Sitagliptin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Sitagliptin Teva, 25 mg, film tableta
Sitagliptin Teva, 50 mg, film tableta
Sitagliptin Teva, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 25 mg sitagliptina u obliku sitagliptin maleata.
Jedna tableta sadrži 50 mg sitagliptina u obliku sitagliptin maleata.
Jedna tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptin maleata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Sitagliptin Teva, 25 mg, film tableta
Bež do ružičasta, okrugla film tableta. Sa jedne strane je utisnuta
oznaka "S25", dok je druga strana bez oznake. Dimenzije: prečnik
približno 5,7 mm.
Sitagliptin Teva, 50 mg, film tableta
Bež do boje breskve, okrugla film tableta. Sa jedne strane je podiona
crta i utisnuta oznaka "S|50". Na drugoj strani je podiona crta.
Dimenzije: prečnik približno 8,2 mm.
Sitagliptin Teva, 100 mg, film tableta
Smeđa do narandžasta, okrugla film tableta. Sa jedne strane je podiona
crta i utisnuta oznaka "S|100". Na drugoj strani je podiona crta.
Dimenzije: prečnik približno 9,7 mm.
50 mg i 100 mg: Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Sitagliptin Teva je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije
kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2:
kao monoterapija:
- kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a kod kojih je
primjena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili
nepodnošenja lijeka.
kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne
primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i metformina.
- sulfonilureom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i maksimalne
podnošljive doze sulfoniluree, i kada je primjena metformina
neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja lijeka.
- agonistima peroksizom proliferator-aktiviranih γ receptora (engl.
peroxisome proliferator-
activated receptor gamma, PPARγ) (na primjer: tiazolidindion), kada je
primjena PPARγ agonista odgovarajuća i kada adekvatna kontrola
glikemije ne može da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih
vježbi i PPARγ agonista.
kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- sulfonilureom i metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može
da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i dvostruke
terapije ovim ljekovima.
- PPARγ agonistom i metforminom, kada je primjena agonista PPARγ
odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i dvostruke terapije
ovim ljekovima.
Lijek Sitagliptin Teva je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu
(sa metforminom ili bez njega) kada adekvatna kontrola glikemije ne može
da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i stabilne doze
insulina.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se lijek Sitagliptin
Teva primjenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARγ agonistom,
doza metformina i/ili PPARγ agoniste treba da ostane ista, uz
istovremenu primjenu lijeka Sitagliptin Teva.
Kada se lijek Sitagliptin Teva daje u kombinaciji sa sulfonilureom ili
insulinom, trebalo bi razmotriti primjenu niže doze sulfoniluree ili
insulina da bi se smanjio rizik za nastanak hipoglikemije (vidjeti dio
4.4).
Ako pacijent propusti dozu lijeka Sitagliptin Teva, treba da je uzme čim
se sjeti. U jednom istom danu ne smije da se uzima dvostruka doza
lijeka.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primjene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim
antidijabetikom, potrebno je da se provjere uslovi za primjenu ovih
ljekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min) nije potrebno
prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do <
60 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu.
Doza lijeka Sitagliptin Teva kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) je 50 mg, jednom dnevno.
Doza lijeka Sitagliptin Teva kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) ili kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (GFR < 15 ml/min) uključujući
pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, iznosi
25 mg jednom dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na vremenski
raspored dijalize.
Budući da se doza lijeka prilagođava na osnovu stanja bubrežne funkcije,
preporučuje se da se, prije početka terapije lijekom Sitagliptin Teva,
kao i u redovnim razmacima nakon toga, uradi procjena bubrežne funkcije
pacijenta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka. Lijek Sitagliptin Teva nije
ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se
savjetuje oprez (vidjeti dio 5.2).
Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje funkcije jetre uticati na
farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka na osnovu godina starosti
pacijenta.
Pedijatrijski pacijenti
Lijek Sitagliptin Teva se zbog nedovoljne efikasnosti ne smije
primjenjivati kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina.
Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1. i 5.2. Lijek
Sitagliptin Teva nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od
10 godina.
Način primjene
Lijek Sitagliptin Teva može da se uzima sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu sitagliptin ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. (vidjeti djelove 4.4. i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Lijek Sitagliptin Teva ne treba da se daje pacijentima sa dijabetesom
tip 1 niti treba da se primjenjuje za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba DDP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom
akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol.
Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja
sitagliptina (sa suportivnom terapijom ili bez nje), ali su ipak
zabilježeni veoma rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog
pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje
pankreatitisa, treba prekinuti primjenu lijeka Sitagliptin Teva, kao i
primjenu svih drugih potencijalno sumnjivih ljekova. Ukoliko se akutni
pankreatitis dijagnostikuje, terapiju lijekom Sitagliptin Teva ne treba
ponovo uvoditi. Posebnu pažnju je potrebno obratiti na pacijente koji su
bolovali od pankreatitisa.
Hipoglikemija pri kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim
ljekovima
U kliničkim ispitivanjima u kojima je lijek Sitagliptin Teva
primjenjivan kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji sa ljekovima za
koje se zna da ne dovode do pojave hipoglikemije (na primjer: metformin
i/ili PPARγ agonist), učestalost hipoglikemije zabilježene kod primjene
sitagliptina bile su slične onim uočenim kod pacijenata koji su dobijali
placebo. Hipoglikemija je zabilježena prilikom kombinovane primjene
sitagliptina sa insulinom ili sulfonilureom. Stoga, da bi se smanjio
rizik za pojavu hipoglikemije, treba razmotriti primjenu niže doze
sulfoniluree ili insulina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja koncentracija
sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom, preporučuje se primjena nižih doza lijeka
kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min, kao i kod pacijenata u terminalnoj
fazi bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj
dijalizi (vidjeti djelove 4.2. i 5.2).
Ako se planira primjena sitagliptina u kombinaciji sa drugim
antidijabeticima kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebno
je da se prije toga uradi provjera uslova za korišćenje ovih ljekova kod
tih pacijenata.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin. Ove
reakcije uključuju anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promjene na
koži, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom. Ove reakcije su se
pojavljivale u vremenu od prva 3 mjeseca nakon početka terapije, a neki
slučajevi su čak prijavljeni odmah nakon uzimanja prve doze lijeka.
Ukoliko se sumnja na postojanje reakcije preosjetljivosti, treba
prekinuti uzimanje lijeka Sitagliptin Teva, uraditi procjenu drugih
mogućih uzroka za pojavu date reakcije, i uvesti alternativnu terapiju
za dijabetes.
Bulozni pemfigoid
Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježen je bulozni pemfigoid kod
pacijenata koji uzimaju DPP-4 inhibitore, uključujući sitagliptin.
Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom
lijeka Sitagliptin Teva.
Pomoćne supstance
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na sitagliptin
Dolje navedeni klinički podaci ukazuju na to da postoji mali rizik za
pojavu klinički značajnih interakcija sa drugim istovremeno
primijenjenim ljekovima.
In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima
CYP2C8. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, metabolizam,
uključujući i onaj koji se odvija preko CYP3A4, ima veoma malu ulogu u
klirensu sitagliptina. Metabolizam može da ima značajniju ulogu u
eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega ili kod terminalne bubrežne bolesti. Iz ovog razloga, postoji
mogućnost da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol,
ritonavir, klaritromicin) mogu da promijene farmakokinetiku sitagliptina
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata
u terminalnoj fazi bubrežne bolesti. U kliničkim studijama nijesu
ispitivani efekti snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega.
In vitro ispitivanja transportnih procesa pokazala su da je sitagliptin
supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (OAT3).
Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3, mada
se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija mali.
Nije sprovođeno in vivo ispitivanje istovremene primjene sa inhibitorima
OAT3.
Metformin: Istovremena primjena višestrukih doza metformina od 1000 mg,
dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih
promjena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom
tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procjene efekta
ciklosporina, snažnog inhibitora p- glikoproteina, na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremena primjena pojedinačne oralne doze sitagliptina
od 100 mg i pojedinačne oralne doze ciklosporina od 600 mg dovela je do
povećanja površine ispod krive (PIK) sitagliptina za oko 29% i C_(max)
za oko 68%. Ne smatra se da su ove promjene u farmakokinetici
sitagliptina klinički značajne. Nije došlo do značajne promjene u
bubrežnom klirensu sitagliptina. Stoga se i ne očekuju značajne
interakcije ni sa drugim inhibitorima p-glikoproteina.
Efekat sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina
u plazmi. Nakon primjene digoksina u dozi od 0,25 mg istovremeno sa
sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u
plazmi povećao se prosječno za 11%, a vrijednosti C_(max) u plazmi za
prosječno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim,
potrebno je da se prate pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave
toksičnosti digoksina kada se digoksin i sitagliptin primjenjuju
istovremeno.
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje
CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno
promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
roziglitazona, varfarina niti oralnih kontraceptiva, što je i in vivo
dokaz da postoji veoma mala sklonost za izazivanje interakcija sa
supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona
(OCT). Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za
ljude.
Trudnoća
Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala postojanje
reproduktivne toksičnosti pri primjeni visokih doza (vidjeti dio 5.3).
Mogući rizik za ljude nije poznat. Usljed nedostatka podataka o primjeni
kod ljudi, lijek Sitagliptin Teva se ne smije uzimati u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se sitagliptin izlučuje u
mlijeko ženki. Lijek Sitagliptin Teva se ne smije uzimati tokom perioda
dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Sitagliptin Teva nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su zabilježeni
slučajevi vrtoglavice i pospanosti.
Pored toga, pacijente treba upozoriti da postoji rizik od pojave
hipoglikemije kada se lijek Sitagliptin Teva uzima istovremeno sa
sulfonilureom ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije kada
se lijek davao u kombinaciji sa sulfonilureom (4,7% - 13,8%) i insulinom
(9,6%). (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu (Tabela 1), a na osnovu
klase sistema organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija
definiše se kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <1/10);
povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do <1/1.000); veoma
rijetko (<1/10.000) i nepoznato (ne može da se procijeni na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao monoterapije i
iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjeno dejstvo | Učestalost neželjenog dejstva |
+=====================================+=====================================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| trombocitopenija | Rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| reakcije preosjetljivosti | Nepoznata učestalost |
| uključujući anafilaktičke odgovore | |
| *,† | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hipoglikemija^(†) | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| glavobolja | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| vrtoglavica | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intersticijalna bolest pluća^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| konstipacija | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| povraćanje^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akutni pankreatitis^(*,†,‡) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | Nepoznata učestalost |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda ^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| pruritus^(*) | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| angioedem^(*,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| osip^(*,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| urtikarija^(*,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| kožni vaskulitis^(*,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| eksfolijativna stanja kože | Nepoznata učestalost |
| uključujući Stevens-Johnsonov | |
| sindrom ^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bulozni pemfigoid^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artralgija^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| mialgija^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u leđima^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artropatija^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog trakta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| oštećenje funkcije bubrega^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akutna bubrežna insuficijencija^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Neželjena dejstva koja su zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet.
† Vidjeti dio 4.4.
‡Vidjeti u daljem tekstu rezultate TECOS kardiovaskularne studije
bezbjednosti
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem
lijeka, neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod bar 5% pacijenata i češće
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom uključivale su infekciju
gornjeg dijela respiratornog trakta i nazofaringitis.
Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom koje su se javljale češće kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom (nisu dostigle nivo od 5%, ali su se pojavljivale
sa incidencom za > 0,5% višom kod pacijenata na terapiji sitagliptinom
od one koju je imala kontrolna grupa) uključivale su osteoartritis i bol
u ekstremitetima.
Neke neželjene reakcije su zabilježene češće u ispitivanjima kombinovane
primjene sitagliptina sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u
ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo
hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom sulfoniluree i
metformina), influencu (česta sa insulinom (sa ili bez metformina)),
mučninu i povraćanje (česta sa metforminom), flatulenciju (česta sa
metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta sa kombinacijom
sulfoniluree i metformina), periferni edem (česta sa pioglitazonom ili
kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju
(povremena sa metforminom) i suvoću usta (povremena sa insulinom (sa ili
bez metformina)).
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata s
dijabetesom mellitus tipa 2 u uzrastu od 10 do 17 godina profil
neželjenih dejstava bio je uporediv sa onim zabilježenim kod odraslih.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivala je 7332 pacijenata liječenih sitagliptinom u dozi od 100 mg
dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73
m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata
predviđenoj za liječenje. Obje terapije su bile dodatak standardnoj
terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c)
i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih
neželjenih reakcija kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je
slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata
liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo;
incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu primjenjivali
insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali
placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila
je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata
koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima,
korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji,
u kojoj je primjenjivana doza sitagliptina od 800 mg, uočeno je
minimalno povećanje QTc intervala, koje se ne smatra klinički značajnim.
Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama iznad 800 mg. U
studijama faze I, u kojima su primjenjivane višestruke doze lijeka,
nijesu uočene klinički značajne neželjene reakcije povezane sa dozom
sitagliptina kada je lijek primjenjivan u dozama do 600 mg dnevno, tokom
10 dana, i u dozama od 400 mg dnevno, tokom najviše 28 dana.
U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene suportivne mjere, na
primjer: uklanjanje neapsorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta,
uključivanje kliničkog monitoringa (uključujući i elektrokardiogramski
nalaz), i uvođenje suportivne terapije, ukoliko je potrebno.
Sitagliptin se može u maloj mjeri ukloniti iz organizma dijalizom. U
kliničkim studijama, oko 13,5% unijete doze lijeka uklonjeno je iz
organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Ukoliko je to
klinički opravdano, može da se razmotri produženje hemodijalize. Nije
poznato da li sitagliptin može da se ukloni iz organizma peritonealnom
dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)
ATC kod: A10BH01
Mehanizam dejstva
Lijek Sitagliptin Teva pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih
ljekova koji se nazivaju inhibitori dipeptidilpeptidaze 4 (DPP-4).
Poboljšanje kontrole glikemije uočeno kod primjene ovog lijeka
vjerovatno se postiže preko povećanja vrijednosti aktivnih hormona
inkretina. Inkretini, uključujući glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i
glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid (GIP), oslobađaju se iz
crijeva tokom dana, a njihove vrijednosti se povećavaju kao odgovor na
unošenje hrane. Inkretini su dio endogenog sistema koji je uključen u
fiziološku kontrolu homeostaze glukoze. Kada je koncentacija glukoze u
krvi normalna ili povišena, GLP- 1 i GIP povećavaju sintezu insulina i
njegovo lučenje iz beta ćelija pankreasa preko intracelularnih signalnih
puteva, uz učešće cikličnog AMP. Kada su životinjama sa dijabetesom tip
2 davani GLP-1 ili inhibitori DPP-4, uočeno je poboljšanje odgovora beta
ćelija na glukozu i stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su
vrijednosti insulina povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u
tkivu. Pored toga, GLP-1 smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija
pankreasa. Smanjene vrijednosti glukagona, uz povećane vrijednosti
insulina, dovode do smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat
ima smanjenje koncentracije glukoze u krvi.
Efekti GLP-1 i GIP su zavisni od glukoze tako da, kada su koncentracije
glukoze u krvi niske, GLP-1 ne dovodi do stimulacije oslobađanja
insulina i supresije lučenja glukagona. I GLP-1, i GIP povećavaju
stimulaciju oslobađanja insulina kada se koncentracije glukoze povećaju
iznad normalnih koncentracija. Pored toga, GLP-1 ne remeti normalan
odgovor glukagona na hipoglikemiju. Aktivnost GLP-1 i GIP ograničava
DPP-4 enzim, koji brzo hidrolizuje inkretinske hormone i dovodi do
nastanka neaktivnih produkata. Sitagliptin sprečava hidrolizu
inkretinskih hormona od strane DPP-4 i, na taj način, povećava
koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u plazmi. Ovakvim povećanjem
vrijednosti aktivnih inkretina, sitagliptin povećava lučenje insulina i
snižava nivoe glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi.
Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa hiperglikemijom, ove promjene u
koncentracijama insulina i glukagona dovode do smanjenja vrijednosti
hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)) i sniženja postprandijalnih koncentracija
glukoze i koncentracije glukoze natašte. Glukozno-zavisni mehanizam
dejstva sitagliptina razlikuje se od mehanizma dejstva derivata
sulfoniluree, koji povećavaju insulinsku sekreciju čak i kada su
koncentracije glukoze niske, što može da dovede do pojave hipoglikemije
kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod zdravih osoba.
Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor enzima DPP-4 i, pri
terapijskim koncentracijama, ne inhibiše njemu vrlo srodne enzime DPP-8
ili DPP-9.
U jednoj dvodnevnoj studiji na zdravim dobrovoljcima, sitagliptin, kada
je primjenjivan kao monoterapija, doveo je do povećanja koncentracija
aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog
povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1. Istovremena primjena
sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan efekat na koncentracije
aktivnog GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog
GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kod
odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2 kada je primjenjivan kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima (vidjeti Tabelu 2).
Sprovedene su dvije studije za procjenu efikasnosti i bezbjednosti
monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija
sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA_(1c), koncentracije glukoze natašte (engl.
fasting plasma glucose, FPG) i koncentracije postprandijalne glukoze dva
sata nakon jela, u dvije kliničke studije, od kojih je jedna trajala 18
nedjelja, a druga 24 nedjelje. Uočeno je poboljšanje surogat markera
funkcije beta ćelija, uključujući procjenu modela homeostaze beta ćelija
(engl. Homeostasis Model Assessment-β, HOMA–β), odnos proinsulina i
insulina, i mjere odgovora beta ćelija na osnovu testa podnošljivosti
često uzorkovanih obroka. Uočena učestalost hipoglikemije kod pacijenata
koji su primali sitagliptin bila je slična onoj kod ispitanika koji su
dobijali placebo. Nije došlo do porasta tjelesne mase u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali
sitagliptin u obe studije, u poređenju sa malim smanjenjem tjelesne mase
u grupi koja je dobijala placebo.
U dvije 24-nedjeljne studije u kojima je sitagliptin primjenjivan kao
dodatna terapija – u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u
drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom, terapija sitagliptinom u dozi od
100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih
parametara u poređenju sa placebom. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu
na vrijednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji
su primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. U ovim
studijama zabilježena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata
koji su primali sitagliptin i u grupi koja je dobijala placebo.
24-nedjeljno, placebom kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da bi se
procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija monoterapiji
glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom.
Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom i kombinovanoj
terapiji glimepiridom i metforminom dovelo je do značajnog poboljšanja u
glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin
zabilježeno je malo povećanje tjelesne mase u poređenju sa ispitanicima
koji su dobijali placebo.
26-nedjeljno, placebom kontrolisano ispitivanje dizajnirano je da bi se
procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj
terapiji pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina
pioglitazonu i metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u
glikemijskim parametrima. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. Takođe,
učestalost pojave hipoglikemije bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i onih koji su primali placebo.
24-nedjeljno, placebom kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da bi se
procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija insulinu (u
stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedjelja), sa metforminom ili bez njega
(u dozi od najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu
mješavinu insulina („pre-mixed“), srednja dnevna doza je bila 70,9
i.j./dan. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina
(primali su srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin), srednja dnevna
doza je bila 44,3 i.j./dan. Dodavanje sitagliptina insulinu ostvarilo je
značajno poboljšanje u glikemijskim parametrima. Promjena u tjelesnoj
masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja u obje grupe nije
bila značajna.
U 24-nedjeljnom, placebom kontrolisanom, faktorijalnom ispitivanju
inicijalne terapije, sitagliptin je primjenjivan u dozi od 50 mg dva
puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta
dnevno). Uočeno je značajno poboljšanje u glikemijskim parametrima u
odnosu na monoterapiju ovim ljekovima. Smanjenje tjelesne mase kod
pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je
slično kao i kod onih koji su primali samo metformin ili placebo. Nijesu
uočene promjene u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja kod
pacijenata koji su primali samo sitagliptin. Učestalost hipoglikemije
bila je slična u svim terapijskim grupama.
Tabela 2. Vrijednosti HbA_(1c) u placebom kontrolisanim studijama
monoterapije i kombinovane terapije*
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Studija | Srednja vrijednost | Srednja | Srednja vrijednost |
| | HbA_(1c) (%) | vrijednosti | promjene |
| | | promjene | HbA_(1c) (%)^(†) |
| | | HbA_(1c) (%)^(†) u | |
| | | odnosu na | nakon korekcije u |
| | | vrijednost na | odnosu na placebo |
| | | početku studije | |
| | | | (95 % CI) |
+=====================+====================+====================+====================+
| Ispitivanja monoterapije |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.0 | -0.5 | -0.6^(‡) |
| | | | |
| jednom dnevno^(§) | | | (-0.8, -0.4) |
| | | | |
| (N=193) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.0 | -0.6 | -0.8^(‡) |
| jednom dnevno^(II) | | | |
| | | | (-1.0, -0.6) |
| (N=229) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.0 | -0.7 | -0.7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0.8, -0.5) |
| terapiji | | | |
| metforminom^(II) | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.1 | -0.9 | -0.7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| | | | (-0.9, -0.5) |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom^(II) | | | |
| (N=163) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.4 | -0.3 | -0.6^(‡) |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-0.8, -0.3) |
| dodatak postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| glimepiridom^(II) | | | |
| | | | |
| (N=102) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.3 | -0.6 | -0.9^(‡) |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-1.1, -0.7) |
| dodatak postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| glimepiridom i | | | |
| | | | |
| metforminom^(II) | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.8 | -1.2 | -0.7^(‡) |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-1.0, -0.5) |
| dodatak postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom i | | | |
| metforminom^(#) | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Inicijalna terapija | 8.8 | -1.4 | -1.6^(‡) |
| (dva puta | | | |
| dnevno)^(II): | | | (-1.8, -1.3) |
| sitagliptin 50 mg + | | | |
| metformin 500 mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Inicijalna terapija | 8.8 | -1.9 | -2.1^(‡) |
| (dva | | | |
| | | | (-2.3, -1.8) |
| puta dnevno)^(II): | | | |
| sitagliptin 50 mg + | | | |
| metformin 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.7 | -0.6^(¶) | -0.6^(‡,¶) |
| jednom dnevno kao | | | |
| | | | (-0.7, -0.4) |
| dodatak postojećoj | | | |
| terapiji insulinom | | | |
| (+/- | | | |
| metformin)^(II) | | | |
| | | | |
| (N=305) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(*) Populacija svih liječenih pacijenata (analiza po planiranom planu
ispitivanja., engl. intention-to-treat analysis).
^(†) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne
antihiperglikemijske terapije i vrijednostima na početku ispitivanja.
^(‡) p<0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana
terapija.
^(§) HbA_(1c) (%) nakon 18 nedjelja terapije.
^(II) HbA_(1c) (%) nakon 24 nedjelja terapije.
^(#) HbA_(1c) (%) nakon 26 nedjelja terapije.
^(¶) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena primjeni
metformina na prvom pregledu (da/ne), primjeni insulina na prvom
pregledu (fiksna mješavina insulina naspram srednjedjelujući ili
dugodjelujući) i vrijednostima na početku ispitivanja. Razlike u
interakcijama u terapiji prema stratumima (primjena metformina i
insulina) nijesu bile značajne (p>0,10).
24-nedjeljno aktivno metforminom kontrolisano ispitivanje dizajnirano je
da bi se procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina u dozi od 100
mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522) kod
pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a koji nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4
mjeseca). Srednja doza metformina bila je oko 1900 mg na dan. Smanjenje
vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na srednju vrijednost sa početka
ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin
(analiza po realizovanom planu ispitivanja, engl. per-protocol
analysis). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih reakcija, za
koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem lijeka, kod pacijenata koji
su liječeni sitagliptinom bila je 2,7%, u poređenju sa 12,6% kod
pacijenata koji su dobijali metformin. Učestalost hipoglikemije nije se
značajno razlikovala između dvije terapijske grupe (1,3% za sitagliptin
i 1,9% za metformin). U obje ispitivane grupe došlo je do smanjenja
tjelesne mase u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za
sitagliptin i -1,9 kg za metformin).
U jednom ispitivanju u kojem su poređene efikasnost i bezbjednost
dodatne terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili
glipizidom (derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna
kontrola glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom,
sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju
vrijednosti HbA_(1c). Srednja doza glipizida koja je korišćena u
poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod oko 40% pacijenata, tokom
cijelog trajanja ispitivanja, bilo je potrebno davati dozu glipizida od
≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid,
veći broj pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da
prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su
primali sitagliptin zabilježeno je značajno prosječno smanjenje tjelesne
mase u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, u poređenju sa
značajnim povećanjem tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali
glipizid (-1,5 kg naspram +1,1 kg). U ovom ispitivanju, u grupi koja je
primala sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i
insulina, što je pokazatelj efikasnosti sinteze i oslobađanja insulina.
Nasuprot tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali
glipizid. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena
sitagliptinom bila je značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi
liječenoj glipizidom (32,0%).
24-nedjeljno placebom kontrolisano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede insulina,
efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glarginom, sa metforminom ili bez njega (najniža doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA1c su bile
8,74%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dan. Pacijentima je data
instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu vrijednosti
glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24. nedjelji,
povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dan kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dan kod pacijenata koji su koristili
placebo. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod pacijenata liječenih
sitagliptinom i insulinom (sa metforminom ili bez njega) je bilo -1,31%,
u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin
(sa metforminom ili bez njega), što predstavlja razliku od -0,45%
[95%CI: -0,60; -0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod
pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa
metforminom ili bez njega) i 36,8% kod pacijenata koji su koristili
placebo i insulin (sa metforminom ili bez njega). Razlika je uglavnom
posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli
tri ili više epizoda hipoglikemije (9,4 naspram 19,1%). Nema razlike u
učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Ispitivanje u kojem su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedeno
je na pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U
ovo ispitivanje uključena su 423 pacijenta sa hroničnim oštećenjem
funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50
ml/min). Nakon 54 nedjelje terapije, srednje smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja bilo je -0,76% u
grupi koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (analiza po realizovanom planu ispitivanja). U ovom
ispitivanju, profil efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u dozama od
25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u
drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom
bila je značajno manja (6,2%) od učestalosti u grupi liječenoj
glipizidom (17,0%). Takođe je zabilježena značajna razlika između dvije
terapijske grupe po pitanju promjene u tjelesnoj masi u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin; +1,2 kg za
glipizid).
Drugo ispitivanje u kojem su poređeni sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedeno je na
129 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su bili na
dijalizi. Nakon 54 nedjelje terapije, prosječno smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja bilo je -0,72% u
grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na terapiji
glipizidom. U ovom ispitivanju, profil efikasnosti i bezbjednosti
sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan
profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno
različita između dvije terapijske grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid
10,8%).
U drugom ispitivanju, u koje je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bile
slične kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedjelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i glukoze u krvi natašte (sitagliptin -25,5 mg/dL; placebo -3,0
mg/dL) uglavnom su bila slična vrijednostima zabilježenim u drugim
ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Ispitivanje TECOS je bilo randomizovano ispitivanje sprovedeno na 14671
pacijenta, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²)
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji usmjerenoj na
regionalne standardne vrijednosti HbA_(1c) i faktore KV rizika. U
ispitivanje nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio
< 30 ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
vrijednosti HbA_(1c) između grupe liječene sitagliptinom i one koja je
primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p <
0,001.
Primarna kardiovaskularna krajnja tačka ispitivanja se sastojala od
prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije
zbog nestabilne angine. Sekundarne kardiovaskularne krajnje tačke
ispitivanja uključivale su: prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizacija zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon srednjeg vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| | | | | | | |
+:===================:+:===============:+:================:+:===============:+:================:+:===============:+:================:+
| | Sitagliptin 100 mg | Placebo | Hazard Ratio | p-vrijednost^(†) |
| | | +-----------------+ |
| | | | (95% CI) | |
| +-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+ |
| | N (%) | Stopa | N (%) | Stopa | | |
| | | | | | | |
| | | incidence | | incidence | | |
| | | | | | | |
| | | na 100 | | na 100 | | |
| | | | | | | |
| | | pacijent-godina* | | pacijent-godina* | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Analiza u populaciji pacijenta predviđenoj za liječenje |
+---------------------+------------------------------------+------------------------------------+-----------------+------------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0.98 | <0.001 |
| | | | (0.89–1.08) | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ | |
| Primarna | 839 (11.4) | 4.1 | 851 (11.6) | 4.2 | | |
| objedinjena krajnja | | | | | | |
| tačka ispitivanja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+---------------------+ | | | | | |
| | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Sekundarna | 745 (10.2) | 3.6 | 746 (10.2) | 3.6 | 0.99 | <0.001 |
| objedinjena krajnja | | | | | (0.89–1.10) | |
| tačka ispitivanja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Sekundarni ishod |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Smrt zbog | 380 (5.2) | 1.7 | 366 (5.0) | 1.7 | 1.03 | 0.711 |
| kardiovaskularnog | | | | | (0.89-1.19) | |
| uzroka | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 300 (4.1) | 1.4 | 316 (4.3) | 1.5 | 0.95 | 0.487 |
| infarkta miokarda | | | | | (0.81–1.11) | |
| (sa smrtnim ishodom | | | | | | |
| i bez njega) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 178 (2.4) | 0.8 | 183 (2.5) | 0.9 | 0.97 | 0.76 |
| moždanog udara (sa | | | | | (0.79–1.19) | |
| smrtnim ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 116 (1.6) | 0.5 | 129 (1.8) | 0.6 | 0.90 | 0.419 |
| zbog nestabilne | | | | | (0.70–1.16) | |
| angine | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Smrt zbog bilo kog | 547 (7.5) | 2.5 | 537 (7.3) | 2.5 | 1.01 | 0.875 |
| uzroka | | | | | (0.90–1.14) | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 228 (3.1) | 1.1 | 229 (3.1) | 1.1 | 1.00 | 0.983 |
| zbog srčane | | | | | (0.83–1.20) | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
^(*) Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 ×
(ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom primjenljivog
perioda izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
^(†) Zasnivano na Coxovom modelu stratifikovanom prema regijama. Za
objedinjene krajnje tačke ispitivanja, p-vrijednosti odgovaraju
ispitivanju inferiornosti kojim se želi dokazati da je Hazard Ratio
manji od 1,3. Za sve ostale krajnje tačke ispitivanja, p-vrijednosti
odgovaraju ispitivanju razlika u vrjiednosti Hazard Ratio.
^(‡) Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja
Pedijatrijska populacija
Sprovedeno je 54-nedeljno, dvostruko slijepo ispitivanje kako bi se
procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina u dozi od 100 mg
jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina)
sa dijabetesom tipa 2 koji najmanje 12 nedelja nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (uz HbA1c od 6,5% do 10%) ili koji su
najmanje 12 nedelja primali stabilnu dozu insulina (uz HbA1c od 7% do
10%). Pacijenti su bili randomizovani da primaju sitagliptin u dozi od
100 mg jednom dnevno ili placebo tokom 20 nedjelja.
Srednja vrijednost HbA1c na početku ispitivanja iznosila je 7,5%.
Liječenje sitagliptinom u dozi od 100 mg nije dovelo do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA1c u 20. nedjelji. Sniženje vrijednosti HbA1c
kod pacijenata liječenih sitagliptinom (N=95) iznosilo je 0,0%, dok je
kod onih koji su primali placebo (N=95) iznosilo 0,2%, što predstavlja
razliku od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Vidjeti dio 4.2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca, lijek se brzo resorbuje, uz postizanje maksimalnih
koncentracija u plazmi (srednje t_(max)) u vremenu od 1 do 4 sata nakon
doziranja. Srednja vrijednost PIK sitagliptina iznosila je 8,52 µM•h, a
C_(max) 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%.
Pošto istovremeno uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti sa
sitagliptinom nema uticaj na farmakokinetiku lijeka, lijek Sitagliptin
Teva može da se uzima sa hranom ili bez nje.
PIK sitagliptina u plazmi povećava se na dozno-zavisan način.
Dozno-zavisno povećanje nije utvrđeno za vrijednosti C_(max) i C_(24h)
(povećanje C_(max) bilo je veće od dozno-zavisnog, a C_(24h) manje od
povećanja proporcionalnog dozi).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
nakon intravenske primjene pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina
zdravim dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Frakcija sitagliptina koja
se reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).
Metabolizam
Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromijenjenom obliku putem urina,
a manji dio se metaboliše. Oko 79% unijete doze sitagliptina se izluči u
nepromijenjenom obliku putem urina.
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina, oko
16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno
je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni
mogli da daju doprinos inhibitornom efektu sitagliptina na DPP-4 u
plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj mjeri
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i
CYP1A2.
Eliminacija
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina kod
zdravih dobrovoljaca, oko 100% unijete radioaktivnosti se izluči putem
fecesa (13%) i urina (87%) u vremenu od nedjelju dana nakon doziranja.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon primjene
oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je oko 12,4 sata. Kada se daje u
višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina.
Bubrežni klirens iznosio je oko 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem bubrežne ekskrecije i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog
transportera organskih anjona-3 (hOAT-3), koji bi mogao biti uključen u
bubrežnu eliminaciju sitagliptina. Klinički značaj hOAT-3 za transport
sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina, koji bi takođe mogao biti uključen u posredovanje
bubrežne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor
p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin nije in
vitro inhibisao OAT3 (IC50=160 µM) niti transport posredovan preko
p-glikoproteina (do 250 µM) pri terapijski relevantnim koncentracijama u
plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je ispoljio mali efekat
na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na to da sitagliptin
može da bude slab inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedeno je otvoreno ispitivanje u kojem je primjenjivana pojedinačna
doza u cilju procjene farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg)
kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije
bubrega u poređenju sa zdravim dobrovoljcima u kontrolnoj grupi. U
ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne
bolesti na hemodijalizi. Dodatno, pomoću populacijskih farmakokinetičkih
analiza procijenjeni su uticaji oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
terminalnu bubrežnu bolest).
U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 ml/min) i pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) PIK je
bio povišen približno 1,2 puta, odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja
ovog reda nijesu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno
prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do <
45 ml/min) PIK sitagliptina u plazmi je bio otprilike dvostruko povećan,
a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30
ml/min), uključujući i pacijenate u terminalnoj fazi bubrežne bolesti
koji su na hemodijalizi, to povećanje je bilo četvorostruko. Sitagliptin
se umjereno uklanjao iz organizma hemodijalizom (13,5% tokom
hemodijalize u trajanju od 3 do 4 sata, koja je započeta 4 sata nakon
doziranja lijeka). Da bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi
slične onima kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje
se primjena nižih doza pacijentima sa GFR < 45 ml/min (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Sitagliptin Teva kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9).
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin
primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje
funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu godina starosti pacijenta.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka faze I i faze II,
godine starosti nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina. Stariji pacijenti (65 do 80 godina starosti) su imali za
oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u poređenju sa mlađim
pacijentima.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200
mg) ispitivana je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17
godina) sa dijabetesom tipa 2. U toj je populaciji PIK sitagliptina u
plazmi prilagođen za dozu bio približno 18% niži nego kod odraslih
pacijenata sa dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Ta se
razlika u odnosu na odrasle pacijente ne smatra klinički značajnom s
obzirom na ujednačen farmakokinetički/farmakodinamički odnos između doza
od 50 mg i 100 mg. Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa
tjelesne mase pacijenta. Prema podacima iz kompozitne analize
farmakokinetičkih podataka faze I i populacionoj farmakokinetičkoj
analizi podataka faze I i faze II, ove karakteristike nemaju klinički
značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrege i jetru pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa
izloženosti kod ljudi, dok je nivo izloženosti bez efekta uočen pri
izloženostima koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi.
Pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće od
nivoa kliničke izloženosti, kod glodara su uočene abnormalnosti na
sjekutićima. U ovoj 14-nedjeljnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti
bez efekta bio je pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile
58 puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih
nalaza za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća
od nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani
sa primijenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na
neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u
vidu bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili
pogrbljenog držanja tijela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena
veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su
proizvele sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod
ljudi. Nivo izloženosti bez efekta za ove nalaze bio je pri nivou
izloženosti koja je bila 6 puta veća od kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina.
Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je
uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj
izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući
da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa
indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod
pacova je vjerovatno sekundarna posljedica hronične hepatotoksičnosti
usljed primjene ove visoke doze. Zbog visoke bezbjednosne margine (19
puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta), smatra se da ove
neoplastične promjene nijesu značajne u slučaju primjene lijeka kod
ljudi.
Kada je sitagliptin primjenjivan kod mužjaka i ženki pacova, prije i
tokom parenja, nijesu uočene neželjene reakcije na plodnost.
Sitagliptin nije ispoljio neželjene reakcije u studiji koja je
sprovedena na pacovima za procjenu prenatalnog i postnatalnog razvoja.
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom
povezani, porast učestalosti malformacije rebara kod fetusa (odsustvo
rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pacova pri sistemskoj
izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi.
Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća
od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku. Zbog visoke
bezbjednosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na relevantni
rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim
količinama u mlijeko ženki pacova (odnos između količine lijeka u
mlijeku i količine u plazmi je 4:1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna
kalcijum hidrogenfosfat
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
Film obloga:
Polivinil alkohol djelimično hidrolizovan
makrogol 3350
titan dioksid (E171)
talk
gvožđe oksid, žuti (E172)
gvožđe oksid, crveni (E172)
Dodatno za 25 mg tablete: gvožđe oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Neprovidni OPA/Aluminijum/PVC – aluminijum blisteri,
neprovidni PVC/PE/PVdC/PE/PVC – aluminijum blisteri ili
providni PVC/ACLAR/PVC – aluminijum blisteri
koji sadrže 28 (4x7) film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sitagliptin Teva, film tableta, 25 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/21/1472 - 2913
Sitagliptin Teva, film tableta, 50 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/21/1473 - 2914
Sitagliptin Teva, film tableta, 100 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/21/1474 - 2915
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sitagliptin Teva, film tableta, 25 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
31.12.2021. godine
Sitagliptin Teva, film tableta, 50 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
31.12.2021. godine
Sitagliptin Teva, film tableta, 100 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
31.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2021. godine
1. NAZIV LIJEKA
Sitagliptin Teva, 25 mg, film tableta
Sitagliptin Teva, 50 mg, film tableta
Sitagliptin Teva, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 25 mg sitagliptina u obliku sitagliptin maleata.
Jedna tableta sadrži 50 mg sitagliptina u obliku sitagliptin maleata.
Jedna tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptin maleata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Sitagliptin Teva, 25 mg, film tableta
Bež do ružičasta, okrugla film tableta. Sa jedne strane je utisnuta
oznaka "S25", dok je druga strana bez oznake. Dimenzije: prečnik
približno 5,7 mm.
Sitagliptin Teva, 50 mg, film tableta
Bež do boje breskve, okrugla film tableta. Sa jedne strane je podiona
crta i utisnuta oznaka "S|50". Na drugoj strani je podiona crta.
Dimenzije: prečnik približno 8,2 mm.
Sitagliptin Teva, 100 mg, film tableta
Smeđa do narandžasta, okrugla film tableta. Sa jedne strane je podiona
crta i utisnuta oznaka "S|100". Na drugoj strani je podiona crta.
Dimenzije: prečnik približno 9,7 mm.
50 mg i 100 mg: Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Sitagliptin Teva je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije
kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2:
kao monoterapija:
- kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a kod kojih je
primjena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili
nepodnošenja lijeka.
kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne
primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i metformina.
- sulfonilureom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i maksimalne
podnošljive doze sulfoniluree, i kada je primjena metformina
neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja lijeka.
- agonistima peroksizom proliferator-aktiviranih γ receptora (engl.
peroxisome proliferator-
activated receptor gamma, PPARγ) (na primjer: tiazolidindion), kada je
primjena PPARγ agonista odgovarajuća i kada adekvatna kontrola
glikemije ne može da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih
vježbi i PPARγ agonista.
kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- sulfonilureom i metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može
da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i dvostruke
terapije ovim ljekovima.
- PPARγ agonistom i metforminom, kada je primjena agonista PPARγ
odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i dvostruke terapije
ovim ljekovima.
Lijek Sitagliptin Teva je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu
(sa metforminom ili bez njega) kada adekvatna kontrola glikemije ne može
da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i stabilne doze
insulina.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se lijek Sitagliptin
Teva primjenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARγ agonistom,
doza metformina i/ili PPARγ agoniste treba da ostane ista, uz
istovremenu primjenu lijeka Sitagliptin Teva.
Kada se lijek Sitagliptin Teva daje u kombinaciji sa sulfonilureom ili
insulinom, trebalo bi razmotriti primjenu niže doze sulfoniluree ili
insulina da bi se smanjio rizik za nastanak hipoglikemije (vidjeti dio
4.4).
Ako pacijent propusti dozu lijeka Sitagliptin Teva, treba da je uzme čim
se sjeti. U jednom istom danu ne smije da se uzima dvostruka doza
lijeka.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primjene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim
antidijabetikom, potrebno je da se provjere uslovi za primjenu ovih
ljekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min) nije potrebno
prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do <
60 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu.
Doza lijeka Sitagliptin Teva kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) je 50 mg, jednom dnevno.
Doza lijeka Sitagliptin Teva kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) ili kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (GFR < 15 ml/min) uključujući
pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, iznosi
25 mg jednom dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na vremenski
raspored dijalize.
Budući da se doza lijeka prilagođava na osnovu stanja bubrežne funkcije,
preporučuje se da se, prije početka terapije lijekom Sitagliptin Teva,
kao i u redovnim razmacima nakon toga, uradi procjena bubrežne funkcije
pacijenta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka. Lijek Sitagliptin Teva nije
ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se
savjetuje oprez (vidjeti dio 5.2).
Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje funkcije jetre uticati na
farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka na osnovu godina starosti
pacijenta.
Pedijatrijski pacijenti
Lijek Sitagliptin Teva se zbog nedovoljne efikasnosti ne smije
primjenjivati kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina.
Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1. i 5.2. Lijek
Sitagliptin Teva nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od
10 godina.
Način primjene
Lijek Sitagliptin Teva može da se uzima sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu sitagliptin ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. (vidjeti djelove 4.4. i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Lijek Sitagliptin Teva ne treba da se daje pacijentima sa dijabetesom
tip 1 niti treba da se primjenjuje za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba DDP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom
akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol.
Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja
sitagliptina (sa suportivnom terapijom ili bez nje), ali su ipak
zabilježeni veoma rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog
pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje
pankreatitisa, treba prekinuti primjenu lijeka Sitagliptin Teva, kao i
primjenu svih drugih potencijalno sumnjivih ljekova. Ukoliko se akutni
pankreatitis dijagnostikuje, terapiju lijekom Sitagliptin Teva ne treba
ponovo uvoditi. Posebnu pažnju je potrebno obratiti na pacijente koji su
bolovali od pankreatitisa.
Hipoglikemija pri kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim
ljekovima
U kliničkim ispitivanjima u kojima je lijek Sitagliptin Teva
primjenjivan kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji sa ljekovima za
koje se zna da ne dovode do pojave hipoglikemije (na primjer: metformin
i/ili PPARγ agonist), učestalost hipoglikemije zabilježene kod primjene
sitagliptina bile su slične onim uočenim kod pacijenata koji su dobijali
placebo. Hipoglikemija je zabilježena prilikom kombinovane primjene
sitagliptina sa insulinom ili sulfonilureom. Stoga, da bi se smanjio
rizik za pojavu hipoglikemije, treba razmotriti primjenu niže doze
sulfoniluree ili insulina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja koncentracija
sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom, preporučuje se primjena nižih doza lijeka
kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min, kao i kod pacijenata u terminalnoj
fazi bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj
dijalizi (vidjeti djelove 4.2. i 5.2).
Ako se planira primjena sitagliptina u kombinaciji sa drugim
antidijabeticima kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebno
je da se prije toga uradi provjera uslova za korišćenje ovih ljekova kod
tih pacijenata.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin. Ove
reakcije uključuju anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promjene na
koži, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom. Ove reakcije su se
pojavljivale u vremenu od prva 3 mjeseca nakon početka terapije, a neki
slučajevi su čak prijavljeni odmah nakon uzimanja prve doze lijeka.
Ukoliko se sumnja na postojanje reakcije preosjetljivosti, treba
prekinuti uzimanje lijeka Sitagliptin Teva, uraditi procjenu drugih
mogućih uzroka za pojavu date reakcije, i uvesti alternativnu terapiju
za dijabetes.
Bulozni pemfigoid
Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježen je bulozni pemfigoid kod
pacijenata koji uzimaju DPP-4 inhibitore, uključujući sitagliptin.
Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom
lijeka Sitagliptin Teva.
Pomoćne supstance
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na sitagliptin
Dolje navedeni klinički podaci ukazuju na to da postoji mali rizik za
pojavu klinički značajnih interakcija sa drugim istovremeno
primijenjenim ljekovima.
In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima
CYP2C8. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, metabolizam,
uključujući i onaj koji se odvija preko CYP3A4, ima veoma malu ulogu u
klirensu sitagliptina. Metabolizam može da ima značajniju ulogu u
eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega ili kod terminalne bubrežne bolesti. Iz ovog razloga, postoji
mogućnost da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol,
ritonavir, klaritromicin) mogu da promijene farmakokinetiku sitagliptina
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata
u terminalnoj fazi bubrežne bolesti. U kliničkim studijama nijesu
ispitivani efekti snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega.
In vitro ispitivanja transportnih procesa pokazala su da je sitagliptin
supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (OAT3).
Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3, mada
se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija mali.
Nije sprovođeno in vivo ispitivanje istovremene primjene sa inhibitorima
OAT3.
Metformin: Istovremena primjena višestrukih doza metformina od 1000 mg,
dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih
promjena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom
tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procjene efekta
ciklosporina, snažnog inhibitora p- glikoproteina, na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremena primjena pojedinačne oralne doze sitagliptina
od 100 mg i pojedinačne oralne doze ciklosporina od 600 mg dovela je do
povećanja površine ispod krive (PIK) sitagliptina za oko 29% i C_(max)
za oko 68%. Ne smatra se da su ove promjene u farmakokinetici
sitagliptina klinički značajne. Nije došlo do značajne promjene u
bubrežnom klirensu sitagliptina. Stoga se i ne očekuju značajne
interakcije ni sa drugim inhibitorima p-glikoproteina.
Efekat sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina
u plazmi. Nakon primjene digoksina u dozi od 0,25 mg istovremeno sa
sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u
plazmi povećao se prosječno za 11%, a vrijednosti C_(max) u plazmi za
prosječno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim,
potrebno je da se prate pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave
toksičnosti digoksina kada se digoksin i sitagliptin primjenjuju
istovremeno.
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje
CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno
promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
roziglitazona, varfarina niti oralnih kontraceptiva, što je i in vivo
dokaz da postoji veoma mala sklonost za izazivanje interakcija sa
supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona
(OCT). Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za
ljude.
Trudnoća
Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala postojanje
reproduktivne toksičnosti pri primjeni visokih doza (vidjeti dio 5.3).
Mogući rizik za ljude nije poznat. Usljed nedostatka podataka o primjeni
kod ljudi, lijek Sitagliptin Teva se ne smije uzimati u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se sitagliptin izlučuje u
mlijeko ženki. Lijek Sitagliptin Teva se ne smije uzimati tokom perioda
dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Sitagliptin Teva nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su zabilježeni
slučajevi vrtoglavice i pospanosti.
Pored toga, pacijente treba upozoriti da postoji rizik od pojave
hipoglikemije kada se lijek Sitagliptin Teva uzima istovremeno sa
sulfonilureom ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije kada
se lijek davao u kombinaciji sa sulfonilureom (4,7% - 13,8%) i insulinom
(9,6%). (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu (Tabela 1), a na osnovu
klase sistema organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija
definiše se kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <1/10);
povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do <1/1.000); veoma
rijetko (<1/10.000) i nepoznato (ne može da se procijeni na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao monoterapije i
iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjeno dejstvo | Učestalost neželjenog dejstva |
+=====================================+=====================================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| trombocitopenija | Rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| reakcije preosjetljivosti | Nepoznata učestalost |
| uključujući anafilaktičke odgovore | |
| *,† | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hipoglikemija^(†) | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| glavobolja | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| vrtoglavica | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intersticijalna bolest pluća^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| konstipacija | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| povraćanje^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akutni pankreatitis^(*,†,‡) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | Nepoznata učestalost |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda ^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| pruritus^(*) | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| angioedem^(*,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| osip^(*,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| urtikarija^(*,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| kožni vaskulitis^(*,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| eksfolijativna stanja kože | Nepoznata učestalost |
| uključujući Stevens-Johnsonov | |
| sindrom ^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bulozni pemfigoid^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artralgija^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| mialgija^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u leđima^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artropatija^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog trakta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| oštećenje funkcije bubrega^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akutna bubrežna insuficijencija^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Neželjena dejstva koja su zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet.
† Vidjeti dio 4.4.
‡Vidjeti u daljem tekstu rezultate TECOS kardiovaskularne studije
bezbjednosti
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem
lijeka, neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod bar 5% pacijenata i češće
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom uključivale su infekciju
gornjeg dijela respiratornog trakta i nazofaringitis.
Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom koje su se javljale češće kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom (nisu dostigle nivo od 5%, ali su se pojavljivale
sa incidencom za > 0,5% višom kod pacijenata na terapiji sitagliptinom
od one koju je imala kontrolna grupa) uključivale su osteoartritis i bol
u ekstremitetima.
Neke neželjene reakcije su zabilježene češće u ispitivanjima kombinovane
primjene sitagliptina sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u
ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo
hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom sulfoniluree i
metformina), influencu (česta sa insulinom (sa ili bez metformina)),
mučninu i povraćanje (česta sa metforminom), flatulenciju (česta sa
metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta sa kombinacijom
sulfoniluree i metformina), periferni edem (česta sa pioglitazonom ili
kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju
(povremena sa metforminom) i suvoću usta (povremena sa insulinom (sa ili
bez metformina)).
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata s
dijabetesom mellitus tipa 2 u uzrastu od 10 do 17 godina profil
neželjenih dejstava bio je uporediv sa onim zabilježenim kod odraslih.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivala je 7332 pacijenata liječenih sitagliptinom u dozi od 100 mg
dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73
m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata
predviđenoj za liječenje. Obje terapije su bile dodatak standardnoj
terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c)
i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih
neželjenih reakcija kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je
slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata
liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo;
incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu primjenjivali
insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali
placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila
je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata
koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima,
korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji,
u kojoj je primjenjivana doza sitagliptina od 800 mg, uočeno je
minimalno povećanje QTc intervala, koje se ne smatra klinički značajnim.
Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama iznad 800 mg. U
studijama faze I, u kojima su primjenjivane višestruke doze lijeka,
nijesu uočene klinički značajne neželjene reakcije povezane sa dozom
sitagliptina kada je lijek primjenjivan u dozama do 600 mg dnevno, tokom
10 dana, i u dozama od 400 mg dnevno, tokom najviše 28 dana.
U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene suportivne mjere, na
primjer: uklanjanje neapsorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta,
uključivanje kliničkog monitoringa (uključujući i elektrokardiogramski
nalaz), i uvođenje suportivne terapije, ukoliko je potrebno.
Sitagliptin se može u maloj mjeri ukloniti iz organizma dijalizom. U
kliničkim studijama, oko 13,5% unijete doze lijeka uklonjeno je iz
organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Ukoliko je to
klinički opravdano, može da se razmotri produženje hemodijalize. Nije
poznato da li sitagliptin može da se ukloni iz organizma peritonealnom
dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)
ATC kod: A10BH01
Mehanizam dejstva
Lijek Sitagliptin Teva pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih
ljekova koji se nazivaju inhibitori dipeptidilpeptidaze 4 (DPP-4).
Poboljšanje kontrole glikemije uočeno kod primjene ovog lijeka
vjerovatno se postiže preko povećanja vrijednosti aktivnih hormona
inkretina. Inkretini, uključujući glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i
glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid (GIP), oslobađaju se iz
crijeva tokom dana, a njihove vrijednosti se povećavaju kao odgovor na
unošenje hrane. Inkretini su dio endogenog sistema koji je uključen u
fiziološku kontrolu homeostaze glukoze. Kada je koncentacija glukoze u
krvi normalna ili povišena, GLP- 1 i GIP povećavaju sintezu insulina i
njegovo lučenje iz beta ćelija pankreasa preko intracelularnih signalnih
puteva, uz učešće cikličnog AMP. Kada su životinjama sa dijabetesom tip
2 davani GLP-1 ili inhibitori DPP-4, uočeno je poboljšanje odgovora beta
ćelija na glukozu i stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su
vrijednosti insulina povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u
tkivu. Pored toga, GLP-1 smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija
pankreasa. Smanjene vrijednosti glukagona, uz povećane vrijednosti
insulina, dovode do smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat
ima smanjenje koncentracije glukoze u krvi.
Efekti GLP-1 i GIP su zavisni od glukoze tako da, kada su koncentracije
glukoze u krvi niske, GLP-1 ne dovodi do stimulacije oslobađanja
insulina i supresije lučenja glukagona. I GLP-1, i GIP povećavaju
stimulaciju oslobađanja insulina kada se koncentracije glukoze povećaju
iznad normalnih koncentracija. Pored toga, GLP-1 ne remeti normalan
odgovor glukagona na hipoglikemiju. Aktivnost GLP-1 i GIP ograničava
DPP-4 enzim, koji brzo hidrolizuje inkretinske hormone i dovodi do
nastanka neaktivnih produkata. Sitagliptin sprečava hidrolizu
inkretinskih hormona od strane DPP-4 i, na taj način, povećava
koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u plazmi. Ovakvim povećanjem
vrijednosti aktivnih inkretina, sitagliptin povećava lučenje insulina i
snižava nivoe glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi.
Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa hiperglikemijom, ove promjene u
koncentracijama insulina i glukagona dovode do smanjenja vrijednosti
hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)) i sniženja postprandijalnih koncentracija
glukoze i koncentracije glukoze natašte. Glukozno-zavisni mehanizam
dejstva sitagliptina razlikuje se od mehanizma dejstva derivata
sulfoniluree, koji povećavaju insulinsku sekreciju čak i kada su
koncentracije glukoze niske, što može da dovede do pojave hipoglikemije
kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod zdravih osoba.
Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor enzima DPP-4 i, pri
terapijskim koncentracijama, ne inhibiše njemu vrlo srodne enzime DPP-8
ili DPP-9.
U jednoj dvodnevnoj studiji na zdravim dobrovoljcima, sitagliptin, kada
je primjenjivan kao monoterapija, doveo je do povećanja koncentracija
aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog
povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1. Istovremena primjena
sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan efekat na koncentracije
aktivnog GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog
GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kod
odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2 kada je primjenjivan kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima (vidjeti Tabelu 2).
Sprovedene su dvije studije za procjenu efikasnosti i bezbjednosti
monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija
sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA_(1c), koncentracije glukoze natašte (engl.
fasting plasma glucose, FPG) i koncentracije postprandijalne glukoze dva
sata nakon jela, u dvije kliničke studije, od kojih je jedna trajala 18
nedjelja, a druga 24 nedjelje. Uočeno je poboljšanje surogat markera
funkcije beta ćelija, uključujući procjenu modela homeostaze beta ćelija
(engl. Homeostasis Model Assessment-β, HOMA–β), odnos proinsulina i
insulina, i mjere odgovora beta ćelija na osnovu testa podnošljivosti
često uzorkovanih obroka. Uočena učestalost hipoglikemije kod pacijenata
koji su primali sitagliptin bila je slična onoj kod ispitanika koji su
dobijali placebo. Nije došlo do porasta tjelesne mase u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali
sitagliptin u obe studije, u poređenju sa malim smanjenjem tjelesne mase
u grupi koja je dobijala placebo.
U dvije 24-nedjeljne studije u kojima je sitagliptin primjenjivan kao
dodatna terapija – u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u
drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom, terapija sitagliptinom u dozi od
100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih
parametara u poređenju sa placebom. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu
na vrijednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji
su primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. U ovim
studijama zabilježena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata
koji su primali sitagliptin i u grupi koja je dobijala placebo.
24-nedjeljno, placebom kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da bi se
procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija monoterapiji
glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom.
Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom i kombinovanoj
terapiji glimepiridom i metforminom dovelo je do značajnog poboljšanja u
glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin
zabilježeno je malo povećanje tjelesne mase u poređenju sa ispitanicima
koji su dobijali placebo.
26-nedjeljno, placebom kontrolisano ispitivanje dizajnirano je da bi se
procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj
terapiji pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina
pioglitazonu i metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u
glikemijskim parametrima. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. Takođe,
učestalost pojave hipoglikemije bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i onih koji su primali placebo.
24-nedjeljno, placebom kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da bi se
procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija insulinu (u
stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedjelja), sa metforminom ili bez njega
(u dozi od najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu
mješavinu insulina („pre-mixed“), srednja dnevna doza je bila 70,9
i.j./dan. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina
(primali su srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin), srednja dnevna
doza je bila 44,3 i.j./dan. Dodavanje sitagliptina insulinu ostvarilo je
značajno poboljšanje u glikemijskim parametrima. Promjena u tjelesnoj
masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja u obje grupe nije
bila značajna.
U 24-nedjeljnom, placebom kontrolisanom, faktorijalnom ispitivanju
inicijalne terapije, sitagliptin je primjenjivan u dozi od 50 mg dva
puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta
dnevno). Uočeno je značajno poboljšanje u glikemijskim parametrima u
odnosu na monoterapiju ovim ljekovima. Smanjenje tjelesne mase kod
pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je
slično kao i kod onih koji su primali samo metformin ili placebo. Nijesu
uočene promjene u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja kod
pacijenata koji su primali samo sitagliptin. Učestalost hipoglikemije
bila je slična u svim terapijskim grupama.
Tabela 2. Vrijednosti HbA_(1c) u placebom kontrolisanim studijama
monoterapije i kombinovane terapije*
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Studija | Srednja vrijednost | Srednja | Srednja vrijednost |
| | HbA_(1c) (%) | vrijednosti | promjene |
| | | promjene | HbA_(1c) (%)^(†) |
| | | HbA_(1c) (%)^(†) u | |
| | | odnosu na | nakon korekcije u |
| | | vrijednost na | odnosu na placebo |
| | | početku studije | |
| | | | (95 % CI) |
+=====================+====================+====================+====================+
| Ispitivanja monoterapije |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.0 | -0.5 | -0.6^(‡) |
| | | | |
| jednom dnevno^(§) | | | (-0.8, -0.4) |
| | | | |
| (N=193) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.0 | -0.6 | -0.8^(‡) |
| jednom dnevno^(II) | | | |
| | | | (-1.0, -0.6) |
| (N=229) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.0 | -0.7 | -0.7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0.8, -0.5) |
| terapiji | | | |
| metforminom^(II) | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.1 | -0.9 | -0.7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| | | | (-0.9, -0.5) |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom^(II) | | | |
| (N=163) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.4 | -0.3 | -0.6^(‡) |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-0.8, -0.3) |
| dodatak postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| glimepiridom^(II) | | | |
| | | | |
| (N=102) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.3 | -0.6 | -0.9^(‡) |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-1.1, -0.7) |
| dodatak postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| glimepiridom i | | | |
| | | | |
| metforminom^(II) | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.8 | -1.2 | -0.7^(‡) |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-1.0, -0.5) |
| dodatak postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom i | | | |
| metforminom^(#) | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Inicijalna terapija | 8.8 | -1.4 | -1.6^(‡) |
| (dva puta | | | |
| dnevno)^(II): | | | (-1.8, -1.3) |
| sitagliptin 50 mg + | | | |
| metformin 500 mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Inicijalna terapija | 8.8 | -1.9 | -2.1^(‡) |
| (dva | | | |
| | | | (-2.3, -1.8) |
| puta dnevno)^(II): | | | |
| sitagliptin 50 mg + | | | |
| metformin 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8.7 | -0.6^(¶) | -0.6^(‡,¶) |
| jednom dnevno kao | | | |
| | | | (-0.7, -0.4) |
| dodatak postojećoj | | | |
| terapiji insulinom | | | |
| (+/- | | | |
| metformin)^(II) | | | |
| | | | |
| (N=305) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(*) Populacija svih liječenih pacijenata (analiza po planiranom planu
ispitivanja., engl. intention-to-treat analysis).
^(†) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne
antihiperglikemijske terapije i vrijednostima na početku ispitivanja.
^(‡) p<0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana
terapija.
^(§) HbA_(1c) (%) nakon 18 nedjelja terapije.
^(II) HbA_(1c) (%) nakon 24 nedjelja terapije.
^(#) HbA_(1c) (%) nakon 26 nedjelja terapije.
^(¶) Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena primjeni
metformina na prvom pregledu (da/ne), primjeni insulina na prvom
pregledu (fiksna mješavina insulina naspram srednjedjelujući ili
dugodjelujući) i vrijednostima na početku ispitivanja. Razlike u
interakcijama u terapiji prema stratumima (primjena metformina i
insulina) nijesu bile značajne (p>0,10).
24-nedjeljno aktivno metforminom kontrolisano ispitivanje dizajnirano je
da bi se procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina u dozi od 100
mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522) kod
pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a koji nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4
mjeseca). Srednja doza metformina bila je oko 1900 mg na dan. Smanjenje
vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na srednju vrijednost sa početka
ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin
(analiza po realizovanom planu ispitivanja, engl. per-protocol
analysis). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih reakcija, za
koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem lijeka, kod pacijenata koji
su liječeni sitagliptinom bila je 2,7%, u poređenju sa 12,6% kod
pacijenata koji su dobijali metformin. Učestalost hipoglikemije nije se
značajno razlikovala između dvije terapijske grupe (1,3% za sitagliptin
i 1,9% za metformin). U obje ispitivane grupe došlo je do smanjenja
tjelesne mase u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za
sitagliptin i -1,9 kg za metformin).
U jednom ispitivanju u kojem su poređene efikasnost i bezbjednost
dodatne terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili
glipizidom (derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna
kontrola glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom,
sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju
vrijednosti HbA_(1c). Srednja doza glipizida koja je korišćena u
poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod oko 40% pacijenata, tokom
cijelog trajanja ispitivanja, bilo je potrebno davati dozu glipizida od
≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid,
veći broj pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da
prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su
primali sitagliptin zabilježeno je značajno prosječno smanjenje tjelesne
mase u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, u poređenju sa
značajnim povećanjem tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali
glipizid (-1,5 kg naspram +1,1 kg). U ovom ispitivanju, u grupi koja je
primala sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i
insulina, što je pokazatelj efikasnosti sinteze i oslobađanja insulina.
Nasuprot tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali
glipizid. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena
sitagliptinom bila je značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi
liječenoj glipizidom (32,0%).
24-nedjeljno placebom kontrolisano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede insulina,
efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glarginom, sa metforminom ili bez njega (najniža doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA1c su bile
8,74%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dan. Pacijentima je data
instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu vrijednosti
glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24. nedjelji,
povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dan kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dan kod pacijenata koji su koristili
placebo. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod pacijenata liječenih
sitagliptinom i insulinom (sa metforminom ili bez njega) je bilo -1,31%,
u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin
(sa metforminom ili bez njega), što predstavlja razliku od -0,45%
[95%CI: -0,60; -0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod
pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa
metforminom ili bez njega) i 36,8% kod pacijenata koji su koristili
placebo i insulin (sa metforminom ili bez njega). Razlika je uglavnom
posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli
tri ili više epizoda hipoglikemije (9,4 naspram 19,1%). Nema razlike u
učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Ispitivanje u kojem su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedeno
je na pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U
ovo ispitivanje uključena su 423 pacijenta sa hroničnim oštećenjem
funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50
ml/min). Nakon 54 nedjelje terapije, srednje smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja bilo je -0,76% u
grupi koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (analiza po realizovanom planu ispitivanja). U ovom
ispitivanju, profil efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u dozama od
25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u
drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom
bila je značajno manja (6,2%) od učestalosti u grupi liječenoj
glipizidom (17,0%). Takođe je zabilježena značajna razlika između dvije
terapijske grupe po pitanju promjene u tjelesnoj masi u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin; +1,2 kg za
glipizid).
Drugo ispitivanje u kojem su poređeni sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedeno je na
129 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su bili na
dijalizi. Nakon 54 nedjelje terapije, prosječno smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja bilo je -0,72% u
grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na terapiji
glipizidom. U ovom ispitivanju, profil efikasnosti i bezbjednosti
sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan
profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno
različita između dvije terapijske grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid
10,8%).
U drugom ispitivanju, u koje je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bile
slične kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedjelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i glukoze u krvi natašte (sitagliptin -25,5 mg/dL; placebo -3,0
mg/dL) uglavnom su bila slična vrijednostima zabilježenim u drugim
ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Ispitivanje TECOS je bilo randomizovano ispitivanje sprovedeno na 14671
pacijenta, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²)
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji usmjerenoj na
regionalne standardne vrijednosti HbA_(1c) i faktore KV rizika. U
ispitivanje nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio
< 30 ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
vrijednosti HbA_(1c) između grupe liječene sitagliptinom i one koja je
primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p <
0,001.
Primarna kardiovaskularna krajnja tačka ispitivanja se sastojala od
prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije
zbog nestabilne angine. Sekundarne kardiovaskularne krajnje tačke
ispitivanja uključivale su: prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizacija zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon srednjeg vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| | | | | | | |
+:===================:+:===============:+:================:+:===============:+:================:+:===============:+:================:+
| | Sitagliptin 100 mg | Placebo | Hazard Ratio | p-vrijednost^(†) |
| | | +-----------------+ |
| | | | (95% CI) | |
| +-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+ |
| | N (%) | Stopa | N (%) | Stopa | | |
| | | | | | | |
| | | incidence | | incidence | | |
| | | | | | | |
| | | na 100 | | na 100 | | |
| | | | | | | |
| | | pacijent-godina* | | pacijent-godina* | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Analiza u populaciji pacijenta predviđenoj za liječenje |
+---------------------+------------------------------------+------------------------------------+-----------------+------------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0.98 | <0.001 |
| | | | (0.89–1.08) | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ | |
| Primarna | 839 (11.4) | 4.1 | 851 (11.6) | 4.2 | | |
| objedinjena krajnja | | | | | | |
| tačka ispitivanja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+---------------------+ | | | | | |
| | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Sekundarna | 745 (10.2) | 3.6 | 746 (10.2) | 3.6 | 0.99 | <0.001 |
| objedinjena krajnja | | | | | (0.89–1.10) | |
| tačka ispitivanja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Sekundarni ishod |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Smrt zbog | 380 (5.2) | 1.7 | 366 (5.0) | 1.7 | 1.03 | 0.711 |
| kardiovaskularnog | | | | | (0.89-1.19) | |
| uzroka | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 300 (4.1) | 1.4 | 316 (4.3) | 1.5 | 0.95 | 0.487 |
| infarkta miokarda | | | | | (0.81–1.11) | |
| (sa smrtnim ishodom | | | | | | |
| i bez njega) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 178 (2.4) | 0.8 | 183 (2.5) | 0.9 | 0.97 | 0.76 |
| moždanog udara (sa | | | | | (0.79–1.19) | |
| smrtnim ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 116 (1.6) | 0.5 | 129 (1.8) | 0.6 | 0.90 | 0.419 |
| zbog nestabilne | | | | | (0.70–1.16) | |
| angine | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Smrt zbog bilo kog | 547 (7.5) | 2.5 | 537 (7.3) | 2.5 | 1.01 | 0.875 |
| uzroka | | | | | (0.90–1.14) | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 228 (3.1) | 1.1 | 229 (3.1) | 1.1 | 1.00 | 0.983 |
| zbog srčane | | | | | (0.83–1.20) | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+
^(*) Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 ×
(ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom primjenljivog
perioda izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
^(†) Zasnivano na Coxovom modelu stratifikovanom prema regijama. Za
objedinjene krajnje tačke ispitivanja, p-vrijednosti odgovaraju
ispitivanju inferiornosti kojim se želi dokazati da je Hazard Ratio
manji od 1,3. Za sve ostale krajnje tačke ispitivanja, p-vrijednosti
odgovaraju ispitivanju razlika u vrjiednosti Hazard Ratio.
^(‡) Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja
Pedijatrijska populacija
Sprovedeno je 54-nedeljno, dvostruko slijepo ispitivanje kako bi se
procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina u dozi od 100 mg
jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina)
sa dijabetesom tipa 2 koji najmanje 12 nedelja nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (uz HbA1c od 6,5% do 10%) ili koji su
najmanje 12 nedelja primali stabilnu dozu insulina (uz HbA1c od 7% do
10%). Pacijenti su bili randomizovani da primaju sitagliptin u dozi od
100 mg jednom dnevno ili placebo tokom 20 nedjelja.
Srednja vrijednost HbA1c na početku ispitivanja iznosila je 7,5%.
Liječenje sitagliptinom u dozi od 100 mg nije dovelo do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA1c u 20. nedjelji. Sniženje vrijednosti HbA1c
kod pacijenata liječenih sitagliptinom (N=95) iznosilo je 0,0%, dok je
kod onih koji su primali placebo (N=95) iznosilo 0,2%, što predstavlja
razliku od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Vidjeti dio 4.2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca, lijek se brzo resorbuje, uz postizanje maksimalnih
koncentracija u plazmi (srednje t_(max)) u vremenu od 1 do 4 sata nakon
doziranja. Srednja vrijednost PIK sitagliptina iznosila je 8,52 µM•h, a
C_(max) 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%.
Pošto istovremeno uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti sa
sitagliptinom nema uticaj na farmakokinetiku lijeka, lijek Sitagliptin
Teva može da se uzima sa hranom ili bez nje.
PIK sitagliptina u plazmi povećava se na dozno-zavisan način.
Dozno-zavisno povećanje nije utvrđeno za vrijednosti C_(max) i C_(24h)
(povećanje C_(max) bilo je veće od dozno-zavisnog, a C_(24h) manje od
povećanja proporcionalnog dozi).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
nakon intravenske primjene pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina
zdravim dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Frakcija sitagliptina koja
se reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).
Metabolizam
Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromijenjenom obliku putem urina,
a manji dio se metaboliše. Oko 79% unijete doze sitagliptina se izluči u
nepromijenjenom obliku putem urina.
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina, oko
16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno
je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni
mogli da daju doprinos inhibitornom efektu sitagliptina na DPP-4 u
plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj mjeri
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i
CYP1A2.
Eliminacija
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina kod
zdravih dobrovoljaca, oko 100% unijete radioaktivnosti se izluči putem
fecesa (13%) i urina (87%) u vremenu od nedjelju dana nakon doziranja.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon primjene
oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je oko 12,4 sata. Kada se daje u
višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina.
Bubrežni klirens iznosio je oko 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem bubrežne ekskrecije i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog
transportera organskih anjona-3 (hOAT-3), koji bi mogao biti uključen u
bubrežnu eliminaciju sitagliptina. Klinički značaj hOAT-3 za transport
sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina, koji bi takođe mogao biti uključen u posredovanje
bubrežne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor
p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin nije in
vitro inhibisao OAT3 (IC50=160 µM) niti transport posredovan preko
p-glikoproteina (do 250 µM) pri terapijski relevantnim koncentracijama u
plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je ispoljio mali efekat
na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na to da sitagliptin
može da bude slab inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedeno je otvoreno ispitivanje u kojem je primjenjivana pojedinačna
doza u cilju procjene farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg)
kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije
bubrega u poređenju sa zdravim dobrovoljcima u kontrolnoj grupi. U
ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne
bolesti na hemodijalizi. Dodatno, pomoću populacijskih farmakokinetičkih
analiza procijenjeni su uticaji oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
terminalnu bubrežnu bolest).
U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 ml/min) i pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) PIK je
bio povišen približno 1,2 puta, odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja
ovog reda nijesu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno
prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do <
45 ml/min) PIK sitagliptina u plazmi je bio otprilike dvostruko povećan,
a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30
ml/min), uključujući i pacijenate u terminalnoj fazi bubrežne bolesti
koji su na hemodijalizi, to povećanje je bilo četvorostruko. Sitagliptin
se umjereno uklanjao iz organizma hemodijalizom (13,5% tokom
hemodijalize u trajanju od 3 do 4 sata, koja je započeta 4 sata nakon
doziranja lijeka). Da bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi
slične onima kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje
se primjena nižih doza pacijentima sa GFR < 45 ml/min (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Sitagliptin Teva kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9).
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin
primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje
funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu godina starosti pacijenta.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka faze I i faze II,
godine starosti nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina. Stariji pacijenti (65 do 80 godina starosti) su imali za
oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u poređenju sa mlađim
pacijentima.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200
mg) ispitivana je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17
godina) sa dijabetesom tipa 2. U toj je populaciji PIK sitagliptina u
plazmi prilagođen za dozu bio približno 18% niži nego kod odraslih
pacijenata sa dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Ta se
razlika u odnosu na odrasle pacijente ne smatra klinički značajnom s
obzirom na ujednačen farmakokinetički/farmakodinamički odnos između doza
od 50 mg i 100 mg. Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa
tjelesne mase pacijenta. Prema podacima iz kompozitne analize
farmakokinetičkih podataka faze I i populacionoj farmakokinetičkoj
analizi podataka faze I i faze II, ove karakteristike nemaju klinički
značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrege i jetru pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa
izloženosti kod ljudi, dok je nivo izloženosti bez efekta uočen pri
izloženostima koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi.
Pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće od
nivoa kliničke izloženosti, kod glodara su uočene abnormalnosti na
sjekutićima. U ovoj 14-nedjeljnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti
bez efekta bio je pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile
58 puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih
nalaza za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća
od nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani
sa primijenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na
neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u
vidu bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili
pogrbljenog držanja tijela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena
veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su
proizvele sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod
ljudi. Nivo izloženosti bez efekta za ove nalaze bio je pri nivou
izloženosti koja je bila 6 puta veća od kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina.
Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je
uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj
izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući
da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa
indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod
pacova je vjerovatno sekundarna posljedica hronične hepatotoksičnosti
usljed primjene ove visoke doze. Zbog visoke bezbjednosne margine (19
puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta), smatra se da ove
neoplastične promjene nijesu značajne u slučaju primjene lijeka kod
ljudi.
Kada je sitagliptin primjenjivan kod mužjaka i ženki pacova, prije i
tokom parenja, nijesu uočene neželjene reakcije na plodnost.
Sitagliptin nije ispoljio neželjene reakcije u studiji koja je
sprovedena na pacovima za procjenu prenatalnog i postnatalnog razvoja.
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom
povezani, porast učestalosti malformacije rebara kod fetusa (odsustvo
rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pacova pri sistemskoj
izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi.
Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća
od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku. Zbog visoke
bezbjednosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na relevantni
rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim
količinama u mlijeko ženki pacova (odnos između količine lijeka u
mlijeku i količine u plazmi je 4:1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna
kalcijum hidrogenfosfat
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
Film obloga:
Polivinil alkohol djelimično hidrolizovan
makrogol 3350
titan dioksid (E171)
talk
gvožđe oksid, žuti (E172)
gvožđe oksid, crveni (E172)
Dodatno za 25 mg tablete: gvožđe oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Neprovidni OPA/Aluminijum/PVC – aluminijum blisteri,
neprovidni PVC/PE/PVdC/PE/PVC – aluminijum blisteri ili
providni PVC/ACLAR/PVC – aluminijum blisteri
koji sadrže 28 (4x7) film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sitagliptin Teva, film tableta, 25 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/21/1472 - 2913
Sitagliptin Teva, film tableta, 50 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/21/1473 - 2914
Sitagliptin Teva, film tableta, 100 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/21/1474 - 2915
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sitagliptin Teva, film tableta, 25 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
31.12.2021. godine
Sitagliptin Teva, film tableta, 50 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
31.12.2021. godine
Sitagliptin Teva, film tableta, 100 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
31.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2021. godine