Singulair uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Singulair, 4 mg, tableta za žvakanje

INN: montelukast

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta za žvakanje sadrži 4 mg montelukasta u obliku montelukast
natrijuma.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Ovaj lijek sadrži 1,2 mg aspartama (E951) po tableti.

Ovaj lijek sadrži do 0,36 mg benzil alkohola (E 1519) po tableti.

Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta za žvakanje.

Ovalne, bikonveksne tablete ružičaste boje sa utisnutom oznakom
“SINGULAIR” na jednoj strani i oznakom “MSD 711” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Singulair, 4 mg, tableta za žvakanje, indikovan je u liječenju
astme, kao dodatna terapija kod pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve
do punih 6 godina) sa blagom do umjerenom perzistentnom astmom koja nije
adekvatno kontrolisana primjenom inhalacionih kortikosteroida i kod
kojih primjena kratkodjelujućih β-agonista "po potrebi" ne objezbeđuje
adekvatnu kliničku kontrolu astme.

Lijek Singulair, 4 mg, tableta za žvakanje, takođe može da predstavlja
alternativnu opciju terapiji malim dozama inhalacionih kortikosteroida
kod pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina) sa
blagom perzistentnom astmom, koji u anamnezi nijesu imali nedavno teške
napade astme koji su zahtijevali upotrebu oralnih kortikosteroida, i kod
pacijenata kod kojih se pokazalo da nijesu u stanju da koriste
inhalacione kortikosteroide (vidjeti dio 4.2).

Lijek Singulair, 4 mg, tableta za žvakanje, indikovan je i u profilaksi
astme u kojoj je predominantna komponenta bronhokonstrikcija izazvana
fizičkim naporom (vježbanjem) kod djece uzrasta od 2 godine i starijih.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Lek Singulair, 4 mg, tableta za žvakanje, djeca mogu primjenjivati samo
uz nadzor odraslih. Za djecu koja imaju problema sa primjenom tableta za
žvakanje, može se koristiti lijek Singulair, 4 mg, granule.

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6
godina) preporučena doza je jedna tableta za žvakanje od 4 mg jednom
dnevno, koju treba uzeti uveče.

Prilagođavanje doze u okviru ove uzrasne grupe nije neophodno.

Opšte preporuke

Terapijski efekat lijeka Singulair na parametre kontrole astme uočava se
već u toku prvog dana primjene. Roditelje ili staratelje treba
savjetovati da nastave sa davanjem lijeka djetetu čak i kada je njihova
astma pod kontrolom, kao i u periodima kad se stanje pogorša.

Lijek Singulair kao alternativna opcija liječenja niskim dozama
inhalacionih kortikosteroida kod blage perzistentne astme:

Montelukast se ne preporučuje kao monoterapija kod pacijenata sa
umjerenom perzistentnom astmom. Primjenu montelukasta kao alternativne
opcije liječenja u odnosu na male doze inhalacionih kortikosteroida kod
djece sa blagom perzistentnom astmom treba razmotriti samo kod
pacijenata koji anamnezi nijesu imali nedavno teške napade astme koji su
zahtijevali primjenu oralnih kortikosteroida, i kod kojih se pokazalo da
nijesu sposobni da koriste inhalacione kortikosteroide (vidjeti dio
4.1). Blaga perzistentna astma se definiše kao pojava simptoma astme
češće od jednom nedjeljno, ali ređe od jednom dnevno, noćnih simptoma
češće od dva puta mjesečno, a ređe od jednom nedjeljno, uz normalnu
funkciju pluća između epizoda. Ako se praćenjem ne postigne
zadovoljavajuća kontrola astme (obično tokom mjesec dana), razmatra se
mogućnost dodatne ili druge antinflamatorne terapije zasnovane na
stepenastom pristupu u terapiji astme. Potrebna je periodična evaluacija
kontrole astme.

Lijek Singulair u profilaksi astme, kod djece uzrasta od 2 do 5 godina
(do punih 6 godina) starosti, kod koje je predominantna komponenta
bronhokonstrikcija izazvana fizičkim naporom (vježbanjem):

Kod pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina)
bronhokonstrikcija izazvana naporom (vježbanjem) može biti predominantna
manifestacija perzistentne astme koja zahtijeva terapiju inhalacionim
kortikosteroidima. Potrebna je procena stanja pacijenta posle 2 do 4
nedjelje terapije montelukastom. Ukoliko se ne postigne zadovoljavajući
odgovor, razmatra se dodatna ili druga terapija.

Terapija lijekom Singulair u odnosu na druge ljekove za terapiju astme:

Kad se lijek Singulair, 4 mg, tableta za žvakanje, koristi kao dodatna
terapija uz inhalacione kortikosteroide, terapija lijekom Singulair ne
smije biti naglo zamijenjena inhalacionim kortikosteroidima (vidjeti dio
4.4).

Napomena: Za primjenu montelukasta kod odraslih i adolescenata od 15 i
više godina predviđene su film tablete jačine 10 mg

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nije neophodno prilagođavanje doziranja kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega ili blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema
podataka koji se odnose na primjenu lijeka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pol

Isto doziranje lijeka se primenjuje kod pacijenata muškog i ženskog
pola.

Pedijatrijska populacija

Nemojte davati lijek Singulair, 4 mg, tablete za žvakanje djeci mlađoj
od 2 godine starosti. Bezbjednost i efikasnost lijeka Singulair, 4 mg,
tablete za žvakanje nije utvrđena kod djece mlađe od 2 godine.

Djeca uzrasta od 6 do 14 godina (sve do punih 15 godina)

Za primjenu montelukasta u ovoj populaciji pacijenata predviđene su
tablete za žvakanje jačine 5 mg.

Djeca uzrasta 6 meseci - 1 godine (sve do pune 2 godine)

Za primjenu montelukasta u ovoj populaciji pacijenata predviđene su
granule od 4 mg.

Način primjene

Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.

Tablete treba sažvakati prije gutanja. Tabletu za žvakanje ne uzimati uz
obrok, već bar jedan sat prije ili dva sata nakon uzimanja hrane
(vidjeti dio 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (vidjeti dio 6.1).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Pacijente treba savjetovati da nikada ne koriste montelukast za
liječenje akutnog napada astme i da za ovu svrhu imaju uvijek spremnu
odgovarajuću terapiju. Ukoliko se javi akutni napad astme potrebno je
koristiti inhalacione kratkodjelujuće β-agoniste. Pacijenti treba što
prije da konsultuju ljekara ukoliko im je potrebno da više puta
inhaliraju kratkodjelujuće β-agoniste nego što je to uobičajeno.

Inhalacioni ili oralni kortikosteroidi ne smiju naglo da budu
zamijenjeni montelukastom.

Ne postoje podaci koji ukazuju da bi doza oralnih kortikosteroida mogla
biti smanjena u slučaju istovremene primjene montelukasta.

U rijetkim slučajevima, kod pacijenata na terapiji antiastmatičnim
ljekovima, uključujući montelukast, može se javiti sistemska
eozinofilija koju ponekad prate klinički znaci vaskulitisa, koji
odgovaraju Churg-Strauss sindromu, stanju koje se često liječi
sistemskom primjenom kortikosteroida. Ovakvi slučajevi su ponekad bili
udruženi sa smanjenjem ili ukidanjem terapije oralnim kortikosteroidima.
Iako uzročno-posljedična povezanost sa antagonistima leukotrijenskih
receptora još nije utvrđena, ljekari treba da obrate pažnju na
eozinofiliju, osip sa simptomima vaskulitisa, pogoršanje plućnih
simptoma, kardiološke komplikacije i/ili neuropatiju, kada se pojave kod
njihovih pacijenata. Pacijente kod kojih se razviju ovi simptomi treba
ponovo pregledati i odrediti odgovarajuću terapiju.

Terapija montelukastom ne mijenja potrebu pacijenata sa astmom izazvanom
acetilsalicilnom kiselinom (aspirinom) da izbegavaju uzimanje
acetilsalicilne kiseline (aspirina) i ostalih nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova.

-----------------------------------------------------------------------
Neuropsihijatrijski događaji, kao što su bihejvioralne promjene,
depresija i suicidalnost, su prijavljene u svim starosnim grupama
pacijenata koji su uzimali montekulakst (vidjeti dio 4.8). Simptomi
mogu biti ozbiljni i mogu da se nastave ukoliko se terapija ne prekine.
Zbog toga bi trebalo obustaviti primjenu montelukasta ukoliko tokom
trajanja terapije dođe do pojave nuropsihijatrijskih simptoma.
Posavjetujte pacijente i/ili njegovatelje da obrate pažnju na pojavu
neuropsihijatrijskih događaja i kažite im da obavijeste svog ljekara
ukoliko se jave ove promjene u ponašanju.
-----------------------------------------------------------------------

-----------------------------------------------------------------------

Aspartam

Lijek Singulair sadrži aspartam, izvor fenilalanina. Svaka tableta za
žvakanje od 4 mg sadrži 1,2 mg aspartama, što je ekvivalentno količini
od 0,674 mg fenilalanina po dozi. Ovo može imati štetan efekat po
pacijente sa fenilketonurijom.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.

Benzil alkohol

Ovaj lijek sadrži do 0,36 mg benzil alkohola po tableti. Benzil alkohol
može izazvati alergijske reakcije.

Velike količine treba primenjivati sa oprezom i samo ukoliko je to
neophodno, naročito kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije jetre ili
bubrega, zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička
acidoza).d

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Montelukast se može koristiti sa drugim ljekovima koji se rutinski
koriste u profilaksi i dugotrajnoj terapiji astme. U studijama
interakcija sa drugim ljekovima, preporučene kliničke doze montelukasta
nijesu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sljedećih
ljekova: teofilina, prednizona, prednizolona, oralnih kontraceptivnih
ljekova (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadina, digoksina i
varfarina.

Površina ispod krive (PIK) montelukasta je bila smanjena za približno
40% kod pacijenata koji su istovremeno koristili fenobarbital. S obzirom
da se montelukast metaboliše preko enzima CYP 3A4, 2C8 i 2C9, potreban
je oprez, posebno kod djece, kada se istovremeno primjenjuje sa
induktorima CYP 3A4, 2C8 i 2C9, kao što su fenitoin, fenobarbital i
rifampicin.

In vitro studije su pokazale da je montelukast snažan inhibitor enzima
CYP 2C8. Međutim, podaci iz kliničke studije, u kojoj su ispitivane
interakcije ljekova, koji se odnose na montelukast i rosiglitazon
(supstrat za ljekove koji se prvenstveno metabolišu preko CYP 2C8)
pokazali su da montelukast ne inhibira CYP 2C8 in vivo. Zbog toga se ne
očekuje da će montelukast značajno da utiče na metabolizam ljekova u
čijem metabolizmu učestvuje ovaj enzim (npr. paklitaksel, rosiglitazon i
repaglinid).

In vitro studije su pokazale da je montelukast supstrat enzima CYP 2C8,
a u manjoj mjeri i enzima 2C9 i 3A4. U kliničkom ispitivanju interakcije
ljekova, u kojoj su ispitivani montelukast i gemfibrozil (inhibitor i
CYP 2C8 i 2C9), gemfibrozil je povećao sistemsku izloženost montelukastu
4,4 puta. Pri istovremenoj primjeni sa gemfibrozilom ili sa drugim
snažnim inhibitorima CYP 2C8, nije potrebno prilagođavati uobičajenu
dozu montelukasta, ali ljekar treba da ima na umu mogućnost povećanja
broja neželjenih reakcija.

Na osnovu in vitro podataka, ne očekuju se klinički značajne interakcije
sa manje potentnim inhibitorima CYP 2C8 (npr. trimetoprim). Prilikom
istovremene primjene montelukasta sa itrakonazolom, jakim inhibitorom
CYP 3A4, nije došlo do značajnog povećanja sistemske izloženosti
montelukastu.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama nijesu ukazale na štetan uticaj montelukasta
na trudnoću ili embrio-fetalni razvoj.

Prospektivne i retrospektivne studije primjene montelukasta u trudnoći
koje su ispitivale pojavu velikih urođenih mana nijesu ustanovile rizik
povezan sa primjenom lijeka. Dostupne studije imaju metodološka
ograničenja, uključuju malu veličinu uzorka, retrospektivno prikupljanje
podataka u nekim slučajevima, kao i nekonzistentnost uporednih grupa.

Lijek Singulair se može koristiti u toku trudnoće samo ako se procijeni
da je njegova upotreba apsolutno neophodna.

Dojenje

Studije na pacovima su pokazale da se montelukast izlučuje u mlijeko
(vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se montelukast ili njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko dojilja.

Lijek Singulair se može koristiti u periodu dojenja samo ukoliko se
procijeni da je to apsolutno neophodno.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lijek Singulair nema ili ima zanemarljivo mali uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ipak, kod nekih osoba je
zabilježena pojava pospanosti ili vrtoglavice.

4.8. Neželjena dejstva

Montelukast je ispitivan u kliničkim studijama kod pacijenata sa
perzistentnom astmom u sljedećem obimu:

- film tablete od 10 mg kod približno 4000 odraslih i adolescenata
uzrasta od 15 godina i starijih

- tablete za žvakanje od 5 mg kod približno 1750 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 14 godina

- tablete za žvakanje od 4 mg kod 851 pedijatrijskog pacijenta uzrasta 2
do 5 godina i

- granule od 4 mg kod 175 pacijenata uzrasta od 6 mjeseci do 2 godine.

Montelukast je ispitivan u kliničkim studijama kod pacijenata sa
intermitentnom astmom u sljedećem obimu:

- granule i tablete za žvakanje od 4 mg kod 1038 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 meseci do 5 godina.

Kod pacijenata liječenih montelukastom, sljedeće sa lijekom povezane
neželjene reakcije u kliničkim studijama su prijavljene često (>1/100 do
<1/10), i sa većom incidencom u odnosu na pacijente koji su uzimali
placebo:

+--------------------+----------------+----------------+-----------------+
| Klasa sistema | Odrasli | Pedijatrijski | Pedijatrijski |
| organa | pacijenti i | pacijenti od 6 | pacijenti |
| | adolescenti | do 14 godina | uzrasta 2 do 5 |
| | (15 godina i | (jedna 8- | godina (jedna |
| | stariji (dvije | nedjeljna | 12- nedjeljna |
| | 12- nedjeljne | studija, n | studija; n=461) |
| | studije; n | =201) | |
| | =795 | | (jedna 48- |
| | pacijenata) | (dvije 56- | nedjeljna |
| | | nedjeljne | studija; n=278) |
| | | studije, | |
| | | n=615) | |
+:===================+:===============+:===============+:================+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | glavobolja | |
| sistema | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | abdominalni | | abdominalni bol |
| poremećaji | bol | | |
+--------------------+----------------+----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | | žeđ |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
+--------------------+----------------+----------------+-----------------+

U toku dugotrajnog liječenja u kliničkim studijama na ograničenom broju
pacijenata, koje su trajale do 2 godine na odraslim pacijentima i do 12
mjeseci na pedijatrijskim pacijentima, uzrasta 6-14 godina, profil
bezbjednosti se nije mijenjao.

Kumulativno, 502 pedijatrijska pacijenta starosti od 2 -5 godina su
liječeni montelukastom najmanje 3 mjeseca, 338 je liječeno 6 mjeseci ili
duže, a 534 pacijenta 12 mjeseci ili duže. U toku dužeg liječenja
bezbjednosni profil se nije mijenjao ni kod ovih pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja su
razvrstane po klasi sistema organa, a kategorije učestalosti su određene
na osnovu relevantnih kliničkih studija.

+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Kategorija učestalosti* |
+:========================+:==========================+:========================+
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjih | Veoma često |
| | disajnih puteva† | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | pojačana sklonost ka | Rijetko |
| limfnog sistema | krvarenju | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | trombocitopenija | Veoma rijetko |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | reakcije preosjetljivosti | Povremeno |
| sistema | uključujući anafilaksu | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | hepatička eozinofilna | Veoma rijetko |
| | infiltracija | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | poremećaji sna | Povremeno |
| poremećaji | uključujući noćne more, | |
| | nesanicu, somnabulizam, | |
| | anksioznost, agitaciju | |
| | uključujući agresivno i | |
| | neprijateljsko ponašanje, | |
| | depresija, psihomotorna | |
| | hiperaktivnost | |
| | (uključujuči | |
| | iritabilnost, | |
| | uznemirenost, tremor§) | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | poremećaj pažnje, | Rijetko |
| | poremećaj pamćenja, | |
| | nekontrolisani mišićni | |
| | pokreti (tikovi) | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | halucinacije, | Veoma rijetko |
| | dezorijentisanost, | |
| | suicidalne misli i | |
| | ponašanje (suicidalnost), | |
| | opsesivno-kompulzivni | |
| | simptomi, | |
| | | |
| | disfemija | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica, pospanost, | Povremeno |
| sistema | parestezije/hipoestezije, | |
| | konvulzije | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | palpitacije | Rijetko |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | epistaksa | Povremeno |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | Churg-Strauss sindrom | Veoma rijetko |
| | (CSS) (vidjeti dio 4.4) | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | pulmonarna eozinofilija | Veoma rijetko |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja‡, mučnina‡, | Često |
| poremećaji | povraćanje‡ | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | suva usta, dispepsija | Povremeno |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Povećane koncentracije | Često |
| poremećaji | transaminaza u serumu | |
| | (ALT, AST) | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | hepatitis (uključujući | Veoma rijetko |
| | holestatski, | |
| | hepatocelularni i | |
| | mješoviti tip oštećenja | |
| | jetre) | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | osip‡ | Često |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | pojava modrica, | Povremeno |
| | urtikarija, svrab | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | angioedem | Rijetko |
| +---------------------------+-------------------------+
| | nodozni eritem, | Veoma rijetko |
| | multiformni eritem | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | artralgija, mialgija, | Povremeno |
| mišićno-koštanog | uključujući mišićne | |
| sistema i vezivnog | grčeve | |
| tkiva | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Enureza kod djece | Povremeno |
| urinarnog sistema | | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija‡ | Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | astenija/zamor, opšta | Povremeno |
| | slabost, edem | |
+-------------------------+---------------------------+-------------------------+
| *Kategorije učestalosti su definisane za svaku neželjenu reakciju koja je |
| prijavljena u bazi podataka odgovarajućih kliničkih istraživanja. [veoma |
| često (≥ 10), često (≥1/100 do<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko |
| (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000 )] |
| |
| † Ove neželjene reakcije prijavljene su "veoma često" kod pacijenata koji su |
| dobijali montelukast, prijavljene su i "veoma često" kod pacijenata koji su |
| dobijali placebo u kliničkim studijama. |
| |
| ‡ Ove neželjene reakcije prijavljene su "često" kod pacijenata koji su |
| dobijali montelukast, prijavljene su i "često" kod pacijenata koji su |
| dobijali placebo u kliničkim studijama. |
| |
| §Kategorija učestalosti: rijetko |
+-------------------------------------------------------------------------------+

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Kod ispitivanja hroničnih slučajeva astme montelukast je primjenjivan u
dozama do 200 mg dnevno kod odraslih pacijenata u trajanju od 22
nedjelje, a u kratkotrajnim studijama do 900 mg/dan tokom približno
jedne nedjelje, bez klinički značajnih neželjenih reakcija.

Bilo je slučajeva akutnog predoziranja, koji su dobijeni na osnovu
postmarketinškog iskustva i kliničkih studija sa montelukastom. Ovi
slučajevi su uključili odrasle i djecu i primjenu doze do 1000 mg (oko
61 mg/kg kod djeteta uzrasta 42 meseca). Klinički i laboratorijski
nalazi su bili konzistentni sa bezbjednosnim profilom kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata. Nije bilo neželjenih reakcija u većini
prijavljenih slučajeva predoziranja.

Simptomi predoziranja

Neželjene reakcije koje su se najčešće pojavljivale su bile konzistentne
sa bezbjednosnim profilom montelukasta i uključivale su bol u abdomenu,
somnolenciju, žeđ, glavobolju, povraćanje i psihomotornu hiperaktivnost.

Terapija predoziranja

Nijesu dostupni specifični podaci o terapiji predoziranja montelukastom.
Nije poznato da li je montelukast moguće ukloniti peritonealnom
dijalizom, ili hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva; Antagonisti leukotrijenskih receptora

ATC kod: R03DC03

Mehanizam dejstva

Cisteinil leukotrijeni (LTC₄, LTD₄, LTE₄) predstavljaju potentne
inflamatorne eikozanoide koji se oslobađaju iz različitih ćelija
uključujući mastocite i eozinofile. Ovi važni proastmatični medijatori
vezuju se za cisteinil leukotrijenske (CysLT) receptore, koji se kod
ljudi nalaze u disajnim putevima uzrokujući bronhokonstrikciju, mukoznu
sekreciju, vaskularnu permeabilnost i mobilizaciju eozinofila.

Farmakodinamski efekti

Montelukast je supstanca aktivna nakon oralne primjene koja se visokim
afinitetom i selektivnošću vezuje za CysLT₁ receptor. U kliničkim
studijama je pokazano da montelukast inhibira bronhokonstrikciju nastalu
usljed inhalacije LTD₄, i to u malim dozama kao što je doza od 5 mg.
Bronhodilatacija nastaje u roku od 2 sata od oralno primijenjenog
lijeka. Bronhodilatatorni efekat prouzrokovan β-agonistom je aditivan na
efekat montelukasta. Liječenje montelukastom inhibira i ranu i kasnu
fazu bronhokonstrikcije izazvanu antigenima. Montelukast je, u poređenju
sa placebom, smanjio broj eozinofila u perifernoj krvi kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata. U posebnoj studiji je pokazano da montelukast
značajno smanjuje broj eozinofila u disajnim putevima (mjereno u
sputumu). Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 14
godina montelukast je u poređenju sa placebom smanjio broj eozinofila u
perifernoj krvi i poboljšao kliničku kontrolu astme.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U studijama koje su sprovedene na odraslim pacijentima montelukast, u
dozi od 10 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom, je pokazao
značajno poboljšanje u jutarnjem forsiranom ekspiratornom volumenu u
prvoj sekundi - FEV₁ (10,4% naspram 2,7% promjene u odnosu na početne
vrijednosti), AM peak expiratory flow rate (PEFR) (24,5 L/min naspram
3,3 L/min, promjena u odnosu na početne vrijednosti), kao i značajno
smanjenje u ukupnoj primjeni β-agonista (-26,1% naspram -4,6% promjena u
odnosu na početne vrijednosti). Poboljšanje skora simptoma astme u toku
dana i noći, koje su prijavljivali pacijenti, bilo je značajno veće u
poređenju sa placebom.

Studije na odraslim pacijentima pokazale su da montelukast može da
poveća klinički efekat na efekat inhalacionih kortikosteroida (%
promjene, u odnosu na početne vrijednosti, za kombinaciju inhalacionog
beklometazona i montelukasta naspram samog beklometazona, za FEV₁: 5,43%
naspram 1,04%; upotreba ß-agonista: -8,70% naspram 2,64%). U poređenju
sa inhalacionim beklometazonom (200 mikrograma dva puta dnevno
raspršivačem) montelukast je pokazao brži inicijalni odgovor, iako je u
studiji koja je trajala 12 nedjelja, beklometazon obezbijedio bolji
ukupni efekat liječenja (% promjene u odnosu na početne vrijednosti za
montelukast naspram beklometazon za FEV₁: 7,49% naspram 13,3%; upotreba
ß-agonista: -28,28% naspram -43,89%). Ipak, u poređenju sa
beklometazonom, kod velikog procenta pacijenata koji su liječeni
montelukastom postignut je sličan klinički odgovor (npr. kod 50%
pacijenata koji su liječeni beklometazonom postignuto je poboljšanje
FEV₁ za oko 11% ili više, u poređenju sa početnim vrijednostima, dok je
isti efekat postignut kod 42% pacijenata liječenih montelukastom).

U placebo kontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji sprovedenoj na
pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 2 do 5 godina, montelukast
primjenjivan jednom dnevno u dozi od 4 mg je poboljšao parametre
kontrole astme u poređenju sa placebom, nezavisno od istovremene
primjene drugih ljekova za kontrolu astme (kortikosteroidi za primjenu
inhalatorom/nebulizatorom ili natrijum hromoglikat za primjenu
inhalatorom/nebulizatorom). Šezdeset posto nije uzimalo druge ljekove za
kontrolu astme. Montelukast je, u poređenju sa placebom, poboljšao
dnevne simptome (uključujući kašalj, zviždanje, probleme sa disanjem i
ograničenja u dnevnim aktivnostima) i noćne simptome. Montelukast je,
takođe, u poređenju sa placebom, smanjio primjenu ß-agonista ''po
potrebi'' i primjenu kortikosteroida, koji su davani kod pogoršanja
astme. Pacijenti koji su uzimali monteukast su imali veći broj dana bez
astme u poređenju sa pacijentima na placebu. Efekat liječenja je
postignut nakon primjene prve doze.

U 12-mjesečnoj, placebo kontrolisanoj studiji sa pedijatrijskim
pacijentima uzrasta od 2-5 godina, koji su imali blagu astmu sa
epizodama egzacerbacije astme, montelukast u dozi od 4 mg, primjenjen
jednom dnevno, značajno (p≤0,001) je smanjio godišnji broj epizoda
egzacerbacije astme u poređenju sa placebom (1,60 epizoda egzacerbacije
astme naspram 2,34 epizode egzacerbacije astme), [Epizoda egzacerbacije
astme se definiše kao ≥3 uzastopna dana sa dnevnim simptomima koji
zahtijevaju upotrebu ß-agonista, ili kortikosteroida (oralnih ili
inhalacionih) ili hospitalizaciju zbog astme]. Procenat smanjenja broja
epizoda egzacerbacije astme u toku godine je bio 31,9% , sa 95% CI od
16,9; 44,1.

U placebo kontrolisanoj studiji pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6
mjeseci do 5 godina, koji su imali intermitentnu a ne perzistentnu
astmu, su uzimali montelukast u dozi od 4 mg, tokom 12 mjeseci, bilo po
režimu doziranja jednom dnevno ili kao seriju dvanaestodnevnih tretmana
pri čemu je svaki počinjao kada počne serija simptoma intermitentne
astme. Nijesu uočene značajne razlike u broju asmatičnih epizoda koje su
prerasle u asmatične napade, između pacijenata koji su uzimali
montelukast u dozi od 4 mg i placeba pri čemu je asmatična epizoda
definisana kao potreba za korišćenjem zdravstvenih resursa kao što su:
neplanirane posjete ljekaru, hitnoj službi ili hospitalizacija, kao i
upotreba oralnih, intravenskih i intramuskularnih kortikosteroida.

U studiji na pedijatrijskim pacijentima uzrasta 6-14 godina, koja je
trajala 8 nedjelja montelukast 5 mg jednom dnevno, u poređenju sa
placebom, je značajno poboljšao respiratornu funkciju (FEV1 8,71%
naspram 4,16% u odnosu na početne vrijednosti; AM PEFR 27,9 L/min
naspram 17,8 L/min promjena u odnosu na početne vrijednosti) i smanjio
primjenu β-agonista "po potrebi" (-11,7% naspram +8,2% u odnosu na
početne vrijednosti).

U studiji koja je trajala 12 meseci upoređivana je efikasnost
montelukasta i inhalacionog flutikazona u kontroli astme kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6-14 godina koji su imali blagu
perzistentnu astmu. Montelukast nije pokazao slabije dejstvo u odnosu na
flutikazon u povećanju broja dana bez astme (rescue free days - RFD) što
je bilo primarni parametar praćenja u studiji. U prosjeku, u toku
perioda praćenja od 12 mjeseci, procenat dana bez astme je povećan sa
61,6 na 84,0 u grupi koja je uzimala montelukast i sa 60,9 na 86,7 dana
u flutikazon grupi. Razlika među grupama u LS srednjem (engl. Least
Square Means, LS) povećanju broja dana bez astme (RFD) u % bila je
statistički značajna (-2,8% sa 95% CI od -4,7, -0,9), ali u okviru
prethodno definisanih granica kliničke neinferiornosti.

I montelukast i flutikazon su poboljšali kontrolu astme prema
sekundarnim parametrima praćenja u toku 12-mjesečne studije:

FEV1 je povećan sa 1,83 L na 2,09 L u grupi sa montelukastom i sa 1,85 L
na 2,14 L u grupi sa flutikazonom. Razlika među grupama u LS srednjem
povećanju FEV1 bila je -0,02 L sa 95% CI od -0,06, 0,02. Srednje
povećanje predviđene vrednosti FEV1 u procentima u odnosu na početne
vrednosti bilo je 0,6% u grupi sa montelukastom i 2,7% u grupi koja je
liječena flutikazonom. Razlika među grupama u LS srednjoj promjeni
predviđenog FEV1 u odnosu na početne vrijednosti u % bila je značajna:
-2,2% sa 95% CI od -3,6, -0,7.

Procenat dana u kojima je korišćen β-agonist smanjen je sa 38,0 na 15,4
u grupi sa montelukastom, kao i sa 38,5 na 12,8 dana u grupi koja je
lečena flutikazonom. Razlika između grupa u LS srednjem procentu dana u
kojima je korišćen β-agonist bila je značajna: 2,7 sa 95% CI od 0,9,
4,5.

Procenat pacijenata koji su imali napad astme (napad astme je definisan
kao period pogoršanja astme koji je zahtijevao liječenje oralnim
kortikosteroidima, neplaniranu posjetu ljekaru, posjetu službi hitne
pomoći ili hospitalizaciju) bio je 32,2 u grupi koja je liječena
montelukastom i 25,6 u grupi pacijenata sa flutikazonom; odds ratio (95%
CI) je bio značajan: 1,38 (1,04, 1,84).

Procenat pacijenata koji su koristili sistemske (uglavnom oralne)
kortikosteroide u toku studije bio je 17,8% u grupi sa montelukastom i
10,5% u grupi tretiranoj flutikazonom. Razlika između grupa u LS
srednjim vrednostima je bila značajna: 7,3% sa 95% CI od 2,9, 11,7.

Značajna redukcija bronhokonstrikcije izazvane naporom (engl. exercise
induced bronchoconstriction, EIB) je pokazana u studiji na odraslim
pacijentima koja je trajala 12 nedjelja (maksimalni pad FEV1 bio je
22,33% u montelukast grupi naspram 32,40% u placebo grupi; vrijeme
oporavka do 5% u odnosu na početne vrijednosti FEV1 bilo je 44,22 min u
montelukast grupi i 60,64 min u placebo grupi). Ovaj efekat bio je
konzistentan u toku 12 nedjelja trajanja studije. Smanjenje EIB je
takođe pokazano u kratkotrajnoj studiji na pedijatrijskim pacijentima
starosti 6-14 godina (maksimalno smanjenje FEV1 je bilo 18,27% naspram
26,11%; vrijeme oporavka do 5% od početne vrednosti FEV1 je bilo 17,76
min naspram 27,98 min). U obje studije efekat je pokazan na kraju doznog
intervala pri čemu je doziranje bilo jednom dnevno.

Kod astmatičnih pacijenata osjetljivih na acetilsalicilnu kiselinu
(aspirin) koji su istovremeno dobijali inhalacione i/ili oralne
kortikosteroide, liječenje montelukastom u poređenju sa placebom, dalo
je značajno poboljšanje u kontroli astme (promjena FEV1 od 8,55% naspram
-1,74% u odnosu na početne vrijednosti i smanjenje ukupne upotrebe
β-agonista od - 27,78% naspram 2,09% promjena u odnosu na početne
vrijednosti).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Montelukast se brzo resorbuje nakon oralne primjene. Za 10 mg film
tablete srednja maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) se postiže
za 3 sata (T_(max)) nakon primjene kod odraslih nakon primjene lijeka
natašte. Prosječna bioraspoloživost nakon oralne primjene je 64%. Pri
oralnoj primjeni lijeka standardan obrok ne utiče na njegovu
bioraspoloživost i C_(max). Bezbjednost i efikasnost su pokazane u
kliničkim studijama u kojima su film tablete od 10 mg primjenjivane, bez
obzira na vrijeme obroka.

Za tablete za žvakanje od 5 mg C_(max) je dostignuta za 2 sata kod
odraslih nakon primjene lijeka natašte. Prosječna bioraspoloživost nakon
oralne primjene je 73%, i standardnim obrokom se smanjuje na 63%.

Nakon primjene tablete za žvakanje od 4 mg pedijatrijskim pacijentima
uzrasta od 2 do 5 godina u uslovima gladovanja, Cmax se postiže 2 sata
nakon primjene. Srednja vrijednost C_(max) je bila 66% viša, dok je
srednja vrijednost C_(min) bila niža nego kod odraslih koji su
primjenjivali tablete od 10 mg.

Distribucija

Montelukast se vezuje više od 99% za proteine plazme. Volumen
distribucije u stanju ravnoteže za montelukast je u posjeku 8-11 litara.
Studije na pacovima koji su tretirani radioobilježenim montelukastom
ukazuju da montelukast minimalno prolazi krvno-moždanu barijeru. Pored
toga, koncentracije radioobilježenog materijala u tkivima 24 sata posle
doziranja su bile minimalne u svim ostalim tkivima.

Biotransformacija

Montelukast se intenzivno metaboliše. U studijama sa terapijskim dozama
montelukasta, koncentracije metabolita u plazmi se nijesu mogle
detektovati u stanju ravnoteže ni kod odraslih ni kod djece.

Citiohrom P450 2C8 je najznačajniji enzim u metabolizmu montelukasta.
Pored toga, CYP 3A4 i 2C9 mogu biti u manjoj mjeri uključeni u
metabolizam montelukasta, iako je pokazano da itrakonazol, inhibitor CYP
3A4, nije uticao na promjenu farmakokinetičkih parametara montelukasta
kod zdravih ispitanika koji su uzimali 10 mg montelukasta dnevno. Na
osnovu rezultata in vitro na mikrozomima humane jetre utvrđeno je da
terapijske koncentracije montelukasta u plazmi ne inhibiraju citohrome
P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6. Doprinos metabolita u ostvarivanju
terapijskog dejstva montelukasta je minimalan.

Eliminacija

Plazma klirens montelukasta kod zdravih odraslih osoba je u prosjeku 45
ml/min. Posle oralne primjene obilježenog montelukasta 86%
radioaktivnosti se može detektovati u fecesu prikupljenom tokom 5 dana,
i < od 0,2% se detektuje u urinu. Ako se uzme u obzir i procijenjena
bioraspoloživost montelukasta nakon oralne primjene, može se zaključiti
da se montelukast i njegovi metaboliti skoro isključivo eliminišu putem
žuči.

Karakteristike pacijenata

Nije neophodno podešavanje doza kod starijih ili osoba sa blagom do
umjerenom insuficijencijom jetre. Nijesu rađene studije kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom bubrega. S obzirom na to da se montelukast i
njegovi metaboliti eliminišu preko žuči, smatra se da nije potrebno
podešavanje doza kod oštećenja funkcije bubrega. Nema podataka o
farmakokinetici montelukasta kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
jetre (Child-Pugh skor >9). Nakon primjene visokih doza montelukasta (20
i 60 puta veće od preporučenih doza kod odraslih), primijećeno je
smanjenje koncentracije teofilina u plazmi. Ovaj efekat nije primijećen
pri preporučenim dozama od 10 mg jednom dnevno.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U ispitivanju toksičnosti na životinjama uočene su manje prolazne
promjene serumskih biohemijskih parametara kao što su koncentracija ALT,
glukoze, fosfora i triglicerida. Znaci toksičnosti bili su pojačana
salivacija, gastrointestinalni simptomi, rijetke stolice i disbalans
elektrolita. Do ovih efekata došlo je u dozama koje su obezbijedile 17
puta veću sistemsku ekspoziciju u odnosu na kliničke doze. Kod majmuna,
neželjena toksična dejstva su se javljala sa dozom od 150 mg/kg dnevno
(više od 232 puta veća sistemska ekspozicija u odnosu na kliničku dozu).
U ispitivanju na životinjama montelukast nije uticao na fertilitet ili
reproduktivno ponašanje posle sistemske ekspozicije koja je bila veća od
kliničkog izlaganja za 24 puta. Blago smanjenje tjelesne mase mladunaca
je primijećeno u ispitivanju plodnosti ženki pacova, pri primjeni doza
od 200 mg/kg/dan (> 69 puta veća od kliničke sistemske izloženosti). U
studijama na kunićima, veća incidenca nekompletne osifikacije, u
poređenju sa kontrolnom grupom, je primijećena prilikom sistemske
izloženosti >24 puta većoj od one pri primjeni kliničkih doza. Nijesu
primijećene abnormalnosti kod pacova. Pokazalo se da montelukast prolazi
placentalnu barijeru i luči se u majčino mleko kod životinja.

Nije bilo smrtnih slučajeva prilikom primjene montelukast-natrijuma u
pojedinačnim oralnim dozama do najviše 5000 mg/kg kod miševa i pacova
(15000 mg/m² i 30000 mg/m² kod miševa, odnosno pacova), što je i
maksimalna testirana doza. Ova doza odgovara dozi koja je 25000 puta
veća od preporučene dnevne doze kod odraslih ljudi (izračunato prema
tjelesnoj masi odrasle osobe od 50 kg).

Utvrđeno je da montelukast primijenjen u dozama i do 500 mg/kg/dan
(približno >200 puta od sistemske izloženosti) nema fototoksične učinke
kod miševa u odnosu na UVA, UVB ili spektar vidljive svjetlosti.
Montelukast nije pokazao mutagenost u in vitro i in vivo testovima, niti
karcinogenost kod glodara.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Manitol (E 421)

Celuloza, mikrokristalna

Hidroksipropilceluloza (E 463)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Kroskarmeloza natrijum

Aroma trešnje koja sadrži benzil alkohol (E 1519)

Aspartam (E 951)

Magnezijum stearat

6.2. Inkompatibilnosti

Nema podataka o inkompatibilnosti.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5. Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je poliamid/PVC/aluminijumski blister sa 14 tableta
za žvakanje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 tableta za žvakanje (ukupno 28 tableta za žvakanje) i
Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET

Broj dozvole: 2030/23/2709 - 6661

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 15.06.2011.

Datum poslednje obnove dozvole: 20.07.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar, 2024. godine