Somatuline uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Somatuline Autogel, 90 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Somatuline Autogel, 120 mg, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: lanreotid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Napunjeni injekcioni špric sadrži 90 mg lanreotida (u obliku lanreotid
acetata).
Napunjeni injekcioni špric sadrži 120 mg lanreotida (u obliku lanreotid
acetata).
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži presićeni rastvor lanreotid
acetata što odgovara 0,246 mg lanreotid baze/mg rastvora, čime se
obezbjeđuje primjena stvarne doze od 90 mg, odnosno 120 mg lanreotida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bijela do slabo žuta polučvrsta faza u injekcionom špricu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Somatuline Autogel je indikovan za:
- dugotrajnu terapiju akromegalije kod pacijenata kod kojih
koncentracije hormona rasta (GH) i/ili insulinu sličnog faktora rasta
1 (IGF-1) ostaju abnormalne nakon operacije i/ili radioterapije, ili
kod pacijenata koji iz drugih razloga zahtijevaju medikamentozni
tretman. Cilj terapije akromegalije jeste smanjiti nivoe GH i IGF-1 i,
ako je moguće, normalizovati njihove vrijednosti;
- olakšanje simptoma povezanih sa akromegalijom;
- terapiju gradus 1 i podgrupe gradus 2 (Ki67 indeks do 10%)
gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (GEP-NETs) intestinuma,
pankreasa ili nepoznatog porijekla kada su isključeni završni djelovi
digestivnog trakta, kod odraslih pacijenata sa neresektabilnom,
lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću (vidjeti dio 5.1);
- terapiju simptoma povezanih sa karcinoidnim tumorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Akromegalija
Preporučena početna doza je 60 do 120 mg primijenjena na svakih 28 dana.
Na primjer, kod pacijenata prethodno liječenih lijekom Somatuline LA u
dozi od 30 mg svakih 14 dana, početna doza za lijek Somatuline Autogel
treba da bude 60 mg svakih 28 dana, odnosno kod pacijenata prethodno
liječenih lijekom Somatuline LA u dozi od 30 mg svakih 10 dana, početna
doza za lijek Somatuline Autogel treba da bude 90 mg svakih 28 dana.
Nakon početne doze, doziranje treba prilagoditi individualnom odgovoru
pacijenta (u skladu sa redukcijom simptoma i/ili redukcijom vrijednosti
GH i/ili IGF-1).
Ukoliko željeni odgovor nije postignut, doza se može povećati.
Ukoliko je postignuta potpuna kontrola simptoma (na osnovu vrijednosti
GH ispod 1 ng/ml, normalnih vrijednosti IGF-1 i/ili izostanak simptoma),
doza se može smanjiti ili alternativno 120 mg se može dati u intervalima
42-56 dana.
Dugotrajno praćenje simptoma treba sprovoditi u skladu sa kliničkim
potrebama. Rutinsku provjeru GH i IGF-1 vrijednosti treba sprovoditi kod
svih pacijenata sa akromegalijom.
Terapija gradus 1 i podgrupe gradus 2 (Ki67 indeks do 10%)
gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (GEP-NETs) intestinuma,
pankreasa ili nepoznatog porijekla kada su isključeni završni djelovi
digestivnog trakta, kod odraslih pacijenata sa neresektabilnom, lokalno
uznapredovalom ili metastatskom bolešću.
Preporučena doza lijeka Somatuline Autogel je jedna injekcija od 120 mg
primijenjena svakih 28 dana. Terapiju lijekom Somatuline Autogel bi
trebalo nastaviti koliko god je potrebno za kontrolu tumora.
Terapija simptoma povezanih sa neuroendokrinim tumorima
Preporučena početna doza je 60 - 120 mg primijenjena svakih 28 dana.
Dozu treba prilagoditi stepenu postignutog olakšanja simptoma.
Renalna i/ili hepatička oštećenja
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre nije potrebno
prilagođavanje doze usljed velike terapijske širine lanreotida (vidjeti
dio 5.2).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, nije neophodno prilagođavanje doze usljed
velike terapijske širine lanreotida (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Somatuline Autogel nije ustanovljena kod
djece i adolescenata.
Način primjene
Rastvor lijeka Somatuline Autogel treba ubrizgati kao duboku subkutanu
injekciju u gornji eksterni kvadrant glutealne regije ili u gornji
spoljašnji dio butine.
Kod pacijenata koji primaju stabilne doze lijeka Somatuline Autogel,
nakon adekvatne obuke, injekciju mogu aplikovati ili oni sami ili osoba
koja je prošla tu obuku. U slučaju da pacijent sam vrši aplikaciju,
injekciju treba dati u gornji spoljašnji dio butine.
Odluku o tome da pacijent ili druga obučena osoba vrše davanje injekcije
treba da donese ljekar.
Nezavisno od mjesta primjene, kožu ne treba nabirati i iglu treba ubosti
brzo, cijelom njenom dužinom, pod pravim uglom na kožu.
Mjesto primjene treba naizmjenično mijenjati između lijeve i desne
strane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, somatostatin ili slične peptide
ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
- Lanreotid može da smanji motilitet žučne kese i dovede do formiranja
kamena u žučnoj kesi. Zbog toga se savjetuje redovno praćenje
pacijenata. Postoje postmarketinški izvještaji o kamenu u žučnoj kesi
koji dovodi do komplikacija, uključujući holecistitis, holangitis i
pankreatitis, koje zahtijevaju holecistektomiju kod pacijenata koji
uzimaju lanreotid. Ako se sumnja na komplikacije holelitijaze, treba
prestati sa uzimanjem lanreotida i liječiti ih na odgovarajući način.
- Farmakološke studije na životinjama i ljudima pokazuju da lanreotid,
kao i somatostatin i njegovi analozi, inhibira sekreciju insulina i
glukagona. Zbog toga kod pacijenata koji primaju terapiju lanreotidom
može doći do pojave hipoglikemije ili hiperglikemije. Potrebno je
kontrolisati vrijednosti šećera u krvi na početku terapije i prilikom
prilagođavanja doze i u skladu sa tim prilagoditi terapiju
antidijebeticima.
- Kod pacijenata sa akromegalijom koji su liječeni lanreotidom
primijećeno je blago smanjenje funkcije tireoidne žlijezde, iako se
klinički hipotireoidizam javljao rijetko. Kada je to klinički
indikovano, treba sprovoditi laboratorijski funkcionalne testove
tireoidne žlijezde.
- Kod pacijenata koji nemaju srčane probleme, lanreotid može da izazove
usporen srčani ritam koji ne mora obavezno da dovede do bradikardije.
Kod pacijenata koji imaju srčanih poremećaja može se javiti sinusna
bradikardija. Savjetuje se oprez pri započinjanju terapije lanreotidom
kod pacijenata sa bradikardijom (vidjeti dio 4.5).
- Kod nekih pacijenata sa gastroenteropankreasnim neuroendokrinim
tumorima, liječenih lanreotidom, uočena je egzokrina insuficijencija
pankreasa (engl. Pancreatic exocrine insufficiency, PEI). Simptomi PEI
mogu da uključuju steatoreju, rijetke stolice, abdominalnu nadutost i
gubitak tjelesne mase. Kod pacijenata sa navedenim simptomima potrebno
je razmotriti skrining na PEI i uvođenje odgovarajuće terapije u
skladu sa kliničkim smjernicama.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
- Farmakološki gastrointestinalni efekti lanreotida mogu da dovedu do
smanjenja intestinalne resorpcije istovremeno primijenjenih ljekova,
uključujući ciklosporin. Istovremena primjena lanreotida sa
ciklosporinom može dovesti do smanjenja relativne bioraspoloživosti
ciklosporina, tako da može biti potrebno podešavanje doze ciklosporina
kako bi se održale terapijske vrijednosti.
- Interakcije sa ljekovima koji se u velikom procentu vezuju za proteine
plazme su malo vjerovatne jer se lanreotid umjereno vezuje za proteine
u serumu.
- Ograničeni literaturni podaci ukazuju da istovremena primjena analoga
somatostatina i bromokriptina može povećati raspoloživost
bromokriptina.
- Istovremena primjena ljekova koji indukuju bradikardiju (npr. beta
blokatori) može da ima dodatni efekat na blago usporavanje srčanog
ritma izazvanog lanreotidom. Može biti potrebno prilagođavanje doze
ovih istovremeno primijenjenih ljekova.
- Postoje ograničeni podaci koji ukazuju na to da analozi somatostatina
mogu da smanje metabolički klirens jedinjenja koja se metabolišu
posredstvom enzima citohroma P450, što može biti posljedica supresije
hormona rasta. Budući da se ovakav efekat lanreotida ne može
isključiti, savjetuje se oprez kada se primjenjuju drugi ljekovi koji
se metabolišu posredstvom CYP3A4, a koji imaju mali terapijski indeks
(npr. kvinidin, terfenadin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Postoji ograničeni broj podataka (manje od 300 ishoda trudnoće) o
upotrebi lanreotida kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, ali bez
dokaza o teratogenim efektima (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za
ljude nije poznat.
Kao mjera predostrožnosti, poželjno je izbjegavati upotrebu lanreotida
tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se lijek Somatuline Autogel izlučuje u majčino
mlijeko.
Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti.
Lijek Somatuline Autogel ne treba koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Smanjen fertilitet je uočen kod ženki pacova usljed inhibicije sekrecije
GH pri dozama većim od terapijskih doza kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Somatuline Autogel ima blag ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o
uticaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
Međutim, tokom upotrebe ovog lijeka zabilježena je vrtoglavica (vidjeti
dio 4.8). Ukoliko pacijent osjeti vrtoglavicu, ne treba da vozi niti
rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva koja su se javljala kod pacijenata sa akromegalijom i
GEP-NET liječenih lanreotidom u kliničkim studijama navedena su po
klasama sistema organa u skladu sa sljedećom klasifikacijom: veoma često
(≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Najčešće očekivane neželjene reakcije nakon primjene lanreotida su
poremećaji gastrointestinalnog sistema (najčešće su prijavljene dijareja
i bol u stomaku, obično blagog ili umjerenog intenziteta i prolaznog
karaktera), holelitijaza (često bez simptoma) i reakcije na mjestu
primjene injekcije (bol, čvorići i induracija (otok i otvrdnuće)).
Profil neželjenih reakcija je sličan kod svih indikacija.
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Sistem organa | Veoma često | često (≥1/100 do | povremeno | postmarketinška |
| | (≥1/10) | <1/10) | (≥1/1000 do | |
| | | | <1/100) | bezbjednosna |
| | | | | |
| | | | | saznanja |
| | | | | |
| | | | | (nepoznata |
| | | | | |
| | | | | učestalost) |
+====================+==============+:=================+===============+==================+
| Poremećaji | | hipoglikemija, | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | smanjen | | |
| | | apetit**, | | |
| | | hiperglikemija, | | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus, | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Psihijatrijski | | | nesanica* | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica, | | |
| sistema | | glavobolja, | | |
| | | letargija** | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Kardiološki | | sinusna | | |
| poremećaji | | bradikardija* | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Vaskularni | | | naleti | |
| poremećaji | | | vrućine* | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | mučnina, | obezbojavanje | egzokrina |
| poremećaji | rijetke | povraćanje, | fecesa* | insuficijencija |
| | stolice*, | konstipacija, | | pankreasa, |
| | bol u | nadutost, | | pankreatitis |
| | abdomenu | distenzija | | |
| | | abdomena, | | |
| | | osjećaj | | |
| | | nelagodnosti u | | |
| | | stomaku*, | | |
| | | dispepsija | | |
| | | steatoreja** | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Hepatobilijarni | Holelitijaza | bilijarna | | holecistitis, |
| poremećaji | | dilatacija * | | |
| | | | | holangitis |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Poremećaji | | Bol u | | |
| mišićno-skeletnog | | mišićno-koštanom | | |
| i vezivnog tkiva | | sistemu**, | | |
| | | mijalgija** | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | alopecija, | | |
| potkožnog tkiva | | hipotrihoza* | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | astenija, zamor, | | apsces na mjestu |
| reakcije na mjestu | | reakcije na | | ubrizgavanja |
| primjene | | mjestu primjene | | |
| | | injekcije (bol, | | |
| | | masa, | | |
| | | induracija, | | |
| | | čvorići, | | |
| | | pruritus) | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Laboratorijska | | povećane | povećane | |
| ispitivanja | | vrijednosti | vrijednosti | |
| | | ALT*, odstupanje | AST*, | |
| | | od normalnih | povećane | |
| | | vrijednosti | vrijednosti | |
| | | AST*, odstupanje | alkalne | |
| | | od normalnih | fosfataze*, | |
| | | vrijednosti | odstupanje od | |
| | | ALT*, povećane | normalnih | |
| | | vrijednosti | vrijednosti | |
| | | bilirubina*, | bilirubina*, | |
| | | povećane | smanjene | |
| | | vrijednosti | vrijednosti | |
| | | glukoze u krvi*, | natrijuma u | |
| | | povećane | | |
| | | vrijednosti | krvi* | |
| | | glikoziliranog | | |
| | | hemoglobina*, | | |
| | | smanjena | | |
| | | tjelesna masa, | | |
| | | smanjene | | |
| | | vrijednosti | | |
| | | enzima | | |
| | | pankreasa** | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Poremećaji imunog | | | | alergijske |
| sistema | | | | reakcije |
| | | | | |
| | | | | (uključujući |
| | | | | |
| | | | | angioedem, |
| | | | | |
| | | | | anafilaksu, |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost) |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
* na osnovu studija kod pacijenata sa akromegalijom
** na osnovu studija kod pacijenata sa GEP-NET
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, terapija je simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti hormona rasta
ATC kod: H01CB03
Mehanizam dejstva:
Lanreotid je oktapeptidni analog prirodnog somatostatina. Kao i
somatostatin, lanreotid je inhibitor različitih endokrinih,
neuroendokrinih, egzokrinih i parakrinih funkcija. Ima visok afinitet za
humane somatostatinske receptore (SSTR) 2, 3 i 5 i smanjen afinitet
vezivanja za humane SSTR 1 i 4. Aktivnost na SSTR 2 i 5 se smatra
glavnim mehanizmom odgovornim za inhibiciju hormona rasta (GH).
Lanreotid je aktivniji od prirodnog somatostatina i dejstvo mu je
značajno duže.
Lanreotid, kao i somatostatin, ispoljava opštu egzokrinu antisekretornu
aktivnost. Inhibira bazalnu sekreciju motilina, gastričnog inhibitornog
peptida i pankreasnog polipeptida, ali nema značajan efekat na lučenje
sekretina i gastrina u stanju gladovanja. Osim toga, lanreotid smanjuje
vrijednosti hromogranina A u plazmi i 5 hidroksiindolacetatne kiseline u
urinu kod pacijenata sa GEP-NET i povećanim vrijednostima ovih tumor
markera. Lanreotid primjetno smanjuje obrokom indukovano povećanje
protoka krvi kroz gornju mezenteričnu arteriju i portalni venski
krvotok. Lanreotid značajno smanjuje sekreciju vode, natrijuma, kalijuma
i hlorida u jejunumu stimulisanu prostaglandinom E1. Lanreotid smanjuje
vrijednosti prolaktina kod pacijenata sa akromegalijom koji su na
dugotrajnoj terapiji.
U otvorenoj studiji, lijek Somatuline Autogel 120 mg je primjenjivan
svakih 28 dana tokom 48 nedjelja kod 90 prethodno neliječenih
akromegaličnih pacijenata sa dijagnozom makroadenoma hipofize. Dok stopa
odgovora nije dostigla statistčku značajnost, klinički relevantno
smanjenje obima tumora od ≥ 20% je zabilježeno u 56/89 (63%, 95%
CI:52% - 73%) pacijenata u 48. nedjelji.
U 48. nedjelji, prosječno smanjenje zapremine tumora je iznosilo 26,8%,
GH vrijednosti su bile ispod 2,5 mikrograma/l kod 77,8% pacijenata, a
vrijednosti IGF-1 su normalizovane kod 50%. Normalizacija vrijednosti
IGF-1 u kombinaciji sa vrijednostima GH ispod 2,5 mikrograma/l
primjećeni su kod 43,5% pacijenata. Većina pacijenata je prijavila jasno
ublažavanje simptoma akromegalije kao što su umor, pojačano znojenje,
artralgija i oticanje mekih tkiva. Od 12. nedjelje pa nadalje primjećeno
je i rano i kontinuirano smanjenje volumena tumora, kao i GH i IGF-1
nivoa. Studija je isključila pacijente za koje se očekivalo da je
neophodna hirurška intervencija na hipofizi ili radioterapija tokom
perioda ispitivanja.
Randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana
studija faze III, u trajanju od 96 nedjelja, sprovedena je sa Somatuline
Autogelom kod pacijenata sa gastroenteropankreasnim neuroendokrinim
tumorima u cilju procjene antiproliferativnog efekta lanreotida.
Pacijenti su randomizovani 1:1 kako bi primili ili lijek Somatuline
Autogel 120 mg svakih 28 dana (n=101) ili placebo (n=103). Randomizacija
je određena prethodnom terapijom na početku i prisustvom/ odsustvom
progresije na početku, procijenjeno na osnovu RECIST 1,0 (engl. Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours) tokom 3 do 6 mjeseci skrining
faze.
Pacijenti su imali metastatske i/ili lokalno uznapredovale neoperabilne
bolesti sa histološki potvrđenim, dobro ili umjereno dobro
diferenciranim tumorima, primarno lokalizovanim u pankreasu (44,6%
pacijenata), središnjem (36,7%) ili završnom (6,9%) dijelu digestivnog
trakta ili je primarna lokalizacija bila nepoznata (12,7%).
69 % pacijenta sa GEP-NET je imalo tumor gradusa 1 (G1), definisan bilo
indeksom proliferacije Ki67≤ 2% (50,5% ukupne populacije pacijenata) ili
mitotskim indeksom < 2 mitoze /10 HPF (18,5% ukupne populacije
pacijenata) i 30 % pacijenata sa GEP-NET je imalo tumore u nižem opsegu
gradusa 2 (G2) (definisan indeksom proliferacije Ki67 index > 2% - ≤
10%). Gradus nije bio dostupan kod 1% pacijenata. U studiji su
isključeni pacijenti sa G2 GEP-NET sa većim indeksom ćelijske
proliferacije (Ki 67 >10% - ≤ 20%) i G3 GEP neuroendokrinim karcinomima
(Ki 67 index > 20%).
Ukupno, 52,5% pacjenata je imalo tumorsko opterećenje jetre ≤10%, 14,5%
je imalo tumorsko opterećenje jetre > 10 i ≤ 25%, a 33% je imalo
tumorsko opterećenje jetre >25%.
Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije
bolesti (engl. progression-free survival, PFS) mjereno kao vrijeme do
progresije bolesti sa RECIST 1,0 ili do smrtnog ishoda u toku 96
nedjelja nakon prve primjene lijeka. Za analizu PFS korišćene su
nezavisne, centralno obrađene radiološke procjene progresije.
Tabela 1. Rezultati efikasnosti studije faze III
+---------------------------------+-----------+--------------+--------------+
| Medijana preživljavanja bez | Odnos | Smanjenje | p-vrijednost |
| progresije bolesti (nedjelje) | rizika | rizika od | |
| | (95% CI) | progresije | |
| | | bolesti ili | |
| | | smrtnog | |
| | | ishoda | |
+----------------+----------------+ | | |
| Somatuline | Placebo | | | |
| Autogel | | | | |
| | (n=103) | | | |
| (n=101) | | | | |
+:===============+:===============+:==========+:=============+:=============+
| > 96 nedjelja | 72,00 nedjelje | 0,470 | 53 % | 0,0002 |
| | | | | |
| | (95% CI: | (0,304; | | |
| | 48,57; 96,00) | 0,729) | | |
+----------------+----------------+-----------+--------------+--------------+
Slika 1. Kaplan-Meier krive preživljavanja bez progresije bolesti
[Figure 1 PFS Kaplan Meier - 27may2014 - With ATG instead of Depot
2Jun2014]
Pozitivan efekat lanreotida u smanjenju rizika od progresije bolesti ili
smrtnog ishoda je bio konzistentan nezavisno od lokalizacije primarnog
tumora, tumorskog opterećenja jetre, prethodne hemoterapije, početnog
Ki67, gradusa tumora ili drugih prethodno određenih karakteristika
prikazanih na slici 2.
Klinički značajna korist lijeka Somatuline Autogel primijećena je u
liječenju pacijenata sa tumorima pankreasa, intestinuma i
drugog/nepoznatog porekla u ispitivanoj populaciji. Ograničen broj
pacijenata sa tumorima zadnjeg dijela crijeva (14/204) otežao je
interpretaciju rezultata u ovoj podgrupi. Raspoloživi podaci su pokazali
da kod ove grupe pacijenata nije bilo koristi od liječenja lanreotidom.
Slika 2. Rezultati analize varijanse Cox proporcionalnih rizika
PFS[Figure 2 - Cox Hazard - 27may2014- With ATG instead of Depot
2Jun2014]
U produžetku otvorene studije 45,6 % pacijenata (47/103) je prešlo sa
placeba na terapiju lijekom Somatuline Autogel.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje obaveze
dostavljanja rezultata studije sa lijekom Somatuline Autogel kod svih
grupa pedijatrijskih pacijenata sa akromegalijom i uvećanjem hipofize
(pogledati dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj
populaciji). Evropska agencija za ljekove je navela
gastroenteropankreasne neuroendokrine tumore (izuzev neuroblastoma,
neuroganglioblastoma, feohromocitoma) u listi oslobođenih klasa ljekova.
5.2. Farmakokinetički podaci
Intrinzički farmakokinetički parametri lanreotida nakon intravenske
primjene kod zdravih dobrovoljaca ukazuju na ograničenu ekstravaskularnu
distribuciju i stabilan volumen distribucije koji iznosi 16,1 l. Ukupni
klirens je 23,7 l/h, terminalno poluvrijeme eliminacije 1,14 h, a
prosječno vrijeme zadržavanja lijeka 0,68 sati.
U studijama koje su procijenjivale izlučivanje lanreotida, primijećeno
je da se manje od 5 % lanreotida izlučuje putem urina, a manje od 0,5 %
se može naći u fecesu u nepromjenjenom obliku, što ukazuje i na
djelimičnu bilijarnu ekskreciju.
Nakon primjene duboke subkutane injekcije lijeka Somatuline Autogel od
90 mg i 120 mg kod zdravih dobrovoljaca, postižu se prosječne maksimalne
koncentracije lanreotida u serumu od 8,39 ng/ml i 6,79 ng/ml. Ove
vrijednosti Cmax se postižu tokom prvog dana i to nakon 12 i 7 sati
nakon primjene (prosječne vrijednosti). Nakon postizanja maksimalnih
koncentracija, koncentracija lanreotida u serumu opada polako prateći
kinetiku prvog reda uz terminalno poluvrijeme eliminacije od 27,4 i 30,1
dana redom, a 4 nedjelje nakon primjene prosječne koncentracije
lanreotida u serumu iznose 1,11 i 1,69 ng/ml, redom. Apsolutna
bioraspoloživost iznosi 69,0 % i 78,4 %.
Nakon primjene duboke subkutane injekcije lijeka Somatuline Autogel od
90 mg i 120 mg kod pacijenata sa akromegalijom, postižu se prosječne
maksimalne koncentracije lanreotida u serumu od 3,5 ng/ml i 3,1 ng/ml.
Ove vrijednosti Cmax se postižu tokom prvog dana poslije 6 i 24 sata
nakon primjene. Nakon postizanja maksimalnih koncentracija,
koncentracija lanreotida u serumu opada polako prateći kinetiku prvog
reda, a 4 nedjelje nakon primjene prosječne koncentracije lanreotida u
serumu iznose 1,0 i 1,4 ng/ml, redom.
Ravnotežne koncentracije lanreotida u serumu se postižu u prosjeku nakon
primjene 4 injekcije primijenjene svake 4 nedjelje. Nakon ponovljene
primjene doza svake 4 nedjelje prosječne vrijednosti Cmax u ravnotežnom
stanju su iznosile 5,7 i 7,7 ng/ml nakon primjene doza od 90 mg i 120
mg, redom, dok su prosječne vrijednosti Cmin iznosile 2,5 i 3,8 ng/ml.
Indeks fluktuacije između minimalnih i maksimalnih koncentracija bio je
umjeren i kretao se u rasponu od 81 do 108 %.
Nakon primjene duboke subkutane injekcije lijeka Somatuline Autogel od
90 mg i 120 mg kod pacijenata sa akromegalijom, primijećena je linearna
farmakokinetika profila oslobađanja aktivne supstance.
Minimalne serumske koncentracije lanreotida postignute nakon duboke
subkutane primjene tri injekcije lijeka Somatuline Autogel 90 ili 120 mg
svakih 28 dana, slične su ravnotežnim minimalnim koncentracijama
lanreotida u serumu kod pacijenata sa akromegalijom koji su prethodno
bili liječeni intramuskularno primijenjenim lanreotidom od 30 mg u
obliku mikročestica sa produženim oslobađanjem (Somatuline LA), svakih
10 ili 7 dana, redom.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 290 pacijenata sa GEP-NET
koji su primali Somatuline Autogel 120 mg, uočeno je brzo početno
oslobađanje sa prosječnim vrijednostima Cmax od 7,49±7,58 ng/ml nakon
prvog dana primjene pojedinačne injekcije. Ravnotežne koncentracije su
dostignute nakon 5 injekcija lijeka Somatuline Autogel 120 mg svakih 28
dana i održavane sve do posljednje procjene (do 96 nedjelja nakon prve
injekcije). U stanju ravnoteže, prosječne vrijednosti Cmax iznosile su
13,9 ± 7,44 ng/ml i prosječne vrijednosti Cmin u krvi su bile 6,56±1,99
ng/ml. Prosječna vrijednost prividnog terminalnog poluvremena
eliminacije je iznosila 49,8 ± 28.0 dana.
Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega/jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ukupan klirens
lanreotida iz seruma je skoro dvostruko smanjen, uz posljedični porast
poluvremena eliminacije i PIK. Kod osoba sa umjerenim do teškim
oštećenjem jetre primijećeno je smanjenje klirensa (30 %). Volumen
distribucije i srednje vrijeme zadržavanja lanreotida u organizmu su
povećani kod osoba sa insuficijencijom jetre bez obzira na stadijum.
Nije uočen efekat lanreotida na klirens u populacionoj farmakokinetičkoj
analizi kod 165 pacijenata sa GEP-NET sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (106 i 59 redom) koji su primali Somatuline Autogel.
Nisu ispitivani pacijenti sa GEP-NET sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega.
Nisu ispitivani pacijenti sa GEP-NET sa oštećenjem funkcije jetre (prema
Child-Pugh skali).
Nije neophodno mijenjati početnu dozu kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega ili jetre, jer se kod ovih populacija očekuje da
koncentracije lanreotida u serumu budu u granicama koje se tolerišu kod
zdravih ispitanika.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata je primijećeno povećanje poluvremena eliminacije
i srednjeg vremena zadržavanja lijeka u organizmu u poređenju sa zdravim
mladim ljudima. Nije neophodno prilagođavati početnu dozu kod starijih
pacijenata, jer se očekuje da koncentracije lanreotida u serumu kod ove
populacije pacijenata budu u opsegu serumskih koncentracija koje se
dobro podnose među zdravim osobama.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 122 pacijenata sa GEP-NET
starosti od 65 do 85 godina nije uočen uticaj godina na klirens i
volumen distribucije lanreotida.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti u pretkliničkim studijama primijećeni su samo kod izloženosti
koje se smatraju dovoljno velikim u odnosu na maksimalnu izloženost kod
ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku upotrebu.
U studijama karcinogenosti kod pacova i miševa, nisu primijećene
sistemske neoplastične promjene pri dozama većim od terapijskih doza kod
ljudi. Primijećena je povećana incidenca subkutanih tumora na mjestu
primjene injekcije koja je vjerovatno posljedica pojačane frekvencije
primjene doza kod životinja (jednom dnevno) u poređenju sa mjesečnim
doziranjem kod ljudi, te stoga ne može imati klinički značaj.
Rezultati in vivo i in vitro standardnih testova nisu pokazali
genotoksični potencijal lanreotida.
Lanreotid nije bio teratogen kod pacova i zečeva. Embrion/fetalna
toksičnost je primјećena kod pacova (povećan gubitak prije implantacije)
i kod zečeva (povećan gubitak nakon implantacije).
Reproduktivne studije na trudnim pacovima kojima je davano 30 mg/kg
subkutanom injekcijom svake 2 nedjelje (pet puta veća doza od doze kod
ljudi, na osnovu poređenja površine tijela) pokazale su da dolazi do
smanjenog preživljavanja embriona/fetusa. Studije na trudnim zečevima
kojima su davane subkutane injekcije od 0,45 mg/kg/dan (dva puta veća
doza od terapijske izloženosti ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi
od 120 mg, na osnovu poređenja relativne površine tijela) pokazuju
smanjeno preživljavanje fetusa i povećane abnormalnosti fetalnog
skeletnog/mekog tkiva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije,
sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH vrijednosti).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon otvaranja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C ). Čuvati u originalnom
pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka pogledati dio 6.3.
Nakon vađenja iz frižidera proizvod u zaštitnoj kesici se može čuvati na
temperaturi do 40°C najduže 72 sata prije primjene injekcije ili se može
vratiti u frižider i čuvati do kasnije primjene injekcije. Ovaj postupak
se može ponoviti najviše tri puta tako da ukupno vrijeme čuvanja lijeka
van frižidera na temperaturi do 40°C ne bude duže od 72 sata.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje sadrži napunjeni špric (od polipropilena) sa
automatskim zaštitnim sistemom koga čine klip sa štitnikom (od
brom-butil gume) i igla od nerđajućeg čelika pokrivena plastičnom
kapicom.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjeni injekcioni špric pričvršćen za plastično ležište i upakovan u
višeslojnu kesicu (polietilen teraftalat/aluminijum/polietilen laminat).
Pakovanje lijeka Somatuline Autogel, 90 mg, sadrži jedan napunjeni
injekcioni špric sa 0,5 ml rastvora za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu sa pričvršćenom iglom (1,2 mm x 20 mm).
Pakovanje lijeka Somatuline Autogel, 120 mg, sadrži jedan napunjeni
injekcioni špric sa 0,5 ml rastvora za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu sa pričvršćenom iglom (1,2 mm x 20 mm).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu je spreman za
upotrebu.
Nakon prvog otvaranja proizvod treba upotrijebiti odmah.
Za jednokratnu primjenu.
Veoma je važno da se lijek primjeni u skladu sa uputstvima navedenim u
Uputstvu za lijek.
Nemojte upotrebljavati lijek ukoliko je zaštitna kesica oštećena ili
otvorena.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Somatuline Autogel, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 90 mg, napunjeni injekcioni špric, 1 x 90 mg:
2030/24/2747 - 1513
Somatuline Autogel, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 120 mg, napunjeni injekcioni špric, 1 x 120 mg:
2030/24/2749 - 1515
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 09.12.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 24.05.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Somatuline Autogel, 90 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Somatuline Autogel, 120 mg, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: lanreotid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Napunjeni injekcioni špric sadrži 90 mg lanreotida (u obliku lanreotid
acetata).
Napunjeni injekcioni špric sadrži 120 mg lanreotida (u obliku lanreotid
acetata).
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži presićeni rastvor lanreotid
acetata što odgovara 0,246 mg lanreotid baze/mg rastvora, čime se
obezbjeđuje primjena stvarne doze od 90 mg, odnosno 120 mg lanreotida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bijela do slabo žuta polučvrsta faza u injekcionom špricu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Somatuline Autogel je indikovan za:
- dugotrajnu terapiju akromegalije kod pacijenata kod kojih
koncentracije hormona rasta (GH) i/ili insulinu sličnog faktora rasta
1 (IGF-1) ostaju abnormalne nakon operacije i/ili radioterapije, ili
kod pacijenata koji iz drugih razloga zahtijevaju medikamentozni
tretman. Cilj terapije akromegalije jeste smanjiti nivoe GH i IGF-1 i,
ako je moguće, normalizovati njihove vrijednosti;
- olakšanje simptoma povezanih sa akromegalijom;
- terapiju gradus 1 i podgrupe gradus 2 (Ki67 indeks do 10%)
gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (GEP-NETs) intestinuma,
pankreasa ili nepoznatog porijekla kada su isključeni završni djelovi
digestivnog trakta, kod odraslih pacijenata sa neresektabilnom,
lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću (vidjeti dio 5.1);
- terapiju simptoma povezanih sa karcinoidnim tumorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Akromegalija
Preporučena početna doza je 60 do 120 mg primijenjena na svakih 28 dana.
Na primjer, kod pacijenata prethodno liječenih lijekom Somatuline LA u
dozi od 30 mg svakih 14 dana, početna doza za lijek Somatuline Autogel
treba da bude 60 mg svakih 28 dana, odnosno kod pacijenata prethodno
liječenih lijekom Somatuline LA u dozi od 30 mg svakih 10 dana, početna
doza za lijek Somatuline Autogel treba da bude 90 mg svakih 28 dana.
Nakon početne doze, doziranje treba prilagoditi individualnom odgovoru
pacijenta (u skladu sa redukcijom simptoma i/ili redukcijom vrijednosti
GH i/ili IGF-1).
Ukoliko željeni odgovor nije postignut, doza se može povećati.
Ukoliko je postignuta potpuna kontrola simptoma (na osnovu vrijednosti
GH ispod 1 ng/ml, normalnih vrijednosti IGF-1 i/ili izostanak simptoma),
doza se može smanjiti ili alternativno 120 mg se može dati u intervalima
42-56 dana.
Dugotrajno praćenje simptoma treba sprovoditi u skladu sa kliničkim
potrebama. Rutinsku provjeru GH i IGF-1 vrijednosti treba sprovoditi kod
svih pacijenata sa akromegalijom.
Terapija gradus 1 i podgrupe gradus 2 (Ki67 indeks do 10%)
gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (GEP-NETs) intestinuma,
pankreasa ili nepoznatog porijekla kada su isključeni završni djelovi
digestivnog trakta, kod odraslih pacijenata sa neresektabilnom, lokalno
uznapredovalom ili metastatskom bolešću.
Preporučena doza lijeka Somatuline Autogel je jedna injekcija od 120 mg
primijenjena svakih 28 dana. Terapiju lijekom Somatuline Autogel bi
trebalo nastaviti koliko god je potrebno za kontrolu tumora.
Terapija simptoma povezanih sa neuroendokrinim tumorima
Preporučena početna doza je 60 - 120 mg primijenjena svakih 28 dana.
Dozu treba prilagoditi stepenu postignutog olakšanja simptoma.
Renalna i/ili hepatička oštećenja
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre nije potrebno
prilagođavanje doze usljed velike terapijske širine lanreotida (vidjeti
dio 5.2).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, nije neophodno prilagođavanje doze usljed
velike terapijske širine lanreotida (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Somatuline Autogel nije ustanovljena kod
djece i adolescenata.
Način primjene
Rastvor lijeka Somatuline Autogel treba ubrizgati kao duboku subkutanu
injekciju u gornji eksterni kvadrant glutealne regije ili u gornji
spoljašnji dio butine.
Kod pacijenata koji primaju stabilne doze lijeka Somatuline Autogel,
nakon adekvatne obuke, injekciju mogu aplikovati ili oni sami ili osoba
koja je prošla tu obuku. U slučaju da pacijent sam vrši aplikaciju,
injekciju treba dati u gornji spoljašnji dio butine.
Odluku o tome da pacijent ili druga obučena osoba vrše davanje injekcije
treba da donese ljekar.
Nezavisno od mjesta primjene, kožu ne treba nabirati i iglu treba ubosti
brzo, cijelom njenom dužinom, pod pravim uglom na kožu.
Mjesto primjene treba naizmjenično mijenjati između lijeve i desne
strane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, somatostatin ili slične peptide
ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
- Lanreotid može da smanji motilitet žučne kese i dovede do formiranja
kamena u žučnoj kesi. Zbog toga se savjetuje redovno praćenje
pacijenata. Postoje postmarketinški izvještaji o kamenu u žučnoj kesi
koji dovodi do komplikacija, uključujući holecistitis, holangitis i
pankreatitis, koje zahtijevaju holecistektomiju kod pacijenata koji
uzimaju lanreotid. Ako se sumnja na komplikacije holelitijaze, treba
prestati sa uzimanjem lanreotida i liječiti ih na odgovarajući način.
- Farmakološke studije na životinjama i ljudima pokazuju da lanreotid,
kao i somatostatin i njegovi analozi, inhibira sekreciju insulina i
glukagona. Zbog toga kod pacijenata koji primaju terapiju lanreotidom
može doći do pojave hipoglikemije ili hiperglikemije. Potrebno je
kontrolisati vrijednosti šećera u krvi na početku terapije i prilikom
prilagođavanja doze i u skladu sa tim prilagoditi terapiju
antidijebeticima.
- Kod pacijenata sa akromegalijom koji su liječeni lanreotidom
primijećeno je blago smanjenje funkcije tireoidne žlijezde, iako se
klinički hipotireoidizam javljao rijetko. Kada je to klinički
indikovano, treba sprovoditi laboratorijski funkcionalne testove
tireoidne žlijezde.
- Kod pacijenata koji nemaju srčane probleme, lanreotid može da izazove
usporen srčani ritam koji ne mora obavezno da dovede do bradikardije.
Kod pacijenata koji imaju srčanih poremećaja može se javiti sinusna
bradikardija. Savjetuje se oprez pri započinjanju terapije lanreotidom
kod pacijenata sa bradikardijom (vidjeti dio 4.5).
- Kod nekih pacijenata sa gastroenteropankreasnim neuroendokrinim
tumorima, liječenih lanreotidom, uočena je egzokrina insuficijencija
pankreasa (engl. Pancreatic exocrine insufficiency, PEI). Simptomi PEI
mogu da uključuju steatoreju, rijetke stolice, abdominalnu nadutost i
gubitak tjelesne mase. Kod pacijenata sa navedenim simptomima potrebno
je razmotriti skrining na PEI i uvođenje odgovarajuće terapije u
skladu sa kliničkim smjernicama.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
- Farmakološki gastrointestinalni efekti lanreotida mogu da dovedu do
smanjenja intestinalne resorpcije istovremeno primijenjenih ljekova,
uključujući ciklosporin. Istovremena primjena lanreotida sa
ciklosporinom može dovesti do smanjenja relativne bioraspoloživosti
ciklosporina, tako da može biti potrebno podešavanje doze ciklosporina
kako bi se održale terapijske vrijednosti.
- Interakcije sa ljekovima koji se u velikom procentu vezuju za proteine
plazme su malo vjerovatne jer se lanreotid umjereno vezuje za proteine
u serumu.
- Ograničeni literaturni podaci ukazuju da istovremena primjena analoga
somatostatina i bromokriptina može povećati raspoloživost
bromokriptina.
- Istovremena primjena ljekova koji indukuju bradikardiju (npr. beta
blokatori) može da ima dodatni efekat na blago usporavanje srčanog
ritma izazvanog lanreotidom. Može biti potrebno prilagođavanje doze
ovih istovremeno primijenjenih ljekova.
- Postoje ograničeni podaci koji ukazuju na to da analozi somatostatina
mogu da smanje metabolički klirens jedinjenja koja se metabolišu
posredstvom enzima citohroma P450, što može biti posljedica supresije
hormona rasta. Budući da se ovakav efekat lanreotida ne može
isključiti, savjetuje se oprez kada se primjenjuju drugi ljekovi koji
se metabolišu posredstvom CYP3A4, a koji imaju mali terapijski indeks
(npr. kvinidin, terfenadin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Postoji ograničeni broj podataka (manje od 300 ishoda trudnoće) o
upotrebi lanreotida kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, ali bez
dokaza o teratogenim efektima (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za
ljude nije poznat.
Kao mjera predostrožnosti, poželjno je izbjegavati upotrebu lanreotida
tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se lijek Somatuline Autogel izlučuje u majčino
mlijeko.
Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti.
Lijek Somatuline Autogel ne treba koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Smanjen fertilitet je uočen kod ženki pacova usljed inhibicije sekrecije
GH pri dozama većim od terapijskih doza kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Somatuline Autogel ima blag ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o
uticaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
Međutim, tokom upotrebe ovog lijeka zabilježena je vrtoglavica (vidjeti
dio 4.8). Ukoliko pacijent osjeti vrtoglavicu, ne treba da vozi niti
rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva koja su se javljala kod pacijenata sa akromegalijom i
GEP-NET liječenih lanreotidom u kliničkim studijama navedena su po
klasama sistema organa u skladu sa sljedećom klasifikacijom: veoma često
(≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Najčešće očekivane neželjene reakcije nakon primjene lanreotida su
poremećaji gastrointestinalnog sistema (najčešće su prijavljene dijareja
i bol u stomaku, obično blagog ili umjerenog intenziteta i prolaznog
karaktera), holelitijaza (često bez simptoma) i reakcije na mjestu
primjene injekcije (bol, čvorići i induracija (otok i otvrdnuće)).
Profil neželjenih reakcija je sličan kod svih indikacija.
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Sistem organa | Veoma često | često (≥1/100 do | povremeno | postmarketinška |
| | (≥1/10) | <1/10) | (≥1/1000 do | |
| | | | <1/100) | bezbjednosna |
| | | | | |
| | | | | saznanja |
| | | | | |
| | | | | (nepoznata |
| | | | | |
| | | | | učestalost) |
+====================+==============+:=================+===============+==================+
| Poremećaji | | hipoglikemija, | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | smanjen | | |
| | | apetit**, | | |
| | | hiperglikemija, | | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus, | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Psihijatrijski | | | nesanica* | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | | vrtoglavica, | | |
| sistema | | glavobolja, | | |
| | | letargija** | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Kardiološki | | sinusna | | |
| poremećaji | | bradikardija* | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Vaskularni | | | naleti | |
| poremećaji | | | vrućine* | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | mučnina, | obezbojavanje | egzokrina |
| poremećaji | rijetke | povraćanje, | fecesa* | insuficijencija |
| | stolice*, | konstipacija, | | pankreasa, |
| | bol u | nadutost, | | pankreatitis |
| | abdomenu | distenzija | | |
| | | abdomena, | | |
| | | osjećaj | | |
| | | nelagodnosti u | | |
| | | stomaku*, | | |
| | | dispepsija | | |
| | | steatoreja** | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Hepatobilijarni | Holelitijaza | bilijarna | | holecistitis, |
| poremećaji | | dilatacija * | | |
| | | | | holangitis |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Poremećaji | | Bol u | | |
| mišićno-skeletnog | | mišićno-koštanom | | |
| i vezivnog tkiva | | sistemu**, | | |
| | | mijalgija** | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | alopecija, | | |
| potkožnog tkiva | | hipotrihoza* | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | astenija, zamor, | | apsces na mjestu |
| reakcije na mjestu | | reakcije na | | ubrizgavanja |
| primjene | | mjestu primjene | | |
| | | injekcije (bol, | | |
| | | masa, | | |
| | | induracija, | | |
| | | čvorići, | | |
| | | pruritus) | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Laboratorijska | | povećane | povećane | |
| ispitivanja | | vrijednosti | vrijednosti | |
| | | ALT*, odstupanje | AST*, | |
| | | od normalnih | povećane | |
| | | vrijednosti | vrijednosti | |
| | | AST*, odstupanje | alkalne | |
| | | od normalnih | fosfataze*, | |
| | | vrijednosti | odstupanje od | |
| | | ALT*, povećane | normalnih | |
| | | vrijednosti | vrijednosti | |
| | | bilirubina*, | bilirubina*, | |
| | | povećane | smanjene | |
| | | vrijednosti | vrijednosti | |
| | | glukoze u krvi*, | natrijuma u | |
| | | povećane | | |
| | | vrijednosti | krvi* | |
| | | glikoziliranog | | |
| | | hemoglobina*, | | |
| | | smanjena | | |
| | | tjelesna masa, | | |
| | | smanjene | | |
| | | vrijednosti | | |
| | | enzima | | |
| | | pankreasa** | | |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
| Poremećaji imunog | | | | alergijske |
| sistema | | | | reakcije |
| | | | | |
| | | | | (uključujući |
| | | | | |
| | | | | angioedem, |
| | | | | |
| | | | | anafilaksu, |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost) |
+--------------------+--------------+------------------+---------------+------------------+
* na osnovu studija kod pacijenata sa akromegalijom
** na osnovu studija kod pacijenata sa GEP-NET
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, terapija je simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti hormona rasta
ATC kod: H01CB03
Mehanizam dejstva:
Lanreotid je oktapeptidni analog prirodnog somatostatina. Kao i
somatostatin, lanreotid je inhibitor različitih endokrinih,
neuroendokrinih, egzokrinih i parakrinih funkcija. Ima visok afinitet za
humane somatostatinske receptore (SSTR) 2, 3 i 5 i smanjen afinitet
vezivanja za humane SSTR 1 i 4. Aktivnost na SSTR 2 i 5 se smatra
glavnim mehanizmom odgovornim za inhibiciju hormona rasta (GH).
Lanreotid je aktivniji od prirodnog somatostatina i dejstvo mu je
značajno duže.
Lanreotid, kao i somatostatin, ispoljava opštu egzokrinu antisekretornu
aktivnost. Inhibira bazalnu sekreciju motilina, gastričnog inhibitornog
peptida i pankreasnog polipeptida, ali nema značajan efekat na lučenje
sekretina i gastrina u stanju gladovanja. Osim toga, lanreotid smanjuje
vrijednosti hromogranina A u plazmi i 5 hidroksiindolacetatne kiseline u
urinu kod pacijenata sa GEP-NET i povećanim vrijednostima ovih tumor
markera. Lanreotid primjetno smanjuje obrokom indukovano povećanje
protoka krvi kroz gornju mezenteričnu arteriju i portalni venski
krvotok. Lanreotid značajno smanjuje sekreciju vode, natrijuma, kalijuma
i hlorida u jejunumu stimulisanu prostaglandinom E1. Lanreotid smanjuje
vrijednosti prolaktina kod pacijenata sa akromegalijom koji su na
dugotrajnoj terapiji.
U otvorenoj studiji, lijek Somatuline Autogel 120 mg je primjenjivan
svakih 28 dana tokom 48 nedjelja kod 90 prethodno neliječenih
akromegaličnih pacijenata sa dijagnozom makroadenoma hipofize. Dok stopa
odgovora nije dostigla statistčku značajnost, klinički relevantno
smanjenje obima tumora od ≥ 20% je zabilježeno u 56/89 (63%, 95%
CI:52% - 73%) pacijenata u 48. nedjelji.
U 48. nedjelji, prosječno smanjenje zapremine tumora je iznosilo 26,8%,
GH vrijednosti su bile ispod 2,5 mikrograma/l kod 77,8% pacijenata, a
vrijednosti IGF-1 su normalizovane kod 50%. Normalizacija vrijednosti
IGF-1 u kombinaciji sa vrijednostima GH ispod 2,5 mikrograma/l
primjećeni su kod 43,5% pacijenata. Većina pacijenata je prijavila jasno
ublažavanje simptoma akromegalije kao što su umor, pojačano znojenje,
artralgija i oticanje mekih tkiva. Od 12. nedjelje pa nadalje primjećeno
je i rano i kontinuirano smanjenje volumena tumora, kao i GH i IGF-1
nivoa. Studija je isključila pacijente za koje se očekivalo da je
neophodna hirurška intervencija na hipofizi ili radioterapija tokom
perioda ispitivanja.
Randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana
studija faze III, u trajanju od 96 nedjelja, sprovedena je sa Somatuline
Autogelom kod pacijenata sa gastroenteropankreasnim neuroendokrinim
tumorima u cilju procjene antiproliferativnog efekta lanreotida.
Pacijenti su randomizovani 1:1 kako bi primili ili lijek Somatuline
Autogel 120 mg svakih 28 dana (n=101) ili placebo (n=103). Randomizacija
je određena prethodnom terapijom na početku i prisustvom/ odsustvom
progresije na početku, procijenjeno na osnovu RECIST 1,0 (engl. Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours) tokom 3 do 6 mjeseci skrining
faze.
Pacijenti su imali metastatske i/ili lokalno uznapredovale neoperabilne
bolesti sa histološki potvrđenim, dobro ili umjereno dobro
diferenciranim tumorima, primarno lokalizovanim u pankreasu (44,6%
pacijenata), središnjem (36,7%) ili završnom (6,9%) dijelu digestivnog
trakta ili je primarna lokalizacija bila nepoznata (12,7%).
69 % pacijenta sa GEP-NET je imalo tumor gradusa 1 (G1), definisan bilo
indeksom proliferacije Ki67≤ 2% (50,5% ukupne populacije pacijenata) ili
mitotskim indeksom < 2 mitoze /10 HPF (18,5% ukupne populacije
pacijenata) i 30 % pacijenata sa GEP-NET je imalo tumore u nižem opsegu
gradusa 2 (G2) (definisan indeksom proliferacije Ki67 index > 2% - ≤
10%). Gradus nije bio dostupan kod 1% pacijenata. U studiji su
isključeni pacijenti sa G2 GEP-NET sa većim indeksom ćelijske
proliferacije (Ki 67 >10% - ≤ 20%) i G3 GEP neuroendokrinim karcinomima
(Ki 67 index > 20%).
Ukupno, 52,5% pacjenata je imalo tumorsko opterećenje jetre ≤10%, 14,5%
je imalo tumorsko opterećenje jetre > 10 i ≤ 25%, a 33% je imalo
tumorsko opterećenje jetre >25%.
Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije
bolesti (engl. progression-free survival, PFS) mjereno kao vrijeme do
progresije bolesti sa RECIST 1,0 ili do smrtnog ishoda u toku 96
nedjelja nakon prve primjene lijeka. Za analizu PFS korišćene su
nezavisne, centralno obrađene radiološke procjene progresije.
Tabela 1. Rezultati efikasnosti studije faze III
+---------------------------------+-----------+--------------+--------------+
| Medijana preživljavanja bez | Odnos | Smanjenje | p-vrijednost |
| progresije bolesti (nedjelje) | rizika | rizika od | |
| | (95% CI) | progresije | |
| | | bolesti ili | |
| | | smrtnog | |
| | | ishoda | |
+----------------+----------------+ | | |
| Somatuline | Placebo | | | |
| Autogel | | | | |
| | (n=103) | | | |
| (n=101) | | | | |
+:===============+:===============+:==========+:=============+:=============+
| > 96 nedjelja | 72,00 nedjelje | 0,470 | 53 % | 0,0002 |
| | | | | |
| | (95% CI: | (0,304; | | |
| | 48,57; 96,00) | 0,729) | | |
+----------------+----------------+-----------+--------------+--------------+
Slika 1. Kaplan-Meier krive preživljavanja bez progresije bolesti
[Figure 1 PFS Kaplan Meier - 27may2014 - With ATG instead of Depot
2Jun2014]
Pozitivan efekat lanreotida u smanjenju rizika od progresije bolesti ili
smrtnog ishoda je bio konzistentan nezavisno od lokalizacije primarnog
tumora, tumorskog opterećenja jetre, prethodne hemoterapije, početnog
Ki67, gradusa tumora ili drugih prethodno određenih karakteristika
prikazanih na slici 2.
Klinički značajna korist lijeka Somatuline Autogel primijećena je u
liječenju pacijenata sa tumorima pankreasa, intestinuma i
drugog/nepoznatog porekla u ispitivanoj populaciji. Ograničen broj
pacijenata sa tumorima zadnjeg dijela crijeva (14/204) otežao je
interpretaciju rezultata u ovoj podgrupi. Raspoloživi podaci su pokazali
da kod ove grupe pacijenata nije bilo koristi od liječenja lanreotidom.
Slika 2. Rezultati analize varijanse Cox proporcionalnih rizika
PFS[Figure 2 - Cox Hazard - 27may2014- With ATG instead of Depot
2Jun2014]
U produžetku otvorene studije 45,6 % pacijenata (47/103) je prešlo sa
placeba na terapiju lijekom Somatuline Autogel.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje obaveze
dostavljanja rezultata studije sa lijekom Somatuline Autogel kod svih
grupa pedijatrijskih pacijenata sa akromegalijom i uvećanjem hipofize
(pogledati dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj
populaciji). Evropska agencija za ljekove je navela
gastroenteropankreasne neuroendokrine tumore (izuzev neuroblastoma,
neuroganglioblastoma, feohromocitoma) u listi oslobođenih klasa ljekova.
5.2. Farmakokinetički podaci
Intrinzički farmakokinetički parametri lanreotida nakon intravenske
primjene kod zdravih dobrovoljaca ukazuju na ograničenu ekstravaskularnu
distribuciju i stabilan volumen distribucije koji iznosi 16,1 l. Ukupni
klirens je 23,7 l/h, terminalno poluvrijeme eliminacije 1,14 h, a
prosječno vrijeme zadržavanja lijeka 0,68 sati.
U studijama koje su procijenjivale izlučivanje lanreotida, primijećeno
je da se manje od 5 % lanreotida izlučuje putem urina, a manje od 0,5 %
se može naći u fecesu u nepromjenjenom obliku, što ukazuje i na
djelimičnu bilijarnu ekskreciju.
Nakon primjene duboke subkutane injekcije lijeka Somatuline Autogel od
90 mg i 120 mg kod zdravih dobrovoljaca, postižu se prosječne maksimalne
koncentracije lanreotida u serumu od 8,39 ng/ml i 6,79 ng/ml. Ove
vrijednosti Cmax se postižu tokom prvog dana i to nakon 12 i 7 sati
nakon primjene (prosječne vrijednosti). Nakon postizanja maksimalnih
koncentracija, koncentracija lanreotida u serumu opada polako prateći
kinetiku prvog reda uz terminalno poluvrijeme eliminacije od 27,4 i 30,1
dana redom, a 4 nedjelje nakon primjene prosječne koncentracije
lanreotida u serumu iznose 1,11 i 1,69 ng/ml, redom. Apsolutna
bioraspoloživost iznosi 69,0 % i 78,4 %.
Nakon primjene duboke subkutane injekcije lijeka Somatuline Autogel od
90 mg i 120 mg kod pacijenata sa akromegalijom, postižu se prosječne
maksimalne koncentracije lanreotida u serumu od 3,5 ng/ml i 3,1 ng/ml.
Ove vrijednosti Cmax se postižu tokom prvog dana poslije 6 i 24 sata
nakon primjene. Nakon postizanja maksimalnih koncentracija,
koncentracija lanreotida u serumu opada polako prateći kinetiku prvog
reda, a 4 nedjelje nakon primjene prosječne koncentracije lanreotida u
serumu iznose 1,0 i 1,4 ng/ml, redom.
Ravnotežne koncentracije lanreotida u serumu se postižu u prosjeku nakon
primjene 4 injekcije primijenjene svake 4 nedjelje. Nakon ponovljene
primjene doza svake 4 nedjelje prosječne vrijednosti Cmax u ravnotežnom
stanju su iznosile 5,7 i 7,7 ng/ml nakon primjene doza od 90 mg i 120
mg, redom, dok su prosječne vrijednosti Cmin iznosile 2,5 i 3,8 ng/ml.
Indeks fluktuacije između minimalnih i maksimalnih koncentracija bio je
umjeren i kretao se u rasponu od 81 do 108 %.
Nakon primjene duboke subkutane injekcije lijeka Somatuline Autogel od
90 mg i 120 mg kod pacijenata sa akromegalijom, primijećena je linearna
farmakokinetika profila oslobađanja aktivne supstance.
Minimalne serumske koncentracije lanreotida postignute nakon duboke
subkutane primjene tri injekcije lijeka Somatuline Autogel 90 ili 120 mg
svakih 28 dana, slične su ravnotežnim minimalnim koncentracijama
lanreotida u serumu kod pacijenata sa akromegalijom koji su prethodno
bili liječeni intramuskularno primijenjenim lanreotidom od 30 mg u
obliku mikročestica sa produženim oslobađanjem (Somatuline LA), svakih
10 ili 7 dana, redom.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 290 pacijenata sa GEP-NET
koji su primali Somatuline Autogel 120 mg, uočeno je brzo početno
oslobađanje sa prosječnim vrijednostima Cmax od 7,49±7,58 ng/ml nakon
prvog dana primjene pojedinačne injekcije. Ravnotežne koncentracije su
dostignute nakon 5 injekcija lijeka Somatuline Autogel 120 mg svakih 28
dana i održavane sve do posljednje procjene (do 96 nedjelja nakon prve
injekcije). U stanju ravnoteže, prosječne vrijednosti Cmax iznosile su
13,9 ± 7,44 ng/ml i prosječne vrijednosti Cmin u krvi su bile 6,56±1,99
ng/ml. Prosječna vrijednost prividnog terminalnog poluvremena
eliminacije je iznosila 49,8 ± 28.0 dana.
Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega/jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ukupan klirens
lanreotida iz seruma je skoro dvostruko smanjen, uz posljedični porast
poluvremena eliminacije i PIK. Kod osoba sa umjerenim do teškim
oštećenjem jetre primijećeno je smanjenje klirensa (30 %). Volumen
distribucije i srednje vrijeme zadržavanja lanreotida u organizmu su
povećani kod osoba sa insuficijencijom jetre bez obzira na stadijum.
Nije uočen efekat lanreotida na klirens u populacionoj farmakokinetičkoj
analizi kod 165 pacijenata sa GEP-NET sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (106 i 59 redom) koji su primali Somatuline Autogel.
Nisu ispitivani pacijenti sa GEP-NET sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega.
Nisu ispitivani pacijenti sa GEP-NET sa oštećenjem funkcije jetre (prema
Child-Pugh skali).
Nije neophodno mijenjati početnu dozu kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega ili jetre, jer se kod ovih populacija očekuje da
koncentracije lanreotida u serumu budu u granicama koje se tolerišu kod
zdravih ispitanika.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata je primijećeno povećanje poluvremena eliminacije
i srednjeg vremena zadržavanja lijeka u organizmu u poređenju sa zdravim
mladim ljudima. Nije neophodno prilagođavati početnu dozu kod starijih
pacijenata, jer se očekuje da koncentracije lanreotida u serumu kod ove
populacije pacijenata budu u opsegu serumskih koncentracija koje se
dobro podnose među zdravim osobama.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 122 pacijenata sa GEP-NET
starosti od 65 do 85 godina nije uočen uticaj godina na klirens i
volumen distribucije lanreotida.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti u pretkliničkim studijama primijećeni su samo kod izloženosti
koje se smatraju dovoljno velikim u odnosu na maksimalnu izloženost kod
ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku upotrebu.
U studijama karcinogenosti kod pacova i miševa, nisu primijećene
sistemske neoplastične promjene pri dozama većim od terapijskih doza kod
ljudi. Primijećena je povećana incidenca subkutanih tumora na mjestu
primjene injekcije koja je vjerovatno posljedica pojačane frekvencije
primjene doza kod životinja (jednom dnevno) u poređenju sa mjesečnim
doziranjem kod ljudi, te stoga ne može imati klinički značaj.
Rezultati in vivo i in vitro standardnih testova nisu pokazali
genotoksični potencijal lanreotida.
Lanreotid nije bio teratogen kod pacova i zečeva. Embrion/fetalna
toksičnost je primјećena kod pacova (povećan gubitak prije implantacije)
i kod zečeva (povećan gubitak nakon implantacije).
Reproduktivne studije na trudnim pacovima kojima je davano 30 mg/kg
subkutanom injekcijom svake 2 nedjelje (pet puta veća doza od doze kod
ljudi, na osnovu poređenja površine tijela) pokazale su da dolazi do
smanjenog preživljavanja embriona/fetusa. Studije na trudnim zečevima
kojima su davane subkutane injekcije od 0,45 mg/kg/dan (dva puta veća
doza od terapijske izloženosti ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi
od 120 mg, na osnovu poređenja relativne površine tijela) pokazuju
smanjeno preživljavanje fetusa i povećane abnormalnosti fetalnog
skeletnog/mekog tkiva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije,
sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH vrijednosti).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon otvaranja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C ). Čuvati u originalnom
pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka pogledati dio 6.3.
Nakon vađenja iz frižidera proizvod u zaštitnoj kesici se može čuvati na
temperaturi do 40°C najduže 72 sata prije primjene injekcije ili se može
vratiti u frižider i čuvati do kasnije primjene injekcije. Ovaj postupak
se može ponoviti najviše tri puta tako da ukupno vrijeme čuvanja lijeka
van frižidera na temperaturi do 40°C ne bude duže od 72 sata.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje sadrži napunjeni špric (od polipropilena) sa
automatskim zaštitnim sistemom koga čine klip sa štitnikom (od
brom-butil gume) i igla od nerđajućeg čelika pokrivena plastičnom
kapicom.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjeni injekcioni špric pričvršćen za plastično ležište i upakovan u
višeslojnu kesicu (polietilen teraftalat/aluminijum/polietilen laminat).
Pakovanje lijeka Somatuline Autogel, 90 mg, sadrži jedan napunjeni
injekcioni špric sa 0,5 ml rastvora za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu sa pričvršćenom iglom (1,2 mm x 20 mm).
Pakovanje lijeka Somatuline Autogel, 120 mg, sadrži jedan napunjeni
injekcioni špric sa 0,5 ml rastvora za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu sa pričvršćenom iglom (1,2 mm x 20 mm).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu je spreman za
upotrebu.
Nakon prvog otvaranja proizvod treba upotrijebiti odmah.
Za jednokratnu primjenu.
Veoma je važno da se lijek primjeni u skladu sa uputstvima navedenim u
Uputstvu za lijek.
Nemojte upotrebljavati lijek ukoliko je zaštitna kesica oštećena ili
otvorena.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Somatuline Autogel, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 90 mg, napunjeni injekcioni špric, 1 x 90 mg:
2030/24/2747 - 1513
Somatuline Autogel, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 120 mg, napunjeni injekcioni špric, 1 x 120 mg:
2030/24/2749 - 1515
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 09.12.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 24.05.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2024. godine