Siofor uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Siofor^(®) 1000, 1000mg, film tableta
INN: metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida što odgovara
780 mg metformin baze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, duguljasta film tableta sa podionom linijom sa jedne strane i
podionim urezom sa druge strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija diabetes mellitusa tip 2, pogotovo kod gojaznih pacijenata kod
kojih primjena samo dijetetskog režima ishrane i fizičkih aktivnosti ne
daju odgovarajuću kontrolu glikemije.
- Kod odraslih lijek Siofor 1000, može da se koristi kao monoterapija
ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.
- Kod djece uzrasta od 10 i više godina i adolescenata, lijek Siofor
1000 može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.
Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora,
nakon što je dijetetski režim bio neuspješan, došlo do smanjenja
komplikacija dijabetesa (videti dio 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa očuvanom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 ml/min)
Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima:
Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida 2
ili 3 puta dnevno koja se uzima za vrijeme ili poslije obroka.
Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi, na osnovu izmjerenih
koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno,
primijenjena u tri pojedinačne doze.
Ukoliko se namjerava prevođenje sa drugog oralnog antidijabetika:
potrebno je prekinuti upotrebu lijeka koji se trenutno koristi i
započeti terapiju prethodno navedenim dozama metformin-hidrohlorida.
Kombinacija sa insulinom
Metformin i insulin mogu se koristiti kao kombinovana terapija kako bi
se postigla bolja kontrola koncentracije glukoze u krvi. Metformin
hidrohlorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg dva
ili tri puta dnevno, dok se insulin dozira prema izmjerenoj
koncentraciji glukoze u krvi.
Stariji pacijenti
S obzirom na to da funkcija bubrega kod starijih pacijenata može biti
oslabljena, potrebno je doziranje metformina prilagođavati funkciji
bubrega. Neophodna je redovna procjena funkcije bubrega (vidjeti dio
4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Potrebno je ispitati brzinu glomerularne filtracije (engl.glomerular
filtration rate, GFR) prije započinjanja terapije sa ljekovima koji
sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon početka terapije. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije
bubrega i kod starijih pacijenata, funkciju bubrega treba provjeravati
češće, npr. na svakih 3-6 mjeseci.
+--------------------+-----------------------+-------------------------+
| GFR ml/min | Ukupna makimalna | Dodatno razmotriti |
| | dnevna doza | |
| | (podijeljena u 2-3 | |
| | dnevne doze) | |
+:===================+:=====================:+:========================+
| 60-89 | 3000 mg | Može se razmotriti |
| | | redukcija doze u odnosu |
| | | na progresiju oštećenja |
| | | funkcije bubrega |
+--------------------+-----------------------+-------------------------+
| 45-59 | 2000 mg | Faktori koji mogu da |
| | | povećaju rizik od |
| | | laktatne acidoze |
| | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | moraju biti razmotreni |
| | | prije započinjanja |
| | | terapije metforminom. |
| | | |
| | | Početna doza može biti |
| | | najviše polovina od |
| | | maksimalne doze. |
+--------------------+-----------------------+ |
| 30-44 | 1000 mg | |
+--------------------+-----------------------+-------------------------+
| <30 | - | Metformin je |
| | | kontraindikovan. |
+--------------------+-----------------------+-------------------------+
Pedijatrijska populacija
Monoterapija i kombinacija sa insulinom
- Siofor 1000 mogu da koriste djeca uzrasta od 10 i više godina i
adolescenati.
- uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida
jednom dnevno, koja se uzima tokom obroka ili nakon obroka
Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih
koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Maksimalna preporučena doza metformin hidrohlorida je 2 g dnevno,
podijeljeno na 2 ili 3 pojedinačne doze.
Način primjene
Oralna primjena
Napomena: Film tablete se po potrebi mogu dijeliti na pola i time
obezbijediti doza od 500 mg metformin-hidrohlorida.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (koje su navedene u dijelu 6.1)
- Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza,
dijabetična ketoacidoza,
- Dijabetesna pretkoma
- Teška insuficijencija bubrega (GFR< 30 ml/min)
- Akutna stanja sa potencijalom da promijene funkciju bubrega kao što
su: dehidratacija, teške infekcije, šok
- Bolest koja može izazvati hipoksiju tkiva (naročito akutna bolest ili
pogoršanje hronične
bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija,
respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok
- Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je veoma rijetka, ali ozbiljna metabolička
komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega
ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju
funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina što povećava rizik od
laktatne acidoze.
U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, groznica ili
smanjeni unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primjenu
metformina i preporučuje se obraćanje zdravstvenom radniku.
Terapiju ljekovima koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što
su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod
pacijenata na terapiji metforminom.
Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomjeran unos alkohola,
insuficijencija jetre neodgovarajuće kontrolisan dijabetes, ketoza,
produženo gladovanje, i druga stanja povezana sa hipoksijom, kao i
istovremena primjena ljekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu
(vidjeti djelove 4.3 do 4.5).
Pacijenti i/ili njegovatelji treba da budu obaviješteni o riziku od
nastanaka laktatne acidoze.
Laktatna acidoza se karakteriše acidotičnom dispnejom, bolom u abdomenu,
grčevima mišića, astenijom, hipotermijom praćenom komom. U slučaju
sumnje na ove simptime, pacijent treba da prestane sa upotrebom
metformina i da potraži pomoć ljekara. Dijagnostički laboratorijski
nalazi pokazuju smanjenu pH vrijednost krvi (< 7.35), povećanu
koncentraciju laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anjonski “gap” i
odnos laktata i piruvata.
Funkcija bubrega:
GFR treba procijeniti prije početka terapije i redovno ga pratiti nakon
toga, vidjeti dio 4.2:
Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR <30 ml/min i njegovu
primjenu potrebno je privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja
mijenjaju funkciju bubrega, vidjeti dio 4.3.
Funkcija srca:
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju povećan rizik od hipoksije i
bubrežne insuficijencije.
Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, moguća
je primjena metformina uz redovno praćenje funkcije srca i bubrega.
Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom
srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.3.).
Primjena kontrasnih sredstava sa jodom
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do
nefropatije izazvane kontrastom što dovodi do nakupljanja metformina i
povećanja rizika od nastanka laktatne acidoze.
Primjenu metformina treba prekinuti prije ili za vrijeme ispitivanja
kontrastom i njegovu upotrebu ne treba nastavljati najmanje 48 sati
poslije primjene kontratnog sredstva sa jodom, pod uslovom da je
funkcija bubrega bila ponovo procijenjena i da je potvrđeno da je
stabilna, vidjeti djelove 4.2 i 4.5.
Operativni zahvati
Primjena metformina se mora prekinuti u vrijeme hirurškog zahvata pod
opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo
nastaviti tek nakon što je od hirurškog zahvata ili nakon potpunog
uspostavljanja unosa hrane oralnim putem prošlo najmanje 48 sati i pod
uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procijenjena i da je
potvrđeno da je stabilna.
Pedijatrijska populacija
Dijagnoza diabetes mellitus tipa 2 mora biti potvrđena prije početka
terapije metforminom.
Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od jedne godine nije
ustanovljen uticaj upotrebe metformina na rast i pubertet, ali podaci o
uticaju metformina na rast i pubertet pri dužoj upotrebi nijesu
dostupni. Prema tome, preporučuje se pažljivo praćenje uticaja
metformina na navedene parametre, naročito kod djece koja su pred
pubertetom.
Djeca starosti od 10 do 12 godina:
Svega 15-oro djece između 10 i 12 godina je bilo uključeno u
kontrolisane kliničke studije koje su sprovedene kod djece i
adolescenata. Iako se efikasnost i bezbjednost primjene metformina kod
ove djece nije razlikovala od efikasnosti i bezbjednosti kod starije
djece, preporučuje se poseban oprez kod propisivanja lijeka djeci
uzrasta između 10 i 12 godina.
Ostale mjere opreza:
Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje
ravnomjeran raspored unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni
pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.
Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.
Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Rizik od
nastanka smanjene koncentracije vitamina B12 povećava se sa povećanjem
doze metformina, trajanjem liječenja i/ili kod pacijenata sa faktorima
rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju
sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije),
potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata
sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12 može biti potrebno
periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Terapiju metforminom
treba nastaviti sve dok se podnosi i dok nije kontraindikovana kao i dok
je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 pružena u
skladu sa trenutnim kliničkim smjernicama.
Metformin kada se primjenjuje sam ne izaziva hipoglikemiju, ali se
savjetuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim
oralnim antidijabeticima (kao što su derivati sulfoniluree ili
meglitinidi).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena primjena sa:
Alkohol
Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave
laktatne acidoze posebno u stanjima: gladovanja, neuhranjenosti ili
oštećanja funkcije jetre.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod
Primjena metformina se mora prekinuti prije ili za vrijeme ispitivanja
kontrastnim sredstvom i ne treba ponovo započeti terapiju najmanje 48
satiposle snimanja, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo
procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti djelove 4.2 i
4.4.
Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza:
Neki ljekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega što može povećati
rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući inhibitore selektivne
ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora
angiotenzina II i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kada se
započinje terapija ovim ljekovima ili se primjenjuju u kombinaciji s
metforminom, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Ljekovi koji imaju intrizičnu hiperglikemijsku aktivnost (kao što su
glukokortikoidi (sistemska i lokalna primjena) i simpatomimetici)
Može biti potrebna češća kontrola koncentracije glukoze u krvi, naročito
na početku terapije. Ukoliko je potrebno, dozu metformina treba
prilagoditi tokom i nakon prekida terapije drugim ljekovima.
Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)
Metformin je supstrat oba transportera OCT 1 i OCT 2.
Istovremena primjena metformina sa:
- inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost
metformina
- induktorima OCT 1 (kao što je rifampicin) može povećati
gastrointestinalnu resporpciju i efikasnost metformina
- inhibitorima OCT2 (kao što je cimetidin, dolutegavir, ranolazin,
trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju
metformina i ovo može dovesti do povećanja koncentracije metformina u
plazmi.
- inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može
promijeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina
Tokom istovremene primjene metformina sa ovim ljekovima, savjetuje se
oprez posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer se
koncentracija metformina u plazmi se može povećati. Ukoliko je potrebno,
može se razmotriti prilagođavanje doze metformina jer OCT
inhibitori/induktori mogu promijeniti efikasnost metformina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nekontrolisani dijabetes tokom trudnoće (gestacioni ili stalni) povećava
rizik od pojave kongenitalnih anomalija i perinatalne smrti.
Mali broj podataka o upotrebi metformina kod trudnica ne ukazuju na
povećan rizik od kongenitalnih anomalija. Studije na životinjama ne
ukazuju na neželjena dejstva vezana za trudnoću, razvoj embriona ili
fetusa, porođaj ili na postanatalni razvoj.
Kada pacijentkinja planira trudnoću i u toku trudnoće, preporuka je da
se dijabetes ne liječi lijekom Siofor 1000, već treba koristiti insulin
za održavanje koncentracije šećera u krvi u granicama normale koliko god
da je to moguće, kako bi se smanjio rizik od malformacije fetusa.
Dojenje
Metformin se izlučuje u mlijeko dojilje. Nijesu primijećena neželjena
dejstva metformina kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako se
raspolaže sa vrlo malo podataka, ne preporučuje se dojenje tokom
terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje, treba
donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja i potencijalni rizik od
neželjenih efekata za dijete.
Plodnost
Na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uticao metformin u slučaju
primjene velikih doza, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri
puta više od maksimalnih dnevno preporučenih doza kod čovjeka, računato
prema površini tijela.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Monoterapija metforminom ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na
sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama.
Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije ukoliko se
metformin primjenjuje u kombinaciji sa drugim antidijabeticima
(derivatima sulfoniluree, insulinom, meglitinidom).
4.8. Neželjena dejstva
Tokom započinjanja terapije, najčešće neželjene reakcije su: mučnina,
povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita koje prolaze
spontano u većini slučajeva. Da bi ih spriječili, preporučuje se
uzimanje metformina u 2 ili 3 dnevne doze kao i postepeno povećavanje
doze.
Sljedeće neželjene reakcije se mogu javiti tokom terapije metforminom.
Učestalost se definiše na sljedeći način:
veoma često ≥ 1/10;
često ≥ 1/100, <1/10;
povremeno ≥1/1000, <1/100;
rijetko ≥1/10000, <1/1000;
veoma rijetko < 1/10 000.
nije poznata: učestalost se ne može procijeniti iz raspoloživih podataka
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Često:
• Smanjenje/nedostatak vitamina B12 (vidjeti dio 4.4.)
Veoma rijetko:
- Laktatna acidoza (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema:
Često:
- Poremećaj čula ukusa.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često:
- Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje,
dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se
javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini
slučajeva. Da bi ih izbjegli, preporučuje se uzimanje metformina u 2
ili 3 dnevne doze tokom ili poslije obroka. Postepeno povećavanje doze
takođe može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko:
- Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa
koji prolaze nakon isključenja metformina iz upotrebe.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko:
- Reakcije kože kao što su eritem, svrab, urtikarija.
Pedijatrijska populacija
U objavljenim i postmarketinškim podacima i u kontrolisanim kliničkim
studijama sprovedenim u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji uzrasta od
10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena
dejstva su bila slična po prirodi i težini kao i ona koja su prijavljena
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Hipoglikemija nije primijećena pri dozama metformin hidrohlorida do 85
g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze. Predoziranje sa
metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do pojave
laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se liječiti
u bolnici. Najefikasniji metod za uklanjanje laktata i metformina iz
organizma je hemodijaliza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju za liječenje
dijabetesa (antidijabetici), bigvanidini
ATC kod: A10BA02
Mehanizam dejstva
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji smanjuje
kako bazalnu tako i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. Ne
stimuliše sekreciju insulina i samim tim ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može da djeluje preko 3 mehanizma:
(1) smanjenjem stvaranja glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize;
(2) u mišiću, povećanjem osjetljivosti na insulin, poboljšavajući
preuzimanje i iskoristljivost glukoze na periferiji;
(3) odlaganje intestinalne resorpcije glukoze
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena uticajem na
glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet svih do sada
poznatih tipova membranskih transportera glukoze (engl. types of
membrane glucose transportes, GLUTs).
Farmakodinamska dejstva
U kliničkim studijama je upotreba metformina bila povezana sa stabilnom
tjelesnom masom ili umjerenim smanjenjem tjelesne mase.
Metformin ima povoljno dejstvo na metabolizam lipida kod ljudi,
nezavisno od njegovog dejstva na glikemiju. Ovo se pokazalo pri primjeni
terapijskih doza u kontrolisanim kliničkim studijama srednjeg trajanja
ili dugog tranjanja: metformin smanjuje koncentracije ukupnog
holesterola, LDL holesterola i triglicerida.
Klinička efikasnost:
Prospektivna randomizovana studija (engl. prospective randomised study,
UKPDS) je utvrdila dugoročnu korist intenzivne kontrole glukoze kod
odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Analiza rezultata dobijenih u grupi pacijenata sa prekomjernom tjelesnom
masom koji su bili na terapiji sa metformin hidrohloridom, nakon što
režim ishrane nije dao rezultate pokazala je:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od svih komplikacija povezanih sa
dijabetesom u grupi koja je primala metformin (29,8
događaja/1,000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na
dijetetskom režimu ishrane (43,3 događaja/1,000 pacijent-godina),
p=0,0023 kao i u odnosu na grupe koje su primale monoterapiju derivatima
sulfoniluree ili insulinom
(40,1 događaja/1,000 pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog sa
dijabetesom: u grupi koja je primala metformin
7,5 događaja/1,000 pacijent-godina, u grupi koja je koristila samo
dijetetski režim ishrane 12,7 događaja/1,000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: u grupi
koja je uzimala metformin (13,5 događaja/1000 pacijent-godina) u
poređenju sa grupom koja je bila samo na dijeteteskom režimu ishrane
(20,6 događaja/1,000 pacijent-godina), p=0,011, kao i u poređenju sa
grupama koje su liječene monoterapijama derivatima sulfoniluree i
insulinom 18,9 događaja/1,000 pacijent-godina), p=0,021;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: u grupi
koja je primala metformin 11 događaja/1,000 pacijent-godina, samo
dijetetski režim ishrane 18 događaja/1,000 pacijent-godina, p=0,01.
Korist u smislu kliničkog ishoda nije dokazana kad je metformin
primijenjen kao lijek drugog izbora u kombinaciji sa derivatima
sulfoniluree Kod diabetesa tip 1, kombinacija metformina i insulina se
koristila kod određenih pacijenata, ali klinička korist te kombinacije
nije formalno dokazana.
Pedijatrijska populacija
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u trajanju od godinu dana na
ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 16 godina
pokazani su sličani odgovori u kontroli glikemije kao i kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije uzimanja oralne doze metformin hidrohlorida maksimalna
koncentracija lijeka u plazmi (C_(max)) se dostiže za 2,5 sata
(t_(max)). Apsolutna bioraspoloživost tableta od 500 mg ili 850 mg
metformin hidrohlorida kod zdravih osoba iznosi približno 50‑60% kod
zdravih osoba. Poslije oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena
stolicom iznosi 20‑30%.
Nakon oralne administracije, resorpcija metformina je saturabilna i
nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina
nije linearna.
Pri preporučenoj dozi i rasporedu doziranja metformin-hidrohlorida,
koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu za 24 do
48 sati, a uglavnom je manja od 1 mikrograma/ml. U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima, maksimalna koncentracija metformina u plazmi
(C_(max)) nije bila veća od 5 mikrograma/ml, čak i pri maksimalnim
dozama.
Hrana smanjuje i blago odlaže stepen resorpcije metformina. Nakon oralne
primjene tablete od 850 mg metformin hidrohlorida, primijećeno je
smanjenje maksimalne koncentracije u plazmi za 40%, smanjenje PIK
(površine ispod krive) za 25% i produženje vremena do postizanja
maksimalne koncentracije u plazmi za 35 minuta. Klinički značaj ovih
rezultata je nepoznat.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se raspodjeljuje
u eritrocite. Maksimalna vrijednost u krvi je manja od one u plazmi, a i
do nje dolazi otprilike u isto vrijeme. Crvena krvna zrnaca
najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji
volumen distribucije (Vd) se kreće u rasponu od 63 ‑ 276 L.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom. Kod ljudi nijesu
nađeni metaboliti.
Eliminacija
Renalni klirens metformina je >400 ml/min, što pokazuje da se metformin
eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon
oralne doze, terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 6,5 sati.
Sa oštećenjem funkcije bubrega, renalni klirens se smanjuje
proporcionalno sa klirensom kreatinina tako da se poluvrijeme
eliminacije produžava, što dovodi do povećanih koncentracija metformina
u plazmi.
Karakteristike u posebnim grupama pacijenata
Oštećenje bubrežne funkcije
Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom
insuficijencijom su rijetki i nije moguće napraviti pouzdanu procjenu
sistemske izloženosti metforminu u ovoj grupi u odnosu na subjekte s
očuvanom funkcijom bubrega. Zato je prilagođavanje doze potrebno
izvršiti nakon razmatranja odnosa kliničke efikasnosti i podnošljivosti
(vidjeti dio 4.2).
Pedijatriska populacija:
Studija primjene pojedinačne doze: nakon pojedinačne doze od 500 mg
metformin hidrohlorida kod pedijatrijskih pacijenta zabilježen je sličan
farmakokinetički profil kao kod zdravih odraslih osoba.
Studija primjene višestrukih doza: podaci su ograničeni na jednu
studiju. Poslije ponavljanja doza od 500 mg metformin hidrohlorida 2
puta dnevno, tokom 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata, maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) i sistemska izloženost (PIK_(0-t)) bili
su smanjeni za oko 33% odnosno 40% u odnosu na odrasle pacijente sa
dijabetesom koji su primali ponvljene doze od 500 mg dva puta dnevno,
tokom 14 dana. Pošto su doze individualno titrirane prema glikemijskoj
kontroli, ovi rezultati imaju ograničeno kliničko značnje.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka, zasnovani na konvencionalnim
studijama farmakološke bezbjednosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
pokazuju da ne postoji poseban rizik pri primjeni kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
hipromeloza
povidon
magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
hipromeloza
makrogol 6000
titanium dioksid (E 171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe je 3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister PVC (film bezbojan)/Al blister sa 15
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Berlin-Chemie /Menarini Montenegro” d.o.o. – Podgorica, Oktobarske
revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/134-1020
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.02.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Siofor^(®) 1000, 1000mg, film tableta
INN: metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida što odgovara
780 mg metformin baze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, duguljasta film tableta sa podionom linijom sa jedne strane i
podionim urezom sa druge strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija diabetes mellitusa tip 2, pogotovo kod gojaznih pacijenata kod
kojih primjena samo dijetetskog režima ishrane i fizičkih aktivnosti ne
daju odgovarajuću kontrolu glikemije.
- Kod odraslih lijek Siofor 1000, može da se koristi kao monoterapija
ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.
- Kod djece uzrasta od 10 i više godina i adolescenata, lijek Siofor
1000 može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.
Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora,
nakon što je dijetetski režim bio neuspješan, došlo do smanjenja
komplikacija dijabetesa (videti dio 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli sa očuvanom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 ml/min)
Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima:
Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida 2
ili 3 puta dnevno koja se uzima za vrijeme ili poslije obroka.
Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi, na osnovu izmjerenih
koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno,
primijenjena u tri pojedinačne doze.
Ukoliko se namjerava prevođenje sa drugog oralnog antidijabetika:
potrebno je prekinuti upotrebu lijeka koji se trenutno koristi i
započeti terapiju prethodno navedenim dozama metformin-hidrohlorida.
Kombinacija sa insulinom
Metformin i insulin mogu se koristiti kao kombinovana terapija kako bi
se postigla bolja kontrola koncentracije glukoze u krvi. Metformin
hidrohlorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg dva
ili tri puta dnevno, dok se insulin dozira prema izmjerenoj
koncentraciji glukoze u krvi.
Stariji pacijenti
S obzirom na to da funkcija bubrega kod starijih pacijenata može biti
oslabljena, potrebno je doziranje metformina prilagođavati funkciji
bubrega. Neophodna je redovna procjena funkcije bubrega (vidjeti dio
4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Potrebno je ispitati brzinu glomerularne filtracije (engl.glomerular
filtration rate, GFR) prije započinjanja terapije sa ljekovima koji
sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon početka terapije. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije
bubrega i kod starijih pacijenata, funkciju bubrega treba provjeravati
češće, npr. na svakih 3-6 mjeseci.
+--------------------+-----------------------+-------------------------+
| GFR ml/min | Ukupna makimalna | Dodatno razmotriti |
| | dnevna doza | |
| | (podijeljena u 2-3 | |
| | dnevne doze) | |
+:===================+:=====================:+:========================+
| 60-89 | 3000 mg | Može se razmotriti |
| | | redukcija doze u odnosu |
| | | na progresiju oštećenja |
| | | funkcije bubrega |
+--------------------+-----------------------+-------------------------+
| 45-59 | 2000 mg | Faktori koji mogu da |
| | | povećaju rizik od |
| | | laktatne acidoze |
| | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | moraju biti razmotreni |
| | | prije započinjanja |
| | | terapije metforminom. |
| | | |
| | | Početna doza može biti |
| | | najviše polovina od |
| | | maksimalne doze. |
+--------------------+-----------------------+ |
| 30-44 | 1000 mg | |
+--------------------+-----------------------+-------------------------+
| <30 | - | Metformin je |
| | | kontraindikovan. |
+--------------------+-----------------------+-------------------------+
Pedijatrijska populacija
Monoterapija i kombinacija sa insulinom
- Siofor 1000 mogu da koriste djeca uzrasta od 10 i više godina i
adolescenati.
- uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida
jednom dnevno, koja se uzima tokom obroka ili nakon obroka
Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmjerenih
koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost.
Maksimalna preporučena doza metformin hidrohlorida je 2 g dnevno,
podijeljeno na 2 ili 3 pojedinačne doze.
Način primjene
Oralna primjena
Napomena: Film tablete se po potrebi mogu dijeliti na pola i time
obezbijediti doza od 500 mg metformin-hidrohlorida.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (koje su navedene u dijelu 6.1)
- Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza,
dijabetična ketoacidoza,
- Dijabetesna pretkoma
- Teška insuficijencija bubrega (GFR< 30 ml/min)
- Akutna stanja sa potencijalom da promijene funkciju bubrega kao što
su: dehidratacija, teške infekcije, šok
- Bolest koja može izazvati hipoksiju tkiva (naročito akutna bolest ili
pogoršanje hronične
bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija,
respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok
- Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je veoma rijetka, ali ozbiljna metabolička
komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega
ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju
funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina što povećava rizik od
laktatne acidoze.
U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, groznica ili
smanjeni unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primjenu
metformina i preporučuje se obraćanje zdravstvenom radniku.
Terapiju ljekovima koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što
su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod
pacijenata na terapiji metforminom.
Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomjeran unos alkohola,
insuficijencija jetre neodgovarajuće kontrolisan dijabetes, ketoza,
produženo gladovanje, i druga stanja povezana sa hipoksijom, kao i
istovremena primjena ljekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu
(vidjeti djelove 4.3 do 4.5).
Pacijenti i/ili njegovatelji treba da budu obaviješteni o riziku od
nastanaka laktatne acidoze.
Laktatna acidoza se karakteriše acidotičnom dispnejom, bolom u abdomenu,
grčevima mišića, astenijom, hipotermijom praćenom komom. U slučaju
sumnje na ove simptime, pacijent treba da prestane sa upotrebom
metformina i da potraži pomoć ljekara. Dijagnostički laboratorijski
nalazi pokazuju smanjenu pH vrijednost krvi (< 7.35), povećanu
koncentraciju laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anjonski “gap” i
odnos laktata i piruvata.
Funkcija bubrega:
GFR treba procijeniti prije početka terapije i redovno ga pratiti nakon
toga, vidjeti dio 4.2:
Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR <30 ml/min i njegovu
primjenu potrebno je privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja
mijenjaju funkciju bubrega, vidjeti dio 4.3.
Funkcija srca:
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju povećan rizik od hipoksije i
bubrežne insuficijencije.
Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, moguća
je primjena metformina uz redovno praćenje funkcije srca i bubrega.
Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom
srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.3.).
Primjena kontrasnih sredstava sa jodom
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do
nefropatije izazvane kontrastom što dovodi do nakupljanja metformina i
povećanja rizika od nastanka laktatne acidoze.
Primjenu metformina treba prekinuti prije ili za vrijeme ispitivanja
kontrastom i njegovu upotrebu ne treba nastavljati najmanje 48 sati
poslije primjene kontratnog sredstva sa jodom, pod uslovom da je
funkcija bubrega bila ponovo procijenjena i da je potvrđeno da je
stabilna, vidjeti djelove 4.2 i 4.5.
Operativni zahvati
Primjena metformina se mora prekinuti u vrijeme hirurškog zahvata pod
opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo
nastaviti tek nakon što je od hirurškog zahvata ili nakon potpunog
uspostavljanja unosa hrane oralnim putem prošlo najmanje 48 sati i pod
uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procijenjena i da je
potvrđeno da je stabilna.
Pedijatrijska populacija
Dijagnoza diabetes mellitus tipa 2 mora biti potvrđena prije početka
terapije metforminom.
Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od jedne godine nije
ustanovljen uticaj upotrebe metformina na rast i pubertet, ali podaci o
uticaju metformina na rast i pubertet pri dužoj upotrebi nijesu
dostupni. Prema tome, preporučuje se pažljivo praćenje uticaja
metformina na navedene parametre, naročito kod djece koja su pred
pubertetom.
Djeca starosti od 10 do 12 godina:
Svega 15-oro djece između 10 i 12 godina je bilo uključeno u
kontrolisane kliničke studije koje su sprovedene kod djece i
adolescenata. Iako se efikasnost i bezbjednost primjene metformina kod
ove djece nije razlikovala od efikasnosti i bezbjednosti kod starije
djece, preporučuje se poseban oprez kod propisivanja lijeka djeci
uzrasta između 10 i 12 godina.
Ostale mjere opreza:
Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje
ravnomjeran raspored unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni
pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.
Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.
Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Rizik od
nastanka smanjene koncentracije vitamina B12 povećava se sa povećanjem
doze metformina, trajanjem liječenja i/ili kod pacijenata sa faktorima
rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju
sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije),
potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata
sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12 može biti potrebno
periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Terapiju metforminom
treba nastaviti sve dok se podnosi i dok nije kontraindikovana kao i dok
je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 pružena u
skladu sa trenutnim kliničkim smjernicama.
Metformin kada se primjenjuje sam ne izaziva hipoglikemiju, ali se
savjetuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim
oralnim antidijabeticima (kao što su derivati sulfoniluree ili
meglitinidi).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne preporučuje se istovremena primjena sa:
Alkohol
Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave
laktatne acidoze posebno u stanjima: gladovanja, neuhranjenosti ili
oštećanja funkcije jetre.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod
Primjena metformina se mora prekinuti prije ili za vrijeme ispitivanja
kontrastnim sredstvom i ne treba ponovo započeti terapiju najmanje 48
satiposle snimanja, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo
procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti djelove 4.2 i
4.4.
Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza:
Neki ljekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega što može povećati
rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući inhibitore selektivne
ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora
angiotenzina II i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kada se
započinje terapija ovim ljekovima ili se primjenjuju u kombinaciji s
metforminom, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Ljekovi koji imaju intrizičnu hiperglikemijsku aktivnost (kao što su
glukokortikoidi (sistemska i lokalna primjena) i simpatomimetici)
Može biti potrebna češća kontrola koncentracije glukoze u krvi, naročito
na početku terapije. Ukoliko je potrebno, dozu metformina treba
prilagoditi tokom i nakon prekida terapije drugim ljekovima.
Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)
Metformin je supstrat oba transportera OCT 1 i OCT 2.
Istovremena primjena metformina sa:
- inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost
metformina
- induktorima OCT 1 (kao što je rifampicin) može povećati
gastrointestinalnu resporpciju i efikasnost metformina
- inhibitorima OCT2 (kao što je cimetidin, dolutegavir, ranolazin,
trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju
metformina i ovo može dovesti do povećanja koncentracije metformina u
plazmi.
- inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može
promijeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina
Tokom istovremene primjene metformina sa ovim ljekovima, savjetuje se
oprez posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer se
koncentracija metformina u plazmi se može povećati. Ukoliko je potrebno,
može se razmotriti prilagođavanje doze metformina jer OCT
inhibitori/induktori mogu promijeniti efikasnost metformina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nekontrolisani dijabetes tokom trudnoće (gestacioni ili stalni) povećava
rizik od pojave kongenitalnih anomalija i perinatalne smrti.
Mali broj podataka o upotrebi metformina kod trudnica ne ukazuju na
povećan rizik od kongenitalnih anomalija. Studije na životinjama ne
ukazuju na neželjena dejstva vezana za trudnoću, razvoj embriona ili
fetusa, porođaj ili na postanatalni razvoj.
Kada pacijentkinja planira trudnoću i u toku trudnoće, preporuka je da
se dijabetes ne liječi lijekom Siofor 1000, već treba koristiti insulin
za održavanje koncentracije šećera u krvi u granicama normale koliko god
da je to moguće, kako bi se smanjio rizik od malformacije fetusa.
Dojenje
Metformin se izlučuje u mlijeko dojilje. Nijesu primijećena neželjena
dejstva metformina kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako se
raspolaže sa vrlo malo podataka, ne preporučuje se dojenje tokom
terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje, treba
donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja i potencijalni rizik od
neželjenih efekata za dijete.
Plodnost
Na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uticao metformin u slučaju
primjene velikih doza, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri
puta više od maksimalnih dnevno preporučenih doza kod čovjeka, računato
prema površini tijela.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Monoterapija metforminom ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na
sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama.
Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije ukoliko se
metformin primjenjuje u kombinaciji sa drugim antidijabeticima
(derivatima sulfoniluree, insulinom, meglitinidom).
4.8. Neželjena dejstva
Tokom započinjanja terapije, najčešće neželjene reakcije su: mučnina,
povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita koje prolaze
spontano u većini slučajeva. Da bi ih spriječili, preporučuje se
uzimanje metformina u 2 ili 3 dnevne doze kao i postepeno povećavanje
doze.
Sljedeće neželjene reakcije se mogu javiti tokom terapije metforminom.
Učestalost se definiše na sljedeći način:
veoma često ≥ 1/10;
često ≥ 1/100, <1/10;
povremeno ≥1/1000, <1/100;
rijetko ≥1/10000, <1/1000;
veoma rijetko < 1/10 000.
nije poznata: učestalost se ne može procijeniti iz raspoloživih podataka
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Često:
• Smanjenje/nedostatak vitamina B12 (vidjeti dio 4.4.)
Veoma rijetko:
- Laktatna acidoza (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema:
Često:
- Poremećaj čula ukusa.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često:
- Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje,
dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se
javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini
slučajeva. Da bi ih izbjegli, preporučuje se uzimanje metformina u 2
ili 3 dnevne doze tokom ili poslije obroka. Postepeno povećavanje doze
takođe može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko:
- Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa
koji prolaze nakon isključenja metformina iz upotrebe.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko:
- Reakcije kože kao što su eritem, svrab, urtikarija.
Pedijatrijska populacija
U objavljenim i postmarketinškim podacima i u kontrolisanim kliničkim
studijama sprovedenim u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji uzrasta od
10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena
dejstva su bila slična po prirodi i težini kao i ona koja su prijavljena
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Hipoglikemija nije primijećena pri dozama metformin hidrohlorida do 85
g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze. Predoziranje sa
metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do pojave
laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se liječiti
u bolnici. Najefikasniji metod za uklanjanje laktata i metformina iz
organizma je hemodijaliza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju za liječenje
dijabetesa (antidijabetici), bigvanidini
ATC kod: A10BA02
Mehanizam dejstva
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji smanjuje
kako bazalnu tako i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. Ne
stimuliše sekreciju insulina i samim tim ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može da djeluje preko 3 mehanizma:
(1) smanjenjem stvaranja glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize;
(2) u mišiću, povećanjem osjetljivosti na insulin, poboljšavajući
preuzimanje i iskoristljivost glukoze na periferiji;
(3) odlaganje intestinalne resorpcije glukoze
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena uticajem na
glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet svih do sada
poznatih tipova membranskih transportera glukoze (engl. types of
membrane glucose transportes, GLUTs).
Farmakodinamska dejstva
U kliničkim studijama je upotreba metformina bila povezana sa stabilnom
tjelesnom masom ili umjerenim smanjenjem tjelesne mase.
Metformin ima povoljno dejstvo na metabolizam lipida kod ljudi,
nezavisno od njegovog dejstva na glikemiju. Ovo se pokazalo pri primjeni
terapijskih doza u kontrolisanim kliničkim studijama srednjeg trajanja
ili dugog tranjanja: metformin smanjuje koncentracije ukupnog
holesterola, LDL holesterola i triglicerida.
Klinička efikasnost:
Prospektivna randomizovana studija (engl. prospective randomised study,
UKPDS) je utvrdila dugoročnu korist intenzivne kontrole glukoze kod
odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Analiza rezultata dobijenih u grupi pacijenata sa prekomjernom tjelesnom
masom koji su bili na terapiji sa metformin hidrohloridom, nakon što
režim ishrane nije dao rezultate pokazala je:
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od svih komplikacija povezanih sa
dijabetesom u grupi koja je primala metformin (29,8
događaja/1,000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na
dijetetskom režimu ishrane (43,3 događaja/1,000 pacijent-godina),
p=0,0023 kao i u odnosu na grupe koje su primale monoterapiju derivatima
sulfoniluree ili insulinom
(40,1 događaja/1,000 pacijent-godina), p=0,0034;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog sa
dijabetesom: u grupi koja je primala metformin
7,5 događaja/1,000 pacijent-godina, u grupi koja je koristila samo
dijetetski režim ishrane 12,7 događaja/1,000 pacijent-godina, p=0,017;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: u grupi
koja je uzimala metformin (13,5 događaja/1000 pacijent-godina) u
poređenju sa grupom koja je bila samo na dijeteteskom režimu ishrane
(20,6 događaja/1,000 pacijent-godina), p=0,011, kao i u poređenju sa
grupama koje su liječene monoterapijama derivatima sulfoniluree i
insulinom 18,9 događaja/1,000 pacijent-godina), p=0,021;
- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: u grupi
koja je primala metformin 11 događaja/1,000 pacijent-godina, samo
dijetetski režim ishrane 18 događaja/1,000 pacijent-godina, p=0,01.
Korist u smislu kliničkog ishoda nije dokazana kad je metformin
primijenjen kao lijek drugog izbora u kombinaciji sa derivatima
sulfoniluree Kod diabetesa tip 1, kombinacija metformina i insulina se
koristila kod određenih pacijenata, ali klinička korist te kombinacije
nije formalno dokazana.
Pedijatrijska populacija
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u trajanju od godinu dana na
ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 16 godina
pokazani su sličani odgovori u kontroli glikemije kao i kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije uzimanja oralne doze metformin hidrohlorida maksimalna
koncentracija lijeka u plazmi (C_(max)) se dostiže za 2,5 sata
(t_(max)). Apsolutna bioraspoloživost tableta od 500 mg ili 850 mg
metformin hidrohlorida kod zdravih osoba iznosi približno 50‑60% kod
zdravih osoba. Poslije oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena
stolicom iznosi 20‑30%.
Nakon oralne administracije, resorpcija metformina je saturabilna i
nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina
nije linearna.
Pri preporučenoj dozi i rasporedu doziranja metformin-hidrohlorida,
koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu za 24 do
48 sati, a uglavnom je manja od 1 mikrograma/ml. U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima, maksimalna koncentracija metformina u plazmi
(C_(max)) nije bila veća od 5 mikrograma/ml, čak i pri maksimalnim
dozama.
Hrana smanjuje i blago odlaže stepen resorpcije metformina. Nakon oralne
primjene tablete od 850 mg metformin hidrohlorida, primijećeno je
smanjenje maksimalne koncentracije u plazmi za 40%, smanjenje PIK
(površine ispod krive) za 25% i produženje vremena do postizanja
maksimalne koncentracije u plazmi za 35 minuta. Klinički značaj ovih
rezultata je nepoznat.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se raspodjeljuje
u eritrocite. Maksimalna vrijednost u krvi je manja od one u plazmi, a i
do nje dolazi otprilike u isto vrijeme. Crvena krvna zrnaca
najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji
volumen distribucije (Vd) se kreće u rasponu od 63 ‑ 276 L.
Biotransformacija
Metformin se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom. Kod ljudi nijesu
nađeni metaboliti.
Eliminacija
Renalni klirens metformina je >400 ml/min, što pokazuje da se metformin
eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon
oralne doze, terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 6,5 sati.
Sa oštećenjem funkcije bubrega, renalni klirens se smanjuje
proporcionalno sa klirensom kreatinina tako da se poluvrijeme
eliminacije produžava, što dovodi do povećanih koncentracija metformina
u plazmi.
Karakteristike u posebnim grupama pacijenata
Oštećenje bubrežne funkcije
Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom
insuficijencijom su rijetki i nije moguće napraviti pouzdanu procjenu
sistemske izloženosti metforminu u ovoj grupi u odnosu na subjekte s
očuvanom funkcijom bubrega. Zato je prilagođavanje doze potrebno
izvršiti nakon razmatranja odnosa kliničke efikasnosti i podnošljivosti
(vidjeti dio 4.2).
Pedijatriska populacija:
Studija primjene pojedinačne doze: nakon pojedinačne doze od 500 mg
metformin hidrohlorida kod pedijatrijskih pacijenta zabilježen je sličan
farmakokinetički profil kao kod zdravih odraslih osoba.
Studija primjene višestrukih doza: podaci su ograničeni na jednu
studiju. Poslije ponavljanja doza od 500 mg metformin hidrohlorida 2
puta dnevno, tokom 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata, maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) i sistemska izloženost (PIK_(0-t)) bili
su smanjeni za oko 33% odnosno 40% u odnosu na odrasle pacijente sa
dijabetesom koji su primali ponvljene doze od 500 mg dva puta dnevno,
tokom 14 dana. Pošto su doze individualno titrirane prema glikemijskoj
kontroli, ovi rezultati imaju ograničeno kliničko značnje.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka, zasnovani na konvencionalnim
studijama farmakološke bezbjednosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
pokazuju da ne postoji poseban rizik pri primjeni kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
hipromeloza
povidon
magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
hipromeloza
makrogol 6000
titanium dioksid (E 171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe je 3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister PVC (film bezbojan)/Al blister sa 15
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Berlin-Chemie /Menarini Montenegro” d.o.o. – Podgorica, Oktobarske
revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/134-1020
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
14.02.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine