Solaban uputstvo za upotrebu

+:------------------------------------------------:+:-----------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| SOLABAN ▲ (lamotrigin), tablete za oralnu | |
| suspenziju, 5mg | |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| SOLABAN ▲ (lamotrigin), tablete za oralnu | |
| suspenziju, 25mg | |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| SOLABAN ▲ (lamotrigin), tablete za oralnu | |
| suspenziju, 50mg | |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+
| SOLABAN ▲ (lamotrigin), tablete za oralnu | |
| suspenziju, 100mg | |
+--------------------------------------------------+-------------------------------------+

-------------------- --------------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.

Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika Srbija

Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D., Poslovna jedinica Podgorica

Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
-------------------- --------------------------------------------------

1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME (INN)

SOLABAN ▲, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, tablete za oralnu suspenziju

INN: lamotrigin

1. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 5mg
1 tableta za oralnu suspenziju sadrži:
lamotrigin 5mg

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 25mg
1 tableta za oralnu suspenziju sadrži:
lamotrigin 25mg

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 50mg
1 tableta za oralnu suspenziju sadrži:
lamotrigin 50mg

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 100mg
1 tableta za oralnu suspenziju sadrži:
lamotrigin 100mg

Za pomoćne materije vidjeti 6.1.

2. FARMACEUTSKI OBLIK

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 5mg:

Bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa podionom crtom sa jedne strane.

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 25mg:

Bijele do skoro bijele, ravne, okrugle tablete, sa oznakom "25" sa
gornje strane.

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 50mg:

Bijele do skoro bijele, ravne, okrugle tablete, sa oznakom "50" sa
gornje strane.

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 100mg:

Bijele do skoro bijele, ravne, okrugle tablete, sa oznakom "100" sa
gornje strane.

3. KLINIČKI PODACI

1. Terapijske indikacije

1. Epilepsija:

Odrasli i djeca starija od 12 godina

- Monoterapija epilepsije: parcijalni napadi i generalizovani napadi
(primarni napadi i sekundarni toničko-klonički napadi)

- Adjuvantna terapija epilepsije: parcijalni napadi, generalizovani
napadi (primarni napadi i sekundarni toničko-klonički napadi) i napadi
u okviru Lennox-Gastaut sindroma u slučaju neuspjeha liječenja drugim
antiepilepticima.

Djeca od 2 do 12 godina

- Adjuvantna terapija epilepsije: parcijalni napadi i generalizovani
napadi ,uključujući kloničko-toničke napade i napade u okviru
Lennox-Gastaut sindroma.

- Monoterapija tipičnih absans napada

1. Bipolarni afektivni poremećaj:

Odrasli (stariji od 18 godina)

- Prevencija depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim afektivnim
poremećajem kod kojih prevashodno dominira pojava depresivnih
epizoda(vidjeti odjeljak 5.1)

Preporučena primjena: Samo za liječenje koje ordinira neurolog, dječji
neurolog ili psihijatar, ili ljekar sa iskustvom u liječenju epilepsije
i koji je posebno kvalifikovan za liječenje mentalno hendikepiranih
pacijenata. Za liječenje na odjeljenju za neurologiju, psihijatriju i
mentalne poremećaje.

Lijek Solaban nije indikovan za primjenu u terapiji akutnih maničnih ili
depresivnih epizoda.

1. Doziranje i način primjene

Način primjene

Prije primjene, Solaban tablete za oralnu suspenziju treba rastvoriti u
dovoljnoj količini vode - dok se ne dobije homogena suspenzija.

Drugi način primjene je da se tablete progutaju cijele, sa malo vode,
ili da se sažvaću. Preporučuje se uzimanje tableta u isto vrijeme dana,
prije ili poslije obroka.

Ukoliko je izračunata doza lamotrigina manja ili veća od jedne tablete
bilo koje jačine [(npr. kod djece (terapija epilepsije) ili kod odraslih
sa insuficijencijom jetre)] i ne može se dobiti dijeljenjem tablete od 5
mg, treba dati cijelu i/ili polovinu tablete najbliže slabije jačine.

Ponovno otpočinjanje terapije

Kod primjene velikih početnih doza lamotrigina i nepridržavanja
preporuka o postepenom povećanju doze može doći do pojave izražene ospe
po koži. Zato, treba razmotriti potrebu za postepenim povećanjem doze
kod pacijenata koji ponovo započinju terapiju lamotriginom, a koji su iz
bilo kog razloga prestali sa njegovom primjenom (vidjeti 4.4). Što je
interval od posljednje doze duži, potreban je veći oprez kod postepenog
povećanja doze do doze održavanja. Ako je prekid terapije bio pet puta
duži od poluvremena eliminacije lamotrigina (vidjeti 5.2), doza se
postepeno povećava do doze održavanja prema preporučenom režimu
doziranja.

Ne preporučuje se ponovno liječenje lamotriginom kod pacijenata kod
kojih je ovaj lijek bio obustavljen zbog pojave ospe, osim u situacijama
kada očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.

1. Epilepsija

Preporučeno povećanje doze i doze održavanja za odrasle osobe i
adolescente starosti 13 godina života i starije (vidjeti Tabelu 1) i za
djecu i adolescente starosti od 2. do 12. godine života (vidjeti Tabelu
2) navedene su u daljem tekstu. Zbog rizika od pojave osipa ne savjetuje
se prekoračenje inicijalne doze kao i preporuka za doziranje prilikom
naknadnog povećanja doze (vidjeti Odjeljak 4.4).

Ukoliko se iz terapijske sheme koja obuhvata primenu lamotrigina povuku
AEL primjenjeni istovremeno ili se navedenoj shemi dodaju drugi
AEL/terapija, potrebno je obratiti pažnju na uticaj koji navedeni
lijekovi mogu imati na farmakokinetiku lamotrigina (vidjeti Odeljak
4.5).

Tabela 1. Preporučeni terapijski režim za liječenje epilepsije kod
odraslih i djece starije od 13 godina

+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:---------------------:+
| Terapijski režim | 1. i 2. nedjelja | 3. i 4. nedjelja | Doza održavanja |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Monoterapija | 25 mg | 50 mg | 100-200 mg(jednom |
| | | | dnevno ili |
| | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | podijeljeno u 2 |
| | | | doze). |
| | | | |
| | | | Doza održavanja se |
| | | | postiže povećanjem |
| | | | dnevne doze za |
| | | | najviše 50 - 100mg |
| | | | svake 1 - 2 nedjelje. |
| | | | |
| | | | Kod pojedinih |
| | | | pacijenata bila je |
| | | | potrebna primjena |
| | | | 500mg/dnevno kako bi |
| | | | se postigao željeni |
| | | | terapijski odgovor. |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija SA | 12,5 mg | 25 mg | 100 - 200mg (jednom |
| | | | dnevno ili |
| valproata sa ili bez drugih | (25 mg svaki | (jednom dnevno) | podijeljeno u 2 |
| antiepileptika | drugi dan) | | doze). |
| | | | |
| | | | Doza održavanja se |
| | | | postiže povećanjem |
| | | | dnevne doze za |
| | | | najviše 25 - 50mg |
| | | | svake 1 - 2 nedjelje. |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Adjuvantna | SA induktorima | 50 mg | 100 mg | 200 - 400mg |
| terapija BEZ | glukuronizacije | | | (podijeljeno u 2 |
| valproata | lamotrigina (npr. | (jednom dnevno) | (podijeljeno u 2 | doze) |
| | fenitoin, | | doze) | |
| | karbamazepin, | | | Doza održavanja se |
| | fenobarbital, | | | postiže povećanjem |
| | primidon ili | | | dnevne doze za |
| | drugi induktori | | | najviše 100mg svake |
| | enzima - vidjeti | | | 1-2 nedjelje. |
| | 4.5) | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| | SA | 25 mg | 50 mg | 100 - 200mg (jednom |
| | okskarbazepinom | | | dnevno ili |
| | BEZ induktora ili | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | podijeljeno u 2 |
| | inhibitora | | | doze). |
| | glukuronizacije | | | |
| | lamotrigina | | | Doza održavanja se |
| | (vidjeti 4.5) | | | postiže povećanjem |
| | | | | dnevne doze za |
| | | | | najviše 50 - 100mg |
| | | | | svake 1 - 2 nedjelje. |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+
| Kod pacijenata koji su na terapiji antiepilepticima čije farmakokinetičke interakcije sa lamotriginom |
| nisu poznate (vidjeti 4.5), doza lamotrigina se određuje na isti način kao kod pacijenata koji |
| primaju valproat. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Tabela 2. Preporučeni terapijski režim za liječenje epilepsije kod
djece od 2 do 12 godina (ukupna dnevna doza u mg/kg tjelesne težine)

+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Terapijski režim | 1. i 2. nedjelja | 3. i 4. nedjelja | Uobičajena doza |
| | | | održavanja |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Monoterapija tipičnih absans napada | 0,3 mg/kg/dnevno | 0,6 mg/kg/dnevno | 1–10 |
| | | | mg/kg/dnevno, |
| | (jednom dnevno | (jednom dnevno | iako |
| | ili podijeljeno u | ili podijeljeno u | |
| | dvije doze) | dvije doze | kod pojedinih |
| | | | pacijenata |
| | | | |
| | | | može biti |
| | | | potrebna |
| | | | |
| | | | primjena viših |
| | | | doza (do 15 |
| | | | |
| | | | mg/kg/dnevno) do |
| | | | |
| | | | postizanja |
| | | | željenog |
| | | | |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora |
| | | | |
| | | | (jednom dnevno |
| | | | ili |
| | | | |
| | | | podijeljeno u |
| | | | dvije doze) |
| | | | |
| | | | Da bi se postiglo |
| | | | održanje |
| | | | |
| | | | efekta, doze se |
| | | | mogu |
| | | | |
| | | | povećavati za |
| | | | maksimalno |
| | | | |
| | | | 0,6 mg/kg/dnevno |
| | | | |
| | | | svake do svake |
| | | | druge |
| | | | |
| | | | nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | |
| | | | odgovora |
+---------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Adjuvantna terapija SA valproatom sa | 0,15 mg/kg* | 0,3 mg/kg | 1 – 5 mg/kg |
| ili bez drugih antiepileptika | | | (najviše 200 |
| | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | mg/dan, jednom |
| | | | dnevno ili |
| | | | podijeljeno u 2 |
| | | | doze). |
| | | | |
| | | | Doza održavanja |
| | | | se postiže |
| | | | povećanjem dnevne |
| | | | doze za najviše |
| | | | 0,3 mg/kg svake 1 |
| | | | – 2 nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora sa |
| | | | maksimalnom dozom |
| | | | od 200mg/dnevno |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Adjuvantna | SA induktorima | 0,6 mg/kg | 1,2 mg/kg | 5 – 15 mg/kg |
| terapija BEZ | glukuronizacije | | | (najviše 400 |
| valproata | lamotrigina (npr. | (podijeljeno u 2 | (podijeljeno u 2 | mg/dan, |
| | fenitoin, | doze) | doze) | podijeljeno u 2 |
| | karbamazepin, | | | doze) |
| | | | | |
| | fenobarbital, | | | Doza održavanja |
| | primidon ili | | | se postiže |
| | drugi induktori | | | povećanjem dnevne |
| | enzima – vidjeti | | | doze za najviše |
| | 4.5) | | | 1,2 mg/kg svake |
| | | | | |
| | | | | 1 – 2 nedjelje do |
| | | | | postizanja |
| | | | | optimalnog |
| | | | | terapijskog |
| | | | | odgovora sa |
| | | | | maksimalnom dozom |
| | | | | od 400mg/dnevno |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | SA | 0,3 mg/kg (jednom | 0,6 mg/kg | 1 – 10 mg/kg |
| | okskarbazepinom | dnevno ili | | (najviše 200 |
| | bez induktora ili | podijeljeno u 2 | (jednom dnevno | mg/dan, jednom |
| | inhibitora | doze) | ili podijeljeno u | dnevno ili |
| | glukuronizacije | | 2 doze) | podijeljeno u 2 |
| | lamotrigina | | | doze). |
| | (vidjeti 4.5) | | | |
| | | | | Doza održavanja |
| | | | | se postiže |
| | | | | povećanjem dnevne |
| | | | | doze za najviše |
| | | | | 0,6 mg/kg svake 1 |
| | | | | – 2 nedjelje do |
| | | | | postizanja |
| | | | | optimalnog |
| | | | | terapijskog |
| | | | | odgovora sa |
| | | | | maksimalnom dozom |
| | | | | od 200mg/dnevno. |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kod pacijenata koji su na terapiji antiepilepticima, čije farmakokinetičke interakcije sa |
| lamotriginom nisu poznate (vidjeti 4.5), doza lamotrigina se određuje na isti način kao kod |
| pacijenata koji primaju valproat. |
| |
| *Ukoliko je izračunata doza manja ili veća od jedne tablete bilo koje jačine (npr. kod djece ili |
| kod odraslih sa insuficijencijom jetre) i ne može se dobiti dijeljenjem tablete od 5 mg, treba |
| dati cijelu i/ili polovinu tablete najbliže slabije jačine. Ako je izračunata dnevna doza manja |
| od 2,5 mg, preparat Solaban se ne može primjenjivati. Preporučeni režim doziranja za djecu zavisi |
| od tjelesne težine djeteta, i ne može se uvijek sprovesti s obzirom na postojeće jačine tableta |
| preparata Solaban. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

Kako bi se obezbedilo održavanje terapijske doze potrebno je pratiti
tjelesnu masu djeteta i u slučaju pojave

promjene tjelesne mase prilagoditi dozu lijeka koja se primjenjuje. Veća
je vejrovatnoća da će kod pacijenata starosti 2 do 6 godina života biti
potrebna primjena doze održavanja koja se nalazi na višem kraju
preporučenog opsega vrijednosti doza.

U slučaju da je kontrola epilepsije postignuta primjenom adjuvantne
terapije, može se prekinuti sa istovremenom primenom AEL i nastaviti
monoterapiju lijekom Solaban.

5mg tableta za oralnu suspenziju-kada se ne nalazi u prometu tableta za
oralnu suspenziju od 2mg i tableta za

oralnu suspenziju od 5mg je najmanja jačina koja se nalazi u prometu:

Sa trenutno dostupnom jačinom lijeka Solaban od 5mg tablete za oralnu
suspenziju (najmanja jačina koja se

nalazi u prometu), nije moguće precizno započeti liječenje lamotriginom
koristeći preporučeno doziranje kod

pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase od 17kg.

Djeca mlađa od 2. godine života

Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti primjene
lamotrigina u adjuvantnoj terapiji parcijalnih

napada kod djece starosti mjesec dana do 2. godine života (vidjeti
Odjeljak 4.4). Nema podataka o primjeni lijeka kod djece mlađe od mjesec
dana života. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Solaban kod djece
mlađe od 2. godine života. Ukoliko se na osnovu kliničkih potreba
pacijenta donese odluka o potrebi terapijske primjene leijka vidjeti
Odjeljak 4.4, 5.1 i 5.2.

1. Bipolarni afektivni poremećaj

Preporučeno povećanje doze i doze održavanja za odrasle osobe starosti
18 godina života i starije navedene su u tabelama u daljem tekstu.
Prelazna terapijska shema podrazumeva povećanje doze lamotrigina do
održavanja doze stabilizacije tokom šest nedelja (Tabela 3), nakon čega
se može prekinuti sa primenom druge psihotropne terapije i/ili AEL
ukoliko je to klinički indikovano (Tabela 4). U daljem tekstu su takođe
navedena podešavanja doze nakon uvođenja u terapiju drugih psihotropnih
lekova i/ili AEL (Tabela 5). Zbog rizika od pojave osipa ne savetuje se
prekoračenje inicijalne doze, kao i kasnijih povećanja doza (videti
Odeljak 4.4).

Tabela 3. Preporučeno doziranje lamotrigina u liječenju bipolarnog
afektivnog poremećaja kod odraslih (starijih od 18 godina)

+:-------------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| Terapijski režim | 1. i 2. nedjelja | 3. i 4. nedjelja | 5. nedjelja | Ciljna doza |
| | | | | održavanja |
| | | | | |
| | | | | (od 6. |
| | | | | nedjelje)** |
+---------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+
| Monoterapija lamotriginom ILI adjuvantna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti Odjeljak 4.5) |
| |
| lamotrig(videti Odeljak 4.5 |
+---------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Navedena shema | 25 mg/dnevno | 50 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | 200 mg/dnevno – |
| | | | | |
| doziranja | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili | (jednom dnevno ili | uobičajena ciljna |
| primenjuje se | | podijeljeno u dvije doze) | podijeljeno u dvije doze) | |
| | | | | doza za postizanje |
| sa u terapiji | | | | |
| drugim | | | | optimalnog |
| | | | | |
| lekovima koji | | | | terapijskog |
| značajno | | | | |
| | | | | odgovora |
| ne inhibiraju ili | | | | |
| | | | | (jednom dnevno ili |
| indukuju | | | | |
| glukuronidaciju | | | | podijeljeno u dvije |
| | | | | |
| lamotrigina | | | | doze) |
| | | | | |
| | | | | Opseg doza 100- |
| | | | | |
| | | | | 400 mg/dnevno |
| | | | | |
| | | | | primjenjen |
| | | | | |
| | | | | kliničkim |
| | | | | |
| | | | | ispitivanjima |
+---------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Adjuvantna terapija SA valproatom (inhibiror glukuronidacije lamotrigina – videti Odeljak 4.5): |
+---------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Navedena shema | 12,5mg/dnevno | 25mg/dnevno | 50mg/dnevno | 100 mg/dnevno – |
| doziranja | | | | |
| primjenjuje se sa | (25 mg svakog drugog dana) | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili | uobičajena ciljna |
| valproatom bez | | | podijeljeno u dvije doze) | |
| obzira na | | | | doza za postizanje |
| konkomitantnu | | | | |
| primjenu drugih | | | | optimalnog |
| lijekova | | | | |
| | | | | terapijskog |
| | | | | |
| | | | | odgovora |
| | | | | |
| | | | | (jednom dnevno ili |
| | | | | |
| | | | | podijeljeno u dvije |
| | | | | |
| | | | | doze) |
| | | | | |
| | | | | Može se primjeniti |
| | | | | |
| | | | | maksimalno 200 |
| | | | | |
| | | | | mg/dnevno u |
| | | | | |
| | | | | zavisnosti od |
| | | | | |
| | | | | kliničkog odgovora |
+---------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i SA induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti Odjeljak 4.5): |
+---------------------+---------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Navedena shema | 50mg/dnevno | 100mg/dnevno | 200mg/dnevno | 300 mg/dnevno |
| | | | | |
| doziranja | (jednom | (podijeljeno u dvije doze) | (podijeljeno u dvije doze) | tokom 6. nedjelje, |
| primenjuje se | dnevno) | | | |
| | | | | ukoliko je |
| bez valproata ali | | | | |
| uz: | | | | neophodno |
| | | | | |
| fenitoin | | | | povećanje do |
| | | | | |
| karbamazepin | | | | uobičajene ciljne |
| | | | | |
| fenobarbiton | | | | doze od 400 |
| | | | | |
| primidon | | | | mg/dnevno tokom 7. |
| | | | | |
| rifampicin | | | | nedjelje za postizanje |
| | | | | |
| lopinavir/ritonavir | | | | optimalnog |
| | | | | |
| | | | | terapijskog |
| | | | | |
| | | | | odgovora (podijeljeno |
| | | | | |
| | | | | u dvije doze) |
+---------------------+---------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju lijekove čija farmakokinetička interakcija sa lamotriginom za sada još uvijek nije poznata (vidjeti Odjeljak 4.5), |
| za povećanje doze koristiti terapijsku shemu preporučenu za istovremenu primjenu lamotrigina i valproata. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

*Ciljna doza stabilizacije će se menjati u zavisnosti od kliničkog
odgovora

Tabela 4: Odrasle osobe starosti 18 godina života i starije – ukupna
dnevna doza održavanja nakon povlačenja konkomitantne terapije u lečenju
bipolarnog poremećaja

Nakon postizanja ciljne dnevne doze održavanja može se prekinuti primena
druge medicinske terapije u skladu sa niže navedenim preporukama.

+:-------------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| Terapijski režim | Trenutna doza | 1. nedjelja | 2. nedjelja | 3.nedjelja |
| | | | | |
| | stabilizacije lamotrigina(prije povlačenja) | (početak povlačenja) | | nadalje* |
+---------------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| Povlačenje valproata(inhibitor glukoronidacije lamotrigina-vidjeti Odjeljak 4.5) u zavisnosti od osnovne doze lamotrigina: |
+---------------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Nakon povlačenja | 100mg/dnevno | 200mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| | | | |
| valproata iz terapije, | | | (200 mg/dnevno) |
| | | | |
| udvostručiti dozu | | | (podjeljeno u dve doze) |
| | | | |
| stabilizacije, ne | | | |
| | | | |
| prekoračiti povećanje za | | | |
| | | | |
| više od 100 mg/nedjeljno | | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | 200mg/dnevno | 300mg/dnevno | 400mg/dnevno | Održavnje navedene |
| | | | | doze(400mg/dnevno) |
+---------------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Povlačenje induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti Odjeljak 4.5), u zavisnosti od osnovne doze |
| |
| lamotrigina: |
+---------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Navedenu shemu | 400mg/dnevno | 400mg/dnevno | 300mg/dnevno | 200mg/dnevno |
| | | | | |
| doziranja | | | | |
| primjenjivati | | | | |
| | | | | |
| prilikom povlačenja | | | | |
| iz | | | | |
| | | | | |
| terapije niže | | | | |
| navedenih | | | | |
| | | | | |
| lijekova: | | | | |
| | | | | |
| fenitoin | | | | |
| | | | | |
| karbamazepin | | | | |
| | | | | |
| fenobarbiton | | | | |
| | | | | |
| primidon | | | | |
| | | | | |
| rifampicin | | | | |
| | | | | |
| lopinavir/ritonavir | | | | |
| +-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | 300mg/dnevno | 300mg/dnevno | 225mg/dnevno | 150mg/dnevno |
| +-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | 200mg/dnevno | 200mg/dnevno | 150mg/dnevno | 100mg/dnevno |
+---------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Povlačenje iz terapije lijekova koji značajno NE inhibiraju ili indukuju glukuronidaciju lamotrigina(vidjeti Odeljak 4.5): |
+---------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Navedenu shemu | Održavanje ciljne doze postignute povećanjem doze (200 mg/dnevno; podeljeno u dvije doze) |
| | |
| doziranja | (opseg doza 100-400 mg/dnevno) |
| primjenjivati | |
| | |
| prilikom povlačenja | |
| iz | |
| | |
| terapije lijekova | |
| koji | |
| | |
| značajno ne | |
| inhibiraju | |
| | |
| ili indukuju | |
| | |
| glukuronidaciju | |
| | |
| lamotrigina | |
+---------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju lijekove čija farmakokinetička interakcija sa lamotriginom za sada još uvijek nije poznata (vidjeti Odjeljak 4.5), preporučena terapijska shema |
| lamotrigina podrazumjeva inicijalno održavanje trenutno primjenjene doze I podešavanje terapije lamotriginom na osnovu kliničkog odgovora. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

*Prema potrebi moguće povećane doze do 400mg/dnevno

Tabela 5: Odrasle osobe starosti 18 godina života i starije –
prilagođavanje dnevne doze lamotrigina nakon

uvođenja drugih lekova u terapiju bipolarnog poremećaja

Nema kliničkog iskustva u prilagođavanju dnevne doze lamotrigina nakon
uvođenja u terapiju drugih lijekova.

Međutim, na osnovu kliničkih ispitivanja interakcije sa drugim
lijekovima moguće je dati niže navedene

preporuke:

+:---------------:+:--------------:+----------------+----------------+----------------+:--------------:+
| Terapijska shema | Trenutna doza | 1. nedjelja | 2. nedjelja | 3. nedjelja |
| | stabilizacije | | | nadalje |
| | | (početak | | |
| | lamotrigina | uvođenja | | |
| | (prije | | | |
| | uvođenja | drugih lekova | | |
| | drugih | u terapiju) | | |
| | lijekova u | | | |
| | terapiju) | | | |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Uvođenje valproata (inhibiror glukuronidacije lamotrigina – vidjeti Odjeljak 4.5), u zavisnosti od |
| osnovne doze lamotrigina: |
+----------------------------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Navedena shema | 200mg/dnevno | 100mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| | | | |
| doziranja primjenjuje se | | | (100mg/dnevno) |
| | | | |
| prilikom uvođenja | | | |
| | | | |
| valproata u terapiju bez | | | |
| | | | |
| obzira na primjenu | | | |
| | | | |
| drugih konkomitantnih | | | |
| | | | |
| lijekova | | | |
| +----------------+----------------+---------------------------------+
| | 300mg/dnevno | 150mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| | | | |
| | | | (150mg/dnevno) |
| +----------------+----------------+---------------------------------+
| | 400mg/dnevno | 200mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| | | | |
| | | | (200mg/dnevno) |
+----------------------------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Uvođenje induktora glukuronidacije lamotrigina kod pacijenata koji NE primenjuju valproat (vidjeti |
| Odjeljak 4.5), u zavisnosti od osnovne doze lamotrigina: |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Navedenu shemu | 200mg/dnevno | 200mg/dnevno | 300mg/dnevno | 400mg/dnevno |
| | | | | |
| doziranja primjenjivati | | | | |
| | | | | |
| prilikom uvođenja u | | | | |
| | | | | |
| terapiju niže navedenih | | | | |
| | | | | |
| lekova, bez primene | | | | |
| | | | | |
| valproata: | | | | |
| | | | | |
| fenitoin | | | | |
| | | | | |
| karbamazepin | | | | |
| | | | | |
| fenobarbiton | | | | |
| | | | | |
| primidon | | | | |
| | | | | |
| rifampicin | | | | |
| | | | | |
| lopinavir/ritonavir | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 150mg/dnevno | 150mg/dnevno | 225mg/dnevno | 300mg/dnevno |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 100mg/dnevno | 100mg/dnevno | 150mg/dnevno | 200mg/dnevno |
+----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Uvođenje u terapiju lijekova koji značajno NE inhibiraju ili indukuju glukuronidaciju lamotrigina |
| (vidjeti Odjeljak 4.5): |
+-----------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Navedenu shemu | Održavanje ciljne doze postignute povećanjem doze (200 mg/dnevno; opseg doza |
| | 100-400 mg/dnevno) |
| doziranja | |
| primjenjivati | |
| | |
| prilikom | |
| uvođenja u | |
| | |
| terapiju drugih | |
| lijekova | |
| | |
| koji koji | |
| značajno ne | |
| | |
| inhibiraju ili | |
| indukuju | |
| | |
| glukuronidaciju | |
| | |
| lamotrigina | |
+-----------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju lijekove čija farmakokinetička interakcija sa lamotriginom za sada |
| još uvek nije poznata (vidjeti Odjeljak 4.5), za povećanje doze koristiti terapijsku shemu |
| preporučenu za istovremenu primjenu lamotrigina i valproata. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Povlačenje iz terapije lijeka Solaban kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem

U kliničkim ispitivanjima nije zabilleženo povećanje incidence,
ozbiljnosti ili oblika neželjenih dejstava koja su se javljala nakon
iznenadnog prekida primjene lamotrigina u odnosu na placebo. Stoga
pacijenti mogu prekinuti sa primjenom lijeka Solaban bez postepenog
smanjenja doze.

Djeca i adolescenti mlađi od 18. godine života

Ne preporučuje se primjena lijeka Solaban kod djece mlađe od 18. godine
života zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene
lijeka (vidjeti Odjeljak 4.4).

Opšte preporuke za doziranje lijeka Solaban u specijalnim populacionim
grupama pacijenata

Žene koje koriste hormonsku kontraceptivnu terapiju

Primjena terapijske kombinacije etiniloestradiol/levonorgestrel
(30μg/150 μg) približno dvostruko povećava

klirens lamotrigina, dovodeći do sniženja nivoa lamotrigina. Nakon
titracije, može biti potrebna primjena viših (do dvostukih) doza
održavanja lamotrigina kako bi se postigao maksimalni terapijski
odgovor. Tokom nedjelje inaktivne medikacije (nedjelja "bez pilule")
uočeno je dvostruko povećanje nivoa lamotrigina. Nije moguće isključiti
pojavu dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Stoga bi trebalo savjetovati
pacijenta da kao prvi izbor kontraceptivnih preparata koristi one koji
ne zahtjevaju jednonedjeljni prekid (npr. kontinuirana primjena
hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda; vidjeti
Odjeljak 4.4 i Odjeljak 4.5).

Otpočinjanje primjene hormonske kontraceptivne terapije kod
pacijentkinja koje primjenjuju doze održavanja lamotrigina i NE
primjenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina

U najvećem broju slučajeva biće potrebno da se doza održavanja
lamotrigina poveća do dvostruko (vidjeti

Odjeljak 4.4 i Odjeljak 4.5). Preporučuje se da se od trenutka
započinjanja primjene hormonske kontraceptivne terapije doza lamotrigina
povećava za 50 do 100 mg/dnevno svake nedjelje, u skladu sa
individualnim kliničkim odgovorom pacijenta. Ne bi trebalo da povećanja
doze prekorače navedene vrijednosti, izuzev u slučaju da klinički
odgovor podržava veća povećanja.

Može se razmotriti mjerenje koncentracija lamotrigina u serumu prije i
nakon započinjanja primjene hormonske kontraceptivne terapije, u cilju
potvrde održavanja osnovnih koncentracija lamotrigina u serumu. Ukoliko
je neophodno, potrebno je podesiti dozu. Kod žena koje primjenjuju
hormonsku kontraceptivnu terapiju koja uključuje jednu nedjelju
inaktivne medikacije (nedjelja "bez pilule"), tokom 3. nedjelje aktivne
terapije potrebno je pratiti nivo lamotrigina u serumu, npr. od 15. do
21. dana primjene kontraceptivnih tableta. Stoga se savjetuje oprez
prilikom primjene kontracepcije kao prve linije terapije, bez postojanja
nedjelje terapijske pauze (npr. kontinuirana primjena hormonske
kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda; vidjeti Odjeljak 4.4 i
Odjeljak 4.5).

Prekid primjene hormonske kontraceptivne terapije kod pacijentkinja koje
primjenjuju doze održavanja

lamotrigina i NE primjenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina

U najvećem broju slučajeva biće potrebno sniženje doze održavanja
lamotrigina do 50% (vidjeti Odjeljak 4.4 I Odjeljak 4.5). Preporučuje se
da se dnevna doza lamotrigina postepeno smanjuje za 50 do 100mg
nedjeljno

(smanjenje po nedjelji ne treba da prekorači 25% ukupne dnevne doze)
tokom perioda od 3 nedjelje, izuzev u

slučaju da klinički odgovor zahtjeva drugačije. Može se razmotriti
mjerenje koncentracija lamotrigina u serumu prije i nakon započinjanja
primjene hormonske kontraceptivne terapije, u cilju potvrde održavanja
osnovnih koncentracija lamotrigina u serumu. Kod žena koje žele da
prekinu sa primjenom hormonske kontraceptivne terapije koja uključuje
jednu nedjelju inaktivne medikacije (nedjelja "bez pilule"), tokom 3.
nedjelje aktivne terapije potrebno je pratiti nivo lamotrigina u serumu,
npr. od 15. do 21. dana primjene kontraceptivnih tableta. Tokom prve
nedjelje nakon prekida primjene kontraceptivnih tableta ne bi trebalo
uzimati uzorke za analize nivoa lamotrigina u serumu.

Otpočinjanje primjene lamotrigina kod pacijentkinja koje primjenjuju
hormonsku kontraceptivnu terapiju

Povećanje doze bi trebalo da odgovara uobičajenim preporukama za
doziranje propisanim za tablete.

Otpočinjanje i prekid primjene hormonske kontraceptivne terapije kod
pacijentkinja koje primjenjuju doze

održavanja lamotrigina i PRIMJENJUJU induktore glukuronidacije
lamotrigina

Moguće je da neće biti potrebno podešavanje preporučenoj dozi održavanja
lamotrigina.

Primjena sa atazanavirom/ritonavirom

Nisu neophodna podešavanja preporučenog povećanja doze lamotrigina,
prilikom dodavanja lamotrigina

postojećoj terapiji atazanavirom/ritonavirom. Kod pacijenata koji već
upotrebljavaju doze održavanja lamotrigina, a ne upotrebljavaju
induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećanje doze lamotrigina
u slučaju dodavanja atazanavira/ritonavira postojećoj terapiji, ili
smanjenje doze, u slučaju prekida primjene atazanavira/ritonavira.
Praćenje nivoa lamotrigina u plazmi trebalo bi sprovesti prije i tokom
dvije nedjelje nakon započinjanja ili prekida primjene
atazanavira/ritonavira, u cilju utvrđivanja potrebe za podešavanje doze
lamotrigina (vidjeti 4.5).

Primjena sa lopinavirom/ritonavirom

Nisu neophodna podešavanja preporučenog povećanja doze lamotrigina,
prilikom dodavanja lamotrigina

postojećoj terapiji lopinavirom/ritonavirom. Kod pacijenata koji već
upotrebljavaju doze održavanja lamotrigina, a ne upotrebljavaju
induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećanje doze lamotrigina
u slučaju dodavanja lopinavira/ritonavira postojećoj terapiji, ili
smanjenje doze, u slučaju prekida primene lopinavira/ritonavira.
Praćenje nivoa lamotrigina u plazmi trebalo bi sprovesti pre i tokom dve
nedelje nakon započinjanja ili prekida primjene lopinavira/ritonavira, u
cilju utvrđivanja potrebe za podešavanje doze lamotrigina (vidjeti 4.5).

Starije osobe (starije od 65. godine života)

Ne zahtjeva se podešavanje doze preporučene shemom doziranja.
Farmakokinetika lamotrigina u navedenoj

starosnoj grupi se ne razlikuje značajno u odnosu na populaciju odraslih
osoba (vidjeti Odjeljak 5.2).

Bubrežna insufucujencija

Potrebno je obratiti pažnju prilikom primjene lijeka Solaban kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom u terminalnoj fazi, potrebno je da inicijalne doze
lamotrigina budu određene konkomitantnom medikamentnom terapijom
pacijenta; moguće je da kod pacijenata sa značajnim renalnim
funkcionalnim oštećenjem bude efikasna primjena redukovanih doza
održavanja (vidjeti Odjeljak 4.4 I Odjeljak 5.2).

Hepatička insuficijencija

Potrebno je da inicijalna, doze povećanja i doze održavanja budu
redukovane za približno 50% kod pacijenata sa umjerenom (Child-Pugh
gradus B) i 75% teškom (Child-Pugh gradus C) insuficijencijom jetre.

Potrebno je da doze povećanja i održavanja budu podešene u skladu sa
kliničkim odgovorom pacijenta (vidjeti Odjeljak 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Primjena lijeka Solaban je kontraindikovana kod osoba sa poznatom
preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili

neku od pomoćnih supstanci.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kožni osip

Postoje izvještaji o pojavi neželjenih reakcija na koži koje su se
najčešće javljale unutar perioda od prvih 8

nedjelja nakon otpočinjanja terapijske primene lamotrigina. Većina osipa
je bila blagog i samoograničavajućeg karaktera, iako je takođe
zabilježena pojava ozbiljnih kožnih osipa koja je zahtjevala
hospitalizaciju i prekid primjene lamotrigina. Navedeni osipi uključuju
i teške reakcije koje mogu dovesti do vitalne ugroženosti, kao što su
Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (vidjeti
Odjeljak 4.8).

Učestalost ozbiljnih kožnih osipa iznosi prosečno 1 na 500 kod
pacijenata sa epilepsijom kod odraslih osoba

uključenih u klinička ispitivanja procjene trenutnih preporuka za
doziranje lamotrigina. Približno polovina

navedenih slučajeva je bila prijavljena kao Stevens-Johnson sindrom (1
na 1.000). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem, incidenca ozbiljnog kožnog osipa iznosi približno 1 na
1.000.

Rizik od pojave ozbiljnih kožnih osipa kod djece je viši nego kod
odraslih osoba. Podaci dostupni iz brojnih

kliničkih ispitivanja ukazuju da incidenca pojave kožnog osipa udruženog
sa hospitalizacijom djece oboljele od epilepsije iznosi 1 na 300 do 1 na
100.

Kod djece se inicijalno ispoljavanje osipa može pogrešno protumačiti
infekcijom; ljekari bi trebalo da imaju u vidu mogućnost pojave reakcije
na terapiju lamotriginom kod djece kod koje je došlo do pojave simptoma
osipa i povišene temperature u toku prvih osam nedjelja liječenja.

Osim toga, opšti rizik od pojave osipa izgleda da je značajno povezan
sa:

- primjenom visokih inicijalnih doza lamotrigina i prekoračenjem
preporučenog postepenog povećavanja

terapijske doze lamotrigina (vidjeti Odjeljak 4.2).

- istovremenom primjenom valproata (vidjeti Odeljak 4.2).

Potreban je oprez prilikom liječenja pacijenata sa anamnezom pojave
alergijskih reakcija ili osipa nakon primjene drugih antiepileptika, s
obzirom da se kod navedenih pacijenata sa tri puta većom učestalošću
javljao osip koji nije imao ozbiljne kliničke manifestacije, nakon
terapijske primjene lamotrigina.

Neophodno je uraditi brzu procjenu stanja i odmah prekinuti sa primjenom
lamotrigina kod svih pacijenata

(odraslih osoba i djece) kod kojih je došlo do pojave osipa, osim
ukoliko pojava osipa nije očigledno povezana sa primjenom lamotrigina.
Ne preporučuje se ponovno otpočinjanje terapije lijekomSolaban kod
pacijenata koji su prethodno prekinuli terapiju usled pojave osipa koji
je bio povezan sa terapijskom primjenom lamotrigina, izuzev ukoliko
potencijalna korist očigledno prevazilazi rizik po pacijenta.

Osip je takođe bio prijavljen kao deo sindroma preosjetljivosti udružen
sa promjenljivom slikom sistemskih

simptoma uključujući povišenu temperaturu, limfadenopatiju, edem lica,
abnormalnosti analiza krvi i funkcije jetre i aseptični
meningitis(vidjeti Odjeljak 4.8). Sindrom pokazuje širok spektar
kliničke težine i može, rijetko, dovesti do pojave diseminovane
intravaskularne koagulacije (DIK) i multiorganske insuficijencije. Važno
je naglasiti da rane manifestacije hipersenzitivnosti (na primjer,
povišena temperatura, limfadenopatija) mogu biti prisutne čak i u
slučaju da prisustvo osipa nije vidljivo. Ukoliko su navedeni simptomi i
znaci prisutni, potrebno je odmah procjeniti stanje pacijenta i
prekinuti primjenu leka Solaban ukoliko nije moguće utvrditi
alternativnu etiologiju.

U većini slučajeva, pojava aseptičnog meningitisa je bila reverzibilna
nakon prestanka korišćenja lijeka, međutim,nakon ponovne primjene
lamotrigina u velikom broju slučajeva došlo je do ponovne pojave
aseptičnog meningitisa. Ponovna primjena lamotrigina dovela je do brzog
povratka simptoma, češće, teže prirode.Terapiju lamotriginom ne treba
ponovo primjenjivati pacijentima kojima je primjena terapije bila
prekinuta usled pojave aseptičnog meningitisa udružene sa prethodno
primjenjenim lamotriginom.

Kliničko pogoršanje i rizik od suicida

Prijavljena je pojava suicidalnih ideja i ponašanja kod pacijenata
lečenih AEL u terapiji različitih indikacija.

Meta-analiza randomizovanih placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja
AEL je takođe pokazala blago povišen rizik za nastanak suicidalnih ideja
i ponašanja. Mehanizam navedenog rizika nije poznat i dostupni podaci ne
isključuju mogućnost povišenja rizika prilikom primjene lamotrigina.

Stoga je potrebno pratiti pojavu suicidalnih ideja i ponašanja kod
pacijenata i imati u vidu primjenu odgovarajuće terapije. Potrebno je
posavjetovati pacijente (i osobe koje ih njeguju) da potraže savjet
ljekara u slučaju pojave znakova suicidalnih ideja ili ponašanja.

Kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem može doći do pojave pogoršanja
simptoma depresije i/ili

suicidalnosti bez obzira da li primjenjuju lijekove za terapiju
bipolarnog poremećaja, uključujući lijek ili

ne. Stoga je potrebno pažljivo pratiti pacijente koji primjenjuju lijek
Solaban u terapiji bipolarnog poremećaja u slučaju pojave kliničkog
pogoršanja (uključujući pojavu novih simptoma) i suicidalnosti, posebno
na početku terapije ili prilikom promjene doze. Pojedini pacijenti, kao
što su pacijenti sa anamnezom suicidalnog ponašanja ili misli, mlade
odrasle osobe i pacijenti kod kojih se suicidalne ideje javljaju u
značajnoj mjeri prije početka terapije, mogu se nalaziti pod povišenim
rizikom za nastanak suicidalnih misli ili pokušaja suicida i potrebno je
da tokom primjene terapije stanje navedenih pacijenata bude pažljivo
praćeno.

Potrebno je razmotriti mogućnost promjene terapijskog režima,
uključujući mogućnost prekida terapije, kod

pacijenata kod kojih je došlo do kliničkog pogoršanja (uključujući
razvoj novih simptoma) i/ili nastanak

suicidalnih ideja/ponašanja, posebno ukoliko su navedeni simptomi
ozbiljni, iznenadni ili nisu bili prisutni.

Hormonski kontraceptivi

Dejstva hormonskih kontraceptiva na efikasnost lamotrigina

Primjena kombinacije etiniloestradiol/levonorgestrel (30μg/ 150μg)
povećava klirens lamotrigina približno dva puta dovodeći do smanjenja
nivoa lamotrigina (vidjeti Odjeljak 4.5). Smanjenje nivoa lamotrigina je
bilo

udruženo sa gubitkom kontrole napada. Prateći titraciju, u najvećem
broju slučajeva će biti potrebne više doze održavanja lamotrigina (za
oko dva puta) za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Nakon
prekida primjene hormonskih kontraceptiva klirens lamotrigina može biti
prepolovljen. Povećanje koncentracija lamotrigina može biti povezano sa
pojavom dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Imajući u vidu navedeno
potrebno je pratiti stanje pacijenata.

Kod žena koje ne primjenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina a
primjenjuju hormonske kontraceptive čiji terapijski režim podrazumjeva
jednu nedjelju inaktivne medikacije ("bez pilula"), tokom nedjelje
inaktivne medikacije javiće se postepeno prolazno povećanje nivoa
lamotrigina (vidjeti Odjeljak 4.2). Navedene promjene nivoa lamotrigina
mogu biti udružene sa pojavom neželjenih dejstava. Stoga bi trebalo
savjetovati pacijenta da kao prvi izbor kontraceptivnih preparata
koristi one koji ne zahtjevaju jednonedjeljni prekid (npr. Kontinuirana
primjena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda).

Nije ispitana interakcija između drugih oralnih kontraceptiva ili HRT
terapije i lamotrigina, iako mogu da slično djeluju na farmakokinetičke
parametre lamotrigina.

Dejstva lamotrigina na efikasnost hormonske kontracepcije

Studija interakcija na 16 zdravih ispitanika je pokazalo da prilikom
primjene lamotrigina i hormonskih

kontraceptiva (kombinacija etiniloestradiol/levonorgestrel) u
kombinaciji dolazi do blagog povećanja klirensa levonorgestrela i
promjene u nivou serumskih FSH i LH (vidjeti Odjeljak 4.5). Uticaj
navedenih promjena na ovulatornu aktivnost jajnika nije poznata.
Međutim, ne može se isključiti mogućnost da navedene promjene dovode do
smanjenja efikasnosti kontracepcije kod pojedinih pacijentkinja koje
primjenjuju hormonske preparate sa lamotriginom. Stoga je potrebno da se
pacijentkinje upute da odmah prijave promjene u menstrualnom ciklusu, na
primjer iznenadno obilno krvavljenje.

Dihidrifolat reduktaza

Lamotrigin ima slabo inhibitorno dejstvo na reduktazu dihidrofolne
kiseline, tako da postoji mogućnost

interferencije sa metabolizmom folata prilikom dugotrajne primjene
terapije (vidjeti Odjeljak 4.6). Međutim, za vrijeme prolongirane
primjene lijeka kod ljudi, lamotrigin nije izazvao značajne promjene u
koncentracijama hemoglobina, srednjem korpuskularnom volumenu ili
koncentracijama folata u serumu ili crvenim krvnim zrncima do 1 godine,
odnosno u koncentracijama folata u crvenim krvnim zrncima do 5 godina.

Bubrežna insuficijencija

U okviru kliničkih ispitivanja primjene jednokratnih doza kod osoba sa
terminalnim stadijumom bubrežne

insuficijencije, nije došlo do značajne promjene koncentracije
lamotrigina u plazmi. Međutim, treba očekivati akumulaciju metabolita
glukuronida; stoga se savjetuje oprez prilikom liječenja pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom.

Pacijenti koji koriste druge lijekove koji sadrže lamotrigin

Ne savjetuje se primjena lijeka Solaban kod pacijenata koji već koriste
lijek koji sadži lamotrigin bez prethodne konsultacije sa ljekarom.

Razvoj djece

Nema podataka o dejstvu lamotrigina na rast, seksualno sazrijevanje i
razvoj kognitivnih, emocionalnih i

bihejvioralnih funkcija kod djece.

Mjere opreza kod pacijenata oboljelih od epilepsije

Kao i prilikom primjene drugih AEL iznenadno povlačenje lijekaSolaban iz
terapije može izazvati rebound

napade. Potrebno je da se doza lijeka Lamictal postepeno smanjuje tokom
perioda od dvije nedjelje, osim ukoliko je iznenadno povlačenje lijeka
iz terapije neophodno iz bezbjednosnih razloga (na primjer pojava
osipa).

Postoje izvještaji u literaturi da teški napadi konvulzija uključujući
status epilepticus mogu dovesti do

rabdomiolize, multiorganske disfunkcije i diseminovane intravaskularne
koagulacije, ponekad sa fatalnim

ishodom. Javljali su se slični slučajevi povezani sa primjenom
lamotrigina.

Umjesto poboljšanja, može se uočiti klinički značajno pogoršanje
učestalosti napada. Kod pacijenata kod kojih se javlja više od jednog
tipa napada, potrebno je procjeniti uočenu korist od postignute kontrole
jednog tipa napada u odnosu na uočeno pogoršanje napada drugog tipa.

Moguće je da nakon primjene lamotrigina dođe do pogoršanja miokloničnih
napada.

Podaci nagovještavaju da su klinički odgovori na kombinovanu terapiju sa
induktorima enzima slabiji u odnosu na kombinovanu terapiju sa
antiepileptičkim agensima koji ne indukuju enzime. Razlog navedene
pojave nije jasan.

Moguće je da efikasnost neće biti postignuta kod svih pacijenata
prilikom primjene lamotrigina kod djece u

terapiji tipičnih absans napada.

Mere opreza kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

Djeca i adolescenti starosti 18 godina života i stariji

Terapija antidepresivima je povezana sa povišenim rizikom za pojavu
suicidalnih misli i ponašanja kod djece I adolescenata sa major
depresijom i drugim psihijatrijskim poremećajima.

1. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija

UDP-glukuronil transferaza je enzim koji je odgovoran za metabolizam
lamotrigina. Ne postoje dokazi da lamotrigin klinički značajno indukuje
ili inhibira oksidativne metaboličke enzime jetre, te su malo vjerovatne
interakcije između lamotrigina i lijekova koji se metabolišu preko
enzima citohroma P450. Lamotrigin može da indukuje sopstveni
metabolizam, ali je ovaj efekat neznatan, i vjerovatno nema klinički
značaj.

Tabela 6. Uticaj drugih lijekova na glukuronizaciju lamotrigina

+:---------------:+:-------------------------------:+:----------------------:+
| Lekovi koji | Lijekovi koji značajno indukuju | Lekovi koji značajno |
| značajno | | |
| inhibiraju | glukuronizaciju lamotrigina | ne indukuju ili ne |
| | | inhibiraju |
| glukuronidaciju | | |
| lamotrigina | | glukuronidaciju |
| | | lamotrigina |
+-----------------+---------------------------------+------------------------+
| Valproat | Karbamazepin | Oksarbazepin |
| | | |
| | Fenitoin | Felbamat |
| | | |
| | Primidon | Gabapentin |
| | | |
| | Fenobarbiton | Levetiracetam |
| | | |
| | Rifampicin | Pregabalin |
| | | |
| | Lopinavir/ritonavir | Topiramat |
| | | |
| | Kombinacija | Zonisamid |
| | etinilestradiol/levonorgestrel* | |
| | | Litijum |
| | Atazanavir/ritonavir* | |
| | | Bupropion |
| | | |
| | | Olanzapin |
| | | |
| | | Aripriprazol |
+-----------------+---------------------------------+------------------------+

* Za uputstvo o doziranju (vidjeti Odeljak 4.2)

**Nije ispitana primena drugih oralnih kontraceptiva i HRT terapije,
iako mogu imati slično dejstvo na

farmakokinetičke parametre lamotrigina (vidjeti Odjeljak 4.2 i Odjeljak
4.4)..

Interakcije sa antiepileptičkim lijekovima

Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, smanjuje
metabolizam lamotrigina i povećava srednje

poluvrijeme eliminacije lamotrigina približno dvostruko. Potrebno je
primjeniti adekvatnu terapijsku shemu kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje konkomitantna terapija sa valproatom (vidjeti Odjeljak 4.2).

Pojedini antiepileptički lijekovi (kao što su fenitoin, karbamazepin,
fenobarbiton i primidon) koji indukuju

hepatičke enzime koji metabolišu lijekove, indukuju glukuronidaciju
lamotrigina i ubrzavaju metabolizam

lamotrigina. Potrebno je primjeniti adekvatnu terapijsku shemu kod
pacijenata kod kojih se primjenjuje

konkomitantna terapija sa fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom i
primidonom (vidjeti Odjeljak 4.2).

Postoje izvještaji o manifestacijama od strane nervnog sistema koje su
uključivale vrtoglavicu, ataksiju, diplopiju,zamagljen vid i mučninu kod
pacijenata koji su primjenjivali karbamazepin nakon uvođenja lamotrigina
u terapiju. Navedene manifestacije se obično povlače nakon smanjenja
doze karbamazepina. Uočena su slična dejstva tokom kliničkog ispitivanja
primjene lamotrigina i oksarbazepina kod zdravih odraslih dobrovoljaca,
ali jnije ispitano smanjenje doze.

Postoje izvještaji u literaturi o smanjenju nivoa lamotrigina prilikom
primjene lamotrigina u kombinaciji sa

oksarbazepinom. Međutim, u prospektivnom kliničkom ispitivanju na
zdravim dobrovoljacima korišćene su

doze od 200 mg lamotrigina i 1200 mg oksarbazepina, oksarbazepin nije
uticao na metabolizam lamotrigina, a ni lamotrigin nije uticao na
metabolizam okskarbazepina. Stoga je kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje

konkomitantna terapija sa oksarbazepinom potrebno primjeniti terapijsku
shemu za primjenu lamotrigina bez

valproata i bez induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti Odjeljak
4.2).

U okviru kliničkog ispitivanja na zdravim dobroovoljcima, utvrđeno je da
istovremena primjena felbamata (1200mg dva puta dnevno) sa lamotriginom
(100mg dva puta dnevno tokom 10 dana) nema klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku lamotrigina.

Na osnovu retrospektivnih analiza nivoa u plazmi kod pacijenata kod
kojih je lamotrigin primjenjen istovremeno sa gabapentinom i nezavisno
od njega, primjena gabapentina nije dovela do promjene prividnog
klirensa lamotrigina. Tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja
procenjene su potencijalne interakcije između levetiracetama i
lamotrigina određivanjem koncentracija oba agensa u serumu. Navedeni
podaci ukazuju da lamotrigin nema uticaja na farmakokinetiku
levetiracetama, kao i da levetiracetam nema uticaja na farmakokinetiku
lamotrigina.

Istovremena primjena pregabalina (200mg, 3 puta dnevno) nije uticala na
koncentracije lamotrigina u plazmi u stanje ravnoteže (steady state).
Nema farmakokinetičkih interakcija između lamotrigina i pregabalina.

Topiramat ne dovodi do promjena koncentracija lamotrigina u plazmi.
Primjena lamotrigina dovela je do

povećanja koncentracija topiramata za 15%.

U kliničkom ispitivanju pacijenata oboljelih od epilepsije, istovremena
primjena zonisamida (200 do 400

mg/dnevno) sa lamotriginom (150 do 500 mg/dnevno) tokom 35 dana nije
imalo značajnog dejstva na

farmakokinetiku lamotrigina.

Iako su prijavljene promjene u koncentracijama u plazmi drugih AEL,
kontrolisana klinička ispitivanja nisu

dokazala da lamotrigin utiče na koncentracije u plazmi konkomitantno
primjenjenih AEL. U in vitro kliničkim ispitivanjima je dokazano da
lamotrigin ne istiskuje druge AEL sa mjesta vezivanja za proteine.

Interakcije sa drugim psihoaktivnim lekovima

Nakon primjene 2g anhidrovanog litijum glukonata dva puta dnevno tokom
šest dana kod 20 zdravih

dobrovoljaca, farmakokinetika litijuma nije izmjenjena prilikom
istovremene primjene lamotrigina u dozi od 100mg/dnevno.

Primjena višestrukih oralnih doza bupropiona kod 12 ispitanika nije
imala statistički značajno dejstvo na

farmakokinetiku lamotrigina i dovela je do blagog povećanja PIK
lamotrigin glukuronida.

U studiji na zdravim odraslim dobrovoljcima 15mg olanzapina je
redukovalo PIK i Cmax lamotrigina prosječno 24% i 20%, respektivno.
Generalno, ne očekuje se da će dejstvo navedenih vrijednosti biti od
kliničkog značaja.

Primjena lamotrigina u dozi od 200mg ne utiče na farmakokinetiku
olanzapina.

Primjena multiplih oralnih doza lamotrigina od 400 mg/dnevno nije imala
klinički značajno dejstvo na

farmakokinetiku pojedinačne doze 2mg risperidona kod 14 zdravih odraslih
dobrovoljaca. Nakon istovremene primjene risperidona u dozi od 2mg sa
lamotriginom, 12 od 14 dobrovoljaca prijavilo je pojavu somnolencije u
poređenju sa 1 od 20 kada je risperidon primjenjen kao monoterapija i
nijednim kada je lamotrigin bio primjenjen kao monoterapija.

U okviru kliničkog ispitivanja 18 odraslih pacijenata sa bipolarnim
poremećajem tipa I, kojima je primjenjen

utvrđen terapijski režim doziranja lamotriginom (100 - 400mg/dnevno),
doze aripriprazola su povišene sa

10mg/dnevno do ciljnih 30mg/dnevno tokom perioda od 7 dana i nastavljeno
je sa primjenom lijeka jednom

dnevno tokom narednih 7 dana. Uočeno je prosječno smanjenje od približno
10% Cmax i PIK lamotrigina. Ne očekuje se da će dejstvo navedene izmjene
imati kliničke posledice.

Eksperimenti in vitro inhibicije ukazuju da je na stvaranje primarnog
metabolita lamotrigina, 2-N-glukuronid, minimalno uticala inkubacija sa
amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, haloperidolom ili
lorazepamom. Navedeni eksperimenti takođe ukazuju da je malo vjerovatno
da je metabolizam lamotrigina bio inhibiran klozapinom, fluoksetinom,
fenelzinom, risperidonom, sertralinom ili trazodonom. Dodatno, kliničko
ispitivanje metabolozma bufuralola primenom preparata humanih mikrozoma
jetre, ukazuju da lamotrigin ne smanjuje klirens lijekova koji se
predominantno metabolišu preko citohroma CYP2D6.

Interakcije sa hormonskim kontraceptivima

Dejstvo hormonskih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina

U okviru kliničkog ispitivanja na 16 žena dobrovoljaca, 30μg
etiniloestradiola/150μg levonorgestrela u

kombinovanom oralnom kontraceptivnom preparatu prouzrokovalo je
približno dvostruko povećanje oralnog

klirensa lamotrigina, što je za posledicu imalo prosječno smanjenje PIK
od 52% i Cmax od 39%. Serumske

koncentracije lamotrigina su se postepeno povećavale u toku nedjelje
inaktivne medikacije (nedjelja "bez pilule"),pri čemu su koncentracije
prije primjene doze na kraju nedjelje inaktivne medikacije bile, u
prosjeku, približno dvostruko više od onih za vrijeme istovremene
primjene terapije (vidjeti Odjeljak 4.4). Neće biti neophodno
podešavanje preporučenog vodiča za povećanje doze lamotrigina isključivo
na osnovu primjene hormonskih kontraceptiva, ali će u najvećem broju
slučajeva prilikom započinjanja ili prilikom prekida primjene hormonskih
kontraceptiva biti potrebno da se doza održavanja lamotrigina smanji ili
poveća (vidjeti Odjeljak 4.2).

Dejstvo lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontraceptiva

U kliničkom ispitivanju na 16 dobrovoljaca ženskog pola primjena
lamotrigina, dozi održavanja od 300mg, nije imala dejstva na
farmakokinetiku etiniloestradiola kao komponente kombinovanog oralnog
kontraceptivnog preparata. Zapaženo je umjereno povećanje oralnog
klirensa levonorgestrela, što je za posledicu imalo prosječno smanjenje
PIK od 19% i 12% Cmax levonorgestrela. Određivanje
folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u serumu, luteinizirajućeg hormona
(LH) i estradiola za vrijeme kliničkog ispitivanja ukazivalo je na
izvjestan gubitak supresije ovarijalne hormonske aktivnosti kod
pojedinih žena, iako je određivanje serumskog progesterona ukazivalo na
to da nije bilo hormonskih dokaza ovulacije ni kod jedne od 16
ispitanica. Uticaj umjerenog povećanja klirensa levonorgestrela kao i
promjene serumskih FSH i LH na ovarijalnu ovulatornu aktivnost nije
poznat (vidjeti Odjeljak 4.4). Osim doze od 300 mg/dnevno, nije
ispitivano dejstvo drugih doza lamotrigina i nisu sprovedena klinička
ispitivanja primjene drugih hormonskih preparata kod žena.

Interakcije sa drugim lijekovima

U kliničkom ispitivanju na 10 dobrovoljaca muškog pola, rifampicin je
doveo do povećanja klirensa lamotrigina i smanjenje poluvremena
eliminacije lamotrigina usled interakcije sa hepatičkim enzimima
odgovornim za glukuronidaciju. Neophodno je da se kod pacijenata kod
kojih se primjenjuje konkomitantna terapija rifampicinom primjenjuje
odgovarajuća terapijska shema (vidjeti Odjeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, primjena
lopinavira/ritonavira dovela je do približnog

prepolovljenja koncentracije lamotrigina u plazmi, vjerovatno indukcijom
glukuronidacije. Neophodno je da se kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje konkomitantna terapija lopinavirom/ritonavirom primjenjuje

odgovarajuća terapijska shema (vidjeti Odjeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju na zdravim odraslim dobrovoljcima, terapija
atazanovirom/ritonavirom (300 mg/100

mg) primjenjena tokom perioda od 9 dana je smanjila nivo PIK u plazmi i
Cmax lamotrigina (pojedinačna doza od 100 mg) prosječno za 32% i 6%,
respektivno. Kod pacijenata kojima se primjenjuje istovremena terapija
atazanovirom/ritonavirom, neophodna je primjena odgovarajućeg
terapijskog režima (vidjeti Odjeljak 4.2).

Podaci dobijeni procjenom u uslovima in vitro ukazuju da je lamotrigin,
ali ne i metabolit N(2)-glukuronid,

inhibitor organskog transportera 2(OCT 2), pri koncentracijama od
potencijalnog kliničkog značaja. Navedeni podaci ukazuju da je
lamotrigin potentniji in vitro inhibitor OCT 2 u odnosu na cimetidin, sa
IC 50 vrijednostima od 53.8 μM 168 μM, respektivno. Istovremena primjena
lamotrigina sa renalno ekskretovanim lijekovima koji su supstrati OCT 2
(npr metformin, gabapentin i vareniklin) može za posledicu imati
povećanje nivoa navedenih lijekova u plazmi.

Nije jasno definisan klinički značaj navedog, međutim, savjetuje se
oprez kod pacijenata kojima se istovremeno primjenjuju navedeni
lijekovi.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Opšti rizik povezan sa primjenom antiepileptičkih lijekova

Preporučuje se da žene u generativnom periodu potraže savjet ljekara
specijaliste. U slučaju da žena planira

trudnoću potrebno je razmotriti neophodnost primjene antiepileptičke
terapije. Potrebno je izbjegavati nagli prekid primjene antiepileptičke
terapije kod žena kod kojih se navedena terapija primjenjuje, obzirom da
može dovesti do pojave iznenadnih napada koji mogu imati ozbiljne
posledice po ženu i plod.

Rizik od nastanka kongenitalnih malformacija kod potomaka majki lečenih
antiepilepticima je povišen sa faktora 2 na 3 u poređenju sa očekivanom
incidencom u opštoj populaciji koja iznosi 3%. Najčešće prijavljivane

malformacije bile su rascjep usne, kardiovaskularne malformacije i
defekt neuralne tube. Primjena multiple AEL terapije je udružena sa
povišenim rizikom za nastanak kongenitalnih malformacija u odnosu na
primjenu

monoterapije i stoga se savjetuje primjena monoterapije kada god za to
postoji mogućnost.

Rizik pri primjeni lamotrigina

Trudnoća

Postmarketinški podaci nekoliko prospektivnih registara trudnoće su
dokumentovali ishode trudnoće kod preko 2000 žena izloženih monoterapiji
lamotriginu tokom prvog trimestra trudnoće. Generalno, navedeni podaci
ne ukazuju na suštinsko povećanje rizika za nastanak ozbiljnih
kongenitalnih malformacija, mežutim, podaci su I dalje veoma ograničeni
kako bi isključili umjereni rizik za nastanak oralnih rascjepa. Klinička
ispitivanja na životinjama su pokazala razvoj toksičnosti (vidjeti
Odjeljak 5.3).

Preporučuje se primjena najniže terapijske doze lijeka u slučaju da je
primjena terapije lijekom Solaban tokom trudnoće neophodna.

Lamotrigin ima slab inhibitorni uticaj na reduktazu dihidrofolne
kiseline, tako da teorijski može dovesti do

povišenja rizika za nastanak embriofetalnog oštećenja redukovanjem nivoa
folne kiseline (vidjeti Odjeljak 4.4). Potrebno je razmotriti primjenu
folne kiseline u slučaju da se trudnoća planira kao i tokom rane
trudnoće.

Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu uticati na nivoe
lamotrigina i/ili terapijski efekat. Postoje izvještaji o smanjenju
nivoa lamotrigina u plazmi tokom trudnoće sa potencijalnim rizikom za
gubitak kontrole nad napadima. Nakon porođaja može doći do rapidnog
povećanja nivoa lamotrigina uz rizik za nastanak doznozavisnih
neželjenih dejstava.

Stoga je potrebno pažljivo praćenje koncentracija lamotrigina u serumu
prije, tokom i nakon trudnoće, kao i

neposredno nakon porođaja. Ukoliko je neophodno, dozu je potrebno
podesiti u cilju održavanja koncentracije

lamotrigina u serumu na nivou koji je postojao prije trudnoće, ili
podesiti u skladu sa kliničkim odgovorom.

Dodatno, potrebno je pratiti pojavu dozno-zavisnih neželjenih dejstava
nakon porođaja.

Laktacija

Prijavljeno je da lamotrigin prelazi u majčino mlijeko u izrazito
varijabilnim koncentracijama, rezultujući

ukupnim nivoima lamotrigina kod odojčadi od približno 50% vrednosti
registrovanih kod majki. Stoga, kod

pojedinih odojčadi, serumske koncentracije lamotrigina mogu dostići
nivoe pri kojima se javljaju farmakološka dejstva. Nije uočena pojava
neželjenih dejstava unutar ograničene grupe izložene odojčadi.

Potrebno je procjeniti potencijalne koristi od dojenja u odnosu na
potencijalni rizik od pojave neželjenih dejstava kod novorođenčeta.
Ukoliko pacijentkinja odluči da doji dijete tokom primjene terapije
lamotriginom, potrebno je pratiti pojavu mogućih neželjenih dejstava kod
novorođenčeta.

Fertilitet

Eksperimenti na životinjama nisu pokazali da lamotrigin dovodi do
poremećaja fertiliteta (vidjeti Odjeljak 5.3).

7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama

Obzirom da individualni odgovor na AEL terapiju varira, potrebno je da
se pacijenti koji primjenjuju lijek

Solaban u terapiji epilepsije posavjetuju sa svojim ljekarom o
specifičnim pitanjima vezanim za upravljanje

motornim vozilom i epilepsiju.

Nisu sprovedena klinička ispitivanja o dejstvima na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja

mašinama. Dva klinička ispitivanja sprovedena na dobrovoljcima su
pokazala da se dejstvo lamotrigina na finu vizuelnu motornu
koordinaciju, pokrete očiju, stabilnost tijela i subjektivna sedativna
dejstva ne razlikuju od onih kod placeba. U kliničkim ispitivanjima
primjene lamotrigina prijavljena su neželjena dejstva neurološkog
karaktera kao što su vrtoglavica i diplopija. Stoga je potrebno da
pacijenti individualno procjene uticaj terapije lijekom Solaban pijre
nego što otpočnu vožnju ili rukovanje mašinama.

7. Neželjena dejstva

Na osnovu trenutno dostupnih podataka, neželjena dejstva su podeljena u
dvije grupe: na ona koja se javljaju u terapiji epilepsije i neželjena
dejstva koja se javljaju u terapiji bipolarnog poremećaja. Međutim,
prilikom

razmatranja bezbjednosnog profila lamotrigina potrebno je uzeti u obzir
obje grupe.

Neželjena dejstva prijavljena tokom primjene monoterapije u kliničkim
ispitivanjima (označena sa †) kao i tokom ostale kliničke primjene
opisana su u tabeli na osnovu pojave u kliničkim ispitivanjima.

Neželjena dejstva su klasifikovana primjenom dalje navedene konvencije:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1.000,
<1/100); rijetka (>1/10.000, <1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000);
nepoznate učestalosti (učestalost nije moguće odrediti na osnovu
dostupnih podataka).

+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Poremećaji na | - hematološki poremećaji1 | veoma |
| nivou | uključujući neutropeniju, | rijetko |
| | | |
| krvi i limfnog | leukopeniju, anemiju, | nepoznate |
| sistema | trombocitopeniju, pancitopeniju, | učestalosti |
| | | |
| | aplastičnu anemiju, agranulocitozu | |
| | | |
| | - limfadenopatija1 | |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Imunološki | sindrom preosjetljivosti2 | veoma |
| poremećaji | (uključujući simptome kao što | rijetko |
| | | |
| | su povišena temperatura, | |
| | limfadenopatija, facijalni | |
| | | |
| | edem, abnormalnosti analiza krvi i | |
| | funkcija jetre, | |
| | | |
| | diseminovana intravaskularna | |
| | koagulacija, | |
| | | |
| | multiorganska insuficijencija) | |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | - agresija, iritabilnost | često |
| poremećaji | | |
| | - konfuzija, halucinacije, tikovi | veoma |
| | | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | - glavobolja† | veoma često |
| nervnog | | |
| | - somnolencija†, vrtoglavica†, | često |
| sistema | tremor†, insomnija† | |
| | | povremeno |
| | - ataksija† | |
| | | rijetko |
| | - nistagmus† | |
| | | veoma rijetko |
| | - agitacija, nemir, poremećaji | |
| | pokreta, pogoršanje | nepoznate |
| | | učestalosti |
| | Parkinsonove bolesti3, | |
| | ekstrapiramidalna dejstva, | |
| | | |
| | horeoatetoza†, povećanje učestalosti | |
| | napada | |
| | | |
| | - aseptični meningitis | |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Poremećaji na | - diplopija†, zamagljen vid† | povremeno |
| nivou oka | | |
| | - konjuktivitis | rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | - mučnina†, povraćanje†, dijareja† | često |
| | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | - hepatička insuficijencija, | veoma rijetko |
| | hepatička | |
| poremećaji | | |
| | disfunkcija4, povećanje vrednosti | |
| | | |
| | rezultata funkcija jetre | |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Poremećaji na | - kožni osip5 | veoma često |
| nivou | | |
| | - Stevens-Johnson sindrom | rijetko |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | - toksična epidermalna nekroliza | veoma rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Poremećaji na | - kožni osip5 | veoma često |
| nivou | | |
| | - Stevens-Johnson sindrom | rijetko |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | - toksična epidermalna nekroliza | veoma rijetko |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Poremećaji na | - reakcije nalik lupusu | veoma rijetko |
| nivou mišićno | | |
| skeletmog, | | |
| vezivnog i | | |
| koštanog sistema | | |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | - malaksalost | veoma rijetko |
| reakcije nalik | | |
| lupusu | | |
+--------------------+--------------------------------------+---------------+

Opis označenih neželjenih dejstava

1 Hematološki poremećaji i limfadenopatija mogu ili ne moraju biti
povezani sa sindromom preosjetljivosti

(vidjeti Imunološki poremećaji2).

2 Pojava kožnog osipa je prijavljena kao deo sindroma preosjetljivosti
udružena sa različitim oblicima sistemskih simptoma uključujući povišenu
temperaturu, limfadenopatiju, facijalni edem, abnormalnosti analiza krvi
I funkcija jetre. Sidrom pokazuje širok spektar kliničke ozbiljnosti i
može, retko, dovesti do diseminovane intravaskularne koagulacije i
multiorganske insuficijencije. Važno je upamtiti da rane manifestacije
preosjetljivosti (na primjer limfadenopatija) mogu biti prisutne čak i u
slučaju da prisustvo osipa na koži nije primjetno. Neophodno je
posavjetovati pacijente da se odmah jave ljekaru ukoliko se ovi simptomi
i znaci pojave. Stanje pacijenta se mora hitno procjeniti i odmah
prekinuti primjena lamotirgina, osim ako se ne ustanovi drugi uzrok ovih
znakova i simptoma.

3 Navedena neželjena dejstva prijavljena su tokom ostale kliničke
primjene. Bilo je izveštaja da primjena

lamotrigina može dovesti do pogoršanja simptoma parkinsonizma kod
pacijenata predhodno oboljelih od

Parkinsonove bolesti, kao i izolovanih izvještaja o pojavi
ekstrapiramidalnih dejstava i horeotetoze kod pacijenata koji nisu
oboljeli od navedene bolesti.

4 Hepatička disfunkcija se obično javlja udružena sa rakcijama
preosjetljivosti, ali je bilo prijave izolovanih

slučajeva bez ispoljavanja znakova preosjetljivosti.

5 U okviru dvostruko-slijepih, adjuktivnih kliničkih ispitivanja na
odraslim osobama kožni osip se javljao kod najviše 10% pacijenata koji
su primjenjivali lamotrugin i kod 5% pacijenata kojima je primjenjen
placebo. Pojava kožnog osipa dovela je do prekida primjene terapije
lamotriginom kod 2% pacijenata. Kožni osip, najčešće makulopapularne
prirode, obično se javlja unutar perioda od osam nedjelja nakon
započinjanja terapije i povlači se pri prekidu primjene lijeka Lamictal
(vidjeti Odjeljak 4.4).

Prijavljena je pojava ozbiljnih kožnih osipa koji potencijalno
ugrožavaju život pacijenta, uključujuci Stevens- Johnson sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (sindrom Lyell). Iako je kod najvećeg
broja pacijenata došlo do oporavka nakon prekida terapije lamotriginom,
kod pojedinih pacijenata javili su se ožiljci ireverzibilne prirode i
postoje rijetki izvještaji o udruženim smrtnim ishodima (vidjeti
Odjeljak 4.4).

Prijavljena je pojava ozbiljnih kožnih osipa koji potencijalno
ugrožavaju život pacijenta, uključujuci Stevens- Johnson sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (sindrom Lyell). Iako je kod najvećeg
broja pacijenata došlo do oporavka nakon prekida terapije lamotriginom,
kod pojedinih pacijenata javili su se ožiljci ireverzibilne prirode i
postoje retki izvještaji o udruženim smrtnim ishodima (vidjeti Odjeljak
4.4).

Smatra se da je ukupni rizik od pojave kožnog osipa značajno povezan sa:

- primjenom visokih inicijalnih doza lamotrigina i prekoračenjem
preporučenog postepenog povećavanja

terapijskih doza u terapiji lamotriginom (vidjeti Odjeljak 4.2)

- istovremenom primjenom valproata (vidjeti Odjeljak 4.2).

Pojava kožnog ospa je takođe bila prijavljena kao deo sindroma
preosjetljivosti udruženog sa različitim oblicima sistemskih simptoma
(vidjeti Imunološki poremećaji2).

Bipolarni poremaćaj

U cilju sagledavanja opšteg bezbjednosnog profila primjene lamotrigina,
niže navedena neželjena dejstva je

potrebno razmatrati istovremeno sa neželjenim dejstvima navedenim za
epilepsiju. Neželjena dejstva navedena u tabeli identifikovana su tokom
kliničkih ispitivanja bipolarnog poremećaja.

+:----------------------:+---------------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | - glavobolja | veoma često |
| | | |
| sistema | - agitacija,somnolencija, | često |
| | | |
| | vrtoglavica | |
+------------------------+---------------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | - suva usta | često |
| poremećaji | | |
+------------------------+---------------------------+---------------------+
| Poremećaji na nivou | - kožni osip | veoma često |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | - Stevens-Johnson sindrom | rijetko |
+------------------------+---------------------------+---------------------+
| Poremećaji | - atralgija | često |
| mišićnogskeletnog, | | |
| | | |
| vezivnog i | | |
| | | |
| koštanog sistema | | |
+------------------------+---------------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | - bol,bol u leđima | često |
| | | |
| reakcije na mestu | | |
| | | |
| primene | | |
+------------------------+---------------------------+---------------------+

1 Ukoliko se uzmu u obzir sva sprovedena klinička ispitivanja primene
lamotrigina u bipolarnom poremećaju (kontrolisana i nekontrolisana)
kožni osip se javljao kod 12% pacijenata na terapiji lamotriginom.
Međutim, u okviru kontrolisanih kliničkih ispitivanja na pacijentima sa
bipolarnim poremećajem, kožni osip se javljao kod 8% pacijenata kojima
je primjenjen lamotrigin i kod 6% pacijenata kojima ja primjenjen
placebo.

7. Predoziranje

Simptomi i znaci

Registrovana je akutna ingestija doza koje 10 - 20 puta prevazilaze
maksimalne terapijske doze. Predoziranje je za posledicu imalo pojavu
simptoma koji uključuju nistagmus, ataksiju, poremećaj svijesti i komu.

Liječenje

U slučaju predoziranja, neophodno je hospitalizovati pacijenta i
primjeniti adekvatnu suportivnu terapiju.

Ukoliko je indikovano potrebno je primjeniti terapiju u cilju smanjenja
absorpcije (aktivni ugalj). Potrebno je da dalje liječenje bude klinički
indikovano. Ne postoji iskustvo u terapijskoj primjeni hemodijalize u
slučaju

predoziranja. Kod šest dobrovoljaca sa renalnom insuficijencijom tokom
četvoročasovne hemdijalize uklonjeno je 20% lamotrigina iz organizma
(vidjeti Odjeljak 5.2).

4. FARMAKOLOŠKI PODACI

7. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa:

Ostali antiepileptici

ATC kod: N03AX09

Mehanizam dejstva

Rezultati farmakoloških kliničkih ispitivanja ukazuju da lamotrigin
blokira voltažno-zavisne natrijumske kanale na membrani neurona. On
inhibira održavanje repetitivnih pražnjenja neurona i inhibira
oslobađanje glutamate (neurotransmitera koja ima ključnu ulogu u
generisanju epileptičkih napada). Navedena dejstva vjerovatno doprinose
antikonvulzivnim svojstvima lamotrigina.

Nasuprot tome, nisu utvrđeni mehanizmi kojima lamotrigin ostvaruje svoje
terapijsko dejstvo u bipolarnom

poremećaju, iako je vjerovatno da je interakcija sa voltažno zavisnim
natrijumskim kanalima značajna.

Farmakodinamička dejstva

U ispitivanjima koncipiranim za procjenu dejstva lijekova na centralni
nervni sistem, rezultati dobijeni primjenom lamotrigina u dozi od 240 mg
kod zdravih dobrovoljaca nisu se razlikovali od placeba, dok je primjena
1.000 mg fenitoina i 10 mg diazepama dovela do značajnog oštećenja fine
vizuelne motorne koordinacije i pokreta očiju,pojačanja nestabilnosti
tijela i dovela do pojave subjektivnih sedativnih dejstava.

U okviru drugog kliničkog ispitivanja, primjena jednokratne oralne doze
od 600 mg karbamazepina je dovela do značajnog oštećenja fine vizuelne
motorne koordinacije i pokreta očiju, uz pojačanje nestabilnosti tijela
i

povišenje srčane frekvence, dok se rezultati primjene lamotrigina u
dozama od 150 mg i 300 mg nisu razlikovali od primjene placeba.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene lijeka kod djece starosti od
mjesec dana do 24. mjeseca života

U okviru malog dvostruko-slijepog placebo-kontrolisanog kliničkog
ispitivanja povlačenja lijeka iz terapije

ispitivana je efikasnost i bezbjednost primjene adjunktivne terpaije
parcijalnih napada kod pacijenata starosti od mjesec dana do 24. mjeseca
života. Kod 177 ispitanika započeto je sa primjenom terapije primjenom
sheme titracije doze sličnom shemi namjenjenoj za primjenu kod djece
starosti od 2. do 12. godine života. Najniža dostupna jačina lamutigina
su tablete od 2mg, stoga je u pojedinim slučajevima standardna shema
doziranja bila prilagođena tokom faze titracije doze (na primjer,
primjenom tablete od 2mg svakog drugog dana kada je izračunata doza bila
manja od 2mg). Nivoi lamotrigina u serumu su bili mjereni na kraju 2.
nedjelje terapije nakon titracije i ukoliko su koncetracije
prevazilazile vrijednost od 0,41 mμg/ml,očekivanu koncetraciju kod
odraslih osoba u navedenom terapijskom trenutku, doza je bila smanjena
ili nije povećavana. Kod pojedinih pacijenata na kraju druge nedjelje
bilo je nepohodno smanjenje doze do najviše 90%. 38 ispitanika kod kojih
je došlo do pojave odgovora na terapiju (> 40% smanjenja učestalosti
napada) bili su randomizovani na placebo terapijsku grupu ili u grupu u
kojoj je nastavljeno sa primjenom lamotrigina. Propoprcija ispitanika sa
terapijskim neuspjehom iznosila je 84% (16/19 ispitanika) u placebo
grupi i 58% (11/19 ispitanika) u grupi u kojoj je primjenjen lamotrigin.
Razlika nije bila statistički značajna: 26,3%; CI95%-2,6% <> 50,2%;
p=0,07.

Ukupno 256 ispitanika starosti između mjesec dana i 24 mjeseca života
bilo je izloženo dejstvu lamotrigina u

opsegu doza od 1 do 15 mg/kg/dnevno tokom perioda do 72 nedjelje.
Bezbjednosni profil primjene lamotrigina kod djece starosti od jednog
mjeseca do 2 godine života bio je sličan bezbjednosnom profilu primjene
lamotrigina kod starije djece osim što je klinički značajno pogoršanje
napada (≥ 50%) češće prijavljivano kod djece mlađe od 2. godine života
(26%) u poređenju sa grupom starije djece (14%).

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene leka u terapiji
Lennox-Gastaut syndrome

Nema podataka o primjeni monoterapije kod napada udruženih sa
Lennox-Gastaut sindromom

Klinička efikasnost u prevenciji depresivnih epizoda kod pacijenata sa
bipolarnim afektivnim poremećajem

U okviru dva klinička ispitivanja bila je ispitana efikasnost primene
lamotrigina u prevenciji epizoda promena raspoloženja kod pacijenata sa
bipolarnim i poremećajem.

Kliničko ispitivanje SCAB2003 je multicentrično, dvostruko slijepo,
placebo i litijum kontrolisano, randomizirano kliničko ispitivanje, čiji
je cilj bio da se ispita uticaj fiksne doze lamotrigina na dugotrajnu
prevenciju relapsa depresivne i/ili manične epizode kod pacijenata sa
bipolarnim I poremećajem koji su u skorije vrijeme imali ili trenutno
imaju izraženu depresivnu epizodu. Nakon stabilizovanja monoterapije
lamotriginom ili kombinovane terapije lamotrigin + psihotropni lijek,
pacijenti su bili randomizirani i podijeljeni u pet grupa: lamotrigin
(50, 200, 400 mg/dan), litijum (koncentracije u serumu 0,8 -1,1 mEq/l) i
placebo grupa. Ispitivanje je trajalo 76 nedjelja (18 mjeseci).
Terapijski režim je održavan sve do pojave manične/depresivne epizode,
koja je zahtijevala primjenu dodatne farmakoterapije ili
elektrokonvulzivne terapije (EKT).Primarni ispitivani parametar je bilo
vrijeme koje treba da prođe do intervencije zbog pojave epizode
poremećaja raspoloženja (TIME - Time to Intervention for a Mood
Episode), gdje se pod intervencijom podrazumijevala farmakoterapija ili
EKT. Ovaj parametar je analiziran uz pomoć tri metode za obradu podataka
kod pacijenata koji su bili isključeni prije intervencije. Vrijednosti
»p« u ovim analizama bile su u opsegu od 0,003 do 0,029. Vrijeme do prve
depresivne epizode je bilo duže kod pacijenata koji su primali
lamotrigin nego u placebo grupi (p = 0,047), dok vrijeme do prve
manične/hipomanične epizode ili mješovite epizode nije bilo statistički
značajno različito u ove dvije grupe pacijenata.

Kliničko ispitivanje SCAB2006 je bilo koncipirano slično kliničkom
ispitivanju SCAB2003, ali se od

kliničkog ispitivanja SCAB2003 razlikovalo u procjeni fleksibilnih doza
lamotrigina (100 do 400 mg/dnevno) i po tome što su u njega bili
uključeni pacijenti sa bipolarnim i poremećajem kod kojih je nedavno
došlo do pojave ili trenutno imaju maničnu epizodu. Rezultati su
prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7: Pregled rezultata kliničkih ispitivanja efikasnosti primene
lamotrigina u prevenciji epizoda promena raspoloženja kod pacijenata sa
bipolarnim I poremećajem

+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| Procenat pacijenata kod kojih nije bilo simptoma oboljenja 76.nedjelje terapije |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | Studija SCAB2003 | Studija SCAB2006 |
| | | |
| | Bipolarni I poremećaj | Bipolarni I poremećaj |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kriterijum za | Major depresivna epizoda | Major manična epizoda |
| uključenje | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Lamotrigin | Litijum | Placebo | Lamotrigin | Litijum | Placebo |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez | 0,22 | 0,21 | 0,12 | 0,17 | 0,24 | 0,04 |
| intervencije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| P-vrijednost | 0,004 | 0,006 | - | 0,023 | 0,006 | - |
| Log rank testa | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez simptoma | 0,51 | 0,46 | 0,41 | 0,82 | 0,71 | 0,04 |
| depresije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| P-vrijednost | 0,047 | 0,209 | - | 0,015 | 0,167 | - |
| Log rank testa | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez simptoma | 0,70 | 0,86 | 0,67 | 0,53 | 0,64 | 0,37 |
| manije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| P-vrijednost | 0,339 | 0,026 | - | 0,280 | 0,006 | - |
| Log rank testa | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

U okviru suportivnih ispitivanja vremena do pojave prve deprsivne
epizode i vremena do pojave prve

manične/hipomanične ili manično-depresivne episode, vreme do pojave prve
depresivne epizode je bilo značajno duže kod pacijenata lečenih
lamotriginom u odnosu na pacijente kod kojih je primenjen placebo i nije
bilo statistički značajne razlike u pogledu vremena do pojave
manične/hipomanične i manično-depresivne epizode.

Nije dovoljno ispitana efikasnost primene lamotrigina u kombinovanoj
terapiji sa stabilizatorima raspoloženja.

Klinička ispitivanja dejstva lamotrigina na sprovodljivost srca

U okviru kliničkog ispitivanja na zdravim odraslim dobrovoljcima
ispitano je dejstvo primjene ponovljenih doza lamotrigina (do 400
mg/dnevno) na sprovodljivost srca primjenom EKG-a. Nije bilo klinički
značajnog dejstva lamotrigina na QT interval u poređenju sa placebom.

8. Farmakokinetički podaci

Apsorpcija

Lamotrigin se brzo i u potpunosti apsorbuje iz crijeva bez značajnog
metabolizma prvog prolaza. Nakon oralne primjene lamotrigina maksimalne
koncentracije u plazmi nastaje za približno 2,5 časa. Nakon unosa hrane
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije je blago odloženo, ali
bez uticaja na obim apsorpcije. Postoje značajne interindividualne
razlike maksimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju, ali
koncentracije rijetko variraju intraindividualno.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 55% i malo je vjerovatno
da će oslobađanje od proteina plazme imati za posledicu toksičnost.
Volumen distibucije iznosi približno 0,92 do 1,22 l/kg.

Metabolizam

UDP-glukuronil-transferaze su identifikovane kao enzimi odgovorni za
metabolizam lamotrigina.

U zavisnosti od primjenjene doze lamotrigin indukuje sopstveni
metabolizam do umjerenog stepena. Međutim, nema dokaza da lamotrigin
utiče na farmakokinetiku drugih AEL i podaci ukazuju da je vjerovatnoća
za pojavu interakcija između lamotrigina i lijekova koji se metabolišu
pomoću enzima citohrom P450 mala.

Eliminacija

Prividni klirens plazme kod zdravih ispitanika iznosi približno 30
ml/min. Klirens lamotrigina je primarno

metabolički sa posledičnom eliminacijom glukuronid-konjugovanih
produkata putem urina. Manje od 10% se

ekskretuje u nepromjenjenom obliku u urin. Samo približno 2% lamotrigina
i njegovih metabolita se izlučuje

putem fecesa. Klirens i poluvrijeme eliminacije ne zavise od primjenjene
doze. Procjenjeno je da prividno

poluvrijeme eliminacije u plazmi kod zdravih ispitanika iznosi priblizno
33 časa (opseg od 14 do 103 časa). U kliničkom ispitivanju osoba sa
Gilbert sindromom srednji prividni klirens je bio smanjen za 32% u
poređenju sa zdravom kontrolnom grupom, ali su se vrijednosti nalazile u
granicama opsega karakterističnim za opštu populaciju Na poluvrijeme
eliminacije lamotrigina značajno utiče istovremena primjena drugih
lijekova. Srednje poluvrijeme eliminacije se smanjuje do približno 14
časova prilikom istovremene primjene sa induktorima glukuronidacije kao
što su karbamazepin i fenitoin i povećava se do srednje vrijednosti od
približno 70 časova prilikom istovremene primjene isključivo sa
valproatom (vidjeti Odjeljak 4.2).

Linearnost

Farmakokinetika lamotrigina pokazuje linearnost do doze od 450mg,
najviše ispitane pojedinačne doze.

Posebne populacione grupe pacijenata

Djeca

Klirens prilagođen tjelesnoj masi je viši kod djece nego kod odraslih
osoba, sa višim vrijednostim kod djece mlađe od 5. godine života.
Poluvrijeme eliminacije lamotrigina je generalno kraći kod djece nego
kod odraslih osoba, sa srednjom vrijednošću od približno 7 časova
prilikom istovremene primjene sa lijekovima koji indukuju enzime, kao
što su karbamazepin i fenitoin, uz povećanje do srednjih vrijednosti od
45 do 50 časova prilikom istovremene primjene isključivo sa valproatom
(vidjeti Odjeljak 4.2).

Odojčad starosti od 2. do 26. mjeseca života

Kod 143 pedijatrijska pacijenta starosti od 2. do 26. meseca života,
telesne mase od 3 do 16kg, klirens je bio

smanjen u poređenju sa starijom djecom iste tjelesne mase kojoj su bile
primjenjene slične oralne doze po

kilogramu tjelesne mase kao i djeci starijoj od 2. godine života.
Procjenjeno srednje poluvrijeme eliminacije iznosilo je 23 časa kod
odojčadi mlađe od 26 mjeseci života kojima je bila primenjena terapija
lekovima koji indukuju enzime, 136 časova prilikom istovremene primjene
sa valproatom i 38 časova kod ispitanika kojima je primjenjena terapija
bez induktora/inhibitora enzima. U grupi pedijatrijskih pacijenata
starosti od 2. do 26. mjeseca života zabilježena je visoka
interiindividualna varijabilnost oralnog klirensa (47%). Predviđeni
nivoi koncentarcija u serumu kod djece starosti od 2. do 26. mjeseca
života nalazili su se generalno u opsegu vrijednosti kao kod starije
djece, iako je vjerovatno da će kod djece tjelesne mase niže od 10kg
biti uočene više vrijednosti Cmax.

Starije osobe

Rezultati populacionih farmakokinetičkih ispitivanja mladih i starijih
pacijenata oboljelih od epilepsije uključenih u ista ispitivanja,
pokazala su da se klirens lamotrigina nije mijenjao u klinički značajnom
obimu. Nakon primjene pojedinačnih doza prividni klirens je smanjen za
12% od vrijednosti od 35 ml/min pri starosti pacijenta od 20 godina do
31 ml/min pri starosti od 70 godina života. Smanjenje nakon 48 nedjelja
terapije iznosilo je 10% od vrijednosti od 41 do 37 ml/min između grupa
mladih i starijih pacijenata. Dodatno, farmakokinetika lamotrigina je
ispitivana kod 12 zdravih odraslih ispitanika nakon primjene pojedinačne
doze od 150mg. Srednji klirens u grupi odraslih osoba (0,39 ml/min/kg)
leži unutar opsega vrijednosti prosječnog klirensa (0,31 do 0,65
ml/min/kg) dobijen na osnovu devet kliničkih ispitivanja na mlađim
odraslim osobama nakon primjene pojedinačnih doza od 30 do 450mg.

Renalna insuficijencija

Pojedinačna doza od 100mg lamotrigina bila je primenjena kod dvanaest
dobrovoljaca sa hroničnom renalnom insuficijencijom i dodatnih šest
osoba koje su se podvrgavale hemodijalizi. Sredjni klirensi iznosili su
0,42 ml/min/kg (hronična renalna insuficijencija), 0,33 ml/min/kg
(između primene hemodijaliza) i 1,57 ml/min/kg (tokom hemodijalize) u
poređenju sa 0,58 ml/min/kg kod zdravih dobrovoljaca. Trajanje srednjih
prosječnih poluvremena eliminacije u plazmi iznosilo je 42,9 časova
(hronična renalna insuficijencija), 57,4 časa (između primjene
hemodijaliza) i 13,0 časova (tokom hemodijaliza), u poređenju sa 26,2
časova kod zdravih dobrovoljaca. U prosjeku, približno 20% (opseg od 5,6
do 35,1) od količine lamotrigina prisutnog u organizmu bio je eliminisan
tokom četvoročasovne hemodijalize. Nephodno je da za nevedenu populaciju
pacijenata vrijednosti inicijalnih doza lamotrigina budu zasnovane na
konkomitantnoj terapiji pacijenta; kod pacijenata sa značajnim
oštećenjem renalne funkcije može biti efikasana primjena smanjenih doza
održavanja (vidjeti Odjeljak 4.2 i Odeljak 4.4).

Hepatička insuficijencija

Farmakokinetičko kliničko ispitivanje primjene pojedinačne doze bilo je
sprovedeno na 24 ispitanika sa

različitim stepenom hepatičke insuficijencije i 12 zdravih dobrovoljaca
kao kontrolne grupe. Srednji prividni

klirens lamotrigina iznosio je 0,32; 0,24 ili 0,10 ml/min/kg kod
pacijenata sa gradusom A,B ili C (Child-Pugh klasifikacija) hepatičke
insuficijencije, respektivno u poređenju sa 0,34 ml/min/kg u zdravoj
kontrolnoj grupi. Inicijalna doza, doze povećanja i održavanja je
generalno potrebno da budu smanjene kod pacijenata sa umjerenim do
teškom hepatičkom insuficijencijom (vidjeti Odjeljak 4.2).

9. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka

Podaci iz pretkliničkih ispitivanja nisu ukazali na postojanje
specifičnog rizika primjene po ljude na osnovu

kliničkih ispitivanja farmakologije bezbjednosti primjene lijeka,
toksičnosti primjene ponovljenih doza,

genotoksičnoti i karcinogenog potencijala.

U okviru kliničkih ispitivanja reproduktivne i razvojene toksičnosti na
glodarima i zečevima nije uočeno

postojanje teratogenih dejstava, ali je uočeno smanjenje fetalne težine
i poremećaj skeletne oksifikacije, pri

izlaganju nivoima nižim ili sličnim očekivanom izlaganju pri kliničkoj
primjeni lijeka. Obzirom da izlaganje višim nivoima ne može biti
ispitano kod životinja usled izražene maternalne toksičnosti, nije
utvrđeno da se teratogeni potencijal lamotrigina javlja prilikom
izloženosti višim vrijednostima od onih koje se primjenjuju u kliničkoj
praksi.

Kod pacova uočena je pojava fetalnog kao i postnatalnog mortaliteta
prilikom primjene lamotrigina tokom kasnih faza gestacije i tokom ranog
postnatalnog perioda. Pojava navedenih dejstava uočena je pri izlaganju
očekivanim kliničkim vrijednostima.

Kod mladih jedinki pacova u prvoj generaciji potomaka u okviru Biel maze
testa uočeno je dejstvo na proces

učenja, neznatno odlaganje balanoprepucijalne separacije i vaginalne
patency, kao i smanjenje postnatalne

tjelesne mase pri izlaganju dvostruko višoj od terapijske izloženosti
odraslih ljudi.

Eksperimenti ne životinjama nisu pokazali da primjena lamotrigina dovodi
do oštećenja fertiliteta. Primena

lamotrigina je dovela do smanjeja fetalnog nivoa folne kiseline kod
pacova. Pretpostavlja se da je nedostatak

folne kiseline povezan sa povišenim rizikom za nastanak kongenitalnih
malformacija kod životinja kao i kod

ljudi.

Primjena lamotrigina je uzrokovala dozno zavisnu inhibiciju protoka hERG
kanala u humanim embrionalnim

ćelijama bubrega. Vrijednost IC50 iznosila je približno devetostruko
višu vrijednost maksimalnih koncentracija bez primjene terapije.
Primjena lamotrigina kod životinja nije prouzrokovala produženje QT
intervala pri izlaganju do približno dvostrukim vrijednostima
maksimalnih koncentracija bez primjene terapije.U okviru ispitivanja na
zdravim dobrovoljcima nije utvrđeno klinički značajno dejstvo
lamotrigina na QT interval (vidjeti odjeljak 5.1).

6. FARMACEUTSKI PODACI

1. Lista ekscipijenasa

- Krospovidon

- Acesulfam-kalijum (E 950)

- Aroma pomorandže: sorbinska kiselina, butilhidroksitoluen,
butilhidroksianizol, propilgalat, guma akacije, ulje pomorandže,
limunska kiselina

- Manitol (E421)

- Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

- Natrijum-stearilfumarat.

1. Inkompatibilnost

Nije relevantno za preparat.

2. Rok upotrebe

5 godina. Lijek ne treba upotrebljavati poslije datuma označenog na
pakovanju. Pripremljena oralna suspenzija se mora odmah upotrebiti.

3. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

4. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Blister od OPA/AL/PVC/Al folije. Kutija sa 30 tableta za oralnu
suspenziju (3 blistera po 10 tableta).

5. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Solaban tablete za oralnu suspenziju mogu da se sažvaću, da se rastvore
u malo vode (dovoljno da prekrije tabletu), dok se ne dobije homogena
suspenzija, ili da se progutaju cijele sa malo vode. Neupotrijebljeni
lijek se uništava prema važećim propisima.

6. NOSILAC DOZVOLE

Hemofarm A.D. Poslovna jedinica Podgorica

8 marta 55A, Podgorica

Crna Gora

7. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 5mg: 2030/12/172-728

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 25mg: 2030/12/171-729

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 50mg: 2030/12/170-730

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 100mg: 2030/12/169-731

8. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 5mg: 15.11.2012. godine

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 25mg: 15.11.2012. godine

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 50mg: 15.11.2012. godine

SOLABAN, tablete za oralnu suspenziju, 100mg: 15.11.2012. godine

9. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2012.