Sortis uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Sortis, 10 mg, film tablete

Sortis, 20 mg, film tablete

Sortis, 40 mg, film tablete

Sortis, 80 mg, film tablete

INN: atorvastatin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Aktivna supstanca: atorvastatin kalcijum, trihidrat.

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin
kalcijum, trihidrata).

Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin
kalcijum, trihidrata).

Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin
kalcijum, trihidrata).

Jedna film tableta sadrži 80 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin
kalcijum, trihidrata).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna film tableta sadrži 27,25 mg laktoza, monohidrata i 0,00004 mg
benzoeve kiseline.

Jedna film tableta sadrži 54,50 mg laktoza, monohidrata i 0,00008 mg
benzoeve kiseline.

Jedna film tableta sadrži 109,00 mg laktoza, monohidrata i 0,00016 mg
benzoeve kiseline.

Jedna film tableta sadrži 218,00 mg laktoza, monohidrata i 0,00032 mg
benzoeve kiseline.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Bijele, okrugle film tablete, sa utisnutom oznakom „10‟ na jednoj strani
i oznakom „ATV‟ na drugoj strani.

Bijele, okrugle film tablete, sa utisnutom oznakom „20‟ na jednoj strani
i oznakom „ATV‟ na drugoj strani.

Bijele, okrugle film tablete, sa utisnutom oznakom „40‟ na jednoj strani
i oznakom „ATV‟ na drugoj strani.

Bijele, okrugle film tablete, sa utisnutom oznakom „80‟ na jednoj strani
i oznakom „ATV‟ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Hiperholesterolemija

Lijek Sortis je indikovan kao dodatak dijeti za sniženje povišenog
ukupnog holesterola, LDL-holesterola (LDL-H), apolipoproteina B i
triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta od 10 godina i
starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu
hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta), kombinovanu (mešovitu)
hiperlipidemiju (tip IIa i IIb po Fredrickson klasifikaciji), koji ne
reaguju adekvatno na dijetu i druge nefarmakološke mjere.

Lijek Sortis je takođe indikovan za sniženje ukupnog holesterola i
LDL-holesterola kod odraslih pacijenta sa homozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom kao dodatna terapija uz druge tretmane za sniženje
lipida (kao što je LDL-afereza) ili kada ovi tretmani nijesu dostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa visokim
rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti dio 5.1), kao
dodatna terapija za korekciju drugih faktora rizika.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Prije uvođenja terapije lijekom Sortis, treba pokušati sa standardnom
dijetom za sniženje holesterola. Pacijent treba da ostane na dijeti za
snižavanje holesterola i tokom terapije lijekom Sortis.

Dozu treba individualno prilagoditi u skladu sa kontrolnim nivoima
LDL-H, ciljevima terapije i odgovorom pacijenta na terapiju.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Podešavanje doze treba
izvršiti u intervalima od 4 nedjelje ili više.

Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija

Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg jednom dnevno. Terapijski
odgovor se vidi tokom dvije nedjelje, a maksimalni terapijski odgovor se
obično postiže u toku četiri nedjelje. Postignuti odgovor se održava
tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna doza lijeka Sortis je 10 mg dnevno. Doze treba
prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i podešavati na svake 4
nedjelje do 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povećati maksimalno
do 80 mg dnevno, ili se atorvastatin može primijeniti u dozi do 40 mg
jednom dnevno u kombinaciji sa sekvestrantom žučnih kiselina.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Doze atorvastatina koje se primjenjuju kod pacijenata sa homozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (vidjeti dio
5.1). Atorvastatin treba primjenjivati zajedno sa drugim tretmanima za
sniženje lipida (kao npr. LDL afereza) ili u slučaju kada ovakvi
tretmani nijesu dostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U ispitivanjima primarne prevencije, primjenjivana je doza od 10 mg
dnevno. Veće doze mogu biti potrebne sa ciljem da se postignu
vrijednosti LDL-holesterola prema najnovijim preporukama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Sortis treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Primjena lijeka Sortis je
kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio
4.3).

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antivirusne
ljekove elbasvir/grazoprevir, koji se koriste u terapiji hepatitisa C,
ili letermovir, koji se koristi u profilaksi infekcije izazvane
citomegalovirusom, doza atorvastatina ne bi trebalo da bude veća od 20
mg/dan (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Upotreba atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji su
istovremeno na terapiji letermovirom i ciklosporinom (vidjeti djelove
4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata starijih od 70 godina koji su
primali preporučene doze je slična u odnosu na opštu populaciju.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija

Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lijekari sa
iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu
reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak
terapije.

Preporučena početna doza za pacijente sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starije iznosi 10 mg dnevno
(vidjeti dio 5.1). Doza se može povećavati do 80 mg dnevno, u skladu sa
odgovorom pacijenta i podnošljivošću lijeka. Doziranje treba da bude
individualno, u skladu sa preporučenim ciljem terapije. Prilagođavanje
doziranja treba vršiti u intervalima od 4 nedjelje i više. Podaci
dobijeni iz studija na odraslima i ograničeni podaci iz kliničkih
studija koje su sprovedene kod djece sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom podržavaju titraciju doze do 80 mg dnevno (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).

Podaci iz otvorenih studija o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka
kod djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta
od 6 do 10 godina su ograničeni.

Atorvastatin nije indikovan za liječenje pacijenata mlađih od 10 godina.
Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju lijeka.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primjenu u
ovoj populaciji.

Način primjene

Lijek Sortis se primjenjuje oralno. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti
odjednom, u bilo koje vrijeme u toku dana, sa ili bez hrane.

4.3. Kontraindikacije

Sortis je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:

- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;

- aktivnu bolest jetre ili neobjašnjive trajno povišene vrijednosti
serumskih transaminaza preko tri puta iznad gornjih granica normale;

- tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom dobu, koje ne
preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

- kod istovremene primjene antivirusnih ljekova
glecaprevir/pibrentasvir, koji se koriste u terapiji hepatitisa C.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Oštećenje funkcije jetre

Funkciju jetre treba kontrolisati prije početka terapije, a kasnije
periodično. Pacijenti kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi
koji ukazuju na oštećenje jetre, moraju uraditi ispitivanje funkcije
jetre. Pacijenti kod kojih se pojave povećane vrijednosti transaminaza,
moraju se pratiti dok se vrijednosti ne normalizuju. Ukoliko bi se
povišene vrijednosti transaminaza veće od tri puta od gornje granice
normalnih vrijednosti trajno održavale, preporučuje se smanjivanje doze
ili obustavljanje lijeka Sortis (vidjeti dio 4.8).

Lijek Sortis treba koristiti oprezno kod pacijenata koji unose znatne
količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije sniženja
holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels,SPARCL)

Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez hroničnog
oboljenja srca, koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni
ishemijski napad, i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg,
otkrila je veću incidenciju hemoragijskih moždanih udara kod grupe koja
je primala atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je
posebno primjećen kod pacijenata sa hemoragijskim moždanim udarom ili
lakunarnim infarktom na početku terapije. Za pacijente sa prethodnim
hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom odnos između
rizika i koristi primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću
utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba
pažljivo razmotriti prije početka terapije (vidjeti dio 5.1).

Dejstva na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim
slučajevima, imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju,
miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po
život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povišenjem
vrijednosti kreatin kinaze (CK) > (10 x GGN), mioglobinemijom i
mioglobinurijom, a što može voditi ka bubrežnoj insuficijenciji.

Postoje veoma rijetki izveštaji o pojavi imunološki posredovane
nekrotizirajuće miopatije tokom ili nakon terapije nekim statinima.
Kliničke karakteristike imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije
su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povišene vrijednosti
kreatin kinaze u serumu, koje se održavaju i poslije prekida terapije
statinima, prisustvo antitijela na anti-HMG CoA reduktazu i poboljšanje
nakon primjene imunosupresivnih ljekova.

Prije početka liječenja

Atorvastatin treba sa oprezom propisati kod pacijenata sa
predispozicijom za pojavu rabdomiolize. prije početka terapije treba
odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) u sljedećim slučajevima:

- oštećenje funkcije bubrega

- hipotiroidizam

- podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima
mišića

- podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primijeni statina ili
fibrata

- podaci o prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumiranju većih količina
alkohola

- kod starijih osoba (preko 70 godina), neophodno je razmotriti potrebu
za određivanjem CK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih
faktora za nastanak rabdomiolize

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije atorvastatina
u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5) i primjena kod
posebnih populacija uključujući genetske subpopulacije (vidjeti dio
5.2).

U ovim slučajevima treba pažljivo razmotriti rizik od liječenja u odnosu
na moguću korist, pa se preporučuje kliničko praćenje pacijenta.

Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 x GGN) prije početka
terapije, liječenje atorvastatinom ne smije se započinjati.

Određivanje kreatin-kinaze (CK)

Vrijednosti kreatin-kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog
napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povećanja CK što
može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrijednosti CK znatno
povišene (> 5 x GGN) prije početka terapije, ponovno mjerenje treba
izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Za vrijeme liječenja

- Pacijente treba savetovati da brzo prijave svaki neobjašnjivi bol u
mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni slabošću ili
povišenom temperaturom.

- Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primjene atorvastatina, treba
odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene
(> 5 x GGN), liječenje treba prekinuti

- Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i dovode do svakodnevnih
nelagodnosti, čak i kad su CK vrijednosti povišene ≤ 5 x GGN, treba
razmotriti prekid liječenja.

- Ukoliko simptomi nestanu i CK vrijednosti se vrate na normalu može se
razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog
statina u najmanjoj dozi uz odgovarajuće praćenje.

- Atorvastatin mora se prekinuti ako se pojavi klinički značajno
povećanje CK (> 10 x GGN), kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza
ili se na nju sumnja.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin primijeni
istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati koncentracije
atorvastatina u plazmi kao što su snažni inhibitori CYP 3A4 ili
transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin,
delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,tipranavir/ritonavir i dr.).
Rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene upotrebe
gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih ljekova
koji se koriste u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir,
telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina,
niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primjenu
alternativne terapije.

U slučajevima da je istovremena primjena atorvastatina sa ovim ljekovima
neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalnu korist i rizik od
istovremene terapije. Kada se primjenjuju ljekovi koji povećavaju
koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuju se manje maksimalne
doze atorvastatina. U slučaju istovremene primjene sa snažnim CYP 3A4
inhibitorima, treba razmotriti manje početne doze atorvastatina i
obezbijediti odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti dio
4.5).

Atorvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline kao ni 7 dana od završetka terapije
fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je sistemska primjena
fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju statinima
u toku trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata koji su
primjenjivali kombinaciju statina i fusidinske kiseline prijavljivani su
slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod) (vidjeti dio 4.5).
Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko
osjete neki od simptoma slabosti, bola ili osjetljivosti mišića.

Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene
posljednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za terapiju ozbiljnih infekcija, može se
razmotriti istovremena primjena lijeka Sortis i fusidinske kiseline samo
pod strogim medisinskim praćenjem.

Pedijatrijska populacija

U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene ukupnog sazrijevanja i
razvoja, procjene stadijuma po Tanneru, kao i mjerenja visine i težine,
nije primijećen klinički značajan efekat lijeka na rast i seksualno
sazrijevanje (vidjeti dio 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod
primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti dio
4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i
poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i
povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na
razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah
prekinuti.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju da statini kao grupa ljekova povećavaju nivo
glukoze kod nekih pacijenata koji imaju visok rizik od razvoja
dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja
zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini
smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog
za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza našte 5,6 – 6,9
mmol/l, BMI > 30 kg/m², povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija)
treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa
nacionalnim vodičima.

Miastenija gravis

U nekoliko slučajeva, prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju (videti
dio 4.8). Primjenu lijeka Sortis treba prekinuti u slučaju pogoršanja
simptoma. Prijavljeni su recidivi bolesti kada je (ponovno) primijenjen
isti ili drugi statin.

Pomoćne supstance

Lijek Sortis sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno
u suštini je bez natrijuma.

Sortis, 10 mg, film tablete

Ovaj lijek sadrži 0,00004 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 20 mg, film tablete

Ovaj lijek sadrži 0,00008 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 40 mg, film tablete

Ovaj lijek sadrži 0,00016 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 80 mg, film tablete

Ovaj lijek sadrži 0,00032 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Efekat istovremeno primjenjenih ljekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i
predstavlja supstrat za transportere jetre, organski anjon-transportni
polipeptid transporter 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti
atorvastatina predstavljaju supstrate za OATP1B1. Atorvastatin je takođe
identifikovan kao supstrat za efluks transportere P-glikoprotein (P-gp)
i BCRP (engl. breast cancer resistance protein), što može ograničiti
intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (vidjeti dio
5.2). Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju CYP3A4 i transportne
proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi
i posljedičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i
pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu
izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja
koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku
teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni
ljekovi koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) i
inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće.
Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može
izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza i
preporučuje se odgovorajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti
Tabelu 1).

Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti
Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin
primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom
i amjodaronom nijesu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao
inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti
do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu
nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajuće
kliničko praćenje pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje
istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko
praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon
podešavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A
(npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može dovesti do varijabilnog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog
mehanizma interakcije rifampina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija
hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se
istovremena primjena rifampina i atorvastatina, jer ako je odložena
primjena atorvastatina poslije primjene rifampina dolazi do značajne
redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampina na
koncentraciju atorvastatina u hepatocitma nije poznat, te stoga, ukoliko
se istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, pacijenta treba
pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.

Inhibitori transpotnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu dovesti do povećanja sistemske
izloženosti atorvastatinu. I ciklosporin i letermovir su inhibitori
transportera uključenih u dispoziciju atorvastatina (tj. OATP1B1/1B3,
P-gp i BCRP), pa tako dovode do povećane sistemske izloženosti
atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije
hepatocitnog transportera preuzimanja na izloženost atorvastatina u
hepatocitima. U slučaju da se istovremena primjena ne može izbjeći,
preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti lijeka
(vidjeti Tabelu 1).

Upotreba atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji su
istovremeno na terapiji letermovirom i ciklosporinom (vidjeti dio 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata
fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne
može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se
postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje
pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima
povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka
ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i
atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta.

Holestipol

Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je
bila niža (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol
primjenjen istovremeno sa lijekom Sortis. Međutim, efekti na lipide su
bili veći kada su lijek Sortis i holestipol uzimani istovremeno, nego
kada su uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Istovremena primjena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina
može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još
uvijek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je
farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod
pacijenata koji su primali kombinaciju ovih ljekova prijavljivani su
slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod).

Ukoliko je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je
prekinuti terapiju atorvastatinom u toku trajanja terapije fusidinskom
kiselinom (vidjeti dio 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nijesu
sprovedene, zabilježeni su slučajevi miopatije prilikom istovremene
primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom
propisivanja kombinacije ova dva lijeka.

Efekat atorvastatina na istovremeno primjenjene ljekove

Digoksin

Kada se primijene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina
istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba
kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena lijeka Sortis sa oralnim kontraceptivima povećava
koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala
neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva
četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15
dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo izuzetno rijetki
klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije
započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije,
treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijanata koji su na terapiji
antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih izmjena
protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko
vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju
pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti
i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena.
Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju kumarinske
antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama
protrombinskog vremena.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija ljekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika.
Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Treba uzeti u
obzir prethodno navedene interakcije kod odraslih i upozorenja u dijelu
4.4.

Interakcije sa drugim ljekovima

Tabela 1: Efekat istovremeno primjenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina

+---------------------+---------------------------------------------------------------+
| Istovremeno | Atorvastatin |
| primijenjeni lijek | |
| i režim doziranja | |
| +------------------+------------------+-------------------------+
| | Doza (mg) | OdnosPIK^(&) | Kliničke preporuke# |
+=====================+==================+==================+=========================+
| Glecaprevir 400 mg | 10 mg jednom | 8,3 | Istovremena primjena sa |
| jednom | dnevno, tokom 7 | | ljekovima koji sadrže |
| dnevno/pibrentasvir | dana | | glecaprevir ili |
| 120 mg jednom | | | pibrentasvir je |
| dnevno, tokom 7 | | | kontraindikovana |
| dana | | | (vidjeti dio 4.3). |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Tipranavir 500 mg | 40 mg prvog | 9,4 | U slučaju da je |
| dva puta | dana, | | istovremena primjena sa |
| dnevno/ritonavir | | | atorvastatinom |
| 200 mg dva puta | 10 mg dvadesetog | | neophodna, ne smije se |
| dnevno, tokom 8 | dana | | prekoračiti doza od 10 |
| dana (od | | | mg atorvastatina |
| | | | dnevno. Preporučuje se |
| 14. do 21. dana) | | | kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+------------------+------------------+ |
| Telaprevir 750 mg | 20 mg kao | 7,9 | |
| na 8h, tokom 10 | pojedinačna doza | | |
| dana | | | |
+---------------------+------------------+------------------+ |
| Ciklosporin 5,2 | 10 mg jednom | 8,7 | |
| mg/kg/dan, stabilna | | | |
| doza | dnevno tokom 28 | | |
| | dana | | |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Lopinavir 400 mg | 20 mg jednom | 5,9 | U slučaju da je |
| dva puta dnevno/ | | | istovremena primjena sa |
| ritonavir 100 mg | dnevno tokom 4 | | atorvastatinom |
| dva puta dnevno, | dana | | neophodna, preporučuju |
| tokom 14 dana | | | se niže doze održavanja |
| | | | atorvastatina. Ukoliko |
| | | | doze atorvastatina |
| | | | prelaze 20 mg, |
| | | | preporučuje se kliničko |
| | | | praćenje pacijenata |
+---------------------+------------------+------------------+ |
| Klaritromicin 500 | 80 mg jednom | 4,5 | |
| mg dva puta dnevno, | | | |
| tokom 9 dana | dnevno tokom 8 | | |
| | dana | | |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Sakvinavir 400 mg | 40 mg jednom | 3,9 | U slučaju da je |
| dva puta | | | istovremena primjena sa |
| dnevno/ritonavir | dnevno tokom 4 | | atorvastatinom |
| 300 mg dva puta | dana | | neophodna, preporučuju |
| dnevno od 5. do 7. | | | se niže doze održavanja |
| dana, povećano na | | | atorvastatina. Ukoliko |
| 400 mg dva puta | | | doze atorvastatina |
| dnevno 8. dana, od | | | prelaze 40 mg, |
| 4. do 18. dana, 30 | | | preporučuje se kliničko |
| min nakon primjene | | | praćenje pacijenata. |
| atorvastatina | | | |
+---------------------+------------------+------------------+ |
| Darunavir 300 mg | 10 mg jednom | 3,4 | |
| dva puta | | | |
| dnevno/ritonavir | dnevno tokom 4 | | |
| 100 mg dva puta | dana | | |
| dnevno, tokom 9 | | | |
| dana | | | |
+---------------------+------------------+------------------+ |
| Itrakonazol 200 mg | 40 mg kao | 3,3 | |
| jednom dnevno, | pojedinačna doza | | |
| tokom 4 dana | | | |
+---------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir 700 | 10 mg jednom | 2,5 | |
| mg dva puta | | | |
| dnevno/ritonavir | dnevno tokom 4 | | |
| 100 mg dva puta | dana | | |
| dnevno, 14 dana | | | |
+---------------------+------------------+------------------+ |
| Fosamprenavir 1400 | 10 mg jednom | 2,3 | |
| mg dva puta dnevno, | | | |
| tokom 14 dana | dnevno tokom 4 | | |
| | dana | | |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Elbasvir 50 mg | 10 mg kao | 1,95 | U toku istovremene |
| jednom | pojedinačna doza | | primjene sa ljekovima |
| dnevno/grazoprevir | | | koji sadrže elbasvir |
| 200 mg jednom | | | ili grazoprevir, dnevna |
| dnevno, tokom 13 | | | doza atorvastatina ne |
| dana | | | bi trebalo da bude veća |
| | | | od 20 mg. |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Letermovir 480 mg | 20 mg kao | 3,29 | U toku istovremene |
| jednom dnevno, | pojedinačna doza | | primjene sa ljekovima |
| tokom 10 dana | | | koji sadrže letermovir, |
| | | | dnevna doza |
| | | | atorvastatina ne smije |
| | | | da bude veća od 20 mg. |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Nelfinavir 1250 mg | 10 mg jednom | 1,74 | Nema posebnih |
| dva puta dnevno, | dnevno tokom 28 | | preporuka. |
| tokom 14 dana | dana | | |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Sok od grejpfruta, | 40 mg kao | 1,37 | Ne preporučuje se |
| 240 ml jednom | pojedinačna doza | | istovremeni unos |
| dnevno * | | | velikih količina soka |
| | | | od grejpfruta i |
| | | | atorvastatina. |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Diltiazem 240 mg | 40 mg kao | 1,51 | Preporučuje se |
| jednom dnevno, | pojedinačna doza | | odgovarajuće kliničko |
| tokom 28 dana | | | praćenje pacijenta pri |
| | | | započinjanju terapije |
| | | | ili podešavanju doze |
| | | | diltiazema. |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Eritromicin 500 mg | 10 mg kao | 1,33 | Preporučuju se niže |
| četiri puta dnevno, | pojedinačna doza | | maksimalne doze i |
| tokom 7 dana | | | kliničko praćenje |
| | | | pacijenata. |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Amlodipin 10 mg kao | 80 mg kao | 1,18 | Nema posebnih |
| pojedinačna doza | pojedinačna doza | | preporuka. |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Cimetidin 300 mg | 10 mg jednom | 1,00 | Nema posebnih |
| četiri puta dnevno, | | | preporuka. |
| tokom 2 nedjelje | dnevno tokom 2 | | |
| | nedjelje | | |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Holestipol 10 g dva | 40 mg jednom | 0,74** | Nema posebnih |
| puta dnevno, tokom | | | preporuka. |
| 24 nedjelje | dnevno tokom 8 | | |
| | nedjelja | | |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Antacidi – | 10 mg jednom | 0,66 | Nema posebnih |
| suspenzija | | | preporuka. |
| magnezijum i | dnevno tokom 15 | | |
| aluminijum | dana | | |
| hidroksida, 30 ml | | | |
| četiri puta dnevno | | | |
| tokom 17 dana | | | |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Efavirenz 600 mg | 10 mg tokom 3 | 0,59 | Nema posebnih |
| jednom dnevno, | dana | | preporuka. |
| tokom 14 dana | | | |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Rifampin 600 mg | 40 mg kao | 1,12 | Ukoliko se uporedna |
| jednom dnevno, 7 | pojedinačna doza | | primjena ne može |
| dana (istovremena | | | izbjeći, preporučuje se |
| primjena) | | | istovremeno davanje |
| | | | atorvastatina sa |
| | | | rifampinom uz kliničko |
| | | | praćenje pacijenata |
+---------------------+------------------+------------------+ |
| Rifampin 600 mg | 40 mg kao | 0,20 | |
| jednom dnevno tokom | pojedinačna doza | | |
| 5 dana (odvojeno | | | |
| doziranje) | | | |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg | 40 mg kao | 1,35 | Preporučuju se niže |
| dva puta dnevno, | pojedinačna doza | | početne doze i kliničko |
| tokom 7 dana | | | praćenje pacijenata. |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Fenofibrat 160 mg | 40 mg kao | 1,03 | Preporučuju se niže |
| jednom dnevno, | pojedinačna doza | | početne doze i kliničko |
| tokom 7 dana | | | praćenje pacijenata. |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+
| Boceprevir 800 mg | 40 mg kao | 2,3 | Preporučuju se niže |
| tri puta dnevno, | pojedinačna doza | | početne doze i kliničko |
| tokom 7 dana | | | praćenje pacijenata. |
| | | | Doza atorvastatina ne |
| | | | smije da bude veća od |
| | | | 20 mg dnevno tokom |
| | | | istovremene primjene sa |
| | | | boceprevirom. |
+---------------------+------------------+------------------+-------------------------+

& Podaci pokazuju odnos primjenjenih terapija (istovremena primjena
određenog lijeka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primjenjen
samostalno).

# Vidjeti djelove 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP3A4 i može
povećati koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4.
Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpfruta takođe je doveo do
smanjenja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine
soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno u roku od 5 dana) povećavaju
PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze
(atorvastatin i metaboliti) 1,3 puta.

** Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 h nakon
primjene doze lijeka.

Tabela 2: Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno
primjenjenih ljekova

+--------------+------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin | Istovremeno pimijenjeni lijek |
| i režim | |
| doziranja | |
| +--------------------+--------------------+------------------------+
| | Lijek/Doza (mg) | Odnos PIK& | Kliničke preporuke |
+==============+====================+====================+========================+
| 80 mg jednom | Digoksin 0,25 mg | 1,15 | Pacijente na terapiji |
| dnevno, | jednom dnevno; 20 | | digoksinom treba |
| tokom 10 | dana | | pratiti na |
| dana | | | odgovarajući način. |
+--------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| 40 mg jednom | Oralni | 1,28 | Nema posebnih |
| | kontraceptiv | | preporuka. |
| | jednom | | |
+--------------+--------------------+--------------------+ |
| dnevno, | dnevno tokom 2 | 1,19 | |
| tokom | mjeseca | | |
+--------------+--------------------+ | |
| 22 dana | - noretindron 1 mg | | |
| +--------------------+ | |
| | - etinil estradiol | | |
| | 35 µg | | |
+--------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| 80 mg jednom | * Fenazon 600 mg | 1,03 | Nema posebnih |
| dnevno. | kao pojedinačna | | preporuka. |
| tokom 15 | doza | | |
| dana | | | |
+--------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| 10 mg kao | Tipranavir 500 mg | 1,08 | Nema posebnih |
| pojedinačna | dva puta | | preporuka. |
| doza | dnevno/ritonavir | | |
| | 200 mg dva puta | | |
| | dnevno, tokom 7 | | |
| | dana | | |
+--------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| 10 mg jednom | Fosamprenavir 1400 | 0,73 | Nema posebnih |
| dnevno, | mg dva puta dnevno | | preporuka. |
| tokom 4 dana | tokom 14 dana | | |
+--------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| 10 mg jednom | Fosamprenavir 700 | 0,99 | Nema posebnih |
| dnevno, | mg dva puta dnevno | | preporuka. |
| tokom 4 dana | /ritonavir 100 mg | | |
| | dva puta dnevno, | | |
| | tokom 14 dana | | |
+--------------+--------------------+--------------------+------------------------+

&Podaci pokazuju odnos primjenjenih terapija (istovremena primjena
određenog lijeka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primjenjen
samostalno).

* Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona
pokazala je mali ili nedetektabilnan uticaj na klirens fenazona.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u generativnom dobu

Žene u generativnom dobu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije
tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.3).

Trudnoća

Lijek Sortis je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne
postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica.
Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon
intra utero izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja nivoa
mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je
ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za sniženje
holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji
je u vezi sa primarnim hiperholesterolemijama.

Iz tog razloga lijek Sortis ne treba koristiti kod žena koje su trudne,
pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju lijekom
Sortis treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne ustanovi da žena
nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Kod pacova, plazma koncentracija atorvastatina i
njegovih aktivnih metabolita je slična onoj u mlijeku (vidjeti dio 5.3).
Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na
terapiji lijekom Sortis ne smiju da doje (vidjeti dio 4.3). Primjena
atorvastatina je kontraindikovana tokom peroida dojenja (vidjeti dio
4.3).

Plodnost

Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama
na životinjama (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Sortis ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa
atorvastatinom koje su pratile 16 066 pacijenata (8755 na lijeku Sortis
i 7311 na placebu) na terapiji koja je prosječno trajala 53 nedjelje,
prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava
zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin u odnosu
na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.

Sljedeća tabela prikazuje profil neželjenih reakcija lijeka Sortis,
zasnovan na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog
iskustva u primijeni lijeka.

Frekvencija ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sljedeći
način: česta (≥ 1/100, < 1/10), povremena (≥ 1/1000, < 1/100) , rijetka
(≥ 1/10000, < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznata učestalost
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Česta: nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetka: trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Česta: alergijske reakcije

Veoma rijetka: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Česta: hiperglikemija

Povremena: hipoglikemija, povećanje tjelesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremena: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Česta: glavobolja

Povremena: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija

Rijetka: periferna neuropatija

Nepoznata učestalost: miastenija gravis.

Poremećaji oka

Povremena: zamagljen vid

Rijetka: poremećaji vida

Nepoznata učestalost: očna miastenija.

Poremećaji uha i labirinta

Povremena: tinitus

Veoma rijetka: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česta: faringolaringealna bol, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: konstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja

Povremena: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, eruktacija,
pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Povremena: hepatitis

Rijetka: holestaza

Veoma retka: insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremena: urtikarija, kožni osip, svrab, alopecija

Rijetka: angioneurotski edem, bulozni dermatitis (uključujući eritema
multiforme, Stevens-Jonson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu)

Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva

Česta: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok
zglobova, bol u leđima

Povremena: bol u vratu, slabost mišića

Rijetka: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića,
tendonopatija, ponekad komplikovana rupturom tetiva

Veoma rijetka: sindrom sličan lupusu

Nepoznata učestalost: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija
(vidjeti dio 4.4)

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma rijetka: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Povremena: osjećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edem,
zamor, pireksija

Ispitivanja

Česta: funkcionalni testovi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre,
povišen nivo kreatin-kinaze u krvi Povremena: pozitivan nalaz leukocita
u urinu

Kod pacijenata koji su primali lijek Sortis, kao i kod drugih inhibitora
HMG CoA reduktaze, javlja se povišeni nivo serumskih transaminaza. Ove
promjene su obično bile blage, prolazne i nijesu zahtijevale prekid
liječenja. Klinički značajno je povećanje transaminaza više od 3 puta u
odnosu na normalne vrijednosti i javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su
primali lijek Sortis. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno
kod svih pacijenata.

Povećanje serumske kreatin-kinaze (CK) više od 3 puta u odnosu na
normalne vrijednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata koji su primali
lijek Sortis, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u
kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne
vrijednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su primali lijek Sortis
(vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina koji su bili na
terapiji atorvastatinom imali su profil neželjenih reakcija koji je
sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su primijećene kod obje grupe, bez obzira na procjenu
uzroka, bile su infekcije. U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene
ukupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadijuma po Tanneru, kao i
mjerenja visine i težine, nije primijećen klinički značajan efekat
lijeka na rast i seksualno sazrijevanje. Profili bezbjednosti i
podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata bili su slični poznatom
bezbjednosnom profilu kod odraslih.

Klinička baza podataka o bezbjednosti sadrži bezbjednosne podatke za 520
pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima je 7
pacijenata bilo uzrasta ispod 6 godna, 121 pacijenata uzrasta između 6 i
9 godina i 392 pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu
dostupnih podataka frekvencija, vrsta i ozbiljnost neželjenih reakcija
slična je kod djece i odraslih.

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom terapije sa nekim
statinima:

- Poremećaj seksualne funkcije

- Depresija

- Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom
dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)

- Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva
faktora rizika (glukoza našte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane
vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Nema specifične terapije za predoziranje lijekom Sortis. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi uvoditi
suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i serumski CK. S
obzirom na visoki procenat vezivanja lijeka za proteine plazme, od
hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens
atorvastatina.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji modifikuju lipide (hipolipemici),
čisti; inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril
koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola uključujući i
holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL
lipoproteine (Very Low-Density Lipoprotein) i otpuštaju se u plazmu
kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz VLDL-a
i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim afinitetom
za LDL (LDL receptori).

Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi
inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri, kao i
preko povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što
omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin
prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano
sa povoljnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin
efektivno smanjuje LDL kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na
liječenje hipolipemicima.

Pokazano je da atorvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola
(30% - 46%), LDL-H (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i
triglicerida (14% - 33%) dok uslovljava varijabilno povećanje HDL-H i
apolipoproteina A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i
kod pacijenata koji boluju od heterozigotne familijarne
hiperholesterolemije, nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i
miješanih hiperlipidemija, uključujući i pacijente koji boluju od
dijabetes melitusa tip 2.

Redukcija ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B je pokazala da
smanjuje rizik od nastanaka kardiovaskularnih događaja i
kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Osmonedjeljna multicentrična, otvorena compassionate use studija sa
opcijom faze produženja varijabilnog trajanja obuhvatila je 335
pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne familijarne
hiperholesterolemije. Od ovih 89 pacijenata, srednji procenat sniženja
LDL holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin je primjenjivan u
dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U studiji REVERSAL (eng. Reversing Atherosclerosis with Aggressive
Lipid-Lowering), dejstva intenzivne terapije snižavanja lipida primjenom
atorvastatina 80 mg i snižavanja lipida standardnog stepena primjenom
pravastatina 40 mg na koronarnu aterosklerozu, bili su procjenjivani
pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) u toku angiografije, kod
pacijenata sa koronarnom bolesti srca. U ovoj randomiziranoj,
dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji,
IVUS je rađen na početku i poslije 18 mjeseci kod 502 pacijenata. U
atorvastatin grupi (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Srednji procent promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum
studije) u odnosu na kontrolu je bio – 0,4% (p=0,98) u atorvastatin
grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa
pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički signifikantan
(p=0,02). Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući
kardiovaskularne ciljeve (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni
infarkt miokarada, koronarna smrtnost) nije bio proučavan u ovoj
studiji.

U atorvastatin grupi, LDL-H je bio snižen do srednje vrijednosti 2,04
mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) od kontrolne vrijednosti 3,89 mmol/l ±
0,7 (150 mg/dl ± 28), dok je u pravastatin grupi LDL-H bio 2,85 mmol/l±
0,7 (110 mg/dl ± 26) od kontrolne vrijednosti 3,89 mmol/l ± 0,7 (150
mg/dl ± 26) (p=0,0001). Atorvastatin je takođe signifikantno snizio
ukupni holesterol za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednje
vrijednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i
srednje vrijednosti apolipoprtoteina B za 39,1% (pravastatin: - 22%, p <
0,0001). Atorvastatin je povisio HDL-H za 2, 9% (pravastatin za 5, 6%,
p=NS). Srednje sniženje nivoa C reaktivnog proteina (CRP) je 36,4% u
grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u
grupi koja je primala pravastatin (p <0,0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu
ekstrapolirati na niže dozne jačine. Profili bezbjednosti i
podnošljivosti kod dvije terapijske grupe su bili slični.

Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući glavne
kardiovaskularne ciljeve nije bio proučavan u ovoj studiji. Stoga, nije
poznato u kojoj mjeri ovi rezultati odslikavaju klinički značaj primarne
i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiji (eng. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive
Cholesterol Lowering), ispitivana je primjena atorvastatina 80 mg kod
3086 pacijenata (atorvastatin n=1538, placebo n=1548) sa akutnim
koronarnim sindromom (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q
talasa). Liječenje je započeto tokom akutne faze odmah nakon prijema u
bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan
je produžila vrijeme do pojave kombinovanih primarnih ciljeva studije,
koji su bili definisani kao smrt usljed bilo kojeg uzroka, nefatalni
infarkt miokarda, ponovni srčani zastoj ili angina pektoris sa dokazanom
ishemijom miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju, ukazujući na
smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja
rizika od ponovne hospitalizacije za 26% usljed angine pektoris sa
dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018). Ostali sekundarni ciljevi
studije nijesu dostigli statistički značajne vrijednosti (prosječno:
placebo 22,2%, atorvastatin 22,4%).

Bezbjedonosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je bio sličan onom
koji je opisan u dijelu 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
ASCOT-LLA (eng. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial –
Lipid-Lowering Arm), evaluiran je efekt atorvastatina na fatalnu i
nefatalnu koronarnu bolest srca. Pacijenti su imali hipertenziju, bili
su starosti 40-79 godina, bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije
angine pektoris, i sa nivoima ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/l (251
mg/dl). Osim toga, svi pacijenti su imali bar još 3 od sljedećih faktora
kardiovaskularnog rizika: muški pol, starost ≥ 55 godina, pušenje,
dijabetes, anamneza koronarne bolesti srca kod rođaka prvog koljena,
odnos ukupni holesterol/HDL-H > 6, bolest perifernih arterija,
hipertrofiju lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj,
specifične abnormalnosti u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju. Nijesu svi
odabrani pacijenti procijenjeni kao visokorizični za razvoj prvog
kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su liječeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili
atenololom) i raspoređeni da dobijaju ili 10 mg atorvastatina dnevno
(n=5168) ili placebo (n=5137).

Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika
je bio:

--------------------------------------------------------------------------------
Događaj Relativno Broj događaja Apsolutno p-vrijednost
smanjenje (atorvastatin: smanjenje
rizika placebo) rizika1
--------------------- ------------ ---------------- ------------- --------------
Fatalna koronarna 36% 100 : 154 1,1% 0,0005
bolest plus nefatalni
infarkt miokarda

Ukupno 20% 389 : 483 1,9% 0,0008
kardiovaskularnih
događaja i procedure
revaskularizacije

Ukupno koronarnih 29% 178 : 247 1,4% 0,0006
događaja
--------------------------------------------------------------------------------

1 Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom
srednjeg perioda prećenja od 3,3 godine

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nijesu bili značajno
smanjeni (185 prema 212, p= 0,17 i 74 vs 82, p= 0,51). U podgrupi koja
je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan efekat
atorvastatina je uočen kod muškaraca ali ne i kod žena, vjerovatno zbog
niske frekvencije događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni
mortalitet je numerički bio veći kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i
17 prema 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je
statistički značajna interakcija početne terapije antihipertenzivima.
Primarni cilj studije (fatalna koronarna bolest srca plus nefatalni
infarkt miokarda) je značajno bio redukovan atorvastatinom u grupi
pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0, 47 (0,32-0,69), p= 0,00008),
ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=
0,287).

Efekat atorvastatina je proučavan i u randomiziranoj,
dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), gde je ispitivano dejstvo
atorvastatina na fatalne i nefatalne kardiovaskularne bolesti kod
pacijenata sa dijabetesom tip 2 starosti 40-75 godina, bez prethodne
kardiovaskularne bolesti, sa LDL-H ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG ≤ 6,78
mmol/l (600 mg/dl). Pored toga, svi pacijenti su imali bar još jedan od
sljedećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija,
mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

U ovoj studiji pacijenti su bili liječeni ili atorvastatinom 10 mg
dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410), prosječna dužina praćenja je bila
3,9 godina.

Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika
je bio:

---------------------------------------------------------------------------------
Događaj Relativno Broj događaja Apsolutno p-vrijednost
smanjenje (atorvastatin : smanjenje
rizika placebo) rizika1
-------------------------- ----------- --------------- ----------- --------------
Glavni kardiovaskularni 37% 83 : 127 3,2% 0,0010
događaji: fatalni i
nefatalni AIM, bezbolni
IM, naprasna srčana smrt,
nestabilna angina, CABG,
PTCA, revaskularizacija,
moždani udar

IM (fatalni i nefatalni 42% 38 : 64 1,9% 0,0070
AIM, bezbolni IM)

Moždani udar (fatalni i 48% 21 : 39 1,3% 0,0163
nefatalni)
---------------------------------------------------------------------------------

1Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom
srednjeg perioda prećenja od 3, 9 godina

AIM = akutni infarkt miokarda, CABG = bajpas koronarne arterije graftom,
IM = infarkt miokarda, PTCA = perkutana transluminalna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol,
starost ili kontrolni nivoi LDL-H. Relativno smanjenje rizika od smrtnog
ishoda je uočeno što se tiče stope smrtnosti (82 smrtna slučaja u
placebo grupi prema 61 smrtnih slučajeva u atorvastatin grupi, p =
0,0592).

Povratni moždani udari

U studiji prevencije moždanih udara agresivnim smanjenjem nivoa
holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels, SPARCL studija) ispitivan je efekat 80 mg
atorvastatina dnevno ili placeba kod 4731 pacijenta, koji su u
poslednjih 6 mjeseci imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad i
nijesu bolovali od koronarnih srčanih oboljenja. Pacijenti, 60% muškog
pola, uzrasta od 21 do 92 godine (srednji uzrast 63 godine) imali su
prosječne osnovne vrijednosti LDL-a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Tokom
terapije atorvastatinom srednja vrijednost LDL-H iznosila je 73 mg/dl
(1,9 mmol/l), a tokom terapije placebom 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medijana
praćenja iznosila je 4, 9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od fatalnih i nefatalnih
moždanih udara (primarni cilj) za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00;
p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja za početne
faktore) u odnosu na placebo. Stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila
9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi dok je u placebo grupi bila 8,9%
(211/2366).

U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina smanjuje incidenciju ishemijskih
udara (218/2365, 9, 2% prema. 274/2366, 11, 6%, p=0,01) i povećava
incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%,
p=0,02) u odnosu na placebo.

- Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim hemoragijskim
moždanim udarom (7/45 za atorvastatin grupu prema 2/48 za placebo
grupu; HR 4, 06; 95% CI, 0,84-19,57) a rizik od nastanka ishemijskih
moždanih udara je bio isti između grupa (3/45 za atorvastatin prema
2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

- Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod
pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim lakunarnim
infarktom (20/708 za atorvastatin grupu prema 4/701 za placebo grupu;
HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), rizik od nastanka ishemijskog moždanog
udara je takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin
grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).
Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod
pacijenata sa preležanim lakunarnim infarktom, a koji primaju
atorvastatin 80 mg dnevno.

Ukupni mortalitet je bio 15, 6% (7/45) u atorvastatin grupi prema 10,4%
(5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim hemoragijskim moždanim
udarom. Ukupna stopa smrtnosti je bila 10, 9% (77/708) za atorvastatin
grupu u odnosu na 9,1% (64/701) u podgrupi pacijenata sa već preležanim
lakunarnim infarktom.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata starosti od 6 do 17 godina

Osmonedjeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetike,
farmakodinamike i bezbjednosti i podnošljivosti atorvastatina sprovedeno
je kod djece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL
holesterola (LDL-H) ≥4 mmol/l. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i
adolescenata starosti od 6 do 17 godina. Kohortu A činilo je 15 djece,
starosti od 6 do 12 godina u stadijumu 1 po Tanneru. Kohortu B činilo je
24 djeteta, starosti od 10 do 17 godina u stadijumu ≥ 2 po Tanneru.

Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg dnevno u obliku tablete za
žvakanje u kohorti A i 10 mg dnevno u obliku tablete u kohorti B.
Dupliranje doze atorvastatina bilo je dozvoljeno ukoliko ispitanik ne
dostigne ciljnu vrijednost LDL-H od < 3,35 mmol/l u četvrtoj nedjelji i
ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.

Srednje vrijednosti LDL-H, ukupnog holesterola, VLDL-H i apolipoproteina
B smanjile su se do druge nedjelje kod svih ispitanika. Kod ispitanika
čija je doza duplirana zabilježena su dodatna smanjenja vrijednosti
parametara najranije nakon 2 nedjelje, prilikom prvog pregleda nakon
povećanja doze. Srednja vrijednost smanjenja lipidnih parametara u
procentima bila je slična u obje kohorte, nezavisno od toga da li su
ispitanici nastavili da primaju svoju početnu dozu ili im je početna
doza udvostručena. U prosjeku, 8. nedjelje, promjena LDL-H i ukupnog
holesterola u procentima u odnosu na početnu vrijednost iznosila je,
redom, 40% i 30%, u rasponu doza.

U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika, bilo je
uključeno ukupno 271 djece muškog i ženskog pola sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina.
Ispitanici su primali atorvastatin u trajanju do tri godine. Za
uključivanje u studiju bilo je potrebno da pacijenati imaju potvrđenu
heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i vrijednost LDL-H ≥ 4
mmol/l (približno 152 mg/dl). Studija je uključivala 139 djece u
stadijumu 1 po Tanneru (uzrasta od 6 do 10 godina). Kod djece mlađe od
10 godina doziranje atorvastatina (jednom dnevno) je otpočeto sa 5 mg
(tablete za žvakanje). Kod djece uzrasta 10 godina i starijih, početno
doziranje atorvastatina je bilo 10 mg (jednom dnevno). Kod sve djece
dozu je bilo moguće titrirati ka većim dozama, kako bi se dostigle
ciljne vrijednosti LDL-H < 3,35 mmol/l. Kod djece uzrasta od 6 do 9
godina procijenjena srednja doza bila je 19,6 mg, a kod djece uzrasta 10
godina i starijih 23,9 mg.

Srednja vrijednost LDL-H (+/- SD) bila je 6,12 (1,26) mmol/l odnosno
približno 233 (48) mg/dl. Za finalne rezultate vidjeti tabelu 3.

Kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata sa heterozigotnom
familijarnom hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin u toku
trogodišnje studije, dobijeni podaci su potvrdili odsustvo efekta lijeka
na parametre rasta i razvoja (npr. visina, težina, BMI, stadijum po
Tanneru, procjena istraživača ukupnog sazrijevanja i razvoja). U toku
vizite nije bio primijećen efekat lijeka na visinu, težinu i BMI, prema
uzrastu ili polu na osnovu procjene istraživača.

Tabela 3: Efekat atorvastatina na smanjenje lipida kod adolescenata
muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom (mmol/l)

+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Vrijeme od | N | Ukupni | LDL-H (S.D.) | HDL-H (S.D.) | TG (S.D.) | Apo B (S.D.)# |
| početka studije | | holesterol | | | | |
| | | (S.D.) | | | | |
+==================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Početak studije | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 30. mjesec | 206 | 4,95 (0,77)* | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 36. | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
| mjesec/završetak | | | | | | |
+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| LDL-H = lipoprotein niske gustine, holesterol (eng. low density lipoprotein cholesterol); HDL-H = lipoprotein velike |
| gustine, holesterol (eng. high density lipoprotein cholesterol); TG =trigliceridi; Apo B = apolipoprotein B; |
| “36. mjesec/završetak” podrazumijeva podatke finalne vizite kod ispitanka koji su prekinuli učešće u studiji prije |
| predviđenih 36 mjeseci trajanja studije, kao i podatke dobijene u 36. mjesecu kod ispitanika koji su učestvovali u studiji |
| do kraja; |
| |
| ^(*) N u 30. mjesecu za ovaj parametar bio je 207; ^(**) N na početku studije za ovaj parametar bio je 270; ^(***) N u 36. |
| mjesecu/završetak za ovaj parametar bio je 243; ^(#) g/l za Apo B |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata starosti od 10 do 17 godina

U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju praćenom
otvorenom fazom, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica starosti od 10
do 17 godina (srednja vrijednost godina starosti iznosila je 14,1
godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (FH) ili
teškom hiperholesterolemijom, randomizovano je u grupu koja je primala
atorvastatin (n=140) i grupu koja je primala placebo (n=47) tokom 26
nedjelja, a zatim su svi primali atorvastatin tokom 26 nedjelja. Doza
atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg tokom prve 4 nedjelje, a
zatim je povećana do 20 mg ukoliko je nivo LDL-H bio veći od 3,36
mmol/l. Atorvastatin je značajno smanjio nivoe ukupnog holesterola,
LDL-H, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slijepe
faze u trajanju od 26 nedjelja. Srednja vrijednost LDL-H koja je
postignuta iznosila je 3,38 mmol/l (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/l) u grupi
koja je primala atorvastatin u poređenju sa 5,91 mmol/l (raspon: 3,93 –
9,96 mmol/l) u placebo grupi tokom dvostruko slijepe faze u trajanju od
26 nedjelja.

Dodatno pedijatrijsko ispitivanje atorvastatina u poređenju sa
holestipolom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom starosti od 10 do
18 godina pokazalo je da je atorvastatin (N=25) doveo do značajnog
smanjenja vrijednosti LDL-H nakon 26 nedjelja (p< 0,05) u poređenju sa
holestipolom (N=31).

Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom
hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju)
sprovedeno je na 46 pedijatrijskih pacijenata koji su liječeni
atorvastatinom u dozi koja je povećavana do odgovora (neki ispitanici
dobijali su 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3
godine: LDL-holesterol je smanjen za 36%.

Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije atorvastatinom u detinjstvu
u pogledu smanjenja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja atorvastatina kod djece starosti od 0 do manje od 6 godina u
terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod djece starosti od
0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne
hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije,
primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja
(vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna
koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže nakon 1-2 sata. Stepen
resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povećavaju
srazmjerno povećanju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina
iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za
oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a
sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu je
30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u
sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu u jetri pri prvom
prolazu.

Distribucija

Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litar.
Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i
parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih
puteva ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro
inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je
ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne
aktivnosti za HMG- CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči poslije hepatičkog i/ili
ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lijek ne podliježe
značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije
atorvastatina kod čovjeka je oko 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitorne
aktivnosti za HMG CoA reduktazu 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih
metabolita.

Atorvastatin predstavlja supstrat za transportere jetre, organski
anjon-transportni polipeptid transporter 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3).
Metaboliti atorvastatina predstavljaju supstrate za OATP1B1.
Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat za efluks transportere
P-glikoprotein (P-gp) i BCRP (engl. breast cancer resistance protein),
što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens
atorvastatina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su
efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti sa
stadijumom 1 po Tanneru (N=15) i stadijumom ≥ 2 po Tanneru (N=24)
(starosti od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom
hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL-H od ≥ 4 mmol/l
liječeni su, redom, tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina
ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno.
Tjelesna masa je bila jedina značajna kovarijansa u farmakokinetičkom
modelu populacije koja je primala atorvastatin. Prividni oralni klirens
atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom
zabilježenom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema
tjelesnoj masi. Dosljedno smanjenje vrijednosti LDL-H i ukupnog
holesterola zabilježeno je u rasponu doza atorvastatina i o-
hidroksiatorvastatina.

Pol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod
žena se razlikuju (za oko 20% je viša Cmax i za 10% manja PIK) u odnosu
na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u dejstvu na
lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih
aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
značajno povišene (oko 16 puta Cmax i 11 puta PIK) kod pacijenata sa
hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora
HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre.
Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od
povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika
od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira
transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta
povećanom sistemskom izloženošću (PIK) atorvastatinu u odnosu na osobe
koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je
takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina.
Moguće posljedice po efikasnost nijesu poznate.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri
testa in vitro i u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio
kancerogen kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do
6-11 puta povećane vrijednosti PIK₀₋₂₄ u odnosu na vrijednosti koje se
postižu kod ljudi nakon primjene najviše preporučene doze) dovele do
pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma
kod ženki.

Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori
HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa.
Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod
pacova, kunića i pasa. Ipak, toksičnost na fetus uočena je kod pacova i
kunića pri primijeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca
pacova primijećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno
preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki visokim dozama
atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova.
Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su
koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi
metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

- kalcijum karbonat,

- celuloza, mikrokristalna,

- laktoza, monohidrat,

- kroskarmeloza natrijum,

- polisorbat 80,

- hidroksipropilceluloza,

- magnezijum stearat.

Film obloga:

- Opadry White YS-1-7040: hidroksipropilmetilceluloza, polietilenglikol
8000, titandioksid (E 171), talk,

- Simetikon emulzija: simetikon, stearat emulgatori (polisorbat 65,
polioksil 8 stearat, glicerol monostearat), sredstva za zgušnjavanje
(metilceluloza, ksantan guma), benzoeva kiselina (E 210); sorbinska
kiselina; sumporna kiselina; voda.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: PA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija koja sadrži 30 film
tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jačine 10 mg, 20 mg, 40 mg ili
80 mg) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sortis film tableta, 30 x 10 mg: 2030/13/440 – 3999

Sortis film tableta, 30 x 20 mg: 2030/13/441 – 4000

Sortis film tableta, 30 x 40 mg: 2030/13/442 – 4001

Sortis film tableta, 30 x 80 mg: 2030/13/443 – 4002

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sortis film tableta, 30 x 10 mg: 04.10.2013.

Sortis film tableta, 30 x 20 mg: 04.10.2013.

Sortis film tableta, 30 x 40 mg: 04.10.2013.

Sortis film tableta, 30 x 80 mg: 04.10.2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj, 2024. godine