Skyrizi uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Skyrizi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 75
mg/0.83 ml
INN: risankizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 75 mg risankizumaba u 0.83 ml
rastvora.
Risankizumab je humanizovano imunoglobulinsko G1 (IgG1) monoklonsko
antitijelo selektivno za interleukin (IL)-23 protein, proizvedeno u
ćelijama jajnika kineskog hrčka rekombinantnom DNK tehnologijom.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži 68,0 mg sorbitola u dozi od 150 mg lijeka.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u dozi od 150 mg,
tj. zanemarljive količine natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bezbojan do svijetložut i bistar do blago zamućen rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Skyrizi je indikovan za terapiju umjerene do teške plak psorijaze
kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Skyrizi je namijenjen za primjenu pod vođstvom i nadzorom ljekara
koji ima iskustva sa dijagnostikovanjem i liječenjem psorijaze.
Doziranje
Preporučena doza je 150 mg (dvije injekcije od 75 mg) primijenjena
subkutanom injekcijom u 0. nedjelji, 4. nedjelji, i zatim svakih 12
nedjelja.
Kod pacijenata kod kojih nije postignut nikakav odgovor nakon 16
nedjelja liječenja potrebno je razmotriti prekid liječenja. Nekim
pacijentima koji prvobitno ostvare djelimičan odgovor stanje se naknadno
može poboljšati sa nastavkom liječenja nakon 16 nedjelja.
Propuštena doza
Ako se propusti primjena doze, potrebno je propuštenu dozu primijeniti
što je prije moguće. Nakon toga, potrebno je nastaviti sa primjenom
prema uobičajenom rasporedu.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (starosti 65 i više godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka kod pacijenata ≥65 godina.
Oštećena funkcija jetre ili bubrega
Nisu sprovođene posebne studije sa svrhom procjene efekta koji bi
oštećena funkcija jetre ili bubrega imala na farmakokinetiku lijeka
Skyrizi. Uopšteno se ne očekuje da pomenuta stanja imaju značajniji
uticaj na farmakokinetiku monoklonskih antitijela i smatra se da
prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Skyrizi kod djece i adolescenata uzrasta
od 6 do 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primjene lijeka Skyrizi kod djece mlađe od 6 godina u
indikaciji umjerene do teške plak psorijaze.
Pacijenti sa prekomjernom tjelesnom masom
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek Skyrizi se primjenjuje subkutanom injekcijom. Kod primjene svake
doze, injekcije se moraju primijeniti u različita anatomska mjesta (kao
što su butine ili abdomen), ali se ne smiju primijeniti u područja na
kojima je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, eritematozna,
otvrdnula ili zahvaćena psorijazom. Primjenu lijeka Skyrizi u spoljni
dio nadlaktice smije vršiti samo zdravstveni radnik ili Vaš staratelj.
Pacijenti mogu samostalno injektovati lijek Skyrizi nakon obuke u
tehnici subkutanog injektovanja. Pacijente je potrebno uputiti da za
punu dozu od 150 mg injektuju sadržaj 2 napunjena injekciona šprica i da
prije primjene lijeka pročitaju ’Uputstvo za primjenu’ u Uputstvu za
pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na neku od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti
dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju što boljeg praćenja bioloških ljekova, naziv lijeka i broj
serije primijenjenog lijeka treba evidentirati.
Infekcije
Risankizumab može povećati rizik od pojave infekcija.
Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom, ponavljanim infekcijama u
istoriji bolesti, ili sa poznatim faktorima rizika za nastanak
infekcija, risankizumab treba primjenjivati sa oprezom. Terapiju
risankizumabom ne treba započinjati kod pacijenata sa bilo kojom
klinički značajnom aktivnom infekcijom sve dok se infekcija ne povuče
ili nije odgovarajuće liječena.
Pacijente liječene risankizumabom potrebno je uputiti da potraže savjet
ljekara ako se pojave znaci ili simptomi klinički značajne hronične ili
akutne infekcije. Ako se kod pacijenta razvije takva infekcija ili
ukoliko pacijent ne odgovara na standardnu terapiju za infekciju,
pacijenta treba pažljivo pratiti i risankizumab ne treba primjenjivati
sve dok se infekcija ne povuče.
Tuberkuloza
Prije uvođenja liječenja risankizumabom potrebno je utvrditi imaju li
pacijenti tuberkulozu. Pacijente koji primaju risankizumab potrebno je
nadzirati zbog moguće pojave znaka i simptoma aktivne tuberkuloze.
Potrebno je razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije uvođenja
risankizumaba kod pacijenata koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu
tuberkulozu, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili odgovarajuće
liječeni.
Imunizacije
Prije uvođenja terapije risankizumabom potrebno je razmotriti završetak
odgovarajućih programa vakcinacije u skladu sa važećim smjernicama. Ako
je pacijent primio živu vakcinu (virusnu ili bakterijsku), preporučuje
se da se sačeka najmanje 4 nedjelje prije početka liječenja
risankizumabom. Pacijenti liječeni risankizumabom ne smiju primiti živu
vakcinu tokom liječenja ni najmanje 21 nedjelju nakon liječenja (vidjeti
dio 5.2).
Preosjetljivost
Ako nastupi ozbiljna reakcija preosjetljivosti, potrebno je odmah
prekinuti primjenu risankizumaba i uvesti odgovarajuću terapiju.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži 68,0 mg sorbitola po dozi od 150 mg lijeka.
Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremeno primijenjenih proizvoda
koji sadrže sorbitol (ili furktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze)
ishranom.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 150 mg,
tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne očekuje se da se risankizumab metaboliše putem hepatičkih enzima niti
da se eliminiše putem bubrega. Interakcije između risankizumaba i
inhibitora, induktora ili supstrata enzima koji metabolišu ljekove nije
očekivana i nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Istovremena primjena imunosupresivne terapije ili fototerapije
Nijesu se procjenjivale bezbijednost i efikasnost risankizumaba u
kombinaciji sa imunosupresivima,
uključujući biološke ljekove, ili fototerapijom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontraceptivnu
zaštitu tokom terapije i još najmanje 21 nedjelju nakon liječenja.
Plodnost
Nije se procjenjivao efekat risankizumaba na plodnost kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan
neželjeni efekat na plodnost.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni risankizumaba kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne
ukazuju na direktne ili indirektne neželjene efekte na reprodukciju. Kao
mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene risankizumaba tokom
trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se risankizumab u majčino mlijeko. Poznato je
da se tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja humana IgG antitijela
izlučuju u majčino mlijeko i da njihove koncentracije ubrzo nakon toga
padaju na nizak nivo; posljedično, ne može se isključiti rizik po odojče
tokom tog kratkog razdoblja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti
liječenje/suzdržati se od liječenja risankizumabom uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist liječenja risankizumabom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Risankizumab ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su infekcije gornjeg
respiratornog trakta, koje su se javile kod 13% pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva risankizumaba iz kliničkih studija (Tabela 1) navedene
su prema MedRA klasifikaciji organskih sistema i sledećim kategorijama
učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma rijetko
(< 1/10000).
Tabela 1: Lista neželjenih dejstava u kliničkim studijama
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:========================+=========================+:==============================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Infekcije gornjeg |
| | | respiratornog trakta^(a) |
| +-------------------------+-------------------------------+
| | Često | Tinea infekcije^(b) |
| +-------------------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Folikulitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja^(c) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Pruritus |
| potkožnog tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Zamor^(d) |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | Reakcije na mjestu primjene |
| | | injekcije^(e) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ^(a) Uključuje: infekciju disajnih puteva (virusne, bakterijske ili neodređene), |
| sinuzitis (uključujući akutni), rinitis, nazofaringitis, faringitis (uključujući |
| virusni), tonzilitis |
| |
| ^(b) Uključuje: infekcije tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea |
| versicolor, tinea manuum, onihomikozu |
| |
| ^(c) Uključuje: glavobolju, tenzionu glavobolju, sinusnu glavobolju |
| |
| ^(d) Uključuje: umor, asteniju |
| |
| ^(e) Uključuje: modrice na mjestu primjene injekcije, eritem, hematom, |
| hemoragiju, iritaciju, bol, pruritus, reakciju i oticanje na mjestu primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Infekcije
Tokom cjelokupnog kliničkog programa psorijaze koji uključuje dugoročno
izlaganje risankizumabu, stopa infekcija bila je 75,5 događaja na 100
ispitanik-godina. Većina slučajeva nije bila ozbiljna, već je bila blaga
do umjerena po ozbiljnosti i nije dovodila do prekida liječenja
risankizumaba. Stopa ozbiljnih infekcija bila je 1,7 događaja na 100
ispitanik-godina (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Kao i svi terapijski proteini, risankizumab može imati imunogeno
djelovanje. Otkrivanje stvaranja antitijela uveliko zavisi od
osjetljivosti i specifičnosti testa.
Među ispitanicima liječenim risankizumabom u preporučenoj kliničkoj dozi
tokom najviše 52 nedelje u kliničkim ispitivanjima primjene kod
psorijaze, anti-lijek antitijela i neutrališuća antitijela koja su se
javila tokom liječenja pronađena su kod 24% (263/1079) odnosno 14%
(150/1079) ocijenjenih ispitanika.
Kod većine ispitanika, antitijela na risankizumab uključujući
neutrališuća antitijela nisu bila povezana sa promjenama u kliničkom
odgovoru ili bezbijednosti. Među nekoliko ispitanika (približno 1%;
7/1000 u nedelji 16 i 6/598 u nedelji 52) sa visokim titrima antitijela
(>128), klinički odgovor je bio redukovan. Incidenca reakcija na mjestu
primjene injekcije je brojčano veća kod ispitanika sa pozitivnim
anti-lijek antitijelima u poređenju sa ispitanicima kod kojih nisu
detektovana anti-lijek antitijela tokom kratkoročne (16 nedelja: 2,7% u
odnosu na 1,3%) i dugoročne terapije (>52 nedelje; 5,0% u odnosu na
3,3%). Sve reakcije na mjestu primjene injekcije su bile blage do
umjerene, nijedna nije bila ozbiljna i nijedna nije dovela do prekida
liječenja risankizumabom.
Stariji pacijenti
Postoje ograničene bezbjedonosne informacije kod ispitanika starosti ≥65
godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta zbog moguće
pojave znaka ili simptoma neželjenih reakcija i odmah treba uvesti
odgovarajuće simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivni ljekovi, inhibitori
interleukina
ATC kod: L04AC18
Mehanizam dejstva
Risankizumab je humanizovano imunoglobulinsko G1 (IgG1) monoklonsko
antitijelo koje se selektivno i sa visokim afinitetom vezuje za
podjedinicu p19 humanog interleukin 23 citokina (IL-23), bez vezivanja
za IL-12, i inhibira njegovu interakciju sa IL-23 kompleksom receptora.
IL-23 je citokin koji je uključen u inflamatorne i imunske odgovore.
Blokiranjem vezivanja IL-23 za njegov receptor, risankizumab inhibira
ćelijsku signalizaciju zavisnu od IL-23 i oslobađanje proinflamatornih
citokina.
Farmakodinamski efekti
U ispitivanju sprovedenom kod ispitanika sa psorijazom, ekspresija gena
povezanih sa osom IL-23/IL-17 u koži bila je smanjena već nakon jedne
doze risankizumaba. U psorijatičnim lezijama je zapaženo i smanjenje
debljine epiderma, infiltracije inflamatornih ćelija i ekspresije
markera psorijatične bolesti.
Klinička bezbijednost i efikasnost
Bezbijednost i efikasnost risankizumaba bila je procijenjena kod 2109
ispitanika sa umjerenom do teškom plak psorijazom u četiri
multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe studije (ULTIMMA-1,
ULTIMMA-2, IMMHANCE i IMMVENT). Uključeni su ispitanici uzrasta od 18 i
više godina koji su imali plak psorijazu koja je zahvatala ≥ 10%
površine tijela (engl. Body Surface Area, BSA), rezultat prema statičnoj
opštoj procjeni ljekara (engl. static Physician Global Assessment, sPGA)
≥3 pri sveukupnoj procjeni (debljina/otvrdnuće plaka, eritem i stvaranje
ljuspi) psorijaze na skali ozbiljnosti od 0 do 4, rezultat prema
ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike
(engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, i koji su bili
kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju.
Sveukupno je među ispitanicima medijan početnog PASI rezultata iznosio
17,8 bodova, medijan zahvaćenosti tjelesne površine 20,0% i medijan
početnog rezultata DLQI upitnika (engl. Dermatology Life Quality Index)
13,0. Početni sPGA rezultat je ukazivao na veoma tešku bolest kod 19,3%
ispitanika, a umjerenu bolest kod 80,7% ispitanika. Ukupno 9,8%
ispitanika u studiji je u istoriji bolesti imalo dijagnostifikovan
psorijazni artritis.
Prema podacima iz svih ispitivanja, 30,9% ispitanika prethodno nije
primalo nikakvu sistemsku terapiju (uključujući nebiološku i biološku
terapiju), 38,1% je prethodno primalo fototerapiju ili fotohemoterapiju,
48,3% je prethodno primalo nebiološku sistemsku terapiju, 42,1% je
prethodno primalo biološku terapiju i 23,7% je primalo najmanje jedan
anti-TNFα agens za liječenje psorijaze.
ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2
U ispitivanjima ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 bilo je uključeno 997 ispitanika
(598 njih bilo je randomizovano za liječenje risankizumabom u dozi od
150 mg, 199 za liječenje ustekinumabom u dozi od 45 mg ili 90 mg
[zavisno od početne tjelesne mase], i 200 za primanje placeba).
Ispitanici su primali terapiju u 0. nedjelji, 4. nedjelji i nakon toga
na svakih 12 nedjelja. Dvije koprimarne mjere ishoda u ispitivanjima
ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 bile su udio ispitanika koji su postigli: 1)
odgovor PASI 90 i 2) sPGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“ (sPGA 0
ili 1) u 16. nedjelji u odnosu na placebo. Rezultati za koprimarne i
druge mjere ishoda prikazani su u Tabeli 2 i na Slici 1.
Tabela 2: Rezultati efikasnosti i rezultati koji se odnose na kvalitet
života kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom u ispitivanjima
ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2
+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | ULTIMMA‑1 | ULTIMMA‑2 |
+================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | Risankizumab | Ustekinumab | Placebo | Risankizumab | Ustekinumab | Placebo |
| | (N=304) | (N=100) | (N=102) | (N=294) | (N=99) | (N=98) |
| | n (%) | | n (%) | n (%) | | n (%) |
| | | n (%) | | | n (%) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| sPGA: „čisto“ ili „skoro čisto“ (0 ili 1) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja | 267 (87,8) | 63 (63,0) | 8 (7,8) | 246 (83,7) | 61 (61,6) | 5 (5,1) |
| 16^(a) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 262 (86,2) | 54 (54,0) | -- | 245 (83,3) | 54 (54,5) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| sPGA: „čisto“ (0) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 112 (36,8) | 14 (14,0) | 2 (2,0) | 150 (51,0) | 25 (25,3) | 3 (3,1) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 175 (57,6) | 21 (21,0) | -- | 175 (59,5) | 30 (30,3) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI 75 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 264 (86,8) | 70 (70,0) | 10 (9,8) | 261 (88,8) | 69 (69,7) | 8 (8,2) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 279 (91,8) | 70 (70,0) | -- | 269 (91,5) | 76 (76,8) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI 90 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja | 229 (75,3) | 42 (42,0) | 5 (4,9) | 220 (74,8) | 47 (47,5) | 2 (2,0) |
| 16^(a) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 249 (81,9) | 44 (44,0) | -- | 237 (80,6) | 50 (50,5) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI 100 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 109 (35,9) | 12 (12,0) | 0 (0,0) | 149 (50,7) | 24 (24,2) | 2 (2,0) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 171 (56,3) | 21 (21,0) | -- | 175 (59,5) | 30 (30,3) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| DLQI 0 ili 1^(b) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 200 (65,8) | 43 (43,0) | 8 (7,8) | 196 (66,7) | 46 (46,5) | 4 (4,1) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 229 (75,3) | 47 (47,0) | -- | 208 (70,7) | 44 (44,4) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PSS 0 (bez simptoma)^(c) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 89 (29,3) | 15 (15,0) | 2 (2,0) | 92 (31,3) | 15 (15,2) | 0 (0,0) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 173 (56,9) | 30 (30,0) | -- | 160 (54,4) | 30 (30,3) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kod svih poređenja za risankizumab u odnosu na ustekinumab i placebo postignut je p<0,001 osim za PASI 75 u nedjelji |
| 52 ispitivanja ULTIMMA-2 gdje je p=0,001 |
| |
| ^(a) Koprimarne mjere ishoda u odnosu na placebo |
| |
| ^(b) Bez uticaja na kvalitet života povezan sa zdravljem |
| |
| ^(c) Rezultat 0 na ljestvici za ocjenu simptoma psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Scale, PSS) podrazumijeva |
| odsustvo simptoma bola, svraba, crvenila i žarenja tokom prethodna 24 sata |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1: Vremenski tok srednje vrijednosti procentualne promjene PASI
rezultata od početne vrijednosti u ispitivanjima ULTIMMA‑1 i ULTIMMA‑2
+----------------+-----------------------------------------------------------------+
| Procentualna | |
| promjena | |
| PASI | |
| rezultata od | |
| početne | |
| vrijednosti | |
+================+:===============================================================:+
| | Nedjelje |
+----------------+-----------------------------------------------------------------+
RZB = risankizumab
UST = ustekinumab
PBO = placebo
p<0,001 u svakoj vremenskoj tački
Ocjena uticaja uzrasta, pola, rase, tjelesne mase ≤130 kg, početnog PASI
rezultata, istovremenog psorijaznog artritisa, prethodnog nebiološkog
sistemskog liječenja, prethodnog biološkog liječenja i prethodnog
neuspješnog liječenja biološkim lijekom nije ukazala na razlike u
odgovoru na risankizumab među tim podgrupama.
Kod ispitanika liječenih risankizumabom zapaženo je poboljšanje
psorijaze na tjemenu, noktima, kao i dlanovima i tabanima u 16. nedjelji
i 52. nedjelji.
Tabela 3: Srednje vrjednosti promjene od početnog NAPSI, PPASI i PSSI
rezultata
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | ULTIMMA-1 | ULTIMMA-2 | IMMHANCE |
+=================+:===============:+:===============:+=================+=================+=================+=================+
| | Risankizumab | Placebo | Risankizumab | Placebo | Risankizumab | Placebo |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NAPSI: | N=178; | N=56; | N=177; | N=49; | N=235; | N=58; |
| | | | | | | |
| Promjena u | -9,0 (1,17) | 2,1 (1,86) | -7,5 (1,03) | 3,0 (1,76) | -7,5 (0,89) | 2,5 |
| nedjelji | | | | | | |
| | | *** | | *** | | (1,70) |
| 16 (SE) | | | | | | |
| | | | | | | *** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PPASI: | N=95; | N=34; | N=86; | N=23; | N=113; | N=26; |
| | | | | | | |
| Promjena u | -5,93 (0,324) | -3,17 | -7,24 (0,558) | -3,74 | -7,39 (0,654) | -0,27 |
| nedjelji | | | | | | |
| | | (0,445) | | (1,025) | | (1,339) |
| 16 (SE) | | | | | | |
| | | *** | | ** | | *** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PSSI: | N=267; | N=92; | N=252; | N=83; | N=357; | N=88; |
| | | | | | | |
| Promjena u | -17,6 (0,47) | -2,9 | -18,4 (0,52) | -4,6 | -20,1 (0,40) | -5,5 |
| nedjelji | | | | | | |
| | | (0,69) | | (0,82) | | (0,77) |
| 16 (SE) | | | | | | |
| | | *** | | *** | | *** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NAPSI: | N=178; | - | N=183; | - | - | - |
| | | | | | | |
| Promjena u | -15,7 (0,94) | | -16,7 (0,85) | | | |
| nedjelji | | | | | | |
| | | | | | | |
| 52 (SE) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PPASI: | N=95; | - | N=89; | - | - | - |
| | | | | | | |
| Promjena u | -6,16 (0,296) | | -8,35 (0,274) | | | |
| nedjelji | | | | | | |
| | | | | | | |
| 52 (SE) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PSSI: | N=269; | - | N=259; | - | - | - |
| | | | | | | |
| Promjena u | -17,9 (0,34) | | -18,8 (0,24) | | | |
| nedjelji | | | | | | |
| | | | | | | |
| 52 (SE) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI), indeks težine palmoplantarne psorijaze (engl. |
| Palmoplantar Psoriasis Severity Index, PPASI), indeks težine psorijaze tjemena glave (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, |
| PSSI) i standardna greška (SE) |
| |
| ** P < 0,01 u poređenju sa risankizumabom |
| |
| *** P < 0,001 u poređenju sa risankizumabom |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U grupi liječenoj risankizumabom je u 16. nedjelji zabilježeno
poboljšanje anksioznosti i depresije, mjerenih bolničkom ljestvicom za
ocjenu anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression
Scale, HADS), u odnosu na grupu koja je primala placebo.
Održavanje odgovora
Prema analizi objedinjenih podataka prikupljenih kod ispitanika koji su
primali risankizumab u ispitivanjima ULTIMMA‑1 i ULTIMMA‑2 koji su u 16.
nedjelji imali odgovor PASI 100, kod 79,8% (206/258) onih koji su
nastavili primati risankizumab taj se odgovor održao i u 52. nedjelji.
Među ispitanicima koji su u 16. nedjelji imali odgovor PASI 90, njih
88,4% (398/450) imalo je održan odgovor i u 52. nedjelji.
Bezbjednosni profil risankizumaba tokom najviše 77 nedjelja izloženosti
bio je u skladu sa opaženim profilom do najviše 16 nedjelja.
IMMHANCE
U ispitivanje IMMHANCE bilo je uključeno 507 ispitanika (407 je bilo
randomizovano na risankizumab 150 mg, a 100 na placebo). Ispitanici su
primali terapiju u 0. nedjelji, 4. nedjelji i na svakih 12 nedjelja
nakon toga. Ispitanici koji su prvobitno bili randomizovani na
risankizumab i imali sPGA odgovor „čisto“ ili „skoro čisto“ u 28.
nedjelji bili su ponovo randomizovani u grupu koja je nastavila da prima
terapiju risankizumabom na svakih 12 nedjelja do 88. nedjelje (sa
praćenjem liječenja 16 nedjelja nakon posljednje doze risankizumaba) ili
u grupu koja je prekinula liječenje.
U 16. nedjelji, risankizumab je pokazao bolje rezultate u odnosu na
placebo u koprimarnim mjerama ishoda – sPGA rezultat „čisto“ ili „skoro
čisto“ (83,5% uz risankizumab u odnosu na 7,0% uz placebo) i PASI
odgovor 90 (73,2% uz risankizumab u odnosu na 2,0% uz placebo).
Od 31 ispitanika iz IMMHANCE studije sa latentnom tuberkulozom koji
nijesu primali profilaktičku terapiju tokom studije, nijedan ispitanik
nije razvio aktivnu tuberkulozu tokom perioda praćenja terapije
risankizumabom srednje vrijednosti od 55 nedjelja.
Među ispitanicima sa sPGA „čisto“ ili „skoro čisto“ u 28. nedjelji u
studiji IMMHANCE, 81,1% (90/111) ispitanika ponovo randomizovanih na
kontinuiranu terapiju risankizumabom održalo je ovaj odgovor u 104.
nedjelji u poređenju sa 7,1% (16/225) ispitanika kojima je ponovnom
randomizacijom obustavljena terapija risankizumabom. Od ovih ispitanika,
63,1% (70/111) ponovo randomizovanih na kontinuiranu terapiju
risankizumabom postiglo je sPGA rezultat „čisto“ u 104. nedjelji u
poređenju sa 2,2% (5/225) koji su bili ponovo randomizovani na
obustavljanje terapije risankizumabom.
Među ispitanicima koji su u 28. nedjelji ispitivanja postigli sPGA
rezultat „čisto“ ili „skoro čisto“ i koji su po prekidu primjene
risankizumaba doživjeli relaps na sPGA rezultat koji je ukazivao na
umjerenu ili tešku bolest, njih 83,7 % (128/153) ponovo je postiglo sPGA
rezultat „čisto“ ili „skoro čisto“ nakon 16 nedjelja ponovljenog
liječenja. Gubitak sPGA rezultata „čisto“ ili „skoro čisto“ opažen je
već nakon 12 nedjelja od propuštene doze. Od ispitanika koji su ponovno
randomizovani na obustavljanje terapije, njih 80,9% (182/225) doživjelo
je relaps, a medijan vremena do relapsa iznosio je 295 dana. Nijesu
utvrđene karakteristike bolesnika koje bi pomogle pri predviđanju
vremena do gubitka odgovora ili vjerojatnoće ponovnog postizanja
odgovora na individualnom nivou.
IMMVENT
IMMVENT studija uključila je 605 ispitanika (301 je bilo randomizovano
na risankizumab i 304 na adalimumab). Ispitanici randomizovani na
terapiju risankizumabom u dozi od 150 mg primali su terapiju u 0.
nedjelji, 4. nedjelji i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Ispitanici
randomizovani na terapiju adalimumabom primali su dozu od 80 mg u 0.
nedjelji, dozu od 40 mg u 1. nedjelji i zatim 40 mg svake druge nedjelje
do 15. nedjelje. Počevši od 16. nedjelje, ispitanici koji su primali
adalimumab nastavili su da ga primaju ili im je promijenjena terapija na
osnovu odgovora:
- ispitanici s odgovorom
- ispitanici s odgovorom PASI 50 do
risankizumab
- ispitanici s odgovorom PASI 90 nastavili su da primaju adalimumab
Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti i rezultati koji se odnose na kvalitet
života u 16. nedjelji kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom u
IMMVENT studiji
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Risankizumab | Adalimumab |
| | (N=301) | |
| | n (%) | (N=304) |
| | | |
| | | n (%) |
+:===================================+:=======================:+:=======================:+
| sPGA odgovor „čisto“ ili „skoro | 252 (83,7) | 183 (60,2) |
| čisto“ ^(a) | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 75 | 273 (90,7) | 218 (71,7) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 90^(a) | 218 (72,4) | 144 (47,4) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 100 | 120 (39,9) | 70 (23,0) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| DLQI 0 ili 1^(b) | 198 (65,8) | 148 (48,7) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sva poređenja su postigla p<0,001 |
| |
| ^(a) Koprimarne mjere ishoda |
| |
| ^(b)Nema uticaja na kvalitet života povezan sa zdravljem |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Kod ispitanika koji su postigli PASI 50 do
stopama PASI 90 odgovora između onih koji su prešli na risankizumab i
onih koji su nastavili terapiju adalimumabom bile su zabilježene 4
nedjelje nakon ponovne randomizacije (49,1% u odnosu na 26,8%).
Rezultati 28 nedjelja nakon ponovne randomizacije su prikazani u Tabeli
5 i na Slici 2.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti 28 nedjelja nakon ponovne randomizacije
u IMMVENT studiji
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Prebačeni na terapiju | Nastavili terapiju |
| | risankizumabom | adalimumabom |
| | (N=53) | |
| | n (%) | (N=56) |
| | | |
| | | n (%) |
+==============================+:=======================:+:=======================:+
| PASI 90 | 35 (66,0) | 12 (21,4) |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 100 | 21 (39,6) | 4 (7,1) |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sva poređenja su postigla p<0,001 |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Slika 2: Vremenski tok PASI 90 nakon ponovne randomizacije u IMMVENT
studiji
+--------------+------------------------------------------------------------------+
| Procenat | [] |
| ispitanika | |
+==============+:================================================================:+
| | Nedjelje nakon ponovne randomizacije |
+--------------+------------------------------------------------------------------+
ADA/ADA: Ispitanici randomizovani na adalimumab i kasnije nastavili
terapiju adalimumabom
ADA/RZB: Ispitanici randomizovani na adalimumab kasnije prebačeni na
terapiju risankizumabom
p<0,05 u 4. nedjelji i p<0,001 u svakoj vremenskoj tački počevši od 8.
nedjelje
Kod 270 pacijenata koji su prešli sa adalimumaba na risankizumab u
uslovima kada lijek nije u potpunosti eliminisan iz organizma (“washout”
period), bezbjednosni profil risankizumaba je bio sličan onom kod
pacijenata koji su započeli terapiju risankizumabom nakon perioda
eliminacije bilo koje prethodne sistemske terapije.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja risankizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji plak psorijaze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Risankizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku sa povećanjem
izloženosti proporcionalno dozi u opsegu doza od 18 mg do 300 mg i od
0,25 mg/kg do 1 mg/kg primijenjenih subkutano, kao i od 200 mg do 1200
mg i od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg primijenjenih intravenski.
Nakon subkutanog doziranja risankizumaba, maksimalne koncentracije u
plazmi su postignute između 3 i 14 dana nakon doziranja sa procijenjenom
apsolutnom bioraspoloživošću od 89%. Pri doziranju od 150 mg u 0.
nedjelji, 4. nedjelji i na svakih 12 nedjelja nakon toga, procijenjene
maksimalne i minimalne koncentracije u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže iznosile su 12 μg/mL, odnosno 2 μg/mL.
Distribucija
Srednji (± standardna devijacija) volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže (V_(ss)) risankizumaba iznosio je 11,4 (± 2,7) L u
studijama faze III kod ispitanika sa psorijazom, ukazujući na činjenicu
da je distribucija risankizumaba primarno ograničena na vaskularni i
intersticijalni prostor.
Biotransformacija
Terapijska IgG monoklonska antitijela tipično podliježu degradaciji na
male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima na isti način kao i
endogeni IgG. Ne očekuje se da se risankizumab metaboliše putem enzima
citohrom P450 oksidaze.
Eliminacija
Srednji (± standardna devijacija) sistemski klirens (CL) risankizumaba
iznosio je 0,3 (± 0,1) L/dan u studijama faze III kod ispitanika sa
psorijazom. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije risankizumaba
kretalo se između 28 i 29 dana u studijama faze III kod ispitanika sa
psorijazom.
Ne očekuje se da se risankizumab, kao IgG1 monoklonsko antitijelo,
filtrira glomerularnom filtracijom u bubrezima ili da se izlučuje kao
intaktan molekul putem urina.
Linearnost/nelinearnost
Risankizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku sa povećanjem sistemske
izloženosti približno proporcionalnim dozi (C_(max) i PIK) u
procijenjenom opsegu doza od 18 mg do 300 mg ili od 0,25 mg/kg do 1
mg/kg primijenjenih subkutano kod zdravih ispitanika ili ispitanika sa
psorijazom.
Interakcije sa drugim ljekovima
Ispitivanje interakcija sa drugim ljekovima je sprovedeno kod ispitanika
sa plak psorijazom kako bi se procijenilo dejstvo ponavljane primjene
risankizumaba na farmakokinetiku citohrom P450 (CYP) osjetljivih probnih
supstrata. Izloženost kofeinu (CYP1A2 supstrat), varfarinu (CYP2C9
supstrat), omeprazolu (CYP2C19 supstrat), metoprololu (CYP2D6 supstrat)
i midazolamu (CYP3A supstrat) nakon terapije risankizumabom bila je
uporediva sa izloženostima prije terapije risankizumabom, što ukazuje na
činjenicu da nema klinički značajnih interakcija putem pomenutih enzima.
Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da istovremeno
primjenjivani ljekovi kod nekih ispitanika sa plak psorijazom u
kliničkim studijama (metformin, atorvastatin, lizinopril, amlodipin,
ibuprofen, acetilsalicilat i levotiroksin) nijesu uticali na izloženost
risankizumabu.
Posebne populacije
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika risankizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih
pacijenata.
Stariji pacijenti
Od 2234 pacijenata sa plak psorijazom koji su bili izloženi
risankizumabu, 243 su imali 65 ili više godina, a 24 ispitanika je imalo
75 ili više godina. Nijesu uočene sveukupne razlike u izloženosti
risankizumabu između starijih i mlađih ispitanika koji su primali
risankizumab.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega
Nisu sprovedene posebne studije sa svrhom procjene efekta koji bi
oštećena funkcija jetre ili bubrega imala na farmakokinetiku
risankizumaba. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza, nivoi
serumskog kreatinina, klirens kreatinina ili markeri hepatičke funkcije
(ALT/AST/bilirubin) nijesu imali značajan uticaj na klirens
risankizumaba kod ispitanika sa psorijazom.
Kao IgG1 monoklonsko antitijelo, risankizumab se uglavnom eliminiše
intracelularnim katabolizmom i ne očekuje se njegovo metabolisanje putem
hepatičkih enzima citohrom P450 oksidaze niti eliminisanje putem
bubrega.
Tjelesna masa
Klirens i volumen distribucije risankizumaba se povećavaju sa povećanjem
tjelesne mase, što može dovesti do smanjene efikasnosti kod ispitanika
sa visokom tjelesnom masom (>130 kg). Međutim, ovo zapažanje je
zasnovano na ograničenom broju ispitanika. Trenutno se ne preporučuje
prilagođavanje doziranja na osnovu tjelesne mase.
Pol ili rasa
Pol ili rasa nijesu imali značajan uticaj na klirens risankizumaba kod
odraslih ispitanika sa plak psorijazom. Nijesu uočene klinički značajne
razlike u izloženosti risankizumabu kod ispitanika porijeklom iz Kine
ili Japana u poređenju sa pripadnicima bijele rase u kliničkoj
farmakokinetičkoj studiji.
5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, uključujući procjene
bezbjednosne farmakologije, kao ni ispitivanja reproduktivne i razvojne
toksičnosti sprovedenog kod makaki majmuna uz doze do 50 mg/kg/nedjeljno
(kojima se postižu izloženosti približno 70 puta veće od kliničke
izloženosti nakon primjene najveće preporučene doze za ljude).
Studije mutagenosti i karcinogenosti nijesu sprovedene sa
risankizumabom. U studiji hronične toksičnosti koja je trajala 26
nedjelja na makaki majmunima pri dozama od 50 mg/kg/nedjeljno
(izloženosti približno 70 puta veće od kliničke izloženosti pri
maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude), nijesu zapažene preneoplastične
niti neoplastične lezije, i nijesu zabelježeni štetni imunotoksični ili
kardiovaskularni efekti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum sukcinat, heksahidrat
Ćilibarna kiselina
Sorbitol
Polisorbat 20
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja
Napunjen stakleni špric sa pričvršćenom iglom i poklopcem igle, kao
sastavnim dijelom automatskog štitnika za iglu.
Jedan napunjen špric sadrži 75 mg risankizumaba u 0.83 ml rastvora.
Lijek Skyrizi je dostupan u pakovanju koje sadrži 2 napunjena šprica i 2
jastučića natopljena alkoholom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene injekcije, pacijenti mogu izvaditi kutiju iz frižidera i
pričekati da se lijek ugrije na sobnu temperaturu bez izlaganja
direktnoj sunčevoj svjetlosti (15 do 30 minuta) i bez vađenja napunjenih
špriceva iz kutije.
Prije primjene preporučuje se vizuelno pregledati svaki napunjen špric.
Rastvor mora biti bezbojan do blijedožut i bistar do blago zamućen.
Rastvor može sadržati par prozračnih do bijelih čestica koje potiču od
lijeka. Lijek Skyrizi se ne smije primijeniti ukoliko je rastvor zamućen
ili je promijenio boju, ili ako sadrži velike čestice.
Za primjenu pune doze od 150 mg potrebno je injektovati sadržaj dva
napunjena šprica. Detaljna uputstva za upotrebu navedena su u Uputstvu
za lijek.
Svaki napunjen špric je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Skyrizi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 75
mg/0.83 ml, napunjeni injekcioni špric,
2 x 0.83 ml: 2030/21/446 - 4043
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Skyrizi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 75
mg/0.83 ml, napunjeni injekcioni špric,
2 x 0.83 ml: 16.03.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2021. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Skyrizi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 75
mg/0.83 ml
INN: risankizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 75 mg risankizumaba u 0.83 ml
rastvora.
Risankizumab je humanizovano imunoglobulinsko G1 (IgG1) monoklonsko
antitijelo selektivno za interleukin (IL)-23 protein, proizvedeno u
ćelijama jajnika kineskog hrčka rekombinantnom DNK tehnologijom.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži 68,0 mg sorbitola u dozi od 150 mg lijeka.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u dozi od 150 mg,
tj. zanemarljive količine natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bezbojan do svijetložut i bistar do blago zamućen rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Skyrizi je indikovan za terapiju umjerene do teške plak psorijaze
kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Skyrizi je namijenjen za primjenu pod vođstvom i nadzorom ljekara
koji ima iskustva sa dijagnostikovanjem i liječenjem psorijaze.
Doziranje
Preporučena doza je 150 mg (dvije injekcije od 75 mg) primijenjena
subkutanom injekcijom u 0. nedjelji, 4. nedjelji, i zatim svakih 12
nedjelja.
Kod pacijenata kod kojih nije postignut nikakav odgovor nakon 16
nedjelja liječenja potrebno je razmotriti prekid liječenja. Nekim
pacijentima koji prvobitno ostvare djelimičan odgovor stanje se naknadno
može poboljšati sa nastavkom liječenja nakon 16 nedjelja.
Propuštena doza
Ako se propusti primjena doze, potrebno je propuštenu dozu primijeniti
što je prije moguće. Nakon toga, potrebno je nastaviti sa primjenom
prema uobičajenom rasporedu.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (starosti 65 i više godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka kod pacijenata ≥65 godina.
Oštećena funkcija jetre ili bubrega
Nisu sprovođene posebne studije sa svrhom procjene efekta koji bi
oštećena funkcija jetre ili bubrega imala na farmakokinetiku lijeka
Skyrizi. Uopšteno se ne očekuje da pomenuta stanja imaju značajniji
uticaj na farmakokinetiku monoklonskih antitijela i smatra se da
prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Skyrizi kod djece i adolescenata uzrasta
od 6 do 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primjene lijeka Skyrizi kod djece mlađe od 6 godina u
indikaciji umjerene do teške plak psorijaze.
Pacijenti sa prekomjernom tjelesnom masom
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek Skyrizi se primjenjuje subkutanom injekcijom. Kod primjene svake
doze, injekcije se moraju primijeniti u različita anatomska mjesta (kao
što su butine ili abdomen), ali se ne smiju primijeniti u područja na
kojima je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, eritematozna,
otvrdnula ili zahvaćena psorijazom. Primjenu lijeka Skyrizi u spoljni
dio nadlaktice smije vršiti samo zdravstveni radnik ili Vaš staratelj.
Pacijenti mogu samostalno injektovati lijek Skyrizi nakon obuke u
tehnici subkutanog injektovanja. Pacijente je potrebno uputiti da za
punu dozu od 150 mg injektuju sadržaj 2 napunjena injekciona šprica i da
prije primjene lijeka pročitaju ’Uputstvo za primjenu’ u Uputstvu za
pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na neku od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti
dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju što boljeg praćenja bioloških ljekova, naziv lijeka i broj
serije primijenjenog lijeka treba evidentirati.
Infekcije
Risankizumab može povećati rizik od pojave infekcija.
Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom, ponavljanim infekcijama u
istoriji bolesti, ili sa poznatim faktorima rizika za nastanak
infekcija, risankizumab treba primjenjivati sa oprezom. Terapiju
risankizumabom ne treba započinjati kod pacijenata sa bilo kojom
klinički značajnom aktivnom infekcijom sve dok se infekcija ne povuče
ili nije odgovarajuće liječena.
Pacijente liječene risankizumabom potrebno je uputiti da potraže savjet
ljekara ako se pojave znaci ili simptomi klinički značajne hronične ili
akutne infekcije. Ako se kod pacijenta razvije takva infekcija ili
ukoliko pacijent ne odgovara na standardnu terapiju za infekciju,
pacijenta treba pažljivo pratiti i risankizumab ne treba primjenjivati
sve dok se infekcija ne povuče.
Tuberkuloza
Prije uvođenja liječenja risankizumabom potrebno je utvrditi imaju li
pacijenti tuberkulozu. Pacijente koji primaju risankizumab potrebno je
nadzirati zbog moguće pojave znaka i simptoma aktivne tuberkuloze.
Potrebno je razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije uvođenja
risankizumaba kod pacijenata koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu
tuberkulozu, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili odgovarajuće
liječeni.
Imunizacije
Prije uvođenja terapije risankizumabom potrebno je razmotriti završetak
odgovarajućih programa vakcinacije u skladu sa važećim smjernicama. Ako
je pacijent primio živu vakcinu (virusnu ili bakterijsku), preporučuje
se da se sačeka najmanje 4 nedjelje prije početka liječenja
risankizumabom. Pacijenti liječeni risankizumabom ne smiju primiti živu
vakcinu tokom liječenja ni najmanje 21 nedjelju nakon liječenja (vidjeti
dio 5.2).
Preosjetljivost
Ako nastupi ozbiljna reakcija preosjetljivosti, potrebno je odmah
prekinuti primjenu risankizumaba i uvesti odgovarajuću terapiju.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži 68,0 mg sorbitola po dozi od 150 mg lijeka.
Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremeno primijenjenih proizvoda
koji sadrže sorbitol (ili furktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze)
ishranom.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 150 mg,
tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne očekuje se da se risankizumab metaboliše putem hepatičkih enzima niti
da se eliminiše putem bubrega. Interakcije između risankizumaba i
inhibitora, induktora ili supstrata enzima koji metabolišu ljekove nije
očekivana i nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Istovremena primjena imunosupresivne terapije ili fototerapije
Nijesu se procjenjivale bezbijednost i efikasnost risankizumaba u
kombinaciji sa imunosupresivima,
uključujući biološke ljekove, ili fototerapijom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontraceptivnu
zaštitu tokom terapije i još najmanje 21 nedjelju nakon liječenja.
Plodnost
Nije se procjenjivao efekat risankizumaba na plodnost kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan
neželjeni efekat na plodnost.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni risankizumaba kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne
ukazuju na direktne ili indirektne neželjene efekte na reprodukciju. Kao
mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene risankizumaba tokom
trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se risankizumab u majčino mlijeko. Poznato je
da se tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja humana IgG antitijela
izlučuju u majčino mlijeko i da njihove koncentracije ubrzo nakon toga
padaju na nizak nivo; posljedično, ne može se isključiti rizik po odojče
tokom tog kratkog razdoblja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti
liječenje/suzdržati se od liječenja risankizumabom uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist liječenja risankizumabom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Risankizumab ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su infekcije gornjeg
respiratornog trakta, koje su se javile kod 13% pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva risankizumaba iz kliničkih studija (Tabela 1) navedene
su prema MedRA klasifikaciji organskih sistema i sledećim kategorijama
učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma rijetko
(< 1/10000).
Tabela 1: Lista neželjenih dejstava u kliničkim studijama
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:========================+=========================+:==============================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Infekcije gornjeg |
| | | respiratornog trakta^(a) |
| +-------------------------+-------------------------------+
| | Često | Tinea infekcije^(b) |
| +-------------------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Folikulitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja^(c) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Pruritus |
| potkožnog tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Zamor^(d) |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | Reakcije na mjestu primjene |
| | | injekcije^(e) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| ^(a) Uključuje: infekciju disajnih puteva (virusne, bakterijske ili neodređene), |
| sinuzitis (uključujući akutni), rinitis, nazofaringitis, faringitis (uključujući |
| virusni), tonzilitis |
| |
| ^(b) Uključuje: infekcije tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea |
| versicolor, tinea manuum, onihomikozu |
| |
| ^(c) Uključuje: glavobolju, tenzionu glavobolju, sinusnu glavobolju |
| |
| ^(d) Uključuje: umor, asteniju |
| |
| ^(e) Uključuje: modrice na mjestu primjene injekcije, eritem, hematom, |
| hemoragiju, iritaciju, bol, pruritus, reakciju i oticanje na mjestu primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Infekcije
Tokom cjelokupnog kliničkog programa psorijaze koji uključuje dugoročno
izlaganje risankizumabu, stopa infekcija bila je 75,5 događaja na 100
ispitanik-godina. Većina slučajeva nije bila ozbiljna, već je bila blaga
do umjerena po ozbiljnosti i nije dovodila do prekida liječenja
risankizumaba. Stopa ozbiljnih infekcija bila je 1,7 događaja na 100
ispitanik-godina (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Kao i svi terapijski proteini, risankizumab može imati imunogeno
djelovanje. Otkrivanje stvaranja antitijela uveliko zavisi od
osjetljivosti i specifičnosti testa.
Među ispitanicima liječenim risankizumabom u preporučenoj kliničkoj dozi
tokom najviše 52 nedelje u kliničkim ispitivanjima primjene kod
psorijaze, anti-lijek antitijela i neutrališuća antitijela koja su se
javila tokom liječenja pronađena su kod 24% (263/1079) odnosno 14%
(150/1079) ocijenjenih ispitanika.
Kod većine ispitanika, antitijela na risankizumab uključujući
neutrališuća antitijela nisu bila povezana sa promjenama u kliničkom
odgovoru ili bezbijednosti. Među nekoliko ispitanika (približno 1%;
7/1000 u nedelji 16 i 6/598 u nedelji 52) sa visokim titrima antitijela
(>128), klinički odgovor je bio redukovan. Incidenca reakcija na mjestu
primjene injekcije je brojčano veća kod ispitanika sa pozitivnim
anti-lijek antitijelima u poređenju sa ispitanicima kod kojih nisu
detektovana anti-lijek antitijela tokom kratkoročne (16 nedelja: 2,7% u
odnosu na 1,3%) i dugoročne terapije (>52 nedelje; 5,0% u odnosu na
3,3%). Sve reakcije na mjestu primjene injekcije su bile blage do
umjerene, nijedna nije bila ozbiljna i nijedna nije dovela do prekida
liječenja risankizumabom.
Stariji pacijenti
Postoje ograničene bezbjedonosne informacije kod ispitanika starosti ≥65
godina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta zbog moguće
pojave znaka ili simptoma neželjenih reakcija i odmah treba uvesti
odgovarajuće simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivni ljekovi, inhibitori
interleukina
ATC kod: L04AC18
Mehanizam dejstva
Risankizumab je humanizovano imunoglobulinsko G1 (IgG1) monoklonsko
antitijelo koje se selektivno i sa visokim afinitetom vezuje za
podjedinicu p19 humanog interleukin 23 citokina (IL-23), bez vezivanja
za IL-12, i inhibira njegovu interakciju sa IL-23 kompleksom receptora.
IL-23 je citokin koji je uključen u inflamatorne i imunske odgovore.
Blokiranjem vezivanja IL-23 za njegov receptor, risankizumab inhibira
ćelijsku signalizaciju zavisnu od IL-23 i oslobađanje proinflamatornih
citokina.
Farmakodinamski efekti
U ispitivanju sprovedenom kod ispitanika sa psorijazom, ekspresija gena
povezanih sa osom IL-23/IL-17 u koži bila je smanjena već nakon jedne
doze risankizumaba. U psorijatičnim lezijama je zapaženo i smanjenje
debljine epiderma, infiltracije inflamatornih ćelija i ekspresije
markera psorijatične bolesti.
Klinička bezbijednost i efikasnost
Bezbijednost i efikasnost risankizumaba bila je procijenjena kod 2109
ispitanika sa umjerenom do teškom plak psorijazom u četiri
multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe studije (ULTIMMA-1,
ULTIMMA-2, IMMHANCE i IMMVENT). Uključeni su ispitanici uzrasta od 18 i
više godina koji su imali plak psorijazu koja je zahvatala ≥ 10%
površine tijela (engl. Body Surface Area, BSA), rezultat prema statičnoj
opštoj procjeni ljekara (engl. static Physician Global Assessment, sPGA)
≥3 pri sveukupnoj procjeni (debljina/otvrdnuće plaka, eritem i stvaranje
ljuspi) psorijaze na skali ozbiljnosti od 0 do 4, rezultat prema
ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike
(engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, i koji su bili
kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju.
Sveukupno je među ispitanicima medijan početnog PASI rezultata iznosio
17,8 bodova, medijan zahvaćenosti tjelesne površine 20,0% i medijan
početnog rezultata DLQI upitnika (engl. Dermatology Life Quality Index)
13,0. Početni sPGA rezultat je ukazivao na veoma tešku bolest kod 19,3%
ispitanika, a umjerenu bolest kod 80,7% ispitanika. Ukupno 9,8%
ispitanika u studiji je u istoriji bolesti imalo dijagnostifikovan
psorijazni artritis.
Prema podacima iz svih ispitivanja, 30,9% ispitanika prethodno nije
primalo nikakvu sistemsku terapiju (uključujući nebiološku i biološku
terapiju), 38,1% je prethodno primalo fototerapiju ili fotohemoterapiju,
48,3% je prethodno primalo nebiološku sistemsku terapiju, 42,1% je
prethodno primalo biološku terapiju i 23,7% je primalo najmanje jedan
anti-TNFα agens za liječenje psorijaze.
ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2
U ispitivanjima ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 bilo je uključeno 997 ispitanika
(598 njih bilo je randomizovano za liječenje risankizumabom u dozi od
150 mg, 199 za liječenje ustekinumabom u dozi od 45 mg ili 90 mg
[zavisno od početne tjelesne mase], i 200 za primanje placeba).
Ispitanici su primali terapiju u 0. nedjelji, 4. nedjelji i nakon toga
na svakih 12 nedjelja. Dvije koprimarne mjere ishoda u ispitivanjima
ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 bile su udio ispitanika koji su postigli: 1)
odgovor PASI 90 i 2) sPGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“ (sPGA 0
ili 1) u 16. nedjelji u odnosu na placebo. Rezultati za koprimarne i
druge mjere ishoda prikazani su u Tabeli 2 i na Slici 1.
Tabela 2: Rezultati efikasnosti i rezultati koji se odnose na kvalitet
života kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom u ispitivanjima
ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2
+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | ULTIMMA‑1 | ULTIMMA‑2 |
+================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | Risankizumab | Ustekinumab | Placebo | Risankizumab | Ustekinumab | Placebo |
| | (N=304) | (N=100) | (N=102) | (N=294) | (N=99) | (N=98) |
| | n (%) | | n (%) | n (%) | | n (%) |
| | | n (%) | | | n (%) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| sPGA: „čisto“ ili „skoro čisto“ (0 ili 1) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja | 267 (87,8) | 63 (63,0) | 8 (7,8) | 246 (83,7) | 61 (61,6) | 5 (5,1) |
| 16^(a) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 262 (86,2) | 54 (54,0) | -- | 245 (83,3) | 54 (54,5) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| sPGA: „čisto“ (0) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 112 (36,8) | 14 (14,0) | 2 (2,0) | 150 (51,0) | 25 (25,3) | 3 (3,1) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 175 (57,6) | 21 (21,0) | -- | 175 (59,5) | 30 (30,3) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI 75 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 264 (86,8) | 70 (70,0) | 10 (9,8) | 261 (88,8) | 69 (69,7) | 8 (8,2) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 279 (91,8) | 70 (70,0) | -- | 269 (91,5) | 76 (76,8) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI 90 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja | 229 (75,3) | 42 (42,0) | 5 (4,9) | 220 (74,8) | 47 (47,5) | 2 (2,0) |
| 16^(a) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 249 (81,9) | 44 (44,0) | -- | 237 (80,6) | 50 (50,5) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI 100 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 109 (35,9) | 12 (12,0) | 0 (0,0) | 149 (50,7) | 24 (24,2) | 2 (2,0) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 171 (56,3) | 21 (21,0) | -- | 175 (59,5) | 30 (30,3) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| DLQI 0 ili 1^(b) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 200 (65,8) | 43 (43,0) | 8 (7,8) | 196 (66,7) | 46 (46,5) | 4 (4,1) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 229 (75,3) | 47 (47,0) | -- | 208 (70,7) | 44 (44,4) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PSS 0 (bez simptoma)^(c) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 89 (29,3) | 15 (15,0) | 2 (2,0) | 92 (31,3) | 15 (15,2) | 0 (0,0) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 52 | 173 (56,9) | 30 (30,0) | -- | 160 (54,4) | 30 (30,3) | -- |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kod svih poređenja za risankizumab u odnosu na ustekinumab i placebo postignut je p<0,001 osim za PASI 75 u nedjelji |
| 52 ispitivanja ULTIMMA-2 gdje je p=0,001 |
| |
| ^(a) Koprimarne mjere ishoda u odnosu na placebo |
| |
| ^(b) Bez uticaja na kvalitet života povezan sa zdravljem |
| |
| ^(c) Rezultat 0 na ljestvici za ocjenu simptoma psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Scale, PSS) podrazumijeva |
| odsustvo simptoma bola, svraba, crvenila i žarenja tokom prethodna 24 sata |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1: Vremenski tok srednje vrijednosti procentualne promjene PASI
rezultata od početne vrijednosti u ispitivanjima ULTIMMA‑1 i ULTIMMA‑2
+----------------+-----------------------------------------------------------------+
| Procentualna | |
| promjena | |
| PASI | |
| rezultata od | |
| početne | |
| vrijednosti | |
+================+:===============================================================:+
| | Nedjelje |
+----------------+-----------------------------------------------------------------+
RZB = risankizumab
UST = ustekinumab
PBO = placebo
p<0,001 u svakoj vremenskoj tački
Ocjena uticaja uzrasta, pola, rase, tjelesne mase ≤130 kg, početnog PASI
rezultata, istovremenog psorijaznog artritisa, prethodnog nebiološkog
sistemskog liječenja, prethodnog biološkog liječenja i prethodnog
neuspješnog liječenja biološkim lijekom nije ukazala na razlike u
odgovoru na risankizumab među tim podgrupama.
Kod ispitanika liječenih risankizumabom zapaženo je poboljšanje
psorijaze na tjemenu, noktima, kao i dlanovima i tabanima u 16. nedjelji
i 52. nedjelji.
Tabela 3: Srednje vrjednosti promjene od početnog NAPSI, PPASI i PSSI
rezultata
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | ULTIMMA-1 | ULTIMMA-2 | IMMHANCE |
+=================+:===============:+:===============:+=================+=================+=================+=================+
| | Risankizumab | Placebo | Risankizumab | Placebo | Risankizumab | Placebo |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NAPSI: | N=178; | N=56; | N=177; | N=49; | N=235; | N=58; |
| | | | | | | |
| Promjena u | -9,0 (1,17) | 2,1 (1,86) | -7,5 (1,03) | 3,0 (1,76) | -7,5 (0,89) | 2,5 |
| nedjelji | | | | | | |
| | | *** | | *** | | (1,70) |
| 16 (SE) | | | | | | |
| | | | | | | *** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PPASI: | N=95; | N=34; | N=86; | N=23; | N=113; | N=26; |
| | | | | | | |
| Promjena u | -5,93 (0,324) | -3,17 | -7,24 (0,558) | -3,74 | -7,39 (0,654) | -0,27 |
| nedjelji | | | | | | |
| | | (0,445) | | (1,025) | | (1,339) |
| 16 (SE) | | | | | | |
| | | *** | | ** | | *** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PSSI: | N=267; | N=92; | N=252; | N=83; | N=357; | N=88; |
| | | | | | | |
| Promjena u | -17,6 (0,47) | -2,9 | -18,4 (0,52) | -4,6 | -20,1 (0,40) | -5,5 |
| nedjelji | | | | | | |
| | | (0,69) | | (0,82) | | (0,77) |
| 16 (SE) | | | | | | |
| | | *** | | *** | | *** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NAPSI: | N=178; | - | N=183; | - | - | - |
| | | | | | | |
| Promjena u | -15,7 (0,94) | | -16,7 (0,85) | | | |
| nedjelji | | | | | | |
| | | | | | | |
| 52 (SE) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PPASI: | N=95; | - | N=89; | - | - | - |
| | | | | | | |
| Promjena u | -6,16 (0,296) | | -8,35 (0,274) | | | |
| nedjelji | | | | | | |
| | | | | | | |
| 52 (SE) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PSSI: | N=269; | - | N=259; | - | - | - |
| | | | | | | |
| Promjena u | -17,9 (0,34) | | -18,8 (0,24) | | | |
| nedjelji | | | | | | |
| | | | | | | |
| 52 (SE) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI), indeks težine palmoplantarne psorijaze (engl. |
| Palmoplantar Psoriasis Severity Index, PPASI), indeks težine psorijaze tjemena glave (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, |
| PSSI) i standardna greška (SE) |
| |
| ** P < 0,01 u poređenju sa risankizumabom |
| |
| *** P < 0,001 u poređenju sa risankizumabom |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U grupi liječenoj risankizumabom je u 16. nedjelji zabilježeno
poboljšanje anksioznosti i depresije, mjerenih bolničkom ljestvicom za
ocjenu anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression
Scale, HADS), u odnosu na grupu koja je primala placebo.
Održavanje odgovora
Prema analizi objedinjenih podataka prikupljenih kod ispitanika koji su
primali risankizumab u ispitivanjima ULTIMMA‑1 i ULTIMMA‑2 koji su u 16.
nedjelji imali odgovor PASI 100, kod 79,8% (206/258) onih koji su
nastavili primati risankizumab taj se odgovor održao i u 52. nedjelji.
Među ispitanicima koji su u 16. nedjelji imali odgovor PASI 90, njih
88,4% (398/450) imalo je održan odgovor i u 52. nedjelji.
Bezbjednosni profil risankizumaba tokom najviše 77 nedjelja izloženosti
bio je u skladu sa opaženim profilom do najviše 16 nedjelja.
IMMHANCE
U ispitivanje IMMHANCE bilo je uključeno 507 ispitanika (407 je bilo
randomizovano na risankizumab 150 mg, a 100 na placebo). Ispitanici su
primali terapiju u 0. nedjelji, 4. nedjelji i na svakih 12 nedjelja
nakon toga. Ispitanici koji su prvobitno bili randomizovani na
risankizumab i imali sPGA odgovor „čisto“ ili „skoro čisto“ u 28.
nedjelji bili su ponovo randomizovani u grupu koja je nastavila da prima
terapiju risankizumabom na svakih 12 nedjelja do 88. nedjelje (sa
praćenjem liječenja 16 nedjelja nakon posljednje doze risankizumaba) ili
u grupu koja je prekinula liječenje.
U 16. nedjelji, risankizumab je pokazao bolje rezultate u odnosu na
placebo u koprimarnim mjerama ishoda – sPGA rezultat „čisto“ ili „skoro
čisto“ (83,5% uz risankizumab u odnosu na 7,0% uz placebo) i PASI
odgovor 90 (73,2% uz risankizumab u odnosu na 2,0% uz placebo).
Od 31 ispitanika iz IMMHANCE studije sa latentnom tuberkulozom koji
nijesu primali profilaktičku terapiju tokom studije, nijedan ispitanik
nije razvio aktivnu tuberkulozu tokom perioda praćenja terapije
risankizumabom srednje vrijednosti od 55 nedjelja.
Među ispitanicima sa sPGA „čisto“ ili „skoro čisto“ u 28. nedjelji u
studiji IMMHANCE, 81,1% (90/111) ispitanika ponovo randomizovanih na
kontinuiranu terapiju risankizumabom održalo je ovaj odgovor u 104.
nedjelji u poređenju sa 7,1% (16/225) ispitanika kojima je ponovnom
randomizacijom obustavljena terapija risankizumabom. Od ovih ispitanika,
63,1% (70/111) ponovo randomizovanih na kontinuiranu terapiju
risankizumabom postiglo je sPGA rezultat „čisto“ u 104. nedjelji u
poređenju sa 2,2% (5/225) koji su bili ponovo randomizovani na
obustavljanje terapije risankizumabom.
Među ispitanicima koji su u 28. nedjelji ispitivanja postigli sPGA
rezultat „čisto“ ili „skoro čisto“ i koji su po prekidu primjene
risankizumaba doživjeli relaps na sPGA rezultat koji je ukazivao na
umjerenu ili tešku bolest, njih 83,7 % (128/153) ponovo je postiglo sPGA
rezultat „čisto“ ili „skoro čisto“ nakon 16 nedjelja ponovljenog
liječenja. Gubitak sPGA rezultata „čisto“ ili „skoro čisto“ opažen je
već nakon 12 nedjelja od propuštene doze. Od ispitanika koji su ponovno
randomizovani na obustavljanje terapije, njih 80,9% (182/225) doživjelo
je relaps, a medijan vremena do relapsa iznosio je 295 dana. Nijesu
utvrđene karakteristike bolesnika koje bi pomogle pri predviđanju
vremena do gubitka odgovora ili vjerojatnoće ponovnog postizanja
odgovora na individualnom nivou.
IMMVENT
IMMVENT studija uključila je 605 ispitanika (301 je bilo randomizovano
na risankizumab i 304 na adalimumab). Ispitanici randomizovani na
terapiju risankizumabom u dozi od 150 mg primali su terapiju u 0.
nedjelji, 4. nedjelji i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Ispitanici
randomizovani na terapiju adalimumabom primali su dozu od 80 mg u 0.
nedjelji, dozu od 40 mg u 1. nedjelji i zatim 40 mg svake druge nedjelje
do 15. nedjelje. Počevši od 16. nedjelje, ispitanici koji su primali
adalimumab nastavili su da ga primaju ili im je promijenjena terapija na
osnovu odgovora:
- ispitanici s odgovorom
- ispitanici s odgovorom PASI 50 do
risankizumab
- ispitanici s odgovorom PASI 90 nastavili su da primaju adalimumab
Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti i rezultati koji se odnose na kvalitet
života u 16. nedjelji kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom u
IMMVENT studiji
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Risankizumab | Adalimumab |
| | (N=301) | |
| | n (%) | (N=304) |
| | | |
| | | n (%) |
+:===================================+:=======================:+:=======================:+
| sPGA odgovor „čisto“ ili „skoro | 252 (83,7) | 183 (60,2) |
| čisto“ ^(a) | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 75 | 273 (90,7) | 218 (71,7) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 90^(a) | 218 (72,4) | 144 (47,4) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 100 | 120 (39,9) | 70 (23,0) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| DLQI 0 ili 1^(b) | 198 (65,8) | 148 (48,7) |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sva poređenja su postigla p<0,001 |
| |
| ^(a) Koprimarne mjere ishoda |
| |
| ^(b)Nema uticaja na kvalitet života povezan sa zdravljem |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Kod ispitanika koji su postigli PASI 50 do
stopama PASI 90 odgovora između onih koji su prešli na risankizumab i
onih koji su nastavili terapiju adalimumabom bile su zabilježene 4
nedjelje nakon ponovne randomizacije (49,1% u odnosu na 26,8%).
Rezultati 28 nedjelja nakon ponovne randomizacije su prikazani u Tabeli
5 i na Slici 2.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti 28 nedjelja nakon ponovne randomizacije
u IMMVENT studiji
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Prebačeni na terapiju | Nastavili terapiju |
| | risankizumabom | adalimumabom |
| | (N=53) | |
| | n (%) | (N=56) |
| | | |
| | | n (%) |
+==============================+:=======================:+:=======================:+
| PASI 90 | 35 (66,0) | 12 (21,4) |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI 100 | 21 (39,6) | 4 (7,1) |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sva poređenja su postigla p<0,001 |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Slika 2: Vremenski tok PASI 90 nakon ponovne randomizacije u IMMVENT
studiji
+--------------+------------------------------------------------------------------+
| Procenat | [] |
| ispitanika | |
+==============+:================================================================:+
| | Nedjelje nakon ponovne randomizacije |
+--------------+------------------------------------------------------------------+
ADA/ADA: Ispitanici randomizovani na adalimumab i kasnije nastavili
terapiju adalimumabom
ADA/RZB: Ispitanici randomizovani na adalimumab kasnije prebačeni na
terapiju risankizumabom
p<0,05 u 4. nedjelji i p<0,001 u svakoj vremenskoj tački počevši od 8.
nedjelje
Kod 270 pacijenata koji su prešli sa adalimumaba na risankizumab u
uslovima kada lijek nije u potpunosti eliminisan iz organizma (“washout”
period), bezbjednosni profil risankizumaba je bio sličan onom kod
pacijenata koji su započeli terapiju risankizumabom nakon perioda
eliminacije bilo koje prethodne sistemske terapije.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja risankizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji plak psorijaze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Risankizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku sa povećanjem
izloženosti proporcionalno dozi u opsegu doza od 18 mg do 300 mg i od
0,25 mg/kg do 1 mg/kg primijenjenih subkutano, kao i od 200 mg do 1200
mg i od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg primijenjenih intravenski.
Nakon subkutanog doziranja risankizumaba, maksimalne koncentracije u
plazmi su postignute između 3 i 14 dana nakon doziranja sa procijenjenom
apsolutnom bioraspoloživošću od 89%. Pri doziranju od 150 mg u 0.
nedjelji, 4. nedjelji i na svakih 12 nedjelja nakon toga, procijenjene
maksimalne i minimalne koncentracije u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže iznosile su 12 μg/mL, odnosno 2 μg/mL.
Distribucija
Srednji (± standardna devijacija) volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže (V_(ss)) risankizumaba iznosio je 11,4 (± 2,7) L u
studijama faze III kod ispitanika sa psorijazom, ukazujući na činjenicu
da je distribucija risankizumaba primarno ograničena na vaskularni i
intersticijalni prostor.
Biotransformacija
Terapijska IgG monoklonska antitijela tipično podliježu degradaciji na
male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima na isti način kao i
endogeni IgG. Ne očekuje se da se risankizumab metaboliše putem enzima
citohrom P450 oksidaze.
Eliminacija
Srednji (± standardna devijacija) sistemski klirens (CL) risankizumaba
iznosio je 0,3 (± 0,1) L/dan u studijama faze III kod ispitanika sa
psorijazom. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije risankizumaba
kretalo se između 28 i 29 dana u studijama faze III kod ispitanika sa
psorijazom.
Ne očekuje se da se risankizumab, kao IgG1 monoklonsko antitijelo,
filtrira glomerularnom filtracijom u bubrezima ili da se izlučuje kao
intaktan molekul putem urina.
Linearnost/nelinearnost
Risankizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku sa povećanjem sistemske
izloženosti približno proporcionalnim dozi (C_(max) i PIK) u
procijenjenom opsegu doza od 18 mg do 300 mg ili od 0,25 mg/kg do 1
mg/kg primijenjenih subkutano kod zdravih ispitanika ili ispitanika sa
psorijazom.
Interakcije sa drugim ljekovima
Ispitivanje interakcija sa drugim ljekovima je sprovedeno kod ispitanika
sa plak psorijazom kako bi se procijenilo dejstvo ponavljane primjene
risankizumaba na farmakokinetiku citohrom P450 (CYP) osjetljivih probnih
supstrata. Izloženost kofeinu (CYP1A2 supstrat), varfarinu (CYP2C9
supstrat), omeprazolu (CYP2C19 supstrat), metoprololu (CYP2D6 supstrat)
i midazolamu (CYP3A supstrat) nakon terapije risankizumabom bila je
uporediva sa izloženostima prije terapije risankizumabom, što ukazuje na
činjenicu da nema klinički značajnih interakcija putem pomenutih enzima.
Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da istovremeno
primjenjivani ljekovi kod nekih ispitanika sa plak psorijazom u
kliničkim studijama (metformin, atorvastatin, lizinopril, amlodipin,
ibuprofen, acetilsalicilat i levotiroksin) nijesu uticali na izloženost
risankizumabu.
Posebne populacije
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika risankizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih
pacijenata.
Stariji pacijenti
Od 2234 pacijenata sa plak psorijazom koji su bili izloženi
risankizumabu, 243 su imali 65 ili više godina, a 24 ispitanika je imalo
75 ili više godina. Nijesu uočene sveukupne razlike u izloženosti
risankizumabu između starijih i mlađih ispitanika koji su primali
risankizumab.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega
Nisu sprovedene posebne studije sa svrhom procjene efekta koji bi
oštećena funkcija jetre ili bubrega imala na farmakokinetiku
risankizumaba. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza, nivoi
serumskog kreatinina, klirens kreatinina ili markeri hepatičke funkcije
(ALT/AST/bilirubin) nijesu imali značajan uticaj na klirens
risankizumaba kod ispitanika sa psorijazom.
Kao IgG1 monoklonsko antitijelo, risankizumab se uglavnom eliminiše
intracelularnim katabolizmom i ne očekuje se njegovo metabolisanje putem
hepatičkih enzima citohrom P450 oksidaze niti eliminisanje putem
bubrega.
Tjelesna masa
Klirens i volumen distribucije risankizumaba se povećavaju sa povećanjem
tjelesne mase, što može dovesti do smanjene efikasnosti kod ispitanika
sa visokom tjelesnom masom (>130 kg). Međutim, ovo zapažanje je
zasnovano na ograničenom broju ispitanika. Trenutno se ne preporučuje
prilagođavanje doziranja na osnovu tjelesne mase.
Pol ili rasa
Pol ili rasa nijesu imali značajan uticaj na klirens risankizumaba kod
odraslih ispitanika sa plak psorijazom. Nijesu uočene klinički značajne
razlike u izloženosti risankizumabu kod ispitanika porijeklom iz Kine
ili Japana u poređenju sa pripadnicima bijele rase u kliničkoj
farmakokinetičkoj studiji.
5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, uključujući procjene
bezbjednosne farmakologije, kao ni ispitivanja reproduktivne i razvojne
toksičnosti sprovedenog kod makaki majmuna uz doze do 50 mg/kg/nedjeljno
(kojima se postižu izloženosti približno 70 puta veće od kliničke
izloženosti nakon primjene najveće preporučene doze za ljude).
Studije mutagenosti i karcinogenosti nijesu sprovedene sa
risankizumabom. U studiji hronične toksičnosti koja je trajala 26
nedjelja na makaki majmunima pri dozama od 50 mg/kg/nedjeljno
(izloženosti približno 70 puta veće od kliničke izloženosti pri
maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude), nijesu zapažene preneoplastične
niti neoplastične lezije, i nijesu zabelježeni štetni imunotoksični ili
kardiovaskularni efekti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum sukcinat, heksahidrat
Ćilibarna kiselina
Sorbitol
Polisorbat 20
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja
Napunjen stakleni špric sa pričvršćenom iglom i poklopcem igle, kao
sastavnim dijelom automatskog štitnika za iglu.
Jedan napunjen špric sadrži 75 mg risankizumaba u 0.83 ml rastvora.
Lijek Skyrizi je dostupan u pakovanju koje sadrži 2 napunjena šprica i 2
jastučića natopljena alkoholom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene injekcije, pacijenti mogu izvaditi kutiju iz frižidera i
pričekati da se lijek ugrije na sobnu temperaturu bez izlaganja
direktnoj sunčevoj svjetlosti (15 do 30 minuta) i bez vađenja napunjenih
špriceva iz kutije.
Prije primjene preporučuje se vizuelno pregledati svaki napunjen špric.
Rastvor mora biti bezbojan do blijedožut i bistar do blago zamućen.
Rastvor može sadržati par prozračnih do bijelih čestica koje potiču od
lijeka. Lijek Skyrizi se ne smije primijeniti ukoliko je rastvor zamućen
ili je promijenio boju, ili ako sadrži velike čestice.
Za primjenu pune doze od 150 mg potrebno je injektovati sadržaj dva
napunjena šprica. Detaljna uputstva za upotrebu navedena su u Uputstvu
za lijek.
Svaki napunjen špric je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Skyrizi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 75
mg/0.83 ml, napunjeni injekcioni špric,
2 x 0.83 ml: 2030/21/446 - 4043
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Skyrizi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 75
mg/0.83 ml, napunjeni injekcioni špric,
2 x 0.83 ml: 16.03.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2021. godine