Sorafenib uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Sorafenib S.K., 200 mg, film tableta
INN: sorafenib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib
tosilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle bikonveksne film tablete crvene boje, sa utisnutom oznakom „S”
na jednoj strani tablete i bez oznake na drugoj strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hepatocelularni karcinom
Lijek Sorafenib S.K. je indikovan za liječenje pacijenata sa
hepatocelularnim karcinomom (vidjeti dio 5.1).
Karcinom bubrežnih ćelija
Lijek Sorafenib S.K. je indikovan za liječenje pacijenata sa
uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna
terapija, zasnovana na interferonu-alfa ili interleukinu-2 nije bila
uspješna ili kod kojih ova terapija nije bila adekvatna.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Sorafenib S.K. treba sprovoditi pod nadzorom ljekara sa
iskustvom u primjeni antineoplastika.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Sorafenib S.K. kod odraslih osoba je 400 mg
sorafeniba (dvije tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara
ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).
Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje klinička korist ili dok
se ne razviju znaci neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doziranja
U slučaju sumnje na neželjene reakcije na lijek, može biti potrebno
privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze lijeka Sorafenib S.K..
Kada je neophodno smanjenje doze tokom liječenja hepatocelularnog
karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog
karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu
lijeka Sorafenib S.K. je potrebno smanjiti na dvije tablete od 200 mg
sorafeniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Sorafenib S.K. kod djece i adolescenata
uzrasta <18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina) nije potrebno
prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o
primjeni lijeka kod pacijenata koji zahtijevaju dijalizu (vidjeti dio
5.2). Preporučuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod
pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre Child Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim). Nisu dostupni
podaci za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C
(teško oštećenje) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Način primjene
Oralna upotreba.
Preporučuje se primjena sorafeniba bez hrane ili uz obrok koji ima nizak
ili umjeren sadržaj masti. Ako pacijent namjerava da uzme obrok sa dosta
masti, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata
poslije obroka. Tablete treba progutati sa dovoljnom količinom vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dermatološka toksičnost
Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna
eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije
sorafeniba. Osip i kožne reakcije na šakama i stopalima su obično CTC
(engl. Common Toxicity Criteria) stepena 1 i 2 i najčešće se javljaju u
toku prvih šest nedjelja liječenja sorafenibom.
Zbrinjavanje dermatološke toksičnosti može uključiti lokalnu terapiju u
cilju simptomatskog poboljšanja, privremeno obustavljanje liječenja
i/ili modifikovanje doze sorafeniba ili, u teškim ili perzistentnim
slučajevima, trajno obustavljanje liječenja sorafenibom (vidjeti dio
4.8).
Hipertenzija
Kod pacijenata liječenih sorafenibom uočena je povećana incidenca
arterijske hipertenzije. Hipertenzija je bila obično blaga do umjerena,
pojavljivala se rano tokom terapije i reagovala je povoljno na
standardnu antihipertenzivnu terapiju. Treba redovno pratiti krvni
pritisak i preduzeti mjere, ako je potrebno, u skladu sa standardnom
medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije,
ili u slučaju hipertenzivne krize, uprkos uvođenju antihipertenzivne
terapije, trebalo bi razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primjene
sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Aneurizma i disekcija arterija
Primjena ljekova koji inhibiraju VEGF signalni put, kod pacijenata sa
hipertenzijom ili bez hipertenzije, može dovesti do nastanka aneurizme
i/ili disekcije arterije. Prije uvođenja lijeka Sorafenib S.K. potrebno
je pažljivo procijeniti rizik kod pacijenata kod kojih već postoje
faktori rizika kao što su hipertenzija ili ranija aneurizma.
Hipoglikemija
Tokom primjene sorafeniba prijavljeno je sniženje koncentracije glukoze
u krvi, koje se u pojedinim slučajevima klinički manifestovalo i dovelo
do hospitalizacije zbog gubitka svijesti. U slučaju simptomatske
hipoglikemije neophodno je privremeno prekinuti primjenu sorafeniba. Kod
pacijenata sa dijabetesom neophodno je redovno kontrolisati
koncentracije glukoze i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.
Hemoragija
Nakon primjene sorafeniba, može da se javi povećani rizik od krvarenja.
Ako krvarenje zahtijeva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se
razmotri trajno obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Srčana ishemija i/ili infarkt
U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slijepoj studiji
(studija 1, vidjeti dio 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta
povezanih sa terapijom je bila viša u grupi koja je primala sorafenib
(4,9%), nego u placebo grupi (0,4%). U studiji 3 (vidjeti dio 5.1)
incidenca srčane ishemije/infarkta povezanih sa terapijom bila je 2,7% u
grupi koja je primala sorafenib u poređenju sa 1,3% u placebo grupi.
Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija ili nedavnim
infarktom miokarda bili su isključeni iz ovih studija.
Kod pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt treba
razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje primjene sorafeniba
(vidjeti dio 4.8).
Produženje QT intervala
Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (vidjeti dio 5.1),
što može povećati rizik za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je
oprez pri primjeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju, ili kod kojih
postoji vjerovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su
pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti
liječeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na
terapiji određenim antiaritmijskim ljekovima ili drugim ljekovima koji
dovode do produžavanja QT intervala, pacijenti sa poremećajem
elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Tokom
primjene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti periodično
praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijum, kalijum,
kalcijum).
Gastrointestinalna perforacija
Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koje se povremeno
javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju
sorafenib. U nekim slučajevima ovo nije bilo povezano sa prisutnim
intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (vidjeti
dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre Child
Pugh stadijuma C (teško oštećenje). Pošto se sorafenib uglavnom elimiše
putem jetre, izloženost lijeku može da bude povećana kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Istovremena primjena varfarina
Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom liječenja
sorafenibom prijavljivani su rijetki slučajevi krvarenja ili povećanje
vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International
Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili
fenprokumon treba redovno kontrolisati kako bi se uočile promjene
protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja
(vidjeti djelovi 4.5 i 4.8).
Komplikacije kod zarastanja rana
Do sada nisu sprovođene formalne studije o uticaju sorafeniba na
zarastanje rana. Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim
zahvatima iz predostrožnosti se preporučuje privremeno prekidanje
liječenja sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kad je u
pitanju vrijeme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija poslije većih
hirurških intervencija. Zbog toga, odluka o nastavku liječenja
sorafenibom poslije većih hirurških intervencija treba da bude zasnovana
na kliničkoj procjeni adekvatnog zarastanja rane.
Starije osobe
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije. Potrebno je
razmotriti praćenje bubrežne funkcije.
Interakcije sa drugim ljekovima
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni sorafeniba i jedinjenja
koja se metabolišu/eliminišu pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili
UGT1A9 puteva (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa
docetakselom (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći
poremećaj gastrointestinalne mikroflore može dovesti do smanjenja
bioraspoloživosti sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti rizik
od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi prije nego što se započne
terapija antibioticima.
Prijavljena je veća smrtnost pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija
pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa
hemioterapijom zasnovanoj na platini. U dvije randomizovane studije kod
pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell
Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih
ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa
paklitakselom/karboplatinom, nađeno je da je HR (količnik rizika, engl.
Hazard Ratio) ukupnog preživljavanja bio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a u
kombinaciji sa gemcitabinom/cisplatinom 1,22 (95% CI 0,82; 1,80).
Nijedan od razloga smrtnosti nije bio dominantan, ali primijećena je
veća incidenca neželjenih događaja kao što su respiratorna
insuficijencija, hemoragije i infekcije kod pacijenata koji su bili na
terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na
platini.
Posebna upozorenja vezana za oboljenje
Karcinom bubrežnih ćelija
Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC (engl.
Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nisu bili uključeni u fazu III
kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti studiju 1 u dijelu
5.1) tako da odnos korist/rizik nije procijenjen u ovoj grupi
pacijenata.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Induktori metaboličkih enzima
Primjena rifampicina tokom 5 dana prije primjene pojedinačne doze
sorafeniba dovela je do smanjenja PIK-a sorafeniba za prosječno 37%.
Drugi induktori CYP3A4 aktivnosti i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum
perforatum odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i
deksametazon) mogu takođe ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti
koncentracije sorafeniba.
Inhibitori CYP3A4
Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primijenjen jednom dnevno tokom 7
dana kod zdravih muških dobrovoljaca, nije mijenjao prosječni PIK
pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci sugerišu da je klinička
farmakokinetička interakcija sorafeniba i inhibitora CYP3A4 malo
vjerovatna.
Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 izoenzima
U in vitro uslovima, sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9
približno sličnom jačinom. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim
studijama kod istovremene primjene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa
ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom
CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju
da sorafenib u preporučenoj dozi od 400mg dva puta dnevno, možda nije in
vivo inhibitor CYP2B6 ili CYP2C8.
Dodatno, istovremena primjena sorafeniba i varfarina, supstrata CYP2C9,
nije dovela do promjene srednje vrijednosti PT-INR u odnosu na placebo.
Prema tome, može se očekivati da će rizik za klinički značajnu
inhibiciju CYP2C9 sorafenibom in vivo biti nizak. Međutim, pacijenti
koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno da
kontrolišu svoj INR (vidjeti dio 4.4).
Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 izoenzima
Istovremena primjena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili
omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19,
nije mijenjala izloženost ovim ljekovima. Ovo ukazuje na to da sorafenib
nije ni inhibitor, ni induktor ovih izoenzima citohroma P450. Zbog toga,
kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih
enzima su malo vjerovatne.
Supstrati UGT1A1 i UGT1A9 izoenzima
In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju preko UGT1A1 i UGT1A9.
Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat (vidjeti tekst u nastavku i dio
4.4).
In vitro studije indukcije CYP enzima
Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nisu bile izmijenjene poslije terapije
kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da je malo
vjerovatno da je sorafenib induktor CYP1A2 i CYP3A4.
P-gp supstrati
In vitro je pokazano da sorafenib inhibira transportni protein
p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi,
kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primjene
sorafeniba.
Kombinacija sa drugim antineoplastičnim ljekovima
U kliničkim studijama, sorafenib je primjenjivan sa raznim drugih
antineoplastičnim ljekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima,
uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel,
karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i
ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili
ciklofosfamida.
Paklitaksel/karboplatin
- Primjena paklitaksela (225 mg/m²) i karboplatina (PIK = 6) sa
sorafenibom (≤400 mg dva puta dnevno), primijenjenog sa trodnevnom
pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan početka
primjene paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja
na farmakokinetiku paklitaksela.
- Istovremena primjena paklitaksela (225 mg/m², jednom na svake 3
nedjelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta
dnevno, bez pauze u doziranju sorafeniba) dovela je do 47% povećanja
izloženosti sorafenibu, 29% povećanja izloženosti paklitakselu i 50%
povećanja izloženosti 6-OH paklitakselu. Nije bilo uticaja na
farmakokinetiku karboplatina.
Ovi podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada su
paklitaksel i karboplatin primijenjeni istovremeno sa sorafenibom uz
trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene
paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti
sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primjene sa sorafenibom bez
pauze u doziranju, nije poznat.
Kapecitabin
Istovremena primjena kapecitabina (750-1050 mg/m² dva puta dnevno, od 1.
do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva
puta dnevno, kontinuirana neprekidna primjena) nije dovela do značajne
promjene u izloženosti sorafenibu, ali je došlo do 15 - 50% povećanja
izloženosti kapecitabinu i 0 - 52% povećanja izloženosti 5-FU. Klinički
značaj ovih malih do umjerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i
5-FU kod istovremene primjene sa sorafenibom je nepoznat.
Doksorubicin/irinotekan
Istovremena terapija sa sorafenibom imala je za rezultat povećanje od
21% PIK-a doksorubicina. Prilikom primjene sa irinotekanom, čiji se
aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 puta, postoji
povećanje od 67-120% PIK-a SN-38 i povećanje od 26 - 42% PIK-a
irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat (vidjeti dio 4.4).
Docetaksel
Istovremena primjena docetaksela (75 ili 100 mg/m² primijenjenog jednom
na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva
puta dnevno, primijenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa,
sa pauzom u doziranju od 3 dana u vrijeme primjene docetaksela) dovela
je do povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja C_(max)
docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib
primjenjuje istovremeno sa docetakselom (vidjeti dio 4.4).
Kombinovana primjena sa drugim ljekovima
Neomicin
Istovremena primjena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se
koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na resorpciju
sorafeniba u enterohepatičkoj cirkulaciji (vidjeti dio 5.2
Biotransformacija i eliminacija), što dovodi do smanjene izloženosti
sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su liječeni neomicinom 5 dana,
prosječna izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj ostalih
antibiotika nije ispitivan, ali bi vjerovatno zavisio od njihove
sposobnosti da djeluju na mikroorganizme koji imaju glukuronidaznu
aktivnost.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju na to da
sorafenib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sorafeniba kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući
malformacije (vidjeti dio 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i
njegovi metaboliti prolaze placentu, pa se predviđa da bi sorafenib
mogao da uzrokuje štetna dejstva na plod.
Sorafenib ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako je to apsolutno
neophodno, i to poslije pažljivog razmatranja potreba majke i rizika za
plod.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju
tokom terapije.
Dojenje
Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u
mlijeko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju djeteta
(vidjeti dio 5.3), žene ne smiju da doje tokom terapije sorafenibom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije su infarkt/ishemija miokarda,
gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lijekom, krvarenje
(hemoragija) i hipertenzija/hipertenzivna kriza.
Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, zamor, alopecija,
infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (slično sindromu
palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA) i osip.
Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih studija ili u
postmarketinškom praćenju, date su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama
sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost je definisana kao:
veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do
<1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, redosljed neželjenih dejstava kreće se
od najozbiljnijih do najblažih.
Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u
višestrukim kliničkim studijama ili u postmarketinškom periodu
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Klasa sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
| organa | | | | | učestalost |
+:===================+:=======================+:===================+:======================+:====================+:=================+
| Infekcije i | Infekcija | Folikulitis | | | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | Limfopenija | Leukopenija | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | Neutropenija | | | |
| | | | | | |
| | | Anemija | | | |
| | | | | | |
| | | Trombocitope-nija | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | | | Reakcije | Angioedem | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti | | |
| | | | (uključujući kožne | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | urtikariju) | | |
| | | | | | |
| | | | Anafilaktička | | |
| | | | reakcija | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Endokrini | | Hipotireodizam | Hipertireoidizam | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | Anoreksija | Hipokalcemija | Dehidratacija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | Hipofosfatemija | Hipokalemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hiponatremija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipoglikemija | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | | Periferna senzorna | Posteriorna | | Encefalopa-tija* |
| sistema | | neuropatija | reverzibilna | | |
| | | | leukoencefalo-patija* | | |
| | | Disgeuzija | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | Tinitus | | | |
| labirinta | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Kardiološki | | Kongestivna srčana | | Produženje QT | |
| poremećaji | | insuficijencija* | | intervala | |
| | | | | | |
| | | Ishemija i infarkt | | | |
| | | miokarda* | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Vaskularni | Krvarenje (koje | Naleti crvenila | Hipertenzivna kriza* | | Aneurizma i |
| poremećaji | uključuje i krvarenje | praćeni osjećajem | | | disekcija |
| | u | vrućine | | | arterije |
| | gastrointesti-nalnom*, | | | | |
| | respiratornom traktu* | | | | |
| | i cerebralno | | | | |
| | krvarenje*) | | | | |
| | | | | | |
| | Hipertenzija | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Respiratorni, | | Rinoreja | Događaji slični | | |
| torakalni i | | | intersticijalnoj | | |
| medijastinalni | | Disfonija | bolesti pluća* | | |
| poremećaji | | | (pneumonitis, | | |
| | | | radijacioni | | |
| | | | pneumonitis, akutni | | |
| | | | respiratorni distres, | | |
| | | | itd.) | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Stomatitis | Pankreatitis | | |
| poremećaji | | (uključujući suva | | | |
| | Mučnina | usta i | Gastritis | | |
| | | glosodiniju) | | | |
| | Povraćanje | | Gastrointestinalne | | |
| | | Dispepsija | perforacije* | | |
| | Konstipacija | | | | |
| | | Disfagija | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofage-alna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povećanje vrijednosti | Hepatitis izazvan | |
| poremećaji | | | bilirubina i žutica | ljekovima | |
| | | | | (jatrogeni)* | |
| | | | Holecistitis | | |
| | | | | | |
| | | | Holangitis | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Suva koža | Keratoakantom/ | Ekcem | Dermatitis izazvan | |
| potkožnog tkiva | | karcinom | | prethodnom | |
| | Osip | skvamoznih ćelija | Erythema multiforme | radijacijom | |
| | | kože | | | |
| | Alopecija | | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | Eksfolijativni | | sindrom | |
| | Kožna reakcija na | dermatitis | | | |
| | šakama i stopalima** | | | Leucocitokla-stični | |
| | | Akne | | vaskulitis | |
| | Eritem | | | | |
| | | Ljuštenje kože | | Toksična | |
| | Svrab | | | epidermalna | |
| | | Hiperkeratoza | | nekroliza* | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaj | Artralgija | Mijalgija | | Rabdomioliza | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | Spazam mišića | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | Bubrežna | | Nefrotski sindrom | |
| i urinarnog | | insuficijencija | | | |
| sistema | | | | | |
| | | Proteinurija | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | | Erektilna | Ginekomastija | | |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor | Astenija | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | Bol (uključujući i | Sindrom sličan | | | |
| | onaj u ustima, trbuhu, | influenci (gripu) | | | |
| | kostima, tumorski bol | | | | |
| | i glavobolju) | Zapaljenje | | | |
| | | | | | |
| | Groznica | sluzokože | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Ispitivanja | Smanjenje tjelesne | Prolazno povećanje | Prolazno povećanje | | |
| | mase | vrijednosti | vrijednosti alkalne | | |
| | | transaminaza | fosfataze u krvi | | |
| | Povećane vrijednosti | | | | |
| | amilaze | | Poremećena vrijednost | | |
| | | | INR-a | | |
| | Povećane vrijednosti | | | | |
| | lipaze | | Poremećena vrijednost | | |
| | | | protrombina | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod.
Ovakvi događaji se javljaju ili povremeno ili rjeđe nego povremeno.
** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu
palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA.
º Slučajevi su bili prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.
Dodatne informacije vezane za odabrane neželjene reakcije
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkim studijama kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena
kao neželjeni događaj koji se javljao kod 1,9% pacijenata koji su bili
na terapiji sorafenibom (N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni
događaji koji su podrazumijevali kongestivnu srčanu insuficijenciju su
prijavljeni kod 1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i
kod 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi
neželjeni događaji su prijavljeni kod 0,99% pacijenata koji su bili na
terapiji sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.
Dodatne informacije za posebne populacije
U kliničkim studijama, određene neželjene reakcije, kao što su kožna
reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje tjelesne
mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih
ćelija kože, javljale su se sa znatno većom učestalošću kod pacijenata
sa diferentovanim karcinomom tireoidee u odnosu na pacijente sa
karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa
hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija
(studija 1)
Veoma često su prijavljivane povećane vrijednosti lipaze i amilaze.
Povećane vrijednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common
Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata
u studiji 1 (karcinom bubrežnih ćelija) i 9% ispitanika u studiji 3
(hepatocelularni karcinom) u sorafenib grupi, u poređenju sa 7% i 9%
pacijenata u placebo grupi. Povećanje vrijednosti amilaze CTCAE stepena
3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1, i 2% pacijenata u
sorafenib grupi u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj
placebo grupi. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451
pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u
studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom
u studiji 3 (CTCAE stepen 2), i kod 1 od 451 pacijenata (CTCAE stepen 2)
u placebo grupi u studiji 1.
Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, uočen kod 45% i
35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 12%
i 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 i studiji 3.
Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dl) u studiji 1 javila se kod
13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz
placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva
hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dl), kod bilo kog pacijenata
iz sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u
placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa
primjenom sorafeniba nije poznata.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4
javila su se kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom
uključujući i limfopeniju i neutropeniju.
Hipokalcemija je prijavljena kod 12% i 26,5% pacijenata koji su bili na
terapiji sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su
primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U najvećem broju prijava
hipokalcemije su bile niskog stepena (CTCAE stepen 1 i 2). Hipokalcemija
CTCAE stepena 3 (6,0 - 7,0 mg/dl) javila se kod 1,1% i 1,8% pacijenata
koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,2% i 1,1% pacijenata u placebo
grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0 mg/dl) javila se kod 1,1% i
0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,5% i 0% kod
pacijenata u placebo grupi u studiji 1, odnosno studiji 3. Etiologija
hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.
Smanjena koncentracija kalijuma je uočena kod 5,4% i 9,5% pacijenata
koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i 5,9%
pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3.
Većina prijava hipokalemije je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U
ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4%
pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,2% i
0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nisu prijavljeni slučajevi
hipokalemije CTCAE stepena 4.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najveća
klinički ispitana doza sorafeniba je dva puta 800 mg (1600 mg) dnevno.
Neželjeni događaji koji su uočeni pri ovoj dozi su uglavnom bili
dijareja i dermatološki događaji. U slučaju sumnje na predoziranje,
primjenu sorafeniba treba obustaviti i po potrebi primijeniti suportivnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, drugi inhibitori protein
kinaze
ATC kod: L01EX02
Sorafenib je multikinazni inhibitor, koji je pokazao in vitro i in vivo
antiproliferativno i antiangiogeno djelovanje.
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti
Sorafenib je multikinazni inhibitor koji smanjuje proliferaciju
tumorskih ćelija in vitro. Sorafenib inhibira tumorski rast u širokom
spektru ksenografta humanih tumora kod miševa kojima je odstranjen
timus, udruženo sa smanjenjem tumorske angiogeneze. Sorafenib inhibira
aktivnost ciljnih mjesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF,
c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i
PDGFR-β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3,
VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β receptori tirozin kinaze.
Klinička efikasnost
Klinička bezbjednost i efikasnost sorafeniba ispitani su kod pacijenata
sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferentovanim
karcinomom tireoidee (DTC).
Hepatocelularni karcinom
Studija 3 (studija 100554) bila je studija treće faze – internacionalna,
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana
studija, sprovedena na 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom.
Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između
sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative
Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38% naspram
39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram
<1%; stadijum II: 10,4% naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%;
stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum (stadijum B: 18,1%
naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram 83,2%; stadijum D: <1% naspram
0%).
Studija je prekinuta kada je planirana periodična analiza ukupnog
preživljavanja - OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu
granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu
prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058,
vidjeti Tabelu 3).
Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa Child Pugh
stadijum B oštećenjem funkcije jetre, a samo jedan pacijent sa Child
Pugh stadijum C oštećenjem funkcije jetre je bio uključen u studiju.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod
hepatocelularnog karcinoma
+-------------------+------------+-----------+--------------+-----------+
| Parametar | Sorafenib | Placebo | p-vrijednost | HR |
| efikasnosti | | | | |
| | (N=299) | (N=303) | | (95% CI) |
+:==================+:===========+:==========+:=============+:==========+
| Ukupno | 46,3 | 34,4 | 0,00058* | 0,69 |
| preživljavanje | | | | |
| (OS) [medijana, | (40,9; | (29,4; | | (0,55; |
| nedjelje (95% | 57,9) | 39,4) | | 0,87) |
| CI)] | | | | |
+-------------------+------------+-----------+--------------+-----------+
| Vrijeme do | 24,0 | 12,3 | 0,000007 | 0,58 |
| progresije (TTP) | | | | |
| [medijana, | (18,0; | (11,7; | | (0,45; |
| nedjelje (95% | 30,0) | 17,1) | | 0,74) |
| CI)]** | | | | |
+-------------------+------------+-----------+--------------+-----------+
CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR = Odnos rizika
(engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)
* statistički značajno jer je p-vrijednost bila ispod određene
vrijednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077
** nezavisni radiološki izvještaj
U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849)
procijenjena je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa
uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je
sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po
pitanju pozitivnog odnosa koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p =
0,01414).
Kod unaprijed određenih stratifikacionih faktora (ECOG status, prisustvo
i odsustvo makroskopskih vaskularnih invazija i/ili ekstrahepatičkog
širenja tumora) i u Studiji 3 i Studiji 4, HR dosljedno je bio u prilog
sorafenibu u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na
to da su pacijenti sa udaljenim metastazama na početku terapije imali
manje izražen odgovor na terapiju.
Karcinom bubrežnih ćelija
Bezbjednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma
bubrežnih ćelija (RCC) ispitane su u dvije kliničke studije:
Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III – multicentrična,
randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija,
sprovedena na 903 pacijenta. Uključeni su samo pacijenti sa karcinomom
bubrežnih ćelija – i to podtip svijetloćelijski karcinom, sa malim do
umjerenim rizikom po MSKCC klasifikaciji (engl. Memorial Sloan Kettering
Cancer Center). Primarni ishodi studije bili su ukupno preživljavanje
(OS) i preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression-Free
Survival, PFS).
Približno polovina pacijenata je imala status prema ECOG 0, a polovina
pacijenata bila je prema kriterijumima MSKCC u prognostičkoj grupi sa
niskim rizikom.
PFS je procjenjivan pomoću „slijepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda,
i vrjednovan uz primjenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod
769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata
randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe
liječene placebom (HR=0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Uzrast,
prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nisu
uticali na postignuti efekat terapije.
Periodična analiza (druga periodična analiza) za ukupno preživljavanje
sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabilježenih kod 903 pacijenta.
Nominalna alfa-vrijednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana
preživljavanja iznosila je 19,3 mjeseca kod pacijenata randomizovanih u
sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 mjeseci kod pacijenata koji su
dobijali placebo (HR=0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vrijeme ove
analize, oko 200 pacijenata prebačeno je iz placebo grupe u sorafenib
grupu.
Studija 2 bila je studija faze II – studija prekida kod pacijenata sa
metastatskim malignitetima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija.
Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su
u placebo grupu ili onu koja nastavlja terapiju sorafenibom.
Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom
bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana), nego
u placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).
Produženje QT intervala
U kliničko farmakološkoj studiji, QT/QTc vrijednosti su mjerene kod 31
pacijenta prije terapije i nakon terapije. Poslije 28-dnevnog
terapijskog ciklusa, u vrijeme kada je koncentracija sorafeniba bila
maksimalna, QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekunde i QTcF za 9 ± 18
milisekunde u poređenju sa placebo terapijom kao osnovom. Nijedan
pacijent nije pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom
EKG monitoringa nakon terapije (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja, u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom
bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, „clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma,
bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinom
jetre i intrahepatični karcinom žučnog kanala (izuzev hepatoblastoma) i
diferentovani karcinom tireoidee (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Poslije primjene sorafenib tableta, prosječna relativna bioraspoloživost
iznosi 38-49%, u poređenju sa primjenom oralnog rastvora. Apsolutna
bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primjene, sorafenib dostiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 3 sata. Kada je primjenjivan uz
veoma mastan obrok, resorpcija sorafeniba je bila smanjena za 30% u
poređenju sa primjenom natašte.
Nakon primjene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosječni C_(max) i
PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. Vezivanje sorafeniba in
vitro za proteine humane plazme iznosi 99,5%.
Ponovljeno doziranje sorafeniba tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7
puta većom akumulacijom, u poređenju sa primjenom pojedinačne doze.
Ravnotežne koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se unutar 7 dana,
sa odnosom srednjih najviših koncentracija i koncentracija pred narednu
dozu manjim od 2.
Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže sorafeniba primijenjenog u
dozi od 400 mg dva puta dnevno su procijenjene kod pacijenata sa DTC,
RCC i HCC. Velika varijabilnost je bila prisutna kod svih tipova tumora.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije sorafeniba je oko 25-48 sati. Sorafenib se
primarno metaboliše u jetri i podliježe oksidativnom metabolizmu,
posredovanom CYP3A4, kao i glukuronidaciji, posredovanoj UGT1A9. U
gastrointestinalnom traktu, djelovanjem bakterijske glukuronidaze, može
doći do cijepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se
nekonjugovana aktivna supstanca ponovo resorbuje. Pokazano je da
istovremena primjena neomicina interferiše sa ovim procesom, što
smanjuje prosječnu bioraspoloživost sorafeniba za 54%.
Sorafenib čini oko 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju
ravnoteže. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od
kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit
sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, pokazuje in vitro aktivnost sličnu
sorafenibu. Ovaj metabolit čini oko 9-16% cirkulišućeg analizata u
stanju ravnoteže.
Poslije oralne primjene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96%
doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a
19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromijenjeni
sorafenib, koji čini 51% unijete doze, nađen je u fecesu, ali ne i u
urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromijenjenog lijeka
doprinosi eliminaciji sorafeniba.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Analiza demografskih podataka ukazuje da nema povezanosti između
farmakokinetike i uzrasta (do 65 godina), pola ili tjelesne mase.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod
pedijatrijskih pacijenata.
Rasa
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između
azijskih i pacijenata bijele rase.
Oštećenje funkcije bubrega
U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju
ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
bubrežnim poremećajem, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. U kliničko farmakološkoj studiji
(pojedinačna doza od 400 mg sorafeniba) nije primijećena veza između
izloženosti sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega, blagim, umjerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem.
Nisu dostupni podaci o pacijentima koji zahtijevaju dijalizu.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem
funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim),
vrijednosti za izloženost lijeku su bile uporedive i unutar granica
primijećenih kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre.
Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma
i oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična
farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o
pacijentima sa (teškim) stadijumom oštećenja funkcije jetre Child-Pugh
C. Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji
pacijenata izloženost bi mogla da bude povećana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil sorafeniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, psima i kunićima.
Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promjene
(degeneracije i regeneracije) na raznim organima pri izloženostima ispod
predviđenih za kliničku primjenu (zasnovano na poređenju PIK
vrijednosti).
Poslije ponavljanih doza kod mladih pasa i pasa u razvoju, primijećeni
su efekti na kosti i zube, pri izloženostima nižim od kliničkih.
Promjene su se sastojale u nepravilnim zadebljanjima na epifizealnim
pločama femura, hipocelularnosti koštane srži u području uz izmijenjenu
epifizealnu ploču i promjenama sastava dentina. Slični efekti nisu
izazvani kod odraslih pasa.
Sproveden je i standardni program studija genotoksičnosti, a pozitivni
rezultati dobijeni su kao povećanje strukturnih hromozomskih aberacija u
in vitro uzorku ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
u prisustvu metaboličke aktivacije. Sorafenib nije bio genotoksičan u
Amesovom testu ili u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Jedan
intermedijer iz proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj
aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je pozitivan na mutagenost u in vitro
bakterijskom ćelijskom uzorku (Ames test). Štaviše, proizvodna serija
sorafeniba, testirana standardnim nizom testova genotoksičnosti, imala
je 0,34% PAPE.
Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa sorafenibom.
Nisu sprovedena nikakva posebna ispitivanja sorafeniba na životinjama
kako bi se procijenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati
neželjeno djelovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije
ponovljenog doziranja na životinjama pokazale promjene na muškim i
ženskim reproduktivnim organima pri izloženostima ispod predviđenih za
kliničku primjenu (zasnovano na PIK vrijednostima). Tipične promjene
sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja rasta u testisima,
epididimisu, prostati i seminalnim vezikulama pacova. Ženke pacova
pokazivale su centralnu nekrozu žutog tijela i zastoj u razvoju folikula
u jajnicima. Kod pasa je nađena tubularna degeneracija u testisima i
oligospermija.
Za sorafenib je pokazano da je embriotoksičan i teratogen, prilikom
primjene kod pacova i kunića pri izloženosti nižoj od kliničkih.
Primijećeni efekti uključivali su smjanjenje tjelesne mase majke i
ploda, povećani broj resorpcija fetusa i povećani broj spoljašnjih i
visceralnih malformacija.
Studije procjene rizika za okolinu pokazale su da sorafenib-tosilat ima
potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti po okolinu.
Studije o procjeni rizika po okolinu (engl. Environmental Risk
Assessment studies) pokazale su da sorafenib tosilat ima potencijal za
duže prisustvo, bioakumulaciju i toksično dejstvo na okolinu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
hipromeloza 2910 (E464);
celuloza, mikrokristalna;
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
talk;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film obloga tablete:
hipromeloza 2910 (E464);
titan dioksid (E171);
makrogol 3350 (E1521)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister u kome se nalazi 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 8
blistera sa po 14 tableta (ukupno 112 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek može predstavljati potencijalni rizik po okolinu. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P. d.o.o.
Kosić - Stari put bb,
Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1683 - 1615
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Sorafenib S.K., 200 mg, film tableta
INN: sorafenib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib
tosilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle bikonveksne film tablete crvene boje, sa utisnutom oznakom „S”
na jednoj strani tablete i bez oznake na drugoj strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hepatocelularni karcinom
Lijek Sorafenib S.K. je indikovan za liječenje pacijenata sa
hepatocelularnim karcinomom (vidjeti dio 5.1).
Karcinom bubrežnih ćelija
Lijek Sorafenib S.K. je indikovan za liječenje pacijenata sa
uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna
terapija, zasnovana na interferonu-alfa ili interleukinu-2 nije bila
uspješna ili kod kojih ova terapija nije bila adekvatna.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Sorafenib S.K. treba sprovoditi pod nadzorom ljekara sa
iskustvom u primjeni antineoplastika.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Sorafenib S.K. kod odraslih osoba je 400 mg
sorafeniba (dvije tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara
ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).
Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje klinička korist ili dok
se ne razviju znaci neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doziranja
U slučaju sumnje na neželjene reakcije na lijek, može biti potrebno
privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze lijeka Sorafenib S.K..
Kada je neophodno smanjenje doze tokom liječenja hepatocelularnog
karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog
karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu
lijeka Sorafenib S.K. je potrebno smanjiti na dvije tablete od 200 mg
sorafeniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Sorafenib S.K. kod djece i adolescenata
uzrasta <18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina) nije potrebno
prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o
primjeni lijeka kod pacijenata koji zahtijevaju dijalizu (vidjeti dio
5.2). Preporučuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod
pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre Child Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim). Nisu dostupni
podaci za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C
(teško oštećenje) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Način primjene
Oralna upotreba.
Preporučuje se primjena sorafeniba bez hrane ili uz obrok koji ima nizak
ili umjeren sadržaj masti. Ako pacijent namjerava da uzme obrok sa dosta
masti, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata
poslije obroka. Tablete treba progutati sa dovoljnom količinom vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dermatološka toksičnost
Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna
eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije
sorafeniba. Osip i kožne reakcije na šakama i stopalima su obično CTC
(engl. Common Toxicity Criteria) stepena 1 i 2 i najčešće se javljaju u
toku prvih šest nedjelja liječenja sorafenibom.
Zbrinjavanje dermatološke toksičnosti može uključiti lokalnu terapiju u
cilju simptomatskog poboljšanja, privremeno obustavljanje liječenja
i/ili modifikovanje doze sorafeniba ili, u teškim ili perzistentnim
slučajevima, trajno obustavljanje liječenja sorafenibom (vidjeti dio
4.8).
Hipertenzija
Kod pacijenata liječenih sorafenibom uočena je povećana incidenca
arterijske hipertenzije. Hipertenzija je bila obično blaga do umjerena,
pojavljivala se rano tokom terapije i reagovala je povoljno na
standardnu antihipertenzivnu terapiju. Treba redovno pratiti krvni
pritisak i preduzeti mjere, ako je potrebno, u skladu sa standardnom
medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije,
ili u slučaju hipertenzivne krize, uprkos uvođenju antihipertenzivne
terapije, trebalo bi razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primjene
sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Aneurizma i disekcija arterija
Primjena ljekova koji inhibiraju VEGF signalni put, kod pacijenata sa
hipertenzijom ili bez hipertenzije, može dovesti do nastanka aneurizme
i/ili disekcije arterije. Prije uvođenja lijeka Sorafenib S.K. potrebno
je pažljivo procijeniti rizik kod pacijenata kod kojih već postoje
faktori rizika kao što su hipertenzija ili ranija aneurizma.
Hipoglikemija
Tokom primjene sorafeniba prijavljeno je sniženje koncentracije glukoze
u krvi, koje se u pojedinim slučajevima klinički manifestovalo i dovelo
do hospitalizacije zbog gubitka svijesti. U slučaju simptomatske
hipoglikemije neophodno je privremeno prekinuti primjenu sorafeniba. Kod
pacijenata sa dijabetesom neophodno je redovno kontrolisati
koncentracije glukoze i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.
Hemoragija
Nakon primjene sorafeniba, može da se javi povećani rizik od krvarenja.
Ako krvarenje zahtijeva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se
razmotri trajno obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Srčana ishemija i/ili infarkt
U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slijepoj studiji
(studija 1, vidjeti dio 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta
povezanih sa terapijom je bila viša u grupi koja je primala sorafenib
(4,9%), nego u placebo grupi (0,4%). U studiji 3 (vidjeti dio 5.1)
incidenca srčane ishemije/infarkta povezanih sa terapijom bila je 2,7% u
grupi koja je primala sorafenib u poređenju sa 1,3% u placebo grupi.
Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija ili nedavnim
infarktom miokarda bili su isključeni iz ovih studija.
Kod pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt treba
razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje primjene sorafeniba
(vidjeti dio 4.8).
Produženje QT intervala
Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (vidjeti dio 5.1),
što može povećati rizik za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je
oprez pri primjeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju, ili kod kojih
postoji vjerovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su
pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti
liječeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na
terapiji određenim antiaritmijskim ljekovima ili drugim ljekovima koji
dovode do produžavanja QT intervala, pacijenti sa poremećajem
elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Tokom
primjene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti periodično
praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijum, kalijum,
kalcijum).
Gastrointestinalna perforacija
Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koje se povremeno
javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju
sorafenib. U nekim slučajevima ovo nije bilo povezano sa prisutnim
intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (vidjeti
dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre Child
Pugh stadijuma C (teško oštećenje). Pošto se sorafenib uglavnom elimiše
putem jetre, izloženost lijeku može da bude povećana kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Istovremena primjena varfarina
Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom liječenja
sorafenibom prijavljivani su rijetki slučajevi krvarenja ili povećanje
vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International
Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili
fenprokumon treba redovno kontrolisati kako bi se uočile promjene
protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja
(vidjeti djelovi 4.5 i 4.8).
Komplikacije kod zarastanja rana
Do sada nisu sprovođene formalne studije o uticaju sorafeniba na
zarastanje rana. Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim
zahvatima iz predostrožnosti se preporučuje privremeno prekidanje
liječenja sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kad je u
pitanju vrijeme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija poslije većih
hirurških intervencija. Zbog toga, odluka o nastavku liječenja
sorafenibom poslije većih hirurških intervencija treba da bude zasnovana
na kliničkoj procjeni adekvatnog zarastanja rane.
Starije osobe
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije. Potrebno je
razmotriti praćenje bubrežne funkcije.
Interakcije sa drugim ljekovima
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni sorafeniba i jedinjenja
koja se metabolišu/eliminišu pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili
UGT1A9 puteva (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa
docetakselom (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći
poremećaj gastrointestinalne mikroflore može dovesti do smanjenja
bioraspoloživosti sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti rizik
od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi prije nego što se započne
terapija antibioticima.
Prijavljena je veća smrtnost pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija
pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa
hemioterapijom zasnovanoj na platini. U dvije randomizovane studije kod
pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell
Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih
ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa
paklitakselom/karboplatinom, nađeno je da je HR (količnik rizika, engl.
Hazard Ratio) ukupnog preživljavanja bio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a u
kombinaciji sa gemcitabinom/cisplatinom 1,22 (95% CI 0,82; 1,80).
Nijedan od razloga smrtnosti nije bio dominantan, ali primijećena je
veća incidenca neželjenih događaja kao što su respiratorna
insuficijencija, hemoragije i infekcije kod pacijenata koji su bili na
terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na
platini.
Posebna upozorenja vezana za oboljenje
Karcinom bubrežnih ćelija
Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC (engl.
Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nisu bili uključeni u fazu III
kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti studiju 1 u dijelu
5.1) tako da odnos korist/rizik nije procijenjen u ovoj grupi
pacijenata.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Induktori metaboličkih enzima
Primjena rifampicina tokom 5 dana prije primjene pojedinačne doze
sorafeniba dovela je do smanjenja PIK-a sorafeniba za prosječno 37%.
Drugi induktori CYP3A4 aktivnosti i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum
perforatum odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i
deksametazon) mogu takođe ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti
koncentracije sorafeniba.
Inhibitori CYP3A4
Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primijenjen jednom dnevno tokom 7
dana kod zdravih muških dobrovoljaca, nije mijenjao prosječni PIK
pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci sugerišu da je klinička
farmakokinetička interakcija sorafeniba i inhibitora CYP3A4 malo
vjerovatna.
Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 izoenzima
U in vitro uslovima, sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9
približno sličnom jačinom. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim
studijama kod istovremene primjene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa
ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom
CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju
da sorafenib u preporučenoj dozi od 400mg dva puta dnevno, možda nije in
vivo inhibitor CYP2B6 ili CYP2C8.
Dodatno, istovremena primjena sorafeniba i varfarina, supstrata CYP2C9,
nije dovela do promjene srednje vrijednosti PT-INR u odnosu na placebo.
Prema tome, može se očekivati da će rizik za klinički značajnu
inhibiciju CYP2C9 sorafenibom in vivo biti nizak. Međutim, pacijenti
koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno da
kontrolišu svoj INR (vidjeti dio 4.4).
Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 izoenzima
Istovremena primjena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili
omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19,
nije mijenjala izloženost ovim ljekovima. Ovo ukazuje na to da sorafenib
nije ni inhibitor, ni induktor ovih izoenzima citohroma P450. Zbog toga,
kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih
enzima su malo vjerovatne.
Supstrati UGT1A1 i UGT1A9 izoenzima
In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju preko UGT1A1 i UGT1A9.
Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat (vidjeti tekst u nastavku i dio
4.4).
In vitro studije indukcije CYP enzima
Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nisu bile izmijenjene poslije terapije
kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da je malo
vjerovatno da je sorafenib induktor CYP1A2 i CYP3A4.
P-gp supstrati
In vitro je pokazano da sorafenib inhibira transportni protein
p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi,
kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primjene
sorafeniba.
Kombinacija sa drugim antineoplastičnim ljekovima
U kliničkim studijama, sorafenib je primjenjivan sa raznim drugih
antineoplastičnim ljekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima,
uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel,
karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i
ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili
ciklofosfamida.
Paklitaksel/karboplatin
- Primjena paklitaksela (225 mg/m²) i karboplatina (PIK = 6) sa
sorafenibom (≤400 mg dva puta dnevno), primijenjenog sa trodnevnom
pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan početka
primjene paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja
na farmakokinetiku paklitaksela.
- Istovremena primjena paklitaksela (225 mg/m², jednom na svake 3
nedjelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta
dnevno, bez pauze u doziranju sorafeniba) dovela je do 47% povećanja
izloženosti sorafenibu, 29% povećanja izloženosti paklitakselu i 50%
povećanja izloženosti 6-OH paklitakselu. Nije bilo uticaja na
farmakokinetiku karboplatina.
Ovi podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada su
paklitaksel i karboplatin primijenjeni istovremeno sa sorafenibom uz
trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene
paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti
sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primjene sa sorafenibom bez
pauze u doziranju, nije poznat.
Kapecitabin
Istovremena primjena kapecitabina (750-1050 mg/m² dva puta dnevno, od 1.
do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva
puta dnevno, kontinuirana neprekidna primjena) nije dovela do značajne
promjene u izloženosti sorafenibu, ali je došlo do 15 - 50% povećanja
izloženosti kapecitabinu i 0 - 52% povećanja izloženosti 5-FU. Klinički
značaj ovih malih do umjerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i
5-FU kod istovremene primjene sa sorafenibom je nepoznat.
Doksorubicin/irinotekan
Istovremena terapija sa sorafenibom imala je za rezultat povećanje od
21% PIK-a doksorubicina. Prilikom primjene sa irinotekanom, čiji se
aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 puta, postoji
povećanje od 67-120% PIK-a SN-38 i povećanje od 26 - 42% PIK-a
irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat (vidjeti dio 4.4).
Docetaksel
Istovremena primjena docetaksela (75 ili 100 mg/m² primijenjenog jednom
na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva
puta dnevno, primijenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa,
sa pauzom u doziranju od 3 dana u vrijeme primjene docetaksela) dovela
je do povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja C_(max)
docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib
primjenjuje istovremeno sa docetakselom (vidjeti dio 4.4).
Kombinovana primjena sa drugim ljekovima
Neomicin
Istovremena primjena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se
koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na resorpciju
sorafeniba u enterohepatičkoj cirkulaciji (vidjeti dio 5.2
Biotransformacija i eliminacija), što dovodi do smanjene izloženosti
sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su liječeni neomicinom 5 dana,
prosječna izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj ostalih
antibiotika nije ispitivan, ali bi vjerovatno zavisio od njihove
sposobnosti da djeluju na mikroorganizme koji imaju glukuronidaznu
aktivnost.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju na to da
sorafenib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena (vidjeti dio
5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sorafeniba kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući
malformacije (vidjeti dio 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i
njegovi metaboliti prolaze placentu, pa se predviđa da bi sorafenib
mogao da uzrokuje štetna dejstva na plod.
Sorafenib ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako je to apsolutno
neophodno, i to poslije pažljivog razmatranja potreba majke i rizika za
plod.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju
tokom terapije.
Dojenje
Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u
mlijeko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju djeteta
(vidjeti dio 5.3), žene ne smiju da doje tokom terapije sorafenibom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije su infarkt/ishemija miokarda,
gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lijekom, krvarenje
(hemoragija) i hipertenzija/hipertenzivna kriza.
Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, zamor, alopecija,
infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (slično sindromu
palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA) i osip.
Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih studija ili u
postmarketinškom praćenju, date su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama
sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost je definisana kao:
veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do
<1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, redosljed neželjenih dejstava kreće se
od najozbiljnijih do najblažih.
Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u
višestrukim kliničkim studijama ili u postmarketinškom periodu
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Klasa sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
| organa | | | | | učestalost |
+:===================+:=======================+:===================+:======================+:====================+:=================+
| Infekcije i | Infekcija | Folikulitis | | | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | Limfopenija | Leukopenija | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | Neutropenija | | | |
| | | | | | |
| | | Anemija | | | |
| | | | | | |
| | | Trombocitope-nija | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | | | Reakcije | Angioedem | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti | | |
| | | | (uključujući kožne | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | urtikariju) | | |
| | | | | | |
| | | | Anafilaktička | | |
| | | | reakcija | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Endokrini | | Hipotireodizam | Hipertireoidizam | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | Anoreksija | Hipokalcemija | Dehidratacija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | Hipofosfatemija | Hipokalemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hiponatremija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipoglikemija | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | | Periferna senzorna | Posteriorna | | Encefalopa-tija* |
| sistema | | neuropatija | reverzibilna | | |
| | | | leukoencefalo-patija* | | |
| | | Disgeuzija | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | Tinitus | | | |
| labirinta | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Kardiološki | | Kongestivna srčana | | Produženje QT | |
| poremećaji | | insuficijencija* | | intervala | |
| | | | | | |
| | | Ishemija i infarkt | | | |
| | | miokarda* | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Vaskularni | Krvarenje (koje | Naleti crvenila | Hipertenzivna kriza* | | Aneurizma i |
| poremećaji | uključuje i krvarenje | praćeni osjećajem | | | disekcija |
| | u | vrućine | | | arterije |
| | gastrointesti-nalnom*, | | | | |
| | respiratornom traktu* | | | | |
| | i cerebralno | | | | |
| | krvarenje*) | | | | |
| | | | | | |
| | Hipertenzija | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Respiratorni, | | Rinoreja | Događaji slični | | |
| torakalni i | | | intersticijalnoj | | |
| medijastinalni | | Disfonija | bolesti pluća* | | |
| poremećaji | | | (pneumonitis, | | |
| | | | radijacioni | | |
| | | | pneumonitis, akutni | | |
| | | | respiratorni distres, | | |
| | | | itd.) | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Stomatitis | Pankreatitis | | |
| poremećaji | | (uključujući suva | | | |
| | Mučnina | usta i | Gastritis | | |
| | | glosodiniju) | | | |
| | Povraćanje | | Gastrointestinalne | | |
| | | Dispepsija | perforacije* | | |
| | Konstipacija | | | | |
| | | Disfagija | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofage-alna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povećanje vrijednosti | Hepatitis izazvan | |
| poremećaji | | | bilirubina i žutica | ljekovima | |
| | | | | (jatrogeni)* | |
| | | | Holecistitis | | |
| | | | | | |
| | | | Holangitis | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Suva koža | Keratoakantom/ | Ekcem | Dermatitis izazvan | |
| potkožnog tkiva | | karcinom | | prethodnom | |
| | Osip | skvamoznih ćelija | Erythema multiforme | radijacijom | |
| | | kože | | | |
| | Alopecija | | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | Eksfolijativni | | sindrom | |
| | Kožna reakcija na | dermatitis | | | |
| | šakama i stopalima** | | | Leucocitokla-stični | |
| | | Akne | | vaskulitis | |
| | Eritem | | | | |
| | | Ljuštenje kože | | Toksična | |
| | Svrab | | | epidermalna | |
| | | Hiperkeratoza | | nekroliza* | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaj | Artralgija | Mijalgija | | Rabdomioliza | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | Spazam mišića | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | Bubrežna | | Nefrotski sindrom | |
| i urinarnog | | insuficijencija | | | |
| sistema | | | | | |
| | | Proteinurija | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | | Erektilna | Ginekomastija | | |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor | Astenija | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | Bol (uključujući i | Sindrom sličan | | | |
| | onaj u ustima, trbuhu, | influenci (gripu) | | | |
| | kostima, tumorski bol | | | | |
| | i glavobolju) | Zapaljenje | | | |
| | | | | | |
| | Groznica | sluzokože | | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
| Ispitivanja | Smanjenje tjelesne | Prolazno povećanje | Prolazno povećanje | | |
| | mase | vrijednosti | vrijednosti alkalne | | |
| | | transaminaza | fosfataze u krvi | | |
| | Povećane vrijednosti | | | | |
| | amilaze | | Poremećena vrijednost | | |
| | | | INR-a | | |
| | Povećane vrijednosti | | | | |
| | lipaze | | Poremećena vrijednost | | |
| | | | protrombina | | |
+--------------------+------------------------+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+
* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod.
Ovakvi događaji se javljaju ili povremeno ili rjeđe nego povremeno.
** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu
palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA.
º Slučajevi su bili prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.
Dodatne informacije vezane za odabrane neželjene reakcije
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkim studijama kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena
kao neželjeni događaj koji se javljao kod 1,9% pacijenata koji su bili
na terapiji sorafenibom (N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni
događaji koji su podrazumijevali kongestivnu srčanu insuficijenciju su
prijavljeni kod 1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i
kod 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi
neželjeni događaji su prijavljeni kod 0,99% pacijenata koji su bili na
terapiji sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.
Dodatne informacije za posebne populacije
U kliničkim studijama, određene neželjene reakcije, kao što su kožna
reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje tjelesne
mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih
ćelija kože, javljale su se sa znatno većom učestalošću kod pacijenata
sa diferentovanim karcinomom tireoidee u odnosu na pacijente sa
karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa
hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija
(studija 1)
Veoma često su prijavljivane povećane vrijednosti lipaze i amilaze.
Povećane vrijednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common
Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata
u studiji 1 (karcinom bubrežnih ćelija) i 9% ispitanika u studiji 3
(hepatocelularni karcinom) u sorafenib grupi, u poređenju sa 7% i 9%
pacijenata u placebo grupi. Povećanje vrijednosti amilaze CTCAE stepena
3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1, i 2% pacijenata u
sorafenib grupi u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj
placebo grupi. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451
pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u
studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom
u studiji 3 (CTCAE stepen 2), i kod 1 od 451 pacijenata (CTCAE stepen 2)
u placebo grupi u studiji 1.
Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, uočen kod 45% i
35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 12%
i 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 i studiji 3.
Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dl) u studiji 1 javila se kod
13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz
placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva
hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dl), kod bilo kog pacijenata
iz sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u
placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa
primjenom sorafeniba nije poznata.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4
javila su se kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom
uključujući i limfopeniju i neutropeniju.
Hipokalcemija je prijavljena kod 12% i 26,5% pacijenata koji su bili na
terapiji sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su
primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U najvećem broju prijava
hipokalcemije su bile niskog stepena (CTCAE stepen 1 i 2). Hipokalcemija
CTCAE stepena 3 (6,0 - 7,0 mg/dl) javila se kod 1,1% i 1,8% pacijenata
koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,2% i 1,1% pacijenata u placebo
grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0 mg/dl) javila se kod 1,1% i
0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,5% i 0% kod
pacijenata u placebo grupi u studiji 1, odnosno studiji 3. Etiologija
hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.
Smanjena koncentracija kalijuma je uočena kod 5,4% i 9,5% pacijenata
koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i 5,9%
pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3.
Većina prijava hipokalemije je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U
ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4%
pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,2% i
0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nisu prijavljeni slučajevi
hipokalemije CTCAE stepena 4.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najveća
klinički ispitana doza sorafeniba je dva puta 800 mg (1600 mg) dnevno.
Neželjeni događaji koji su uočeni pri ovoj dozi su uglavnom bili
dijareja i dermatološki događaji. U slučaju sumnje na predoziranje,
primjenu sorafeniba treba obustaviti i po potrebi primijeniti suportivnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, drugi inhibitori protein
kinaze
ATC kod: L01EX02
Sorafenib je multikinazni inhibitor, koji je pokazao in vitro i in vivo
antiproliferativno i antiangiogeno djelovanje.
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti
Sorafenib je multikinazni inhibitor koji smanjuje proliferaciju
tumorskih ćelija in vitro. Sorafenib inhibira tumorski rast u širokom
spektru ksenografta humanih tumora kod miševa kojima je odstranjen
timus, udruženo sa smanjenjem tumorske angiogeneze. Sorafenib inhibira
aktivnost ciljnih mjesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF,
c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i
PDGFR-β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3,
VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β receptori tirozin kinaze.
Klinička efikasnost
Klinička bezbjednost i efikasnost sorafeniba ispitani su kod pacijenata
sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferentovanim
karcinomom tireoidee (DTC).
Hepatocelularni karcinom
Studija 3 (studija 100554) bila je studija treće faze – internacionalna,
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana
studija, sprovedena na 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom.
Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između
sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative
Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38% naspram
39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram
<1%; stadijum II: 10,4% naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%;
stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum (stadijum B: 18,1%
naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram 83,2%; stadijum D: <1% naspram
0%).
Studija je prekinuta kada je planirana periodična analiza ukupnog
preživljavanja - OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu
granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu
prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058,
vidjeti Tabelu 3).
Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa Child Pugh
stadijum B oštećenjem funkcije jetre, a samo jedan pacijent sa Child
Pugh stadijum C oštećenjem funkcije jetre je bio uključen u studiju.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod
hepatocelularnog karcinoma
+-------------------+------------+-----------+--------------+-----------+
| Parametar | Sorafenib | Placebo | p-vrijednost | HR |
| efikasnosti | | | | |
| | (N=299) | (N=303) | | (95% CI) |
+:==================+:===========+:==========+:=============+:==========+
| Ukupno | 46,3 | 34,4 | 0,00058* | 0,69 |
| preživljavanje | | | | |
| (OS) [medijana, | (40,9; | (29,4; | | (0,55; |
| nedjelje (95% | 57,9) | 39,4) | | 0,87) |
| CI)] | | | | |
+-------------------+------------+-----------+--------------+-----------+
| Vrijeme do | 24,0 | 12,3 | 0,000007 | 0,58 |
| progresije (TTP) | | | | |
| [medijana, | (18,0; | (11,7; | | (0,45; |
| nedjelje (95% | 30,0) | 17,1) | | 0,74) |
| CI)]** | | | | |
+-------------------+------------+-----------+--------------+-----------+
CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR = Odnos rizika
(engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)
* statistički značajno jer je p-vrijednost bila ispod određene
vrijednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077
** nezavisni radiološki izvještaj
U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849)
procijenjena je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa
uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je
sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po
pitanju pozitivnog odnosa koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p =
0,01414).
Kod unaprijed određenih stratifikacionih faktora (ECOG status, prisustvo
i odsustvo makroskopskih vaskularnih invazija i/ili ekstrahepatičkog
širenja tumora) i u Studiji 3 i Studiji 4, HR dosljedno je bio u prilog
sorafenibu u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na
to da su pacijenti sa udaljenim metastazama na početku terapije imali
manje izražen odgovor na terapiju.
Karcinom bubrežnih ćelija
Bezbjednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma
bubrežnih ćelija (RCC) ispitane su u dvije kliničke studije:
Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III – multicentrična,
randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija,
sprovedena na 903 pacijenta. Uključeni su samo pacijenti sa karcinomom
bubrežnih ćelija – i to podtip svijetloćelijski karcinom, sa malim do
umjerenim rizikom po MSKCC klasifikaciji (engl. Memorial Sloan Kettering
Cancer Center). Primarni ishodi studije bili su ukupno preživljavanje
(OS) i preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression-Free
Survival, PFS).
Približno polovina pacijenata je imala status prema ECOG 0, a polovina
pacijenata bila je prema kriterijumima MSKCC u prognostičkoj grupi sa
niskim rizikom.
PFS je procjenjivan pomoću „slijepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda,
i vrjednovan uz primjenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod
769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata
randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe
liječene placebom (HR=0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Uzrast,
prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nisu
uticali na postignuti efekat terapije.
Periodična analiza (druga periodična analiza) za ukupno preživljavanje
sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabilježenih kod 903 pacijenta.
Nominalna alfa-vrijednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana
preživljavanja iznosila je 19,3 mjeseca kod pacijenata randomizovanih u
sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 mjeseci kod pacijenata koji su
dobijali placebo (HR=0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vrijeme ove
analize, oko 200 pacijenata prebačeno je iz placebo grupe u sorafenib
grupu.
Studija 2 bila je studija faze II – studija prekida kod pacijenata sa
metastatskim malignitetima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija.
Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su
u placebo grupu ili onu koja nastavlja terapiju sorafenibom.
Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom
bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana), nego
u placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).
Produženje QT intervala
U kliničko farmakološkoj studiji, QT/QTc vrijednosti su mjerene kod 31
pacijenta prije terapije i nakon terapije. Poslije 28-dnevnog
terapijskog ciklusa, u vrijeme kada je koncentracija sorafeniba bila
maksimalna, QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekunde i QTcF za 9 ± 18
milisekunde u poređenju sa placebo terapijom kao osnovom. Nijedan
pacijent nije pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom
EKG monitoringa nakon terapije (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja, u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom
bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, „clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma,
bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinom
jetre i intrahepatični karcinom žučnog kanala (izuzev hepatoblastoma) i
diferentovani karcinom tireoidee (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Poslije primjene sorafenib tableta, prosječna relativna bioraspoloživost
iznosi 38-49%, u poređenju sa primjenom oralnog rastvora. Apsolutna
bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primjene, sorafenib dostiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 3 sata. Kada je primjenjivan uz
veoma mastan obrok, resorpcija sorafeniba je bila smanjena za 30% u
poređenju sa primjenom natašte.
Nakon primjene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosječni C_(max) i
PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. Vezivanje sorafeniba in
vitro za proteine humane plazme iznosi 99,5%.
Ponovljeno doziranje sorafeniba tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7
puta većom akumulacijom, u poređenju sa primjenom pojedinačne doze.
Ravnotežne koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se unutar 7 dana,
sa odnosom srednjih najviših koncentracija i koncentracija pred narednu
dozu manjim od 2.
Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže sorafeniba primijenjenog u
dozi od 400 mg dva puta dnevno su procijenjene kod pacijenata sa DTC,
RCC i HCC. Velika varijabilnost je bila prisutna kod svih tipova tumora.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije sorafeniba je oko 25-48 sati. Sorafenib se
primarno metaboliše u jetri i podliježe oksidativnom metabolizmu,
posredovanom CYP3A4, kao i glukuronidaciji, posredovanoj UGT1A9. U
gastrointestinalnom traktu, djelovanjem bakterijske glukuronidaze, može
doći do cijepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se
nekonjugovana aktivna supstanca ponovo resorbuje. Pokazano je da
istovremena primjena neomicina interferiše sa ovim procesom, što
smanjuje prosječnu bioraspoloživost sorafeniba za 54%.
Sorafenib čini oko 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju
ravnoteže. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od
kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit
sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, pokazuje in vitro aktivnost sličnu
sorafenibu. Ovaj metabolit čini oko 9-16% cirkulišućeg analizata u
stanju ravnoteže.
Poslije oralne primjene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96%
doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a
19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromijenjeni
sorafenib, koji čini 51% unijete doze, nađen je u fecesu, ali ne i u
urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromijenjenog lijeka
doprinosi eliminaciji sorafeniba.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Analiza demografskih podataka ukazuje da nema povezanosti između
farmakokinetike i uzrasta (do 65 godina), pola ili tjelesne mase.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod
pedijatrijskih pacijenata.
Rasa
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između
azijskih i pacijenata bijele rase.
Oštećenje funkcije bubrega
U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju
ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
bubrežnim poremećajem, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. U kliničko farmakološkoj studiji
(pojedinačna doza od 400 mg sorafeniba) nije primijećena veza između
izloženosti sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega, blagim, umjerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem.
Nisu dostupni podaci o pacijentima koji zahtijevaju dijalizu.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem
funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim),
vrijednosti za izloženost lijeku su bile uporedive i unutar granica
primijećenih kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre.
Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma
i oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična
farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o
pacijentima sa (teškim) stadijumom oštećenja funkcije jetre Child-Pugh
C. Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji
pacijenata izloženost bi mogla da bude povećana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil sorafeniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, psima i kunićima.
Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promjene
(degeneracije i regeneracije) na raznim organima pri izloženostima ispod
predviđenih za kliničku primjenu (zasnovano na poređenju PIK
vrijednosti).
Poslije ponavljanih doza kod mladih pasa i pasa u razvoju, primijećeni
su efekti na kosti i zube, pri izloženostima nižim od kliničkih.
Promjene su se sastojale u nepravilnim zadebljanjima na epifizealnim
pločama femura, hipocelularnosti koštane srži u području uz izmijenjenu
epifizealnu ploču i promjenama sastava dentina. Slični efekti nisu
izazvani kod odraslih pasa.
Sproveden je i standardni program studija genotoksičnosti, a pozitivni
rezultati dobijeni su kao povećanje strukturnih hromozomskih aberacija u
in vitro uzorku ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
u prisustvu metaboličke aktivacije. Sorafenib nije bio genotoksičan u
Amesovom testu ili u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Jedan
intermedijer iz proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj
aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je pozitivan na mutagenost u in vitro
bakterijskom ćelijskom uzorku (Ames test). Štaviše, proizvodna serija
sorafeniba, testirana standardnim nizom testova genotoksičnosti, imala
je 0,34% PAPE.
Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa sorafenibom.
Nisu sprovedena nikakva posebna ispitivanja sorafeniba na životinjama
kako bi se procijenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati
neželjeno djelovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije
ponovljenog doziranja na životinjama pokazale promjene na muškim i
ženskim reproduktivnim organima pri izloženostima ispod predviđenih za
kliničku primjenu (zasnovano na PIK vrijednostima). Tipične promjene
sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja rasta u testisima,
epididimisu, prostati i seminalnim vezikulama pacova. Ženke pacova
pokazivale su centralnu nekrozu žutog tijela i zastoj u razvoju folikula
u jajnicima. Kod pasa je nađena tubularna degeneracija u testisima i
oligospermija.
Za sorafenib je pokazano da je embriotoksičan i teratogen, prilikom
primjene kod pacova i kunića pri izloženosti nižoj od kliničkih.
Primijećeni efekti uključivali su smjanjenje tjelesne mase majke i
ploda, povećani broj resorpcija fetusa i povećani broj spoljašnjih i
visceralnih malformacija.
Studije procjene rizika za okolinu pokazale su da sorafenib-tosilat ima
potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti po okolinu.
Studije o procjeni rizika po okolinu (engl. Environmental Risk
Assessment studies) pokazale su da sorafenib tosilat ima potencijal za
duže prisustvo, bioakumulaciju i toksično dejstvo na okolinu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
hipromeloza 2910 (E464);
celuloza, mikrokristalna;
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
talk;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film obloga tablete:
hipromeloza 2910 (E464);
titan dioksid (E171);
makrogol 3350 (E1521)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister u kome se nalazi 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 8
blistera sa po 14 tableta (ukupno 112 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek može predstavljati potencijalni rizik po okolinu. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P. d.o.o.
Kosić - Stari put bb,
Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1683 - 1615
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine