Sinegra uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
SINEGRA, 50 mg, film tableta
SINEGRA, 100 mg, film tableta
INN: sildenafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna SINEGRA, 50 mg, film tableta sadrži 50 mg sildenafila u obliku
sildenafil citrata.
Jedna SINEGRA, 100 mg, film tableta sadrži 100 mg sildenafila u obliku
sildenafil citrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
SINEGRA, 50 mg, film tableta: Film tablete plave boje, kvadratnog
oblika, zaobljenih ivica, sa podionom linijom sa obje strane film
tablete.
Podiona linija je namijenjena dijeljenju tablete na jednake doze (na ½
tablete).
SINEGRA, 100 mg, film tableta: Film tablete plave boje, kvadratnog
oblika, zaobljenih ivica, sa unakrsnom podionom linijom sa jedne strane
film tablete.
Podione linije su namijenjene dijeljenju tablete na jednake doze (na ½
ili na ¼ tablete).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek SINEGRA je indikovan kod odraslih muškaraca sa erektilnom
disfunkcijom, odnosno nemogućnošću da se postigne ili održava erekcija
penisa u mjeri koja je potrebna za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost.
Da bi lijek SINEGRA bio efikasan, potrebna je seksualna stimulacija.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjena kod odraslih osoba
Preporučena doza lijeka iznosi 50 mg i uzima se po potrebi približno
jedan sat prije seksualnog odnosa. Doza lijeka se na osnovu efikasnosti
i tolerancije može povećati na 100 mg ili smanjiti na 25 mg. Maksimalna
preporučena doza lijeka iznosi 100 mg. Maksimalna preporučena učestalost
uzimanja lijeka je jednom dnevno. Ako se lijek SINEGRA uzima sa hranom,
početak djelovanja može biti odložen u poređenju sa uzimanjem lijeka
natašte (vidjeti dio 5.2).
Posebne populacije bolesnika
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doziranja kod starijih osoba (≥ 65 godina
starosti).
Poremećaj funkcije bubrega
Preporuke za doziranje opisane u dijelu „Primjena kod odraslih osoba”
odnose se i na pacijente sa blagim do umjerenim poremećajem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina: 30-80 mL/min).
Budući da je klirens sildenafila snižen kod pacijenata sa teškim
poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min), potrebno
je razmotriti primjenu doze lijeka od 25 mg. Doza lijeka se na osnovu
efikasnosti i tolerancije može postupno povećati na 50 mg sve do 100 mg
po potrebi.
Poremećaj funkcije jetre
Budući da je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa poremećenom
funkcijom jetre (npr. ciroza), potrebno je razmotriti primjenu doze od
25 mg. Doza lijeka se na osnovu efikasnosti i tolerancije može postupno
povećati na 50 mg sve do 100 mg po potrebi.
Pedijatrijska populacija
Lijek SINEGRA nije namijenjen za primjenu kod osoba mlađih od 18 godina.
Primjena kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove
Sa izuzetkom ritonavira, čija se istovremena primjena sa sildenafilom ne
savjetuje (vidjeti dio 4.4), potrebno je razmotriti primjenu početne
doze od 25 mg kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju CYP3A4
inhibitorima (vidjeti dio 4.5).
Da bi se mogućnost razvoja posturalne hipotenzije svela na najmanju
moguću mjeru kod pacijenata koji su na terapiji alfa blokatorima, ovi
pacijenti bi trebalo da budu stabilni uz terapiju alfa blokatorima prije
nego što se otpočne liječenje sildenafilom. Osim toga, treba razmotriti
uvođenje sildenafila sa početnom dozom od 25 mg (vidjeti djelove 4.4. i
4.5).
Način primjene
Oralna primjena.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
U skladu sa poznatim dejstvima na put azotni oksid/ciklični gvanozin
monofosfat (cGMP) (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava
hipotenzivna dejstva nitrata i zbog toga je njegova istovremena primjena
sa donorima azotnog oksida (kao što je amil nitrit) ili nitratima u bilo
kom obliku kontraindikovana.
Kontraindikovana je istovremena primjena inhibitora PDE5, uključujući
sildenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat, jer
potencijalno može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, ne
bi trebalo primjenjivati kod muškaraca kojima se ne savjetuje seksualna
aktivnost (npr. pacijenti sa ozbiljnim kardiovaskularnim poremećajima
kao što su nestabilna angina ili ozbiljna srčana insuficijencija).
Lijek SINEGRA je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih se javio
gubitak vida na jednom oku kao posljedica nearterijske anteriorne
ishemijske optičke neuropatije (NAION), bez obzira na to da li je taj
događaj bio ili nije bio povezan sa ranijim izlaganjem PDE5 inhibitorima
(vidjeti dio 4.4).
Bezbjednost sildenafila nije proučavana na sljedećim podgrupama
pacijenata i zbog toga je njegova primjena kontraindikovana: teški
poremećaj funkcije jetre, hipotenzija (krvni pritisak < 90/50 mmHg),
pacijenti koji su nedavno doživjeli moždani udar ili infarkt miokarda,
kao i oni sa nasljednim degenerativnim poremećajem retine kao što je
retinitis pigmentosa (mali broj ovih pacijenata ima genetske poremećaje
retinalne fosfodiesteraze).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije nego što se počne razmatrati farmakološka terapija, potrebno je
razmotriti medicinsku anamnezu i uraditi fizikalni pregled kako bi se
dijagnostikovala erektilna disfunkcija i utvrdili mogući uzroci koji
stoje iza toga.
Faktori kardiovaskularnog rizika
Prije otpočinjanja terapije za erektilnu disfunkciju, ljekari bi trebalo
da uzmu u obzir kardiovaskularni status svojih pacijenata, pošto postoji
određeni stepen rizika po srce koji je povezan sa seksualnom aktivnošću.
Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva koja dovode do blagog i
prolaznog smanjenja krvnog pritiska (vidjeti dio 5.1). Prije
propisivanja sildenafila, ljekari bi trebalo pažljivo da razmotre da li
će na njihove pacijente, koji već imaju određene primarne bolesti, ovo
vazodilatatorno dejstvo imati neželjeni uticaj, naročito u kombinaciji
sa seksualnom aktivnošću. Pacijenti sa povećanom osjetljivošću na
vazodilatatore uključuju i one sa opstrukcijom protoka iz lijeve komore
(npr. stenoza aorte, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili one
koji imaju rijedak sindrom multiple sistemske atrofije koji se
manifestuje teškim poremećajem autonomne kontrole krvnog pritiska.
Lijek SINEGRA potencira hipotenzivno dejstvo nitrata (vidjeti dio 4.3.).
Nakon pojave lijeka na tržištu zabilježeni su ozbiljni kardiovaskularni
događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu
srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje,
prolazni ishemijski napad, hipertenziju i hipotenziju, koji su vremenski
povezani sa primjenom sildenafila. Većina ovih pacijenata, ali ne i svi,
imali su već postojeće kardiovaskularne faktore rizika. Zabilježeno je
da se veliki broj ovih događaja javio tokom seksualnog odnosa ili
neposredno nakon njega, a mali broj se javio nakon primjene sildenafila
bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ovi događaji
direktno povezani sa ovim ili sa nekim drugim faktorima.
Prijapizam
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil,
treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa anatomskim deformacijama
penisa (kao što je angulacija, kavernozna fibroza ili Pejronijeva
bolest) ili kod pacijenata koji imaju stanja koja ih predisponiraju za
prijapizam (kao što je anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili
leukemija).
Tokom postmarketinške primjene sildenafila prijavljeni su produžena
erekcija i prijapizam. U slučaju pojave erekcije koja traje duže od 4
sata, pacijent treba da potraži hitnu medicinsku pomoć. Ukoliko se
prijapizam ne liječi odmah, može dovesti do oštećenja tkiva penisa i
trajnog gubitka erekcije.
Istovremena primjena sa drugim PDE5 inhibitorima ili drugim oblicima
terapije erektilne disfunkcije
Nije ispitivana bezbjednost i efikasnost istovremene primjene
sildenafila sa drugim PDE5 inhibitorima ili drugim terapijama za
liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) koje sadrže sildenafil
(REVATIO) ili drugim oblicima liječenja erektilne disfunkcije. Zato se
primjena takvih kombinacija ne preporučuje.
Efekat na vid
Slučajevi poremećaja vida prilikom primjene sildenafila kao i drugih
PDE5 inhibitora prijavljeni su spontano (vidjeti dio 4.8). Slučajevi
nearterijske anteriorne ishemijske optičke neuropatije, rijetkog stanja,
prijavljeni spontano, kao i tokom opservacione studije, dovedeni su u
vezu sa primjenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio
4.8). Pacijente treba savjetovati da u slučaju bilo kakvog iznenadnog
poremećaja vida prestanu sa uzimajem lijeka Sinegra i odmah zatraže
savjet ljekara (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sa ritonavirom
Ne preporučuje se istovremena primjena sildenafila i ritonavira (vidjeti
dio 4.5).
Istovremena upotreba sa alfa blokatorima
Savetuje se oprez kada se sildenafil primjenjuje kod pacijenata koji su
na terapiji alfa blokatorima, zato što istovremena primjena može da
dovede do simptomatske hipotenzije kod malog broja osjetljivih
pojedinaca (vidjeti dio 4.5). Najveća je vjerovatnoća da se ovo javi
tokom prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila. Da bi se mogućnost razvoja
posturalne hipotenzije svela na najmanju moguću mjeru, pacijenti bi
trebalo da budu hemodinamski stabilni uz terapiju alfa blokatorima prije
nego što se otpočne liječenje sildenafilom. Treba razmotriti uvođenje
sildenafila u dozi od 25 mg (vidjeti dio 4.2). Osim toga, ljekari treba
da savjetuju pacijente šta da rade u slučaju pojave simptoma posturalne
hipotenzije.
Uticaj na krvarenje
Ispitivanja na humanim trombocitima pokazuju da sildenafil in vitro
potencira antiagregacioni efekat natrijum nitroprusida. Nema podataka o
bezbjednosti primjene sildenafila kod pacijenata sa poremećajima
krvarenja ili sa aktivnom peptičkom ulceracijom. Zbog toga sildenafil
kod ovih pacijenata treba primijeniti samo nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika.
Upotreba kod žena
Lijek SINEGRA nije indikovan za primjenu kod žena.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na sildenafil
In vitro ispitivanja
Metabolizam sildenafila se uglavnom ostvaruje posredstvom citohrom P450
(CYP) izoformnih oblika 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Zbog
toga, inhibitori tih izoenzima mogu da smanje klirens, a induktori mogu
da povećaju klirens sildenafila.
In vivo ispitivanja
Populacione farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja
pokazuju smanjenje klirensa sildenafila kada se primjenjuje istovremeno
sa CYP3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol, eritromicin, cimetidin).
Iako kod ovih pacijenata nije primijećeno povećanje incidence neželjenih
dejstava kada se sildenafil primjenjuje istovremeno sa CYP3A4
inhibitorima, potrebno je razmotriti početnu dozu od 25 mg.
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze, ritonavira, koji je veoma
snažan inhibitor P450, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta
dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) dovela je do uvećanja od
300% (4 puta) vrijednosti C_(max) sildenafila i uvećanja od 1000% (11
puta) vrijednosti PIK sildenafila u plazmi. Za 24 sata koncentracija
sildenafila u plazmi bila je približno 200 ng/mL, u poređenju sa
približno 5 ng/mL kada se primjenjivao samo sildenafil. Ovo je u skladu
sa izraženim dejstvom ritonavira na veliki broj različitih P450
supstrata. Sildenafil nema uticaja na farmakokinetiku ritonavira. Na
osnovu ovih farmakokinetičkih rezultata ne savjetuje se istovremena
primjena sildenafila sa ritonavirom (vidjeti dio 4.4) i u svakom slučaju
maksimalna doza sildenafila ni pod kakvim okolnostima ne smije biti veća
od 25 mg unutar 48 sati.
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, CYP3A4
inhibitora, u stanju dinamičke ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa
sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) dovela je do uvećanja od 140%
C_(max) sildenafila i uvećanja od 210% vrijednosti PIK sildenafila.
Sildenafil nema uticaja na farmakokinetiku sakvinavira (vidjeti dio
4.2). Može se očekivati da jači CYP3A4 inhibitori, kao što su
ketokonazol i itrakonazol, imaju jača dejstva.
Kod primjene pojedinačne doze sildenafila od 100 mg zajedno sa
eritromicinom, umjerenim CYP3A4 inhibitorom, u stanju dinamičke
ravnoteže (500 mg dva puta dnevno tokom 5 dana), uočeno je uvećanje od
182% sistemske izloženosti sildenafilu (PIK). Kod normalnih zdravih
dobrovoljaca muškog pola, nije bilo znakova uticaja azitromicina (500 mg
dnevno tokom 3 dana) na vrijednosti PIK, C_(max), t_(max), konstante
brzine eliminacije ili poluvremena eliminacije sildenafila ili njegovog
glavnog cirkulišućeg metabolita. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma
P450 i nespecifični CYP3A4 inhibitor, prouzrokovao je uvećanje od 56%
koncentracije sildenafila u plazmi, kada se kod zdravih dobrovoljaca
primjenjivao istovremeno sa sildenafilom (50 mg).
Sok od grejpfruta, koji je slab inhibitor CYP3A4 uključenog u
metabolizam ćelija zida crijeva, može dovesti do umjerenog povećanja
koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid)
nijesu uticale na bioraspoloživost sildenafila.
Iako nijesu sprovedene specifične studije interakcija za sve ljekove,
populacione farmakokinetičke analize su pokazale da nema dejstva na
farmakokinetiku sildenafila kada se istovremeno sa njim primjenjuju
sljedeće grupe ljekova: CYP2C9 inhibitori (kao što su tolbutamid,
varfarin, fenitoin), CYP2D6 inhibitori (kao što su selektivni inhibitori
ponovnog preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), tiazidi i
slični diuretici, diuretici Henleove petlje i oni koji čuvaju kalijum,
inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, blokatori kalcijumovih
kanala, beta-adrenergički antagonisti ili induktori metabolizama CYP450
(kao što su rifampicin i barbiturati). U ispitivanju na zdravim
dobrovoljcima muškog pola, istovremena primjena antagonista endotelina,
bosentana (induktor CYP3A4 [umjereni], CYP2C9 i vjerovatno CYP2C19), u
stanju dinamičke ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom u
stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta na dan), rezultirala je
smanjenjem od 62,6% vrijednosti PIK, odnosno smanjenjem od 55,4%
vrijednosti C_(max) sildenafila. Zbog toga se kod istovremene primjene
jakih CYP3A4 induktora, kao što je rifampicin, očekuju veća smanjenja
koncentracije sildenafila u plazmi.
Nikorandil je hibrid aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Zbog toga
što u njegovom sastavu postoje nitrati, on ima potencijal za ozbiljne
interakcije sa sildenafilom.
Uticaj sildenafila na druge ljekove
In vitro ispitivanja
Sildenafil je slab inhibitor citohrom P450 izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 i 3A4 (IC₅₀ >150 μM).
Utvrđena maksimalna koncentracija sildenafila u plazmi je približno 1 μM
nakon preporučenih doza i malo je vjerovatno da će SINEGRA izmjeniti
klirens supstrata ovih izoenzima.
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora
fosfodiesteraze kao što su teofilin ili
dipiridamol.
In vivo ispitivanja
U skladu sa poznatim dejstvima na put azotni oksid/ciklični gvanozin
monofosfat (cGMP) (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava
hipotenzivna dejstva nitrata i zbog toga je njegova istovremena primjena
sa donorima azotnog oksida ili nitratima u bilo kom obliku
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Riocigvat: Pretkliničke studije pokazale su aditivno dejstvo na sniženje
sistemskog krvnog pritiska kada su se primjenjivali PDE5 inhibitori u
kombinaciji sa riocigvatom. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da
riocigvat pojačava hipotenzivna dejstva inhibitora PDE5. Nije bilo
dokaza za povoljno kliničko djelovanje ove kombinacije u ispitivanoj
populaciji. Istovremena primjena riocigvata sa PDE5 inhibitorima,
uključujući sildenafil, kontraindikovana je (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sildenafila kod pacijenata koji primaju terapiju
alfa blokatorima može da dovede do simptomatske hipotenzije kod malog
broja osjetljivih pojedinaca. Najveća je vjerovatnoća da se ovo javi
tokom prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila (vidjeti djelove 4.2. i
4.4). U tri specifične studije lijek-lijek interakcija, alfa blokator
doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg)
primjenjivani su istovremeno kod pacijenata sa benignom hiperplazijom
prostate (BHP) stabilizovanih na terapiji doksazosinom. U ovim
ispitivanim populacijima primijećeno je dodatno smanjenje krvnog
pritiska u ležećem položaju srednjih vrijednosti od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg,
odnosno 8/4 mmHg, kao i dodatno smanjenje krvnog pritiska u stojećem
položaju srednjih vrijednosti od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, odnosno 4/5 mmHg.
Kada su sildenafil i doksazosin primjenjivani istovremeno kod pacijenata
stabilizovanih na terapiji doksazosinom, bilo je rijetkih izvještaja o
pacijentima kod kojih se javila simptomatska posturalna hipotenzija. Ovi
izvještaji su uključivali vrtoglavicu i blagu nesvjesticu, ali ne i
sinkopu.
Nijesu zabilježene značajne interakcije kod istovremene primjene
sildenafila (50 mg) sa tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg),
ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja nastalo
kao posljedica dejstva acetilsalicilne kiseline (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nije pojačao hipotenzivno dejstvo alkohola kod
zdravih dobrovoljaca sa prosječnom maksimalnom koncentracijom alkohola u
krvi od 80 mg/dl.
Analize podataka sljedećih grupa antihipertenzivnih ljekova: diuretici,
beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II,
antihipertenzivni ljekovi (vazodilatatori i oni sa centralnim
djelovanjem), blokatori adrenergičnih neurona, blokatori kalcijumovih
kanala i blokatori alfa adrenoceptora, nijesu pokazale razliku u profilu
neželjenih dejstava kod pacijenata koji su uzimali sildenafil u
poređenju sa terapijom placebom. U specifičnoj studiji interakcije, u
kojoj je sildenafil (100 mg) primijenjen istovremeno sa amlodipinom kod
hipertenzivnih pacijenata, javilo se dodatno sniženje sistolnog krvnog
pritiska u ležećem položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje
dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bilo je 7 mmHg. Ova
dodatna sniženja krvnog pritiska bila su sličnog stepena kao ona koja su
primijećena kada se sildenafil primjenjivao samostalno kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).
Sildenafil (100 mg) nije uticao na farmakokinetiku stanja dinamičke
ravnoteže inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su
CYP3A4 supstrati.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, sildenafil je u stanju dinamičke
ravnoteže (80 mg tri puta na dan) rezultirao uvećanjem od 49,8%
vrijednosti PIK bosentana i uvećanjem od 42% vrijednosti C_(max)
bosentana (125 mg dva puta na dan).
Dodatak jedne doze sildenafila kombinaciji lekova sakubitril/valsartan u
stanju ravnoteže kod pacijenata sa hipertenzijom je bila povezana sa
značajno većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primjenom samog
sakubitrila/valsartana. Zato je potreban oprez kada se sildenafil
primjenjuje kod pacijenata liječenih sakubitrilom/valsartanom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek SINEGRA nije indikovan za primjenu kod žena.
Nijesu sprovedena odgovarajuća ili dobro kontrolisana ispitivanja kod
trudnica ili dojilja.
Nakon oralne primjene sildenafila, u reproduktivnim studijama na
pacovima i kunićima nijesu otkrivena značajna neželjena dejstva.
Nije bilo efekta na motilitet ili morfologiju spermatozoida nakon jedne
oralne doze od 100 mg sildenafila kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio
5.1).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek SINEGRA može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama.
Pošto su u kliničkim ispitivanjima sa sildenafilom zabilježene
vrtoglavice i poremećaj vida, pacijenti bi trebalo da procijene kako
reaguju na lijek SINEGRA prije upravljanja motornim vozilom i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil lijeka sildenafil zasnovan je na podacima dobijenim
iz 74 dvostruko slijepe placebo kontrolisane kliničke studije sprovedene
na 9570 pacijenata. Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su primali sildenafil bile su
glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, nazalna kongestija,
vrtoglavica, mučnina, naleti vrućine, poremećaji vida, cijanopsija i
zamućen vid.
Neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja prikupljena su u periodu
procijenjenom dužem od 10 godina. S obzirom na to da sva neželjena
dejstva nisu prijavljena nosiocu dozvole i nisu uvrštena u bazu podataka
o bezbjednosti, njihova učestalost se ne može sa sigurnošću utvrditi.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U dolje navedenoj tabeli nalaze se sve medicinski značajne neželjene
reakcije koje su u kliničkim ispitivanjima zabilježene sa učestalošću
većom nego nakon primjene placeba i podijeljene su prema klasi organskog
sistema i učestalosti: veoma česte ≥ 1/10, česte ≥ 1/100 i < 1/10,
povremene ≥ 1/1000 i <1/100, rijetke ≥ 1/10 000 i < 1/1000.
U okviru svake grupe po učestalosti neželjene reakcije su navedene prema
opadajućoj težini.
Tabela 1: Medicinski značajne neželjene reakcije zabilježene sa
učestalošću većom nego nakon primjene placeba, prijavljene tokom
kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Sistem organa | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko |
| | često | | | |
| | | (≥1/100 i < | (≥ 1/1000 i | (≥ 1/10000 i |
| | (≥ 1/10) | 1/10) | | |
| | | | < 1/100) | < 1/1000) |
+:===================+:===========+:============+:===================+:==================+
| Infekcije i | | | Rinitis | |
| | | | | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Imunološki | | | Preosjetljivost | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija, | Cerebrovaskularni |
| | | | | |
| nervnog sistema | | | hipoestezija | događaj, prolazni |
| | | | | |
| | | | | ishemijski napad, |
| | | | | |
| | | | | konvulzije*, |
| | | | | |
| | | | | ponovne |
| | | | | konvulzije*, |
| | | | | |
| | | | | sinkopa |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaj | Poremećaji | Nearterijska |
| | | | | prednja |
| | | percepcije | lakrimacije***, | ishemijska |
| | | boja**, | bol u oku, | optička |
| | | | fotofobija, | neuropatija |
| | | poremećaji | | (NAION)*, |
| | | vida, | fotopsija, | |
| | | | okularna | okluzija krvnih |
| | | zamućen vid | | sudova retine*, |
| | | | hiperemija, | |
| | | | | hemoragija |
| | | | pojačana svjetlost | retine, |
| | | | u ograničenom | |
| | | | dijelu vidnog | arterosklerotska |
| | | | polja, | retinopatija, |
| | | | | |
| | | | konjuktivitis | retinalni |
| | | | | poremećaj, |
| | | | | glaukom, defekt |
| | | | | |
| | | | | vidnog polja, |
| | | | | diplopija, |
| | | | | |
| | | | | smanjena oštrina |
| | | | | |
| | | | | vida, miopija, |
| | | | | |
| | | | | astenopija, |
| | | | | |
| | | | | plutajuće čestice |
| | | | | u |
| | | | | |
| | | | | staklastom |
| | | | | tijelu, |
| | | | | |
| | | | | poremećaj dužice, |
| | | | | |
| | | | | midrijaza, |
| | | | | |
| | | | | svjetlosne |
| | | | | aureole, |
| | | | | |
| | | | | edem oka, otok |
| | | | | |
| | | | | oka, poremećaj |
| | | | | |
| | | | | oka, |
| | | | | konjuktivalna |
| | | | | |
| | | | | hiperemija, |
| | | | | iritacija oka, |
| | | | | neuobičajen |
| | | | | |
| | | | | osjećaj u oku, |
| | | | | edem kapka, |
| | | | | diskoloracija |
| | | | | sklere |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo, tinitus | Gubitak sluha |
| centra | | | | |
| | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija, | Iznenadna srčana |
| | | | palpitacije | |
| poremećaji | | | | smrt *, infarkt |
| | | | | miokarda, |
| | | | | ventrikularne |
| | | | | |
| | | | | aritmije*, |
| | | | | atrijalna |
| | | | | |
| | | | | fibrilacija, |
| | | | | nestabilna angina |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Naleti | Hipertenzija, | |
| | | crvenila, | hipotenzija | |
| poremećaji | | | | |
| | | naleti | | |
| | | vrućine | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Nazalna | Epistaksa, | Stezanje u grlu, |
| | | kongestija | | |
| torakalni i | | | kongestija sinusa | nazalni edem, |
| | | | | suva sluzokoža |
| medijastinalni | | | | nosa |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina, | Gastro-ezofagealna | Oralna |
| | | dispepsija | | hipoestezija |
| poremećaji | | | refluksna bolest, | |
| | | | | |
| | | | povraćanje, bol | |
| | | | gornjeg dijela | |
| | | | abdomena, suva | |
| | | | | |
| | | | usta | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | | Osip | Steven-Johnsonov |
| | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | sindrom (SJS)*, |
| | | | | |
| | | | | toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza (TEN)* |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Mijalgija, bol u | |
| | | | | |
| mišićno-skeletnog, | | | ekstremitetima | |
| | | | | |
| vezivnog i | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaj | | | Hematurija | |
| | | | | |
| bubrega i | | | | |
| | | | | |
| urinarnog sistema | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | Krvarenje iz |
| reproduktivnog | | | | penisa, |
| sistema i | | | | prijapizam*, krv |
| | | | | u |
| dojki | | | | |
| | | | | ejakulatu, |
| | | | | produžena |
| | | | | erekcija |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | | Bol u grudima, | Razdražljivost |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | | slabost, osjećaj | |
| | | | | |
| primjene | | | vrućine | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Istraživanja | | | Ubrzan rad srca | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
*Prijavljeni isključivo nakon stavljanja lijeka u promet
** Poremećaj percepcije boja: hloropsija, hromatopsija, cijanopsija,
eritropsija i ksantopsija
***Poremećaj lakrimacije: suva služokoža oka, poremećaj suzenja i
pojačano suzenje oka
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U ispitivanjima na dobrovoljcima, neželjena dejstva bilježena prilikom
primjene lijeka u pojedinačnim dozama do 800 mg bila su slična onima
primijećenim prilikom primjene lijeka u nižim dozama, ali su stope
incidence i težina bile uvećane. Primjena lijeka u dozama od 200 mg nije
dovodila do povećane efikasnosti, ali je incidenca neželjenih dejstava
(glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, nazalna
kongestija, poremećaj vida) bila uvećana.
U slučaju predoziranja primijeniti standardne suportivne mjere. Ne može
se očekivati da se dijalizom bubrega može ubrzati klirens sildenafila
zato što se on u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme i ne eliminiše
se urinom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki preparati; ljekovi koji se primjenjuju
kod erektilne disfunkcije
ATC kod: G04BE03
Mehanizam dejstva
Sildenafil se primjenjuje oralno u terapiji erektilne disfunkcije. U
prirodnim uslovima, tj. uz seksualnu stimulaciju povećava dotok krvi u
penis i na taj način se uspostavlja narušena erektilna funkcija.
Fiziološki mehanizam koji je odgovoran za erekciju penisa uključuje
oslobađanje azotnog oksida (NO) u kavernoznim tijelima tokom seksualne
stimulacije. Azotni oksid zatim aktivira enzim gvanilat ciklazu, koja
dovodi do povećanja koncentracije cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP)
i tako dovodi do opuštanja glatkih mišića u kavernoznim tijelima i
omogućava dotok krvi.
Sildenafil je snažan i selektivan inhibitor cGMP specifične
fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u kavernoznim tijelima, gde je PDE5
odgovoran za razgradnju cGMP. Sildenafil ima posredno dejstvo na
erekciju. On nema direktno relaksantno dejstvo na izolovana ljudska
kavernozna tijela, ali snažno pojačava releksantno dejstvo NO na ovo
tkivo. Kada se aktivira put NO/cGMP, što se događa uz seksualnu
stimulaciju, inhibicija PDE5 sildenafilom rezultira povećanim
vrijednostima cGMP u kavernoznim tijelima. Zbog toga je neophodna
seksualna stimulacija kako bi sildenafil ispoljio željeno farmakološko
dejstvo.
Farmakodinamski efekat
In vitro ispitivanja pokazala su da je sildenafil selektivan za PDE5,
koji je uključen u proces erekcije. Njegovo dejstvo je snažnije na PDE5
nego na ostale fosfodiesteraze. Selektivnost je 10 puta veća od
selektivnosti za PDE6, koja je uključena u fototransdukcioni put u
retini. Pri maksimalnim preporučenim dozama, selektivnost je 80 puta
veća nego za PDE1 i preko 700 puta veća nego za PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10
i 11. Posebno, sildenafil ima preko 4000 puta veću selektivnost za PDE5
nego za PDE3, cAMP specifičnoj izoformi fosfodiesteraze, uključenoj u
kontrolu srčanih kontrakcija.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dvije kliničke studije su posebno dizajnirane da procijene vremenski
okvir u kome sildenafil nakon doziranja može da izazove erekciju kao
odgovor na seksualnu stimulaciju. U studiji pletizmografije penisa
(RigiScan) na pacijentima koji su sildenafil uzimali natašte, srednja
vrijednost vremena do početka djelovanja kod onih koji su postigli
erekciju čvrstine od 60% (dovoljne za seksualni odnos) bila je 25 minuta
(opseg 12-37 minuta). U odvojenoj RigiScan studiji, sildenafil je mogao
da izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju 4-5 sati nakon
doziranja.
Sildenafil izaziva blago i prolazno smanjenje krvnog pritiska koje, u
većini slučajeva, ne prelazi u kliničko dejstvo. Srednja vrijednost
maksimalnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju nakon
oralnog doziranja od 100 mg bila je 8,4 mmHg. Odgovarajuća promjena
dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bila je 5,5 mmHg. Ova
smanjenja krvnog pritiska su u skladu sa vazodilatatornim dejstvom
sildenafila, vjerovatno zbog povišenog nivoa cGMP u glatkim mišićima
krvnih sudova. Pojedinačne oralne doze sildenafila do 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca nijesu imale klinički značajna dejstva na EKG.
U studiji hemodinamičkog dejstva pojedinačne oralne doze od 100 mg
sildenafila na 14 pacijenata sa ozbiljnim oboljenjem koronarne arterije
(> 70% stenoze najmanje jedne koronarne arterije), srednja vrijednost
smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju
bila je 7% odnosno 6%, u poređenju sa osnovnim stanjem (početnim
vrijednostima). Srednji pulmonalni sistolni krvni pritisak smanjio se za
9%. Sildenafil nije pokazao dejstvo na minutni volumen srca i nije
remetio protok krvi kroz sužene koronarne arterije.
U dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju stresa
izazvanog vježbanjem, procijenjena su 144 pacijenta sa erektilnom
disfunkcijom i hroničnom stabilnom anginom koji su redovno koristili
ljekove za terapiju angine (osim nitrata). Nijesu uočene klinički
značajne razlike između sildenafila i placeba u vremenu do popuštanja
angine.
Kod nekih ispitanika otkrivene su blage i prolazne promjene u
razlikovanju boja (plavo/zeleno), detektovane pomoću Farnsworth-Munsell
testa sa 100 nijansi, sat vremena nakon doze od 100 mg, dok dva sata
nakon doziranja nije bilo promjena u razlikovanju boja. Pretpostavljeni
mehanizam ove promjene u razlikovanju boja povezan je sa inhibicijom
PDE6, koja je uključena u fototransdukcionu kaskadu retine. Sildenafil
nema uticaja na oštrinu vida niti na osjetljivost na kontrast. U
placebom kontrolisanom ispitivanju sa malim brojem pacijenata (n=9) sa
dokumentovanom ranom makularnom degeneracijom uzrokovanom starenjem,
sildenafil (pojedinačna doza od 100 mg) nije pokazao značajne promjene u
sprovedenim testovima za ispitivanje vida (oštrina vida, Amslerova
mreža, raspoznavanje boja simulacijom semafora, Humphrey perimetrija –
test za mjerenje vidnog polja, i fotostres).
Kod zdravih dobrovoljaca sildenafil primijenjen oralno u pojedinačnoj
dozi od 100 mg nije imao uticaj na pokretljivost spermatozoida ili
morfologiju (vidjeti dio 4.6).
Dodatne informacije o kliničkim ispitivanjima
U kliničkim ispitivanjima sildenafil je bio primijenjen na više od 8000
pacijenata starosti od 19 do 87 godina. Bile su zastupljene sljedeće
grupe pacijenata: starije osobe (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom
(30,9%), dijabetes melitusom (20,3%), ishemijskom bolesti srca (5,8%),
hiperlipidemijom (19,8%), povredama kičmene moždine (0,6%), depresijom
(5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%) i radikalnom
prostatektomijom (3,3%). Sljedeće grupe nijesu bile dobro zastupljene
ili su bile isključene iz kliničkih ispitivanja: pacijenti sa hirurškom
intervencijom na karlici, pacijenti nakon radioterapije, pacijenti sa
teškim poremećajem funkcije jetre ili bubrega i pacijenti sa određenim
kardiovaskularnim stanjima (vidjeti dio 4.3).
U studijama sa fiksnim dozama, udio pacijenata koji su prijavili da je
liječenje poboljšalo njihovu erekciju bio je 62% (25 mg), 74% (50 mg) i
82% (100 mg) u poređenju sa 25% kod pacijenata koji su primali placebo.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima broj pacijenata koji su
prekinuli terapiju sildenafilom bio je mali i približno isti kao sa
placebom.
Kada se uzmu u obzir sva ispitivanja, udio pacijenata koji su prijavili
poboljšanje sa sildenafilom bio je sljedeći: psihogena erektilna
disfunkcija (84%), mješovita erektilna disfunkcija (77%), organska
erektilna disfunkcija (68%), starije osobe (67%), dijabetes melitus
(59%), ishemijska bolest srca (69%), hipertenzija (68%), TURP (61%),
radikalna prostatektomija (43%), povreda kičmene moždine (83%),
depresija (75%). Bezbjednost i efikasnost sildenafila je održana i u
dugotrajnim ispitivanjima.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka sildenafil u svim podgrupama pedijatrijske populacije
u svrhu liječenja erektilne disfunkcije (vidjeti dio 4.2 za informacije
o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalna primijećena koncentracija u
plazmi dostiže se tokom 30 do 120 minuta (prosječno 60 minuta) nakon
oralnog doziranja natašte. Prosječna apsolutna oralna bioraspoloživost
je 41% (opseg 25-63%). Nakon oralnog doziranja sildenafila vrijednosti
PIK i C_(max) rastu proporcionalno sa dozom u preporučenom rasponu doze
(25-100 mg).
Kada se sildenafil uzima sa hranom, stepen resorpcije je smanjen i
prosječno odlaganje t_(max) je 60 minuta, a prosječno smanjenje C_(max)
je 29%.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije (V_(d)) u stanju dinamičke ravnoteže za
sildenafil iznosi 105 L, što ukazuje na distribuciju u tkiva. Nakon
jedne oralne doze od 100 mg, prosječna maksimalna ukupna koncentracija
sildenafila u plazmi je približno 440 ng/mL (CV 40%). Pošto je
sildenafil (i njegov glavni cirkulišući metabolit N-desmetil) 96% vezan
za proteine plazme, to rezultira prosječnom maksimalnom slobodnom
koncentracijom sildenafila u plazmi od 18 ng/mL (38 nM). Vezivanje za
proteine ne zavisi od ukupne koncentracije lijeka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su dobijali sildenafil (100 mg u
pojedinačnoj dozi), manje od 0,0002% (prosječno 188 ng) primljene doze
bilo je prisutno u ejakulatu 90 minuta nakon doziranja.
Metabolizam
Sildenafil se pretežno uklanja putem mikrozomalnih izoenzima jetre
CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni cirkulišući
metabolit je rezultat N-demetilacije sildenafila. Ovaj metabolit ima
profil selektivnosti za fosfodiesteraze sličan kao i sildenafil i in
vitro potencijal za PDE5 približno 50% od osnovnog lijeka. Koncentracije
u plazmi ovog metabolita su približno 40% od onih koje su zabilježene za
sildenafil. N-desmetil metabolit se dalje metaboliše, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od približno 4 h.
Eliminacija
Ukupan klirens sildenafila iz organizma je 41 L/h sa rezultirajućim
poluvremenom u terminalnoj fazi od 3-5 h. I nakon oralne i nakon
intravenske primjene, sildenafil se ekskretuje u obliku metabolita,
pretežno fecesom (približno 80% primijenjene oralne doze) i u manjoj
mjeri urinom (približno 13% primijenjene oralne doze).
Farmakokinetika kod specijalnih grupa pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi dobrovoljci starijeg uzrasnog doba (≥ 65 godina) imali su smanjen
klirens sildenafila, što je za posljedicu imalo povećanje koncentracije
sildenafila i aktivnog N-desmetil metabolita u plazmi od približno 90% u
poređenju sa koncentracijama zabilježenim kod zdravih, mlađih
dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog razlike u vezivanju za proteine plazme
povezane sa godinama starosti, odgovarajuće povećanje slobodne
koncentracije sildenafila u plazmi bilo je približno 40%.
Insuficijencija bubrega
Kod dobrovoljaca sa blagim do umjerenim poremećajem bubrežne funkcije
(klirens kreatinina = 30-80 mL/min), primjena pojedinačne oralne doze
lijeka od 50 mg nije dovodila do promjena u farmakokinetici. Srednja
vrijednost PIK i C_(max) N-desmetil metabolita povećala se za 126%
odnosno 73%, u poređenju sa dobrovoljcima iste starosti koji nijesu
imali insuficijenciju bubrega. Međutim, uslijed postojanja velikih
interindividualnih razlika, uočene razlike nijesu bile statistički
značajne. Kod dobrovoljaca sa težim poremećajem bubrežne funkcije
(klirens kreatinina < 30 mL/min), klirens sildenafila je bio snižen, što
je dovelo do uvećanja vrijednosti PIK za 100% i C_(max) za 88%, u
poređenju sa dobrovoljcima iste starosti bez poremećene funkcije
bubrega. Takođe je došlo do značajnog uvećanja vrijednosti PIK (200%) i
C_(max) (79%) N-desmetil metabolita.
Insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B),
klirens sildenafila je bio snižen, što je dovelo do uvećanja vrijednosti
PIK (84%) i C_(max) (47%), u poređenju sa vrijednostima zabilježenim kod
dobrovoljaca iste starosti bez poremećene funkcije jetre.
Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre nije ispitivana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim ispitivanjima
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne
toksičnosti nijesu ukazali na štetni uticaj na ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
- kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
- celuloza, mikrokristalna (tip 102);
- kroskarmeloza natrijum;
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (Aerosil 200);
- magnezijum stearat.
Film materijal za oblaganje No 14:
Opadry II Blue 85F20578 (polivinil alkohol, makrogol/PEG 3350, titan
dioksid (E171), talk (E553b), FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminium Lake
(E132), gvožđe (III) oksid, žuti (E172)).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi ispod 25˚C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
SINEGRA, film tableta, 50 mg
Unutrašnje pakovanje: PVC/PE/PVDC Alu blister sa po 4 film tablete.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 4 film tablete i Uputstvo za lijek.
SINEGRA, film tableta, 100 mg
Unutrašnje pakovanje: PVC/PE/PVDC Alu sa po 4 film tablete.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 4 film tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL” D.O.O. PODGORICA, Aerodromska b.b., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
SINEGRA, film tableta, 50 mg, blister, 4 (1x4) film tablete:
2030/21/1157-848
SINEGRA, film tableta, 100 mg, blister, 4 (1x4) film tablete:
2030/21/1158-849
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
SINEGRA, film tableta, 50 mg, blister, 4 (1x4) film tablete: 16.12.2021.
godine
SINEGRA, film tableta, 100 mg, blister, 4 (1x4) film tablete:
16.12.2021.godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
SINEGRA, 50 mg, film tableta
SINEGRA, 100 mg, film tableta
INN: sildenafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna SINEGRA, 50 mg, film tableta sadrži 50 mg sildenafila u obliku
sildenafil citrata.
Jedna SINEGRA, 100 mg, film tableta sadrži 100 mg sildenafila u obliku
sildenafil citrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
SINEGRA, 50 mg, film tableta: Film tablete plave boje, kvadratnog
oblika, zaobljenih ivica, sa podionom linijom sa obje strane film
tablete.
Podiona linija je namijenjena dijeljenju tablete na jednake doze (na ½
tablete).
SINEGRA, 100 mg, film tableta: Film tablete plave boje, kvadratnog
oblika, zaobljenih ivica, sa unakrsnom podionom linijom sa jedne strane
film tablete.
Podione linije su namijenjene dijeljenju tablete na jednake doze (na ½
ili na ¼ tablete).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek SINEGRA je indikovan kod odraslih muškaraca sa erektilnom
disfunkcijom, odnosno nemogućnošću da se postigne ili održava erekcija
penisa u mjeri koja je potrebna za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost.
Da bi lijek SINEGRA bio efikasan, potrebna je seksualna stimulacija.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjena kod odraslih osoba
Preporučena doza lijeka iznosi 50 mg i uzima se po potrebi približno
jedan sat prije seksualnog odnosa. Doza lijeka se na osnovu efikasnosti
i tolerancije može povećati na 100 mg ili smanjiti na 25 mg. Maksimalna
preporučena doza lijeka iznosi 100 mg. Maksimalna preporučena učestalost
uzimanja lijeka je jednom dnevno. Ako se lijek SINEGRA uzima sa hranom,
početak djelovanja može biti odložen u poređenju sa uzimanjem lijeka
natašte (vidjeti dio 5.2).
Posebne populacije bolesnika
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doziranja kod starijih osoba (≥ 65 godina
starosti).
Poremećaj funkcije bubrega
Preporuke za doziranje opisane u dijelu „Primjena kod odraslih osoba”
odnose se i na pacijente sa blagim do umjerenim poremećajem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina: 30-80 mL/min).
Budući da je klirens sildenafila snižen kod pacijenata sa teškim
poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min), potrebno
je razmotriti primjenu doze lijeka od 25 mg. Doza lijeka se na osnovu
efikasnosti i tolerancije može postupno povećati na 50 mg sve do 100 mg
po potrebi.
Poremećaj funkcije jetre
Budući da je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa poremećenom
funkcijom jetre (npr. ciroza), potrebno je razmotriti primjenu doze od
25 mg. Doza lijeka se na osnovu efikasnosti i tolerancije može postupno
povećati na 50 mg sve do 100 mg po potrebi.
Pedijatrijska populacija
Lijek SINEGRA nije namijenjen za primjenu kod osoba mlađih od 18 godina.
Primjena kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove
Sa izuzetkom ritonavira, čija se istovremena primjena sa sildenafilom ne
savjetuje (vidjeti dio 4.4), potrebno je razmotriti primjenu početne
doze od 25 mg kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju CYP3A4
inhibitorima (vidjeti dio 4.5).
Da bi se mogućnost razvoja posturalne hipotenzije svela na najmanju
moguću mjeru kod pacijenata koji su na terapiji alfa blokatorima, ovi
pacijenti bi trebalo da budu stabilni uz terapiju alfa blokatorima prije
nego što se otpočne liječenje sildenafilom. Osim toga, treba razmotriti
uvođenje sildenafila sa početnom dozom od 25 mg (vidjeti djelove 4.4. i
4.5).
Način primjene
Oralna primjena.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
U skladu sa poznatim dejstvima na put azotni oksid/ciklični gvanozin
monofosfat (cGMP) (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava
hipotenzivna dejstva nitrata i zbog toga je njegova istovremena primjena
sa donorima azotnog oksida (kao što je amil nitrit) ili nitratima u bilo
kom obliku kontraindikovana.
Kontraindikovana je istovremena primjena inhibitora PDE5, uključujući
sildenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat, jer
potencijalno može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, ne
bi trebalo primjenjivati kod muškaraca kojima se ne savjetuje seksualna
aktivnost (npr. pacijenti sa ozbiljnim kardiovaskularnim poremećajima
kao što su nestabilna angina ili ozbiljna srčana insuficijencija).
Lijek SINEGRA je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih se javio
gubitak vida na jednom oku kao posljedica nearterijske anteriorne
ishemijske optičke neuropatije (NAION), bez obzira na to da li je taj
događaj bio ili nije bio povezan sa ranijim izlaganjem PDE5 inhibitorima
(vidjeti dio 4.4).
Bezbjednost sildenafila nije proučavana na sljedećim podgrupama
pacijenata i zbog toga je njegova primjena kontraindikovana: teški
poremećaj funkcije jetre, hipotenzija (krvni pritisak < 90/50 mmHg),
pacijenti koji su nedavno doživjeli moždani udar ili infarkt miokarda,
kao i oni sa nasljednim degenerativnim poremećajem retine kao što je
retinitis pigmentosa (mali broj ovih pacijenata ima genetske poremećaje
retinalne fosfodiesteraze).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije nego što se počne razmatrati farmakološka terapija, potrebno je
razmotriti medicinsku anamnezu i uraditi fizikalni pregled kako bi se
dijagnostikovala erektilna disfunkcija i utvrdili mogući uzroci koji
stoje iza toga.
Faktori kardiovaskularnog rizika
Prije otpočinjanja terapije za erektilnu disfunkciju, ljekari bi trebalo
da uzmu u obzir kardiovaskularni status svojih pacijenata, pošto postoji
određeni stepen rizika po srce koji je povezan sa seksualnom aktivnošću.
Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva koja dovode do blagog i
prolaznog smanjenja krvnog pritiska (vidjeti dio 5.1). Prije
propisivanja sildenafila, ljekari bi trebalo pažljivo da razmotre da li
će na njihove pacijente, koji već imaju određene primarne bolesti, ovo
vazodilatatorno dejstvo imati neželjeni uticaj, naročito u kombinaciji
sa seksualnom aktivnošću. Pacijenti sa povećanom osjetljivošću na
vazodilatatore uključuju i one sa opstrukcijom protoka iz lijeve komore
(npr. stenoza aorte, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili one
koji imaju rijedak sindrom multiple sistemske atrofije koji se
manifestuje teškim poremećajem autonomne kontrole krvnog pritiska.
Lijek SINEGRA potencira hipotenzivno dejstvo nitrata (vidjeti dio 4.3.).
Nakon pojave lijeka na tržištu zabilježeni su ozbiljni kardiovaskularni
događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu
srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje,
prolazni ishemijski napad, hipertenziju i hipotenziju, koji su vremenski
povezani sa primjenom sildenafila. Većina ovih pacijenata, ali ne i svi,
imali su već postojeće kardiovaskularne faktore rizika. Zabilježeno je
da se veliki broj ovih događaja javio tokom seksualnog odnosa ili
neposredno nakon njega, a mali broj se javio nakon primjene sildenafila
bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ovi događaji
direktno povezani sa ovim ili sa nekim drugim faktorima.
Prijapizam
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil,
treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa anatomskim deformacijama
penisa (kao što je angulacija, kavernozna fibroza ili Pejronijeva
bolest) ili kod pacijenata koji imaju stanja koja ih predisponiraju za
prijapizam (kao što je anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili
leukemija).
Tokom postmarketinške primjene sildenafila prijavljeni su produžena
erekcija i prijapizam. U slučaju pojave erekcije koja traje duže od 4
sata, pacijent treba da potraži hitnu medicinsku pomoć. Ukoliko se
prijapizam ne liječi odmah, može dovesti do oštećenja tkiva penisa i
trajnog gubitka erekcije.
Istovremena primjena sa drugim PDE5 inhibitorima ili drugim oblicima
terapije erektilne disfunkcije
Nije ispitivana bezbjednost i efikasnost istovremene primjene
sildenafila sa drugim PDE5 inhibitorima ili drugim terapijama za
liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) koje sadrže sildenafil
(REVATIO) ili drugim oblicima liječenja erektilne disfunkcije. Zato se
primjena takvih kombinacija ne preporučuje.
Efekat na vid
Slučajevi poremećaja vida prilikom primjene sildenafila kao i drugih
PDE5 inhibitora prijavljeni su spontano (vidjeti dio 4.8). Slučajevi
nearterijske anteriorne ishemijske optičke neuropatije, rijetkog stanja,
prijavljeni spontano, kao i tokom opservacione studije, dovedeni su u
vezu sa primjenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio
4.8). Pacijente treba savjetovati da u slučaju bilo kakvog iznenadnog
poremećaja vida prestanu sa uzimajem lijeka Sinegra i odmah zatraže
savjet ljekara (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sa ritonavirom
Ne preporučuje se istovremena primjena sildenafila i ritonavira (vidjeti
dio 4.5).
Istovremena upotreba sa alfa blokatorima
Savetuje se oprez kada se sildenafil primjenjuje kod pacijenata koji su
na terapiji alfa blokatorima, zato što istovremena primjena može da
dovede do simptomatske hipotenzije kod malog broja osjetljivih
pojedinaca (vidjeti dio 4.5). Najveća je vjerovatnoća da se ovo javi
tokom prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila. Da bi se mogućnost razvoja
posturalne hipotenzije svela na najmanju moguću mjeru, pacijenti bi
trebalo da budu hemodinamski stabilni uz terapiju alfa blokatorima prije
nego što se otpočne liječenje sildenafilom. Treba razmotriti uvođenje
sildenafila u dozi od 25 mg (vidjeti dio 4.2). Osim toga, ljekari treba
da savjetuju pacijente šta da rade u slučaju pojave simptoma posturalne
hipotenzije.
Uticaj na krvarenje
Ispitivanja na humanim trombocitima pokazuju da sildenafil in vitro
potencira antiagregacioni efekat natrijum nitroprusida. Nema podataka o
bezbjednosti primjene sildenafila kod pacijenata sa poremećajima
krvarenja ili sa aktivnom peptičkom ulceracijom. Zbog toga sildenafil
kod ovih pacijenata treba primijeniti samo nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika.
Upotreba kod žena
Lijek SINEGRA nije indikovan za primjenu kod žena.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na sildenafil
In vitro ispitivanja
Metabolizam sildenafila se uglavnom ostvaruje posredstvom citohrom P450
(CYP) izoformnih oblika 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Zbog
toga, inhibitori tih izoenzima mogu da smanje klirens, a induktori mogu
da povećaju klirens sildenafila.
In vivo ispitivanja
Populacione farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja
pokazuju smanjenje klirensa sildenafila kada se primjenjuje istovremeno
sa CYP3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol, eritromicin, cimetidin).
Iako kod ovih pacijenata nije primijećeno povećanje incidence neželjenih
dejstava kada se sildenafil primjenjuje istovremeno sa CYP3A4
inhibitorima, potrebno je razmotriti početnu dozu od 25 mg.
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze, ritonavira, koji je veoma
snažan inhibitor P450, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta
dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) dovela je do uvećanja od
300% (4 puta) vrijednosti C_(max) sildenafila i uvećanja od 1000% (11
puta) vrijednosti PIK sildenafila u plazmi. Za 24 sata koncentracija
sildenafila u plazmi bila je približno 200 ng/mL, u poređenju sa
približno 5 ng/mL kada se primjenjivao samo sildenafil. Ovo je u skladu
sa izraženim dejstvom ritonavira na veliki broj različitih P450
supstrata. Sildenafil nema uticaja na farmakokinetiku ritonavira. Na
osnovu ovih farmakokinetičkih rezultata ne savjetuje se istovremena
primjena sildenafila sa ritonavirom (vidjeti dio 4.4) i u svakom slučaju
maksimalna doza sildenafila ni pod kakvim okolnostima ne smije biti veća
od 25 mg unutar 48 sati.
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, CYP3A4
inhibitora, u stanju dinamičke ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa
sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) dovela je do uvećanja od 140%
C_(max) sildenafila i uvećanja od 210% vrijednosti PIK sildenafila.
Sildenafil nema uticaja na farmakokinetiku sakvinavira (vidjeti dio
4.2). Može se očekivati da jači CYP3A4 inhibitori, kao što su
ketokonazol i itrakonazol, imaju jača dejstva.
Kod primjene pojedinačne doze sildenafila od 100 mg zajedno sa
eritromicinom, umjerenim CYP3A4 inhibitorom, u stanju dinamičke
ravnoteže (500 mg dva puta dnevno tokom 5 dana), uočeno je uvećanje od
182% sistemske izloženosti sildenafilu (PIK). Kod normalnih zdravih
dobrovoljaca muškog pola, nije bilo znakova uticaja azitromicina (500 mg
dnevno tokom 3 dana) na vrijednosti PIK, C_(max), t_(max), konstante
brzine eliminacije ili poluvremena eliminacije sildenafila ili njegovog
glavnog cirkulišućeg metabolita. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma
P450 i nespecifični CYP3A4 inhibitor, prouzrokovao je uvećanje od 56%
koncentracije sildenafila u plazmi, kada se kod zdravih dobrovoljaca
primjenjivao istovremeno sa sildenafilom (50 mg).
Sok od grejpfruta, koji je slab inhibitor CYP3A4 uključenog u
metabolizam ćelija zida crijeva, može dovesti do umjerenog povećanja
koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid)
nijesu uticale na bioraspoloživost sildenafila.
Iako nijesu sprovedene specifične studije interakcija za sve ljekove,
populacione farmakokinetičke analize su pokazale da nema dejstva na
farmakokinetiku sildenafila kada se istovremeno sa njim primjenjuju
sljedeće grupe ljekova: CYP2C9 inhibitori (kao što su tolbutamid,
varfarin, fenitoin), CYP2D6 inhibitori (kao što su selektivni inhibitori
ponovnog preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), tiazidi i
slični diuretici, diuretici Henleove petlje i oni koji čuvaju kalijum,
inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, blokatori kalcijumovih
kanala, beta-adrenergički antagonisti ili induktori metabolizama CYP450
(kao što su rifampicin i barbiturati). U ispitivanju na zdravim
dobrovoljcima muškog pola, istovremena primjena antagonista endotelina,
bosentana (induktor CYP3A4 [umjereni], CYP2C9 i vjerovatno CYP2C19), u
stanju dinamičke ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom u
stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta na dan), rezultirala je
smanjenjem od 62,6% vrijednosti PIK, odnosno smanjenjem od 55,4%
vrijednosti C_(max) sildenafila. Zbog toga se kod istovremene primjene
jakih CYP3A4 induktora, kao što je rifampicin, očekuju veća smanjenja
koncentracije sildenafila u plazmi.
Nikorandil je hibrid aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Zbog toga
što u njegovom sastavu postoje nitrati, on ima potencijal za ozbiljne
interakcije sa sildenafilom.
Uticaj sildenafila na druge ljekove
In vitro ispitivanja
Sildenafil je slab inhibitor citohrom P450 izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 i 3A4 (IC₅₀ >150 μM).
Utvrđena maksimalna koncentracija sildenafila u plazmi je približno 1 μM
nakon preporučenih doza i malo je vjerovatno da će SINEGRA izmjeniti
klirens supstrata ovih izoenzima.
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora
fosfodiesteraze kao što su teofilin ili
dipiridamol.
In vivo ispitivanja
U skladu sa poznatim dejstvima na put azotni oksid/ciklični gvanozin
monofosfat (cGMP) (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava
hipotenzivna dejstva nitrata i zbog toga je njegova istovremena primjena
sa donorima azotnog oksida ili nitratima u bilo kom obliku
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Riocigvat: Pretkliničke studije pokazale su aditivno dejstvo na sniženje
sistemskog krvnog pritiska kada su se primjenjivali PDE5 inhibitori u
kombinaciji sa riocigvatom. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da
riocigvat pojačava hipotenzivna dejstva inhibitora PDE5. Nije bilo
dokaza za povoljno kliničko djelovanje ove kombinacije u ispitivanoj
populaciji. Istovremena primjena riocigvata sa PDE5 inhibitorima,
uključujući sildenafil, kontraindikovana je (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena sildenafila kod pacijenata koji primaju terapiju
alfa blokatorima može da dovede do simptomatske hipotenzije kod malog
broja osjetljivih pojedinaca. Najveća je vjerovatnoća da se ovo javi
tokom prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila (vidjeti djelove 4.2. i
4.4). U tri specifične studije lijek-lijek interakcija, alfa blokator
doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg)
primjenjivani su istovremeno kod pacijenata sa benignom hiperplazijom
prostate (BHP) stabilizovanih na terapiji doksazosinom. U ovim
ispitivanim populacijima primijećeno je dodatno smanjenje krvnog
pritiska u ležećem položaju srednjih vrijednosti od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg,
odnosno 8/4 mmHg, kao i dodatno smanjenje krvnog pritiska u stojećem
položaju srednjih vrijednosti od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, odnosno 4/5 mmHg.
Kada su sildenafil i doksazosin primjenjivani istovremeno kod pacijenata
stabilizovanih na terapiji doksazosinom, bilo je rijetkih izvještaja o
pacijentima kod kojih se javila simptomatska posturalna hipotenzija. Ovi
izvještaji su uključivali vrtoglavicu i blagu nesvjesticu, ali ne i
sinkopu.
Nijesu zabilježene značajne interakcije kod istovremene primjene
sildenafila (50 mg) sa tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg),
ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja nastalo
kao posljedica dejstva acetilsalicilne kiseline (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nije pojačao hipotenzivno dejstvo alkohola kod
zdravih dobrovoljaca sa prosječnom maksimalnom koncentracijom alkohola u
krvi od 80 mg/dl.
Analize podataka sljedećih grupa antihipertenzivnih ljekova: diuretici,
beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II,
antihipertenzivni ljekovi (vazodilatatori i oni sa centralnim
djelovanjem), blokatori adrenergičnih neurona, blokatori kalcijumovih
kanala i blokatori alfa adrenoceptora, nijesu pokazale razliku u profilu
neželjenih dejstava kod pacijenata koji su uzimali sildenafil u
poređenju sa terapijom placebom. U specifičnoj studiji interakcije, u
kojoj je sildenafil (100 mg) primijenjen istovremeno sa amlodipinom kod
hipertenzivnih pacijenata, javilo se dodatno sniženje sistolnog krvnog
pritiska u ležećem položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje
dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bilo je 7 mmHg. Ova
dodatna sniženja krvnog pritiska bila su sličnog stepena kao ona koja su
primijećena kada se sildenafil primjenjivao samostalno kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).
Sildenafil (100 mg) nije uticao na farmakokinetiku stanja dinamičke
ravnoteže inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su
CYP3A4 supstrati.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, sildenafil je u stanju dinamičke
ravnoteže (80 mg tri puta na dan) rezultirao uvećanjem od 49,8%
vrijednosti PIK bosentana i uvećanjem od 42% vrijednosti C_(max)
bosentana (125 mg dva puta na dan).
Dodatak jedne doze sildenafila kombinaciji lekova sakubitril/valsartan u
stanju ravnoteže kod pacijenata sa hipertenzijom je bila povezana sa
značajno većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primjenom samog
sakubitrila/valsartana. Zato je potreban oprez kada se sildenafil
primjenjuje kod pacijenata liječenih sakubitrilom/valsartanom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek SINEGRA nije indikovan za primjenu kod žena.
Nijesu sprovedena odgovarajuća ili dobro kontrolisana ispitivanja kod
trudnica ili dojilja.
Nakon oralne primjene sildenafila, u reproduktivnim studijama na
pacovima i kunićima nijesu otkrivena značajna neželjena dejstva.
Nije bilo efekta na motilitet ili morfologiju spermatozoida nakon jedne
oralne doze od 100 mg sildenafila kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio
5.1).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek SINEGRA može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama.
Pošto su u kliničkim ispitivanjima sa sildenafilom zabilježene
vrtoglavice i poremećaj vida, pacijenti bi trebalo da procijene kako
reaguju na lijek SINEGRA prije upravljanja motornim vozilom i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil lijeka sildenafil zasnovan je na podacima dobijenim
iz 74 dvostruko slijepe placebo kontrolisane kliničke studije sprovedene
na 9570 pacijenata. Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata koji su primali sildenafil bile su
glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, nazalna kongestija,
vrtoglavica, mučnina, naleti vrućine, poremećaji vida, cijanopsija i
zamućen vid.
Neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja prikupljena su u periodu
procijenjenom dužem od 10 godina. S obzirom na to da sva neželjena
dejstva nisu prijavljena nosiocu dozvole i nisu uvrštena u bazu podataka
o bezbjednosti, njihova učestalost se ne može sa sigurnošću utvrditi.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U dolje navedenoj tabeli nalaze se sve medicinski značajne neželjene
reakcije koje su u kliničkim ispitivanjima zabilježene sa učestalošću
većom nego nakon primjene placeba i podijeljene su prema klasi organskog
sistema i učestalosti: veoma česte ≥ 1/10, česte ≥ 1/100 i < 1/10,
povremene ≥ 1/1000 i <1/100, rijetke ≥ 1/10 000 i < 1/1000.
U okviru svake grupe po učestalosti neželjene reakcije su navedene prema
opadajućoj težini.
Tabela 1: Medicinski značajne neželjene reakcije zabilježene sa
učestalošću većom nego nakon primjene placeba, prijavljene tokom
kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Sistem organa | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko |
| | često | | | |
| | | (≥1/100 i < | (≥ 1/1000 i | (≥ 1/10000 i |
| | (≥ 1/10) | 1/10) | | |
| | | | < 1/100) | < 1/1000) |
+:===================+:===========+:============+:===================+:==================+
| Infekcije i | | | Rinitis | |
| | | | | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Imunološki | | | Preosjetljivost | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija, | Cerebrovaskularni |
| | | | | |
| nervnog sistema | | | hipoestezija | događaj, prolazni |
| | | | | |
| | | | | ishemijski napad, |
| | | | | |
| | | | | konvulzije*, |
| | | | | |
| | | | | ponovne |
| | | | | konvulzije*, |
| | | | | |
| | | | | sinkopa |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaj | Poremećaji | Nearterijska |
| | | | | prednja |
| | | percepcije | lakrimacije***, | ishemijska |
| | | boja**, | bol u oku, | optička |
| | | | fotofobija, | neuropatija |
| | | poremećaji | | (NAION)*, |
| | | vida, | fotopsija, | |
| | | | okularna | okluzija krvnih |
| | | zamućen vid | | sudova retine*, |
| | | | hiperemija, | |
| | | | | hemoragija |
| | | | pojačana svjetlost | retine, |
| | | | u ograničenom | |
| | | | dijelu vidnog | arterosklerotska |
| | | | polja, | retinopatija, |
| | | | | |
| | | | konjuktivitis | retinalni |
| | | | | poremećaj, |
| | | | | glaukom, defekt |
| | | | | |
| | | | | vidnog polja, |
| | | | | diplopija, |
| | | | | |
| | | | | smanjena oštrina |
| | | | | |
| | | | | vida, miopija, |
| | | | | |
| | | | | astenopija, |
| | | | | |
| | | | | plutajuće čestice |
| | | | | u |
| | | | | |
| | | | | staklastom |
| | | | | tijelu, |
| | | | | |
| | | | | poremećaj dužice, |
| | | | | |
| | | | | midrijaza, |
| | | | | |
| | | | | svjetlosne |
| | | | | aureole, |
| | | | | |
| | | | | edem oka, otok |
| | | | | |
| | | | | oka, poremećaj |
| | | | | |
| | | | | oka, |
| | | | | konjuktivalna |
| | | | | |
| | | | | hiperemija, |
| | | | | iritacija oka, |
| | | | | neuobičajen |
| | | | | |
| | | | | osjećaj u oku, |
| | | | | edem kapka, |
| | | | | diskoloracija |
| | | | | sklere |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo, tinitus | Gubitak sluha |
| centra | | | | |
| | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija, | Iznenadna srčana |
| | | | palpitacije | |
| poremećaji | | | | smrt *, infarkt |
| | | | | miokarda, |
| | | | | ventrikularne |
| | | | | |
| | | | | aritmije*, |
| | | | | atrijalna |
| | | | | |
| | | | | fibrilacija, |
| | | | | nestabilna angina |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Naleti | Hipertenzija, | |
| | | crvenila, | hipotenzija | |
| poremećaji | | | | |
| | | naleti | | |
| | | vrućine | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Nazalna | Epistaksa, | Stezanje u grlu, |
| | | kongestija | | |
| torakalni i | | | kongestija sinusa | nazalni edem, |
| | | | | suva sluzokoža |
| medijastinalni | | | | nosa |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina, | Gastro-ezofagealna | Oralna |
| | | dispepsija | | hipoestezija |
| poremećaji | | | refluksna bolest, | |
| | | | | |
| | | | povraćanje, bol | |
| | | | gornjeg dijela | |
| | | | abdomena, suva | |
| | | | | |
| | | | usta | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | | Osip | Steven-Johnsonov |
| | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | sindrom (SJS)*, |
| | | | | |
| | | | | toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza (TEN)* |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Mijalgija, bol u | |
| | | | | |
| mišićno-skeletnog, | | | ekstremitetima | |
| | | | | |
| vezivnog i | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaj | | | Hematurija | |
| | | | | |
| bubrega i | | | | |
| | | | | |
| urinarnog sistema | | | | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | Krvarenje iz |
| reproduktivnog | | | | penisa, |
| sistema i | | | | prijapizam*, krv |
| | | | | u |
| dojki | | | | |
| | | | | ejakulatu, |
| | | | | produžena |
| | | | | erekcija |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | | Bol u grudima, | Razdražljivost |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | | slabost, osjećaj | |
| | | | | |
| primjene | | | vrućine | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
| Istraživanja | | | Ubrzan rad srca | |
+--------------------+------------+-------------+--------------------+-------------------+
*Prijavljeni isključivo nakon stavljanja lijeka u promet
** Poremećaj percepcije boja: hloropsija, hromatopsija, cijanopsija,
eritropsija i ksantopsija
***Poremećaj lakrimacije: suva služokoža oka, poremećaj suzenja i
pojačano suzenje oka
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U ispitivanjima na dobrovoljcima, neželjena dejstva bilježena prilikom
primjene lijeka u pojedinačnim dozama do 800 mg bila su slična onima
primijećenim prilikom primjene lijeka u nižim dozama, ali su stope
incidence i težina bile uvećane. Primjena lijeka u dozama od 200 mg nije
dovodila do povećane efikasnosti, ali je incidenca neželjenih dejstava
(glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, nazalna
kongestija, poremećaj vida) bila uvećana.
U slučaju predoziranja primijeniti standardne suportivne mjere. Ne može
se očekivati da se dijalizom bubrega može ubrzati klirens sildenafila
zato što se on u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme i ne eliminiše
se urinom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki preparati; ljekovi koji se primjenjuju
kod erektilne disfunkcije
ATC kod: G04BE03
Mehanizam dejstva
Sildenafil se primjenjuje oralno u terapiji erektilne disfunkcije. U
prirodnim uslovima, tj. uz seksualnu stimulaciju povećava dotok krvi u
penis i na taj način se uspostavlja narušena erektilna funkcija.
Fiziološki mehanizam koji je odgovoran za erekciju penisa uključuje
oslobađanje azotnog oksida (NO) u kavernoznim tijelima tokom seksualne
stimulacije. Azotni oksid zatim aktivira enzim gvanilat ciklazu, koja
dovodi do povećanja koncentracije cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP)
i tako dovodi do opuštanja glatkih mišića u kavernoznim tijelima i
omogućava dotok krvi.
Sildenafil je snažan i selektivan inhibitor cGMP specifične
fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u kavernoznim tijelima, gde je PDE5
odgovoran za razgradnju cGMP. Sildenafil ima posredno dejstvo na
erekciju. On nema direktno relaksantno dejstvo na izolovana ljudska
kavernozna tijela, ali snažno pojačava releksantno dejstvo NO na ovo
tkivo. Kada se aktivira put NO/cGMP, što se događa uz seksualnu
stimulaciju, inhibicija PDE5 sildenafilom rezultira povećanim
vrijednostima cGMP u kavernoznim tijelima. Zbog toga je neophodna
seksualna stimulacija kako bi sildenafil ispoljio željeno farmakološko
dejstvo.
Farmakodinamski efekat
In vitro ispitivanja pokazala su da je sildenafil selektivan za PDE5,
koji je uključen u proces erekcije. Njegovo dejstvo je snažnije na PDE5
nego na ostale fosfodiesteraze. Selektivnost je 10 puta veća od
selektivnosti za PDE6, koja je uključena u fototransdukcioni put u
retini. Pri maksimalnim preporučenim dozama, selektivnost je 80 puta
veća nego za PDE1 i preko 700 puta veća nego za PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10
i 11. Posebno, sildenafil ima preko 4000 puta veću selektivnost za PDE5
nego za PDE3, cAMP specifičnoj izoformi fosfodiesteraze, uključenoj u
kontrolu srčanih kontrakcija.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dvije kliničke studije su posebno dizajnirane da procijene vremenski
okvir u kome sildenafil nakon doziranja može da izazove erekciju kao
odgovor na seksualnu stimulaciju. U studiji pletizmografije penisa
(RigiScan) na pacijentima koji su sildenafil uzimali natašte, srednja
vrijednost vremena do početka djelovanja kod onih koji su postigli
erekciju čvrstine od 60% (dovoljne za seksualni odnos) bila je 25 minuta
(opseg 12-37 minuta). U odvojenoj RigiScan studiji, sildenafil je mogao
da izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju 4-5 sati nakon
doziranja.
Sildenafil izaziva blago i prolazno smanjenje krvnog pritiska koje, u
većini slučajeva, ne prelazi u kliničko dejstvo. Srednja vrijednost
maksimalnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju nakon
oralnog doziranja od 100 mg bila je 8,4 mmHg. Odgovarajuća promjena
dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bila je 5,5 mmHg. Ova
smanjenja krvnog pritiska su u skladu sa vazodilatatornim dejstvom
sildenafila, vjerovatno zbog povišenog nivoa cGMP u glatkim mišićima
krvnih sudova. Pojedinačne oralne doze sildenafila do 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca nijesu imale klinički značajna dejstva na EKG.
U studiji hemodinamičkog dejstva pojedinačne oralne doze od 100 mg
sildenafila na 14 pacijenata sa ozbiljnim oboljenjem koronarne arterije
(> 70% stenoze najmanje jedne koronarne arterije), srednja vrijednost
smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju
bila je 7% odnosno 6%, u poređenju sa osnovnim stanjem (početnim
vrijednostima). Srednji pulmonalni sistolni krvni pritisak smanjio se za
9%. Sildenafil nije pokazao dejstvo na minutni volumen srca i nije
remetio protok krvi kroz sužene koronarne arterije.
U dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju stresa
izazvanog vježbanjem, procijenjena su 144 pacijenta sa erektilnom
disfunkcijom i hroničnom stabilnom anginom koji su redovno koristili
ljekove za terapiju angine (osim nitrata). Nijesu uočene klinički
značajne razlike između sildenafila i placeba u vremenu do popuštanja
angine.
Kod nekih ispitanika otkrivene su blage i prolazne promjene u
razlikovanju boja (plavo/zeleno), detektovane pomoću Farnsworth-Munsell
testa sa 100 nijansi, sat vremena nakon doze od 100 mg, dok dva sata
nakon doziranja nije bilo promjena u razlikovanju boja. Pretpostavljeni
mehanizam ove promjene u razlikovanju boja povezan je sa inhibicijom
PDE6, koja je uključena u fototransdukcionu kaskadu retine. Sildenafil
nema uticaja na oštrinu vida niti na osjetljivost na kontrast. U
placebom kontrolisanom ispitivanju sa malim brojem pacijenata (n=9) sa
dokumentovanom ranom makularnom degeneracijom uzrokovanom starenjem,
sildenafil (pojedinačna doza od 100 mg) nije pokazao značajne promjene u
sprovedenim testovima za ispitivanje vida (oštrina vida, Amslerova
mreža, raspoznavanje boja simulacijom semafora, Humphrey perimetrija –
test za mjerenje vidnog polja, i fotostres).
Kod zdravih dobrovoljaca sildenafil primijenjen oralno u pojedinačnoj
dozi od 100 mg nije imao uticaj na pokretljivost spermatozoida ili
morfologiju (vidjeti dio 4.6).
Dodatne informacije o kliničkim ispitivanjima
U kliničkim ispitivanjima sildenafil je bio primijenjen na više od 8000
pacijenata starosti od 19 do 87 godina. Bile su zastupljene sljedeće
grupe pacijenata: starije osobe (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom
(30,9%), dijabetes melitusom (20,3%), ishemijskom bolesti srca (5,8%),
hiperlipidemijom (19,8%), povredama kičmene moždine (0,6%), depresijom
(5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%) i radikalnom
prostatektomijom (3,3%). Sljedeće grupe nijesu bile dobro zastupljene
ili su bile isključene iz kliničkih ispitivanja: pacijenti sa hirurškom
intervencijom na karlici, pacijenti nakon radioterapije, pacijenti sa
teškim poremećajem funkcije jetre ili bubrega i pacijenti sa određenim
kardiovaskularnim stanjima (vidjeti dio 4.3).
U studijama sa fiksnim dozama, udio pacijenata koji su prijavili da je
liječenje poboljšalo njihovu erekciju bio je 62% (25 mg), 74% (50 mg) i
82% (100 mg) u poređenju sa 25% kod pacijenata koji su primali placebo.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima broj pacijenata koji su
prekinuli terapiju sildenafilom bio je mali i približno isti kao sa
placebom.
Kada se uzmu u obzir sva ispitivanja, udio pacijenata koji su prijavili
poboljšanje sa sildenafilom bio je sljedeći: psihogena erektilna
disfunkcija (84%), mješovita erektilna disfunkcija (77%), organska
erektilna disfunkcija (68%), starije osobe (67%), dijabetes melitus
(59%), ishemijska bolest srca (69%), hipertenzija (68%), TURP (61%),
radikalna prostatektomija (43%), povreda kičmene moždine (83%),
depresija (75%). Bezbjednost i efikasnost sildenafila je održana i u
dugotrajnim ispitivanjima.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka sildenafil u svim podgrupama pedijatrijske populacije
u svrhu liječenja erektilne disfunkcije (vidjeti dio 4.2 za informacije
o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalna primijećena koncentracija u
plazmi dostiže se tokom 30 do 120 minuta (prosječno 60 minuta) nakon
oralnog doziranja natašte. Prosječna apsolutna oralna bioraspoloživost
je 41% (opseg 25-63%). Nakon oralnog doziranja sildenafila vrijednosti
PIK i C_(max) rastu proporcionalno sa dozom u preporučenom rasponu doze
(25-100 mg).
Kada se sildenafil uzima sa hranom, stepen resorpcije je smanjen i
prosječno odlaganje t_(max) je 60 minuta, a prosječno smanjenje C_(max)
je 29%.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije (V_(d)) u stanju dinamičke ravnoteže za
sildenafil iznosi 105 L, što ukazuje na distribuciju u tkiva. Nakon
jedne oralne doze od 100 mg, prosječna maksimalna ukupna koncentracija
sildenafila u plazmi je približno 440 ng/mL (CV 40%). Pošto je
sildenafil (i njegov glavni cirkulišući metabolit N-desmetil) 96% vezan
za proteine plazme, to rezultira prosječnom maksimalnom slobodnom
koncentracijom sildenafila u plazmi od 18 ng/mL (38 nM). Vezivanje za
proteine ne zavisi od ukupne koncentracije lijeka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su dobijali sildenafil (100 mg u
pojedinačnoj dozi), manje od 0,0002% (prosječno 188 ng) primljene doze
bilo je prisutno u ejakulatu 90 minuta nakon doziranja.
Metabolizam
Sildenafil se pretežno uklanja putem mikrozomalnih izoenzima jetre
CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni cirkulišući
metabolit je rezultat N-demetilacije sildenafila. Ovaj metabolit ima
profil selektivnosti za fosfodiesteraze sličan kao i sildenafil i in
vitro potencijal za PDE5 približno 50% od osnovnog lijeka. Koncentracije
u plazmi ovog metabolita su približno 40% od onih koje su zabilježene za
sildenafil. N-desmetil metabolit se dalje metaboliše, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od približno 4 h.
Eliminacija
Ukupan klirens sildenafila iz organizma je 41 L/h sa rezultirajućim
poluvremenom u terminalnoj fazi od 3-5 h. I nakon oralne i nakon
intravenske primjene, sildenafil se ekskretuje u obliku metabolita,
pretežno fecesom (približno 80% primijenjene oralne doze) i u manjoj
mjeri urinom (približno 13% primijenjene oralne doze).
Farmakokinetika kod specijalnih grupa pacijenata
Stariji pacijenti
Zdravi dobrovoljci starijeg uzrasnog doba (≥ 65 godina) imali su smanjen
klirens sildenafila, što je za posljedicu imalo povećanje koncentracije
sildenafila i aktivnog N-desmetil metabolita u plazmi od približno 90% u
poređenju sa koncentracijama zabilježenim kod zdravih, mlađih
dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog razlike u vezivanju za proteine plazme
povezane sa godinama starosti, odgovarajuće povećanje slobodne
koncentracije sildenafila u plazmi bilo je približno 40%.
Insuficijencija bubrega
Kod dobrovoljaca sa blagim do umjerenim poremećajem bubrežne funkcije
(klirens kreatinina = 30-80 mL/min), primjena pojedinačne oralne doze
lijeka od 50 mg nije dovodila do promjena u farmakokinetici. Srednja
vrijednost PIK i C_(max) N-desmetil metabolita povećala se za 126%
odnosno 73%, u poređenju sa dobrovoljcima iste starosti koji nijesu
imali insuficijenciju bubrega. Međutim, uslijed postojanja velikih
interindividualnih razlika, uočene razlike nijesu bile statistički
značajne. Kod dobrovoljaca sa težim poremećajem bubrežne funkcije
(klirens kreatinina < 30 mL/min), klirens sildenafila je bio snižen, što
je dovelo do uvećanja vrijednosti PIK za 100% i C_(max) za 88%, u
poređenju sa dobrovoljcima iste starosti bez poremećene funkcije
bubrega. Takođe je došlo do značajnog uvećanja vrijednosti PIK (200%) i
C_(max) (79%) N-desmetil metabolita.
Insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B),
klirens sildenafila je bio snižen, što je dovelo do uvećanja vrijednosti
PIK (84%) i C_(max) (47%), u poređenju sa vrijednostima zabilježenim kod
dobrovoljaca iste starosti bez poremećene funkcije jetre.
Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre nije ispitivana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim ispitivanjima
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne
toksičnosti nijesu ukazali na štetni uticaj na ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
- kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
- celuloza, mikrokristalna (tip 102);
- kroskarmeloza natrijum;
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (Aerosil 200);
- magnezijum stearat.
Film materijal za oblaganje No 14:
Opadry II Blue 85F20578 (polivinil alkohol, makrogol/PEG 3350, titan
dioksid (E171), talk (E553b), FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminium Lake
(E132), gvožđe (III) oksid, žuti (E172)).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi ispod 25˚C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
SINEGRA, film tableta, 50 mg
Unutrašnje pakovanje: PVC/PE/PVDC Alu blister sa po 4 film tablete.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 4 film tablete i Uputstvo za lijek.
SINEGRA, film tableta, 100 mg
Unutrašnje pakovanje: PVC/PE/PVDC Alu sa po 4 film tablete.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 4 film tablete i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL” D.O.O. PODGORICA, Aerodromska b.b., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
SINEGRA, film tableta, 50 mg, blister, 4 (1x4) film tablete:
2030/21/1157-848
SINEGRA, film tableta, 100 mg, blister, 4 (1x4) film tablete:
2030/21/1158-849
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
SINEGRA, film tableta, 50 mg, blister, 4 (1x4) film tablete: 16.12.2021.
godine
SINEGRA, film tableta, 100 mg, blister, 4 (1x4) film tablete:
16.12.2021.godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine