Solezol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Solezol, 40 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 40 mg
esomeprazola (u obliku esomeprazol natrijuma).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Kolač, bijele do skoro bijele boje, u bezbojnoj staklenoj bočici, koji
se rastvara prije upotrebe.
Rekonstituisani rastvor za injekciju/infuziju treba da bude bistar i
bezbojan do blijedožut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Solezol, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan kod
odraslih za:
• gastričnu antisekretornu terapiju kada primjena lijeka oralnim putem
nije moguća, kao kod:
- gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB) kod pacijenata sa
ezofagitisom i/ili teškim simptomima refluksa
- liječenja gastričnih ulkusa povezanih sa upotrebom NSAIL
- sprječavanje pojave gastričnih i duodenalnih ulkusa povezanih sa
terapijom NSAIL, kod pacijenata izloženih riziku
• prevenciju ponovnog krvarenja nakon terapijske endoskopije
primijenjene radi zaustavljanja akutnog krvarenja želudačnog ili
duodenalnog ulkusa.
Lijek Solezol, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan kod
djece i adolescenata uzrasta 1-18 godina za:
• gastričnu antisekretornu terapiju kada primjena lijeka oralnim putem
nije moguća, kao kod:
- gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB) kod pacijenata sa
erozivnim refluksnim ezofagitisom i/ili teškim simptomima refluksa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijente koji ne mogu da primaju oralnu terapiju treba liječiti
parenteralno sa 20-40 mg jednom dnevno. Pacijente sa refluksnim
ezofagitisom treba liječiti sa 40 mg jednom dnevno. Pacijente koji se
liječe simptomatski od refluksne bolesti treba liječiti sa 20 mg jednom
dnevno.
Za liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL uobičajena
doza je 20 mg jednom dnevno. Za prevenciju gastričnih i duodenalnih
ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL, pacijenti izloženi riziku treba da
primaju 20 mg jednom dnevno.
Uobičajeno je da intravenska terapija traje kratko i da se prelazi na
oralni način primjene čim to bude moguće.
Prevencija ponovnog krvarenja gastričnog i duodenalnog ulkusa
Nakon terapijske endoskopije kod akutnog krvarenja gastričnog ili
duodenalnog ulkusa, primijeniti dozu od 80 mg, kao bolus infuziju tokom
30 minuta, nakon toga kontinuirano primijeniti intravensku infuziju 8
mg/h tokom 3 dana (72 sata).
Nakon parenteralne terapije treba primijeniti oralnu terapiju za
supresiju želudačne kiseline.
Način primjene
Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene, pogledati dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba primijeniti kao
intravensku injekciju tokom perioda od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2.5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba
primijeniti kao intravensku injekciju tokom perioda od najmanje 3
minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba ukloniti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti kao intravensku infuziju tokom
perioda od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba primjenjivati kao intravensku
infuziju tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora
treba ukloniti.
Bolus doza od 80 mg
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti kao kontinuiranu intravensku
infuziju tokom 30 minuta.
Doza od 8 mg/h
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti kao kontinuiranu intravensku
infuziju tokom perioda od 71.5 h (podešena brzina infuzije je 8 mg/h),
(pogledati dio 6.3 u vezi roka upotrebe rekonstituisanog rastvora).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega. Zbog ograničenog iskustva sa pacijentima koji imaju tešku
bubrežnu insuficijenciju, njih treba liječiti oprezno (pogledati dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
GERB: Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Za pacijente sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, ne smije se prekoračiti dnevna doza od 20 mg lijeka
Solezol (pogledati dio 5.2).
Krvarenje ulkusa: Prilagođavanje doza nije potrebno kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Za pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije jetre, nakon inicijalne bolus doze od 80 mg lijeka
Solezol za i.v. primjenu, kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 4
mg/h za 71.5 h može biti dovoljna (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Doziranje
Djeca i adolescenti uzrasta od 1- 18 godina
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijenti koji ne mogu da uzimaju oralnu terapiju mogu da dobijaju
parenteralnu terapiju jednom dnevno, u sklopu terapije gastroezofagealne
refluksne bolesti GERB (pogledati doze u tabeli ispod).
Trebalo bi da intravenska terapija traje što kraće i da se zamijeni
oralnom terapijom što prije je moguće.
Preporučene intravenske doze esomeprazola
+-------------+------------------------------------+------------------+
| Starosna | Terapija erozivnog refluksnog | Simptomatska |
| grupa | ezofagitisa | terapija |
| | | |
| | | GERB-a |
+:============+:===================================+:=================+
| 1-11 | Tjelesna masa < 20 kg: 10 mg | 10 mg jednom |
| godina | jednom dnevno | dnevno |
| | | |
| | Tjelesna masa ≥ 20 kg: 10 mg ili | |
| | 20 mg jednom dnevno | |
+-------------+------------------------------------+------------------+
| 12-18 | 40 mg jednom dnevno | 20 mg jednom |
| godina | | dnevno |
+-------------+------------------------------------+------------------+
Način primjene
Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene, pogledati dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba primijeniti kao
intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2.5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba
primijeniti kao intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta.
Neiskorišćenu količinu rastvora treba ukloniti.
Doza od 10 mg
1.25 ml ili četvrtinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba
primijeniti kao intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta.
Neiskorišćenu količinu rastvora treba ukloniti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti kao intravensku infuziju tokom
perioda od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba primjenjivati kao intravensku
infuziju tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora
treba ukloniti.
Doza od 10 mg
Četvrtinu rekonstituisanog rastvora treba primjenjivati kao intravensku
infuziju tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora
treba ukloniti.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole ili
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Esomeprazol se ne smije koristiti istovremeno sa nelfinavirom (pogledati
dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu bilo kakvih upozoravajućih simptoma (npr. značajni
nenamjerni gubitak tjelesne mase, često povraćanje, disfagija,
hematemeza ili melena) i kada se sumnja na gastrični ulkus ili kada je
on potvrđen, treba isključiti malignitet jer liječenje lijekom Solezol
može da ublaži simptome i odloži dijagnozu.
Gastrointestinalne infekcije
Liječenje inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blago povećanog
rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella i
Campylobacter (pogledati dio 5.1).
Apsorpcija vitamina B₁₂
Kao i svi ljekovi koji blokiraju lučenje želudačne kiseline, esomeprazol
može smanjiti apsorpciju vitamina B₁₂ (cijanokobalamina) usljed
hipohlorhidrije ili ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata
sa smanjenim depoima u organizmu ili faktorima rizika za smanjenu
resorpciju vitamina B₁₂ koji su na dugotrajnoj terapiji.
Hipomagnezijemija
Prijavljeni su slučajevi teške hipomagnezijemije kod pacijenata
liječenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je esomeprazol, u
trajanju od najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva do godinu dana.
Mogu se javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije kao što su: umor,
tetanija, delirijum, konvulzije, vrtoglavica i ventrikularna aritmija,
no ovi znaci mogu započeti neprimjetno, te ih je lako previdjeti. Kod
većine pacijenata došlo je do poboljšanja hipomagnezijemije poslije
supstitucione terapije magnezijuma i prekida terapije inhibitorima
protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje dugotrajno liječenje inhibitorima
protonske pumpe ili koji uzimaju inhibitore protonske pumpe sa
digoksinom ili ljekovima koji izazivaju hipomagnezijemiju (npr.
diuretici), ljekari bi trebalo da razmotre određivanje koncentracije
magnezijuma prije terapije inhibitorima protonske pumpe, kao i
periodično u toku terapije.
Rizik od preloma
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se koriste u visokim dozama i
tokom dužeg perioda (> 1 godine), mogu u manjoj mjeri povećati rizik od
preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih pacijenata ili
ako postoje drugi faktori rizika. U opservacionim studijama uočeno je da
inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od preloma za
10-40%. Djelimično, ovo povećanje rizika može biti posljedica drugih
faktora rizika. Pacijente sa rizikom od osteoporoze treba liječiti u
skladu sa važećim smjernicama uz adekvatan unos vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni lupus eritematozus (engl. subacute cutaneous lupus
erythematosus - SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa veoma rijetkim slučajevima
SCLE. Ako se pojave lezije, naročito na djelovima kože koji su izloženi
suncu i ako su one praćene artralgijom, pacijent treba odmah da potraži
medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba da razmotri prekid primjene
lijeka Solezol. Ako se nakon liječenja inhibitorima protonske pumpe javi
SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tokom liječenja drugim
inhibitorima protonske pumpe.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Istovremena primjena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(pogledati dio 4.5). Ukoliko se procijeni da je primjena kombinacije
atazanavira sa inhibitorom protonske pumpe neophodna, preporučuje se
strog medicinski nadzor uz povećanje doze atazanavira na 400 mg sa 100
mg ritonavira, a doza esomeprazola od 20 mg se ne smije prekoračiti.
Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili
završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir potencijal za
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primijećeno
je da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola (pogledati
dio 4.5). Klinički značaj ove interakcije je nejasan. Kao mjera opreza,
treba izbjegavati istovremenu primjenu esomeprazola i klopidogrela.
Ozbiljne kožne neželjene reakcije (engl. serious cutaneous adverse
reactions - SCAR)
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (SCAR), neke od njih sa smrtnim
ishodom, uključujući eritema multiforme (EM), Stevens-Johnson-ov sindrom
(SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na ljekove sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje su povezane sa
primjenom esomeprazolom, prijavljene su veoma rijetko.
Pacijente treba upozoriti na znakove i simptome ozbiljne kožne reakcije
(EM/SJS/TEN/DRESS) i savjetovati ih da potraže savjet ljekara odmah kada
primjete bilo kakve indikativne znakove ili simptome.
Kod pojave znakova i simptoma teške kožne reakcije primjenu esomeprazola
treba odmah prekinuti i prema potrebi, započeti sa dodatnim medicinskim
praćenjem.
Esomeprazol se ne smije ponovno primijeniti kod pacijenata kod kojih je
zabilježen EM/SJS/TEN/DRESS.
Uticaj na rezultate laboratorijskih testova
Povećane vrijednosti humanog hromogranina A (CgA), koje se mogu javiti
tokom terapije esomeprazolom, mogu da utiču na rezultate analiza na
neuroendokrine tumore. Da bi se ovaj uticaj izbjegao, terapiju
esomeprazolom treba prekinuti najmanje 5 dana prije CgA analize
(pogledati dio 5.1). Ako se vrijednosti CgA i gastrina ne vrate unutar
referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, određivanje treba
ponoviti nakon 14 dana od prekida liječenja inhibitorom protonske pumpe.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaze
Zabilježena je interakcija omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze.
Klinički značaj i mehanizmi ovih interakcija nijesu uvijek poznati.
Povećana pH vrijednost u želucu za vrijeme terapije omeprazolom može da
utiče na apsorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizmi
interakcije su putem inhibicije CYP2C19.
Kada su atazanavir i nelfinavir primjenjivani istovremeno sa
omeprazolom, primijećeno je smanjenje njihovih koncentracija u serumu i
stoga se ne preporučuje istovremena primjena ovih ljekova. Istovremena
primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno) sa atazanavirom 300
mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovela je do znatnog
smanjenja izloženosti atazanaviru (smanjenje od približno 75% u
parametrima PIK, Cmax i Cmin). Povećanje doze atazanavira do 400 mg nije
kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru.
Istovremena primjena omeprazola (20 mg jednom dnevno) sa atazanavirom
400 mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca je rezultovala
smanjenjem izloženosti atazanaviru za oko 30% u poređenju sa izloženošću
atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg jednom dnevno bez omeprazola 20 mg
jednom dnevno. Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
rezultirala je smanjenjem srednjih vrijednosti PIK, Cmax i Cmin za
36-39% za nelfinavira, dok su srednje vrijednosti PIK, Cmax i Cmin
aktivnog metabolita M8 smanjene za 75-92%. Zbog sličnih farmakodinamskih
efekata i farmakokinetskih osobina omeprazola i esomeprazola,
istovremena primjena esomeprazola i atazanavira se ne preporučuje
(pogledati dio 4.4), a istovremena primjena esomeprazola i nelfinavira
je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primjenjivan istovremeno sa
omeprazolom (40 mg jednom dnevno) zabilježeno je povećanje koncentracije
sakvinavira u plazmi (80-100%). Liječenje omeprazolom 20 mg jednom
dnevno nije imalo uticaj na izloženost darunaviru (primijenjen zajedno
sa ritonavirom) i amprenaviru (primijenjen zajedno sa ritonavirom).
Liječenje esomeprazolom 20 mg dnevno nije imalo uticaj na izloženost
amprenaviru (sa ili bez istovremene primjene ritonavira). Liječenje
omeprazolom 40 mg jednom dnevno nije imalo uticaj na izloženost
lopinaviru (primijenjen zajedno sa ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je došlo do povećanja koncentracije metotreksata,
kada je primjenjivan sa inhibitorima protonske pumpe. Ako se primjenjuju
visoke doza metotreksata, treba razmotriti privremeni prekid terapije
esomeprazolom.
Takrolimus
Prijavljeno je da istovremena primjena esomeprazola povećava serumske
vrijednosti takrolimusa. Potrebno je pojačano praćenje koncentracija
takrolimusa, kao i funkcije bubrega (klirens kreatinina) i prilagoditi
doziranje takrolimusa po potrebi.
Ljekovi čija apsorpcija zavisi od pH vrijednosti
Supresija lučenja želudačne kiseline tokom liječenja esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može da poveća ili smanji apsorpciju
ljekova čija apsorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu. Kao i u
slučaju drugih ljekova koji smanjuju kiselost želuca, apsorpcija ljekova
poput ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba može da bude smanjena, a
apsorpcija digoksina povećana tokom liječenja esomeprazolom. Istovremeno
liječenje omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih ispitanika
je dovelo do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10% (do 30% kod 2
od 10 učesnika). Toksičnost digoksina je bila rijetko prijavljivana.
Ipak, potreban je oprez prilikom primjene visokih doza esomeprazola kod
starijih pacijenata. U tom slučaju treba pratiti koncentracije digoksina
u krvi.
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2C19
Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji metaboliše esomeprazol.
Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koji se
metabolišu pomoću CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipramin, fenitoin i sl., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu da
budu povećane i može da bude potrebno smanjenje doze. Nijesu sprovedene
in vivo studije u vezi interakcija ljekova sa visokim dozama lijeka
Solezol (80 mg + 8 mg/h). Efekat esomeprazola na ljekove koji se
metabolišu preko CYP2C19 može biti veoma izražen tokom ovog režima
davanja, pa je neophodno da tokom 3 dana intravenske terapije pacijenti
budu pažljivo praćeni zbog mogućnosti javljanja neželjenih reakcija na
lijek.
Diazepam
Istovremena oralna primjena 30 mg esomeprazola dovodi do 45%-tnog
smanjenja klirensa CYP2C19 supstrata diazepama.
Fenitoin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola i fenitoina dovodi do
13%-tnog povećanja minimalnih vrijednosti fenitoina u plazmi
epileptičnih pacijenata. Preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina
u plazmi kada se uvodi ili obustavlja terapija esomeprazolom.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednom dnevno) povećava maksimalnu koncentraciju u
plazmi (Cmax) i površinu ispod krive za vrijeme intervala doziranja u
stanju ravnoteže (PIKτ) vorikonazola (supstrata CYP2C19) za 15%, odnosno
za 41%.
Cilostazol
Omeprazol, kao i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol,
primijenjen u dozama od 40 mg zdravim dobrovoljcima u studiji sa
unakrsnim dizajnom, povećao je Cmax i PIK cilostazola za 18% odnosno
26%, a Cmax i PIK jednog od njegovih aktivnih metabolita za 29% odnosno
69%.
Cisaprid
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola
i cisaprida dovela je do 32%-tnog povećanja površine ispod krive
koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK) i 31%-tnog produženja
poluvremena eliminacije (t_(1/2)), ali ne i značajnog povećanja
maksimalnih koncentracija cisaprida u plazmi. Blago produžen QTc
interval, zabilježen poslije primjene samog cisaprida, nije se dodatno
produžavao kada se cisaprid primjenjivao u kombinaciji sa esomeprazolom.
Varfarin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola kod pacijenata na
terapiji varfarinom u kliničkim ispitivanjima pokazala je da se vrijeme
koagulacije kretalo u prihvatljivim okvirima.
Međutim, izlaganje oralnom esomeprazolu nakon stavljanja lijeka u promet
otkrilo je nekoliko izolovanih slučajeva sa povećanim vrijednostima
INR-a do klinički značajnog nivoa kod istovremene primjene ova dva
lijeka. Prema tome, preporučuje se praćenje kada se uvodi i obustavlja
istovremena terapija esomeprazolom dok pacijent prima varfarin ili neki
drugi derivat kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija na zdravim dobrovoljcima pokazali su da postoji
farmakokinetičko/farmakodinamička (PK/PD) interakcija između
klopidogrela (udarna doza od 300 mg/ doza održavanja od 75 mg/dan) i
esomeprazola (40 mg na dan, peroralno) koja rezultira smanjenjem
izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela za prosječno 40% i
posljedično smanjenjem maksimalne inhibicije (ADP-om indukovane)
agregacije trombocita za prosječno 14%.
Kada se klopidogrel primjenjivao zajedno sa fiksnom kombinacijom 20 mg
esomeprazola i 81 mg acetilsalicilatne kiseline (ASA) u ispitivanju sa
zdravim dobrovoljcima, zabilježeno je smanjenje izloženosti aktivnom
metabolitu klopidogrela za prosječno 40% u poređenju sa primjenom samo
klopidogrela. Međutim, maksimalne vrijednosti inhibicije (ADP-om
indukovane) agregacije trombocita kod tih ispitanika bile su jednake u
grupama koje su primale klopidogrel i klopidogrel + kombinovani lijek
(esomeprazol + ASK).
Nekonzistentni podaci o kliničkim implikacijama ove PK/PD interakcije
esomeprazola u smislu ozbiljnih kardiovaskularnih događaja prijavljivani
su i u opservacionim i u kliničkim studijama. Kao mjera opreza, treba
izbjegavati istovremenu primjenu klopidogrela.
Ispitivani ljekovi koji nemaju klinički značajnu interakciju
Amoksicilin ili hinidin
Pokazano je da esomeprazol nema klinički značajnih dejstava na
farmakokinetiku amoksicilina ili hinidina.
Naproksen ili rofekoksib
Studije koje su proučavale istovremenu primjenu esomeprazola i
naproksena ili rofekoksiba nijesu pokazale nikakve klinički značajne
farmakokinetičke interakcije tokom kratkotrajnih studija.
Dejstva drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Ljekovi koji inhibiraju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol se metaboliše pomoću CYP2C19 i CYP3A4. Istovremena oralna
primjena esomeprazola i inhibitora CYP3A4, klaritromicina (500 mg 2 puta
dnevno), rezultira dvostrukim povećanjem izloženosti (PIK) esomeprazolu.
Istovremena primjena esomeprazola i kombinovanog inhibitora CYP2C19 i
CYP3A4 može da dovede do više od dvostrukim povećanjem izloženosti
esomeprazolu. Vorikonazol, koji je inhibitor CYP2C19 i CYP3A4, povećava
PIKτ omeprazola za 280%. Prilagođavanje doze esomeprazola nije uvijek
neophodno u ovim situacijama. Međutim, treba ipak razmisliti o
prilagođavanju doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre,
ako je potrebno dugotrajno liječenje.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Ljekovi za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 ili CYP3A4 ili
oba (kao što su rifampicin i kantarion) mogu da dovedu do smanjenja
koncentracija esomeprazola u serumu, tako što povećavaju metabolizam
esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno kliničkih podataka o izlaganju esomeprazolu u trudnoći.
Podaci dobijeni iz epidemioloških studija na velikom broju izloženih
trudnica ukazuju da racemska mješavina, omeprazola ne utiče na
malformaciju niti ima fetotoksičan uticaj. Ispitivanja na životinjama sa
esomeprazolom nijesu ukazala ni na neposredna, niti na posredna štetna
dejstva na embriofetalni razvoj. Ispitivanja na životinjama sa racemskim
mješavinama ne ukazuju ni na neposredna, niti na posredna štetna dejstva
na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj. Potreban je oprez prilikom
propisivanja lijeka Solezol trudnicama.
Umjereni obim podataka koji su prikupljeni od trudnica (između 300-1000
ispitanih trudnoća), pokazuje da esomeprazol nema malformativni efekat
niti je toksičan za fetus i novorođenče.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala ni na neposrednu, niti na
posrednu reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se esomeprazol izlučuje u majčino mlijeko, nedovoljno
je informacija o uticaju esomeprazola na novorođenčad/odojčad. Prema
tome, esomeprazol ne treba koristiti u periodu dojenja.
Plodnost
Studije na životinjama sa racemskom mješavinom omeprazola, koja je
primijenjena oralno, nijesu pokazale uticaj na fertilitet.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Esomeprazol ima minimalan uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama. Zabilježene su neželjene reakcije kao što su
vrtoglavica (povremeno) i zamagljen vid (povremeno) (pogledati dio 4.8).
Ukoliko se one jave pacijent ne treba da upravlja vozilima niti da
rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Glavobolja, abdominalni bol, dijareja i mučnina su među najčešće
prijavljenim neželjenim reakcijama tokom kliničkih studija (i takođe
tokom postmarketinškog praćenja). Dodatno, bezbjednosni profil je sličan
za različite formulacije ovog lijeka, indikaciona područja, starosne
grupe i populacije pacijenata. Nije zabilježena nijedna neželjena
reakcija povezana sa dozom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane ili se na njih
sumnjalo u programu kliničkog ispitivanja za esomeprazol (oralna ili
intravenska primjena) i po stavljanju lijeka u promet (oralna primjena).
Reakcije su klasifikovane po učestalosti (veoma često ≥1/10, često
≥1/100 do <1/10; povremeno ≥ 1/1000 do <1/100; rijetko ≥1/10000 do
<1/1000; veoma rijetko <1/10000, nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:===================+:===========+:======================================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Leukopenija, trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Agranulocitoza, pancitopenija |
| | rijetko | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Reakcije preosjetljivosti, npr. |
| sistema | | povišena tjelesna temperatura, |
| | | angioedem i anafilaktička |
| | | reakcija/šok |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Periferni edem |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija (pogledati dio |
| | | 4.4); teška hipomagnezijemija može |
| | | korelirati sa hipokalcijemijom. |
| | | Hipomagnezijemija se može dovesti u |
| | | vezu sa hipokalijemijom. |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Nesanica |
| poremećaji | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Uznemirenost, konfuzija, depresija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Agresivnost, halucinacije |
| | rijetko | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Povremeno | Vrtoglavica, parestezija, |
| | | somnolencija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj čula ukusa |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Zamagljeni vid |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Vertigo |
| labirinta | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | Rijetko | Bronhospazam |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, konstipacija, |
| poremećaji | | dijareja, flatulencija, mučnina i/ili |
| | | povraćanje, polipi fundusnih žlijezda |
| | | želuca (benigni) |
| +------------+---------------------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +------------+---------------------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Povišene vrijednosti enzima jetre |
| poremećaji | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis sa ili bez žutice |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Teška insuficijencija jetre, |
| | rijetko | encefalopatija kod pacijenata sa već |
| | | postojećom bolesti jetre |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Reakcije na mjestu primjene* |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Povremeno | Dermatitis, pruritus, osip, |
| | | urtikarija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, osjetljivost na svjetlost |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Erythema multiforme, |
| | rijetko | Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična |
| | | epidermalna nekroliza (TEN), reakcija |
| | | na lijek sa eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima (DRESS) |
| +------------+---------------------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni lupus erythematosus |
| | | (pogledati dio 4.4.) |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Prelom kuka, zgloba ruke ili kičme |
| mišićno-koštanog | | (pogledati dio 4.4) |
| sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Mišićna slabost |
| | rijetko | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Intersticijalni nefritis; prijavljeno |
| bubrega i | rijetko | je da je kod nekih pacijenata praćen |
| urinarnog | | renalnom insuficijencijom |
| sistema | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Ginekomastija |
| reproduktivnog | rijetko | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji | Rijetko | Slabost, pojačano znojenje |
| i reakcije na | | |
| mjestu primjene | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
*reakcije na mjestu primjene su uglavnom bile primijećene u studiji sa
primjenom visokih doza, tokom 3 dana (72 h) (pogledati dio 5.3).
Ireverzibilni poremećaj vida zabilježen je u izolovanim slučajevim
kritično oboljelih pacijenata koji su primali intravenske injekcije
omeprazola (racemata), posebno u visokim dozama, ali uzročna veza nije
potvrđena.
Pedijatrijska populacija
Randomizovana, otvorena, multinacionalna studija je sprovedena radi
procjene farmakokinetike ponovljenih intravenskih doza esomeprazola
jednom dnevno tokom 4 dana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 0 -
18 godina (pogledati dio 5.2). Procjena bezbjednosti je rađena na uzorku
od 57 pacijenata (od toga osmoro djece je bilo uzrasta od 1 do 5
godina). Rezultati su bili konzistentni sa poznatim bezbjednosnim
profilom esomeprazola i nijesu identifikovani novi bezbjednosni signali.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Postoje veoma ograničena iskustva sa namjernim predoziranjem. Simptomi
povezani sa oralnom dozom od 280 mg bili su gastrointestinalni simptomi
i slabost. Pojedinačne oralne doze od 80 mg esomeprazola i intravenske
doze od 308 mg esomeprazola tokom 24 sata nisu imale štetnih posljedica.
Nema poznatog antidota. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za proteine
plazme, tako da se ne može ukloniti dijalizom. Kao u slučaju svakog
drugog predoziranja, terapija treba da bude simptomatska i treba
primijeniti opšte suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za poremećaje aciditeta, inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola i smanjuje sekreciju želudačne
kiseline posredstvom specifičnog, ciljnog mehanizma dejstva. On je
specifični inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama. R- i S
izomer omeprazola imaju slično farmakodinamsko dejstvo.
Mehanizam dejstva
Esomeprazol je slaba baza i koncentruje se i konvertuje u aktivni oblik
u visoko kiseloj sredini sekretornih kanalikula parijetalnih ćelija,
gdje inhibira enzim H+K+-ATPazu – kiselinske pumpe i inhibira i bazalno
i stimulisano lučenje kiseline.
Farmakodinamski efekti
Poslije 5 dana oralnog davanja 20 mg i 40 mg esomeprazola,
intragastrični pH održavan je na vrijednosti preko 4 tokom prosječno 13
odnosno 17 sati, tokom 24 sata praćenja kod simptomatskih pacijenata sa
GERB. Dejstvo je slično i nezavisno od toga da li se esomeprazol daje
oralno ili intravenski.
Korišćenjem PIK kao surogata parametra za koncentraciju u plazmi,
pokazan je odnos između inhibicije sekrecije kiseline i izloženosti
poslije oralne primjene esomeprazola.
Tokom 24-satnog perioda intravenske primjene 80 mg esomeprazola u vidu
bolus infuzije tokom 30 minuta, nakon čega je uslijedila kontinuirana
intravenska infuzija od 8 mg/h za 23.5 sati, pH vrijednost u želucu
iznad 4 je održana tokom 21 sata, a pH vrijednost iznad 6 je održana
tokom 11 do 13 sati, ukupno preko 24 sata, kod zdravih dobrovoljaca.
Kada se daje esomeprazol 40 mg do izliječenja refluksnog ezofagitisa
dolazi kod 78% pacijenata poslije 4 nedjelje i kod 93% poslije 8
nedjelja oralne terapije.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji,
pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog ulkusa,
klasifikovani po Forrest klasifikaciji kao Ia, Ib, IIa ili IIb (9%, 43%,
38% i 10%) su randomizovani da prime esomeprazol rastvor za infuziju
(n=375) ili placebo (n=389). Nakon endoskopske hemostaze, pacijenti su
primili ili 80 mg esomeprazola kao intravensku infuziju tokom 30 minuta,
nakon čega je uslijedila infuzija od 8 mg/h ili placebo, u toku 72 sata.
Nakon inicijalnog perioda od 72 sata, svi pacijenti su u otvorenom
dijelu studije primili 40 mg esomeprazola oralno tokom 27 dana radi
supresije želudačne kiseline. Pojavljivanje ponovnog krvarenja u toku 3
dana je bilo 5.9% u grupi pacijenata liječenih esomeprazolom u poređenju
sa 10.3% u grupi pacijenata koji su primali placebo. Nakon 30 dana
terapije, pojava ponovnog krvarenja u esomeprazol grupi je bila 7.7 % u
odnosu na 13.6 % u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima nivoi gastrina u serumu rastu
kao odgovor na smanjenu sekreciju kiseline. Nivo hromogranina A se
povećava zbog smanjene gastrične kiselosti. Povećanje nivoa CgA može
interferirati sa ispitivanjima na neuroendokrine tumore. Dostupni podaci
iz literature ukazuju na to da terapiju inhibitorima protonske pumpe
treba prekinuti najmanje između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja
vrijednosti CgA. Time se omogućava da se vrijednosti CgA koje mogu biti
lažno povećane nakon terapije inhibitorom protonske pumpe vrate u okvir
referentnih vrijednosti.
Povećani broj ECL ćelija, koji je možda povezan sa povećanim nivoima
gastrina u serumu, zabilježen je kod djece i kod odraslih koji su na
dugotrajnoj terapiji esomeprazolom. Smatra se da ovi nalazi nemaju
klinički značaj.
Tokom dugotrajne oralne terapije antisekretornim ljekovima, bilježi se
pojava gastričnih glandularnih cisti sa nešto povećanom učestalošću. Ove
promjene su fiziološka posljedica izražene inhibicije sekrecije
kiseline, benigne su i izgleda da su reverzibilne.
Smanjena kiselost želuca iz bilo kog razloga, uključujući i primjenu
inhibitora protonske pumpe, povećava broj bakterija u želucu koje su
inače normalno prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija
inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blagog povećanja rizika
od gastrointestinalnih infekcija kao što su infekcije bakterijama
Salmonella i Campylobacter, i kod hospitalizovanih pacijenata bakterijom
Clostridium difficile.
Pedijatrijska populacija
U placebom-kontrolisanoj studiji (98 pacijenata uzrasta od 1 do 11
mjeseci) ispitivane su efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol 1 mg/kg je primjenjivan oralno
tokom 2 nedjelje (otvorena faza studije), a 80 pacijenata je bilo
uključeno još 4 nedjelje (dvostruko-slijepa faza prekida terapije). Nije
bilo značajne razlike između esomeprazola i placeba u primarnom cilju
studije, a to je bilo vrijeme do prekida terapije zbog pogoršanja
simptoma.
U placebom-kontrolisanoj studiji (52 pacijenta uzrasta < 1 mjesec)
ispitivane su efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol 0.5 mg/kg jednom dnevno je
primjenjivan oralno tokom najmanje 10 dana. Nije bilo značajne razlike
između esomeprazola i placeba u primarnom cilju studije, a to je bila
promjena u učestalosti pojave simptoma GERB.
Rezultati pedijatrijskih studija dalje pokazuju da je primjena 0.5 mg/kg
esomeprazola kod djece mlađe od 1 mjeseca i 1 mg/kg kod djece uzrasta od
1 do 11 mjeseci smanjila prosječno vrijeme tokom koga je
intraezofagealni pH < 4.
Bezbjednosni profil se pokazao sličnim profilu zabilježenom kod
odraslih.
U studiji sprovedenoj sa pedijatrijskim pacijentima sa
gastroezofagealnom refluksnom bolešću (uzrasta od < 1 do 17 godina) koji
su bili na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe, 61% djece
je razvilo hiperplaziju ECL ćelija manjeg stepena, nepoznatog kliničkog
značaja i bez razvoja atrofičnog gastritisa ili karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi
približno 0.22 l/kg tjelesne mase. Esomeprazol se 97 % vezuje za
proteine plazme.
Metabolizam
Esomeprazol se potpuno metaboliše pomoću sistema citohroma P450 (CYP).
Glavni dio metabolizma esomeprazola zavisi od polimorfnog CYP2C19, koji
je odgovoran za formiranje hidroksi- i desmetil metabolita esomeprazola.
Preostali dio zavisi od drugog specifičnog izoforma, CYP3A4, koji je
odgovoran za stvaranje esomeprazol sulfona, glavnog metabolita u plazmi.
Eliminacija
Dolje navedeni parametri odnose se uglavnom na farmakokinetiku kod
pojedinaca sa funkcionalnim CYP2C19 enzimom, koji lijek ekstenzivno
metabolišu.
Ukupni klirens iz plazme je oko 17 l/h poslije pojedinačne doze i oko 9
l/h poslije ponavljanih doza. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi
oko 1.3 sata poslije ponavljanog doziranja jednom dnevno.
Esomeprazol se potpuno eliminiše iz plazme između doza bez tendencije da
se nagomilava kada se daje jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstva na sekreciju želudačne
kiseline. Skoro 80% oralne doze esomeprazola izlučuje se u urinu u vidu
metabolita, a preostali dio u fecesu. U urinu se nalazi manje od 1%
osnovnog jedinjenja.
Linearnost/nelinearnost
Ukupna izloženost (PIK) povećava se sa ponavljanim davanjem
esomeprazola. Ovo povećanje je dozno zavisno i dovodi do nelinearnog
odnosa doze i PIK poslije ponavljanog davanja. Ova zavisnost od vremena
i visine doze posljedica je smanjenja metabolizma prvog prolaza i
sistemskog klirensa koja je vjerovatno izazvana inhibicijom enzima
CYP2C19 pomoću esomeprazola i/ili njegovog sulfonskog metabolita.
Nakon ponavljanog davanju doze od 40 mg u vidu intravenske injekcije,
postižu se srednje koncentracije u plazmi od oko 13.6 mikromol/l.
Srednje maksimalne koncentracije u plazmi poslije odgovarajuće oralne
doze su približno 4.6 mikromol/l. Manje povećanje (od oko 30%) može da
se vidi pri intravenskoj primjeni u poređenju sa oralnom u ukupnoj
izloženosti pacijenata.
Postoji dozno-linearno povećanje ukupne izloženosti nakon intravenske
primjene esomeprazola u vidu 30-minutne infuzije (40 mg, 80 mg, 120 mg)
praćene kontinuiranom infuzijom (4mg/h ili 8mg/h) u toku 23.5 h.
Posebne populacije pacijenata
Slabi metabolizeri
Približno 2.9 ± 1.5 % populacije nema funkcionalni CYP2C19 enzim i oni
se nazivanju slabi metabolizeri. Kod ovih ljudi, metabolizam
esomeprazola je vjerovatno katalizovan pomoću CYP3A4. Nakon ponovljenih
doza od 40 mg oralno primijenjenog esomeprazola jednom dnevno, srednje
ukupno izlaganje bilo je otprilike 100% veće kod slabih metabolizera,
nego kod onih koji imaju funkcionalni enzim CYP2C19 (oni koji
ekstenzivno metabolišu). Srednje koncentracije u plazmi bile su povećane
za oko 60 %. Slične razlike zabilježene su i kada se radi o intravenskoj
primjeni esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih implikacija na
doziranje esomeprazola.
Pol
Poslije pojedinačne oralne doze od 40 mg esomeprazola, srednje ukupno
izlaganje je približno 30% veće kod žena nego kod muškaraca. Nijesu
zabilježene nikakve razlike između polova kada se doze ponavljaju jednom
dnevno. Slične razlike su zabilježene i kada se radi o intravenskom
davanju esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih implikacija na
doziranje esomeprazola.
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizam esomeprazola može da bude oslabljen kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Brzina metabolisanja je umanjena
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre što dovodi do
udvostručenog ukupnog izlaganja lijeku esomeprazol. Prema tome, kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba prekoračivati
dozu od 20 mg kod GERB-a. Za pacijente sa krvarećim ulkusom i težim
oštećenjem funkcije jetre, nakon inicijalne bolus doze od 80 mg,
maksimalna doza od 4 mg/h za 71.5 sati, data kontinuiranom intravenskom
infuzijom može biti dovoljna. Esomeprazol, a ni njegovi glavni
metaboliti ne pokazuju tendenciju nagomilavanja kada se daju jednom
dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega. Budući da je bubreg odgovoran za izlučivanje metabolita
esomeprazola, ali ne i za osnovno jedinjenje, ne očekuje se da
metabolizam esomeprazola bude izmijenjen kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti
Metabolizam esomeprazola nije značajnije promijenjen kod gerijatrijskih
pacijenata (starosti 71-80 godina).
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, otvorenoj, multinacionalnoj studiji sa ponavljanim
dozama esomeprazol je primjenjivan jednom dnevno, kao injekcija u
trajanju od 3 minuta tokom 4 dana. U studiju je bilo uključeno 59
pacijenata od 0 do 18 godina, od kojih je 50 pacijenata (od toga 7 u
starosnoj grupi od 1 do 5 godina) završilo studiju i bilo je uključeno u
evaluaciju farmakokinetike esomeprazola.
U tabeli ispod je opisana sistemska izloženost esomeprazolu nakon
intravenske primjene 3-minutne injekcije jednom dnevno tokom 4 dana kod
pedijatrijskih pacijenata i odraslih zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti
prikazane u tabeli su geometrijske vrijednosti (opseg vrijednosti).
C_(ss,max) je mjerena 5 minuta nakon primjene lijeka u svim
pedijatrijskim grupama, 7 minuta nakon primjene lijeka kod odraslih koji
su primali dozu od 40 mg, a po završenoj infuziji kod odraslih koji su
primali dozu od 20 mg.
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| Starosna | Dozna grupa | PIK | Css,max |
| grupa | | (mikromol*h/l) | (mikromol/l) |
+:============+:================+:=================+:==================+
| 0 - 1 | 0.5 mg/kg | 7.5 (4.5-20.5) | 3.7 (2.7-5.8) |
| mjesec* | (n=6) | | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| 1 - 11 | 1.0 mg/kg | 10.5 | 8.7 (4.5-14.0) |
| mjeseci* | (n=6) | (4.5-22.2) | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| 1 - 5 | 10 mg (n=7) | 7.9 (2.9-16.6) | 9.4 (4.4-17.2) |
| godina | | | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| 6 - 11 | 10 mg (n=8) | 6.9 (3.5-10.9) | 5.6 (3.1-13.2) |
| godina | | | |
| +-----------------+------------------+-------------------+
| | 20 mg (n=8) | 14.4 | 8.8 (3.4-29.4) |
| | | (7.2-42.3) | |
| +-----------------+------------------+-------------------+
| | 20 mg (n=6)** | 10.1 | 8.1 (3.4-29.4) |
| | | (7.2-13.7) | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| 12 - 17 | 20 mg (n=6) | 8.1 (4.7-15.9) | 7.1 (4.8-9.0) |
| godina | | | |
| +-----------------+------------------+-------------------+
| | 40 mg (n=8) | 17.6 | 10.5 (7.8-14.2) |
| | | (13.1-19.8) | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| Odrasli | 20 mg (n=22) | 5.1 (1.5-11.8) | 3.9 (1.5-6.7) |
| +-----------------+------------------+-------------------+
| | 40 mg (n=41) | 12.6 | 8.5 (5.4-17.9) |
| | | (4.8-21.7) | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
*Pacijent u starosnoj grupi 0 – 1 mjesec je bio definisan kao pacijent
starosti ≥ 32 pune nedjelje i < 44 pune nedjelje, gdje je korigovana
ukupna starost računata na osnovu sume gestacijske starosti i vremena
nakon rođenja, u punim nedjeljama. Pacijent u starosnoj grupi od 1 do 11
mjeseci je imao korektivnu starost ≥ 44 pune nedjelje.
**Dva pacijenta su isključena, jedan je najvjerovatnije bio u populaciji
bez funkcionalnog CYP2C19 izoenzima, a drugi je bio na istovremenoj
terapiji inhibitorom CYP3A4.
Model zavisna analiza da će vrijednosti C_(ss,max) nakon intravenske
primjene esomeprazola kao 10-minutne, 20-minutne i 30-minutne infuzije
biti smanjena prosječno za 37% do 49%, 54% do 66% i 61% do 72%, tim
redom, u svim starosnim i doznim grupama u odnosu na primjenu lijeka kao
3-minutne injekcije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja bezbjednosti ne otkrivaju nikakve posebne
opasnosti po ljudsku populaciju, na osnovu konvencionalnih ispitivanja
toksičnosti pojedinačnih i ponavljanih doza, embrio-fetalne toksičnosti
i mutagenosti. Neželjene reakcije koje nijesu zabilježene u kliničkim
studijama, ali su zapažene na životinjama na nivoima izloženosti sličnim
kliničkim nivoima izloženosti i sa mogućim značajem za kliničku
upotrebu, bile su sljedeće:
Ispitivanje oralne karcinogenosti sa racemskom smješom kod pacova,
pokazalo je hiperplaziju gastričnih ECL (engl.
enterochromaffin-like)-ćelija i karcinoide. Ova gastrična dejstva su
rezultat održane, izražene hipergastrinemije usljed smanjene produkcije
želudačne kiseline i bilježe se poslije dugotrajne terapije inhibitorima
sekrecije želudačne kiseline kod pacova. U toku pretkliničkog programa
za intravensku formulaciju esomeprazola, nije bilo dokaza o iritaciji
krvnih sudova, ali je primijećena blaga inflamatorna reakcija na mjestu
primjene nakon subkutane injekcije (pogledati dio 4.8).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum edetat
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije koristiti sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja
Fizička i hemijska stabilnost lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja je
potvrđena u toku 12 sati na temperaturi do 30°C i 24 sata na temperaturi
od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor
treba primijeniti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i
uslovi čuvanja lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja odgovornost su
korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C
do 8°C, osim ukoliko se rekonstituisanje/razblaženje ne izvodi pod
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od svjetlosti.
Bočice se mogu čuvati van kutije do 24 sata, pri uobičajenim uslovima
osvijetljenosti.
Za uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja pogledati dio
6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna staklena bočica (staklo tip I)
zapremine 5 ml, zatvorena čepom od brombutil gume tip I tamnosive boje,
aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za pripremanje rastvora
Da biste rekonstituisali prašak, uklonite plastični poklopac sa vrha
bočice lijeka Solezol i probušite gumeni čep u sredini označenog kruga,
držeći iglu vertikalno, kako biste pravilno probušili gumeni čep.
Injekcija 40 mg
Rastvor za injekciju (8 mg/ml) se priprema dodavanjem 5 ml 0.9% rastvora
za infuziju natrijum hlorida u bočicu sa 40 mg esomeprazola.
Infuzija 40 mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja jedne bočice
esomeprazola od 40 mg u najviše 100 ml 0.9% rastvora za infuziju
natrijum hlorida.
Infuzija 80 mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja dvije bočice
esomeprazola od 40 mg u najviše 100 ml 0.9% rastvora za infuziju
natrijum hlorida.
Rekonstituisani rastvor za injekciju/infuziju treba da bude bistar i
bezbojan do blijedožut. Prije upotrebe, rekonstituisani rastvor treba
pažljivo pregledati na prisustvo vidljivih čestica ili promjenu boje.
Samo se smije koristiti bistar rastvor. Rastvor je namijenjen samo za
jednokratnu primjenu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Rhei Life d.o.o. Beograd – Dio Stranog Društva Podgorica,
Vladike Visariona Borilovića 10, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5281 – 5283
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Solezol, 40 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju sadrži 40 mg
esomeprazola (u obliku esomeprazol natrijuma).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Kolač, bijele do skoro bijele boje, u bezbojnoj staklenoj bočici, koji
se rastvara prije upotrebe.
Rekonstituisani rastvor za injekciju/infuziju treba da bude bistar i
bezbojan do blijedožut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Solezol, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan kod
odraslih za:
• gastričnu antisekretornu terapiju kada primjena lijeka oralnim putem
nije moguća, kao kod:
- gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB) kod pacijenata sa
ezofagitisom i/ili teškim simptomima refluksa
- liječenja gastričnih ulkusa povezanih sa upotrebom NSAIL
- sprječavanje pojave gastričnih i duodenalnih ulkusa povezanih sa
terapijom NSAIL, kod pacijenata izloženih riziku
• prevenciju ponovnog krvarenja nakon terapijske endoskopije
primijenjene radi zaustavljanja akutnog krvarenja želudačnog ili
duodenalnog ulkusa.
Lijek Solezol, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, je indikovan kod
djece i adolescenata uzrasta 1-18 godina za:
• gastričnu antisekretornu terapiju kada primjena lijeka oralnim putem
nije moguća, kao kod:
- gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB) kod pacijenata sa
erozivnim refluksnim ezofagitisom i/ili teškim simptomima refluksa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijente koji ne mogu da primaju oralnu terapiju treba liječiti
parenteralno sa 20-40 mg jednom dnevno. Pacijente sa refluksnim
ezofagitisom treba liječiti sa 40 mg jednom dnevno. Pacijente koji se
liječe simptomatski od refluksne bolesti treba liječiti sa 20 mg jednom
dnevno.
Za liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL uobičajena
doza je 20 mg jednom dnevno. Za prevenciju gastričnih i duodenalnih
ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL, pacijenti izloženi riziku treba da
primaju 20 mg jednom dnevno.
Uobičajeno je da intravenska terapija traje kratko i da se prelazi na
oralni način primjene čim to bude moguće.
Prevencija ponovnog krvarenja gastričnog i duodenalnog ulkusa
Nakon terapijske endoskopije kod akutnog krvarenja gastričnog ili
duodenalnog ulkusa, primijeniti dozu od 80 mg, kao bolus infuziju tokom
30 minuta, nakon toga kontinuirano primijeniti intravensku infuziju 8
mg/h tokom 3 dana (72 sata).
Nakon parenteralne terapije treba primijeniti oralnu terapiju za
supresiju želudačne kiseline.
Način primjene
Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene, pogledati dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba primijeniti kao
intravensku injekciju tokom perioda od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2.5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba
primijeniti kao intravensku injekciju tokom perioda od najmanje 3
minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora treba ukloniti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti kao intravensku infuziju tokom
perioda od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba primjenjivati kao intravensku
infuziju tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora
treba ukloniti.
Bolus doza od 80 mg
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti kao kontinuiranu intravensku
infuziju tokom 30 minuta.
Doza od 8 mg/h
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti kao kontinuiranu intravensku
infuziju tokom perioda od 71.5 h (podešena brzina infuzije je 8 mg/h),
(pogledati dio 6.3 u vezi roka upotrebe rekonstituisanog rastvora).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega. Zbog ograničenog iskustva sa pacijentima koji imaju tešku
bubrežnu insuficijenciju, njih treba liječiti oprezno (pogledati dio
5.2).
Oštećenje funkcije jetre
GERB: Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Za pacijente sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, ne smije se prekoračiti dnevna doza od 20 mg lijeka
Solezol (pogledati dio 5.2).
Krvarenje ulkusa: Prilagođavanje doza nije potrebno kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Za pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije jetre, nakon inicijalne bolus doze od 80 mg lijeka
Solezol za i.v. primjenu, kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 4
mg/h za 71.5 h može biti dovoljna (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Doziranje
Djeca i adolescenti uzrasta od 1- 18 godina
Gastrična antisekretorna terapija, kada oralna primjena nije moguća
Pacijenti koji ne mogu da uzimaju oralnu terapiju mogu da dobijaju
parenteralnu terapiju jednom dnevno, u sklopu terapije gastroezofagealne
refluksne bolesti GERB (pogledati doze u tabeli ispod).
Trebalo bi da intravenska terapija traje što kraće i da se zamijeni
oralnom terapijom što prije je moguće.
Preporučene intravenske doze esomeprazola
+-------------+------------------------------------+------------------+
| Starosna | Terapija erozivnog refluksnog | Simptomatska |
| grupa | ezofagitisa | terapija |
| | | |
| | | GERB-a |
+:============+:===================================+:=================+
| 1-11 | Tjelesna masa < 20 kg: 10 mg | 10 mg jednom |
| godina | jednom dnevno | dnevno |
| | | |
| | Tjelesna masa ≥ 20 kg: 10 mg ili | |
| | 20 mg jednom dnevno | |
+-------------+------------------------------------+------------------+
| 12-18 | 40 mg jednom dnevno | 20 mg jednom |
| godina | | dnevno |
+-------------+------------------------------------+------------------+
Način primjene
Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene, pogledati dio 6.6.
Injekcija
Doza od 40 mg
5 ml rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba primijeniti kao
intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta.
Doza od 20 mg
2.5 ml ili polovinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba
primijeniti kao intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta.
Neiskorišćenu količinu rastvora treba ukloniti.
Doza od 10 mg
1.25 ml ili četvrtinu rekonstituisanog rastvora (8 mg/ml) treba
primijeniti kao intravensku injekciju u trajanju od najmanje 3 minuta.
Neiskorišćenu količinu rastvora treba ukloniti.
Infuzija
Doza od 40 mg
Rekonstituisani rastvor treba primijeniti kao intravensku infuziju tokom
perioda od 10-30 minuta.
Doza od 20 mg
Polovinu rekonstituisanog rastvora treba primjenjivati kao intravensku
infuziju tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora
treba ukloniti.
Doza od 10 mg
Četvrtinu rekonstituisanog rastvora treba primjenjivati kao intravensku
infuziju tokom perioda od 10-30 minuta. Neiskorišćenu količinu rastvora
treba ukloniti.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole ili
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Esomeprazol se ne smije koristiti istovremeno sa nelfinavirom (pogledati
dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu bilo kakvih upozoravajućih simptoma (npr. značajni
nenamjerni gubitak tjelesne mase, često povraćanje, disfagija,
hematemeza ili melena) i kada se sumnja na gastrični ulkus ili kada je
on potvrđen, treba isključiti malignitet jer liječenje lijekom Solezol
može da ublaži simptome i odloži dijagnozu.
Gastrointestinalne infekcije
Liječenje inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blago povećanog
rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella i
Campylobacter (pogledati dio 5.1).
Apsorpcija vitamina B₁₂
Kao i svi ljekovi koji blokiraju lučenje želudačne kiseline, esomeprazol
može smanjiti apsorpciju vitamina B₁₂ (cijanokobalamina) usljed
hipohlorhidrije ili ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata
sa smanjenim depoima u organizmu ili faktorima rizika za smanjenu
resorpciju vitamina B₁₂ koji su na dugotrajnoj terapiji.
Hipomagnezijemija
Prijavljeni su slučajevi teške hipomagnezijemije kod pacijenata
liječenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je esomeprazol, u
trajanju od najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva do godinu dana.
Mogu se javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije kao što su: umor,
tetanija, delirijum, konvulzije, vrtoglavica i ventrikularna aritmija,
no ovi znaci mogu započeti neprimjetno, te ih je lako previdjeti. Kod
većine pacijenata došlo je do poboljšanja hipomagnezijemije poslije
supstitucione terapije magnezijuma i prekida terapije inhibitorima
protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje dugotrajno liječenje inhibitorima
protonske pumpe ili koji uzimaju inhibitore protonske pumpe sa
digoksinom ili ljekovima koji izazivaju hipomagnezijemiju (npr.
diuretici), ljekari bi trebalo da razmotre određivanje koncentracije
magnezijuma prije terapije inhibitorima protonske pumpe, kao i
periodično u toku terapije.
Rizik od preloma
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se koriste u visokim dozama i
tokom dužeg perioda (> 1 godine), mogu u manjoj mjeri povećati rizik od
preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih pacijenata ili
ako postoje drugi faktori rizika. U opservacionim studijama uočeno je da
inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od preloma za
10-40%. Djelimično, ovo povećanje rizika može biti posljedica drugih
faktora rizika. Pacijente sa rizikom od osteoporoze treba liječiti u
skladu sa važećim smjernicama uz adekvatan unos vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni lupus eritematozus (engl. subacute cutaneous lupus
erythematosus - SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa veoma rijetkim slučajevima
SCLE. Ako se pojave lezije, naročito na djelovima kože koji su izloženi
suncu i ako su one praćene artralgijom, pacijent treba odmah da potraži
medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba da razmotri prekid primjene
lijeka Solezol. Ako se nakon liječenja inhibitorima protonske pumpe javi
SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tokom liječenja drugim
inhibitorima protonske pumpe.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Istovremena primjena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(pogledati dio 4.5). Ukoliko se procijeni da je primjena kombinacije
atazanavira sa inhibitorom protonske pumpe neophodna, preporučuje se
strog medicinski nadzor uz povećanje doze atazanavira na 400 mg sa 100
mg ritonavira, a doza esomeprazola od 20 mg se ne smije prekoračiti.
Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili
završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir potencijal za
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primijećeno
je da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola (pogledati
dio 4.5). Klinički značaj ove interakcije je nejasan. Kao mjera opreza,
treba izbjegavati istovremenu primjenu esomeprazola i klopidogrela.
Ozbiljne kožne neželjene reakcije (engl. serious cutaneous adverse
reactions - SCAR)
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (SCAR), neke od njih sa smrtnim
ishodom, uključujući eritema multiforme (EM), Stevens-Johnson-ov sindrom
(SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na ljekove sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje su povezane sa
primjenom esomeprazolom, prijavljene su veoma rijetko.
Pacijente treba upozoriti na znakove i simptome ozbiljne kožne reakcije
(EM/SJS/TEN/DRESS) i savjetovati ih da potraže savjet ljekara odmah kada
primjete bilo kakve indikativne znakove ili simptome.
Kod pojave znakova i simptoma teške kožne reakcije primjenu esomeprazola
treba odmah prekinuti i prema potrebi, započeti sa dodatnim medicinskim
praćenjem.
Esomeprazol se ne smije ponovno primijeniti kod pacijenata kod kojih je
zabilježen EM/SJS/TEN/DRESS.
Uticaj na rezultate laboratorijskih testova
Povećane vrijednosti humanog hromogranina A (CgA), koje se mogu javiti
tokom terapije esomeprazolom, mogu da utiču na rezultate analiza na
neuroendokrine tumore. Da bi se ovaj uticaj izbjegao, terapiju
esomeprazolom treba prekinuti najmanje 5 dana prije CgA analize
(pogledati dio 5.1). Ako se vrijednosti CgA i gastrina ne vrate unutar
referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, određivanje treba
ponoviti nakon 14 dana od prekida liječenja inhibitorom protonske pumpe.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaze
Zabilježena je interakcija omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze.
Klinički značaj i mehanizmi ovih interakcija nijesu uvijek poznati.
Povećana pH vrijednost u želucu za vrijeme terapije omeprazolom može da
utiče na apsorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizmi
interakcije su putem inhibicije CYP2C19.
Kada su atazanavir i nelfinavir primjenjivani istovremeno sa
omeprazolom, primijećeno je smanjenje njihovih koncentracija u serumu i
stoga se ne preporučuje istovremena primjena ovih ljekova. Istovremena
primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno) sa atazanavirom 300
mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovela je do znatnog
smanjenja izloženosti atazanaviru (smanjenje od približno 75% u
parametrima PIK, Cmax i Cmin). Povećanje doze atazanavira do 400 mg nije
kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru.
Istovremena primjena omeprazola (20 mg jednom dnevno) sa atazanavirom
400 mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca je rezultovala
smanjenjem izloženosti atazanaviru za oko 30% u poređenju sa izloženošću
atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg jednom dnevno bez omeprazola 20 mg
jednom dnevno. Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
rezultirala je smanjenjem srednjih vrijednosti PIK, Cmax i Cmin za
36-39% za nelfinavira, dok su srednje vrijednosti PIK, Cmax i Cmin
aktivnog metabolita M8 smanjene za 75-92%. Zbog sličnih farmakodinamskih
efekata i farmakokinetskih osobina omeprazola i esomeprazola,
istovremena primjena esomeprazola i atazanavira se ne preporučuje
(pogledati dio 4.4), a istovremena primjena esomeprazola i nelfinavira
je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).
Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primjenjivan istovremeno sa
omeprazolom (40 mg jednom dnevno) zabilježeno je povećanje koncentracije
sakvinavira u plazmi (80-100%). Liječenje omeprazolom 20 mg jednom
dnevno nije imalo uticaj na izloženost darunaviru (primijenjen zajedno
sa ritonavirom) i amprenaviru (primijenjen zajedno sa ritonavirom).
Liječenje esomeprazolom 20 mg dnevno nije imalo uticaj na izloženost
amprenaviru (sa ili bez istovremene primjene ritonavira). Liječenje
omeprazolom 40 mg jednom dnevno nije imalo uticaj na izloženost
lopinaviru (primijenjen zajedno sa ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je došlo do povećanja koncentracije metotreksata,
kada je primjenjivan sa inhibitorima protonske pumpe. Ako se primjenjuju
visoke doza metotreksata, treba razmotriti privremeni prekid terapije
esomeprazolom.
Takrolimus
Prijavljeno je da istovremena primjena esomeprazola povećava serumske
vrijednosti takrolimusa. Potrebno je pojačano praćenje koncentracija
takrolimusa, kao i funkcije bubrega (klirens kreatinina) i prilagoditi
doziranje takrolimusa po potrebi.
Ljekovi čija apsorpcija zavisi od pH vrijednosti
Supresija lučenja želudačne kiseline tokom liječenja esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može da poveća ili smanji apsorpciju
ljekova čija apsorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu. Kao i u
slučaju drugih ljekova koji smanjuju kiselost želuca, apsorpcija ljekova
poput ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba može da bude smanjena, a
apsorpcija digoksina povećana tokom liječenja esomeprazolom. Istovremeno
liječenje omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih ispitanika
je dovelo do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10% (do 30% kod 2
od 10 učesnika). Toksičnost digoksina je bila rijetko prijavljivana.
Ipak, potreban je oprez prilikom primjene visokih doza esomeprazola kod
starijih pacijenata. U tom slučaju treba pratiti koncentracije digoksina
u krvi.
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2C19
Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji metaboliše esomeprazol.
Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koji se
metabolišu pomoću CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipramin, fenitoin i sl., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu da
budu povećane i može da bude potrebno smanjenje doze. Nijesu sprovedene
in vivo studije u vezi interakcija ljekova sa visokim dozama lijeka
Solezol (80 mg + 8 mg/h). Efekat esomeprazola na ljekove koji se
metabolišu preko CYP2C19 može biti veoma izražen tokom ovog režima
davanja, pa je neophodno da tokom 3 dana intravenske terapije pacijenti
budu pažljivo praćeni zbog mogućnosti javljanja neželjenih reakcija na
lijek.
Diazepam
Istovremena oralna primjena 30 mg esomeprazola dovodi do 45%-tnog
smanjenja klirensa CYP2C19 supstrata diazepama.
Fenitoin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola i fenitoina dovodi do
13%-tnog povećanja minimalnih vrijednosti fenitoina u plazmi
epileptičnih pacijenata. Preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina
u plazmi kada se uvodi ili obustavlja terapija esomeprazolom.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednom dnevno) povećava maksimalnu koncentraciju u
plazmi (Cmax) i površinu ispod krive za vrijeme intervala doziranja u
stanju ravnoteže (PIKτ) vorikonazola (supstrata CYP2C19) za 15%, odnosno
za 41%.
Cilostazol
Omeprazol, kao i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol,
primijenjen u dozama od 40 mg zdravim dobrovoljcima u studiji sa
unakrsnim dizajnom, povećao je Cmax i PIK cilostazola za 18% odnosno
26%, a Cmax i PIK jednog od njegovih aktivnih metabolita za 29% odnosno
69%.
Cisaprid
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola
i cisaprida dovela je do 32%-tnog povećanja površine ispod krive
koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK) i 31%-tnog produženja
poluvremena eliminacije (t_(1/2)), ali ne i značajnog povećanja
maksimalnih koncentracija cisaprida u plazmi. Blago produžen QTc
interval, zabilježen poslije primjene samog cisaprida, nije se dodatno
produžavao kada se cisaprid primjenjivao u kombinaciji sa esomeprazolom.
Varfarin
Istovremena oralna primjena 40 mg esomeprazola kod pacijenata na
terapiji varfarinom u kliničkim ispitivanjima pokazala je da se vrijeme
koagulacije kretalo u prihvatljivim okvirima.
Međutim, izlaganje oralnom esomeprazolu nakon stavljanja lijeka u promet
otkrilo je nekoliko izolovanih slučajeva sa povećanim vrijednostima
INR-a do klinički značajnog nivoa kod istovremene primjene ova dva
lijeka. Prema tome, preporučuje se praćenje kada se uvodi i obustavlja
istovremena terapija esomeprazolom dok pacijent prima varfarin ili neki
drugi derivat kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija na zdravim dobrovoljcima pokazali su da postoji
farmakokinetičko/farmakodinamička (PK/PD) interakcija između
klopidogrela (udarna doza od 300 mg/ doza održavanja od 75 mg/dan) i
esomeprazola (40 mg na dan, peroralno) koja rezultira smanjenjem
izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela za prosječno 40% i
posljedično smanjenjem maksimalne inhibicije (ADP-om indukovane)
agregacije trombocita za prosječno 14%.
Kada se klopidogrel primjenjivao zajedno sa fiksnom kombinacijom 20 mg
esomeprazola i 81 mg acetilsalicilatne kiseline (ASA) u ispitivanju sa
zdravim dobrovoljcima, zabilježeno je smanjenje izloženosti aktivnom
metabolitu klopidogrela za prosječno 40% u poređenju sa primjenom samo
klopidogrela. Međutim, maksimalne vrijednosti inhibicije (ADP-om
indukovane) agregacije trombocita kod tih ispitanika bile su jednake u
grupama koje su primale klopidogrel i klopidogrel + kombinovani lijek
(esomeprazol + ASK).
Nekonzistentni podaci o kliničkim implikacijama ove PK/PD interakcije
esomeprazola u smislu ozbiljnih kardiovaskularnih događaja prijavljivani
su i u opservacionim i u kliničkim studijama. Kao mjera opreza, treba
izbjegavati istovremenu primjenu klopidogrela.
Ispitivani ljekovi koji nemaju klinički značajnu interakciju
Amoksicilin ili hinidin
Pokazano je da esomeprazol nema klinički značajnih dejstava na
farmakokinetiku amoksicilina ili hinidina.
Naproksen ili rofekoksib
Studije koje su proučavale istovremenu primjenu esomeprazola i
naproksena ili rofekoksiba nijesu pokazale nikakve klinički značajne
farmakokinetičke interakcije tokom kratkotrajnih studija.
Dejstva drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Ljekovi koji inhibiraju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol se metaboliše pomoću CYP2C19 i CYP3A4. Istovremena oralna
primjena esomeprazola i inhibitora CYP3A4, klaritromicina (500 mg 2 puta
dnevno), rezultira dvostrukim povećanjem izloženosti (PIK) esomeprazolu.
Istovremena primjena esomeprazola i kombinovanog inhibitora CYP2C19 i
CYP3A4 može da dovede do više od dvostrukim povećanjem izloženosti
esomeprazolu. Vorikonazol, koji je inhibitor CYP2C19 i CYP3A4, povećava
PIKτ omeprazola za 280%. Prilagođavanje doze esomeprazola nije uvijek
neophodno u ovim situacijama. Međutim, treba ipak razmisliti o
prilagođavanju doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre,
ako je potrebno dugotrajno liječenje.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i/ili CYP3A4
Ljekovi za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 ili CYP3A4 ili
oba (kao što su rifampicin i kantarion) mogu da dovedu do smanjenja
koncentracija esomeprazola u serumu, tako što povećavaju metabolizam
esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno kliničkih podataka o izlaganju esomeprazolu u trudnoći.
Podaci dobijeni iz epidemioloških studija na velikom broju izloženih
trudnica ukazuju da racemska mješavina, omeprazola ne utiče na
malformaciju niti ima fetotoksičan uticaj. Ispitivanja na životinjama sa
esomeprazolom nijesu ukazala ni na neposredna, niti na posredna štetna
dejstva na embriofetalni razvoj. Ispitivanja na životinjama sa racemskim
mješavinama ne ukazuju ni na neposredna, niti na posredna štetna dejstva
na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj. Potreban je oprez prilikom
propisivanja lijeka Solezol trudnicama.
Umjereni obim podataka koji su prikupljeni od trudnica (između 300-1000
ispitanih trudnoća), pokazuje da esomeprazol nema malformativni efekat
niti je toksičan za fetus i novorođenče.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala ni na neposrednu, niti na
posrednu reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se esomeprazol izlučuje u majčino mlijeko, nedovoljno
je informacija o uticaju esomeprazola na novorođenčad/odojčad. Prema
tome, esomeprazol ne treba koristiti u periodu dojenja.
Plodnost
Studije na životinjama sa racemskom mješavinom omeprazola, koja je
primijenjena oralno, nijesu pokazale uticaj na fertilitet.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Esomeprazol ima minimalan uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama. Zabilježene su neželjene reakcije kao što su
vrtoglavica (povremeno) i zamagljen vid (povremeno) (pogledati dio 4.8).
Ukoliko se one jave pacijent ne treba da upravlja vozilima niti da
rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Glavobolja, abdominalni bol, dijareja i mučnina su među najčešće
prijavljenim neželjenim reakcijama tokom kliničkih studija (i takođe
tokom postmarketinškog praćenja). Dodatno, bezbjednosni profil je sličan
za različite formulacije ovog lijeka, indikaciona područja, starosne
grupe i populacije pacijenata. Nije zabilježena nijedna neželjena
reakcija povezana sa dozom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane ili se na njih
sumnjalo u programu kliničkog ispitivanja za esomeprazol (oralna ili
intravenska primjena) i po stavljanju lijeka u promet (oralna primjena).
Reakcije su klasifikovane po učestalosti (veoma često ≥1/10, često
≥1/100 do <1/10; povremeno ≥ 1/1000 do <1/100; rijetko ≥1/10000 do
<1/1000; veoma rijetko <1/10000, nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:===================+:===========+:======================================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Leukopenija, trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Agranulocitoza, pancitopenija |
| | rijetko | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Reakcije preosjetljivosti, npr. |
| sistema | | povišena tjelesna temperatura, |
| | | angioedem i anafilaktička |
| | | reakcija/šok |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Periferni edem |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija (pogledati dio |
| | | 4.4); teška hipomagnezijemija može |
| | | korelirati sa hipokalcijemijom. |
| | | Hipomagnezijemija se može dovesti u |
| | | vezu sa hipokalijemijom. |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Nesanica |
| poremećaji | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Uznemirenost, konfuzija, depresija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Agresivnost, halucinacije |
| | rijetko | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Povremeno | Vrtoglavica, parestezija, |
| | | somnolencija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj čula ukusa |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Zamagljeni vid |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Vertigo |
| labirinta | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | Rijetko | Bronhospazam |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, konstipacija, |
| poremećaji | | dijareja, flatulencija, mučnina i/ili |
| | | povraćanje, polipi fundusnih žlijezda |
| | | želuca (benigni) |
| +------------+---------------------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +------------+---------------------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Povišene vrijednosti enzima jetre |
| poremećaji | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis sa ili bez žutice |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Teška insuficijencija jetre, |
| | rijetko | encefalopatija kod pacijenata sa već |
| | | postojećom bolesti jetre |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Reakcije na mjestu primjene* |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Povremeno | Dermatitis, pruritus, osip, |
| | | urtikarija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, osjetljivost na svjetlost |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Erythema multiforme, |
| | rijetko | Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična |
| | | epidermalna nekroliza (TEN), reakcija |
| | | na lijek sa eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima (DRESS) |
| +------------+---------------------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni lupus erythematosus |
| | | (pogledati dio 4.4.) |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Prelom kuka, zgloba ruke ili kičme |
| mišićno-koštanog | | (pogledati dio 4.4) |
| sistema i | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +------------+---------------------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +------------+---------------------------------------+
| | Veoma | Mišićna slabost |
| | rijetko | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Intersticijalni nefritis; prijavljeno |
| bubrega i | rijetko | je da je kod nekih pacijenata praćen |
| urinarnog | | renalnom insuficijencijom |
| sistema | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Ginekomastija |
| reproduktivnog | rijetko | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji | Rijetko | Slabost, pojačano znojenje |
| i reakcije na | | |
| mjestu primjene | | |
+--------------------+------------+---------------------------------------+
*reakcije na mjestu primjene su uglavnom bile primijećene u studiji sa
primjenom visokih doza, tokom 3 dana (72 h) (pogledati dio 5.3).
Ireverzibilni poremećaj vida zabilježen je u izolovanim slučajevim
kritično oboljelih pacijenata koji su primali intravenske injekcije
omeprazola (racemata), posebno u visokim dozama, ali uzročna veza nije
potvrđena.
Pedijatrijska populacija
Randomizovana, otvorena, multinacionalna studija je sprovedena radi
procjene farmakokinetike ponovljenih intravenskih doza esomeprazola
jednom dnevno tokom 4 dana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 0 -
18 godina (pogledati dio 5.2). Procjena bezbjednosti je rađena na uzorku
od 57 pacijenata (od toga osmoro djece je bilo uzrasta od 1 do 5
godina). Rezultati su bili konzistentni sa poznatim bezbjednosnim
profilom esomeprazola i nijesu identifikovani novi bezbjednosni signali.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Postoje veoma ograničena iskustva sa namjernim predoziranjem. Simptomi
povezani sa oralnom dozom od 280 mg bili su gastrointestinalni simptomi
i slabost. Pojedinačne oralne doze od 80 mg esomeprazola i intravenske
doze od 308 mg esomeprazola tokom 24 sata nisu imale štetnih posljedica.
Nema poznatog antidota. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za proteine
plazme, tako da se ne može ukloniti dijalizom. Kao u slučaju svakog
drugog predoziranja, terapija treba da bude simptomatska i treba
primijeniti opšte suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za poremećaje aciditeta, inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola i smanjuje sekreciju želudačne
kiseline posredstvom specifičnog, ciljnog mehanizma dejstva. On je
specifični inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama. R- i S
izomer omeprazola imaju slično farmakodinamsko dejstvo.
Mehanizam dejstva
Esomeprazol je slaba baza i koncentruje se i konvertuje u aktivni oblik
u visoko kiseloj sredini sekretornih kanalikula parijetalnih ćelija,
gdje inhibira enzim H+K+-ATPazu – kiselinske pumpe i inhibira i bazalno
i stimulisano lučenje kiseline.
Farmakodinamski efekti
Poslije 5 dana oralnog davanja 20 mg i 40 mg esomeprazola,
intragastrični pH održavan je na vrijednosti preko 4 tokom prosječno 13
odnosno 17 sati, tokom 24 sata praćenja kod simptomatskih pacijenata sa
GERB. Dejstvo je slično i nezavisno od toga da li se esomeprazol daje
oralno ili intravenski.
Korišćenjem PIK kao surogata parametra za koncentraciju u plazmi,
pokazan je odnos između inhibicije sekrecije kiseline i izloženosti
poslije oralne primjene esomeprazola.
Tokom 24-satnog perioda intravenske primjene 80 mg esomeprazola u vidu
bolus infuzije tokom 30 minuta, nakon čega je uslijedila kontinuirana
intravenska infuzija od 8 mg/h za 23.5 sati, pH vrijednost u želucu
iznad 4 je održana tokom 21 sata, a pH vrijednost iznad 6 je održana
tokom 11 do 13 sati, ukupno preko 24 sata, kod zdravih dobrovoljaca.
Kada se daje esomeprazol 40 mg do izliječenja refluksnog ezofagitisa
dolazi kod 78% pacijenata poslije 4 nedjelje i kod 93% poslije 8
nedjelja oralne terapije.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji,
pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog ulkusa,
klasifikovani po Forrest klasifikaciji kao Ia, Ib, IIa ili IIb (9%, 43%,
38% i 10%) su randomizovani da prime esomeprazol rastvor za infuziju
(n=375) ili placebo (n=389). Nakon endoskopske hemostaze, pacijenti su
primili ili 80 mg esomeprazola kao intravensku infuziju tokom 30 minuta,
nakon čega je uslijedila infuzija od 8 mg/h ili placebo, u toku 72 sata.
Nakon inicijalnog perioda od 72 sata, svi pacijenti su u otvorenom
dijelu studije primili 40 mg esomeprazola oralno tokom 27 dana radi
supresije želudačne kiseline. Pojavljivanje ponovnog krvarenja u toku 3
dana je bilo 5.9% u grupi pacijenata liječenih esomeprazolom u poređenju
sa 10.3% u grupi pacijenata koji su primali placebo. Nakon 30 dana
terapije, pojava ponovnog krvarenja u esomeprazol grupi je bila 7.7 % u
odnosu na 13.6 % u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima nivoi gastrina u serumu rastu
kao odgovor na smanjenu sekreciju kiseline. Nivo hromogranina A se
povećava zbog smanjene gastrične kiselosti. Povećanje nivoa CgA može
interferirati sa ispitivanjima na neuroendokrine tumore. Dostupni podaci
iz literature ukazuju na to da terapiju inhibitorima protonske pumpe
treba prekinuti najmanje između 5 dana i 2 nedjelje prije mjerenja
vrijednosti CgA. Time se omogućava da se vrijednosti CgA koje mogu biti
lažno povećane nakon terapije inhibitorom protonske pumpe vrate u okvir
referentnih vrijednosti.
Povećani broj ECL ćelija, koji je možda povezan sa povećanim nivoima
gastrina u serumu, zabilježen je kod djece i kod odraslih koji su na
dugotrajnoj terapiji esomeprazolom. Smatra se da ovi nalazi nemaju
klinički značaj.
Tokom dugotrajne oralne terapije antisekretornim ljekovima, bilježi se
pojava gastričnih glandularnih cisti sa nešto povećanom učestalošću. Ove
promjene su fiziološka posljedica izražene inhibicije sekrecije
kiseline, benigne su i izgleda da su reverzibilne.
Smanjena kiselost želuca iz bilo kog razloga, uključujući i primjenu
inhibitora protonske pumpe, povećava broj bakterija u želucu koje su
inače normalno prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija
inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blagog povećanja rizika
od gastrointestinalnih infekcija kao što su infekcije bakterijama
Salmonella i Campylobacter, i kod hospitalizovanih pacijenata bakterijom
Clostridium difficile.
Pedijatrijska populacija
U placebom-kontrolisanoj studiji (98 pacijenata uzrasta od 1 do 11
mjeseci) ispitivane su efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol 1 mg/kg je primjenjivan oralno
tokom 2 nedjelje (otvorena faza studije), a 80 pacijenata je bilo
uključeno još 4 nedjelje (dvostruko-slijepa faza prekida terapije). Nije
bilo značajne razlike između esomeprazola i placeba u primarnom cilju
studije, a to je bilo vrijeme do prekida terapije zbog pogoršanja
simptoma.
U placebom-kontrolisanoj studiji (52 pacijenta uzrasta < 1 mjesec)
ispitivane su efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata sa
znakovima i simptomima GERB. Esomeprazol 0.5 mg/kg jednom dnevno je
primjenjivan oralno tokom najmanje 10 dana. Nije bilo značajne razlike
između esomeprazola i placeba u primarnom cilju studije, a to je bila
promjena u učestalosti pojave simptoma GERB.
Rezultati pedijatrijskih studija dalje pokazuju da je primjena 0.5 mg/kg
esomeprazola kod djece mlađe od 1 mjeseca i 1 mg/kg kod djece uzrasta od
1 do 11 mjeseci smanjila prosječno vrijeme tokom koga je
intraezofagealni pH < 4.
Bezbjednosni profil se pokazao sličnim profilu zabilježenom kod
odraslih.
U studiji sprovedenoj sa pedijatrijskim pacijentima sa
gastroezofagealnom refluksnom bolešću (uzrasta od < 1 do 17 godina) koji
su bili na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe, 61% djece
je razvilo hiperplaziju ECL ćelija manjeg stepena, nepoznatog kliničkog
značaja i bez razvoja atrofičnog gastritisa ili karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi
približno 0.22 l/kg tjelesne mase. Esomeprazol se 97 % vezuje za
proteine plazme.
Metabolizam
Esomeprazol se potpuno metaboliše pomoću sistema citohroma P450 (CYP).
Glavni dio metabolizma esomeprazola zavisi od polimorfnog CYP2C19, koji
je odgovoran za formiranje hidroksi- i desmetil metabolita esomeprazola.
Preostali dio zavisi od drugog specifičnog izoforma, CYP3A4, koji je
odgovoran za stvaranje esomeprazol sulfona, glavnog metabolita u plazmi.
Eliminacija
Dolje navedeni parametri odnose se uglavnom na farmakokinetiku kod
pojedinaca sa funkcionalnim CYP2C19 enzimom, koji lijek ekstenzivno
metabolišu.
Ukupni klirens iz plazme je oko 17 l/h poslije pojedinačne doze i oko 9
l/h poslije ponavljanih doza. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi
oko 1.3 sata poslije ponavljanog doziranja jednom dnevno.
Esomeprazol se potpuno eliminiše iz plazme između doza bez tendencije da
se nagomilava kada se daje jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstva na sekreciju želudačne
kiseline. Skoro 80% oralne doze esomeprazola izlučuje se u urinu u vidu
metabolita, a preostali dio u fecesu. U urinu se nalazi manje od 1%
osnovnog jedinjenja.
Linearnost/nelinearnost
Ukupna izloženost (PIK) povećava se sa ponavljanim davanjem
esomeprazola. Ovo povećanje je dozno zavisno i dovodi do nelinearnog
odnosa doze i PIK poslije ponavljanog davanja. Ova zavisnost od vremena
i visine doze posljedica je smanjenja metabolizma prvog prolaza i
sistemskog klirensa koja je vjerovatno izazvana inhibicijom enzima
CYP2C19 pomoću esomeprazola i/ili njegovog sulfonskog metabolita.
Nakon ponavljanog davanju doze od 40 mg u vidu intravenske injekcije,
postižu se srednje koncentracije u plazmi od oko 13.6 mikromol/l.
Srednje maksimalne koncentracije u plazmi poslije odgovarajuće oralne
doze su približno 4.6 mikromol/l. Manje povećanje (od oko 30%) može da
se vidi pri intravenskoj primjeni u poređenju sa oralnom u ukupnoj
izloženosti pacijenata.
Postoji dozno-linearno povećanje ukupne izloženosti nakon intravenske
primjene esomeprazola u vidu 30-minutne infuzije (40 mg, 80 mg, 120 mg)
praćene kontinuiranom infuzijom (4mg/h ili 8mg/h) u toku 23.5 h.
Posebne populacije pacijenata
Slabi metabolizeri
Približno 2.9 ± 1.5 % populacije nema funkcionalni CYP2C19 enzim i oni
se nazivanju slabi metabolizeri. Kod ovih ljudi, metabolizam
esomeprazola je vjerovatno katalizovan pomoću CYP3A4. Nakon ponovljenih
doza od 40 mg oralno primijenjenog esomeprazola jednom dnevno, srednje
ukupno izlaganje bilo je otprilike 100% veće kod slabih metabolizera,
nego kod onih koji imaju funkcionalni enzim CYP2C19 (oni koji
ekstenzivno metabolišu). Srednje koncentracije u plazmi bile su povećane
za oko 60 %. Slične razlike zabilježene su i kada se radi o intravenskoj
primjeni esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih implikacija na
doziranje esomeprazola.
Pol
Poslije pojedinačne oralne doze od 40 mg esomeprazola, srednje ukupno
izlaganje je približno 30% veće kod žena nego kod muškaraca. Nijesu
zabilježene nikakve razlike između polova kada se doze ponavljaju jednom
dnevno. Slične razlike su zabilježene i kada se radi o intravenskom
davanju esomeprazola. Ovi nalazi nemaju nikakvih implikacija na
doziranje esomeprazola.
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizam esomeprazola može da bude oslabljen kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Brzina metabolisanja je umanjena
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre što dovodi do
udvostručenog ukupnog izlaganja lijeku esomeprazol. Prema tome, kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba prekoračivati
dozu od 20 mg kod GERB-a. Za pacijente sa krvarećim ulkusom i težim
oštećenjem funkcije jetre, nakon inicijalne bolus doze od 80 mg,
maksimalna doza od 4 mg/h za 71.5 sati, data kontinuiranom intravenskom
infuzijom može biti dovoljna. Esomeprazol, a ni njegovi glavni
metaboliti ne pokazuju tendenciju nagomilavanja kada se daju jednom
dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega. Budući da je bubreg odgovoran za izlučivanje metabolita
esomeprazola, ali ne i za osnovno jedinjenje, ne očekuje se da
metabolizam esomeprazola bude izmijenjen kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom bubrega.
Stariji pacijenti
Metabolizam esomeprazola nije značajnije promijenjen kod gerijatrijskih
pacijenata (starosti 71-80 godina).
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, otvorenoj, multinacionalnoj studiji sa ponavljanim
dozama esomeprazol je primjenjivan jednom dnevno, kao injekcija u
trajanju od 3 minuta tokom 4 dana. U studiju je bilo uključeno 59
pacijenata od 0 do 18 godina, od kojih je 50 pacijenata (od toga 7 u
starosnoj grupi od 1 do 5 godina) završilo studiju i bilo je uključeno u
evaluaciju farmakokinetike esomeprazola.
U tabeli ispod je opisana sistemska izloženost esomeprazolu nakon
intravenske primjene 3-minutne injekcije jednom dnevno tokom 4 dana kod
pedijatrijskih pacijenata i odraslih zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti
prikazane u tabeli su geometrijske vrijednosti (opseg vrijednosti).
C_(ss,max) je mjerena 5 minuta nakon primjene lijeka u svim
pedijatrijskim grupama, 7 minuta nakon primjene lijeka kod odraslih koji
su primali dozu od 40 mg, a po završenoj infuziji kod odraslih koji su
primali dozu od 20 mg.
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| Starosna | Dozna grupa | PIK | Css,max |
| grupa | | (mikromol*h/l) | (mikromol/l) |
+:============+:================+:=================+:==================+
| 0 - 1 | 0.5 mg/kg | 7.5 (4.5-20.5) | 3.7 (2.7-5.8) |
| mjesec* | (n=6) | | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| 1 - 11 | 1.0 mg/kg | 10.5 | 8.7 (4.5-14.0) |
| mjeseci* | (n=6) | (4.5-22.2) | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| 1 - 5 | 10 mg (n=7) | 7.9 (2.9-16.6) | 9.4 (4.4-17.2) |
| godina | | | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| 6 - 11 | 10 mg (n=8) | 6.9 (3.5-10.9) | 5.6 (3.1-13.2) |
| godina | | | |
| +-----------------+------------------+-------------------+
| | 20 mg (n=8) | 14.4 | 8.8 (3.4-29.4) |
| | | (7.2-42.3) | |
| +-----------------+------------------+-------------------+
| | 20 mg (n=6)** | 10.1 | 8.1 (3.4-29.4) |
| | | (7.2-13.7) | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| 12 - 17 | 20 mg (n=6) | 8.1 (4.7-15.9) | 7.1 (4.8-9.0) |
| godina | | | |
| +-----------------+------------------+-------------------+
| | 40 mg (n=8) | 17.6 | 10.5 (7.8-14.2) |
| | | (13.1-19.8) | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
| Odrasli | 20 mg (n=22) | 5.1 (1.5-11.8) | 3.9 (1.5-6.7) |
| +-----------------+------------------+-------------------+
| | 40 mg (n=41) | 12.6 | 8.5 (5.4-17.9) |
| | | (4.8-21.7) | |
+-------------+-----------------+------------------+-------------------+
*Pacijent u starosnoj grupi 0 – 1 mjesec je bio definisan kao pacijent
starosti ≥ 32 pune nedjelje i < 44 pune nedjelje, gdje je korigovana
ukupna starost računata na osnovu sume gestacijske starosti i vremena
nakon rođenja, u punim nedjeljama. Pacijent u starosnoj grupi od 1 do 11
mjeseci je imao korektivnu starost ≥ 44 pune nedjelje.
**Dva pacijenta su isključena, jedan je najvjerovatnije bio u populaciji
bez funkcionalnog CYP2C19 izoenzima, a drugi je bio na istovremenoj
terapiji inhibitorom CYP3A4.
Model zavisna analiza da će vrijednosti C_(ss,max) nakon intravenske
primjene esomeprazola kao 10-minutne, 20-minutne i 30-minutne infuzije
biti smanjena prosječno za 37% do 49%, 54% do 66% i 61% do 72%, tim
redom, u svim starosnim i doznim grupama u odnosu na primjenu lijeka kao
3-minutne injekcije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja bezbjednosti ne otkrivaju nikakve posebne
opasnosti po ljudsku populaciju, na osnovu konvencionalnih ispitivanja
toksičnosti pojedinačnih i ponavljanih doza, embrio-fetalne toksičnosti
i mutagenosti. Neželjene reakcije koje nijesu zabilježene u kliničkim
studijama, ali su zapažene na životinjama na nivoima izloženosti sličnim
kliničkim nivoima izloženosti i sa mogućim značajem za kliničku
upotrebu, bile su sljedeće:
Ispitivanje oralne karcinogenosti sa racemskom smješom kod pacova,
pokazalo je hiperplaziju gastričnih ECL (engl.
enterochromaffin-like)-ćelija i karcinoide. Ova gastrična dejstva su
rezultat održane, izražene hipergastrinemije usljed smanjene produkcije
želudačne kiseline i bilježe se poslije dugotrajne terapije inhibitorima
sekrecije želudačne kiseline kod pacova. U toku pretkliničkog programa
za intravensku formulaciju esomeprazola, nije bilo dokaza o iritaciji
krvnih sudova, ali je primijećena blaga inflamatorna reakcija na mjestu
primjene nakon subkutane injekcije (pogledati dio 4.8).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum edetat
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije koristiti sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja
Fizička i hemijska stabilnost lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja je
potvrđena u toku 12 sati na temperaturi do 30°C i 24 sata na temperaturi
od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor
treba primijeniti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i
uslovi čuvanja lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja odgovornost su
korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C
do 8°C, osim ukoliko se rekonstituisanje/razblaženje ne izvodi pod
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od svjetlosti.
Bočice se mogu čuvati van kutije do 24 sata, pri uobičajenim uslovima
osvijetljenosti.
Za uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja pogledati dio
6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna staklena bočica (staklo tip I)
zapremine 5 ml, zatvorena čepom od brombutil gume tip I tamnosive boje,
aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za pripremanje rastvora
Da biste rekonstituisali prašak, uklonite plastični poklopac sa vrha
bočice lijeka Solezol i probušite gumeni čep u sredini označenog kruga,
držeći iglu vertikalno, kako biste pravilno probušili gumeni čep.
Injekcija 40 mg
Rastvor za injekciju (8 mg/ml) se priprema dodavanjem 5 ml 0.9% rastvora
za infuziju natrijum hlorida u bočicu sa 40 mg esomeprazola.
Infuzija 40 mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja jedne bočice
esomeprazola od 40 mg u najviše 100 ml 0.9% rastvora za infuziju
natrijum hlorida.
Infuzija 80 mg
Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem sadržaja dvije bočice
esomeprazola od 40 mg u najviše 100 ml 0.9% rastvora za infuziju
natrijum hlorida.
Rekonstituisani rastvor za injekciju/infuziju treba da bude bistar i
bezbojan do blijedožut. Prije upotrebe, rekonstituisani rastvor treba
pažljivo pregledati na prisustvo vidljivih čestica ili promjenu boje.
Samo se smije koristiti bistar rastvor. Rastvor je namijenjen samo za
jednokratnu primjenu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Rhei Life d.o.o. Beograd – Dio Stranog Društva Podgorica,
Vladike Visariona Borilovića 10, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5281 – 5283
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine