotropijum i olodaterol i/ili njihovih metabolita, u mlijeku pacova
koji doje, ali nije poznato da li tiotropijum i/ili olodaterol prolaze u
mlijeko kod ljudi.
Prilikom donošenja odluke o tome treba li nastaviti ili prekinuti
dojenje, ili nastaviti ili prekinuti liječenje lijekom Spiolto Respimat,
mora se uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja
lijekom Spiolto Respimat za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja
vozilima i rada na mašinama.
Međutim, pacijente je potrebno savjetovati da su primijećeni vrtoglavica
i zamućeni vid prilikom primjene lijeka Spiolto Respimat. Stoga se
preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilom ili rada na mašinama. Ako
pacijenti primijete takve simptome, moraju izbjegavati potencijalno
opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rad na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Mnogi od navedenih neželjenih dejstava se mogu pripisati
antiholinergičkim osobinama tiotropijum-bromida ili β₂-adrenergičkim
osobinama olodaterola, koji su aktivne supstance lijeka Spiolto
Respimat.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalost niže navedenih neželjenih dejstava se zasniva na gruboj
procjeni stope incidence neželjenih reakcija (tj. događaja koji se
pripisuju lijeku Spiolto Respimat) zabilježenih u grupi pacijenata koji
su dobijali lijek u dozi od 5 mikrograma olodaterola /5 mikrograma
tiotropijuma (1302 pacijenata), dobijenih iz 5 aktivnih ili placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja na paralelnim grupama pacijenata sa
HOBP sa intervalima liječenja između 4 i 52 nedjelje.
Neželjena dejstva prijavljena u svim kliničkim ispitivanjima sa lijekom
Spiolto Respimat prikazana su u nastavku prema klasi sistema organa.
Takođe su uključene sve neželjene reakcije koje su prethodno prijavljene
sa jednom od pojedinačnih komponenti lijeka.
Učestalost je definisana na sljedeći način:
Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/ 1000 do
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000),
nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+==========================+:=======================+:=======================+
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Rijetko |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Dehidratacija | Nije poznato |
| ishrane | | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Povremeno |
| sistema | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Nesanica | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Glavobolja | Povremeno |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji na nivou oka | Zamućeni vid | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Glaukom | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Povišeni intraokularni | Nije poznato |
| | pritisak | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Atrijalna fibrilacija | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Palpitacije | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Tahikardija | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Supraventrikularna | Rijetko |
| | tahikardija | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija | Povremeno |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Kašalj | Povremeno |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Disfonija | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Epistaksa | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Laringitis | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Faringitis | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Bronhospazam | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Sinuzitis | Nije poznato |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Suva usta | Često |
| poremećaji | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Konstipacija | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Gingivitis | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Mučnina | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Orofaringealna | Rijetko |
| | kandidijaza | |
| +------------------------+------------------------+
| | Opstrukcija crijeva | Nije poznato |
| | | |
| | Paralitički ileus | |
| +------------------------+------------------------+
| | Zubni karijes | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Disfagija | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Gastroezofagealna | Nije poznato |
| | refluksna bolest | |
| +------------------------+------------------------+
| | Glositis | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Stomatitis | Nije poznato |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji na nivou kože | Angioedem | Rijetko |
| i potkožnog tkiva, | | |
| Imunološki poremećaji | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Urtikarija | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Preosjetljivost | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Pruritus | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Anafilaktička reakcija | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Osip | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Suva koža | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Infekcija kože i ulkus | Nije poznato |
| | kože | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Bolovi u leđima¹ | Rijetko |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| sistema | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Artralgija | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Otečenost zglobova | Nije poznato |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji na nivou | Retencija urina | Rijetko |
| bubrega i urinarnog | | |
| sistema | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Dizurija | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Infekcija urinarnog | Nije poznato |
| | trakta | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| 1 neželjena dejstva prijavljena za Spiolto Respimat, ali ne i za |
| pojedinačne supstance |
+----------------------------------------------------------------------------+
c. Opis odabranih neželjenih dejstava
Spiolto Respimat kombinuje antiholinergička i β₂-adrenergička svojstva
zbog svojih komponenata, tiotropijuma i olodaterola.
Profil antiholinergičkih neželjenih dejstava
U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima sa lijekom Spiolto Respimat u
trajanju od 52 nedjelje, najčešće primijećeno antiholinergičko neželjeno
dejstvo je bilo suvoća usta koja se pojavila u oko 1,7 % pacijenata
liječenih lijekom Spiolto Respimat, i kod 2,7 % u grupi koja je primala
5 mikrograma tiotropijuma i 1 % u grupi koja je primala 5 mikrograma
olodaterola. Suva usta su dovela do prekida terapije kod jednog od 1029
pacijenata (0,1 %) liječenih lijekom Spiolto Respimat.
Ozbiljna neželjena dejstva u vezi sa antiholinergičkim efektima su
glaukom, konstipacija, opstrukcija crijeva uključujući paralitički ileus
i retencija urina.
Profil ß-adrenergičkih neželjenih dejstava
U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima sa lijekom Spiolto Respimat u
trajanju od 52 nedjelje, najčešće primijećena ß-adrenergička neželjena
dejstva bila su palpitacije, tahikardija i hipertenzija.
Olodaterol, jedna od aktivnih supstanci lijeka Spiolto Respimat, pripada
farmakoterapijskoj grupi beta₂-adrenergičkih agonista dugog dejstva.
Zato je potrebno uzeti u obzir pojavu drugih neželjenih efekata
povezanih sa grupom beta-adrenergičkih agonista koji prethodno nijesu
navedeni, kao što su aritmija, ishemija miokarda, angina pektoris,
hipotenzija, tremor, nervoza, grčevi u mišićima, umor, slabost,
hipokalemija, hiperglikemija i metabolička acidoza.
d. Druge posebne grupe pacijenata
Postoji mogućnost povećanja antiholinergičkih efekata sa starenjem.
[]
4.9. Predoziranje
Podaci o predoziranju lijekom Spiolto Respimat su ograničeni. Spiolto
Respimat je ispitivan u dozi do 5 mikrograma/10 mikrograma
(tiotropijum/olodaterol) kod pacijenata sa HOBP i do 10 mikrograma/40
mikrograma (tiotropijum/olodaterol) kod zdravih dobrovoljaca; nijesu
primijećeni klinički značajni efekti. Predoziranje može dovesti do
pretjeranih antimuskarinskih efekata tiotropijuma i/ili pretjeranih
efekata β₂- agonista olodaterola.
Simptomi
Predoziranje antiholinergikom tiotropijumom
Visoke doze tiotropijuma mogu izazvati pojavu antiholinergičkih znakova
i simptoma.
Međutim, nakon jednokratne inhalacione doze do 340 mikrograma
tiotropijum-bromida kod zdravih dobrovoljaca nijesu zabilježena
sistemska antiholinergička neželjena dejstva. Dodatno, nakon 14-dnevnog
doziranja do 40 mikrograma tiotropijuma u obliku rastvora za inhalaciju,
kod zdravih dobrovoljaca nijesu primijećeni relevantni neželjeni
događaji, osim suvoće usta/grla i suvoće nosne sluznice, sa izuzetkom
izraženog smanjenja lučenja pljuvačke od 7. dana nadalje.
Predoziranje ß₂-agonistom olodaterolom
Smatra se da predoziranje olodaterolom dovodi do pretjeranih efekata
koji su tipični za beta₂-adrenergičke agoniste, npr. ishemije miokarda,
hipertenzije ili hipotenzije, tahikardije, aritmija, palpitacija,
vrtoglavice, nervoze, nesanice, anksioznosti, glavobolje, tremora,
suvoće usta, grčeva mišića, mučnine, umora, malaksalosti, hipokalemije,
hiperglikemije i metaboličke acidoze.
Terapija predoziranja
Liječenje lijekom Spiolto Respimat se mora prekinuti. Indikovana je
suportivna i simptomatska terapija. Teške slučajeve je potrebno
hospitalizovati. Može se razmotriti primjena kardioselektivnih
beta-blokatora, ali samo uz krajnji oprez, jer primjena
beta-adrenergičkih blokatora može izazvati bronhospazam.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnoj
plućnoj bolesti. Adrenergici, inhalacioni. Adrenergici u kombinaciju sa
antiholinergicima.
ATC kod: R03AL06
Mehanizam dejstva
Spiolto Respimat
Spiolto Respimat je rastvor za inhalaciju sa fiksnom kombinacijom koja
sadrži antagonist muskarinskih receptora dugog dejstva, tiotropijum, i
beta₂-adrenergički agonist dugog dejstva, olodaterol (LAMA/LABA), koji
se oslobađa putem Spiolto Respimat inhalera u obliku fine magle.
Dvije aktivne supstance imaju aditivno bronhodilatatorno dejstvo
zahvaljujući njihovom različitom načinu djelovanja. S obzirom na to da
su muskarinski receptori zastupljeniji u centralnom dijelu disajnih
puteva, dok su ß₂ adrenergički receptori zastupljeniji u perifernim
djelovima disajnih puteva, kombinacija tiotropijuma i olodaterola pruža
optimalnu bronhodilataciju u svim djelovima pluća.
Tiotropijum
Tiotropijum bromid je specifičan antagonist muskarinskih receptora dugog
dejstva. Ima sličan afinitet prema različitim podtipovima muskarinskih
receptora, M₁ do M₅. U respiratornom sistemu se tiotropijum bromid
kompetitivno i reverzibilno vezuje za M₃ receptore u glatkim mišićima
bronhija antagonizujući holinergičke (bronhokonstriktorne) efekte
acetilholina, što dovodi do opuštanja glatkih mišića bronhija. Efekat je
zavisio od doze i trajao je duže od 24 sata. Kao N-kvaternerni
antiholinergik, tiotropijum bromid je lokalno (bronho-) selektivan kada
se primjenjuje inhalaciono, pokazujući prihvatljiv terapijski raspon
prije moguće pojave sistemskih antiholinergičkih efekata.
Olodaterol
Olodaterol ima visok afinitet i visok stepen selektivnosti za
beta₂-adrenergičke receptore kod ljudi.
In vitro ispitivanja su pokazala da olodaterol ima 241 put veću
agonističku aktivnost na beta₂-adrenergičke receptore u poređenju sa
beta₁-adrenergičkim receptorima i 2299 puta veću agonističku aktivnost u
poređenju sa beta₃-adrenergičkim receptorima.
Olodaterol ispoljava farmakološko dejstvo vezivanjem i aktivacijom
beta₂-adrenergičkih receptora nakon lokalne inhalacione primjene.
Aktivacija ovih receptora u disajnim putevima dovodi do stimulacije
intracelularne adenil ciklaze, enzima koji posreduje u sintezi cikličnog
3’,5’-adenozin monofosfata (cAMP). Povišena vrijednost cAMP-a indukuje
bronhodilataciju relaksacijom ćelija glatkih mišića disajnih puteva.
Olodaterol ima pretklinički profil selektivnog agoniste
beta₂-adrenergičkih receptora dugog dejstva (LABA) sa brzim početkom
dejstva, koje traje najmanje 24 sata.
Beta‑adrenergički receptori su podijeljeni u tri podtipa;
beta₁‑adrenergički receptori koji su pretežno zastupljeni u srčanom
mišiću, beta₂-adrenergički receptori pretežno zastupljeni na ćelijama
glatkih mišića disajnih puteva i beta₃-adrenergički receptori pretežno
zastupljeni u masnom tkivu. Beta₂-agonisti izazivaju bronhodilataciju.
Iako su beta₂-adrenergički receptori najzastupljeniji na ćelijama
glatkih mišića disajnih puteva, takođe su prisutni na površini niza
drugih ćelija, uključujući epitelne i endotelne ćelije pluća i srca.
Tačna funkcija beta₂-receptora u srcu nije poznata, ali njihova
prisutnost povećava mogućnost djelovanja čak i visokoselektivnih
beta₂-adrenergičkih agonista na srce.
Efekti na elektrofiziologiju srca
Tiotropijum
U ispitivanju vezanom za QT interval, koje je uključivalo 53 zdrava
dobrovoljca, tiotropijum inhalacioni prašak u dozi od 18 mikrograma i 54
mikrograma (tj. tri puta veća doza od terapijske) tokom 12 dana nije
značajno doveo do produženja QT intervala u EKG-u.
Olodaterol
Efekat olodaterola na QT/QTc interval u EKG-u ispitivan je na 24 zdrava
dobrovoljca muškog i ženskog pola u dvostruko slijepom, randomizovanom,
placebom i aktivno (moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju.
Olodaterol je, pri jednokratnim dozama od 10, 20, 30 i 50 mikrograma,
pokazao da su se, u poređenju sa placebom, prosječne promjene u odnosu
na početne vrijednosti QT intervala, tokom 20 minuta do 2 sata nakon
doziranja, povećavale zavisno od doze, od 1,6 (10 mikrograma
olodaterola) do 6,5 ms (50 mikrograma olodaterola), sa gornjom granicom
dvostranih 90%-tnih intervala pouzdanosti koji su bili manji od 10 ms
pri svim doznim intervalima za individualno korigovani QT (QTcI).
Efekat 5 mikrograma i 10 mikrograma olodaterola na srčanu frekvenciju i
ritam ispitivan je pomoću 24-časovnog praćenja EKG-a (Holter monitoring)
u podgrupi od 772 pacijenata u placebom kontrolisanim ispitivanjima faze
3 u trajanju od 48 nedjelja. Nijesu primijećeni trendovi ili obrasci
povezani sa dozom ili vremenom za magnitude prosječnih promjena u
srčanoj frekvenciji ili ekstrasistolama. Promjene u odnosu na početnu
vrijednost do kraja liječenja u ekstrasistolama nijesu ukazivale na
značajne razlike između olodaterola 5 mikrograma, 10 mikrograma i
placeba.
Spiolto Respimat
Dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 52
nedjelje uz primjenu lijeka Spiolto Respimat uključivala su 5162
pacijenata sa HOBP. U zbirnoj analizi broj ispitanika sa promjenama koje
su korigovane u odnosu na početnu vrijednost u QTcF (korekcija po
Fridericiju) intervalu od > 30 ms za 40 minuta nakon doziranja 85, 169.
i 365. dana, varirajući od 3,1%, 4,7% i 3,6% za grupu na terapiji
lijekom Spiolto Respimat u poređenju sa 4,1%, 4,4% i 3,6% za olodaterol
5 mikrograma i za grupu na terapiji tiotropijumom 5 mikrograma 3,4%,
2,3% i 4,6%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički razvojni program faze III za Spiolto Respimat uključivao je tri
randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja:
(i) dva ponovljena ispitivanja na paralelnim grupama u trajanju od 52
nedjelje koja su poredila Spiolto Respimat sa tiotropijumom 5
mikrograma i olodaterolom 5 mikrograma (1029 pacijenata je primalo
Spiolto Respimat) [Ispitivanja 1 i 2]
(ii) jedno ukršteno ispitivanje u trajanju od 6 nedjelja koje je
upoređivalo Spiolto Respimat sa tiotropijumom 5 mikrograma i
olodaterolom 5 mikrograma i sa placebom (139 pacijenata je primalo
Spiolto Respimat) [Ispitivanje 3].
U spomenutim ispitivanjima, komparatorski ljekovi, tiotropijum 5
mikrograma, olodaterol 5 mikrograma i placebo primjenjivani su putem
Respimat inhalera.
Karakteristike pacijenata
Većina od 5162 pacijenta uključena u globalna ispitivanja u trajanju od
52 nedjelje [Ispitivanja 1 i 2] bili su muškarci (73%), bijelci (71%)
ili azijske rase (25%), u prosječnoj dobi od 64 godine. Prosječni
post-bronhodilatatorski FEV₁ bio je 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%],
GOLD 4 [11%]). Prosječni odgovor na β₂-agonist bio je 16,6% od početne
vrijednosti (0,171 L). Pulmološki ljekovi dozvoljeni za istovremeno
liječenje obuhvatali su inhalacione steroide [47%] i ksantine [10%].
Ispitivanje u trajanju od 6 nedjelja [Ispitivanje 3] sprovedeno je u
Evropi i Sjevernoj Americi. Većina od 219 uključenih pacijenata bili su
muškarci (59%) i bijelci (99%), prosječne starosti od 61,1 godinu.
Prosječni post-bronhodilatatorski FEV₁ bio je 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD
3 [34%], GOLD 4 [2%]). Prosječni odgovor na β₂-agonist bio je 15,9% od
početne vrijednosti (0,193 L). Pulmološki ljekovi dozvoljeni za
istovremeno liječenje obuhvatali su inhalacione steroide [41%] i
ksantine [4%].
Efekti na funkciju pluća
U ispitivanjima u trajanju od 52 nedjelje Spiolto Respimat primjenjivan
jednom dnevno, u jutarnjim satima, omogućio je jasno poboljšanje
funkcije pluća u roku od 5 minuta nakon prve doze u poređenju sa
tiotropijumom 5 mikrograma (prosječno povećanje FEV₁ od 0,137 L za
Spiolto Respimat vs. 0,058 L za tiotropijum 5 mikrograma [p < 0,0001] i
0,125 L za olodaterol 5 mikrograma [p = 0,16]).
U oba ispitivanja, primijećena su značajna poboljšanja u FEV₁ AUC_(0-3h)
odgovoru i FEV₁ odgovoru pri najnižoj koncentraciji lijeka tokom doznog
intervala nakon 24 nedjelje (primarni ishodi mjerenja plućne funkcije)
za Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma i
olodaterolom 5 mikrograma (Tabela 1).
Tabela 1. Razlika u FEV₁ AUC_(0-3h) i FEV₁ odgovoru pri najnižoj
koncentraciji lijeka tokom doznog intervala za Spiolto Respimat u
poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma, olodaterolom 5 mikrograma nakon
24 nedjelje (Ispitivanja 1 i 2)
+-----------------+-----------------------------------------------+-------------------------------------------+
| | FEV₁ AUC_(0-3h) odgovor | FEV₁ odgovor pri najnižoj koncentraciji |
| | | lijeka tokom doznog intervala |
+:================+:=========+:===========+:=========+:===========+:=======+:===========+:=======+:===========+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
| | n | Srednja | n | Srednja | n | Srednja | n | Srednja |
| | | vrijednost | | vrijednost | | vrijednost | | vrijednost |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
| Spiolto | 522 | -- | 502 | -- | 521 | -- | 497 | -- |
| Respimat | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| vs | | | | | | | | |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
| Tiotropijum 5 | 526 | 0,117 L | 500 | 0,103 L | 520 | 0,071 L | 498 | 0,050 L |
| mikrograma | | | | | | | | |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
| Olodaterol 5 | 525 | 0,123 L | 507 | 0,132 L | 519 | 0,082 L | 503 | 0,088 L |
| mikrograma | | | | | | | | |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
početna vrijednost prije liječenja FEV₁: Ispitivanje 1 = 1,16 L;
Ispitivanje 2 = 1,15 L
p ≤ 0,0001 za sva poređenja
n = broj pacijenata
Pacijenti sa većim stepenom reverzibiliteta na početku su generalno
pokazali bolji bronhodilatatorski odgovor na Spiolto Respimat nego
pacijenti sa manjim stepenom reverzibiliteta na početku.
Povećani bronhodilatatorski efekti lijeka Spiolto Respimat u poređenju
sa tiotropijumom 5 mikrograma i olodaterolom 5 mikrograma održani su
tokom perioda liječenja od 52 nedjelje. Spiolto Respimat je takođe
poboljšao jutarnji i večernji PEFR (stopa vršnog ekspiratornog protoka)
u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma i olodaterolom 5 mikrograma,
izračutanto prema dnevnim mjerenjima pacijenata.
U ispitivanju koje je trajalo 6 nedjelja Spiolto Respimat je pokazao
značajno veći FEV₁ odgovor u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma,
olodaterolom 5 mikrograma i placebom (p < 0,0001) tokom punog intervala
doziranja od 24 sata (Tabela 2).
Tabela 2. Prosječna razlika u FEV₁ (L) tokom 3 sata, 12 sati i 24 sata,
i razlika u FEV₁ (L) pri najnižoj koncentraciji lijeka tokom doznog
intervala za Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma,
olodaterolom 5 mikrograma i placebom nakon 6 nedjelja (Ispitivanje 3)
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
| | n | Prosječna | n | Prosječna | Prosječna | Na kraju |
| | | vrijednost | | vrijednost | vrijednost | doznog |
| | | | | | | intervala |
| | | 3 sata | | 12 sati | 24 sata¹ | |
+=================+=====+============+=====+============+============+===========+
| Spiolto | 138 | | 138 | | | |
| Respimat | | | | | | |
| | | | | | | |
| vs | | | | | | |
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
| Tiotropijum 5 | 137 | 0,109 | 135 | 0,119 | 0,110 | 0,079 |
| mikrograma | | | | | | |
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
| Olodaterol 5 | 138 | 0,109 | 136 | 0,126 | 0,115 | 0,092 |
| mikrograma | | | | | | |
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
| Placebo | 135 | 0,325 | 132 | 0,319 | 0,280 | 0,207 |
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
početna vrijednost prije liječenja FEV₁ = 1,30 L
¹ primarna mjera ishoda
p < 0,0001 za sva poređenja
n = broj pacijenata
Kvalitet života povezan sa zdravljem
Primjena lijeka Spiolto Respimat je dovela do poboljšanja kvaliteta
života povezanog sa zdravljem, utvrđeno smanjenjem ukupnog rezultata u
upitniku St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ). Nakon 24 nedjelje,
došlo je do statistički značajnog poboljšanja prema prosječnom ukupnom
rezultatu SGRQ upitnika za Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom
5 mikrograma i olodaterolom 5 mikrograma (Tabela 3); poboljšanja su bila
uočena u svim domenima SGRQ. Više pacijenata liječenih lijekom Spiolto
Respimat imalo je klinički značajno poboljšanje prema ukupnom rezultatu
SGRQ (MCID, definisan kao smanjenje od najmanje 4 jedinice od početne
vrijednosti) u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma (57,5% vs. 48,7%,
p = 0,0001) i olodaterolom 5 mikrograma (57,5% vs. 44,8%, p < 0,0001).
Tabela 3: SGRQ ukupni rezultat nakon 24 nedjelje liječenja
+:---------+:----------------+:---------+:-------------+:---------------+
| | | n | Prosjek | Razlika prema |
| | | | liječenja | lijeku Spiolto |
| | | | | Respimat |
| | | | (promjena od | |
| | | | početka) | |
+----------+-----------------+ | +----------------+
| | | | | Srednja |
| | | | | vrijednost |
| | | | | (p-vrijednost) |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
| Ukupni | Početak | | 43,5 | |
| rezultat | | | | |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
| | Spiolto | 979 | 36,7 (-6,8) | |
| | Respimat | | | |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
| | Tiotropijum 5 | 954 | 37,9 (-5,6) | -1,23 (p = |
| | mikrograma | | | 0,025) |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
| | Olodaterol 5 | 954 | 38,4 (-5,1) | -1,69 (p = |
| | mikrograma | | | 0,002) |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
n = broj pacijenta
Dispneja
Nakon 24 nedjelje, srednja vrijednost TDI (Transitional Dyspnoea Index)
fokalnog skora bio je 1,98 jedinica za Spiolto Respimat, sa značajnim
poboljšanjem u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma (srednja
vrijednost razlike 0,36; p = 0,008) i olodaterolom 5 mikrograma (srednja
vrijednost razlike 0,42; p = 0,002).
Više pacijenata liječenih lijekom Spiolto Respimat imalo je klinički
značajno poboljšanje TDI fokalnog skora (MCID (Minimum Clinically
Important Difference), definisan kao vrijednost od najmanje 1 jedinice)
u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma (54,9% vs. 50,6%, p = 0,0546)
i olodaterolom 5 mikrograma (54,9% vs. 48,2%, p = 0,0026).
Primjena ljekova za hitno olakšavanje simptoma (Rescue Medication Use)
Pacijenti liječeni lijekom Spiolto Respimat primjenjivali su manje
salbutamola danju i noću za hitno olakšavanje simptoma u poređenju sa
pacijentima liječnim tiotropijumom 5 mikrograma i olodaterolom 5
mikrograma (prosječna primjena salbutamola danju za hitno olakšavanje
simptoma: 0,76 slučaja/dan za Spiolto Respimat u poređenju sa 0,97
slučaja/dan za tiotropijum 5 mikrograma i 0,87 slučaja/dan za olodaterol
5 mikrograma, p < 0,0001; prosječna primjena salbutamola noću za hitno
olakšavanje simptoma: 1,24 slučaja/dan za Spiolto Respimat u poređenju
sa 1,69 slučaja/dan za tiotropijum 5 mikrograma i 1,52 slučaja/dan za
olodaterol 5 mikrograma, p < 0,0001).
Globalna ocjena pacijenta (Patient Global Rating – PGR)
Pacijenti liječeni lijekom Spiolto Respimat izrazili su veće poboljšanje
svog respiratornog statusa u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma i
olodaterolom 5 mikrograma, mjereno prema ljestvici Globalne ocjene
pacijenta (PGR).
Egzacerbacije
Tiotropijum 5 mikrograma je prethodno pokazao statistički značajno
smanjenje rizika od egzacerbacija HOBP u poređenju sa placebom.
Egzacerbacije HOBP su bile uključene kao dodatni ishod mjerenja u
pivotalnim ispitivanjima u trajanju od 52 nedjelje (Ispitivanja 1 i 2).
U kombinovanoj grupi podataka, procenat pacijenata koji su imali
najmanje jednu umjerenu/tešku egzacerbaciju HOBP bio je 27,7% za Spiolto
Respimat i 28,8% za tiotropijum 5 mikrograma (p = 0,39). Ova ispitivanja
nijesu bila posebno dizajnirana za ocjenu efekta liječenja egzacerbacija
HOBP.
Inspiratorni kapacitet, nelagodnost pri disanju i izdržljivost prilikom
vježbanja
Efekat lijeka Spiolto Respimat na inspiratorni kapacitet, osećaj
nelagodnosti pri disanju i izdržljivost prilikom vježbanja koja je
ograničena simptomima, ispitivan je u tri randomizovana, dvostruko
slijepa ispitivanja na pacijentima sa HOBP:
(i) dva ponovljena, ukrštena ispitivanja u trajanju od 6 nedjelja koja
su poredila Spiolto Respimat sa tiotropijumom 5 mikrograma,
olodaterolom 5 mikrograma i placebom tokom stalne aktivne vožnje
bicikla (450 ispitanika je uzimalo Spiolto Respimat) [Ispitivanja 4
i 5]
(ii) jedno ispitivanje na paralelnim grupama u trajanju od 12 nedjelja
koje je poredilo Spiolto Respimat sa placebom tokom stalne aktivne
vožnje bicikla (139 ispitanika je uzimalo Spiolto Respimat) i
stalnog brzog hodanja (podgrupa pacijenata) [Ispitivanje 6].
Lijek Spiolto Respimat je značajno poboljšao inspiratorni kapacitet pri
odmoru dva sata nakon doziranja u poređenju sa tiotropijumom 5
mikrograma (0,114 L, p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,088 L, p = 0,0005,
Ispitivanje 5), olodaterolom 5 mikrograma (0,119 L, p < 0,0001,
Ispitivanje 4; 0,080 L, p = 0,0015, Ispitivanje 5) i placebom (0,244 L,
p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,265 L, p < 0,0001, Ispitivanje 5) nakon 6
nedjelja.
U ispitivanjima 4 i 5, Spiolto Respimat je značajno poboljšao vrijeme
izdržljivosti tokom kontinuirane aktivne vožnje bicikla u poređenju sa
placebom nakon 6 nedjelja (Ispitivanje 4: geometrijska srednja
vrijednost vremena izdržljivosti iznosi 454 sekunde za Spiolto Respimat
u poređenju sa 375 sekunde za placebo (poboljšanje od 20,9%, p <
0,0001); Ispitivanje 5: geometrijska srednja vrijednost vremena
izdržljivosti od 466 sekundi za Spiolto Respimat u poređenju sa 411
sekundi za placebo (poboljšanje od 13,4%, p < 0,0001).
U ispitivanju 6, Spiolto Respimat je značajno poboljšao vrijeme
izdržljivosti tokom kontinuirane aktivne vožnje bicikla u poređenju sa
placebom nakon 12 nedjelja (geometrijsko vrijeme izdržljivosti od 528
sekundi za Spiolto Respimat u poređenju sa 464 sekunde za placebo
(poboljšanje od 13,8%, p = 0,021).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Spiolto Respimat u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP) u skladu sa
odlukom o izuzecima (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
a. Opšti uvod
Kada su tiotropijum i olodaterol primjenjivani u kombinaciji,
inhalacionim putem, farmakokinetički parametri za svaku supstancu su
bili slični onima koji su primijećeni pri monoterapiji.
Tiotropijum i olodaterol pokazuju linearnu farmakokinetiku u terapijskom
rasponu. Uz primjenu inhalacijom jednom dnevno, ravnotežno stanje
tiotropijuma se postiže do 7. dana. Ravnotežno stanje olodaterola se
postiže nakon inhalacije jednom dnevno tokom 8 dana, akumulacija je do
1,8 puta veća u poređenju sa jednokratnom dozom.
b. Opšta svojstva aktivne supstance nakon primjene lijeka
Resorpcija
Tiotropijum: Podaci o urinarnoj ekskreciji ukazuju da kod mladih zdravih
dobrovoljaca oko 33% inhalirane doze putem RESPIMAT inhalera dolazi u
sistemsku cirkulaciju. Apsolutna bioraspoloživost iz oralno
primijenjenih rastvora je bila 2-3%. Maksimalne koncentracije
tiotropijuma u plazmi primijećene su 5-7 minuta nakon inhalacije putem
RESPIMATA.
Olodaterol: Kod zdravih dobrovoljaca apsolutna bioraspoloživost
olodaterola nakon inhalacije je procijenjena na oko 30%, dok je
apsolutna bioraspoloživost bila ispod 1% kada je primjenjivan u obliku
rastvora za oralnu primjenu. Maksimalne koncentracije olodaterola u
plazmi se generalno postižu u roku od 10 do 20 minuta nakon inhalacije
lijeka putem RESPIMATA.
Distribucija
Tiotropijum se vezuje za proteine plazme u 72%, a volumen distribucije
iznosi 32 L/kg. Ispitivanja na pacovima pokazuju da tiotropijum ne
prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u značajnoj mjeri.
Olodaterol se vezuje za proteine plazme u oko 60%, a volumen
distribucije iznosi 1110 L. Olodaterol je supstrat za P-gp, OAT1, OAT3 i
OCT1 transportere. Olodaterol nije supstrat za sljedeće transportere:
BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 i OCT3.
Metabolizam
Tiotropijum: stepen metabolizma je mali. To potvrđuje nalaz da se 74 %
intravenski primijenjene doze izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku.
Estar tiotropijuma neenzimski se cijepa u alkoholni (N-metilskopin) i
kiselinski dio (ditienilglikolna kiselina) koji se ne vezuju za
muskarinske receptore. In vitro testovi sa mikrozomima jetre i
hepatocitima kod ljudi pokazuju da se jedan dio lijeka (< 20%
intravenski primijenjene doze) metaboliše oksidacijom koja zavisi od
citohroma P450 (CYP) 2D6 i 3A4 i kasnije glutationskom konjugacijom
nastaje niz metabolita II faze.
Olodaterol se u značajnoj mjeri metaboliše direktnom glukuronidacijom i
O-demetilacijom u metoksi dijelu nakon čega slijedi konjugacija. Od šest
identifikovanih metabolita, samo se proizvod nekonjugovane demetilacije
vezuje za ß₂-receptore; međutim, taj metabolit se ne može otkriti u
plazmi nakon hronične inhalacije preporučene terapijske doze ili doza
koje su do 4 puta više. Citohromski P450 izozimi CYP2C9 i CYP2C8 su, uz
zanemarljivi udio CYP3A4, uključeni u O-demetilaciju olodaterola, dok su
izoforme uridin difosfat glikozil transferaze, UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i
1A9, pokazane kao uključeni u stvaranje olodaterol glukuronida.
Eliminacija
Tiotropijum: Ukupni klirens kod zdravih dobrovoljaca je 880 ml/min.
Nakon intravenske primjene tiotropijum se uglavnom izlučuje
nepromijenjen u urinu (74 %). Nakon inhalacije od strane pacijenata sa
HOBP pa do postizanja ravnotežnog stanja, urinom se izlučuje 18,6 %
doze, a ostatak koji je uglavnom u obliku neresorbovanog lijeka u
crijevima iz tijela se izlučuje fecesom. Renalni klirens tiotropijuma
prelazi stopu glomerularne filtracije, ukazujući na aktivnu sekreciju u
mokraći. Efektivno poluvrijeme eliminacije tiotropijuma nakon inhalacije
varira od 27 do 45 h kod pacijenata sa HOBP.
Olodaterol: Ukupni klirens olodaterola kod zdravih dobrovoljaca iznosi
872 ml/min, a renalni klirens 173 ml/min. Nakon intravenske primjene
olodaterola označenog sa [¹⁴C], 38% radioaktivne doze se pojavilo u
urinu, a 53% u fecesu. Količina nepromijenjenog olodaterola prisutnog u
urinu nakon intravenske primjene iznosila je 19%. Nakon oralne primjene,
samo 9% radioaktivnog (0,7% nepromijenjenog olodaterola) se pojavilo u
urinu, dok se veći dio pojavio u fecesu (84%). Više od 90% doze izlučeno
je u roku od 6 dana nakon intravenske primjene i 5 dana nakon oralne
primjene. Nakon inhalacije, izlučivanje olodaterola u nepromijenjenom
obliku u urinu unutar intervala doziranja kod zdravih dobrovoljaca pri
stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 5-7% doze. Koncentracije
olodaterola u plazmi nakon inhalacije padale su na multifazni način s
terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 45 sati.
c. Karakteristike pacijenata
Tiotropijum: Kao kod svih ljekova koji se uglavnom izlučuju putem
bubrega, bubrežni klirens tiotropijuma opada sa povećanjem starosne
dobi, od 347 ml/min kod pacijenata sa HOBP mlađih od 65 godina do 275
ml/min kod pacijenata sa HOBP starosti od 65 godina i starijih. Ovo nije
rezultovalo odgovarajućim povećanjem vrijednosti AUC_(0-6,ss) ili
C_(max,.ss).
Olodaterol: Farmakokinetička meta analiza koja koristi podatke iz dva
kontrolisana klinička ispitivanja koja su uključivala 405 pacijenata sa
HOBP i 296 pacijenata sa astmom je pokazala da prilagođavanje doze nije
potrebno usljed uticaja starosti, pola i tjelesne mase na sistemsku
izloženost olodaterolu.
Rasa
Olodaterol: Poređenjem farmakokinetičkih podataka unutar i među
ispitivanjima sa olodaterolom je otkriven trend ka većoj sistemskoj
izloženosti kod Japanaca i drugih pripadnika azijske rase nego kod
bijelaca.
Nije bilo bezbjednosnih pitanja u kliničkim ispitivanjima sa
olodaterolom kod bijelaca i azijske rase u trajanju do jedne godine sa
olodaterol Respimatom pri dozama dvostruko većim od preporučene
terapijske doze.
Insuficijencija bubrega
Tiotropijum: Nakon primjene tiotropijuma jednom dnevno inhalacionim
putem do postizanja ravnotežnog stanja kod pacijenata sa HOBP, pri
blagom oštećenju bubrežne funkcije (CL_(CR) 50 - 80 ml/min) došlo je do
neznatno višeg AUC_(0-6,ss) (između 1,8 do 30% viši) i sličnih
C_(max,ss) vrijednosti u poređenju sa pacijentima sa urednom bubrežnom
funkcijom (CL_(CR) > 80 ml/min.). Kod pacijenata koji imaju umjereno do
teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 50 ml/min),
koncentracije tiotropijuma u plazmi nakon intravenske primjene dovele su
do dvostruko veće ukupne izloženosti (82% povećanje u AUC_(0-4h) i 52%
viši C_(max)) u poređenju sa pacijentima sa urednom funkcijom bubrega,
što je potvrđeno zapažanjima nakon inhalacije suvog praška.
Olodaterol: Nije primijećeno klinički značajno povećanje sistemske
izloženosti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Insuficijencija jetre
Tiotropijum: Ne očekuje se da će insuficijencija jetre imati značajniji
uticaj na farmakokinetiku tiotropijuma. Tiotropijum se većinom eliminiše
putem bubrega (74% kod zdravih mladih dobrovoljaca) i jednostavnim
neenzimskim cijepanjem estra u farmakološki neaktivne proizvode.
Olodaterol: Nijesu dokazane razlike u eliminaciji olodaterola, niti se
vezivanje za proteine razlikovalo između grupe ispitanika sa blagim ili
umjerenim oštećenjem jetre i kontrolne grupe sa zdravim ispitanicima.
Nije sprovedeno ispitivanje osoba sa teškim oštećenjem jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tiotropijum + olodaterol
Efekti u pretkliničkim ispitivanjima sa kombinacijom
tiotropijum/olodaterol primijećeni su samo pri izloženosti koja se
smatra dovoljno velikom da prelazi maksimalnu izloženost kod ljudi
ukazujući na mali značaj u kliničkoj primjeni.
Tiotropijum
Ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nijesu otkrila
poseban rizik za ljude.
Štetni efekti na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj mogli su biti pokazani samo pri dozama toksičnim za
ženku. Tiotropijum bromid nije pokazao teratogeno djelovanje na
pacovima i kunićima. Respiratorne (iritacija) i urogenitalne
(prostatitis) promjene i reproduktivna toksičnost zabilježeni su pri
lokalnoj ili sistemskoj izloženosti koja je bila više nego petostruko
veća od terapijske.
Olodaterol
Ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nijesu otkrila
poseban rizik za ljude. Primijećena je povećana incidenca lejomioma
mezovarijuma kod pacova i lejomioma uterusa i lejomiosarkoma kod ženki
miševa. Ovo se smatra klasnim efektom koji je primijećen kod glodara
nakon dugotrajne izloženosti visokim dozama β₂-agonista. Do danas,
β₂-agonisti nijesu povezivani sa karcinomom kod ljudi.
Kod pacova se nijesu pojavili teratogeni efekti nakon inhalacije pri
dozama od 1054 mikrograma/kg/dan (> 2600 puta više od izloženosti kod
ljudi (AUC_((0-24h))) pri dozi od 5 mikrograma). Kod gravidnih
novozelandskih bijelih (NZW) kunića, inhalaciona doza od 2489
mikrograma/kg/dan (oko 7130 puta više od izloženosti kod ljudi pri 5
mikrograma na osnovu AUC_((0-24h))) olodaterola pokazala je fetalnu
toksičnost koja je karakterističan ishod beta-adrenoceptorske
stimulacije; ovo je uključivalo fragmentne osifikacije, kratke/krive
kosti, djelimično otvoreno oko, rascjep nepca, kardiovaskularne
nepravilnosti. Nije došlo do značajnih efekata pri inhalacionoj dozi od
974 mikrograma/kg/dan (oko 1353 puta više od doze 5 mikrograma na osnovu
AUC_((0-24h))).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
benzalkonijum hlorid
dinatrijum edetat
voda, prečišćena
hlorovodonična kiselina 1M (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja uloška: 3 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zamrzavati.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Jedno pakovanje sadrži jedan uložak sa rastvorom za inhalaciju i jedan
Respimat inhaler, što obezbjeđuje 60 potisaka (30 terapijskih doza).
Svaki uložak sadrži 4 ml rastvora za inhalaciju.
Vrsta i materijal kontejnera koji je u dodiru sa lijekom:
Rastvor za inhalaciju se nalazi u ulošku koji se sastoji od: plastičnog
kontejnera (polietilen/polipropilen) zapremine 4,5 ml, koji je zatvoren
sa polipropilenskom kapicom sa integrisanim silikonskim prstenom za
zaptivanje, u aluminijumskom cilindru.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Spiolto^(®) Respimat^(®), rastvor za inhalaciju, 2.5
mikrograma/potisak + 2.5 mikrograma/potisak, uložak i inhaler, 1x4 ml
(60 potisaka, 30 doza): 2030/21/915 - 1790
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Spiolto^(®) Respimat^(®), rastvor za inhalaciju, 2.5
mikrograma/potisak + 2.5 mikrograma/potisak, uložak i inhaler, 1x4 ml
(60 potisaka, 30 doza): 08.09.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2021. godine
1. NAZIV LIJEKA
Spiolto^(®) Respimat^(®), 2.5 mikrograma/potisak + 2.5
mikrograma/potisak, rastvor za inhalaciju
INN: olodaterol, tiotropijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan potisak oslobodi 2.5 mikrograma olodaterola (u obliku olodaterol
hidrohlorida) i 2.5 mikrograma tiotropijuma (u obliku tiotropijum
bromid, monohidrata).
Oslobođena doza je doza koja je dostupna pacijentu poslije prolaska kroz
usnik.
1 terapijska doza = 2 potiska.
Pomoćna supstanca sa poznatim efektom: Ovaj lijek sadrži 0,0011 mg
benzalkonijum hlorida u svakom potisku.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za inhalaciju.
Bistar, bezbojan rastvor za inhalaciju.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Spiolto Respimat je indikovan kao terapija održavanja
bronhodilatacije radi ublažavanja simptoma hronične opstruktivne bolesti
pluća (HOBP) kod odraslih pacijenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ovaj lijek je namijenjen samo za inhalacionu upotrebu. Uložak se može
umetnuti i koristiti samo sa Respimat inhalerom.
Dva potiska iz Respimat inhalera čine jednu terapijsku dozu.
Odrasli
Preporučena doza je 5 mikrograma olodaterola i 5 mikrograma tiotropijuma
primijenjenih u vidu dva potiska, preko Respimat inhalera jednom dnevno,
uvijek u isto doba dana.
Preporučena doza se ne smije prekoračiti.
Pacijenti starijeg životnog doba
Pacijenti starijeg životnog doba mogu da koriste Spiolto Respimat u
preporučenoj dozi.
Oštećenje jetre i oštećenje bubrega
Lijek Spiolto Respimat sadrži tiotropijum koji se uglavnom izlučuje
putem bubrega i olodaterol koji se uglavnom metaboliše u jetri.
Oštećenje jetre
Pacijenti sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre mogu da
koriste Spiolto Respimat u preporučenoj dozi.
Nema raspoloživih podataka o upotrebi olodaterola kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje bubrega
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega mogu da koriste Spiolto
Respimat u preporučenoj dozi.
Za primjenu kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min), vidjeti djelove 4.4. i 5.2.
Lijek Spiolto Respimat sadrži olodaterol. Iskustvo sa primjenom
olodaterola kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije je
ograničeno.
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna upotreba Spiolto Respimata u pedijatrijskoj
populaciji (uzrast mlađi od 18 godina).
Način primjene
Da bi se obezbijedila pravilna upotreba ovog lijeka, ljekar ili drugi
zdravstveni radnik treba da pokaže pacijentu kako da koristi inhaler.
Uputstvo za upotrebu
Uvod
Spiolto Respimat (olodaterol i tiotropijum bromid). Pročitajte sljedeće
Uputstvo za upotrebu prije nego što počnete primjenjivati lijek Spiolto
Respimat.
Ovaj inhaler se koristi samo JEDNOM DNEVNO. Prilikom svakog korišćenja,
primjenjujte DVA POTISKA.
[]
- Ako Spiolto Respimat nije korišćen duže od 7 dana, ispustite jedan
potisak prema zemlji.
- Ako Spiolto Respimat nije korišćen duže od 21 dan, ponovite korake 4
do 6 navedene u dijelu"Priprema za prvu upotrebu", dok se ne vidi
oblak. Zatim ponovite korake 4 do 6 još tri puta.
- Ne dirajte element za probijanje unutar providne osnove.
Kako da održavate Vaš Spiolto Respimat
Čistite usnik, uključujući i metalni dio unutar usnika, vlažnom krpom
ili maramicom, najmanje jednom nedjeljno.
Manja promjena boje usnika ne utiče na osobine Vašeg Spiolto Respimat
inhalera.
Ako je potrebno, obrišite i spoljašnji dio Vašeg Spiolto Respimat
inhalera vlažnom krpom.
Kada da uzmete novi Spiolto Respimat
[]
• Vaš Spiolto Respimat inhaler sadrži 60 potisaka (30 terapijskih doza)
ako se primjenjuje prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno).
• Indikator doze pokazuje približno koliko lijeka je preostalo.
• Kada indikator doze dođe do crvenog dijela na skali, tada je potrebno
da uzmete novi recept; ostalo Vam je lijeka za još otprilike 7 dana (14
potisaka).
• Kada indikator doze dođe do kraja crveno označenog dijela na skali,
Spiolto Respimat inhaler se automatski zaključava – nijedna doza se ne
može više otpustiti. U tom trenutku providna osnova se više ne može
okretati.
• Spiolto Respimat se mora baciti nakon tri mjeseca od kada ste ga
pripremili za prvu primjenu, čak i ako nije potpuno iskorišćen ili nije
uopšte korišćen.
Priprema za prvu upotrebu
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1. Uklonite providnu osnovu | [Gorica2] |
| | |
| - Držite poklopac zatvoren. | |
| | |
| - Pritisnite sigurnosni | |
| prekidač, dok čvrsto | |
| izvlačite providnu osnovu | |
| drugom rukom. | |
+=================================+====================================+
| 2. Postavljanje uloška | [Gorica3] |
| | |
| - Ubacite uži kraj uloška u | |
| inhaler. | |
| | |
| - Postavite inhaler na čvrstu | |
| površinu, snažno ga | |
| pritisnite dok ne klikne na | |
| mjestu. | |
| | |
| - Uložak ne smijete vaditi | |
| pošto ste ga jednom postavili | |
| u inhaler. | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 3. Zamijenite providnu osnovu | [Gorica4] |
| | |
| - Vratite providnu osnovu na | |
| mjesto, dok ne klikne. | |
| | |
| - Providnu osnovu više nemojte | |
| skidati. | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 4. Okrećite | [Gorica5] |
| | |
| - Poklopac mora biti zatvoren. | |
| | |
| - Okrećite providnu osnovu u | |
| pravcu strelica na etiketi | |
| dok ne klikne (pola kruga). | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 5. Otvorite | [Gorica6] |
| | |
| - Otvorite poklopac tako da | |
| bude potpuno otvoren. | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 6. Pritisnite | [Gorica7] |
| | |
| - Usmjerite inhaler ka zemlji. | |
| | |
| - Pritisnite dugme za davanje | |
| doze. | |
| | |
| - Zatvorite poklopac. | |
| | |
| - Ponavljajte korake 4 – 6, dok | |
| ne vidite oblak. | |
| | |
| - Nakon što vidite oblak, | |
| ponovite korake 4 – 6 još tri | |
| puta. | |
| | |
| Vaš inhaler je sada spreman za | |
| upotrebu. Ovi koraci neće | |
| uticati na broj raspoloživih | |
| doza. | |
| | |
| Poslije pripreme, Vaš inhaler | |
| će moći da obezbijedi 60 | |
| potisaka (30 terapijskih doza). | |
+---------------------------------+------------------------------------+
Svakodnevna upotreba
+-------------------------------------------+--------------------------+
| OKREĆITE | [Gorica8] |
| | |
| • Poklopac mora biti zatvoren. | |
| | |
| • OKREĆITE providnu osnovu u pravcu | |
| strelica na etiketi dok ne klikne (pola | |
| kruga). | |
+===========================================+==========================+
| OTVORITE | [Gorica9] |
| | |
| • OTVORITE poklopac sve dok se potpuno ne | |
| skine. | |
+-------------------------------------------+--------------------------+
| PRITISNITE | [Gorica10] |
| | |
| • Izdahnite vazduh polako i potpuno. | |
| | |
| • Zatvorite usta oko usnika ne | |
| prekrivajući ventil za vazduh. Usmjerite | |
| inhaler ka zadnjem dijelu grla. | |
| | |
| • Dok polako i duboko udišete kroz usta, | |
| PRITISNITE dugme za oslobađanje doze i | |
| nastavite da udišetete polako dokle god | |
| vam je ugodno. | |
| | |
| • Zadržite vazduh 10 sekundi ili koliko | |
| god Vam je ugodno. | |
| | |
| • Ponovite faze OKREĆITE, OTVORITE, | |
| PRITISNITE za ukupno 2 potiska. | |
| | |
| • Zatvorite poklopac do sljedeće upotrebe | |
| inhalera. | |
+-------------------------------------------+--------------------------+
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance lijeka ili na bilo koju pomoćnu
supstancu koja je navedena u dijelu 6.1.
Preosjetljivost na atropin ili njegove derivate, npr. ipratropijum ili
oksitropijum u istoriji bolesti.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Astma
Spiolto Respimat se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa astmom.
Efikasnost i bezbjednost lijeka Spiolto Respimata nijesu ispitivani kod
astme.
Nije namijenjen za akutnu primjenu
Spiolto Respimat nije indikovan za liječenje akutnih epizoda
bronhospazma, tj. za „hitno olakšavanje simptoma“.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i drugi inhalacioni ljekovi, Spiolto Respimat može da izazove
paradoksalni bronhospazam koji može da bude opasan po život. Ako dođe do
paradoksalnog bronhospazma, treba odmah obustaviti primjenu Spiolto
Respimata i umjesto njega uvesti alternativnu terapiju.
Antiholinergički efekti povezani sa tiotropijumom
Glaukom uskog ugla, hiperplazija prostate ili opstrukcija vrata mokraćne
bešike
U skladu sa antiholinergičkom aktivnošću tiotropijuma, Spiolto Respimat
se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla,
hiperplazijom prostate ili opstrukcijom vrata mokraćne bešike.
Simptomi na nivou oka
Potrebno je upozoriti pacijente da izbjegavaju da im sprej dođe u dodir
sa očima. Potrebno ih je savjetovati da ovo može rezultovati
precipitacijom ili pogoršanjem stanja glaukoma uskog ugla, bolom ili
nelagodom u očima, privremenim zamućenjem vida, viđanjem oreola oko
izvora svjetlosti ili obojenih slika povezanih sa crvenilom očiju zbog
kongestije konjuktive i edema rožnjače. Ukoliko dođe do razvoja bilo
koje kombinacije ovih simptoma na nivou očiju, pacijent mora da prekine
primjenu lijeka Spiolto Respimat i da se odmah obrati ljekaru
specijalisti.
Zubni karijes
Suvoća usta, koja je primijećena prilikom liječenja antiholinergicima,
može pri dugotrajnoj primjeni biti povezana sa razvojem zubnog karijesa.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Budući da se koncentracija tiotropijuma u plazmi povećava sa smanjenjem
bubrežne funkcije, kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min), Spiolto Respimat se
smije primijeniti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni
rizik. Nema podataka o dugotrajnoj primjeni lijeka kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Kardiovaskularni efekti
Iskustvo sa primjenom lijeka Spiolto Respimat je ograničeno kod
pacijenata sa infarktom miokarda u prethodnoj godini, kod bilo kakve
nestabilne ili po život opasne srčane aritmije, kod pacijenata koji su
bili hospitalizovani zbog insuficijencije srca u prethodnoj godini, kod
pacijenata sa dijagnozom paroksizmalne tahikardije (> 100 otkucaja u
minuti), s obzirom na to da su spomenuti pacijenti bili isključeni iz
kliničkih ispitivanja. Spiolto Respimat se mora primjenjivati sa oprezom
u ovim grupama pacijenata.
Poput drugih beta₂-adrenergičkih agonista, olodaterol može dovesti do
klinički značajnog kardiovaskularnog efekta kod pojedinih pacijenata,
što se može mjeriti povećanjima u brzini pulsa, krvnom pritisku i/ili
drugim simptomima. U slučaju pojave takvih efekata, možda će biti
potrebno da se prekine terapija. Dodatno, prijavljeno je da
beta-adrenergički agonisti dovode do promjena u elektrokardiogramu (EKG)
kao što je izravnanje T talasa i depresija ST segmenta, iako klinički
značaj spomenutih zapažanja nije poznat.
Dugodjelujuće beta₂-adrenergičke agoniste treba primjenjivati sa oprezom
kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima, posebno sa ishemijskom
bolešću srca, teškom dekompenzacijom srca, srčanim aritmijama,
hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, hipertenzijom i
aneurizmom, zatim kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili
tireotoksikozom, kod pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem
QT intervala (npr. QT > 0,44 s), zatim kod pacijenata koji neuobičajeno
reaguju na simpatomimetičke amine.
Hipokalemija
Kod pojedinih pacijenata, beta₂-adrenergički agonisti mogu dovesti do
značajne hipokalemije, što može izazvati kardiovaskularne neželjene
efekte. Snižene vrijednosti kalijuma u serumu obično su prolazne, pa
nijesu potrebne nadoknade. Kod pacijenata sa teškom HOBP, hipokalemija
može biti potencirana hipoksijom i istovremenom terapijom (vidjeti dio
4.5), što može povećati sklonost ka srčanim aritmijama.
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta₂-adrenergičkih agonista može dovesti do
povišenih vrijednosti glukoze u plazmi.
Anestezija
Potreban je oprez u slučaju planirane operacije kada će biti
primijenjeni halogeni ugljovodonični anestetici, zbog povećane
osjetljivosti na nastanak neželjenih efekata bronhodilatatorskih
beta-agonista na nivou srca.
Spiolto Respimat se ne smije primjenjivati ni sa jednim drugim lijekom
koji sadrži beta₂-adrenergičke agoniste dugog djelovanja.
Pacijenti koji redovno uzimaju inhalacione beta₂-adrenergičke agoniste
kratkog djelovanja (npr. četiri puta dnevno) moraju biti savjetovani da
ih primjenjuju samo za simptomatsko ublažavanje akutnih respiratornih
simptoma.
Spiolto Respimat se ne smije primjenjivati češće od jednom dnevno.
Preosjetljivost
Kao i kod svih drugih ljekova, može doći do pojave trenutnih reakcija
preosjetljivosti i nakon primjene lijeka Spiolto Respimat.
Pomoćne supstance
Benzalkonijum hlorid može izazvati šištanje i poteškoće sa disanjem.
Pacijenti koji imaju astmu imaju povećan rizik za ove neželjene
reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Iako interakcije lijeka Spiolto Respimat sa drugim ljekovima in vivo
nijesu zvanično ispitivane, inhalacioni lijek Spiolto Respimat
primjenjivan je istovremeno sa drugim ljekovima koji se koriste u
liječenju HOBP, što uključuje simpatomimetičke bronhodilatatore kratkog
djelovanja i inhalacione kortikosteroide bez kliničkog dokaza o
interakcijama među ljekovima.
Antiholinergički ljekovi
Istovremena primjena tiotropijum bromida, jedne od aktivnih supstanci
lijeka Spiolto Respimat, sa drugim antiholinergičkim ljekovima nije
ispitivana, i zato se ovakva primjena ne preporučuje.
Adrenergički ljekovi
Istovremena primjena drugih adrenergičkih ljekova (u obliku monoterapije
ili kao dio kombinovane terapije) može potencirati neželjene efekte
lijeka Spiolto Respimat.
Derivati ksantina, steroidi ili diuretici
Istovremeno liječenje sa derivatima ksantina, steroidima ili diureticima
koji ne štede kalijum može potencirati hipokalemijske efekte
adrenergičkih agonista (vidjeti dio 4.4).
Beta-blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili antagonizovati efekte
olodaterola. Može se razmotriti primjena kardioselektivnih
beta-blokatora, iako se oni moraju primjenjivati sa oprezom.
MAO inhibitori i triciklični antidepresivi, ljekovi koji produžavaju QTc
Inhibitori monoaminooksidaze ili triciklični antidepresivi ili drugi
ljekovi za koje se zna da produžuju QTc interval mogu potencirati
dejstvo lijeka Spiolto Respimat na kardiovaskularni sistem.
Farmakokinetičke interakcije među ljekovima
Nije primijećen relevantan uticaj na sistemsku raspoloživost olodaterola
u ispitivanjima interakcija među ljekovima uz istovremenu primjenu sa
flukonazolom, koji je bio korišćen kao model inhibitora CYP2C9.
Istovremena primjena ketokonazola kao snažnog P-gp i CYP3A4 inhibitora
povećala je sistemsku raspoloživost olodaterola za oko 70%. Nije
potrebno podešavanje doze lijeka Spiolto Respimat.
In vitro ispitivanja su pokazala da olodaterol ne inhibira CYP enzime ni
transportere ljekova pri koncentracijama u plazmi koje se postižu u
kliničkoj praksi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o uticaju tiotropijuma i olodaterola,
ili kombinacije obje komponente na plodnost. Pretklinička ispitivanja
sprovedena sa pojedinačnim komponentama tiotropijuma ili olodaterola
nijesu pokazala nijednu naznaku štetnog uticaja na plodnost (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
Tiotropijum
Postoji vrlo ograničen broj podataka o primjeni tiotropijuma kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti pri
klinički značajnim dozama (vidjeti dio 5.3).
Olodaterol
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni olodaterola u trudnoći.
Pretklinički podaci za olodaterol otkrili su efekte koji su tipični za
beta-adrenergičke agoniste pri visokim višestrukim terapijskim dozama
(vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Spiolto
Respimat tokom trudnoće.
Poput drugih beta₂-adrenergičkih agonista, olodaterol, aktivna supstanca
lijeka Spiolto Respimat, može inhibirati trudove zbog relaksantnog
efekta na glatki mišić uterusa.
Dojenje
Klinički podaci o dojiljama koje su primale tiotropijum i/ili olodaterol
nijesu dostupni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala prisustvo obje supstance,
tiotropijum i olodaterol i/ili njihovih metabolita, u mlijeku pacova
koji doje, ali nije poznato da li tiotropijum i/ili olodaterol prolaze u
mlijeko kod ljudi.
Prilikom donošenja odluke o tome treba li nastaviti ili prekinuti
dojenje, ili nastaviti ili prekinuti liječenje lijekom Spiolto Respimat,
mora se uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja
lijekom Spiolto Respimat za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja
vozilima i rada na mašinama.
Međutim, pacijente je potrebno savjetovati da su primijećeni vrtoglavica
i zamućeni vid prilikom primjene lijeka Spiolto Respimat. Stoga se
preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilom ili rada na mašinama. Ako
pacijenti primijete takve simptome, moraju izbjegavati potencijalno
opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rad na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Mnogi od navedenih neželjenih dejstava se mogu pripisati
antiholinergičkim osobinama tiotropijum-bromida ili β₂-adrenergičkim
osobinama olodaterola, koji su aktivne supstance lijeka Spiolto
Respimat.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalost niže navedenih neželjenih dejstava se zasniva na gruboj
procjeni stope incidence neželjenih reakcija (tj. događaja koji se
pripisuju lijeku Spiolto Respimat) zabilježenih u grupi pacijenata koji
su dobijali lijek u dozi od 5 mikrograma olodaterola /5 mikrograma
tiotropijuma (1302 pacijenata), dobijenih iz 5 aktivnih ili placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja na paralelnim grupama pacijenata sa
HOBP sa intervalima liječenja između 4 i 52 nedjelje.
Neželjena dejstva prijavljena u svim kliničkim ispitivanjima sa lijekom
Spiolto Respimat prikazana su u nastavku prema klasi sistema organa.
Takođe su uključene sve neželjene reakcije koje su prethodno prijavljene
sa jednom od pojedinačnih komponenti lijeka.
Učestalost je definisana na sljedeći način:
Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/ 1000 do
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000),
nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+==========================+:=======================+:=======================+
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Rijetko |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Dehidratacija | Nije poznato |
| ishrane | | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Povremeno |
| sistema | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Nesanica | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Glavobolja | Povremeno |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji na nivou oka | Zamućeni vid | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Glaukom | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Povišeni intraokularni | Nije poznato |
| | pritisak | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Atrijalna fibrilacija | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Palpitacije | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Tahikardija | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Supraventrikularna | Rijetko |
| | tahikardija | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija | Povremeno |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Kašalj | Povremeno |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Disfonija | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Epistaksa | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Laringitis | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Faringitis | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Bronhospazam | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Sinuzitis | Nije poznato |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Suva usta | Često |
| poremećaji | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Konstipacija | Povremeno |
| +------------------------+------------------------+
| | Gingivitis | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Mučnina | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Orofaringealna | Rijetko |
| | kandidijaza | |
| +------------------------+------------------------+
| | Opstrukcija crijeva | Nije poznato |
| | | |
| | Paralitički ileus | |
| +------------------------+------------------------+
| | Zubni karijes | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Disfagija | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Gastroezofagealna | Nije poznato |
| | refluksna bolest | |
| +------------------------+------------------------+
| | Glositis | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Stomatitis | Nije poznato |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji na nivou kože | Angioedem | Rijetko |
| i potkožnog tkiva, | | |
| Imunološki poremećaji | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Urtikarija | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Preosjetljivost | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Pruritus | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Anafilaktička reakcija | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Osip | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Suva koža | Nije poznato |
| +------------------------+------------------------+
| | Infekcija kože i ulkus | Nije poznato |
| | kože | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Bolovi u leđima¹ | Rijetko |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| sistema | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Artralgija | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Otečenost zglobova | Nije poznato |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji na nivou | Retencija urina | Rijetko |
| bubrega i urinarnog | | |
| sistema | | |
| +------------------------+------------------------+
| | Dizurija | Rijetko |
| +------------------------+------------------------+
| | Infekcija urinarnog | Nije poznato |
| | trakta | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| 1 neželjena dejstva prijavljena za Spiolto Respimat, ali ne i za |
| pojedinačne supstance |
+----------------------------------------------------------------------------+
c. Opis odabranih neželjenih dejstava
Spiolto Respimat kombinuje antiholinergička i β₂-adrenergička svojstva
zbog svojih komponenata, tiotropijuma i olodaterola.
Profil antiholinergičkih neželjenih dejstava
U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima sa lijekom Spiolto Respimat u
trajanju od 52 nedjelje, najčešće primijećeno antiholinergičko neželjeno
dejstvo je bilo suvoća usta koja se pojavila u oko 1,7 % pacijenata
liječenih lijekom Spiolto Respimat, i kod 2,7 % u grupi koja je primala
5 mikrograma tiotropijuma i 1 % u grupi koja je primala 5 mikrograma
olodaterola. Suva usta su dovela do prekida terapije kod jednog od 1029
pacijenata (0,1 %) liječenih lijekom Spiolto Respimat.
Ozbiljna neželjena dejstva u vezi sa antiholinergičkim efektima su
glaukom, konstipacija, opstrukcija crijeva uključujući paralitički ileus
i retencija urina.
Profil ß-adrenergičkih neželjenih dejstava
U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima sa lijekom Spiolto Respimat u
trajanju od 52 nedjelje, najčešće primijećena ß-adrenergička neželjena
dejstva bila su palpitacije, tahikardija i hipertenzija.
Olodaterol, jedna od aktivnih supstanci lijeka Spiolto Respimat, pripada
farmakoterapijskoj grupi beta₂-adrenergičkih agonista dugog dejstva.
Zato je potrebno uzeti u obzir pojavu drugih neželjenih efekata
povezanih sa grupom beta-adrenergičkih agonista koji prethodno nijesu
navedeni, kao što su aritmija, ishemija miokarda, angina pektoris,
hipotenzija, tremor, nervoza, grčevi u mišićima, umor, slabost,
hipokalemija, hiperglikemija i metabolička acidoza.
d. Druge posebne grupe pacijenata
Postoji mogućnost povećanja antiholinergičkih efekata sa starenjem.
[]
4.9. Predoziranje
Podaci o predoziranju lijekom Spiolto Respimat su ograničeni. Spiolto
Respimat je ispitivan u dozi do 5 mikrograma/10 mikrograma
(tiotropijum/olodaterol) kod pacijenata sa HOBP i do 10 mikrograma/40
mikrograma (tiotropijum/olodaterol) kod zdravih dobrovoljaca; nijesu
primijećeni klinički značajni efekti. Predoziranje može dovesti do
pretjeranih antimuskarinskih efekata tiotropijuma i/ili pretjeranih
efekata β₂- agonista olodaterola.
Simptomi
Predoziranje antiholinergikom tiotropijumom
Visoke doze tiotropijuma mogu izazvati pojavu antiholinergičkih znakova
i simptoma.
Međutim, nakon jednokratne inhalacione doze do 340 mikrograma
tiotropijum-bromida kod zdravih dobrovoljaca nijesu zabilježena
sistemska antiholinergička neželjena dejstva. Dodatno, nakon 14-dnevnog
doziranja do 40 mikrograma tiotropijuma u obliku rastvora za inhalaciju,
kod zdravih dobrovoljaca nijesu primijećeni relevantni neželjeni
događaji, osim suvoće usta/grla i suvoće nosne sluznice, sa izuzetkom
izraženog smanjenja lučenja pljuvačke od 7. dana nadalje.
Predoziranje ß₂-agonistom olodaterolom
Smatra se da predoziranje olodaterolom dovodi do pretjeranih efekata
koji su tipični za beta₂-adrenergičke agoniste, npr. ishemije miokarda,
hipertenzije ili hipotenzije, tahikardije, aritmija, palpitacija,
vrtoglavice, nervoze, nesanice, anksioznosti, glavobolje, tremora,
suvoće usta, grčeva mišića, mučnine, umora, malaksalosti, hipokalemije,
hiperglikemije i metaboličke acidoze.
Terapija predoziranja
Liječenje lijekom Spiolto Respimat se mora prekinuti. Indikovana je
suportivna i simptomatska terapija. Teške slučajeve je potrebno
hospitalizovati. Može se razmotriti primjena kardioselektivnih
beta-blokatora, ali samo uz krajnji oprez, jer primjena
beta-adrenergičkih blokatora može izazvati bronhospazam.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnoj
plućnoj bolesti. Adrenergici, inhalacioni. Adrenergici u kombinaciju sa
antiholinergicima.
ATC kod: R03AL06
Mehanizam dejstva
Spiolto Respimat
Spiolto Respimat je rastvor za inhalaciju sa fiksnom kombinacijom koja
sadrži antagonist muskarinskih receptora dugog dejstva, tiotropijum, i
beta₂-adrenergički agonist dugog dejstva, olodaterol (LAMA/LABA), koji
se oslobađa putem Spiolto Respimat inhalera u obliku fine magle.
Dvije aktivne supstance imaju aditivno bronhodilatatorno dejstvo
zahvaljujući njihovom različitom načinu djelovanja. S obzirom na to da
su muskarinski receptori zastupljeniji u centralnom dijelu disajnih
puteva, dok su ß₂ adrenergički receptori zastupljeniji u perifernim
djelovima disajnih puteva, kombinacija tiotropijuma i olodaterola pruža
optimalnu bronhodilataciju u svim djelovima pluća.
Tiotropijum
Tiotropijum bromid je specifičan antagonist muskarinskih receptora dugog
dejstva. Ima sličan afinitet prema različitim podtipovima muskarinskih
receptora, M₁ do M₅. U respiratornom sistemu se tiotropijum bromid
kompetitivno i reverzibilno vezuje za M₃ receptore u glatkim mišićima
bronhija antagonizujući holinergičke (bronhokonstriktorne) efekte
acetilholina, što dovodi do opuštanja glatkih mišića bronhija. Efekat je
zavisio od doze i trajao je duže od 24 sata. Kao N-kvaternerni
antiholinergik, tiotropijum bromid je lokalno (bronho-) selektivan kada
se primjenjuje inhalaciono, pokazujući prihvatljiv terapijski raspon
prije moguće pojave sistemskih antiholinergičkih efekata.
Olodaterol
Olodaterol ima visok afinitet i visok stepen selektivnosti za
beta₂-adrenergičke receptore kod ljudi.
In vitro ispitivanja su pokazala da olodaterol ima 241 put veću
agonističku aktivnost na beta₂-adrenergičke receptore u poređenju sa
beta₁-adrenergičkim receptorima i 2299 puta veću agonističku aktivnost u
poređenju sa beta₃-adrenergičkim receptorima.
Olodaterol ispoljava farmakološko dejstvo vezivanjem i aktivacijom
beta₂-adrenergičkih receptora nakon lokalne inhalacione primjene.
Aktivacija ovih receptora u disajnim putevima dovodi do stimulacije
intracelularne adenil ciklaze, enzima koji posreduje u sintezi cikličnog
3’,5’-adenozin monofosfata (cAMP). Povišena vrijednost cAMP-a indukuje
bronhodilataciju relaksacijom ćelija glatkih mišića disajnih puteva.
Olodaterol ima pretklinički profil selektivnog agoniste
beta₂-adrenergičkih receptora dugog dejstva (LABA) sa brzim početkom
dejstva, koje traje najmanje 24 sata.
Beta‑adrenergički receptori su podijeljeni u tri podtipa;
beta₁‑adrenergički receptori koji su pretežno zastupljeni u srčanom
mišiću, beta₂-adrenergički receptori pretežno zastupljeni na ćelijama
glatkih mišića disajnih puteva i beta₃-adrenergički receptori pretežno
zastupljeni u masnom tkivu. Beta₂-agonisti izazivaju bronhodilataciju.
Iako su beta₂-adrenergički receptori najzastupljeniji na ćelijama
glatkih mišića disajnih puteva, takođe su prisutni na površini niza
drugih ćelija, uključujući epitelne i endotelne ćelije pluća i srca.
Tačna funkcija beta₂-receptora u srcu nije poznata, ali njihova
prisutnost povećava mogućnost djelovanja čak i visokoselektivnih
beta₂-adrenergičkih agonista na srce.
Efekti na elektrofiziologiju srca
Tiotropijum
U ispitivanju vezanom za QT interval, koje je uključivalo 53 zdrava
dobrovoljca, tiotropijum inhalacioni prašak u dozi od 18 mikrograma i 54
mikrograma (tj. tri puta veća doza od terapijske) tokom 12 dana nije
značajno doveo do produženja QT intervala u EKG-u.
Olodaterol
Efekat olodaterola na QT/QTc interval u EKG-u ispitivan je na 24 zdrava
dobrovoljca muškog i ženskog pola u dvostruko slijepom, randomizovanom,
placebom i aktivno (moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju.
Olodaterol je, pri jednokratnim dozama od 10, 20, 30 i 50 mikrograma,
pokazao da su se, u poređenju sa placebom, prosječne promjene u odnosu
na početne vrijednosti QT intervala, tokom 20 minuta do 2 sata nakon
doziranja, povećavale zavisno od doze, od 1,6 (10 mikrograma
olodaterola) do 6,5 ms (50 mikrograma olodaterola), sa gornjom granicom
dvostranih 90%-tnih intervala pouzdanosti koji su bili manji od 10 ms
pri svim doznim intervalima za individualno korigovani QT (QTcI).
Efekat 5 mikrograma i 10 mikrograma olodaterola na srčanu frekvenciju i
ritam ispitivan je pomoću 24-časovnog praćenja EKG-a (Holter monitoring)
u podgrupi od 772 pacijenata u placebom kontrolisanim ispitivanjima faze
3 u trajanju od 48 nedjelja. Nijesu primijećeni trendovi ili obrasci
povezani sa dozom ili vremenom za magnitude prosječnih promjena u
srčanoj frekvenciji ili ekstrasistolama. Promjene u odnosu na početnu
vrijednost do kraja liječenja u ekstrasistolama nijesu ukazivale na
značajne razlike između olodaterola 5 mikrograma, 10 mikrograma i
placeba.
Spiolto Respimat
Dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 52
nedjelje uz primjenu lijeka Spiolto Respimat uključivala su 5162
pacijenata sa HOBP. U zbirnoj analizi broj ispitanika sa promjenama koje
su korigovane u odnosu na početnu vrijednost u QTcF (korekcija po
Fridericiju) intervalu od > 30 ms za 40 minuta nakon doziranja 85, 169.
i 365. dana, varirajući od 3,1%, 4,7% i 3,6% za grupu na terapiji
lijekom Spiolto Respimat u poređenju sa 4,1%, 4,4% i 3,6% za olodaterol
5 mikrograma i za grupu na terapiji tiotropijumom 5 mikrograma 3,4%,
2,3% i 4,6%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički razvojni program faze III za Spiolto Respimat uključivao je tri
randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja:
(i) dva ponovljena ispitivanja na paralelnim grupama u trajanju od 52
nedjelje koja su poredila Spiolto Respimat sa tiotropijumom 5
mikrograma i olodaterolom 5 mikrograma (1029 pacijenata je primalo
Spiolto Respimat) [Ispitivanja 1 i 2]
(ii) jedno ukršteno ispitivanje u trajanju od 6 nedjelja koje je
upoređivalo Spiolto Respimat sa tiotropijumom 5 mikrograma i
olodaterolom 5 mikrograma i sa placebom (139 pacijenata je primalo
Spiolto Respimat) [Ispitivanje 3].
U spomenutim ispitivanjima, komparatorski ljekovi, tiotropijum 5
mikrograma, olodaterol 5 mikrograma i placebo primjenjivani su putem
Respimat inhalera.
Karakteristike pacijenata
Većina od 5162 pacijenta uključena u globalna ispitivanja u trajanju od
52 nedjelje [Ispitivanja 1 i 2] bili su muškarci (73%), bijelci (71%)
ili azijske rase (25%), u prosječnoj dobi od 64 godine. Prosječni
post-bronhodilatatorski FEV₁ bio je 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%],
GOLD 4 [11%]). Prosječni odgovor na β₂-agonist bio je 16,6% od početne
vrijednosti (0,171 L). Pulmološki ljekovi dozvoljeni za istovremeno
liječenje obuhvatali su inhalacione steroide [47%] i ksantine [10%].
Ispitivanje u trajanju od 6 nedjelja [Ispitivanje 3] sprovedeno je u
Evropi i Sjevernoj Americi. Većina od 219 uključenih pacijenata bili su
muškarci (59%) i bijelci (99%), prosječne starosti od 61,1 godinu.
Prosječni post-bronhodilatatorski FEV₁ bio je 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD
3 [34%], GOLD 4 [2%]). Prosječni odgovor na β₂-agonist bio je 15,9% od
početne vrijednosti (0,193 L). Pulmološki ljekovi dozvoljeni za
istovremeno liječenje obuhvatali su inhalacione steroide [41%] i
ksantine [4%].
Efekti na funkciju pluća
U ispitivanjima u trajanju od 52 nedjelje Spiolto Respimat primjenjivan
jednom dnevno, u jutarnjim satima, omogućio je jasno poboljšanje
funkcije pluća u roku od 5 minuta nakon prve doze u poređenju sa
tiotropijumom 5 mikrograma (prosječno povećanje FEV₁ od 0,137 L za
Spiolto Respimat vs. 0,058 L za tiotropijum 5 mikrograma [p < 0,0001] i
0,125 L za olodaterol 5 mikrograma [p = 0,16]).
U oba ispitivanja, primijećena su značajna poboljšanja u FEV₁ AUC_(0-3h)
odgovoru i FEV₁ odgovoru pri najnižoj koncentraciji lijeka tokom doznog
intervala nakon 24 nedjelje (primarni ishodi mjerenja plućne funkcije)
za Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma i
olodaterolom 5 mikrograma (Tabela 1).
Tabela 1. Razlika u FEV₁ AUC_(0-3h) i FEV₁ odgovoru pri najnižoj
koncentraciji lijeka tokom doznog intervala za Spiolto Respimat u
poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma, olodaterolom 5 mikrograma nakon
24 nedjelje (Ispitivanja 1 i 2)
+-----------------+-----------------------------------------------+-------------------------------------------+
| | FEV₁ AUC_(0-3h) odgovor | FEV₁ odgovor pri najnižoj koncentraciji |
| | | lijeka tokom doznog intervala |
+:================+:=========+:===========+:=========+:===========+:=======+:===========+:=======+:===========+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
| | n | Srednja | n | Srednja | n | Srednja | n | Srednja |
| | | vrijednost | | vrijednost | | vrijednost | | vrijednost |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
| Spiolto | 522 | -- | 502 | -- | 521 | -- | 497 | -- |
| Respimat | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| vs | | | | | | | | |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
| Tiotropijum 5 | 526 | 0,117 L | 500 | 0,103 L | 520 | 0,071 L | 498 | 0,050 L |
| mikrograma | | | | | | | | |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
| Olodaterol 5 | 525 | 0,123 L | 507 | 0,132 L | 519 | 0,082 L | 503 | 0,088 L |
| mikrograma | | | | | | | | |
+-----------------+----------+------------+----------+------------+--------+------------+--------+------------+
početna vrijednost prije liječenja FEV₁: Ispitivanje 1 = 1,16 L;
Ispitivanje 2 = 1,15 L
p ≤ 0,0001 za sva poređenja
n = broj pacijenata
Pacijenti sa većim stepenom reverzibiliteta na početku su generalno
pokazali bolji bronhodilatatorski odgovor na Spiolto Respimat nego
pacijenti sa manjim stepenom reverzibiliteta na početku.
Povećani bronhodilatatorski efekti lijeka Spiolto Respimat u poređenju
sa tiotropijumom 5 mikrograma i olodaterolom 5 mikrograma održani su
tokom perioda liječenja od 52 nedjelje. Spiolto Respimat je takođe
poboljšao jutarnji i večernji PEFR (stopa vršnog ekspiratornog protoka)
u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma i olodaterolom 5 mikrograma,
izračutanto prema dnevnim mjerenjima pacijenata.
U ispitivanju koje je trajalo 6 nedjelja Spiolto Respimat je pokazao
značajno veći FEV₁ odgovor u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma,
olodaterolom 5 mikrograma i placebom (p < 0,0001) tokom punog intervala
doziranja od 24 sata (Tabela 2).
Tabela 2. Prosječna razlika u FEV₁ (L) tokom 3 sata, 12 sati i 24 sata,
i razlika u FEV₁ (L) pri najnižoj koncentraciji lijeka tokom doznog
intervala za Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma,
olodaterolom 5 mikrograma i placebom nakon 6 nedjelja (Ispitivanje 3)
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
| | n | Prosječna | n | Prosječna | Prosječna | Na kraju |
| | | vrijednost | | vrijednost | vrijednost | doznog |
| | | | | | | intervala |
| | | 3 sata | | 12 sati | 24 sata¹ | |
+=================+=====+============+=====+============+============+===========+
| Spiolto | 138 | | 138 | | | |
| Respimat | | | | | | |
| | | | | | | |
| vs | | | | | | |
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
| Tiotropijum 5 | 137 | 0,109 | 135 | 0,119 | 0,110 | 0,079 |
| mikrograma | | | | | | |
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
| Olodaterol 5 | 138 | 0,109 | 136 | 0,126 | 0,115 | 0,092 |
| mikrograma | | | | | | |
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
| Placebo | 135 | 0,325 | 132 | 0,319 | 0,280 | 0,207 |
+-----------------+-----+------------+-----+------------+------------+-----------+
početna vrijednost prije liječenja FEV₁ = 1,30 L
¹ primarna mjera ishoda
p < 0,0001 za sva poređenja
n = broj pacijenata
Kvalitet života povezan sa zdravljem
Primjena lijeka Spiolto Respimat je dovela do poboljšanja kvaliteta
života povezanog sa zdravljem, utvrđeno smanjenjem ukupnog rezultata u
upitniku St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ). Nakon 24 nedjelje,
došlo je do statistički značajnog poboljšanja prema prosječnom ukupnom
rezultatu SGRQ upitnika za Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom
5 mikrograma i olodaterolom 5 mikrograma (Tabela 3); poboljšanja su bila
uočena u svim domenima SGRQ. Više pacijenata liječenih lijekom Spiolto
Respimat imalo je klinički značajno poboljšanje prema ukupnom rezultatu
SGRQ (MCID, definisan kao smanjenje od najmanje 4 jedinice od početne
vrijednosti) u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma (57,5% vs. 48,7%,
p = 0,0001) i olodaterolom 5 mikrograma (57,5% vs. 44,8%, p < 0,0001).
Tabela 3: SGRQ ukupni rezultat nakon 24 nedjelje liječenja
+:---------+:----------------+:---------+:-------------+:---------------+
| | | n | Prosjek | Razlika prema |
| | | | liječenja | lijeku Spiolto |
| | | | | Respimat |
| | | | (promjena od | |
| | | | početka) | |
+----------+-----------------+ | +----------------+
| | | | | Srednja |
| | | | | vrijednost |
| | | | | (p-vrijednost) |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
| Ukupni | Početak | | 43,5 | |
| rezultat | | | | |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
| | Spiolto | 979 | 36,7 (-6,8) | |
| | Respimat | | | |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
| | Tiotropijum 5 | 954 | 37,9 (-5,6) | -1,23 (p = |
| | mikrograma | | | 0,025) |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
| | Olodaterol 5 | 954 | 38,4 (-5,1) | -1,69 (p = |
| | mikrograma | | | 0,002) |
+----------+-----------------+----------+--------------+----------------+
n = broj pacijenta
Dispneja
Nakon 24 nedjelje, srednja vrijednost TDI (Transitional Dyspnoea Index)
fokalnog skora bio je 1,98 jedinica za Spiolto Respimat, sa značajnim
poboljšanjem u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma (srednja
vrijednost razlike 0,36; p = 0,008) i olodaterolom 5 mikrograma (srednja
vrijednost razlike 0,42; p = 0,002).
Više pacijenata liječenih lijekom Spiolto Respimat imalo je klinički
značajno poboljšanje TDI fokalnog skora (MCID (Minimum Clinically
Important Difference), definisan kao vrijednost od najmanje 1 jedinice)
u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma (54,9% vs. 50,6%, p = 0,0546)
i olodaterolom 5 mikrograma (54,9% vs. 48,2%, p = 0,0026).
Primjena ljekova za hitno olakšavanje simptoma (Rescue Medication Use)
Pacijenti liječeni lijekom Spiolto Respimat primjenjivali su manje
salbutamola danju i noću za hitno olakšavanje simptoma u poređenju sa
pacijentima liječnim tiotropijumom 5 mikrograma i olodaterolom 5
mikrograma (prosječna primjena salbutamola danju za hitno olakšavanje
simptoma: 0,76 slučaja/dan za Spiolto Respimat u poređenju sa 0,97
slučaja/dan za tiotropijum 5 mikrograma i 0,87 slučaja/dan za olodaterol
5 mikrograma, p < 0,0001; prosječna primjena salbutamola noću za hitno
olakšavanje simptoma: 1,24 slučaja/dan za Spiolto Respimat u poređenju
sa 1,69 slučaja/dan za tiotropijum 5 mikrograma i 1,52 slučaja/dan za
olodaterol 5 mikrograma, p < 0,0001).
Globalna ocjena pacijenta (Patient Global Rating – PGR)
Pacijenti liječeni lijekom Spiolto Respimat izrazili su veće poboljšanje
svog respiratornog statusa u poređenju sa tiotropijumom 5 mikrograma i
olodaterolom 5 mikrograma, mjereno prema ljestvici Globalne ocjene
pacijenta (PGR).
Egzacerbacije
Tiotropijum 5 mikrograma je prethodno pokazao statistički značajno
smanjenje rizika od egzacerbacija HOBP u poređenju sa placebom.
Egzacerbacije HOBP su bile uključene kao dodatni ishod mjerenja u
pivotalnim ispitivanjima u trajanju od 52 nedjelje (Ispitivanja 1 i 2).
U kombinovanoj grupi podataka, procenat pacijenata koji su imali
najmanje jednu umjerenu/tešku egzacerbaciju HOBP bio je 27,7% za Spiolto
Respimat i 28,8% za tiotropijum 5 mikrograma (p = 0,39). Ova ispitivanja
nijesu bila posebno dizajnirana za ocjenu efekta liječenja egzacerbacija
HOBP.
Inspiratorni kapacitet, nelagodnost pri disanju i izdržljivost prilikom
vježbanja
Efekat lijeka Spiolto Respimat na inspiratorni kapacitet, osećaj
nelagodnosti pri disanju i izdržljivost prilikom vježbanja koja je
ograničena simptomima, ispitivan je u tri randomizovana, dvostruko
slijepa ispitivanja na pacijentima sa HOBP:
(i) dva ponovljena, ukrštena ispitivanja u trajanju od 6 nedjelja koja
su poredila Spiolto Respimat sa tiotropijumom 5 mikrograma,
olodaterolom 5 mikrograma i placebom tokom stalne aktivne vožnje
bicikla (450 ispitanika je uzimalo Spiolto Respimat) [Ispitivanja 4
i 5]
(ii) jedno ispitivanje na paralelnim grupama u trajanju od 12 nedjelja
koje je poredilo Spiolto Respimat sa placebom tokom stalne aktivne
vožnje bicikla (139 ispitanika je uzimalo Spiolto Respimat) i
stalnog brzog hodanja (podgrupa pacijenata) [Ispitivanje 6].
Lijek Spiolto Respimat je značajno poboljšao inspiratorni kapacitet pri
odmoru dva sata nakon doziranja u poređenju sa tiotropijumom 5
mikrograma (0,114 L, p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,088 L, p = 0,0005,
Ispitivanje 5), olodaterolom 5 mikrograma (0,119 L, p < 0,0001,
Ispitivanje 4; 0,080 L, p = 0,0015, Ispitivanje 5) i placebom (0,244 L,
p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,265 L, p < 0,0001, Ispitivanje 5) nakon 6
nedjelja.
U ispitivanjima 4 i 5, Spiolto Respimat je značajno poboljšao vrijeme
izdržljivosti tokom kontinuirane aktivne vožnje bicikla u poređenju sa
placebom nakon 6 nedjelja (Ispitivanje 4: geometrijska srednja
vrijednost vremena izdržljivosti iznosi 454 sekunde za Spiolto Respimat
u poređenju sa 375 sekunde za placebo (poboljšanje od 20,9%, p <
0,0001); Ispitivanje 5: geometrijska srednja vrijednost vremena
izdržljivosti od 466 sekundi za Spiolto Respimat u poređenju sa 411
sekundi za placebo (poboljšanje od 13,4%, p < 0,0001).
U ispitivanju 6, Spiolto Respimat je značajno poboljšao vrijeme
izdržljivosti tokom kontinuirane aktivne vožnje bicikla u poređenju sa
placebom nakon 12 nedjelja (geometrijsko vrijeme izdržljivosti od 528
sekundi za Spiolto Respimat u poređenju sa 464 sekunde za placebo
(poboljšanje od 13,8%, p = 0,021).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Spiolto Respimat u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP) u skladu sa
odlukom o izuzecima (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
a. Opšti uvod
Kada su tiotropijum i olodaterol primjenjivani u kombinaciji,
inhalacionim putem, farmakokinetički parametri za svaku supstancu su
bili slični onima koji su primijećeni pri monoterapiji.
Tiotropijum i olodaterol pokazuju linearnu farmakokinetiku u terapijskom
rasponu. Uz primjenu inhalacijom jednom dnevno, ravnotežno stanje
tiotropijuma se postiže do 7. dana. Ravnotežno stanje olodaterola se
postiže nakon inhalacije jednom dnevno tokom 8 dana, akumulacija je do
1,8 puta veća u poređenju sa jednokratnom dozom.
b. Opšta svojstva aktivne supstance nakon primjene lijeka
Resorpcija
Tiotropijum: Podaci o urinarnoj ekskreciji ukazuju da kod mladih zdravih
dobrovoljaca oko 33% inhalirane doze putem RESPIMAT inhalera dolazi u
sistemsku cirkulaciju. Apsolutna bioraspoloživost iz oralno
primijenjenih rastvora je bila 2-3%. Maksimalne koncentracije
tiotropijuma u plazmi primijećene su 5-7 minuta nakon inhalacije putem
RESPIMATA.
Olodaterol: Kod zdravih dobrovoljaca apsolutna bioraspoloživost
olodaterola nakon inhalacije je procijenjena na oko 30%, dok je
apsolutna bioraspoloživost bila ispod 1% kada je primjenjivan u obliku
rastvora za oralnu primjenu. Maksimalne koncentracije olodaterola u
plazmi se generalno postižu u roku od 10 do 20 minuta nakon inhalacije
lijeka putem RESPIMATA.
Distribucija
Tiotropijum se vezuje za proteine plazme u 72%, a volumen distribucije
iznosi 32 L/kg. Ispitivanja na pacovima pokazuju da tiotropijum ne
prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u značajnoj mjeri.
Olodaterol se vezuje za proteine plazme u oko 60%, a volumen
distribucije iznosi 1110 L. Olodaterol je supstrat za P-gp, OAT1, OAT3 i
OCT1 transportere. Olodaterol nije supstrat za sljedeće transportere:
BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 i OCT3.
Metabolizam
Tiotropijum: stepen metabolizma je mali. To potvrđuje nalaz da se 74 %
intravenski primijenjene doze izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku.
Estar tiotropijuma neenzimski se cijepa u alkoholni (N-metilskopin) i
kiselinski dio (ditienilglikolna kiselina) koji se ne vezuju za
muskarinske receptore. In vitro testovi sa mikrozomima jetre i
hepatocitima kod ljudi pokazuju da se jedan dio lijeka (< 20%
intravenski primijenjene doze) metaboliše oksidacijom koja zavisi od
citohroma P450 (CYP) 2D6 i 3A4 i kasnije glutationskom konjugacijom
nastaje niz metabolita II faze.
Olodaterol se u značajnoj mjeri metaboliše direktnom glukuronidacijom i
O-demetilacijom u metoksi dijelu nakon čega slijedi konjugacija. Od šest
identifikovanih metabolita, samo se proizvod nekonjugovane demetilacije
vezuje za ß₂-receptore; međutim, taj metabolit se ne može otkriti u
plazmi nakon hronične inhalacije preporučene terapijske doze ili doza
koje su do 4 puta više. Citohromski P450 izozimi CYP2C9 i CYP2C8 su, uz
zanemarljivi udio CYP3A4, uključeni u O-demetilaciju olodaterola, dok su
izoforme uridin difosfat glikozil transferaze, UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i
1A9, pokazane kao uključeni u stvaranje olodaterol glukuronida.
Eliminacija
Tiotropijum: Ukupni klirens kod zdravih dobrovoljaca je 880 ml/min.
Nakon intravenske primjene tiotropijum se uglavnom izlučuje
nepromijenjen u urinu (74 %). Nakon inhalacije od strane pacijenata sa
HOBP pa do postizanja ravnotežnog stanja, urinom se izlučuje 18,6 %
doze, a ostatak koji je uglavnom u obliku neresorbovanog lijeka u
crijevima iz tijela se izlučuje fecesom. Renalni klirens tiotropijuma
prelazi stopu glomerularne filtracije, ukazujući na aktivnu sekreciju u
mokraći. Efektivno poluvrijeme eliminacije tiotropijuma nakon inhalacije
varira od 27 do 45 h kod pacijenata sa HOBP.
Olodaterol: Ukupni klirens olodaterola kod zdravih dobrovoljaca iznosi
872 ml/min, a renalni klirens 173 ml/min. Nakon intravenske primjene
olodaterola označenog sa [¹⁴C], 38% radioaktivne doze se pojavilo u
urinu, a 53% u fecesu. Količina nepromijenjenog olodaterola prisutnog u
urinu nakon intravenske primjene iznosila je 19%. Nakon oralne primjene,
samo 9% radioaktivnog (0,7% nepromijenjenog olodaterola) se pojavilo u
urinu, dok se veći dio pojavio u fecesu (84%). Više od 90% doze izlučeno
je u roku od 6 dana nakon intravenske primjene i 5 dana nakon oralne
primjene. Nakon inhalacije, izlučivanje olodaterola u nepromijenjenom
obliku u urinu unutar intervala doziranja kod zdravih dobrovoljaca pri
stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 5-7% doze. Koncentracije
olodaterola u plazmi nakon inhalacije padale su na multifazni način s
terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 45 sati.
c. Karakteristike pacijenata
Tiotropijum: Kao kod svih ljekova koji se uglavnom izlučuju putem
bubrega, bubrežni klirens tiotropijuma opada sa povećanjem starosne
dobi, od 347 ml/min kod pacijenata sa HOBP mlađih od 65 godina do 275
ml/min kod pacijenata sa HOBP starosti od 65 godina i starijih. Ovo nije
rezultovalo odgovarajućim povećanjem vrijednosti AUC_(0-6,ss) ili
C_(max,.ss).
Olodaterol: Farmakokinetička meta analiza koja koristi podatke iz dva
kontrolisana klinička ispitivanja koja su uključivala 405 pacijenata sa
HOBP i 296 pacijenata sa astmom je pokazala da prilagođavanje doze nije
potrebno usljed uticaja starosti, pola i tjelesne mase na sistemsku
izloženost olodaterolu.
Rasa
Olodaterol: Poređenjem farmakokinetičkih podataka unutar i među
ispitivanjima sa olodaterolom je otkriven trend ka većoj sistemskoj
izloženosti kod Japanaca i drugih pripadnika azijske rase nego kod
bijelaca.
Nije bilo bezbjednosnih pitanja u kliničkim ispitivanjima sa
olodaterolom kod bijelaca i azijske rase u trajanju do jedne godine sa
olodaterol Respimatom pri dozama dvostruko većim od preporučene
terapijske doze.
Insuficijencija bubrega
Tiotropijum: Nakon primjene tiotropijuma jednom dnevno inhalacionim
putem do postizanja ravnotežnog stanja kod pacijenata sa HOBP, pri
blagom oštećenju bubrežne funkcije (CL_(CR) 50 - 80 ml/min) došlo je do
neznatno višeg AUC_(0-6,ss) (između 1,8 do 30% viši) i sličnih
C_(max,ss) vrijednosti u poređenju sa pacijentima sa urednom bubrežnom
funkcijom (CL_(CR) > 80 ml/min.). Kod pacijenata koji imaju umjereno do
teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 50 ml/min),
koncentracije tiotropijuma u plazmi nakon intravenske primjene dovele su
do dvostruko veće ukupne izloženosti (82% povećanje u AUC_(0-4h) i 52%
viši C_(max)) u poređenju sa pacijentima sa urednom funkcijom bubrega,
što je potvrđeno zapažanjima nakon inhalacije suvog praška.
Olodaterol: Nije primijećeno klinički značajno povećanje sistemske
izloženosti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Insuficijencija jetre
Tiotropijum: Ne očekuje se da će insuficijencija jetre imati značajniji
uticaj na farmakokinetiku tiotropijuma. Tiotropijum se većinom eliminiše
putem bubrega (74% kod zdravih mladih dobrovoljaca) i jednostavnim
neenzimskim cijepanjem estra u farmakološki neaktivne proizvode.
Olodaterol: Nijesu dokazane razlike u eliminaciji olodaterola, niti se
vezivanje za proteine razlikovalo između grupe ispitanika sa blagim ili
umjerenim oštećenjem jetre i kontrolne grupe sa zdravim ispitanicima.
Nije sprovedeno ispitivanje osoba sa teškim oštećenjem jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tiotropijum + olodaterol
Efekti u pretkliničkim ispitivanjima sa kombinacijom
tiotropijum/olodaterol primijećeni su samo pri izloženosti koja se
smatra dovoljno velikom da prelazi maksimalnu izloženost kod ljudi
ukazujući na mali značaj u kliničkoj primjeni.
Tiotropijum
Ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nijesu otkrila
poseban rizik za ljude.
Štetni efekti na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj mogli su biti pokazani samo pri dozama toksičnim za
ženku. Tiotropijum bromid nije pokazao teratogeno djelovanje na
pacovima i kunićima. Respiratorne (iritacija) i urogenitalne
(prostatitis) promjene i reproduktivna toksičnost zabilježeni su pri
lokalnoj ili sistemskoj izloženosti koja je bila više nego petostruko
veća od terapijske.
Olodaterol
Ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nijesu otkrila
poseban rizik za ljude. Primijećena je povećana incidenca lejomioma
mezovarijuma kod pacova i lejomioma uterusa i lejomiosarkoma kod ženki
miševa. Ovo se smatra klasnim efektom koji je primijećen kod glodara
nakon dugotrajne izloženosti visokim dozama β₂-agonista. Do danas,
β₂-agonisti nijesu povezivani sa karcinomom kod ljudi.
Kod pacova se nijesu pojavili teratogeni efekti nakon inhalacije pri
dozama od 1054 mikrograma/kg/dan (> 2600 puta više od izloženosti kod
ljudi (AUC_((0-24h))) pri dozi od 5 mikrograma). Kod gravidnih
novozelandskih bijelih (NZW) kunića, inhalaciona doza od 2489
mikrograma/kg/dan (oko 7130 puta više od izloženosti kod ljudi pri 5
mikrograma na osnovu AUC_((0-24h))) olodaterola pokazala je fetalnu
toksičnost koja je karakterističan ishod beta-adrenoceptorske
stimulacije; ovo je uključivalo fragmentne osifikacije, kratke/krive
kosti, djelimično otvoreno oko, rascjep nepca, kardiovaskularne
nepravilnosti. Nije došlo do značajnih efekata pri inhalacionoj dozi od
974 mikrograma/kg/dan (oko 1353 puta više od doze 5 mikrograma na osnovu
AUC_((0-24h))).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
benzalkonijum hlorid
dinatrijum edetat
voda, prečišćena
hlorovodonična kiselina 1M (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja uloška: 3 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zamrzavati.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Jedno pakovanje sadrži jedan uložak sa rastvorom za inhalaciju i jedan
Respimat inhaler, što obezbjeđuje 60 potisaka (30 terapijskih doza).
Svaki uložak sadrži 4 ml rastvora za inhalaciju.
Vrsta i materijal kontejnera koji je u dodiru sa lijekom:
Rastvor za inhalaciju se nalazi u ulošku koji se sastoji od: plastičnog
kontejnera (polietilen/polipropilen) zapremine 4,5 ml, koji je zatvoren
sa polipropilenskom kapicom sa integrisanim silikonskim prstenom za
zaptivanje, u aluminijumskom cilindru.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Spiolto^(®) Respimat^(®), rastvor za inhalaciju, 2.5
mikrograma/potisak + 2.5 mikrograma/potisak, uložak i inhaler, 1x4 ml
(60 potisaka, 30 doza): 2030/21/915 - 1790
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Spiolto^(®) Respimat^(®), rastvor za inhalaciju, 2.5
mikrograma/potisak + 2.5 mikrograma/potisak, uložak i inhaler, 1x4 ml
(60 potisaka, 30 doza): 08.09.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2021. godine