Skopryl uputstvo za upotrebu

САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

Skopryl Combo, 10 mg + 5 mg, таблетa

Skopryl Combo, 20 mg + 10 mg, таблетa

Skopryl Combo, 20 mg + 5 mg, таблетa

ИНН:

лизиноприл, амлодипин

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Skopryl Combo, 10 mg + 5 mg, таблета:

Једна таблета садржи 10 mg лизиноприла (у облику лизиноприл дихидрата) и
5 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата).

Skopryl Combo, 20 mg + 10 mg, таблета:

Једна таблета садржи 20 mg лизиноприла (у облику лизиноприл дихидрата) и
10 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата).

Skopryl Combo, 20 mg + 5 mg, таблета:

Једна таблета садржи 20 mg лизиноприла (у облику лизиноприл дихидрата) и
5 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата).

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Таблета

Skopryl Combo, 10 mg + 5 mg, таблета:

Округле, бијеле до скоро бијеле, равне фасетиране таблете, пречника 8.00
± 0.15 mm, са подионом линијом са једне стране и ознаком "L A" са друге
стране.

Подиона линија служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше
прогутао, а не за подјелу на једнаке дозе.

Skopryl Combo, 20 mg + 10 mg, таблета:

Округле, бијеле до скоро бијеле, биконвексне таблете, пречника 11.00 ±
0.15 mm, са подионом линијом са једне стране и ознаком "L A 2" са друге
стране.

Таблета се може подијелити на једнаке дозе.

Skopryl Combo, 20 mg + 5 mg, таблета:

Округле, бијеле до скоро бијеле, биконвексне таблете, пречника 11.00 ±
0.15 mm, са подионом линијом са једне стране и ознаком "L A 1" са друге
стране.

Подиона линија служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше
прогутао, а не за подјелу на једнаке дозе.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Терапија есенцијалне хипертензије код одраслих.

Лијек Skopryl Combo је индикован као супституциона терапија код одраслих
пацијената код којих је крвни притисак адекватно контролисан
истовременом примјеном лизиноприла и амлодипина у истим дозама.

4.2. Дозирање и начин примјене

Дозирање

Препоручена доза је једна Skopryl Combo таблета на дан. Максимална
дневна доза је једна таблета.

Уопштено, љекови који представљају фиксне комбинације нијесу погодни за
иницијалну терапију.

Лијек Skopryl Combo 10 mg + 5 mg је индикован само код пацијената код
којих је оптимална доза одржавања лизиноприлом и амлодипином титрирана
на 10 mg и 5 mg.

Лијек Skopryl Combo 20 mg + 10 mg је индикован само код пацијената код
којих је оптимална доза одржавања лизиноприлом и амлодипином титрирана
на 20 mg и 10 mg.

Лијек Skopryl Combo 20 mg + 5 mg је индикован само код пацијената код
којих је оптимална доза одржавања лизиноприлом и амлодипином титрирана
на 20 mg и 5 mg.

Ако је неопходно прилагођавање дозе, може се размотрити титрација дозе
са индивидуалним компонентама.

Специјалне популације

Оштећење функције бубрега

Да би се утврдила оптимална почетна доза и доза одржавања код пацијената
са оштећењем функције бубрега, код тих пацијената треба индивидуално
титрирати дозу појединачним компонентама, тј. лизиноприлом и
амлодипином.

Током терапије лијеком Skopryl Combo потребно је пратити функцију
бубрега и концентрацију калијума и натријума у серуму.

У случају погоршања бубрежне функције, потребно је прекинути терапију
лијеком Skopryl Combo и наставити терапију појединачним компонентама, у
прилагођеним дозама. Амлодипин се не може уклонити дијализом.

Оштећење функције јетре

Препоруке за дозирање нијесу установљене код пацијената са благим до
умјереним оштећењем функције јетре; зато дозу треба изабрати са опрезом
и започети дозирање најнижом дозом (погледати дјелове 4.4 и 5.2). Како
би се одредила оптимална почетна доза и доза одржавања код пацијената са
оштећењем функције јетре, код тих пацијената треба индивидуално
титрирати дозу користећи појединачне компоненте лизиноприла и
амлодипина. Фармакокинетика амлодипина није испитивана код пацијената са
тешким оштећењем функције јетре. Код пацијената са тешким оштећењем
функције јетре, увођење амлодипина треба започети најнижом дозом и
полако титрирати дозу.

Педијатријска популација (дјеца млађа од 18 година)

Безбједност и ефикасност примјене лијека Skopryl Combo код дјеце млађе
од 18 година није установљена.

Старији пацијенти (> 65 година)

Старије пацијенте треба лијечити са опрезом.

У клиничким студијама, током примјене амлодипина или лизиноприла није
забиљежена промјена у ефикасности и безбједности повезана са узрастом.
Да би се утврдила оптимална доза одржавања код старијих пацијената,
потребно је индивидуално титрирати дозу користећи појединачне компоненте
лизиноприл и амлодипин.

Начин примјене:

Само за оралну употребу.

Будући да храна не утиче на ресорпцију лијека, лијек Skopryl Combo се
може узимати независно од оброка.

4.3. Контраиндикације

+:----------------------------------------------------------------------+
| Повезане са лизиноприлом: |
| |
| - преосjетљивост на лизиноприл или на било који други инхибитор |
| ангиотензин конвертујућег ензима (АCE инхибитор); |
| |
| - ангиоедем у анамнези, повезан са претходном примjеном АCЕ |
| инхибитора; |
| |
| - насљедни или идиопатски ангиоедем; |
| |
| - други и трећи триместар трудноће (погледати дјелове 4.4 и 4.6); |
| |
| - истовремена примјена лијека Skopryl Combo са љековима који садрже |
| алискирен контраиндикована је код пацијената који имају дијабетес |
| мелитус или оштећење функције бубрега (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) |
| (погледати дјелове 4.5 и 5.1); |
| |
| - истовремена примјена са сакубитрилом/валсартаном. Лијек Skopryl |
| Combo се не смије давати раније од 36 сати након задње дозе |
| сакубитрила/валсартана (погледати дјелове 4.4 и 4.5). |
| |
| Повезане са амлодипином: |
| |
| - преосјетљивост на амлодипин или на неки други дериват |
| дихидропиридина; |
| |
| - тешка хипотензија; |
| |
| - шок (укључујући и кардиогени шок); |
| |
| - опструкција излазног тракта лијеве коморе (аортна стеноза високог |
| степена); |
| |
| - хемодинамска нестабилна срчана инсуфицијенција након акутног |
| инфаркта миокарда. |
| |
| Повезане са лијеком Skopryl Combo: |
| |
| Све претходно наведене контраиндикације које се односе на појединачне |
| компоненте се такође односе и на фиксну комбинацију лијека Skopryl |
| Combo. |
| |
| - преосјетљивост на било коју од помоћних супстанци лијека наведених |
| у дио 6.1. |
| |
| 4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека |
+-----------------------------------------------------------------------+

Сва упозорења описана у наставку, која се односе на појединачне
компоненте, односе се такође на фиксну комбинацију лијека Skopryl Combo.

Повезана са лизиноприлом:

Симптоматска хипотензија

Симптоматска хипотензија се ријетко виђа код пацијената са
некомпликованом хипертензијом.

Код хипертензивних пацијената који су на терапији лизиноприлом, већа је
вјероватноћа да ће се хипотензија јавити ако је код пацијената смањен
волумен крви, усљед нпр. терапије диуретиком, режима исхране са смањеним
уносом соли, дијализе, дијареје или повраћања, или ако имају тешку
ренин-зависну хипертензију (погледати дјелове 4.5 и 4.8). Код пацијената
са срчаном инсуфицијенцијом са или без повезане реналне инсуфицијенције,
примијећена је симптоматска хипотензија. Ово се најчешће јавља код
пацијената који имају тежи облик срчане инсуфицијенције, као одраз
примјене високих доза диуретика Хенлеове петље, хипонатремију или
функционално ренално оштећење. Код пацијената са повећаним ризиком од
симптоматске хипотензије, увођење терапије и прилагођавање дозе треба
пратити пажљиво. Слично се односи и на пацијенте са исхемијским
болестима срца или мозга код којих прекомјеран пад крвног притиска може
да доведе до инфаркта миокарда или цереброваскуларног догађаја.

Ако дође до хипотензије, пацијента треба поставити у лежећи положај и
ако је неопходно, примијенити интравенску инфузију физиолошког раствора.
Пролазни хипотензивни одговор није контраиндикација за наредне дозе,
које се могу дати уобичајено, без проблема, када се крвни притисак
повећа усљед повећања волумена крви.

Код неких пацијената са срчаном инсуфицијенцијом који имају нормалан или
низак крвни притисак, може да се јави додатно снижење системског крвног
притиска при примјени лизиноприла. Ово дејство је очекивано и обично
није разлог да се прекине терапија. Ако хипотензија постане
симптоматска, може бити неопходно смањење дозе лизиноприла или прекид
терапије.

Хипотензија код акутног инфаркта миокарда

Терапија лизиноприлом не смије се започињати код пацијената са акутним
инфарктом миокарда који су у ризику од даљег озбиљног хемодинамског
погоршања послије терапије вазодилататором. Ово су пацијенти са
систолним крвним притиском од 100 mmHg или нижим, или они у кардиогеном
шоку. Током прва три дана након инфаркта, ако је систолни крвни притисак
120 mmHg или нижи, дозу треба смањити. Aко је систолни крвни притисак
100 mmHg или нижи, доза одржавања треба да буде смањена на 5 mg или
привремено на 2.5 mg. Ако хипотензија перзистира (систолни крвни
притисак је нижи од 90 mmHg дуже од 1 сата) онда терапију лизиноприлом
треба прекинути.

Стеноза аортног и митралног залиска, хипертрофична кардиомиопатија

Као и друге АCЕ инхибиторе, лизиноприл треба опрезно давати пацијентима
са стенозом митралног залиска и опструкцијом излаза лијеве коморе као
што су аортна стеноза или хипертрофична кардиомиопатија.

Оштећење функције бубрега

У случајевима оштећења функције бубрега (клиренс креатинина <80 ml/min),
почетна доза лизиноприла треба да буде прилагођена према клиренсу
креатинина пацијента и након тога у зависности од пацијентовог одговора
на терапију. Рутинско праћење концентрације калијума и креатинина је дио
уобичајене медицинске праксе за ове пацијенте.

Код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом, појава хипотензије након
започињања терапије АCЕ инхибиторима може да доведе до даљег оштећења
бубрежне функције. Акутна бубрежна инсуфицијенција, обично реверзибилна,
пријављена је у оваквим случајевима.

Код неких пацијената са билатералном стенозом бубрежних артерија или са
стенозом артерије јединог функционалног бубрега који су били на терапији
инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима, уочено је повећање
концентрације урее у крви и повећање концентрације креатинина у серуму,
који су обично реверзибилни након престанка терапије. Ово је
вјероватније код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом. Ако је такође
присутна реноваскуларна хипертензија, постоји повећани ризик за настанак
тешке хипотензије и реналне инсуфицијенције.

Код ових пацијената, терапија треба да почне под строгим медицинским
надзором ниским дозама и пажљивом титрацијом дозе. С обзиром да терапија
диуретицима може да допринесе наведеном, треба је прекинути и реналну
функцију треба пратити током првих неколико недеља терапије
лизиноприлом.

Код неких хипертензивних пацијената без очигледних знакова претходно
постојеће реналне васкуларне болести, јавља се обично мало и пролазно
повећање концентрације урее у крви и концентрације креатинина у серуму,
посебно када се лизиноприл даје истовремено са диуретиком. Ово се обично
јавља код пацијената са већ постојећим реналним оштећењем. У тим
случајевима може бити потребно смањење дозе и/или прекид терапије
диуретиком и/или лизиноприлом.

Код акутног инфаркта миокарда, терапију лизиноприлом не треба започињати
код пацијената са доказаном реналном дисфункцијом, дефинисаном
концентрацијом креатинина у серуму већом од 177 micromol/l и/или
протеинуријом већом од 500 mg/24 сата. Ако се дисфункција бубрега
развије за вријеме терапије лизиноприлом (концентрација креатинина у
серуму изнад 265 micromol/l или се двоструко повећа у односу на
вриједности прије започињања терапије), љекар треба да размотри прекид
терапије лизиноприлом.

Преосјетљивост, ангиоедем

Kод пацијената који су били на терапији АCЕ инхибиторима, укључујући
лизиноприл, забиљежен је ријетко aнгиоедем лица, екстремитета, усана,
језика, глотиса и/или ларинкса. Ово може да се јави у било ком тренутку
током терапије. У таквим случајевима, терапију лизиноприлом треба одмах
обуставити и спровести одговарајућу терапију и надзор, како би осигурало
потпуно повлачење свих симптома прије отпуштања пацијента. Чак и у оним
случајевима гдје се јавља само отицање језика, без респираторног
дистреса, пацијентима је потребна продужена опсервација с обзиром да
терапија антихистаминицима и кортикостероидима можда неће бити довољна.

Веома ријетко, пријављени су и смртни случајеви усљед ангиоедема
удруженог са едемом ларинкса или едемом језика. Пацијенти код којих су
захваћени језик, глотис или ларинкс чешће доживљавају опструкцију
дисајних путева, посебно они са операцијом дисајних путева у анамнези. У
таквим случајевима одмах треба примијенити хитну терапију. Ово може да
укључује примјену адреналина и/или одржавање проходности дисајних
путева. Пацијента треба држати под строгим медицинским надзором до
потпуног и одрживог нестанка симптома.

Инхибитори ангиотензин конвертујућег ензима чешће изазивају ангиоедем
код пацијената црне расе у односу на пацијенте других раса.

Пацијенти са ангиоедемом у анамнези, који није повезан са употребом АСЕ
инхибитора, могу да буду под повећаним ризиком за настанак ангиоедема
док су на терапији АСЕ инхибиторима (погледати дио 4.3).

Истовремена примјена АСЕ инхибитора и комбинације сакубитрил/валсартан
је контраидикована због повећаног ризика од појаве ангиоедема. Терапија
комбинацијом сакубитрил/валсартан се не смије започети раније од 36 сати
након посљедње дозе лизиноприла. Терапија лизиноприлом се не смије
започети раније од 36 сати након посљедње дозе комбинације
сакубитрил/валсартан (погледати дјелове 4.3 и 4.5).

Истовремена примјена ACE инхибитора са рацекадотрилом, mTOR инхибиторима
(нпр. сиролимус, еверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином може
повећати ризик од појаве ангиоедема (нпр. отицање дисајних путева или
језика, са или без оштећења респираторне функције) (погледати дио 4.5).

Потребан је опрез када се започиње терапија рацекадотрилом, mTOR
инхибиторима (нпр. сиролимус, еверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином
код пацијената који су већ на терапији АСЕ инхибитором.

Анафилактоидне реакције код пацијената на хемодијализи

Забиљежене су анафилактоидне реакције код пацијената који су на дијализи
high-flux мембранама (мембране високе пропустљивости, нпр. АН 69) и
истовремено на терапији неким АСЕ инхибитором. Код ових пацијената треба
размотрити употребу другог типа мембране за дијализу или друге групе
антихипертензивних љекова.

Анафилактоидне реакције у току аферезе липопротеина мале густине (LDL)

Код пацијената који су на терапији АCЕ инхибиторима, ријетко се јављају
животно угрожавајуће анафилактоидне реакције приликом аферезе
липопротеина мале густине (LDL) са декстран сулфатом. Ове реакције се
избјегавају привременом обуставом АCЕ инхибитора прије сваке аферезе.

Десензитизација

Пацијенти који су на терапији АCЕ инхибиторима за вријеме терапије
десензитизације (нпр. на отров инсеката из реда опнокрилаца (Hymenoptera
venom)) имају продужене анафилактоидне реакције. Код ових пацијената,
такве реакције се могу избјећи привременом обуставом терапије АСЕ
инхибитором, али се поново јављају након случајног поновног узимања
лијека.

Инсуфицијенција јетре

Веома ријетко, АСЕ инхибитори могу бити повезани са синдромом који
започиње са холестатском жутицом и прогредира до фулминантне некрозе и
(у неким случајевима) смртним исходом. Механизам овог синдрома није
разјашњен. Код пацијената на терапији лизиноприлом код којих се развије
жутица или значајно повећање вриједности хепатичких ензима, мора
прекинути терапију лизиноприлом и треба их редовно контролисати.

Неутропенија/агранулоцитоза

Неутропенија/агранулоцитоза, тромбоцитопенија и анемија су забиљежене
код пацијената који су на терапији АСЕ инхибиторима. Код пацијената са
очуваном функцијом бубрега и без других компликујућих фактора,
неутропенија се ријетко јавља. Неутропенија и агранулоцитоза су
реверзибилне након обуставе терапије АСЕ инхибиторима.

Лизиноприл треба веома опрезно примјењивати код пацијената са
колагенском васкуларном болешћу, пацијената на терапији
имуносупресивима, алопуринолом или прокаинамидом или код пацијената са
комбинацијом ових компликујућих фактора, посебно уколико је присутно и
већ постојеће оштећење функције бубрега. Код неких од ових пацијената
може се развити озбиљна инфекција која у појединим случајевима не
одговара на интензивну антибиотску терапију. Уколико се лизиноприл
примјењује код таквих пацијената, препорука је да им се периодично
контролише број бијелих крвних зрнаца и такође их треба савјетовати да
пријаве сваки знак инфекције.

Двострука блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС)

Постоје докази да истовремена примјена АCЕ инхибитора, блокатора
рецептора ангиотензина II или алискирена повећава ризик од настанка
хипотензије, хиперкалемије и смањења функције бубрега (укључујући акутну
бубрежну инсуфицијенцију) због тога се двострука блокада система РААС
усљед комбиноване примјене АСЕ инхибитора, блокатора рецептора
ангиотензина II или алискирена не препоручује (погледати дјелове 4.5 и
5.1).

Уколико се сматра да је терапија двоструком блокадом апосолутно
неопходна, она треба да се примијени само под надзором љекара
специјалисте уз често, пажљиво праћење функције бубрега, концентрације
електролита и вриједности крвног притиска. АCЕ инхибиторе и блокаторе
рецептора ангиотензина II не треба истовремено примјењивати код
пацијената са дијабетесном нефропатијом.

Расна припадност

Инхибитори ангиотензин конвертујућег ензима чешће изазивају ангиоедеме
код пацијената црне расе у односу на пацијенте других раса.

Као и други АСЕ инхибитори, лизиноприл може бити мање ефективан у
снижавању крвног притиска код пацијената црне расе у односу на пацијенте
других раса, вјероватно због тога што је у популацији пацијената црне
расе са хипертензијом већа преваленца стања ниских вриједности ренина.

Кашаљ

Пријављена је појава кашља приликом примјене АСЕ инхибитора.
Карактеристично је да је кашаљ непродуктиван, перзистентан и престаје
након обуставе терапије. Кашаљ изазван примјеном АСЕ инхибитора треба
размотрити приликом диференцијалне дијагнозе кашља.

Хируршки захвати/анестезија

Код пацијената који се подвргавају већим хируршким захватима или током
опште анестезије анестетицима који изазивају хипотензију, лизиноприл
може да блокира стварање ангиотензина II, секундарно као посљедица
компензаторног ослобађања ренина.

Ако дође до појаве хипотензије, и сматра се да је посљедица овог
механизма, она се може кориговати повећањем волумена течности.

Серумски калијум

АСЕ инхибитори могу изазвати хиперкалемију јер инхибирају ослобађање
алдостерона. Код пацијената са нормалном функцијом бубрега, ефекат
обично није значајан. Мећутим, хиперкалемија се може јавити код
пацијената са оштећеном функцијом бубрега, код пацијената са дијабетес
мелитусом и/или код пацијената који истовремено користе суплементе
калијума (укључујући и замјену за со), диуретике који штеде калијум
(нпр. спиронолактон, триамтерен или амилорид), и друге љекове који могу
да повећају концентрацију калијума у серуму (нпр. хепарин, триметоприм и
котримоксазол, такође познат као триметоприм/сулфаметоксазол) и посебно
антагонисте алдостерона или блокаторе ангиотензинских рецептора.
Диуретике који штеде калијум и блокаторе ангиотензинских рецептора треба
користити са опрезом код пацијената који су на терапији АСЕ инхибиторима
и препоручује се редовно праћење нивоа калијума у крви и функције
бубрега (погледати дио 4.5).

Пацијенти са дијабетесом

Код пацијената са дијабетесом који су на терапији оралним
антидијабетицима или инсулином, потребно је пажљиво пратити вриједности
гликемије током првог мјесеца терапије АСЕ инхибиторима (видјети одјељак
4.5).

Литијум

Комбинација литијума и лизиноприла се генерално не препоручује
(погледати дио 4.5).

Трудноћа

Терапија АCЕ инхибиторима не смије да се започиње за вријеме трудноће.
Осим уколико се сматра да је неопходно наставити терапију АCЕ
инхибиторима, пацијенткиње које планирају трудноћу треба да пређу на
алтернативне антихипертензивне терапије који имају утврђен безбједносни
профил за примјену током трудноће.

Када се утврди трудноћа, терапију АCЕ инхибиторима треба одмах прекинути
и, уколико је потребно, пребацити се на адекватну терапију (погледати
дјелове 4.3 и 4.6).

Повезана са амлодипином:

Безбједност и ефикасност примјене амлодипина у хипертензивној кризи није
установљена.

Срчана инсуфицијенција

Пацијенте са срчаном инсуфицијенцијом треба лијечити са опрезом. У
дуготрајној, плацебо контролисаној студији код пацијената са тешком
срчаном инсуфицијенцијом (NYHA класа III и IV), инциденца пријављених
случајева плућног едема била је већа у групи која је била на терапији
амлодипином него у групи која је добијала плацебо (погледати дио 5.1).
Блокаторе калцијумских канала, укључујући амлодипин, треба примјењивати
са опрезом код пацијента са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, јер
могу повећати ризик од будућих кардиоваскуларних догађаја и морталитета.

Оштећење функције јетре

Полувријеме елиминације амлодипина је продужено и вриједности ПИК-а су
веће код пацијената са оштећеном функцијом јетре, а препоруке за
дозирање нијесу установљене. Терапију амлодипином због тога треба
започети мањим дозама уз опрез, како код увођења у терапију, такође и
код повећања дозе. Споро титрирање дозе и пажљиви надзор могу бити
потребни код пацијената са тешким оштећењем функције јетре.

Старији пацијенти

Код старијих пацијената повећање дозе треба вршити пажљиво (погледати
дјелове 4.2 и 5.2).

Оштећење функције бубрега

Може се примјењивати уобичајена доза амлодипина код пацијената са
оштећењем функције бубрега. Промјене у концентрацијама амлодипина у
плазми нијесу у корелацији са степеном оштећења функције бубрега.
Амлодипин се не може уклонити дијализом.

Лијек Skopryl Combo садржи натријум

Овај лијек садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по таблети тј.
суштински је „без натријума“.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција

Интеракције повезане са лизиноприлом

Антихипертензивни љекови

Антихипертензивно дејство лизиноприла може се појачати када се
примјењује истовремено са другим антихипертензивним љековима (нпр.
глицерилтринитрат и други нитрати, или други вазодилататори). Подаци из
клиничких испитивања су показали да је двострука блокада система
ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС), усљед комбиноване примјене АСЕ
инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина II или алискирена, повезана
са већом учесталошћу нежељених дејстава, као што су: хипотензија,
хиперкалемија и ослабљена функција бубрега (укључујући акутну бубрежну
инсуфицијенцију), у поређењу са примјеном само једног лијека који делује
на РААС (погледати дјелове 4.3, 4.4 и 5.1).

Љекови који повећавају ризик од ангиоедема

Истовремена примјена АСЕ инхибитора и комбинације сакубитрил/валсартан
је контраидикована jeр се повећава ризик од појаве ангиоедема (погледати
дјелове 4.3 и 4.4).

Истовремена примјена ACE инхибитора са mTOR инхибиторима (нпр.
сиролимус, еверолимус, темсиролимус) или инхибиторима неутралне
ендопептидазе (NEP) (нпр. рацекадотрил), или активатором ткивног
плазминогена или вилдаглиптином може повећати ризик од појаве ангиоедема
(погледати дио 4.4).

Диуретици

Када се диуретик дода терапији код пацијента који већ прима лизиноприл,
обично долази до адитивног антихипертензивног дејства. Пацијенти који су
већ на терапији диуретицима, а нарочито они којима је недавно уведена
терапија диуретицима, могу повремено да осјете значајно смањење крвног
притиска након увођења лизиноприла. Могућност симптоматске хипотензије
при примјени лизиноприла може да буде минимизирана прекидом терапије
диуретиком прије увођења терапије лизиноприлом (погледати дјелове 4.4 и
4.2).

Диуретици који штеде калијум, суплементи калијума или замјене за со које
садрже калијум

Иако концентрација калијума у серуму обично остаје у границама
референтних вриједности, хиперкалемија се може јавити код неких
пацијената који су били на терапији лизиноприлом.

Приликом употребе диуретика који штеде калијум (нпр. спиронолактон,
триамтерен или амилорид), суплемената калијума или замјена за со која
садржи калијум може доћи до значајног повећања концентрације калијума у
серуму, нарочито код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом. Опрез
је такође потребан када се лизиноприл истовремено примјењује са другим
љековима који могу да повећају концентрацију калијума у серуму, као што
је триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сулфаметоксазол), јер је
познато да дјелује као диуретик који штеди калијум, као што је амилорид.
Због тога се не препоручује комбинација лизиноприла са горе наведеним
љековима. Ако је истовремена примјена индикована, морају се користити са
опрезом и честим праћењем концентрације калијума у серуму (погледати дио
4.4).

Ако се лизиноприл примјењује уз диуретик који троши калијум,
хипокалемија индуцирана диуретиком може се ублажити.

Циклоспорин: Хиперкалемија се може јавити приликом истовремене употребе
ACE инхибитора и циклоспорина. Препоручује се праћење концентрације
калијума у серуму.

Хепарин: Хиперкалемија се може јавити приликом истовреме употребе ACE
инхибитора и хепарина. Препоручује се праћење концентрације калијума у
серуму.

Литијум

Током истовремене примјене литијума са АСЕ инхибиторима, пријављени су
реверзибилно повећање концентрација литијума у серуму и појава
токсичности. Истовремена примјена тиазидних диуретика може да повећа
ризик од токсичности литијума и појача већ повећану токсичност литијума
са АСЕ инхибиторима.

Истовремена примјена лизиноприла са литијумом се не препоручује, али ако
се покаже да је комбинација неопходна, треба да се спроводи пажљиво
праћење концентрације литијума у серуму (погледати дио 4.4).

Нестероидни антиинфламаторни љекови (НСАИЛ) укључујући ацетилсалицилну
кисјелину у дози ≥ 3 g/дан

Када се АCЕ инхибитори примјењују истовремено са нестероидним
антиинфламаторним љековима (као што је ацетилсалицилна кисјелина у
дозама које имају антиинфламаторно дејство, CОX-2 инхибитори и
неселективни НСАИЛ), може се јавити слабљење антихипертензивног дејства.
Истовремена примјена АCЕ инхибитора и НСАИЛ може довести до повећања
ризика од погоршања функције бубрега, укључујући могућу акутну бубрежну
инсуфицијенцију, као и до повећања концентрације калијума у серуму,
нарочито код пацијената са већ ослабљеном функцијом бубрега. Ови ефекти
су обично реверзибилни. Ову комбинацију треба примјењивати са опрезом,
нарочито код старијих пацијената. Пацијенти треба да буду адекватно
хидрирани и треба размотрити праћење функције бубрега након започињања
истовремене терапије, и периодично током терапије.

Злато

Нитритоидне реакције (симптоми вазодилатације, црвенило лица, мучнина,
вртоглавица и хипотензија, који могу бити веома тешки) након примјене
злата у инјекционом облику (нпр. натријум ауротиомалат), пријављиване су
чешће код пацијената који су на терапији АСЕ инхибиторима.

Трициклични антидепресиви/антипсихотици/анестетици

Истовремена примјена неких анестетика, трицикличних антидепресива и
антипсихотика са АCЕ инхибиторима може довести до додатног смањења
крвног притиска (погледати дио 4.4).

Симпатомиметици

Симпатомиметици могу смањити антихипертензивно дејство АCЕ инхибитора.

Антидијабетици

Епидемиолошке студије указују да истовремена примјена АCЕ инхибитора и
антидијабетика (инсулини, орални хипогликемици) може изазвати повећано
дејство на смањење концентрације глукозе у крви уз ризик од настанка
хипогликемије. Овај феномен се чешће јавља у току првих недеља
комбиноване терапије и код пацијената са оштећењем функције бубрега.

Ацетилсалицилна кисјелина, тромболитици, бета-блокатори, нитрати

Лизиноприл може да се примјењује истовремено са ацетилсалицилном
кисјелином (у дозама које имају кардиолошко дејство), тромболитицима,
бета блокаторима и/или нитратима.

Интеракције повезане са амлодипином

Дејства других љекова на амлодипин

Инхибитори CYP3A4

Истовремена примјена амлодипина са снажним или умјереним CYP3A4
инхибиторима (инхибитори протеазе, азолни антимикотици, макролиди као
што су еритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) може да
доведе до значајног повећања изложености амлодипину што за посљедицу има
повећање ризика од настанка хипотензије. Oве фармакокинетичке промјене
могу имати већи клинички значај код старијих особа. Стога, препоручује
се клиничко праћење пацијената и може бити потребно прилагођавање дозе.

Кларитромицин је инхибитор CYP3A4. Постоји повећан ризик од настанка
хипотензије код пацијената који истовремено узимају кларитромицин и
амлодипином. Препоручује се пажљиво праћење пацијената када се амлодипин
примјењује истовремено са кларитромицином.

Индуктори CYP3A4

Истовремена примјена са познатим индукторима CYP3A4 може измијенити
концентрације амлодипина у плазми. Стога, крвни притисак треба пратити и
прилагодити дозу и током и након истовремене употребе, посебно са моћним
индукторима CYP3A4 (нпр. рифампицин, кантарион (лат. Hypericum
perforatum)).

Примјена амлодипина са грејпфрутом или соком од грејпфрута се не
препоручује јер код неких пацијената може да дође до повећања
биорасположивости амлодипина, што може да појача дејство на снижење
крвног притиска.

Дантролен (инфузија)

Код животиња, летална вентрикуларна фибрилација и кардиоваскуларни
колапс су уочени удружени са хиперкалемијом послије примјене верапамила
и интравенске примјене дантролена. Због ризика од настанка хиперкалемије
код пацијената подложних појави малигне хипертермије и у току терапије
малигне хипертермије, препоручује се избјегавање примјене блокатора
калцијумских канала, као што је амлодипин.

Дејства амлодипина на друге љекове

При примјени амлодипина и неког другог лијека са антихипертензивним
особинама, долази до адитивног дејства наснижење крвног притиска.

Такролимус

Постоји ризик од повећања концентрације такролимуса у крви када се
примјењује истовремено са амлодипином, али фармакокинетички механизам
ове интеракције није у потпуности разјашњен. Како би се избјегла
токсичност такролимуса, примјена амлодипина код пацијента који је на
терапији такролимусом захтијева праћење концентрације такролимуса у крви
и, по потреби, прилагођавање дозе такролимуса.

mTOR (mammalian target of rapamycin) инхибитори

mTOR инхибитори, као што су: сиролимус, темсиролимус и еверолимус,
супстрати су CYP3A. Амлодипин је слаб CYP3A инхибитор. Истовремена
примjена амлодипина са mTOR инхибиторима може повећати изложеност mTOR
инхибитора.

Циклоспорин

Ниjeсу спроведена испитивања интеракција са циклоспорином и амлодипином
на здравим испитаницима или другим популацијама, изузев на пацијентима
са трансплантираним бубрегом, код којих су уочена варијабилна повећања
концентрације (у просjеку 0-40%) циклоспорина. Потребно је размотрити
праћење концентрација циклоспорина код пацијената са трансплантираним
бубрегом који су на терапији амлодипином, а дозу циклоспорина треба
смањити по потреби.

Симвастатин

Истовремена примjена вишеструких доза од 10 mg амлодипина са 80 mg
симвастатина довела је до повећања изложености симвастатину од 77% у
односу на појединачну примjену симвастатина. Потребно је да се доза
симвастатина код пацијената који примају амлодипин ограничи на 20 mg
дневно.

У клиничким испитивањима интеракција, амлодипин није утицао на
фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

4.6. Плодност, трудноћа и дојење

Трудноћа

Примјена лијека Skopryl Combo се не препоручује у току првог триместра
трудноће, а контраиндикована је у току другог и трећег триместра
трудноће.

Нема доступних података из адекватно контролисаних клиничких студија у
вези са примјеном лизиноприла и амлодипина код трудница. Ипак, примјена
обје активне супстанце за вријеме трудноће или се не препоручује или је
контраиндикована (за детаље у вези са специфичности супстанце, погледати
текст у наставку).

Када је трудноћа установљена, терапија лијеком Skopryl Combo треба одмах
да буде прекинута и, уколико је неопходно, треба се пребацити на
алтернативну терапију (погледати дио 4.4).

Лијек Skopryl Combo не треба уводити током трудноће. Осим уколико се
сматра да је континуирана терапија лијеком Skopryl Combo неопходна,
пацијенткиње које планирају трудноћу треба превести на алтернативне
антихипертензивне терапије које имају утврђен безбједносни профил за
примјену током трудноће.

Повезано са лизиноприлом:

Примјена АСЕ инхибитора се не препоручује током првог триместра трудноће
(погледати дио 4.4).

Примјена АСЕ инхибитора је контраиндикована током другог и трећег
триместра трудноће (погледати дјелове 4.3 и 4.4).

Епидемиолошки подаци у вези са ризиком од настанка тератогености усљед
изложености АСЕ инхибиторима у току првог триместра трудноће, нијесу
довољни за доношење закључака, међутим, мало повећање ризика се не може
искључити. Осим уколико се наставак терапије АСЕ инхибиторима сматра
неопходним, пацијенткиње које планирају трудноћу треба превести на
алтернативне антихипертензивне терапије, које имају утврђен безбједносни
профил за примјену током трудноће. Када се утврди трудноћа, терапију АСЕ
инхибиторима треба одмах прекинути и, уколико је потребно, треба
започети са алтернативном терапијом.

Познато је да изложеност АСЕ инхибиторима у току другог и трећег
триместра трудноће код људи изазива фетотоксичност (смањена бубрежна
функција, олигохидроамнион, успорено окоштавање лобање) и неонаталну
токсичност (бубрежна инсуфицијенција, хипотензија, хиперкалемија)
(погледати дио 5.3). Уколико је до изложености АСЕ инхибиторима дошло од
другог триместра трудноће, препоручује се ултразвучна провјера бубрежне
функције и лобање фетуса. Одојчад чије су мајке узимале АСЕ инхибиторе
током трудноће, потребно је пажљиво пратити због појаве хипотензије
(погледати дјелове 4.3 и 4.4)

Повезано са амлодипином:

Безбједност примјене амлодипина у трудноћи код људи није установљена.

У студијама на животињама, репродуктивна токсичност је примијећена при
високим дозама (погледати дио 5.3). Примјена током трудноће се
препоручује једино када не постоји безбједнија алтернатива и када
обољење само по себи носи већи ризик по мајку и фетус.

Дојење

Нема доступних података у вези са примјеном лизиноприла и амлодипина за
вријеме дојења.

Амлодипин се излучује у мајчино млијеко. Према процјенама, доза
ресорбована од стране новорођенчета је унутар 3-7% интеркварталног
опсега дозе мајке, али није већа од 15%. Ефекти амлодипина на дијете
нијесу познати.

Не препоручује се употреба лијека током дојења, а предност имају
алтернативни третмани са боље утврђеним безбједносним профилом током
дојења, посебно током дојења новорођенчета или пријевремено рођеног
дјетета.

Плодност

Нема доступних података из адекватно контролисаних клиничких студија у
вези са дејством лизиноприла и амлодипина на плодност.

Повезано са амлодипином:

Реверзибилне биохемијске промјене у глави сперматозоида су пријављене
код неких пацијената који су били на терапији блокаторима калцијумских
канала. Клинички подаци који се односе на потенцијални утицај амлодипина
на плодност су недовољни. У једној студији на пацовима, забиљежена су
нежељена дејства на плодност код мушких јединки (погледати дио 5.3).

4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама

Повезано са лизиноприлом:

Када се управља возилима или рукује машинама, потребно је узети у обзир
да се повремено могу јавити вртоглавица или умор.

Повезано са амлодипином:

Амлодипин може да има мали или умјерен утицај на способност управљања
возилима и руковања машинама. Код пацијената код којих се јави
вртоглавица, главобоља, умор или мучнина, способност реаговања може бити
нарушена. Препоручује се опрез, посебно на почетку терапије.

Према наведеном, лијек Skopryl Combo може да утиче на способност
управљањa возилима и руковањa машинама (посебно током иницијалне фазе
терапије).

4.8. Нежељена дејства

Инциденца појаве нежељених дејстава током контролисане клиничке студије
(n=195) није била већа код испитаника који су истовремено примали обје
активне супстанце у односу на пацијенте на монотерапији. Нежељена
дејства су била у складу са оним раније пријављеним при примјени
амлодипина и/или лизиноприла.

Нежељена дејства су обично била блага, пролазна и ријетко су изискивала
обуставу терапије. Најчешћа нежељена дејства при примјени ове
комбинације била су: главобоља (8%), кашаљ (5%) и вртоглавица (3%).

Учесталост нежељених дејстава је дефинисана на сљедећи начин: веома
често (≥1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до <
1/100), ријетко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ријетко (< 1/10000),
непознато (не може се процијенити на основу доступних података). У
склопу сваке групе учесталости, нежељена дејства су приказана по
опадајућем редосљеду озбиљности.

Сљедећа нежељена дејства су пријављена у току терапије лизиноприлом и
амлодипином, појединачно:

+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Класа система | Учесталост | Нежељена дејства лизиноприла | Нежељена дејства |
| органа | | | амлодипина |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји крви и | Ријетко | Смањење вриједности | |
| | | хемоглобина, | |
| лимфног система | | | |
| | | смањење вриједности | |
| | | хематокрита | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Веома | Депресија коштане сржи, | Тромбоцитопенија, |
| | ријетко | | |
| | | агранулоцитоза (погледати дио | леукопенија |
| | | 4.4), | |
| | | | |
| | | леукопенија, | |
| | | | |
| | | неутропенија, | |
| | | | |
| | | тромбоцитопенија, | |
| | | | |
| | | хемолитичка анемија, | |
| | | | |
| | | анемија, | |
| | | | |
| | | лимфаденопатија | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји | Веома | Аутоимунски поремећаји | Алергијске |
| имунског система | ријетко | | реакције |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Непознато | Анафилактичке/анафилактоидне | |
| | | реакције | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Ендокрини | Ријетко | Синдром неадекватне секреције | |
| поремећаји | | антидиуретског хормона | |
| | | (SIADH) | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји | Веома | Хипогликемија | Хипергликемија |
| метаболизма и | ријетко | | |
| исхране | | | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Психијатријски | Повремено | Промјена расположења, | Инсомнија, |
| поремећаји | | | |
| | | поремећаји спавања, | промјене |
| | | | расположења |
| | | халуцинације | |
| | | | (укључујући |
| | | | анксиозност), |
| | | | |
| | | | депресија |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Ријетко | Ментална конфузија | Конфузија |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Непознато | Депресија | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | Често | Вртоглавица, | Поспаност, |
| система | | | |
| | | главобоља | вртоглавица, |
| | | | главобоља (посебно |
| | | | на почетку |
| | | | терапије) |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Повремено | Вертиго, | Синкопа, |
| | | | |
| | | парестезија, | тремор, |
| | | | |
| | | дисгеузија | дисгеузија, |
| | | | |
| | | | хипоестезија, |
| | | | |
| | | | парестезија |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Ријетко | Паросмија (поремећај осјећаја | |
| | | мириса) | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Веома | | Хипертонија, |
| | ријетко | | периферна |
| | | | неуропатија |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Непознато | Синкопа | Екстарпирамидални |
| | | | поремећај |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји ока | Често | | Сметње у виду |
| | | | |
| | | | (укључујући |
| | | | диплопију) |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји уха и | Повремено | | Тинитус |
| лабиринта | | | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Кардиолошки | Често | | Палпитације |
| поремећаји | | | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Повремено | Инфаркт миокарда, могуће | Аритмије |
| | | секундарно као посљедица | (укључујући |
| | | изразите хипотензије код | брадикардију, |
| | | пацијената са високим ризиком | вентрикуларну |
| | | (погледати дио 4.4), | тахикардију, |
| | | | атријалну |
| | | тахикардија, | фибрилацију) |
| | | | |
| | | палпитације | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Веома | | Инфаркт миокарда |
| | ријетко | | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Васкуларни | Често | Ортостатски ефекти | Напади врућине уз |
| поремећаји | | (укључујући хипотензију) | црвенило лица |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Повремено | Цереброваскуларни догађај, | Хипотензија |
| | | могуће секундарно као | |
| | | посљедица изразите | |
| | | хипотензије код пацијената са | |
| | | високим ризиком (погледати | |
| | | дио 4.4), | |
| | | | |
| | | Raynaud -ов феномен | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Веома | | Васкулитис |
| | ријетко | | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Респираторни, | Често | Кашаљ | Диспнеја |
| | | | |
| торакални и | | | |
| | | | |
| медијастинални | | | |
| | | | |
| поремећаји | | | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Повремено | Ринитис | Кашаљ, |
| | | | |
| | | | ринитис |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Веома | Бронхоспазам, | |
| | ријетко | | |
| | | алергијски алвеолитис / | |
| | | еозинофилна пнеумонија, | |
| | | | |
| | | синузитис | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Често | Дијареја, | Бол у абдомену, |
| поремећаји | | | |
| | | повраћање | мучнина, |
| | | | |
| | | | диспепсија, |
| | | | |
| | | | промјена у |
| | | | пражњењу цријева |
| | | | (дијареја и |
| | | | констипација) |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Повремено | Бол у абдомену, | Повраћање, сува |
| | | | уста |
| | | мучнина, | |
| | | | |
| | | поремећај варења | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Ријетко | Сува уста | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Веома | Панкреатитис, | Панкреатитис, |
| | ријетко | | |
| | | интестинални ангиоедем | гастритис, |
| | | | |
| | | | гингивална |
| | | | хиперплазија |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Хепатобилијарни | Веома | Хепатитис – хепатоцелуларни | Хепатитис, |
| поремећаји | ријетко | или холестатски, | |
| | | | жутица, |
| | | жутица, | |
| | | | повећање |
| | | инсуфицијенција јетре | вриједности ензима |
| | | (погледати дио 4.4) | јетре ** |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | Повремено | Осип, | Алопеција, |
| | | | |
| поткожног ткива | | пруритус | осип, |
| | | | |
| | | | егзантем, |
| | | | |
| | | | пурпура, |
| | | | |
| | | | промјена боје |
| | | | коже, |
| | | | |
| | | | хиперхидроза, |
| | | | |
| | | | пруритус, |
| | | | |
| | | | уртикарија |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Ријетко | Псоријаза, | |
| | | | |
| | | уртикарија, | |
| | | | |
| | | алопеција, | |
| | | | |
| | | преосјетљивост/ангионеуротски | |
| | | едем: ангионеуротски едем | |
| | | лица, екстремитета, усана, | |
| | | језика, глотиса и/или | |
| | | ларинкса (погледати дио 4.4) | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Веома | Токсична епидермална | Ерyтема |
| | ријетко | некролиза, | мултиформе, |
| | | | |
| | | Stevens-Johnson-ов синдром, | ангиоедем, |
| | | | |
| | | еритема мултиформе, | ексфолијативни |
| | | | дерматитис, |
| | | пемфигус, | |
| | | | Stevens-Johnson-ов |
| | | хиперхидроза, | синдром, |
| | | | |
| | | кутани псеудолимфом* | Quincke-ов едем, |
| | | | |
| | | | фотосензитивност |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| | Непознато | | Тексична |
| | | | епидермална |
| | | | некроза |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји | Често | | Отицање чланака, |
| мишићнокоштаног | | | грчеви у мишићима |
| система и | | | |
| | | | |
| везивног ткива | | | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Повремено | | Артралгија, |
| | | | |
| | | | мијалгија, |
| | | | |
| | | | бол у леђима |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји бубрега | Често | Поремећај функције бубрега | |
| и | | | |
| | | | |
| уринарног система | | | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Повремено | | Поремећаји |
| | | | уринирања, |
| | | | |
| | | | ноктурија, |
| | | | |
| | | | повећана |
| | | | учесталост |
| | | | уринирања |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Ријетко | Акутна ренална | |
| | | инсуфицијенција, | |
| | | | |
| | | уремија | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Веома | Олигурија/анурија | |
| | ријетко | | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Поремећаји | Повремено | Импотенција | Импотенција, |
| | | | |
| репродуктивног | | | гинекомастија |
| | | | |
| система и дојки | | | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Ријетко | Гинекомастија | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Општи поремећаји и | Веома | | Едем |
| | често | | |
| реакције на мјесту | | | |
| | | | |
| примене | | | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Често | | Умор, |
| | | | |
| | | | астенија |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Повремено | Умор, | Бол у грудима, |
| | | | |
| | | астенија | бол, |
| | | | |
| | | | малаксалост |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+
| Испитивања | Повремено | Повећање концентрације урее у | Повећање тјелесне |
| | | крви, повећање концентрације | масе, |
| | | креатинина у серуму, | |
| | | | смањење тјелесне |
| | | хиперкалемија, | масе |
| | | | |
| | | повећане вриједности ензима | |
| | | јетре | |
| +------------+-------------------------------+--------------------+
| | Ријетко | Повећање концентрације | |
| | | билирубина у серуму, | |
| | | | |
| | | хипонатремија | |
+--------------------+------------+-------------------------------+--------------------+

* Пријављен је комплекс симптома који могу да обухвате један или више
сљедећих симптома: повишену тјелесну температуру, васкулитис, мијалгију,
артралгију/артритис, позитиван тест на антинуклеарна антитијела (АNА),
повећану седиментацију еритроцита, еозинофилију и леукоцитозу, осип,
фотосензитивност или друге дерматолошке манифестације.

** Углавном повезано са холестазом

Безбједносни подаци из клиничких студија показали су да се лизиноприл у
педијатријској популацији са хипертензијом генерално добро подноси, и
има сличан сигурносни профил као и код одраслих.

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

факс:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.menezeljenadejstva@calims.me

путем ИС здравствене заштите

QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:

[]

4.9. Предозирање

Нема доступних података о предозирању лијеком Skopryl Combo код људи.

Предозирање повезано са лизиноприлом

Доступни су ограничени подаци о предозирању код људи. Симптоми повезани
са предозирањем АСЕ инхибиторима могу укључивати: хипотензију,
циркулаторни шок, поремећај електролита, инсуфицијенцију бубрега,
хипервентилацију, тахикардију, палпитације, брадикардију, вртоглавицу,
анксиозност и кашаљ.

Препоручена терапија предозирања подразумева интравенску инфузију
физиолошког раствора. Ако се јави хипотензија, пацијент треба да буде
постављен у шок позицију. Ако је доступно, такође треба размотрити
терапију инфузијом ангиотензина II и/или интравенску примјену
катехоламина. Уколико се ингестија десила скоро, потребно је предузети
мјере да се лизиноприл елиминише (нпр. повраћање, гастричнa лаважa,
примјенa адсорбенаса и натријум сулфата). Лизиноприл се може уклонити из
опште циркулације хемодијализом (погледати дио 4.4). Пејсмејкер терапија
је индикована за брадикардију која је резистентна на терапију. Витални
знаци, серумски електролити и концентрације креатинина треба да се прате
што чешће.

Предозирање повезано са амлодипином

Код људи, искуства са намјерним предозирањем су ограничена.

Симптоми

Доступни подаци указују да предозирање може да резултира прекомјерном
периферном вазодилатацијом и могућом рефлексном тахикардијом. Пријављена
је изражена и могуће продужена системска хипотензија до шока, укључујући
и шок са фаталним исходом.

Пријављени су ријетки случајеви некардиогеног плућног едема као
посљедице предозирања амлодипином, који се може манифестовати с
одложеним почетком (24-48 сати након ингестије) и захтјевати
респираторну потпору. Рано уведене мјере оживљавања (укључијући
преоптерећење течностима) ради одржавања перфузије и минутног волумена
срца могу бити преципитирајући чиниоци.

Терапија

Клинички значајна хипотензија усљед предозирања амлодипином захтијева
активну потпору кардиоваскуларне функције, укључујући често праћење
срчане и респираторне функције, подизање екстремитета и обраћање пажње
на волумен циркулишуће течности и излучивање урина.

Вазоконстриктор може помоћи у успостављању васкуларног тонуса и крвног
притиска, под условом да не постоје контраиндикације за његову примјену.
Интравенски примијењен калцијум глуконат може да буде користан у
поништавању дејства блокаде калцијумских канала.

Гастрична лаважа може бити корисна у неким случајевима. Показано је да
употреба активног угља до 2 сата послије примјене 10 mg амлодипина код
здравих испитаника доводи до смањења степена ресорпције амлодипина.

С обзиром да се амлодипин у великој мјери везује за протеине плазме,
мало је вјероватно да би дијализа била од користи.

Предозирање лијеком Skopryl Combo може да доведе до повећане периферне
вазодилатације са израженом хипотензијом, циркулаторним шоком,
поремећајем електролита, бубрежном инсуфицијенцијом, хипервентилацијом,
тахикардијом, палпитацијама, брадикардијом, вртоглавицом, анксиозношћу и
кашљем. Препоручује се симптоматска терапија (постављање пацијента у
лежећи положај, праћење, и када је то неопходно, потпора срчане и
респираторне функције, крвног притиска, баланса течности и електролита и
концентрације креатинина). У случајевима озбиљне хипотензије, доње
екстремитете треба подићи, а када интравенско давање течности не доводи
до адекватног одговора, може бити неопходна додатна супортивна терапија
давањем периферних вазопресорних љекова, осим ако то није
контраиндиковано. Уколико је доступно, треба размотрити и терапију
инфузијом ангиотензина II. Интравенска примјена калцијум глуконата може
бити корисна јер се њиме поништавају дејства блокаде калцијумских
канала.

Лизиноприл се из системске циркулације може уклонити хемодијализом.
Приликом дијализе треба избјегавати примјену полиакрилонитрилних
мембрана високe пропустљивости.

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група:

АCЕ инхибитори и блокатори калцијумских канала, лизиноприл и амлодипин

АТЦ код:

C09BB03

Лијек Skopryl Combo је фиксна комбинација која садржи активне супстанце
лизиноприл и амлодипин.

Лизиноприл

Механизам дејства

Лизиноприл је инхибитор пептидил дипептидазе. Он инхибира ангиотензин
конвертујући ензим (АCЕ), који катализује конверзију ангиотензина I у
вазоконстрикторни пептид, ангиотензин II. Ангиотензин II такође
стимулише секрецију алдостерона из адреналног кортекса. Инхибиција АCЕ
резултира смањењем концентрације ангиотензина II што доводи до смањења
вазопресорне активности и смањења секреције алдостерона, што може да
резултира повећањем концентрације калијума у серуму.

Фармакодинамска дејства

Док се сматра да је механизам преко ког лизиноприл смањује крвни
притисак примарна супресија ренин-ангиотензин-алдостерон система,
лизиноприл дјелује као антихипертензив чак и код хипертензивних
пацијената са ниском концентрацијом ренина. АCЕ је идентичан кинази II,
ензиму који разграђује брадикинин. Остаје да се разјасни да ли повећане
концентрације брадикинина, потентног вазодилататорног пептида, игра
улогу у терапијским дејствима лизиноприла.

Клиничка ефикасност и безбједност

Утицај лизиноприла на морталитет и морбидитет код срчане инсуфицијенције
је испитиван поређењем велике дозе (32.5 mg или 35 mg једном дневно) са
малом дозом (2.5 mg или 5 mg једном дневно). У студији у којој је
учествовало 3164 пацијента, са медијаном периода праћења од 46 мјесеци
код пацијената који су преживјели, велика доза лизиноприла је довела до
смањења ризика од 12% за комбиновани параметар праћења исхода –
морталитет без обзира на узрок и хоспитализацију без обзира на узрок
(p=0.002) и смањење ризика од 8% за морталитет без обзира на узрок и
хоспитализацију због кардиоваскуларних догађаја (p=0.036), у поређењу са
малом дозом. Примијећена су смањења ризика од морталитета без обзира на
узрок (8%; p=0.128) и кардиоваскуларног морталитета (10%; p=0,073). У
post-hoc анализи, број хоспитализација усљед срчане инсуфицијенције је
смањен за 24% (p=0,002) код пацијената који су примали велику дозу
лизиноприла у поређењу са малом дозом. Побољшање симптома је било слично
код пацијената који су примали велике и мале дозе лизиноприла.

Резултати студије су показали да је свеукупни профил нежељених догађаја
код пацијената на терапији великим или малим дозама лизиноприла био
сличан и по природи и по броју. Очекивани догађаји који произилазе из
инхибиције АCЕ, као што су хипотензија или измијењена ренална функција,
могли су да се контролишу и ријетко су доводили до престанка терапије.
Кашаљ се ређе појављивао код пацијената који су добијали велике дозе
лизиноприла у односу на пацијенте који су добијали мале дозе
лизиноприла.

У GISSI -3 студији, која је користила 2x2 факторски дизајн да би се
упоредила дејства лизиноприла и глицерилтринитрата (нитроглицерина)
примијењених самостално или у комбинацији током 6 недјеља у односу на
контролну групу од 19394 пацијента који су примали терапију у току 24
сата након акутног инфаркта миокарда, лизиноприл је довео до статистички
значајног смањења ризика од морталитета од 11% у односу на контролну
групу (2p=0.03). Смањење ризика глицерилтринитратом није било значајно,
али је комбинована примјена лизиноприла и глицерилтринитрата довела до
значајног смањења ризика од морталитета од 17% у односу на контролну
групу (2p=0.02). У подгрупи старијих пацијената (старијих од 70 година)
и жена, унапријед дефинисаних као пацијенти са високим ризиком од
морталитета, значајна корист је примијећена за комбиновани параметар
праћења морталитета и срчане функције. Комбиновани параметар праћења
исхода за све пацијенте, као и високоризичне подгрупе, након 6 мјесеци,
такође је показао значајну корист код оних који су добијали лизиноприл
или лизиноприл и глицерилтринитрат током 6 недјеља, указујући на
превентивно дејство лизиноприла. Као што би се очекивало за сваку
вазодилататорну терапију, повећана инциденца појаве хипотензије и
поремећаја реналне функције је била повезана са терапијом лизиноприлом,
али није била повезана са пропорционалним повећањем морталитета.

У дупло слијепој, рандомизованој, мултицентричној студији која је
поредила дејство лизиноприла са дејством блокатора калцијумских канала
код 335 хипертензивних испитаника са дијабетесом типа II и почетном
нефропатијом која се одликује микроалбуминуријом, примијењене дозе
лизиноприла од 10 mg до 20 mg, једном дневно током 12 мјесеци, смањиле
су систолни/дијастолни крвни притисак за 13/10 mmHg и уринарну
екскрецију албумина за 40%. Када се упореди са дејством блокатора
калцијумских канала који доводе до сличног смањења крвног притиска,
испитаници који су добијали лизиноприл имали су значајно веће смањење
уринарне екскреције албумина, што доказује да лизиноприл, поред дејства
на снижење крвног притиска, својим инхибиторним дејством на ангиотензин
конвертујући ензим (АCЕ), додатно утиче на смањење микроалбуминурије
преко директног механизма дјеловања на ренална ткива.

Терапија лизиноприлом нема утицаја на контролу гликемије што је показано
изостанком значајног дејства на вриједности гликозилираног хемоглобина
(HbA_(1c)).

Љекови који делују на ренин-ангиотензин систем (РАС)

Комбинована употреба АСЕ-инхибитора и блокатора рецептора ангиотензина
II испитивана су у два велика, рандомизована, контролисана испитивања
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril
Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes).

Студија ONTARGET је спроведена на пацијентима са кардиоваскуларним или
цереброваскуларним обољењем или са дијабетес мелитусом типа 2 удруженим
са потврђеним оштећењем циљних органа у анамнези. Студија VA NEPHRON-D
је спроведена код пацијената са дијабетес мелитусом тип 2 и дијабетесном
нефропатијом.

Ове студије нијесу показале значајне корисне ефекте на ренални и/или
кардиоваскуларни исход и морталитет, док је уочен повећан ризик за
настанак хиперкалемије, акутног оштећења бубрега и/или хипотензије у
поређењу са монотерапијом. Узимајући у обзир њихове сличне
фармакодинамске особине, ови резултати су такође релевантни и за друге
АCЕ инхибиторе и блокаторе рецептора ангиотензина II. Према томе,
АCЕ-инхибиторе и блокаторе рецептора ангиотензина II не треба
примјењивати истовремено код пацијената са дијабетесном нефропатијом.

Дизајн студије ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) имао је за циљ испитивање
користи од додавања алискирена стандардној терапији АCЕ инхибитором или
блокатором рецептора ангиотензина II код пацијената са дијабетес
мелитусом типа 2 и хроничним обољењем бубрега или кардиоваскуларним
обољењем или са оба обољења. Студија је рано прекинута јер је уочен
повећан ризик од настанка нежељених дејстава. Смртност усљед
кардиоваскуларних догађаја и мождани удар били су чешћи у групи која је
добијала алискирен у односу на групу која је добијала плацебо, а
нежељена дејства од значаја и озбиљни нежељена дејства (хиперкалемија,
хипотензија и поремећај реналне функције) такође су чешће пријављивана у
групи која је добијала алискирен у односу на групу која је добијала
плацебо.

Педијатријска популација

У клиничкој студији која је укључивала 115 педијатријских пацијената са
хипертензијом, узраста 6-16 година, пацијенти чија је тјелесна маса била
мања од 50 kg, примали су 0.625 mg, 2.5 mg или 20 mg лизиноприла једном
дневно, а пацијенти чија је тјелесна маса била 50 kg или већа, примали
су 1.25 mg, 5 mg или 40 mg лизиноприла једном дневно. На крају друге
недеље, лизиноприл који је примјењен једном дневно смањио је крвни
притисак на дозно-зависан начин са конзистентном антихипертензивном
ефикасношћу у дозама већим од 1.25 mg.

Ово дејство је потврђено у фази обуставе, када је дијастолни притисак
порастао за око 9 mmHg више код пацијената који су у поступку
рандомизације одређени да добијају плацебо, у односу на пацијенте који
су рандомизовани да остану на средњим и великим дозама лизиноприла.
Дозно-зависно антихипертензивно дејство лизиноприла је било конзистентно
у неколико демографских подгрупа: старост, стадијуми пубертетског
развоја према Таnner, пол и раса.

Амлодипин

Амлодипин је инхибитор уласка калцијумових јона (блокатор спорих канала
или антагониста калцијумових јона), типа дихидропиридина. Амлодипин
инхибира трансмембрански инфлукс калцијумових јона у ћелије миокарда и у
ћелије глатких мишића крвних судова.

Механизам антихипертензивног дејства амлодипина произилази из његовог
директног релаксантног дејства на глатке мишиће крвних судова.

Тачан механизам којим амлодипин ублажава ангину није у потпуности
разјашњен, али се зна да амлодипин смањује укупно исхемијско оптерећење
на сљедећа два начина:

- Амлодипин дилатира периферне артериоле и тако смањује укупни периферни
отпор (енг. afterload) против којег срце пумпа крв. С обзиром да срчана
фреквенца остаје стабилна, ово растерећење срца смањује потрошњу
енергије и потребе за кисеоником у миокарду.

- Механизам дејства амлодипина такође вjероватно укључује и дилатацију
главних коронарних артерија и артериола, како у здравим, тако и у
дијеловима захваћеним исхемијом. Ова дилатација повећава доток кисеоника
у миокард код пацијената са спазмом коронарне артерије (Принзметал-ова
или варијантна ангина).

Код пацијената са хипертензијом, примјена амлодипина једном дневно
доводи до клинички значајног снижења крвног притиска и у лежећем и у
стојећем положају током интервала од 24 сата. Усљед спорог почетка
дејства, акутна хипотензија се не јавља послије примјене амлодипина.

Код пацијената са ангином пекторис, примјена амлодипина једном дневно
продужава укупно вријеме на тесту оптерећења, вријеме до појаве ангине
или појаве депресије ST сегмента за 1 mm, и смањује како учесталост
напада ангине, тако и потребу за узимањем таблета нитроглицерина.

Амлодипин није повезан са било којим нежељеним метаболичким дејствима
или промјенама у вриједностима липида у плазми и погодан је за примјену
код пацијената са бронхијалном астмом, дијабетес мелитусом и гихтом.

Срчана инсуфицијенција

Хемодинамске студије и контролисане клиничке студије засноване на тесту
оптерећења код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом NYHA класе II-IV
показале су да амлодипин није довео до погоршања клиничког стања
пацијената, што је мјерено тестом подношења оптерећења, ејекционом
фракцијом лијеве коморе и клиничком симптоматологијом.

У плацебо контролисаној студији (PRAISE) дизајнираној да процијени
пацијенте са срчаном инсуфицијенцијом NYHA класе III-IV који су добијали
дигоксин, диуретике и АCЕ инхибиторе, показано је да амлодипин није
довео до повећања ризика од морталитета или комбинованог ризика од
морталитета и морбидитета код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом.

У узастопној, дуготрајној, плацебо контролисаној студији (PRAISE-2) са
амлодипином код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом NYHA класе III-IV
без клиничких симптома или објективних налаза који указују на постојање
исхемијске болести, амлодипин примијењен са фиксним дозама АCЕ
инхибитора, срчаних гликозида и диуретика, није имао утицај на укупан
морталитет или кардиоваскуларни морталитет. У овој истој популацији,
примјена амлодипина је била повезана са повећаном учесталошћу пријаве
пулмоналног едема.

Студија антихипертензивне терапије и смањења вриједности липида у
превенцији срчаног удара (ALLHAT)

Рандомизована, двоструко слијепа, студија морбидитета и морталитета под
називом ALLHAТ (енгл. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial) спроведена је да би упоредила новије
терапијске опције: амлодипин 2.5-10 mg/дневно (блокатор калцијумских
канала) или лизиноприл 10-40 mg/дневно (АCЕ инхибитор) као прва линија
терапије, у односу на тиазидни диуретик, хлорталидон 12.5- 25 mg/дневно
код благе до умјерене хипертензије.

Укупно је 33357 хипертензивних пацијената старости 55 година или више,
било је рандомизовано и праћено у просјеку 4.9 година. Пацијенти су
имали најмање један додатни фактор ризика за коронарну болест срца (КБС)
укључујући: претходни инфаркт миокарда или мождани удар (догађај се
десио више од 6 мјесеци прије укључења у студију) или документована
друга атеросклеротска кардиоваскуларна обољења (укупно 51.5 %),
дијабетес типа 2 (36.1%), HDL-холестерол < 35 mg/dl (11.6%),
хипертрофија лијеве коморе дијагностикована електрокардиограмом или
ехокардиографијом (20.9%), тренутно конзумирање цигарета (21.9%).

Примарни параметар праћења исхода обухватао је збир фаталне КБС или
нефаталних инфаркта миокарда. Није било значајне разлике у примарном
параметру праћења исхода између терапије засноване на амлодипину и
терапије засноване на хлорталидону: RR (релативни ризик) 0.98; 95% CI:
0.90-1.07; p=0.65. Међу секундарним параметрима праћења исхода,
инциденца срчане инсуфицијенције (компонента сложеног комбинованог
кардиоваскуларног параметра праћења) била је значајно већа у групи која
је добијала амлодипин у односу на групу која је добијала хлорталидон
(10.2% на према 7.7%; RR: 1.38; 95% CI: 1.25‑1.52; p < 0,001). Међутим,
није било значајне разлике у морталитету усљед свих узрока између
терапије засноване на амлодипину и терапије засноване на хлорталидону:
RR 0.96; 95% CI: 0.89-1.02; p=0.20.

Педијатријска популација (узраст од 6 и више година)

У студији која је укључивала 268 дјеце узраста од 6-17 година са
предоминантном секундарном хипертензијом, која је упоређивала примјену
амлодипина у дози од 2.5 mg и 5.0 mg са плацебом, показано је да обје
дозе доводе до значајног смањења систолног крвног притиска у односу на
плацебо. Разлика између двије дозе није била статистички значајна.

Дуготрајно дејство амлодипина на раст, пубертет и општи развој није
испитивано. Такође, није утврђена дуготрајна ефикасност терапије
амлодипином у детињству, у циљу смањења кардиоваскуларног морбидитета и
морталитета у одраслом добу.

5.2. Фармакокинетички подаци

Лизиноприл

Лизиноприл је орални активни АCЕ инхибитор који не садржи сулфхидрилну
групу.

Ресорпција

Након оралне примјене лизиноприла, максималне концентрације у серуму се
постижу послије отприлике 7 сати, иако код пацијената са акутним
инфарктом миокарда то вријеме може бити мало продужено. На основу
количине активне супстанце излучене путем урина, средња вриједност
степена ресорпције лизиноприла је отприлике 25%, са варијабилношћу
између пацијената од 6-60% у оквиру распона испитиваних доза (5-80 mg).
Апсолутна биорасположивост је смањена за око 16% код пацијената са
срчаном инсуфицијенцијом. Присуство хране не утиче на ресорпцију
лизиноприла.

Дистрибуција

Лизиноприл се вјероватно везује само за циркулишући ангиотензин
конвертујући ензим (АCЕ), а не и за друге серумске протеине. Студије на
пацовима указују да лизиноприл слабо пролази кроз крвно-мождану
баријеру.

Елиминација

Лизиноприл не подлеже метаболизму и излучује се у потпуности у
непромијењеном облику путем урина. Код вишеструког дозирања, лизиноприл
има ефективно полувријеме кумулације од 12.6 сати. Клиренс лизиноприла
код здравих испитаника је око 50 ml/min. Пад серумских концентрација
показује продужену терминалну фазу, која не доприноси кумулацији лијека.
Ова терминална фаза вјероватно представља сатурисано везивање за АCЕ и
није пропорционална дози.

Фармкокинетичке карактеристике код посебних популација

Оштећење функције јетре

Оштећење функције јетре код пацијената са цирозом доводи до смањења
ресорпције лизиноприла (око 30%, одређено на основу количине активне
супстанце излучене у урину), али повећања изложености (око 50%) у
поређењу са здравим испитаницима, усљед смањења клиренса.

Оштећење функције бубрега

Оштећење функције бубрега смањује елиминацију лизиноприла, који се
излучује путем бубрега, али је ово смањење клинички значајно само када
је брзина гломеруларне филтрације испод 30 ml/min. Код благог и
умјереног оштећења реналне функције (клиренс креатинина 30 до 80
ml/min), средња вриједност ПИК-а је повећана само за 13%, док је 4,5
пута већа средња вриједност ПИК-а забиљежена код тешког оштећења реналне
функције (клиренс креатинина између 5 и 30 ml/min). Лизиноприл се може
уклонити дијализом. За 4 сата хемодијализе, концентрације лизиноприла у
плазми смањују се у просјеку за 60%, са клиренсом дијализе између 40 и
55 ml/min.

Срчана инсуфицијенција

Пацијенти са срчаном инсуфицијенцијом имају већу изложеност лизиноприлу
у поређењу са здравим испитаницима (повећање вриједности ПИК у просјеку
од 125%), али на основу количине лизиноприла излучене у урину постоји
смањена ресорпција од око 16% у поређењу са здравим испитаницима.

Педијатријска популација

Фармакокинетички профил лизиноприла је испитиван код 29 педијатријских
хипертензивних пацијената, узраста од 6 до 16 година, са GFR изнад 30
ml/min/1,73m². Послије дозе од 0.1 до 0.2 mg/kg, максималне
концентрације лизиноприла у плазми у стању равнотеже се јављају у року
од 6 сати, и степен ресорпције заснован на количини лијека излученог
путем урина био је око 28%. Ове вриједности су сличне претходно
добијеним вриједностима код одраслих. Вриједности ПИК-a и C_(max) код
дјеце у овој студији су конзистентне са онима које су забиљежене код
одраслих.

Старији пацијенти

Старији пацијенти имају веће концентрације у крви и веће вриједности
ПИК-a (повећање од око 60%) у поређењу са млађим испитаницима.

Амлодипин

Ресорпција, дистрибуција и везивање за протеине плазме

Након оралне примјене терапијских доза, амлодипин се добро ресорбује,
при чему се максимална концентрација у плазми постиже 6-12 сати послије
уношења дозе. Апсолутна биорасположивост је између 64 и 80%. Волумен
дистрибуције износи приближно 21 l/kg. У in vitro студијама је показано
да је отприлике 97.5% амлодипина у циркулацији везано за протеине
плазме.

Храна не утиче на биорасположивост амлодипина.

Биотрансформација и елиминација

Терминално полувријеме елиминације из плазме је око 35-50 сати и
конзистентно је са дозирањем једном дневно. Амлодипин се обимно
метаболише у јетри до инактивних метаболита, при чему се урином излучује
10% активне супстанце у непромијењеном облику и 60% метаболита.

Фармакокинетичке карактеристике код посебних популација

Оштећење функције јетре

Доступни су веома ограничени клинички подаци у вези са примјеном
амлодипина код пацијената са оштећењем функције јетре. Пацијенти са
инсуфицијенцијом јетре имају смањен клиренс амлодипина што доводи до
дужег полувремена елиминације и повећања вриједности ПИК-a за отприлике
40-60%.

Старији пацијенти

Вријеме потребно да се постигне максимална концентрација амлодипина у
плазми слично је код старијих и млађих испитаника. Клиренс амлодипина
има тенденцију да се смањи, што доводи до повећања вриједности ПИК и
продужавања полувремена елиминације код старијих пацијената.

Повећање вриједности ПИК-а и полувремена елиминације код пацијената са
конгестивном срчаном инсуфицијенцијом је било у складу са очекиваним за
испитивану старосну групу пацијената.

Педијатријска популација

Популацијска фармакокинетичка студија је спроведена код 74 хипертензивна
дјетета узраста од 12 мјесеци до 17 година (34 пацијента узраста од 6 до
12 година и 28 пацијената узраста од 13 до 17 година) која су добијала
амлодипин у дози између 1.25 mg и 20 mg, једном или два пута дневно. Код
дјеце узраста 6 – 12 година уобичајена вриједност оралног клиренса
(CL/F) је износила 22.5 l/h код дјечака и 16.4 l/h код дјевојчица, док
су вриједности код адолесцената узраста 13 – 17 година биле 27.4 l/h код
дјечака, односно 21.3 l/h код дјевојчица. Примијећена је велика
варијабилност у изложености између појединаца. Подаци забиљежени код
дјеце млађе од 6 година су ограничени.

Фиксна комбинација

Нијесу забиљежене фармакокинетичке интеракције између појединачних
активних супстанци лијека Skopryl Combo. Фармакокинетички параметри (као
што је ПИК, C_(max), t_(max), полувријеме елиминације) се нијесу
разликовали од оних који су забиљежени након примјене појединачних
компоненти одвојено.

Храна не утиче на ресорпцију лијека Skopryl Combo из гастроинтестиналног
тракта.

5.3. Претклинички подаци о безбједности

Претклиничке студије са комбинацијом лизиноприл/амлодипин нијесу
спровођене.

Лизиноприл

Претклинички подаци добијени на основу конвенционалних студија опште
фармакологије, токсичности поновљених доза, генотоксичности и
карциногеног потенцијала, не указују на посебне ризике при примјени
лизиноприла код људи.

АCЕ инхибитори, као група љекова, показали су да могу да изазову
нежељена дејства на касни фетални развој, што доводи до феталне смрти и
конгениталних ефеката, посебно на кости лобање. Пријављени су случајеви
фетотоксичности, успореног интраутериног раста и отвореног ductus
arteriosus-а. Сматра се да ове развојне аномалије дијелимично настају
усљед директног дејства АCЕ инхибитора на фетални ренин-ангиотензин
систем, а дијелимично усљед исхемије настале због појаве хипотензије код
мајке и смањења протока крви у феталној плаценти и дотока
кисеоника/нутријената до фетуса.

Амлодипин

Репродуктивна токсичност

Студије репродуктивне токсичности код пацова и мишева су показале
одложен порођај, продужено трајање порођаја и смањено преживљавање
младунаца при примјени доза које су око 50 пута веће од максималних
препоручених доза за људе изражених у mg/kg.

Утицај на фертилитет

Није било утицаја на фертилитет код пацова третираних амлодипином
(мужјаци током 64 дана и женке током 14 дана прије парења) при дозама до
10 mg/kg/дневно (8 пута* већим од максималне препоручене дозе за људе од
10 mg/дневно на основу mg/m²). У другој студији на пацовима у којој су
мужијаци примали амлодипин бесилат током 30 дана у дози упоредивој са
дозом која се примјењује код људи на основу mg/kg, уочене су смањене
вриједности фоликулостимулирајућег хормона и тестостерона у плазми, као
и смањење густине сперме и броја зрелих сперматозоида и Сертолијевих
ћелија.

Карциногенеза, мутагенеза

Код пацова и мишева који су добијали амлодипин путем хране током двије
године, у концентрацијама израчунатим тако да се постигну дневне дозе од
0.5 mg, 1.25 mg и 2.5 mg/kg/дневно, нијесу уочени докази о
карциногености. Највећа доза (за мишеве слична, а за пацове два пута*
већа од максималне препоручене клиничке дозе од 10 mg/дневно на основу
mg/m²) била је близу максималне подношљиве дозе за мишеве, али не и за
пацове.

Студије мутагености нијесу указале да постоји дејство активне супстанце
ни на нивоу гена, ни на нивоу хромозома.

*Процијењено у односу на тјелесну масу пацијента од 50 kg.

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

Калцијум хидрогенфосфат;

Манитол;

Скроб, кукурузни, дјелимично прежелатинизирани;

Натријум скробгликолат тип А;

Магнезијум стеарат.

6.2. Инкомпатибилности

Није примјењиво.

6.3. Рок употребе

Три (3) године.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Чувати у оригиналном паковању ради заштите од свјетлости.

Овај лијек не захтијева посебне температурне услове чувања.

6.5. Врста и садржај паковања

Skopryl Combo, 10 mg + 5 mg, таблетa:

Унутрашње паковање је PVC/PVDC/алуминијумски блистер. Сваки блистер
садржи 10 таблета.

Спољашње паковање је сложива картонска кутија која садржи 30 или 90
таблетa (3 или 9 блистера) и Упутство за лијек.

Skopryl Combo, 20 mg + 10 mg, таблетa:

Унутрашње паковање je PVC/PVDC/алуминијумски блистер. Сваки блистер
садржи 15 таблета.

Спољашње паковање је сложива картонска кутија која садржи 30 или 90
таблетa (2 или 6 блистера) и Упутство за лијек.

Skopryl Combo, 20 mg + 5 mg таблетa:

Унутрашње паковање је PVC/PVDC/алуминијумски блистер. Сваки блистер
садржи 15 таблета.

Спољашње паковање је сложива картонска кутија која садржи 30 или 90
таблетa (2 или 6 блистера) и Упутство за лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица

Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,

81 000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Skopryl Combo, 10 mg + 5 mg, таблетa, 30 таблета: 2030/23/3410 - 416

Skopryl Combo, 10 mg + 5 mg, таблетa, 90 таблета: 2030/23/3419 - 417

Skopryl Combo, 20 mg + 5 mg, таблетa, 30 таблета: 2030/23/3420 - 418

Skopryl Combo, 20 mg + 5 mg, таблетa, 90 таблета: 2030/23/3421 - 419

Skopryl Combo, 20 mg + 10 mg, таблетa, 30 таблета: 2030/23/3422 - 420

Skopryl Combo, 20 mg + 10 mg, таблетa, 90 таблета: 2030/23/3423 - 421

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

11.09.2023. године

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Септембар, 2023. године