+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲SIZAP^(®), филм таблете, 5 mg, блистер, 30 филм таблета |
| |
| ▲SIZAP^(®), филм таблете, 10 mg, блистер, 30 филм таблета |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Произвођач: | АЛКАЛОИД АД-Скопје |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Адреса: | Бул. Александар Македонски 12, |
| | |
| | 1000 Скопје, Р. Македонија |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Подносилац захтјева: | АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Адреса: | Бул. Светог Петра Цетињског 1 А, |
| | |
| | 81 000 Подгорица, Црна Гора |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+:------------------------+:------------------------+:-------------------------------+:--------------------------------------------------+
| 1. НАЗИВ ЛИЈЕКА |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲ SIZAP^(®) 5 mg филм таблете |
| |
| ▲ SIZAP^(®) 10 mg филм таблете |
+-------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ИНН: | Оланзапин |
+-------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Једна филм таблета садржи 5 mg или 10 mg оланзапина. |
| |
| За листу свих помоћних супстанци, видјети одјељак 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| * Филм таблете |
| |
| Бијеле, округле, биконвексне филм таблете, без ознака на обије стране. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Терапијске индикације |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Одрасли |
| |
| Оланзапин је индикован у терапији шизофреније. |
| |
| Оланзапин је ефикасан у одржавању клиничког побољшања током континуиране терапије код пацијената који су показали одговор на |
| иницијалну терапију. |
| |
| Оланзапин је индикован у терапији умјерених до тешких маничних епизода. |
| |
| Оланзапин је индикован за превенцију рекурентних епизода код пацијената са биполарним поремећајима који су у маничној фази одговорили |
| на терапију овим лијеком (видјети одјељак 5.1). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Дозирање и начин примјене |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Одрасли |
| |
| Шизофренија: Препоручена почетна доза оланзапина је 10 mg једном дневно. |
| |
| Манична епизода: Почетна доза је 15 mg као појединачна дневна доза у виду монотерапије или 10 mg на дан у комбинованој терапији |
| (видјети одјељак 5.1). |
| |
| Превенција рекурентних епизода у биполарним поремећајима: Почетна препоручена доза је 10 mg/дан. За пацијенте који примају оланзапин |
| за лијечење маничне епизоде, терапију треба наставити истим дозама како би се спријечиле рекурентне епизоде. У случају појаве нове |
| маничне, комбиноване, или депресивне епизоде, третман оланзапином би требало наставити (оптималном дозом ако је потребно), |
| суплементарном терапијом симптома промјене расположења, као што је клинички индиковано. |
| |
| Током терапије шизофреније, маничне епизоде, као и превенције рекурентних епизода код биполарног поремећаја, дневну дозу треба |
| подешавати на бази индивидуалног клиничког статуса, у опсегу од 5-20 mg/дан. Повећање дозе веће од препоручене почетне дозе је |
| дозвољено само послије одговарајуће клиничке процјене и у интервалима не мањим од 24 часа. |
| |
| Оланзапин се може узимати независно од оброка, пошто храна не утиче на ресорпцију лијека. |
| |
| Када се прекида са терапијом оланзапином, потребно је постепено смањивање дозе. |
| |
| Педијатријска популација: |
| |
| Употреба оланзапина се не препоручује код дјеце и адолесцената испод 18 година старости усљед недостатка података о безбједности и |
| ефикасности лијека. У краткорочним студијама код адолесцената у поређењу са студијама код одраслих пацијената пријављен је значајно |
| већи добитак у тежини, као и промјена у концентрацијама липида и пролактина (видјети одјељке 4.4., 4.8., 5.1.и 5.2.). |
| |
| Старији пацијенти: |
| |
| За особе од 65 година и старије није индиковано рутинско смањење почетне дозе (5 mg/дан), али дозу треба редуковати када постоје |
| одређени клинички фактори ризика (видјети одјељак 4.4.). |
| |
| Ренална и/или хепатична оштећења |
| |
| Код ових пацијената треба започети нижим почетним дозама (5 mg). У случајевима умјерене хепатичне инсуфицијенције (цироза, Child-Pugh |
| класа A или B), почетна доза треба да износи 5 mg, а свако повећање дозе спроводити уз мјере опреза. |
| |
| Пол |
| |
| Није потребно кориговати почетну дозу и дозни опсег код жена у односу на мушкарце. |
| |
| Пушачи |
| |
| Није потребно кориговати почетну дозу и дозни опсег код непушача у односу на пушаче. |
| |
| Када је присутно више фактора који могу довести до споријег метаболизма љекова (женски пол, старост, непушачи), треба узети у обзир |
| смањивање почетне дозе (5 mg/дан). Када је индиковано, код ових пацијената је потребно опрезно повећавати дозу. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Контраиндикације |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Преосјетљивост на активну супстанцу или неки други састојак лијека (видјети одјељак 6.1). |
| |
| - Пацијенти са познатим ризиком од глаукома уског угла. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Током терапије антипсихотицима, побољшање клиничког стања пацијента се може очекивати у интервалу од пар дана до неколико недјеља. |
| Пацијенти би требало да су под блиским надзором током овог периода. |
| |
| Психозе повезане са деменцијом и/или поремећајима у понашању |
| |
| Оланзапин није одобрен у терапији психоза повезаних са деменцијом и/или поремећајима у понашању и не препоручује се за употребу код |
| ове групе пацијената због повећаног морталитета и ризика од цереброваскуларних догађаја. У плацебо контролисаним клиничким |
| испитивањима (у периоду од 6-12 недјеља) код старијих пацијената (просјек година 78) са деменцијом повезаном са психозом и/или са |
| поремећајима понашања, дошло је до двоструког повећања инциденце смртних случајева код пацијената лијечених оланзапином у поређењу са |
| пацијентима који су добијали плацебо (3,5% vs. 1,5%). Већа инциденца смртних случајева није била повезана са дозом оланзапина (средња |
| дневна доза 4,4 mg) или дужином терапије. Предиспонирајући фактори ризика код ове групе пацијената који могу довести до повећања |
| морталитета укључују: старост > 65 година, дисфагију, седацију, малнутрицију и дехидратацију, пулмонарна стања (нпр. пнеумонија, са |
| или без аспирације), или истовремену употребу бензодиазепина. Како год, инциденца смртних исхода је била већа код пацијената лијечених |
| оланзапином него код плацебо третираној групи пацијената, независно од ових фактора ризика. |
| |
| У истим клиничким испитивањима, пријављени су цереброваскуларна нежељена дејства (нпр. мождани удар, пролазни исхемични напад) |
| укључујући и оне са фаталним исходом. Дошло је до троструког повећања броја цереброваскуларних нежељених дејстава код пацијената |
| лијечених оланзапином, у поређењу са пацијентима који су добијали плацебо (1,3% vs. 0,4%). Сви пацијенти који су добијали оланзапин |
| или плацебо, а који су имали цереброваскуларна нежељена дејства, имали су већ постојеће факторе ризика. Старост >75 година и |
| васкуларни/комбиновани тип деменције су идентификовани као фактори ризика за цереброваскуларна нежељена дејства удружена са терапијом |
| оланзапином. У овим истраживањима није одређена ефикасност оланзепина. |
| |
| Паркинсонова болест |
| |
| Не препоручује се употреба оланзапина за лијечење психозе повезане са терапијом допаминским агонистима код пацијената са Паркинсоновом |
| болешћу. |
| |
| У клиничким испитивањима, погоршања симптома Паркинсонове болести и халуцинације су се чешће и фреквентније јављале код групе која је |
| добијала оланзапин него код плацебо групе (видјети одјељак 4.8), и оланзапин није био ефикаснији у терапији психотичних симптома од |
| плацеба. У овим испитивањима, било је потребно да пацијенти на почетку буду стабилни при најнижој ефективној дози антипаркинсоника |
| (допамински агонист), као и да током цијеле студије остану на истој дози и истог антипаркинсоника. На основу процјене испитивача, |
| почетна доза оланзапина била је 2,5 mg/дан и титрирана је до максималних 15 mg/дан. |
| |
| Неуролептички Малигни Синдром (НМС) |
| |
| НМС је стање потенцијално опасно по живот које се може јавити при узимању антипсихотика. Ријетко су пријављени случајеви као НМС при |
| узимању оланзапина. Клиничке манифестације НМС-а су хиперпирексија, укоченост мишића, промијењен ментални статус, и показатељи |
| нестабилности аутономног нервног система (неправилан пулс или крвни притисак, тахикардија, диафореза, и срчана дисритмија). Додатни |
| знаци могу укључити пораст креатинин фосфокиназе, миоглобинурију (рабдомиолиза), и акутну реналну инсуфицијенцију. Ако се код |
| пацијента јаве знаци и симптоми који указују на НМС, или има необјашњиво високу температуру са додатним клиничким манифестацијама |
| НМС-а, терапија свих антипсихотика, укључујући и оланзапина се мора прекинути. |
| |
| Хипергликемија и дијабетес |
| |
| Хипергликемија и/или развој или погоршање дијабетеса, повремено удруженог са кетоацидозом или комом, се ријетко јавља, укључујући и |
| неке фаталне исходе (видјети одјељак 4.8). У неким случајевима, пријављено је претходно повећање тјелесне тежине, што може бити |
| предиспонирајући фактор. Савјетује се одговарајуће клиничко праћење пацијената у складу са смјерницама о примјени антипсихотика, нпр. |
| мјерење нивоа глукозе у крви на почетку терапије, 12 недеља након почетка терапије оланзепином и након тога једном годишње. Пацијенти |
| који се лијече било којим антипсихотиком, укључујући и оланзапин, треба пратити због могуће појаве знака и симптома хипергликемије |
| (као што су полидипсија, полиурија, полифагија и слабост), а пацијенте са дијабетес мелитусом или са факторима розока за дијабетес |
| мелитус треба редовно пратити због могућег погоршања контроле глукозе. Редовно треба пратити тјелесну тежину пацијената, нпр. на |
| почетку терапије, 4, 8 и 12 недеља након почетка терапије оланзапином и након тога једном у три мјесеца. |
| |
| Промјене вриједности липида |
| |
| Нежељене промјене вриједности липида су уочене код пацијената који су лијечени оланзапином у плацебо контролисаним клиничким |
| истраживањима (видјети одјељак 4.8). Промјене вриједности липида би требало регулисати како је клинички назначено, посебно код |
| дислипидемичних пацијената код којих постоје фактори ризика за развој поремећаја липида. Код пацијената који су на терапији било којим |
| антипсихотиком, укључујући оланзепин, треба редовно пратити липиде у складу са смјерницама о примјени антипсихотика, нпр. на почетку |
| терапије, 12 недјеља након почетка терапије оланзепином и након тога на сваких 5 година. |
| |
| Антихолинергична активност |
| |
| Док је оланзапин показао антихолинергичку активност in vitro, искуство током клиничких испитивања је открило смањену инциденцу сродних |
| догађаја. Ипак, клиничко искуство са оланзапином код пацијената са удруженим обољењем ограничено, савјетује се опрез када се оланзапин |
| прописује пацијентима са хипертрофијом простате, или паралитичким илеусом или сличним стањима. |
| |
| Хепатична функција |
| |
| Пролазно, асимптоматско повећање јетриних трансаминаза, ALT, AST се често јавља, посебно у раној фази третмана. Потребан је опрез код |
| пацијената са повишеним вриједностима ALT и /или AST , код пацијената са знацима и симптомима поремећаја јетре, код пацијената са већ |
| постојећим стањем удруженим са ограниченом резервном функцијом јетре, и код пацијената који су на третману потенцијално |
| хепатотоксичним љековима. У случајевима када се дијагностикује хепатитис (укључујући хепатоцелуларно, холестатско или комбиновано |
| оштећење јетре), потребно је терапију оланзапином прекинути. |
| |
| Неутропенија |
| |
| Потребан је опрез код пацијената са смањеним бројем леукоцита и/или неутрофила из било ког разлога, код пацијената који су на терапији |
| љековима који изазивају неутропенију, код пацијената са анамнестичким податком о ранијој депресији/токсичности костне сржи изазване |
| љековима, код пацијената код којих је депресија костне сржи изазвана постојећим обољењем, зрачењем или хемотерапијом и код пацијената |
| са стањима хипереозинофилије или са мијелопролиферативном болешћу. Неутропенија се често јавља када се оланзапин и валпроат дају |
| истовремено (видјети одјељак 4.8). |
| |
| Прекид третмана |
| |
| Када се нагло прекине терапија оланзапином, ријетко (≥ 0.01% i < 0.1%) се јављају акутни симптоми као што су знојење, несаница, |
| тремор, анксиозност, мучнина или повраћање. |
| |
| QT интервал |
| |
| У клиничким студијама, клинички значајне пролонгације QTc интервала су повремено пријављене (0.1% до 1%) код пацијената лијечених |
| оланзапином, без значајних разлика у кардијалним догађајима у поређењу с плацебом. Ипак, као и са свим антипсихотицима, потребан је |
| опрез при прописивању оланзапина са љековима који су познати да пролонгирају QTc интервал, посебно код старијих пацијената, код |
| пацијената са конгениталним синдромом дугог QT интервала, конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, хипертрофијом срца, хипокалијемијом |
| или хипомагнезијемијом. |
| |
| Тромбоемболија |
| |
| Повремено (≥ 0.1% и < 1%) је пријављена повезаност терапије оланзапином са венском тромбоемболијом. Узрочна повезаност између појаве |
| венске тромбоемболије и третмана оланзапином није установљена. Ипак, с обзиром да пацијенти са шизофренијом често имају стечене |
| факторе ризика за венску тромбоемболију, све могуће факторе ризика за венску тромбоемболију нпр. имобилизацију пацијента, би требало |
| идентификовати и предузети неопходне превентивне мјере. |
| |
| Општа активност ЦНС-а |
| |
| На основу примарних ефеката оланзапина на ЦНС, опрез је потребан када се узима у комбинацији са другим љековима са централним |
| дјеловањем и са алкохолом. Као што је in vitro доказан допамински антагонизам, оланзапин може антагонизовати ефекте директних и |
| индиректних допаминских агониста. |
| |
| Конвулзије (епилептични напади) |
| |
| Оланзапин треба користити са опрезом код пацијената са постојећом историјом напада или код пацијената који су изложени факторима који |
| могу смањити праг напада. Повремено су се јавили напади код пацијената који су били на терапији оланзапином. У већини ових случајева, |
| пријављени су и постојећа историја напада или фактори ризика за појаву напада. |
| |
| Тардивна дискинезија |
| |
| У компаративним студијама које су трајале 1 годину или краће, примјена оланзапина је била удружена са статистички значајном нижом |
| инциденцом појаве дискинезија и њихов третман. Како год, ризик од тардивне дискинезије се повећава дуготрајним излагањем лијеку и |
| зато, ако се појаве знаци или симптоми тардивне дискинезије код пацијената на оланзапину, треба редуковати дозу или прекинути |
| терапију. Ови симптоми се могу привремено повући или чак се могу појавити након престанка терапије. |
| |
| Постурална хипотензија |
| |
| Постурална хипотензија је ријетко забиљежена код старијих пацијената у клиничким испитивањима оланзапина. Као и са другим |
| антипсихотицима, препоручује се периодично мјерење крвног притиска код пацијена изнад 65 година старости. |
| |
| Изненадна срчана смрт |
| |
| У постмаркетиншким извјештајима, забиљежени су случајеви изненадне срчане смрти код пацијената лијечених оланзепином. У |
| ретроспективној, опсервационој кохортној студији, ризик од изненадне срчане смрти код пацијената лијечених оланзепином био је у |
| просјеку два пута већи у поређењу са ризиком код пацијената који нијесу лијечени антипсихотицима. При томе, ризик који носи примјена |
| оланзепина је сличан ризику који постоји приликом примјене других атипичних антипсихотика укључених у збирну анализу. |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Оланзапин није индикован за употребу у терапији код дјеце и адолесцената. Студије на пацијентима од 13-17 година су показале различита |
| нежељена дејства, укључујући добитак на тежини, промјене метаболичких параметара и повећање нивоа пролактина. Дуготрајни резултати |
| удружени са овим ефектима нијесу проучавани и остали су непознати (видјети одјељак 4.8 и 5.1.). |
| |
| Лактоза |
| |
| SIZAP^(®)таблете садрже лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним проблемима интолеранције галактозе, недостатком Lapp лактазе или |
| глукозо-галактозном малапсорпцијом не би требало да узимају овај лијек. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Педијатријска популација |
| |
| Студије интеракција су спроведене само код одраслих пацијената. |
| |
| Потенцијалне интеракције које утичу на дејство оланзапина |
| |
| С обзиром да се оланзапин метаболише путем CYP1A2, љекови који посебно могу да индукују или инхибирају овај изоензим, могу утицати на |
| фармакокинетику оланзапина. |
| |
| Индукција CYP1A2 |
| |
| Метаболизам оланзапина може бити индукован пушењем и карбамазепином, и то може водити ка редукцији концентрација оланзапина. |
| Забиљежена су једино блага до умјерена повећања клиренса оланзапина. Чини се да су клинички исходи ограничени, али се препоручује |
| клинички надзор а може се размотрити повећање дозе оланзапина ако је неопходно.(видјети одјељак 4.2). |
| |
| Инхибиција CYP1A2 |
| |
| Показало се да флувоксамин, специфични CYP1A2 инхибитор, значајно инхибира метаболизам оланзапина. Средње повећање C_(max) оланзапина, |
| послије примјене флувоксамина, било је 54% код жена непушача и 77% код мушкараца пушача. Средње повећање ПИК оланзапина било је редом |
| 52% и 108%. Треба узети у обзир примјену мање почетне дозе оланзапина код пацијената који користе флувоксамин или неки други CYP1A2 |
| инхибитор, као што је ципрофлоксацин. Ако је индикована терапија CYP1A2 инхибитором, требало би смањити дозу оланзапина. |
| |
| Смањена биорасположивост |
| |
| Активни угаљ редукује биорасположивост оралног оланзапина за 50 до 60% и треба га узети најмање 2 сата прије или послије примјене |
| оланзапина. |
| |
| Флуоксетин (CYP2А6 инхибитор), појединачне дозе антацида (алуминијум, магнезијум) или циметидин нијесу имале значајан утицај на |
| фармакокинетику оланзапина. |
| |
| Потенцијал оланзапина да дјелује на дејство других љекова |
| |
| Оланзапин може антагонистички дјеловати на директних и индиректних допаминских агониста. |
| |
| Оланзапин не инхибира главне изоензиме CYP450, in vitro (нпр., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). На тај начин, не очекују се посебне |
| интеракције, као што потврђују in vitro студије, гдје није пронађен инхибиторни утицај на метаболизам сљедећих активних супстанци: |
| трицикличних антидепресива (представљају углавном CYP2D6 метаболички пут), варфарина (CYP2C9), теофилина (CYP1A2), или диазепама |
| (CYP3A4 и 2C19). |
| |
| Није било интеракција при истовременој примјени оланзапина са литијумом или бипериденом. |
| |
| Терапијско праћење нивоа валпроата у плазми је показало да не треба кориговати дозу валпроата послије истовремене примјене са |
| оланзапином. |
| |
| Општа CNS активност |
| |
| Опрез је потребан код пацијената који конзумирају алкохол или су на терапији љековима који могу проузроковати депресију централног |
| нервног система. |
| |
| Истовремена употреба оланзапина са антипаркинсоницима код пацијената са Паркинсоновом болешћу и деменцијом није препоручљива (видјети |
| одјељак 4.4). |
| |
| QTc интервал |
| |
| Потребан је опрез уколико се оланзапин истовремено примјењује са љековима који продужавају QTc интервал (видјети одјељак 4.4). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Примјена у периоду трудноће и дојења |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Трудноћа |
| |
| Нема адекватних и добро контролисаних студија код трудница. Пацијенткиње треба савјетовати да обавијесте свог љекара ако су трудне или |
| намјеравају да остану у другом стању у току лијечења оланзапином. Међутим, због ограниченог искуства примјене код људи , оланзапин би |
| требало користити у трудноћи само ако је потенцијална корист за мајку већа од потенцијалног ризика за плод. |
| |
| Новорођенчад која су била изложена антипсихотицима (укључујући и оланзапин) током трећег триместра трудноће, су изложена ризику од |
| појаве нежељених рекција укључујући екстрапирамидални синдром и/или апстиненцијалне симптоме који могу бити различите озбиљности и |
| трајања након порођаја. Били су пријављени извјештаји о појави агитације, хипертоније, хипотоније, тремора, сомноленце, респираторних |
| потешкоћа или поремећаја у исхрани. Због тога, новорођенчад морају бити пажљиво праћена. |
| |
| Дојење |
| |
| У студијама код здравих дојиља, показано је да се оланзапин излучује у мајчино млијеко. Средња изложеност новорођенчета (mg/kg) у |
| стању равнотеже је процијењена на 1,8% од дозе коју је унијела мајка оланзапина (mg/kg). Пацијенткиње треба савјетовати да не доје |
| уколико су на терапији оланзапином. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Утицај на психофизичке способности приликом управљања моторним возилима и руковања машинама |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Нијесу спроведене студије о утицају лијека на способност управљања возилом или руковања машинама. С обзиром да оланзапин може изазвати |
| поспаност и вртоглавицу, пацијенти морају бити опрезни уколико управљају машинама и моторним возилима. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Нежељена дејства |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Одрасли |
| |
| Најчешће пријављивана нежељена дејства (код []1% пацијената) повезана са примјеном оланзапина у клиничким испитивањима су била |
| поспаност, повећање тјелесне тежине, еозинофилија, повишени нивои пролактина, холестерола, глукозе и триглицерида (видјети одјељак |
| 4.4), глукозурија, повећан апетит, вртоглавица, акатизија, паркинсонизам, леукопенија, неутропенија (видјети одјељак 4.4), |
| дискинезија, ортостатска хипотензија, антихолинергични ефекти, пролазно асимптоматско повећање јетриних трансаминаза (видјети одјељак |
| 4.4), осип, астенија, исцрпљеност, пирексија, артралгија, повећани нивои алкалне фосфатазе, високе вриједности гама |
| глутамилтрансферазе, уричне киселине и креатин фосфокиназе и едеми. |
| |
| Табела нежељених дејстава |
| |
| Наредна табела нежељених дејствава и лабораторијских налаза је добијена из спонтаних пријава и из клиничких испитивања. У оквиру сваке |
| групе учесталости, нежељена дејства су поређана према опадајућем степену озбиљности (од озбиљнијих ка мање озбиљним). |
| |
| Процјена нежељених дејстава је заснована на сљедећим подацима о учесталости: веома честа ([]10%), честа ([] 1% и < 10%), повремена ([] |
| 0.1% и < 1%), ријетка ([] 0.01% и < 0.1%), веома ријетка (< 0.01%), непозната (не могу се процијенити на основу доступних података). |
| |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Веома честа | Честа | Повремена | Ријетка | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Поремећаји крвног и лимфатичног система | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | Еозинофилија | | Тромбоцитопенија¹¹ | |
| | | | | | |
| | | Леукопенија¹⁰ | | | |
| | | | | | |
| | | Неутропенија¹⁰ | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Поремећаји имуног система | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | Преосјетљивост¹¹ | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Поремећаји метаболизма и исхране | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Добијање на | Повишени нивои | Развој или | Хипотермија¹² | |
| | тежини¹ | холестерола ^(2, 3) | погоршање | | |
| | | | дијабетеса, | | |
| | | Повишени нивои | повремено удружено | | |
| | | глукозе⁴ | са кетоацидозом | | |
| | | | или комом, | | |
| | | Повишени нивои | укључујући и неке | | |
| | | триглицерида^(2, 5) | фаталне исходе | | |
| | | | (видјети одјељак | | |
| | | Глукозурија | 4.4) ¹¹ | | |
| | | | | | |
| | | Повећан апетит | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Поремећаји нервног система | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Поспаност | Вртоглавица | Напади гдје су у | Неуролептички малигни | |
| | | | већини случајева | синдром (видјети одјељак | |
| | | Акатизија⁶ | пријављени ранији | 4.4)¹² | |
| | | | напади или фактори | | |
| | | Паркинсонизам⁶ | ризика за појаву | Симптоми након обуставе | |
| | | Дискинезија⁶ | напада¹¹ | терапије^(7, 12) | |
| | | | | | |
| | | | Дистонија | | |
| | | | (укључујући | | |
| | | | окулогирацију)¹¹ | | |
| | | | | | |
| | | | Тардивна | | |
| | | | дискинизија¹¹ | | |
| | | | | | |
| | | | Амнезија⁹ | | |
| | | | | | |
| | | | Дизартрија | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | | Епистакса⁹ | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Срчани поремећаји | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | | Брадикардија | Вентрикуларна | |
| | | | | тахикардија/фибрилација, | |
| | | | Продужење QTc | изненадна смрт (видјети | |
| | | | интервала (видјети | одјељак 4.4)¹¹ | |
| | | | одјељак 4.4) | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Поремећаји крвних судова | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Ортостатска | | Тромбоемболија | | |
| | хипотензија¹⁰ | | (укључујући | | |
| | | | емболију плућа и | | |
| | | | дубоку венску | | |
| | | | тромбозу) (видјети | | |
| | | | одјељак 4.4) | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Гастроинтестинални поремећаји | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | Благи, пролазни | Абдоминална | Панкреатитис¹¹ | |
| | | антихолинергични | дистензија⁹ | | |
| | | ефекти укључујући | | | |
| | | констипацију и сува | | | |
| | | уста | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Хепатобилијарни поремећаји | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | Пролазно, | | Хепатитис (укључујући | |
| | | асимптоматско | | хепатоцелуларно, | |
| | | повећање јетриних | | холестатско или | |
| | | трансаминаза (ALT, | | комбиновано оштећење | |
| | | AST), посебно на | | јетре)¹¹ | |
| | | почетку терапије | | | |
| | | (видјети одјељак | | | |
| | | 4.4) | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Поремећаји коже и поткожног ткива | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | Осип | Фотосензитивна | | |
| | | | реакција | | |
| | | | | | |
| | | | Алопеција | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Поремећаји коштано-мишићног и везивног ткива | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | Артралгија⁹ | | Рабдомиолиза¹¹ | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Ренални и уринарни поремећаји | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | | Уринарна | | |
| | | | инконтиненција | | |
| | | | | | |
| | | | Уринарна ретенција | | |
| | | | | | |
| | | | Отежан почетак | | |
| | | | мокрења¹¹ | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Поремећаји репродуктивног система и груди | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | Еректилна | Аменореја | Пријапизам¹² | |
| | | дисфункција код | | | |
| | | мушкараца | Повећање груди | | |
| | | | | | |
| | | Смањење либида код | Галактореја код | | |
| | | жена и мушкараца | жена | | |
| | | | | | |
| | | | Гинекомастија/ | | |
| | | | | | |
| | | | повећање груди код | | |
| | | | мушкараца | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Општи поремећаји и поремећаји на мјесту примјене | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | | Астенија | | | |
| | | | | | |
| | | Исцрпљеност | | | |
| | | | | | |
| | | Едем | | | |
| | | | | | |
| | | Пирексија¹⁰ | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Испитивања | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| | Повишени нивои | Повишене | Повишене | | |
| | пролактина у | вриједности алкалне | вриједности | | |
| | плазми⁸ | фосфатазе¹⁰ | укупног билирубина | | |
| | | | | | |
| | | Високе вриједности | | | |
| | | креатин | | | |
| | | фосфокиназе¹¹ | | | |
| | | | | | |
| | | Високе вриједности | | | |
| | | Гама | | | |
| | | Глутамилтрансферазе | | | |
| | | ¹⁰ | | | |
| | | | | | |
| | | Високе вриједности | | | |
| | | уричне киселине¹⁰ | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------+--------------------------+ |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Веома честе | Честе | Повремене | Непознате | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Трудноћа, пуереперијум и перинатална стања | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | | | Апстиненцијални | |
| | | | | синдром код | |
| | | | | новорођенчета | |
| | | | | (видјети одјељак | |
| | | | | 4.6). | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| ¹Клинички значајан пораст тјелесне тежине је процијењен на основу основних вриједности индекса тјелесне масе (BMI). Током краткотрајне |
| примјене (просјечна дужина 47 дана), пораст тјелесне тежине ≥ 7% од почетне, био је веома чест (22,2%); пораст ≥ 15% од почетне је био |
| чест (4,2%), а ≥ 25% повремен (0,8%). При дуготрајној изложености (дуже од 48 недеља) пораст тјелесне тежине је био веома чест, за ≥ |
| 7% код 64,4%, за ≥15% код 31,7%, и за ≥25% од почетне вриједности код 12,3%. |
| |
| ²Просјечна повећања вриједности липида (укупни холестерол, LDL холестерол и триглицериди) су била већа код пацијената без доказа о |
| претходним липидним дисрегулацијама. |
| |
| ³Праћене су нормалне вриједности на таште које су у оквиру референтних вриједности (< 5.17 mmol/l) а које се повећавају ка високим ([] |
| 6.2 mmol/l). Промјене у вриједностима укупног холестерола на таште од граничних које су у оквиру референтних вриједности ([] 5.17 |
| mmol/l - < 6.2 mmol/l) ка високим ([] 6.2 mmol/l) су веома честе. |
| |
| ⁴Праћене су нормалне вриједности на таште које су у оквиру референтних вриједности (< 5.56 mmol/l) а које се повећавају ка високим ([] |
| 7 mmol/l). Промјене у вредностима глукозе на таште од граничних које су у оквиру референтних вриједности ([] 5.56 mmol/l - < 7 mmol/l) |
| до високих ([] 7 mmol/l) су веома честе. |
| |
| ⁵Праћене су нормалне вриједности на таште које су у оквиру референтних вриједности (< 1.69 mmol/l) а које се повећавају ка високим ([] |
| 2.26 mmol/l). Промјене у вриједностима триглицерида на таште од граничних које су у оквиру референтних вриједности ([] 1.69 mmol/l - < |
| 2.26 mmol/l) до високих ([] 2.26 mmol/l) су веома честе. |
| |
| ⁶У клиничким испитивањима, инциденца појаве паркинсонизма и дистоније код пацијената третираних оланзапином је бројно већа, али није |
| статистички значајно различита у односу на плацеба. Пацијенти на терапији оланзапином имају нижу инциденцу појаве паркинсонизма, |
| акатизије и дистоније у поређењу са титрираним дозама халоперидола. У одсуству детаљних информација из постојеће анамнезе |
| индивидуалних акутних поремећаја и тардивних екстрапирамидалних поремећаја покрета, не може се закључити да ли оланзапин узрокује мању |
| појаву тардивне дискинезије и/или других тардивних екстрапирамидалних синдрома. |
| |
| ⁷Акутни симптоми као што су знојење, тремор, анксиозност, мучнина и повраћање су се јавили када је нагло прекинута терапија |
| оланзапином. |
| |
| ⁸У клиничким испитивањима у трајању до 12 недеља, концентрације пролактина у плазми премашиле су горњу границу нормалног опсега код |
| око 30% пацијената лијечених оланзапином који су прије почетка терапије имали нормалне вриједности пролактина. Код већине ових |
| пацијената пораст вриједности био је генерално благ и остао је у опсегу вриједности до два пута већих од горње границе нормалног |
| опсега. |
| |
| ⁹Нежељени догађаји идентификовани из клиничких испитивања а у склопу Интегралне Базе података Оланзапина |
| |
| ¹⁰Процјењено на основу мјерљивих вриједности из клиничких испитивања а у склопу Интегралне Базе података Оланзапина |
| |
| ¹¹ Нежељени догађаји идентификовани из спонтаних постмаркетиншких извјештаја са фрекфенцијом утврђеном на основу Интегралне Базе |
| података Оланзапина |
| |
| ¹² Нежељени догађаји идентификовани из спонтаних постмаркетиншких извјештаја са процјењеном фрекфренцијом горњег лимита од 95% |
| интервала поузданости а на основу Интегралне Базе података Оланзапина. |
| |
| Дуготрајна терапија ( најмање 48 недјеља) |
| |
| Однос пацијената код којих су се јавиле нежељене, клинички значајне промјене у добијању на тежини, глукозе, укупаног/LDL/HDL |
| холестерола или триглицерида повећава се током времена. Код одраслих пацијената који су на терапији 9-12 мјесеци, брзина повећања |
| средње вриједности глукозе у крви се успорава просјечно након 6 мјесеци. |
| |
| Додатне информације за специјане популације |
| |
| У клиничким испитивањима код старијих пацијената са деменцијом, терапија оланзапином је повезана са високом инциденцом смртних |
| случајева и цереброваскуларних нежељених реакција у поређењу са плацебом (видјети одјељак 4.4). Веома честе нежељене реакције које су |
| повезане са употребом оланзапина код ових пацијената биле су ненормални ход и падови. Често су забиљежене пнеумонија, повећана |
| тјелесна температура, летаргија, еритема, видне халуцинације и уринарна инконтиненција. |
| |
| У клиничким испитивањима код пацијената са психозама индукованим лијеком (допамински агонисти) а повезаним са Паркинсоновом болешћу, |
| веома често и много чешће него у плацебо групи је пријављивано погоршање симптоматологије паркинсонизма и халуцинације. |
| |
| У једном клиничком испитивању код пацијената са биполарном манијом, комбинована терапија валпроата и оланзапина резултовала је |
| инциденцом неутропеније од 4,1%; могући фактор који је могао да допринесе овоме је висока вриједност валпроата. Оланзапин примијењен у |
| комбинацији са литијумом или валпроатом доводи до веће учесталости појаве ([]10%) тремора, сувих уста, повећаног апетита, и добијања у |
| тежини. Поремећаји говора су такође често пријављивани. У току терапије оланзапином у комбинацији са литијумом или дивалпроексом, |
| повећање од []7% у односу на основну тјелесну масу се јавило у 17,45% пацијената у току акутне терапије (до 6 недјеља). Дуготрајна |
| терапија оланзапином (до 12 мјесеци ) као превенција ремисије код пацијената са биполарним поремећајем била је повезана са порастом |
| тежине од []7% у односу на основну тјелесну масу, код 39,9% пацијената. |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Оланзапин није индикован у терапији код дјеце и адолесцената испод 18 година. Иако нијесу спроведене клиничке студије које би |
| упоредиле адолесценте и одрасле, подаци из испитивања код адолесцената могли су се поредити са оним из испитивања код одраслих. |
| |
| Следеће таблице показују сумирана нежељена дејства која су пријављивана чешће код адолесцената (од 13-17 година) него код одраслих |
| пацијената или нежељена дејства која су идентификована у краткотрајним клиничким испитивањима код адолесцената. Клинички значајно |
| добијање на тежини ([] 7%) се јавља чешће код адолесцената у поређењу са одраслима. Амплитуда добијања на тежини и однос адолесцената |
| који имају клинички значајно добијање на тежини је веће код дуготрајне терапије (најмање 24 недјеље) него код краткотрајне. У оквиру |
| сваке групе учесталости, нежељена дејства су поређана према опадајућем степену озбиљност (од озбиљнијих ка мање озбиљним). Процјена |
| нежељених дејстава је заснована на сљедећим подацима о учесталости: веома честа ([]1/10), честа ((≥ 1/100 to < 1/10). |
| |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Поремећаји метаболизма и исхране | |
| | | |
| | Веома често: Добијање на тежини ¹³, повишени нивои триглицерида ¹⁴, | |
| | повећан апетит. | |
| | | |
| | Често: повишени нивои холестерола¹¹⁵ | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Поремећаји нервног система | |
| | | |
| | Веома често: Седација (укључујући: хиперсомнија, летаргија, | |
| | поспаност). | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Гастроинтестинални поремећаји | |
| | | |
| | Често: Сува уста | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Хепатобилијарни поремећаји | |
| | | |
| | Веома често: Повишени нивои јетриних трансаминаза (ALT/AST; видјети | |
| | одјељак 4.4). | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Налази | |
| | | |
| | Веома често: Смањење укупног билирубина, повишен GGT, повишени нивои | |
| | пролактина у плазми ¹⁶ . | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| ¹³Током краткотрајне примјене (просјечна дужина 22 дана), пораст тјелесне тежине ≥7% у односу на основне вриједности тјелесне масе |
| (kg), био је веома чест (40, 6%); пораст ≥15% у односу на основне вриједности тјелесне масе био је чест (7,1%), а пораст од ≥25% је |
| такође био чест (2,5%). Код дуготрајне примјене лијека (најмање 24 недјеље), код 89,4% пацијената пораст тјелесне тежине је био ≥7% у |
| односу на основне вриједности тјелесне масе , код 55,3% је био ≥15% а код 29,1% пацијената је забиљежен пораст тјелесне тежине за ≥25% |
| у односу на основне вриједности тјелесне масе. |
| |
| ¹⁴Праћене су нормалне вриједности на таште које су у оквиру референтних вриједности (< 1.016 mmol/l) а које се повећавају до високих |
| ([] 1.467 mmol/l) и промјене у вриједностима триглицерида на таште од граничних вриједности које су у оквиру референтних вриједности |
| ([] 1.016 mmol/l - < 1.467 mmol/l) до високих ([] 1.467 mmol/l). |
| |
| ¹⁵Често су примијећене промјене у вриједностима укупног холестерола на таште од нормалних основних вриједности (< 4.39 mmol/l) до |
| високих ([] 5.17 mmol/l). Веома честе су промјене у вриједностима укупног холестерола на таште од граничних вриједности које су у |
| оквиру референтних вриједности ([] 4.39 - < 5.17 mmol/l) а које се повећавају до високих ([] 5.17 mmol/l) |
| |
| ¹⁶Повишени нивои пролактина у плазми су пријављени код 47,4% адолесцентних пацијената. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Предозирање и мјере које је потребно предузети |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Знакови и симптоми |
| |
| Веома чести симптоми приликом предозирања (инциденца >10% ) укључују тахикардију, агитацију/агресивност, дисартрију, различите |
| екстрапирамидалне симптоме и смањени степен свијести у распону од седације до коме. Други медицински значајни сегменти предозирања |
| укључују делиријум, конвулзије, кому, могући неуролептични малигни синдром, респираторну депресију, аспирацију, хипертензију или |
| хипотензију, срчане аритмије (<2% случајева предозирања) и кардиопулмонарни застој. Пријављени су фатални исходи код акутног |
| предозирања дозом од 450 mg, али су пријављени и случајеви гдје предозирање дозом од око 2 g није имало летални исход. |
| |
| Терапија предозирања |
| |
| Не постоји специфичан антидот за оланзапин. Не препоручује се индукција емезе. Могу бити индиковане стандардне процедуре у третману |
| предозирања (гастрична лаважа, примјена активног угља). Показано је да истовремена примјена активног угља смањује оралну |
| биорасоположивост оланзапина за 50 до 60%. |
| |
| Потребно је започети симптоматску терапију и праћење функција виталних органа у складу са клиничком сликом, укључујући терапију |
| хипотензије и циркулаторног колапса као и потпору респираторне функције. Не треба примјењивати епинефрин, допамин, или друге |
| симпатомиметске агенсе бета-агонистистичким активношћу, обзиром да стимулација бета рецептора може погоршати хипотензију. Неопходно је |
| праћење кардиоваскуларног система, због детекције могућих аритмија. Све до опоравка пацијента потребно је наставити са праћењем и |
| блиским надзором. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Фармакодинамски подаци |
+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Фармакотерапијска група: | Диазепини, оксазепини и тиазепини |
+---------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| АТЦ код: | N05AH03 |
+---------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Фармакодинамски ефекти |
| |
| Оланзапин је антипсихотик, антиманични лијек и агенс за стабилизацију расположења са широким фармаколошким дејством које обухвата низ |
| рецепторских система. |
| |
| У предклиничким студијама, оланзапин показује широки опсег афинитета (Ki; < 100 nM) према серотонинским 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, |
| допаминским D1, D2, D3, D4, D5, холинергичким мускаринским M1-M5; α1 Адренергичким и хистаминским H1 рецепторима. Анималне |
| бихејвиоралне студије са оланзапином показале су 5HT, допамински и холинергички антагонизам, што је у складу са профилом везивања |
| оланзапина за рецепторе. У in vitro условима оланзапин је показао већи афинитет за серотонинске 5HT2 рецепторе него за допаминске D2 |
| рецепторе, тако да на моделима у in vivo условима јаче дјелује на 5 HT2 него на D2 рецепторе. Електрофизиолошке студије су показале да |
| оланзапин селективно инхибира импулсе мезолимбичких (A10) допаминергичких неурона, док на стријатусне (A9) путеве, који учествују у |
| моторици, дјелује сасвим слабо. Оланзапин редукује условни одговор са избјегавањем одређених ситуација, што је тест који је |
| индикативан за антипсихотично дејство оланзапина у дозама испод оних који изазивају каталепсију, ефекат који је, са друге стране, |
| индикативан за споредна дејства на моторику. За разлику од неких других антипсихотичких љекова, оланзапин потенцира одговор у тесту |
| „анксиозности“. |
| |
| Примјеном појединачних оралних доза оланзапина (10 mg), у студији са здравим добровољцима, помоћу позитронске емисионе томографије |
| (PET), је установљено приликом примјене да се оланзапин више везује за 5 HT2A него за D2 рецепторе. Поред тога, SPECT методом је код |
| пацијената са шизофренијом откривено да је код оних пацијената који одговарају на терапију оланзапином степен везивања за стриатусне |
| D2 рецепторе нижи него код пацијената који реагују на лијечење другим антипсихотицима или рисперидоном, док је сличан степену везивања |
| код пацијената који реагују на лијечење клозапином. |
| |
| Клиничка ефикасност |
| |
| У двије од двије плацебо контролисане студије, као и у двије од три компаративно-контролисане студије са више од 2900 пацијената са |
| шизофренијом који су испољавали и позитивне и негативне симптоме болести, оланзапин је показао статистички значајно побољшање у |
| погледу обје врсте симптома. |
| |
| У мултинационалној, двоструко слепој, компаративној студији шизофрених, шизоафективних и сродних поремећаја, која је обухватила 1481 |
| пацијента са придруженим симптомима депресије различитог степена (просјечне вриједности на почетку студије од 16,6 на Motgomeri-Asberg |
| скали за мјерење депресије), урађена је проспективна секундарна анализа података о промјени скора на примијењеној скали на почетку |
| студије па све до крајњих исхода студије. Подаци су показали статистички значајно побољшање (p=0,001) фаворизујући оланзапин (-6,0) у |
| односу на халоперидол (-3,1). |
| |
| Код пацијената са маничном или мјешовитом епизодом биполарног поремећаја, оланзапин је показао супериорну ефикасност у односу на |
| плацебо и на валпроат- семинатријум у смислу редукције симтома маније током 3 недјеље. Резултати о ефикасности оланзапина били су |
| компатибилни са халоперидолом у погледу пропорције пацијената код којих је постигнута ремисија симптома маније и депресије у току 6 и |
| 12 недјеља. У студији са пацијентима који су лијечени литијумом или валпроатом најмање 2 недјеље, додавање оланзапина у дози од 10 mg |
| (ко-терапија са литијумом или валпроатом), послије 6 недјеља резултирало је већом редукцијом симтрома маније него што је то био случај |
| при монотерапији литијумом или валпроатом. |
| |
| У студији превенције маничне епизоде која је трајала 12 мјесеци, пацијенти код којих је постигнута ремисија на терапији оланзапином |
| били су рандомизирани на групу на оланзапину и на групу на плацебу. Оланзапин је испољио статистички значајну супериорност над |
| плацебом у превенцији примарних исхода биполарног поремећаја. Такође је постојала статистички значајна предност над плацебом у погледу |
| превенције било маније, било депресије. |
| |
| У једној другој студији превенције маничне епизоде која је, такође, трајала 12 мјесеци, пацијенти код којих је постигнута ремисија са |
| комбинованом терапијом оланзапина и литијума, били су рандомизовани на оне које су добијали само оланзапин и оне који су добијали само |
| литијум (оланзапин 30,0%, литијум 38,3%; p=0,055). |
| |
| У студији у трајању од 18 мјесеци са пацијентима са маничним и мјешовитим епизодама који су стабилизовани на комбинованој терапији |
| оланзапином и неким лијеком за стабилизацију афеката (литијумом или валпроатом), дуготрајна ко-терапија овим љековима није показала |
| статистички значајно боље резултате од монотерапије само литијумом или само валпроатом у погледу одлагања рекурентних епизода, |
| дефинисано према тачно утврђеним дијагностичким критеријума. |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Искуство примјене код адолесцената (старости 13-17 година) је огранчено на податке о краткотрајној ефикасности код шизофреније (6 |
| недјеља) и маније удружене са биполарним поремећајем (3 недјеље), укључујући мање од 200 адолесцената. Оланзапин је примјењиван у |
| промјењивој дози почињући са 2.5 mg па све до 20 mg/дан. Током терапије оланзапином, код адолесцената је дошло до значајно већег |
| пораста тјелесне тежине у поређењу са одраслима. Степен промјене вриједности укупног холестерола, LDL холестерола, триглицерида и |
| пролактина на таште (видјети одјељак 4.4 и 4.8) био је већи код адолесцената него код одраслих. Нема података о одржавању ефеката, а |
| подаци о дуготрајној безбједности су ограничени (видјети одјељак 4.4 и 4.8). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Фармакокинетички подаци |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ресорпција |
| |
| Оланзапин се добро ресорбује после оралне примјене, достижући максималне концентрације у плазми унутар 5 до 8 сати. Храна не утиче на |
| ресорпцију лијека. Апсолутна биорасположивост у односу на интравенску примјену није утврђена. |
| |
| Дистрибуција |
| |
| Везивање за протеине плазме је износило око 93% за концентрације преко опсега од око 7 до приближно |
| 1000 ng/l. Оланзапин се претежно везује за албумин и алфа1-кисели гликопротеин. |
| |
| Метаболизам (Биотрансформација) |
| |
| Оланзапин се метаболише у јетри путем коњугације и оксидације. Главни метаболит у циркулацији је 10-N-глукуронид који не пролази |
| хематоенцефалну баријеру. Цитохроми P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 доприносе формирању N дезметил и 2-хидроксиметил метаболита; оба |
| метаболита показала су значајно мању фармаколошку активност од оланзапина у анималним студијама in vivo. Предоминантна активност |
| потиче од основног лијека, оланзапина. |
| |
| Елиминација |
| |
| После оралне употребе, полувријеме елиминације оланзапина код здравих особа варира у зависности од старости и пола. |
| |
| Код здравих старијих особа (преко 65 година) у односу на млађе особе, полувријеме елиминације било је дуже (51,8 насупрот 33,8 сати), |
| клиренс је био смањен (17,5 према 18,2 l/h). Уочена варијабилност фармакокинетичких параметара код старих креће се унутар опсега |
| вриједности за млађе. Код 44 пацијента са шизофренијом старијих од 65 година примјена доза од 5 до 20 mg дневно није довела до било |
| каквих промјена у профилу нежељених дејстава. |
| |
| Полувријеме елиминације било је нешто дуже код жена у односу на мушкарце (36,7 према 32,3 сата), а клиренс смањен (18,9 према 27,3 |
| l/h). Међутим, оланзапин (5-20 mg) је испољио компарабилни сигурносни профил код женских (n = 467) као и код мушких пацијената (n = |
| 869). |
| |
| Оштећена бубрежна функција |
| |
| Код пацијената са оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина <10 ml/min) у односу на здраве особе, није било значајних разлика у |
| погледу полувремена елиминације (37,7 према 32, .4 h) или клиренса (21,2 према 25,0 l/h). У студијама са маркираним оланзапином, |
| приближно 57% лијека детектовано је у урину, углавном у облику метаболита. |
| |
| Пушачи |
| Код пушача са благом хепатичком дисфункцијом полувријеме елиминације (39,3 h) било је продужено, а клиренс (18,0 l/h) снижен у односу |
| на здраве особе непушаче (48,8 h односно 14,1 l/h). |
| |
| Код непушача насупрот пушачима, независно од пола, полувријеме елиминације било је продужено (38,6h насупрот 30,4 h) и клиренс је био |
| смањен (18,6 насупрот 27,7 l/h). |
| |
| Плазма клиренс оланзапина нижи је код старијих у односу на млађе особе, код жена насупрот мушкарцима, и код непушача у односу на |
| пушаче. Међутим, магнитуда утицаја старости, пола или пушења на клиренс и на полуживот оланзапина је мала у поређењу са индивидуалном |
| варијабилношћу. |
| |
| У студији која је обухватила особе бијеле расе, јапанског и кинеског поријекла нијесу нађене разлике у |
| фармакокинетским параметрима између ове три популације. |
| |
| Listen |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Адолесценти (старости 13-17 година): Фармакокинетика оланзапина била је слична код одраслих и адолесцената. У клиничким студијама, |
| просјечна изложеност оланзапинну била је 27% већа код адолесцената. Демографске разлике између адолесцената и одраслих укључују мању |
| просјечну тјелесну тежину, као и то да мањи број адолесцената пуши. Могуће је да ови фактори доприносе већој просјечној изложености |
| која је забиљежена код адолесцената. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Претклинички подаци о безбиједности |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Акутна (појединачна-доза) токсичност |
| |
| Знаци оралне токсичности код глодара су били окарактерисани јаким неуролепичким симптомима: хипоактивност, кома, тремор, клоничке |
| конвулзије, саливација и престанак добијања на тежини. Средње леталне дозе су биле просјечно 210 mg/kg (код мишева) и 175 mg/kg (код |
| пацова). Није било смртног исхода приликом третирања паса појединачним оралним дозама до 100 mg/kg. Клинички знаци који укључују |
| седацију, атаксију, тремор, убрзан рад срца, дисање по типу дахтања, миозу и анорексију. Код мајмуна, појединачна почетна доза до 100 |
| mg/kg резултира исцрпјеношћу а, у вишим дозама, до измјењеног стања свијести. |
| |
| Токсичност поновљеном дозом |
| |
| У студијама на мишевима које трају до 3 мјесеца и до 1 године код пацова и паса, предоминантни ефекти су депресија CNS-а, |
| антихолинергични ефекти и периферни хематолошки поремећаји. Запажено је да се развила толеранција на CNS депресију. Пораст параметара |
| опадао је при вишим дозама. Реверзибилни ефекти досљедни са повећањем пролактина код пацова укључују и смањење тежине јајника и |
| материце и морфолошке промјене у вагиналном епителу и на жлијездама дојки. |
| |
| Хематолошка токсичност |
| |
| Забиљежени су ефекти на хематолошке параметре код сваке врсте, укључујући дозно-зависно смањење броја циркулишућих леукоцита код |
| мишева и неспецифичне редукције циркулишућих леукоцита код пацова; како год није пронађен доказ о цитотоксичном дејству на костне |
| сржи. Реверзибилна неутропенија, тромбоцитопенија, или анемија су се развиле код малог броја паса третираних дозом од 8 или 10 |
| mg/kg/дан.Укупна изложеност оланзапином (површина испод криве ПИК ) је 12 до15 већа него код мушкараца којима је дата доза од 12 mg. |
| Код цитопеничних паса није било нежељених дејстава на матичним и ћелијама за размножавање костне сржи. |
| |
| Репродуктивна токсичност |
| |
| Оланзапин нема тератогени ефекат. Код мужјака пацова смањење нагона за парењем је последица седације. Доза од 1.1 mg/kg (3 пута већа |
| од максималне хумане дозе) дјелује на естрогене циклусе, такође доза од 3 mg/kg (9 пута већа од максималне хумане дозе) утиче на |
| репродуктивне параметре пацова. Када се младунцима пацова даје оланзапин примијећен је застој у феталном развоју и значајно смањење |
| нивоа активности. |
| |
| Мутагеност |
| |
| Оланзапин није испољио мутагено или кластогено дјество у читавом низу стандардних тестова, укључујући тестове бактеријске мутације и |
| in vitro тестове на сисарима. |
| |
| Канцерогеност |
| |
| Засновано на подацима добијеним из студија на мишевима и пацовима, закључено је да оланзапин није канцероген. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Листа помоћних супстанци |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Таблетно језгро |
| |
| Лактоза, монохидрат |
| |
| Скроб, кукурузни |
| |
| Хидроксипропилцелулоза, нискосупституисана |
| |
| Магнезијум стеарат |
| |
| Облога таблете : (Оpadry II 33G8707 бијели ) |
| |
| Хипромелоза; |
| |
| Титан диоксид; |
| |
| Лактоза, монохидрат; |
| |
| Макрогол 4000; |
| |
| Глицеролтриацетат |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Инкомпатибилности |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Није примјењиво. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Рок употребе |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Три (3) године. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Чувати у оригиналном паковању на температури до 30°C. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Врста и садржај паковања |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Картонска кутија садржи 3 Alu-Alu блистера по 10 таблета у сваком блистеру и упутство. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити након примјене лијека |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Нема посебних захтјева. |
| |
| Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове употребе треба уклонити у складу са важећим прописима. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.7. Режим издавања лијека |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Лијек се може издавати само на љекарски рецепт. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица |
| |
| Бул. Светог Петра Цетињског 1 А, |
| |
| 81 000 Подгорица, Црна Гора |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. БРОЈ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ / ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲SIZAP^(®), филм таблете, 5 mg, блистер, 30 филм таблета: 2030/13/322 - 1371 |
| |
| ▲SIZAP^(®), филм таблете, 10 mg, блистер, 30 филм таблета: 2030/13/324 - 1372 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ /ДАТУМ ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲SIZAP^(®), филм таблете, 5 mg, блистер, 30 филм таблета: 30.08.2013 године |
| |
| ▲SIZAP^(®), филм таблете, 10 mg, блистер, 30 филм таблета: 30.08.2013 године |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. ДАТУМ ПОСЛЕДЊЕ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА САЖЕТКА ОСНОВНИХ КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Август, 2013. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+