Sinoxal uputstvo za upotrebu
+:------------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sinoxal^(®) |
| |
| Prašak za rastvor za infuziju |
| |
| 5 mg/ml oksaliplatina |
| |
| Bočica sa praškom za rastvor za infuziju koja sadrži 50 mg oksaliplatina |
| |
| Bočica sa praškom za rastvor za infuziju koja sadrži 100 mg oksaliplatina |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| +----------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Proizvođač: | S.C. SINDAN-PHARMA SRL | |
| | | | |
| | | Romania | |
| +----------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Adresa: | S.C. SINDAN SRL | |
| | | | |
| | | 11 Ion Mihalache Avenue, District 1 | |
| | | | |
| | | Bucharest | |
| | | | |
| | | Romania | |
| +----------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Podnosilac | ”Evropa Lek Pharma” d.o.o. Podgorica | |
| | zahteva: | | |
| +----------------+-----------------------------------------------------+ |
| | Adresa: | Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora | |
| +----------------+-----------------------------------------------------+ |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
+--------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sinoxal^(®) |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | oksaliplatin |
+--------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oksaliplatin, 5 mg/ml |
| |
| Za ekscipijense vidi 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak za rastvor za intravensku infuziju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oksaliplatin u kombinaciji sa 5-fluouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) indikovan je za: |
| |
| - Adjuvantni tretman stadijuma III (Duke C) karcinoma kolona posle kompletne resekcije |
| |
| primarnog tumora; |
| |
| - Tretman metastaza kolorektalnog karcinoma. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oksaliplatin propisuje se samo odraslim pacijentima. |
| |
| Preporučena doza oksaliplatina u tretmanu metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m² intravenski, uz ponavljanje u |
| razmacima od dve nedjelje. |
| |
| Data doza može se prilagoditi prema podnošljivosti (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i mjere opreza kod upotrebe"). |
| |
| Oksaliplatin uvijek treba dati prije fluoropirimidina. |
| |
| Oksaliplatin se daje u obliku 2- ili 6-točasovne intravenske infuzije u 250 ml do 500 ml 5%-tnog rastvora glukoze, da se |
| postignu koncentracije od 0.2 mg/ml. Oksaliplatin se uglavnom upotrebljavao u kombinaciji sa režimima baziranim na |
| kontinuiranoj infuziji 5-fluorouracila. Za šemu dvonedjeljnog tretmana režim 5-fluorouracila kombinovan je sa bolusom ili |
| kontinuiranom infuzijom. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| - Insuficijencija bubrega |
| |
| Oksaliplatin nije ispitivan kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (vidi 4.3. "Kontraindikacije"). |
| |
| Kod pacijenata sa umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom, tretman se započinje sa normalno preporučenim dozama (vidi 4-4- |
| "Posebna upozorenja i mjere opreza kod upotrebe"). Nema potrebe za podešavanjem doze kod pacijenata sa blagom bubrežnom |
| disfunkcijom. |
| |
| - Insuficijencija jetre |
| |
| Oksaliplatin nije ispitivan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre. Nije ustanovljena povećana toksičnost |
| oksaliplatina kod podgrupe pacijenata sa patološkim funkcionalnim testovima jetre prije početka liječenja. |
| |
| - Stariji pacijenti |
| |
| Nije ustanovljeno povećanje toksičnosti kada je oksaliplatin primjenjivan u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa |
| 5-fluorouracilom kod pacijenata dobi iznad 65 godina. Uslijed toga, nije neophodno prilagođavanje doza kod starijih pacijenata. |
| |
| Način primjene |
| |
| Oksaliplatin se daje u intravenskoj infuziji. |
| |
| Davanje oksaliplatina ne zahtijeva hidraciju. |
| |
| Oksaliplatin razblažen sa 250 do 500 ml 5%-tnog rastvora glukoze kada daje koncentracije veće od 0.2 mg/ml mora se infundirati |
| putem centralne vene ili putem periferne vene tokom 2 do 6 sati. |
| |
| Infuzija oksaliplatina mora uvijek da prethodi primjeni 5-fluorouracila. |
| |
| U slučaju ekstravazacije, primjena lijeka mora se odmah obustaviti. |
| |
| Upute za upotrebu |
| |
| Oksaliplatin se mora rekonstituisati i razblažiti prije upotrebe. Kao diluent za infuzioni rastvor smije se koristiti jedino |
| 5%-tna glukoza. (vidi odjeljak 6.6. "Upute za upotrebu, rukovanje i odlaganje"). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oksaliplatin je kontraindikovan kod pacijenata za koje se zna da su: |
| |
| - u anamnezi preosjetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju drugu sastavnu komponentu lijeka; |
| |
| - u trudne ili da doje; |
| |
| - sa mijelosupresijom pre započinjanja liječenja, što se verifikuje startnim nalazima neutrofila |
| |
| < 2x10⁹/l ili nalazom broja trombocita < 100x10⁹/l; |
| |
| - imali perifernu senzitivnu neuropatiju sa funkcionalnim poremećajem prije uključivanja u ciklus liječenja; |
| |
| - imali teški poremećaj bubrežne funkcije (sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oksaliplatin se smije upotrebljavati samo u specijalizovanim odjelenjima za onkologiju. Oksaliplatin treba primjenjivati samo |
| pod nadzorom kvalifikovanog ljekara iskusnog u terapiji citostaticima. |
| |
| Oksaliplatin nije ispoljio nefrotoksično dejstvo. Uslijed nedovoljnih podataka o bezbijednosti kod pacijenata sa umjereno |
| oštećenom bubrežnom funkcijom, primjenu treba uzeti u obzir poslije adekvatne procjene odnosa korisnosti i rizika po pacijenta. |
| |
| U takvoj situaciji, bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti i doze prilagođavati prema toksičnosti. |
| |
| Pacijenti sa alergijom u anamnezi na jedinjenja platine treba da budu pažljivo posmatrani u odnosu na alergijske simptome. U |
| slučaju reakcija sličnih anafilaktičkim na oksaliplatin, infuziju treba odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuću simptomatsku |
| terapiju. Ponovna primjena oksaliplatina kontraindikovana je. |
| |
| U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti sa uobičajenim lokalnim simptomatskim |
| tretmanom. |
| |
| Neurološku toksičnost oksaliplatina treba pažljivo pratiti, posebno ukoliko se istovremeno daje sa drugim lijekovima koji |
| ispoljavaju specifičnu neurološku toksičnost. Neurološka ispitivanja treba vršiti prije svake primjene lijeka i periodično |
| poslije toga. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih dođe do laringofaringealne dizestezije (vidi 4.8. "Neželjena dejstva"), za vrijeme ili unutar nekoliko |
| sati posle 2-časovne infuzije, slijedeću infuziju oksaliplatina treba dati tokom 6 sati. |
| |
| Ukoliko se pojave neurološki simptomi (parestezije, dizestezije), doze oksaliplatina treba prilagoditi u zavisnosti od dužine |
| trajanja i težine tih simptoma: |
| |
| - Ukoliko simptomi traju duže od sedam dana u neugodni su, slijedeću dozu oksaliplatina treba |
| |
| smanjiti sa 85 na 65 mg/m². |
| |
| - Ako parestezija bez funkcionalnih poremećaja traje do sledećeg ciklusa, slijedeću dozu |
| |
| oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m^(2.) |
| |
| - Ako parestezija sa funkcionalnim poremećajem traje do sledećeg ciklusa, primjenu |
| |
| oksaliplatina treba prekinuti. |
| |
| - Ako se ti simptomi poboljšaju poslije prekida primjene oksaliplatina, može se uzeti u obzir |
| |
| nastavak terapije oksaliplatinom. |
| |
| Moguća je pojava trajnih simptoma periferne senzorne neuropatije nakon tretmana.Lokalizovana umjerena parestezija ili |
| parestezije koje mogu uticati na svakodnevne aktivnosti mogu se održati i 3 godine nakon tretmana. |
| |
| Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje u obliku mučnine i povraćanja, ukazuje na potrebu profilaktičke ili |
| terapijske primjene antiemetičke terapije (vidi 4.8. "Neželjena dejstva"). |
| |
| Dehidracija, paralitički ileus, intestinalna obstrukcija, hipokalijemija, metabolička acidoza i renalna disfunkcija mogu da |
| budu uzrokovani teškim stanjem dijareja/povraćanje, naročito kada se lijek kombinuje sa 5-fluorouracilom. |
| |
| Ukoliko dođe do pojave hematotoksičnosti (neutrofili < 1.5x10⁹/l ili trombociti < 50x10⁹/l), primjenu sledećeg ciklusa terapije |
| treba odložiti dok se hematološke vrijednosti ne vrate na zadovoljavajući nivo. Treba odrediti kompletnu krvnu sliku sa |
| diferencijalnom slikom leukocita prije početka terapije, kao i prije svakog slijedećeg ciklusa liječenja. |
| |
| Pacijente treba na pravi način informisati o riziku dijareja/povraćanje, kao i u vezi sa neutropenijom poslije primjene |
| oksaliplatina i 5-fluorouracila, kako bi oni mogli na vrijeme da se obrate svom ordinirajućem ljekaru radi liječenja tih |
| neželjenih dejstava. |
| |
| Za oksaliplatin u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (sa ili bez folinske kiseline), treba odabrati uobičajenu dozu prilagođavanja |
| za fluorouracil. |
| |
| Ukoliko se pojavi dijareja stepena 4, stepen 3-4 neutropenije (neutrofili < 1.0x10⁹/l), ili stepen 3-4 |
| |
| trombocitopenije (trombocita < 50x10⁹/l), dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m², a istovremeno treba smanjiti i |
| odgovarajuću dozu 5-fluorouracila. |
| |
| U slučaju nerazjašnjenih respiratornih simptoma, kao što su npr. neproduktivni kašalj, dispneja, krkori ili radiološki |
| pulmonalni infiltrati, oksaliplatin treba obustaviti dok se ne urade dotatna pulmoiloška ispitivanja kako bi se isključilo |
| intersticijalno oboljenje pluća (vidi 4.8. "Neželjena dejstva"). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji su primili pojedinačnu dozu od 85 mg/m² oksaliplatina, odmah poslije primjene 5-fluorouracila, nijesu |
| ustanovljene promjene na nivou 5-fluorouracila. |
| |
| In vitro, nije ustanovljeno značajno istiskivanje oksaliplatina iz njegove veze sa proteinima plazme kod primjene sledećih |
| agenasa: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijum valproat. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema podataka o bezbijednosti primjene lijeka kod žena u tgrudnoći i u toku dojenja. Na osnovu predkliničkih nalaza, |
| oksaliplatin je vjerovatno letalan i/ili teratogen za humani fetus u preporučenim terapijskim dozama, pa se stoga ne |
| preporučuje za primjenu u toku trudnoće, i treba ga uzeti u obzir samo poslije pogodne procjene pacijentkinje i rizika za fetus |
| i uz njen pristanak. |
| |
| Izlučivanje oksaliplatina mlijekom nije ispitivano. Dojenje je kontraindikovano za vrijeme terapijske primjene oksaliplatina. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema podataka o takvom uticaju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina kod njegove monoterapijske primjene ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinska |
| kiselina (5-FU/FA) bila su slijedeća: |
| |
| Hematološki poremećaji |
| |
| Kod monoterapije |
| |
| - Stepen 3 ili 4 hematoloških poremećaja pojavljivao se kada je oksilaplatin upotrebljavan u obliku monoterapije (preporučena |
| doza oksilaplatina 85 mg/m² primijenjena jednom u dve nedjelje). |
| |
| - Mijelosupresija dovodi do anemije, trombocitopenije i rijeđe do neutropenije. |
| |
| U kombinovanoj terapiji |
| |
| - Sveukupno, ta neželjena dejstva bila su češća i teža u odnosu na kombinaciju oksilaplatina i 5-FU/FA nego sa monokomponentnom |
| primenom 5-FU/FA. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Kod monoterapije |
| |
| - Anoreksija, mučnina, povraćanje i dijareja i abdominalni bol javljali su se kada je oksilaplatin primjenjivan kao |
| monoterapija (kod preporučene doze oksilaplatina od 85 mg/m² primijenjene jednom u dve nedjelje). Simptomi nijesu teški. |
| |
| - Preporučuje se jaka profilaktička i/ili terapijska primjena antiemetičke terapije prije svakog tretmana oksaliplatinom. |
| |
| U kombinovanoj terapiji |
| |
| - Sveukupno, dijareja i mukozitis bili su češći i teži sa kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA nego sa monokomponentnom |
| primenom 5-FU/FA. |
| |
| Kolitis, uključujući i dijareju sa Clostridium difficile rijetko se javlja. |
| |
| Dehidracija, paralitički ileus, intestinalna obstrukcija, hipokalijemija, metabolička acidoza i renalna insuficijencija mogu da |
| budu uzrokovani teškim povraćanjem i dijarejom, naročito kada se kombinuju oksilaplatin i 5-fluorouracil (vidi 4.4. "Posebna |
| upozorenja i mjere opreza pri upotrebi"). |
| |
| Povećanje u stepenu 1 i 2 hepatičkih enzima često se javljalo kod terapije oksaliplatinom. Učestalost povećanja na stepene 3 i |
| 4 enzima jetre uporedljivo je u grupama koje su liječene bilo sa 5-FU/FA ili sa 5-FU/FA-oksaliplatin. |
| |
| Neurološki poremećaji |
| |
| Dozno limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološke prirode. Obuhvata senzornu perifernu neuropatiju karakterisanu |
| dizestezijom ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, obično provociranih hladnoćom. Ti simptomi javljaju se i u do 95% |
| liječenih pacijenata. Trajanje ovih simptoma, koji mogu da regrediraju između ciklusa liječenja, povećava se sa brojem ciklusa |
| tretmana. |
| |
| Nastup bola i/ili funkcionalnih poremećaja su indikacije, u zavisnosti od trajanja simptoma, za prilagođavanje doze, pa čak i |
| za prestanak terapije (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i mjere opreza kod upotrebe"). |
| |
| Ovi funkcionalni poremećaji uključuju teškoće u izvršavanju delikatnih pokreta i moguća su poslijedica senzornih poremećaja. |
| Rizik pojavljivanja perzistentnih simptoma za kumulativnu dozu od 850 mg/m² (10 ciklusa) iznosi oko 10% i 20% za kumulativnu |
| dozu od 1020 mg/m² (12 ciklusa). |
| |
| U najvećem broju slučajeva, neurološki znaci i simptomi poboljšavaju se ili dolazi do potpunog oporavka sa prekidom tretmana. |
| Kod dodatne grupe pacijenata sa karcinomom kolona, 6 mjeseci poslije prestanka tretmana, 87% pacijenata nije uopšte imalo |
| simptome, ili su pak oni bili blagi. Poslije tri godine praćenja, oko 3% pacijenata bilo je ili sa perzistirajućim lokalnim |
| parestezijama umerenog intenziteta (2.3%) ili sa parestezijama koje su mogle uticati na funkcionalne aktivnosti (0.5%). |
| |
| Akutne neurosenzorne manifestacije (vidi 5.3. "Predklinički podaci o bezbijednosti lijeka") registrovani su. Oni se javljaju u |
| roku od nekoliko sati od početka tretmana i često se javljaju po ekspoziciji na hladnoću. Oni mogu da se jave kao porolazne |
| parestezije, dizestezije i hipoestezije ili kao akutni sindrom faringolaringealnih dizestezija. Akutni sindrom |
| faringolaringealnih dizestezija, sa procjenjenom učestalošću između 1% i 2%, karakteriše se subjektivnim senzacijama disfagije |
| ili dispneje, bez objektivnih pokazatelja respiratornog distresa (nema cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili |
| bronhospazma (nema stridora ni vizinga); spazam vilice, poremećena senzacija jezika, dizartrija i osjećaj pritiska u grudima |
| takođe su opisani. Premda su antihistaminici i bronhodilatatori primjenjivani u ovakvim slučajevima, simptomi brzo postaju |
| reverzibilni čak i u odsustvu liječenja. Produžena infuzija pomaže da se smanji učestalost ovog sindroma (vidi 4.4. "Posebna |
| upozorenja i posebne mjere opreza kod upotrebe"). Drugi neurološki simptomi, kao što su dizartrija, gubitak dubokih tetivnih |
| refleksa i Lehrmitte-ov znak opisani su za vrijeme tretmana sa oksaliplatinom. Izolovani slučajevi optičkog neuritisa bili su |
| zabilježeni. |
| |
| Alergijske reakcije |
| |
| Kod monoterapijee |
| |
| - Anafilaktička reakcija rijetko se javljala kada je oksaliplatin upotrebljavan u obliku monoterapije. |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| - Bronhospazam, edemi glotisa, hipotenzija i anafilaktički šok često su se pojavljivali kada je oksaliplatin primjenjivan u |
| kombinaciji sa 5-FU/FA. |
| |
| - Uobičajene alergijske reakcije, kao što su raš po koži (naročito urtikarija), konjunktivitis i rinitis, često su su se |
| javljale. |
| |
| Ostale reakcije |
| |
| - Klinički, ototoksičnost se javljala u manje od 1% pacijenata liječenih oksaliplatinom. |
| |
| - Gluvoća je rijetko opisivana. |
| |
| - Bubrežni poremećaji opisani su kod 3% pacijenata liječenih oksaliplatinom, sa manje od 1% od njih sa poremećajem stepena 3 i |
| 4. |
| |
| - Nijesu opisane značajne ventrikularne aritmije poslije upotrebe oksaliplatina u okviru kliničkih ispitivanja. |
| |
| - Kada je primjenjvan sa 5-fluouracilom, blaga groznica i infekcije stepena 1 i 2 bile su opisane. U manje od 2% pacijenata |
| ustanovljena je febrilna neutropenija. |
| |
| - Rijetki slučajevi imunoalergijske anemije i imunoalergijske trombocitopenije opisani su. |
| |
| - Akutna intersticijalna pneumopatija i fibroza pluća rijetko su opisane. |
| |
| - Blaga alopecija registrovana je u 2% pacijenata liječenih sa oksaliplatinom kao monoterapijom; kombinovana primjena |
| oksaliplatina sa 5-FU/FA nije dovodila do povećanja incidencije alopecije primijećene u toku terapije sa 5-FU/FA kao |
| monoterapijom. |
| |
| - Ekstravazacije može da dovede do lokalnog bola i inflamacije koji mogu da budu teški i da dovedu do komplikacija, naročito |
| kada se oksaliplatin infundira preko periferne vene. |
| |
| - Prolazni pad oštrine vida registrovan je u manje od 1% slučajeva kod pacijenata na tretmanu oksaliplatinom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznat antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje neželjenih dejstava. Praćenje |
| hematoloških parametara treba odmah da bude započeto, uz preduzimanje simptomatskih mjera. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | citostatik-alkilirajući agens |
+--------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XA03 |
+--------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Qksaliplatin je antineoplastikčki lijek koji pripada novoj grupi jedinjenja baziranim na platini, u kome je atom platine |
| kompleksno vezan sa 1,2-diaminocikloheksanom ("DACH") i oksalatnom grupom. |
| |
| Oksilaplatin je pojedinačni enantiomer, Cis-/oksalato (trans-1-1,2-DACH) platina/. |
| |
| Oksaliplatin ispoljava širok spektar citotoksičnosti i to citotoksičnost in vitro i antitumorsku aktivnost in vivo kod niza |
| tumorskih modelnih sistema, uključujući i model humanog karcinoma kolorektuma. Sinergističko citotoksično dejstvo ustanovljeno |
| je u kombinaciji sa 5-fluouracilom, i to i in vitro i in vivo. |
| |
| Ispitivanjima mehanizma dejstva oksaliplatina, mada ne i u potpunosti razjašnjenog, ustanovljeno je da akva-derivati nastali |
| biotransformacijom oksaliplatina, reaguju sa DNK, pri čemu nastaju inter i intra-lančane unakrsne veze, koje dovode do prekida |
| sinteze DNK, što se ispoljava u obliku citotoksičnosti i antitumorskih efekata. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na kraju 2-časovne infuzije, 15% date doze platine prisutno je u sistemskoj cirkulaciji, dok se ostalih 85% brzo distribuiše u |
| tkiva ili eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite i plazmu, rezultira u poluvremenima koja odgovaraju šemama |
| bliskim prirodnom prometu (odnosno životu) eritrocita i serumskih albumina. Nije ustanovljena kumulacija u ultrafiltratu plazme |
| poslije primjene doze od 85 mg/m² svake dvije nedjelje ili 130 mg/m² svake tri nedjelje, a stanje ravnoteže bilo je postignuto |
| poslije ciklusa jedan u ovoj šemi. Inter- i intra-individualne varijacije, uopšte uzev, male su. |
| |
| Biotransformacijom in vitro smatra se da nastaje neenzimska degradacija, a ne postoje podaci koji bi ukazivali na to da |
| citohrom P450 može da metaboliše diaminocikloheksanski (DACH) prsten. |
| |
| Oksilaplatin podleže ekstenzivnoj biotransformaciji kod pacijenata, i nije detektovan intaktni lijek u ultrafiltratu plazme na |
| kraju 2-časovne infuzije lijeka. Nekoliko toksičnih produkata biotransformacije, uključujući i monohloro-, dihloro- i |
| diakvo-DACH platinum derivate identifikovani su u sistemskoj cirkulaciji zajedno sa brojnim neaktivnim konjugatima u kasnijim |
| vremenima. |
| |
| Platina se pretežno izlučuje urinom, sa klirensom od 48 sati poslije primjene. |
| |
| Poslije 5 dana, oko 54% ukupno date doze lijeka nađeno je u urinu i < 3% u fecesu. |
| |
| Značajno smanjenje klirensa od 17.6 ± 2.18 l/h do 9.95 ± 1.91 l/h kod pacijenata sa oštećenjem bubrega je nađeno zajedno sa |
| statistički značajnim smanjenjem volumena distribucije sa 330 ± 40.9 na 241 ± 36-1 l. Uticaj teškog oštećenja bubrega na |
| izlučivanje platine nije ispitivan. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Predklinički podaci o bezbijednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ciljni organi identifikovani u predkliničkim ispitivanjima (miševi, pacovi, psi i/ili majmuni) kod primjene pojedinačnih ili |
| multiplih doza uključivali su kostnu srž, gastrointestinalni sistem, bubrege, testise, nervni sistem i srce. Ciljni organi za |
| ispoljavanje toksičnosti ustanovljeni na životinjama bili su podudarni sa onima koje uzrokuju drugi lijekovi koji sadrže |
| platinu i koji oštećuju DNK, kao i sa citototoksičnim lijekovima koji se upotrebljavaju u terapiji karcinoma kod ljudi sa |
| izuzetkom efekata izazvanih na srcu. Efekti na srce bili su ustanovljeni samo na psima i uključivali su elektrofiziološke |
| poremećaje sa letalnom ventrikularnom fibrilacijom. Kardiotoksičnost se smatra specifičnom za psa, ne samo zato što je |
| ustanovljena samo na psima, već i zbog sličnosti doza koje uzrokuju letalnu kardiotoksičnost u pasa (150 mg/m², koje su bile |
| dobro podnošljive kod ljudi. Predkliničkim ispitivanjima na senzornim neuronima pacova ukazuju da akutni neurosenzorni simptomi |
| vezani za oksaliplatin mogu da budu poslijedica interakcije sa voltažno-zavisnim kanalima za Na^(+.) Oksilaplatin je ispoljavao |
| mutagene i klastogene efekte u test sistemima kičmenjaka i izazivao je embriofetalnu toksiučnost u pacova. Oksilaplatin se |
| smatra za verovatnog kancerogena, ma da kancerogena ispitivanja nijesu rađena. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Laktoza, monohidrat. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oksaliplatin ne treba koristiti u kombinaciji sa alkalnim lijekovima ili rastvorima (naročito ne sa 5-fluorouracilom, baznim |
| rastvorima, trometamolom i derivatima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens). |
| |
| Ne smije se rekonstituisati ili razblaživati za infuziju sa sonim rastvorima ili ostalim rastvorima koji sadrže hloride |
| (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum hlorid) |
| |
| Oksilaplatin ne treba miješati sa drugim lijekovima u istoj posudi za infuziju ili infuzionu liniju (vidi odjeljak 6.6. za |
| upute koji se odnose istovremeno davanje sa folinskom kiselinom). |
| |
| Ne upotrebljavati injekcionu opremu koja sadrži aluminijum. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 24 mjeseca |
| |
| Rekonstituisani rastvor u originalnoj bočici |
| |
| Sa mikrobiološke i hemijske tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti. |
| |
| Prašak se rekonstituiše sa odgovarajućom količinom tečnosti, a potom rekonstituisani rastvor razblaži sa rastvorom za infuziju. |
| |
| Preparat za infuziju |
| |
| Maksimum 24 sata. Sa mikrobiološke tačke gledišta, preparat za infuziju treba odmah koristiti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati ispod 25^(o)C, u originalnom pakovanju. |
| |
| Rekonstituisani rastvor, odnosno prašak u obliku infuzije se može čuvati najviše 24 sata na 2 do 8^(o)C. |
| |
| Režim izdavanja: Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sinoxal^(®) 50 mg |
| |
| Kartonska kutija sa providnom staklenom bočicom sa praškom za rastvor za infuziju koja sadrži 50 mg oksaliplatina. |
| |
| Sinoxal^(®) 100 mg |
| |
| Kartonska kutija sa providnom staklenom bočicom sa praškom za rastvor za infuziju koji sadrži 100 mg oksaliplatina. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, oprez je neophodan kada se rukuje sa oksaliplatinom i kada se priprema |
| njegov rastvor za upotrebu. |
| |
| Uputstvo za rukovanje |
| |
| Rukovanje ovim citotoksičnim agensom od strane medicinskih sestara ili ljekara zahteva svaku opreznost kako bi bila |
| zagarantovana zaštita rukovaoca i njegovog okruženja. |
| |
| Priprema injekcionih rastvora citotoksičnih agenasa mora se sprovoditi od strane školovanog specijalizovanog osoblja sa |
| poznavanjem lijekova koji se upotrebljavaju, u uslovima koji garantuju zaštitu okruženja, a naročito zaštitu osoblja koje |
| rukuje lijekovima. To zahteva posebnu radnu površinu za pripremu ove vrste preparata. Zabranjeno je pušiti, jesti i piti u tom |
| dijelu prostorija. |
| |
| Osoblje mora da bude snabdjeveno sa odgovarajućim materijalom za rukovanje, odnosno da imaju mantil sa dugim rukavima, zaštitne |
| maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne pokrivače za radnu površinu, kontejnere i |
| kese za otpatke. |
| |
| Ekskreti i povraćene mase moraju se uklanjati sa velikom pažnjom. |
| |
| Trudnice moraju biti upozorene da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim agensima. |
| |
| Bilo koja slomljena bočica mora biti tretirana sa istim mjerama predostrožnosti i smatrana za kontaminirani otpad. |
| Kontaminirani otpad treba da bude spaljen u pogodnim i označenim čvrstim kontejnerima. Vidjeti niže odjeljak "Odlaganje". |
| |
| Ako koncentrat oksaliplatina, rekonstituisani rastvor ili rastvor za infuziju, slučajno dođe u kontakt sa kožom, odmah obilno |
| isprati sa vodom. |
| |
| Ako oksaliplatin koncentrat, premiksovani rastvor ili infuzioni rastvor dođe u kontakt sa sluznicama, odmah obilno isprati sa |
| vodom. |
| |
| Rukovanje lijekom treba sprovoditi prema zakonskim propisima. |
| |
| Posebne mjere opreza kod davanja lijeka |
| |
| - NE UPOTREBLJAVATI injekcioni materijal koji sadrži aluminijum. |
| |
| - NE DAVATI nerazblažen lijek. |
| |
| - NE rekonstituisati ili razblaživati za infuziju sa salinskim rastvorima. |
| |
| - NE miješati sa bilo kojim drugim lijekom u istoj vrećici za infuziju ili ih davati istovremeno istom infuzionom linijom (a |
| naročito ne 5-fluorouracil, bazne rastvore, trometamol i derivate folinske kiseline koji kao ekscipijens sadrže trometamol). |
| |
| - Oksaliplatin se može davati zajedno sa folinskom kiselinom u infuziji korištenjem Y-linije smještene odmah ispred mjesta |
| injiciranja. Lijekovi se ne smiju kombinovati u istoj posudi za infuziju. Folinska kiselina mora da bude razblažena |
| rastvorima kao što su 5% glukoza, ali NE i rastvorima natrijum hlorida ili alkalnim rastvorima. |
| |
| - Poslije završetka infuzije isprati linijski sistem. |
| |
| - UPOTREBLJAVATI SAMO Y za preporučene rastvarače (vidi niže). - Bilo koji rekonstituisani rastvor koji pokazuje znake |
| precipitacije ne smije biti upotrijebljen i mora biti uništen u skladu sa zakonskim propisima za odlaganje i uništavanje |
| opasnih materija (vidi niže). |
| |
| Rekonstitucija rastvora |
| |
| - Vodu za injekcije ili rastvor 5%-tne glukoze treba upotrijebiti za rekonstituciju rastvora. |
| |
| - Za bočicu od 50 mg: dodati 10 ml solventa da bi se dobila koncentracija od 5 mg oksdaliplatina/ml. |
| |
| - Za bočicu od 100 mg: dodati 20 ml solventa da bi se dobila koncentracija od 5 mg oksaliplatina/ml. |
| |
| Sa mikrobiološke i hemijske tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti sa 5%-tnim rastvorom glukoze. |
| |
| Izvršiti vizuelni pregled prije upotrebe. |
| |
| Upotrijebiti samo bistar rastvor brez čestica. |
| |
| Lijek je samo za pojedinačnu upotrebu. Bilo koja neupotrijebljena količina mora se baciti. |
| |
| Dilucija pre infuzije |
| |
| Izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora iz bočice (bočica), a zatim ga razblažiti sa sa 250 ml do 500 ml |
| rastvora 5%-tne glukoze da bi se dobila koncentracija oksaliplatina ne manja od 0.2 mg/ml. |
| |
| Dati u obliku intravenske infuzije. |
| |
| Hemijska i fizička stabilnost rastvora u upotrebi ustanovljena je za 24 sata na 2-8^(o)C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, |
| infuzioni preparat treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vremena za čuvanje i uslovi prije upotrebe padaju |
| na odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na 2-8^(o)C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u |
| kontrolisanim i aseptički validnim uslovima. |
| |
| Izvršiti vizuelnu inspekciju rastvora prije upotrebe. Samo bistar rastvor bez čestica smije se upotrijebiti. |
| |
| Lijek je samo za jednokratnu upotrebu. Bilo koja neupotrijebljena količina rastvora mora se baciti. |
| |
| NIKADA ne upotrijebljavati rastvor natrijum hlorida ni za rekonstituciju ni za razblaživanje. |
| |
| Infuzija |
| |
| Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prehidraciju. |
| |
| Oksaliplatin razblažuje se u 250 do 500 ml rastvora 5%-tne glukoze kako bi se postigla koncenracija od ne manje od 0.2 mg |
| leka/ml i mora se infundirati bilo u perifernu venu ili u centralnu vensku liniju tokom 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin daje |
| sa 5-fluorouracilom, infuzija oksaliplatina mora da prethodi onoj od 5-fluorouracila. |
| |
| Bacanje |
| |
| Ostaci lijeka, kao i materijala koji je upotrijebljavan za rekonstituciju, za razblaživanje i primjenu moraju biti uništeni u |
| skladu sa standardnim bolničkim postupcima koji se primjenjuju za citotoksične agense, kao i u skladu sa lokalnim zakonskim |
| propisima za uništavanje te vrste materijala. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ”Evropa Lek Pharma” d.o.o. Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sinoxal^(®), prašak za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, 50mg:2030/10/13-3131 |
| |
| Sinoxal^(®), prašak za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, 100mg:2030/10/14-3132 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 30.03.2010.godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mart 2010.godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+