+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sindroxocin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 10mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 10mg |
| |
| Sindroxocin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 50mg |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pakovanje: bočica, 1 x 50mg |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 11 Ion Mihalache Bvd., sector 1, code 011171, |
| | Bukurešt, Rumunija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa lek d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića b.b. PC Knjaz, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+---------------------+----------------------+---------------------------+--------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sindroxocin®, 10mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju |
| |
| Sindroxocin®, 50mg, prašak za rastvor za injekciju/ infuziju |
+------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| INN: doksorubicin | |
+------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SINDROXOCIN^(®) 10mg |
| |
| Jedna bočica sadrži 10mg doksorubicin hidrohlorida |
| |
| Nakon rekonstitucije, jedan mililitar rastvora sadrži 2mg doksorubicin hidrohlorida. (vidjeti odjeljak 6.6) |
| |
| SINDROXOCIN^(®) 50mg |
| |
| Jedna bočica sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida |
| |
| Nakon rekonstitucije, jedan mililitar rastvora sadrži 2mg doksorubicin hidrohlorida. (vidjeti odjeljak 6.6) |
| |
| Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SINDROXOCIN^(®) 10mg |
| |
| Prašak za rastvor za injekciju/infuziju. |
| |
| Izgled praška: porozni liofilizat crvene boje. |
| |
| Izgled rastvora za injekciju/infuziju poslije rekonstitucije: bistar rastvor crvene boje. |
| |
| SINDROXOCIN^(®) 50mg |
| |
| Prašak za rastvor za injekciju/infuziju. |
| |
| Izgled praška: porozni liofilizat crvene boje. |
| |
| Izgled rastvora za injekciju/infuziju poslije rekonstitucije: bistar rastvor crvene boje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| Doksorubicin je uspješno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sljedeće: |
| |
| - akutna limfoblastna leukemija |
| |
| - akutna mijelogena leukemija |
| |
| - hronične leukemije |
| |
| - Hodgkin-ova bolest i non-Hodgkin-ov limfom |
| |
| - multipli mijelom |
| |
| - osteosarkom |
| |
| - Ewing-ov sarkom |
| |
| - sarkom mekog tkiva |
| |
| - neuroblastom |
| |
| - rabdomiosarkom |
| |
| - Wilms-ov tumor |
| |
| - karcinom dojke, uključujući i adjuvantnu terapiju kod žena sa dokazanim limfnim čvorovima u pazuhu |
| |
| poslije resekcije primarnog karcinoma dojke |
| |
| - karcinom endometrijuma |
| |
| - karcinom ovarijuma |
| |
| - ne-seminomski karcinom testisa |
| |
| - karcinom prostate |
| |
| - karcinom bešike in situ |
| |
| - karcinom pluća |
| |
| - karcinom želuca |
| |
| - primarni hepatocelularni karcinom |
| |
| - karcinom glave i vrata |
| |
| - karcinom tiroidne žlijezde |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primjenu u okviru specifičnih terapijskih |
| režima (npr. dat samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je |
| lijek propisan. |
| |
| Intravenska (i.v.) primjena |
| |
| Doksorubicin treba aplikovati kroz sistem za infuziju (freely running) ( 0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor |
| glukoze), u trajanju od 3 minuta i ne više od 10 minuta, da bi se smanjio rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije |
| (što može dovesti do teškog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva). Primjena doksorubicina u obliku direktne |
| intravenske injekcije se ne preporučuje usljed rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog |
| vraćanja krvi nakon aspiracije igle ( vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). |
| |
| Doza se obično izračunava na osnovu površine tijela. Ukoliko se doksorubicin koristi kao monoterapija, preporučena |
| standardna doza doksorubicina po ciklusu kod odraslih iznosi 60-75mg/m² tjelesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu |
| može se davati kao pojedinačna doza ili podijeljena na 3 uzastopna dana ili se može dati prvog i osmog dana. U uslovima |
| normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lijekom (posebno depresije kostne srži i stomatitisa), svaki sljedeći |
| ciklus primjene doksorubicina se može ponavljati na 3-4 nedjelje. Ukoliko se doksorubicin primjenjuje u kombinaciji sa |
| drugim antitumorskim lijekovima, koji imaju slična toksična dejstva, može biti potrebno smanjenje doze doksorubicina na |
| 30 do 60 mg/m² na svake tri nedjelje. |
| |
| Ukolko se doza izračunava na osnovu tjelesne mase, pokazano je da primjena doksorubicina u obliku pojedinačne doze na |
| svake tri nedjelje u velikoj mjeri smanjuje neprijatno neželjeno dejstvo, mukozitis. |
| |
| Ipak, postoji uvjerenje da se primjenom ukupne doze podijeljene na tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25 mg/m² |
| svakog dana ) postiže veća efektivnost na račun povećane toksičnosti. Ukoliko se doza izračunava na osnovu tjelesne mase, |
| treba primjenjivati pojedinačnu dozu od 1,2 - 2,4 mg/kg na svake tri nedjelje. |
| |
| Primjena doksorubicina jednom nedjeljno pokazala se podjednako efikasnom kao i primjena jednom u tri nedjelje. Kada se |
| lijek primjenjuje jedanput nedjeljno, preporučuje se doza od 20mg/m², iako je adekvatan odgovor moguće postići i sa |
| 16mg/m². Primjenom lijeka jednom nedjeljno postiže se smanjenje kardiotoksičnosti. |
| |
| Može biti potrebno smanjenje doze kode djece, gojaznih i starijih pacijenata. |
| |
| Lijek treba primjenjivati u nižim dozama ili sa dužim intervalima između terapijskih cilusa kod pacijenata koji su |
| prethodno liječeni visokim dozama ili kod pacijenata sa neoplastičnim ifiltracijom kostne srži (vidjeti odjeljak 4.4. |
| Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). |
| |
| Adjuvantna terapija. U velikoj randomizovanoj studiji koju je sproveo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project |
| (NSABP) B-15 sa pacijentima sa ranim stadijumom karcinoma dojke sa metastazama u aksilarnim limfnim čvorovima (vidjeti |
| odjeljak 4.8 Neželjena dejstva i 5.1 Farmakodinamski podaci), može se intravenski primjeniti AC dozni režim (kombinacija |
| doksorubicina (60mg/m²) i ciklofosfamida (600mg/m²)) prvog dana, svakih 21 dan. Potrebna su 4 terapijska ciklusa. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa sljedećim biohemijskim nalazima bilirubina u serumu: |
| |
| Bilirubin 1,2 do 3 mg/dl : primjenjuje se ½ preporučene doze |
| |
| Bilirubin > 3 mg/dl : primjenjuje se ¼ preporučene doze |
| |
| Doksorubicin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.3 |
| Kontraindikacije) |
| |
| Intravezikalna primjena |
| |
| Intravezikalna primjena doksorubicina može se koristiti u liječenju superfacijalnih tumora bešike ili kao prifilaksa radi |
| smanjenja recidiva nakon transusretralne resekcije. Ne smije se primjenjivati intravezikalno u terapiji invazivnih tumora |
| koji penetriraju u mišićni sloj zida bešike. Preporučuje se instilacija 30-50mg u 25-50ml izotoničnog rastvora |
| natrijum-hlorida. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba instilirati u 50-100ml izotoničnog |
| rastvora natrijum-hlorida. Pacijenti mogu nastaviti da dobijaju instilacije u intervalima od nedjelju dana do mjesec |
| dana. |
| |
| Doksorubicin treba instilirati uz pomoć katetera i zadržati ga intravezikalno tokom 1 do 2 sata. Za vrijeme instilacije |
| pacijenta treba rotirati kako bi vezikalna mukoza karlice ostvarila najintenzivniji kontakt sa rastvorom. Da bi se |
| izbjeglo dodatno miješanje (razblaženje) sa urinom, pacijentu treba reći da ne pije tečnost u periodu od 12 sati prije |
| instilacije. Pacijentu treba reći da isprazni bešiku nakon instilacije. |
| |
| Intraarterijska primjena |
| |
| Doksorubicin se može primijeniti i intraarterijski kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom da bi se ispoljio |
| intenzivni lokalni efekat uz smanjenu sistemsku toksičnost. S obzirom da je ova tehnika potencijalno ekstremno rizična i |
| može dovesti do masovne nekroze tkiva kroz koje prolazi perfuzija, intraarterijsku primjenu treba da obavljaju samo |
| onkolozi koji su potpuno obučenu za ovu tehniku. Primjenjuje se u dozama od 30 do 150mg/m² u glavno stablo hepatične |
| arterije u intervalima od 3 nedjelje do 3 mjeseca, a veće doze su rezervisane za primjenu uz istovremenu ekstrakorporalnu |
| eliminaciju lijeka. Manje doze su pogodne za primjenu doksorubicina sa jodiranim uljem (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna |
| upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
| |
| Preosjetljivost na doksorubicin, druge antracikline ili antracendione, ili neku od pomoćnih supstanci lijeka. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za intravensku primjenu lijeka: |
| |
| - dugotrajna (perzistentna )mijelosupresija |
| |
| - teško oštećenje funkcije jetre |
| |
| - teška srčana insuficijencija |
| |
| - nedavni infarkt miokarda |
| |
| - teške aritmije |
| |
| - prethodno liječenje maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina i/ili drugim |
| antraciklinima i antracendionima (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza) |
| |
| Za intravezikalnu primjenu lijeka: |
| |
| - urinarna infekcija |
| |
| - zapaljenje mokraćne bešike |
| |
| - hematurija. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Opšte upozorenje. Doksorubicin bi trebalo primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih ljekara specijalista sa |
| iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova. |
| |
| Prije početka primjene doksorubicina, pacijent mora da se oporavi od prethodne citotoksične terapije (stomatitis, |
| neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije). |
| |
| Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih pacijenata (tj.>130% idealne tjelesne mase; vidjeti odjeljak 4.2 |
| Doziranje i način primjene) |
| |
| Srčana funkcija. Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod liječenja antraciklinima koja se može manifestovati ranim |
| (tj.akutnim) ili kasnim (tj. odloženim ) događajima. |
| |
| Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom |
| |
| tahikardijom i/ili nespecifičnim ST-T promenama na EKG-u. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući |
| |
| ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog |
| |
| snopa. Opisane pojave nisu prediktori kasne kardiotoksičnosti i obično nije potrebno prekinuti terapiju |
| |
| doksorubicinom. |
| |
| Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do |
| |
| 3 mjeseca poslije terapije, ali i još kasnije mjesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava |
| |
| kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) i/ili znacima i |
| |
| simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, edemi, |
| |
| kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni |
| |
| efekti kao što su perikarditis/miokarditis. Teška CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije |
| |
| izazvane antraciklinima i predstavlja kumulativnu toksičnost doksorubicina koja ograničava povećanje doze. |
| |
| Prije početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se |
| |
| moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se |
| |
| može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primjene doksorubicina na prvi |
| |
| znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procjenu funkcije (evaluacija LVEF) |
| |
| podrazumijeva radionuklidnu angiografiju (multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju |
| |
| (ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito |
| |
| kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO |
| |
| preglede, naročito kod primjene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procjenu |
| |
| ejekcione frakcije lijeve komore ne bi trebalo mijenjati u toku redovnih kontrola pacijenta. |
| |
| Vjerovatnoća pojave CHF, procijenjena na oko 1%-2% poslije primjene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa povećanjem |
| kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i |
| |
| preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2. |
| |
| Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju aktivno ili pritajeno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili |
| |
| istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili |
| |
| antracendionima i istovremenu upotrebu lijekova koji imaju sposobnost da suprimiraju kontraktilnost srca ili |
| |
| kardiotoksičnih lijekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući doksorubicin, se ne smiju davati u |
| |
| kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije |
| |
| pacijenta. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, |
| |
| posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim |
| |
| rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvrijeme eliminacije za trastuzumab iznosi oko 28,5 dana i on se |
| |
| može nalaziti u cirkulaciji do 24 nedjelje. Stoga, kada je moguće, ljekari bi trebalo da izbegavaju terapiju |
| |
| zasnovanu na antraciklinima do 24 nedjelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini |
| |
| primjenjuju prije ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje srčane funkcije. |
| |
| Srčanu funkciju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji dobijaju velike kumulativne doze i kod onih sa |
| |
| faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost se kod doksorubicina može javiti i sa malim kumulativnim |
| |
| dozama bilo da su prisutni srčani faktori rizika ili ne. |
| |
| Kod djece i adolescenata postoji povećan rizik od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primjene |
| |
| doksorubicina. Pacijenti ženskog pola mogu biti izloženi većem riziku od pacijenata muškog pola. Periodična |
| |
| procjena srčane funkcije se preporučuje kako bi se pratio ovaj efekat. |
| |
| Vjerovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna. |
| |
| Hematološka toksičnost. Kao što je slučaj i kod drugih citotoksičnih lekova, i doksorubicin može da izazove |
| |
| mijelosupresiju. Treba utvrditi hematološki profil prije i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, |
| |
| uključujući i diferencijalni broj bijelih krvnih zrnaca (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili |
| |
| granulocitopenija (neutropenija) je naјčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i |
| |
| predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze lijeka. Leukopenija i neutropenija |
| |
| generalno dostižu najniže vrijednosti između 10. i 14. dana nakon primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se u |
| |
| većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne vrijednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. |
| |
| Kliničke posljedice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, |
| |
| krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. |
| |
| Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata |
| |
| koji su liječeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti lijekovi |
| |
| primjenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, |
| |
| kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim lijekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije |
| |
| imaju period latencije od 1-3 godine. |
| |
| Kancerogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti. Doksorubicin je pokazao kancerogene i mutagene efekte |
| |
| u in vitro i in vivo testovima. |
| |
| Doksorubicin kod žena može izazvati neplodnost tokom perioda primjene lijeka. Doksorubicin može izazvati |
| |
| amenoreju. Pokazalo se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka terapije, iako se može javiti |
| |
| prerana menopauza. |
| |
| Doksorubicin je mutagen i kod muškaraca može izazvati oštećenja hromozoma spermatozoida. Oligospermija |
| |
| i azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se u nekim slučajevima broj spermatozoida vratio |
| |
| na normalne vrijednosti. Ova pojava se može zabilježiti nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci |
| |
| podvrgnuti liječenju doksorubicinom treba da koriste efikasne metode kontracepcije. |
| |
| Gastrointestinalna toksičnost. Doksorubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se generalno javljaju odmah |
| |
| na početku terapije i, ako su u teškom obliku, mogu za nekoliko dana da prerastu u ulceracije mukoze. |
| |
| Oporavak od ovog neželjenog efekta je u toku 3 nedjelje. Treba upozoriti pacijenta da je moguća pojava ove |
| |
| komplikacije. |
| |
| Hepatička funkcija. Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni |
| |
| bilirubin u serumu prije i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se |
| |
| javiti sporiji klirens lijeka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze |
| |
| (vidjeti odjeljak 4.2. Doziranje i način primjene, Poremećaj funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem |
| |
| funkcije jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (vidjeti odjeljak 4.3. Kontaindikacije). |
| |
| Efekti na mjestu primjene lijeka. Fleboskleroza se može javiti kao posledica primjene injekcije u mali krvni sud |
| |
| ili ponovljenih injekcija u istu venu. Pridržavanjem preporučenih postupaka primjene može se smanjiti rizik |
| |
| od flebitisa/tromboflebitisa na mjestu davanja injekcije (vidjeti odjeljak 4.2. Doziranje i način primjene). |
| |
| Ekstravazacija. Ekstravazacija doksorubicina tokom intravenske injekcije može izazvati lokalni bol, teške |
| |
| lezije tkiva (vezikacija, teški oblik celulitisa) i nekrozu. Ukoliko se jave znaci ili simptomi ekstravazacije |
| |
| tokom intravenske primjene doksorubicina, odmah treba prekinuti infuziju. |
| |
| Lijek se ne smije primijeniti intramuskularno ili subkutano! |
| |
| Sindrom liziranja tumorskih ćelija. Doksorubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija |
| |
| („tumor-lysis syndrome“) i hiperurikemiju usljed ekstenzivnog katabolizma purina. Stoga se na početku |
| |
| terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kisjeline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. |
| |
| Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primjena alopurinola mogu da umanje potencijalne |
| |
| komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija. |
| |
| Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije. Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod |
| |
| pacijenata koji su imunokompromitovani primjenom hemoterapeutskih agenasa uključujući i doksorubicin, |
| |
| može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbjegavati vakcinaciju živim vakcinama |
| |
| kod pacijenata koji primaju doksorubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primjenjivati, međutim |
| |
| odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata. |
| |
| Ostalo. Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antineoplastičnih lijekova. Prijavljeno je pogoršanje |
| |
| ciklofosfamidom izazvanog hemoragičnog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina i |
| |
| potenciranje radijacijom izazvanih toksičnosti mukoze, miokarda, kože i jetre. |
| |
| Kao i kod primjene drugih citotoksičnih lijekova, pri primjeni doksorubicina spontano su prijavljeni slučajevi |
| |
| tromboflebitisa, tromboembolizma i embolije pluća (u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom). |
| |
| Dodatna upozorenja i mjere opreza kod drugih načina primjene |
| |
| Intravezikalna primjena. Primjena doksorubicina intravezikalnim putem može izazvati simptome hemijskog |
| |
| cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osjećaj u predjelu mokraćne |
| |
| bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na |
| |
| probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usled masivnih intraveziklanih tumora). |
| |
| Intraarterijska primjena. Intraarterijska primjena doksorubicina (transkateterska arterijska embolizacija) može |
| |
| se primijeniti u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri. |
| |
| Intraarterijska primjena može izazvati (osim sistemske toksičnosti kvalitativno slične onoj primijećenoj nakon |
| |
| intravenske primjene doksorubicina) ulkus na želucu i dvanestopalačnom crijevu (vjerovatno usljed vraćanja lijeka u |
| gastričnu arteriju) i suženje žučnih kanala usljed lijekom izazvanog sklerozirajućeg holangitisa. Ovaj način primjene |
| može dovesti do rasprostranjenog širenja nekroze perfundovanog tkiva. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek SINDROXOCIN sadrži pomoćnu supstancu metil-parahidroksibenzoat, koji može izazvati alergijske reakcije (trenutno |
| ili usporeno), a rijetko i bronhospazam. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Primjena visokih doza ciklosporina povećava koncentraciju doksorubicina u serumu, kao i njegovu mijelotoksičnost. |
| |
| Doksorubicin se uglavnom koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekovima. Može se javiti aditivna toksičnost, |
| naročito s obzirom na dejstvo na kostnu srž/hematološke i gastrointestinalne efekte ( (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna |
| upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Upotreba doksorubicina u kombinovanoj terapiji sa drugim potencijalno |
| kardiotoksičnim lijekovima, kao i istovremena upotreba drugih kardioaktivnih komponenti (npr. blokatori kalcijumskih |
| kanala), zahtijeva praćenje srčane funkcije tokom čitavog liječenja. |
| |
| Promjene u hepatičkoj funkciji izazvane istovremenim terapijama mogu uticati na metabolizam doksorubicina, |
| farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost |
| |
| Kada se primjenjuje prije doksorubicina, paklitaksel može da uzrokuje povećanje koncentracija nepromijenjenog |
| doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi. Određeni podaci ukazuju da je ovaj efekat manji kada se doksorubicin |
| primjenjuje prije paklitaksela. |
| |
| U jednoj kliničkoj studiji uočeno je povećanje površine ispod krive (PIK) doksorubicina od 21% kada je istovremeno |
| primijenjen sa sorafenibom 400mg dva puta dnevno. Klinički značaj ovih podataka nije poznat. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Trudnoća |
| |
| Doksorubicin izaziva štetne farmakološke efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče. |
| |
| Zbog embriotoksičnog potencijala doksorubicina, ovaj lijek ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko nije jasno |
| indikovano. Ako žena dobija doksorubicin tokom trudnoće ili ostane u drugom stanju dok uzima ovaj lijek, treba je |
| informisati o potencijalnoj opasnosti po plod. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode |
| kontracepcije. (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dojenje |
| |
| Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Žene koje uzimaju ovaj lijek ne smiju da doje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dejstvo doksorubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistemski ispitivano. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8 Neželjena dejstva |
| |
| Sljedeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom terapije doksorubicinom (nijesu navedeni prema učestalosti): |
| |
| Neoplazme benigne i maligne (uključujući ciste i polipe): |
| |
| Pojava sekundarne akutne mijeloidne leukemije sa ili bez pre-leukemične faze prijavljena je kod pacijenata koji su |
| istovremeno sa doksorubicinom primali antineoplastične lijekove koji oštećuju DNK. Ovi slučajevi su imali kratak (1-3 |
| godine) period latencije. Akutna limfocitna leukemija i akutna mijelogena leukemija. |
| |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema: |
| |
| Praćenje hematoloških parametara treba vršiti redovno i kod pacijenata sa prisutnim hematološkim stanjem i onih kod kojih |
| ovakva stanja nijesu prisutna, zbog moguće depresije kostne srži koja se može uočiti u periodu od oko10 dana nakon |
| primjene lijeka. Kliničke posljedice hematološke toksičnosti (toksičnosti na kostnu srž) obuhvataju groznicu, infekcije, |
| sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. Leukopenija, trombocitopenija, neutropenija i |
| anemija. |
| |
| Poremećaji imunog sistema: |
| |
| Anafilaksa. |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane: |
| |
| Anoreksija, dehidratacija i hiperurikemija. |
| |
| Poremećaji na nivou oka: |
| |
| Konjuktivitis/keratitis i lakrimacija. |
| |
| Kardiološki poremećaji: |
| |
| Kardiotoksičnost se može manifestovati kao tahikardija (uključujući supraventrikularnu tahikardiju) i promjene na EKG-u. |
| Preporučuje se rutinsko praćenje EKG-a i oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca. Može doći do iznenadne pojave |
| teške srčane insuficijencije bez prethodnih promjena na EKG-u. Tahiaritmije, atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog |
| snopa, asimptomatska redukcija ejekcione frakcije lijeve komore i kongestivna srčana insuficijencija. |
| |
| Vaskularni poremećaji: |
| |
| Hemoragija, flebitis, tromboflebitis, tromboembolija, naleti vrućine i šok. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji: |
| |
| Mučnina/povraćanje, mukozitis/stomatitis, hiperpigmentacija oralne sluzokože, ezofagitis, abdominalni bol, erozija |
| želuca, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, dijareja i kolitis. |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji: |
| |
| Promjene vrijednosti transaminaza. |
| |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: |
| |
| Alopecija se javlja često i uključuje prestanak rasta brade, ali se rast kose/dlake vraća na normalu po prestanku |
| terapije. Osip/svrab, lokalna toksičnost, promjene na koži, hiperpigmentacije kože i noktiju, fotosenzitivnost, |
| preosjetljivost na ozračenoj koži („radiation recall reaction“), urtikarija, akralni eritem i palmarno-plantarna |
| eritrodisestezija. |
| |
| Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema: |
| |
| Doksorubicin može izazvati prebojavanje urina u crveno, posebno u prvom uzorku uzetom nakon primjene injekcije i |
| pacijentima treba objasniti da to nije razlog za uzbunu. Nakon intravezikalne primjene, neželjena dejstva uključuju |
| simptome iritacije bešike, hematuriju, hemoragijski cistitis i nekrozu zida bešike. |
| |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke: |
| |
| Amenoreja, oligospermija i azoospermija. |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: |
| |
| Rizik od tromboflebitisa na mjestu primjene injekcije može se svesti na minimum praćenjem prethodno preporučene procedure |
| za davanje lijeka. Osjećaj peckanja i žarenja na mjestu primjene ukazuje na mali stepen ekstravazacije pa primjenu |
| infuzije treba obustaviti, odnosno infuziju treba dati u drugu venu. Groznica, slabost, astenija i drhtavica. |
| |
| Ispitivanja: |
| |
| Abnormalnosti u EKG-u. |
| |
| Neželjeni efekti kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koje su dobijale doksorubicin kao dio adjuvantne terapije: |
| Podaci o bezbjednosti su dobijeni od oko 2300 žena koje su učestvovale u randomizovanom, otvorenom istraživanju (NSABP |
| B-15) koje je ispitivalo upotrebu AC (doksorubicin, ciklofosfamid) u odnosu na CMF (ciklofosfamid, metotreksat, |
| 5-fluorouracil) u liječenju ranog karcinoma dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove. U analizi bezbjednosti |
| obuhvaćeni su svi podaci iz follow-up praćenja kod pacijentkinja koje su primale AC terapijski režim (N=1492 |
| pacijentkinje) i upoređeni sa podacima dobijenim od pacijentkinja koje su primale CMF terapijski režim (tj. Ciklofosfamid |
| oralno, N=739 pacijentkinja). Najrelevantniji neželjeni događaji u ovoj studiji dati su u sljedećoj tabeli: |
| |
| Tabela 1: Relevantni neželjeni događaji kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koji je zahvatio aksilarne čvorove |
| |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | | AC* | Konvencionalna | |
| | | | | |
| | | | CMF | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | | N= 1492 | N= 739 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Primjena terapije | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Srednji broj ciklusa | 3,8 | 5,5 | |
| | | | | |
| | Ukupno ciklusa | 5676 | 4068 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Leukopenija | 3,4 | 9,4 | |
| | | | | |
| | Gradus 3 | 0,3 | 0,3 | |
| | (1000-1999/mm³) | | | |
| | | | | |
| | Gradus 4 (< 1000/mm³) | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Trombocitopenija | 0 | 0,3 | |
| | | | | |
| | Gradus 3 | 0,1 | 0 | |
| | (25000-49999/mm³) | | | |
| | | | | |
| | Gradus 4 (< | | | |
| | 25000/mm³) | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Šok, sepsa | 1,5 | 0,9 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Sistemske infekcije | 2,4 | 1,2 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Mučnina i povraćanje | 15,5 | 42,8 | |
| | | | | |
| | Samo mučnina | 34,4 | 25,2 | |
| | | | | |
| | Povraćanje ≤12 časova | 36,8 | 12,0 | |
| | | | | |
| | Povraćanje>12 časova | 4,7 | 1,6 | |
| | | | | |
| | Uporno povraćanje | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Alopecija | 92,4 | 71,4 | |
| | | | | |
| | Parcijalna | 22,9 | 56,3 | |
| | | | | |
| | Kompletna | 69,5 | 15,1 | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Smanjenje tjelesne | 6,2 | 5,7 | |
| | mase | | | |
| | | 2,4 | 2,8 | |
| | 5-10% | | | |
| | | | | |
| | >10% | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Povećanje tjelesne | 10,6 | 27,9 | |
| | mase | | | |
| | | 3,8 | 14,3 | |
| | 5-10% | | | |
| | | | | |
| | > 10% | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Srčana funkcija | 0,2 | 0,1 | |
| | | | | |
| | Asimptomatska | 0,1 | 0 | |
| | | | | |
| | Prolazna | 0,1 | 0 | |
| | | | | |
| | Simptomatska | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Smrtni slučajevi | 0 | 0 | |
| | povezani sa terapijom | | | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| |
| *Uključuje zbirne podatke pacijentkinja koje su liječene ili samo AC režimom tokom 4 ciklusa, ili 4 ciklusa AC i dodatna |
| 3 ciklusa CMF. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pojedinačne doze od 250mg i 500mg doksorubicina imale su fatalne efekte. Ove doze mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju |
| miokarda u toku 24 časa i tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trtombocitopeniju), sa efektima koji su |
| najizraženiji između 10. i 15.dana od primjene lijeka. Terapija je suportivna i uključuje transfuziju krvi i izolaciju |
| pacijenta. |
| |
| Akutno predoziranje doksorubicinom za posljedicu će imati gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis). Ove |
| promjene se generalno javljaju ubrzo nakon primjene lijeka, a oporavak se kod većine pacijenata postiže u toku tri |
| nedjelje. |
| |
| Odložena srčana insuficijencija može se javiti i do 6 mjeseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo pratiti i |
| liječiti konvencionalnim metodama u slučaju pojave znakova srčane insuficijencije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antraciklini i srodne supstance |
+---------------------+----------------------+------------------------------------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01DB01 |
+---------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin je antitumorski lijek. Ćelijska smrt se verovatno javlja usljed lijekom indukovanih alteracija u sintezi |
| nukleinskih kisjelina, iako tačan mehanizam još uvijek nije jasno utvrđen. Predloženi mehanizam dejstva uključuje |
| interkalaciju (umetanje) lijeka između lanaca DNK ( što dovodi do inhibicije sinteze DNK, RNK i proteina), formiranje |
| visokoreaktivnih slobodnih radikala i superoksidnih anjona, helaciju dvovalentnih katjona, inhibiciju Na-K ATP-aze i |
| vezivanje doksorubicina za određene strukture ćelijske membrane (membranske lipide, spektrin i kardiolipin). Najveće |
| koncentracije lijeka se postižu u plućima, jetri, slezini, bubrezima, srcu, tankom crijevu i kostnoj srći. Doksorubicin |
| ne prolazi krvno-moždanu barijeru. |
| |
| Klinčke studije |
| |
| Efikasnost terapijskih režima koji sadrže doksorubicin kod adjuvantnog liječenja ranog karcinoma dojke primarno je |
| utvrđena na osnovu podataka dobijenih u meta-analizi koju je 1998. Objavila Grupa saradnika istraživača ranog karcinoma |
| dojke (EBCTCG). EBCTCG dobija primarne podatke o svim relevantnim studijama, i objavljenim i neobjavljenim, u vezi sa |
| karcinomom dojke rane faze i redovno dopunjava ove analize novim podacima. Glavni ciljevi istraživanja adjuvantne |
| terapije su bili preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS). Meta-analize su omogućile upoređivanje |
| ciklofosfamida, metotreksata i 5-fluorouracila (CMF) sa izostankom terapije (19 ispitivanja koja obuhvataju 7523 |
| pacijenta) i uporeživanjem režima koji sdrže doksorubicin sa CMF kao aktivne kontrole (6 ispitivanja koja obuhvataju 3510 |
| pacijenata). Zajednička procjena DFS i OS iz ovih ispitivanja uzeta je za izračunavanje dejstva CMF u odnosu na izostanak |
| terapije. Odnos rizika (hazard ratio) za DFS kod CMF u poređenju sa izostankom hemoterapije bila je 0,76 ( 95% CI |
| 0,71-0,82) , a za OS 0,86 (95% CI 0,80-0,93). Na osnovu konzervativne procjene dejstva CMF (niža dvostruka granica |
| pouzdanosti od 95% odnosa rizika) i 75% zadržavanja dejstva CMF na DFS, utvrđeno je da se režimi koji sdrže doksorubicin |
| smatraju neinferiornim u odnosu na CMF ako je gornja dvostruka granica pouzdanosti od 95% odnosa rizika niža od 1,06 tj |
| nije za više od 6% lošija od CMF. Sličan proračun za OS bi zahtijevao granicu neinferiornosti od 1,02. |
| |
| U šest randomizovanih ispitivanja u meta analizi EBCTCG upoređivani su režimi koji sadrže doksorubicin sa CMF. Ispitano |
| je ukupno 3510 žena sa ranim karcinomom dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove: oko 70% je bilo u premenopauzi, |
| a 30% u postmenopauzi. U vrijeme meta analize bilo je 1745 prvih recidiva i 1348 smrtnih slučajeva. Analize su pokazale |
| da su režimi koji sdrže doksorubicin zadržali bar 75% od adjuvantnog efekta CMF na DFS i da su efikasni. Odnos rizika |
| (hazard ratio) za DFS (do: CMF) bio je 0,91 (95% CI 0,82-1,01). Rezultati ovih analiza za DFS i OS dati su u Tabeli 2 i |
| Slikama 1 i 2. |
| |
| [] |
| |
| [] |
| |
| Dvije od 6 studija (NSABP B-15 i ONCOFRANCE) postigle su, svaka pojedinačno , kriterijum neiferiornosti za DFS |
| (preživljavanje bez bolesti), dok je jedna studija (ONCOFRANCE) postigla kriterijum neinferiornosti za OS (ukupno |
| preživljavanje). Najveća od 6 studija u meta –analizi EBCTCG, randomizovana, otvorena, multicentrična studija (NSABP |
| B-15), sprovedena je na oko 2300 žena (80% u premenopauzi, 20% u postmenopauzi) sa ranim karcinomom dojke koji zahvata |
| aksilarne limfne čvorove. U ovom ispitivanju je upoređivano 6 ciklusa konvencionalne terapije CMF sa 4 cilusa |
| doksorubicina i ciklofosfamida (AC) i 4 ciklusa AC nakon čega su slijedila 3 ciklusa CMF. Nijesu primijećene statistički |
| značajne razlike u smislu DFS ili OS. |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetičke studije sprovedene kod pacijenata sa različitim tipovima tumora koji su bili na monoterapiji ili |
| kombinovanoj terapiji doksorubicinom pokazale su da je dispozicija doksorubicina nakon intravenske injekcije multifazna. |
| Kod četiri pacijenta doksorubicin je pokazao dozno-nezavisnu farmakokinetiku u opsegu od 30 do 70 mg/m². |
| |
| Distribucija: Vrijednosti početnog t_(½) distribucije (5 min) potvrđuju brzo preuzimanje doksorubicina u tkiva. |
| Vrijednosti terminalnog t_(½) (20-48h) pokazuju da je eliminacija lijeka iz tkiva spora. |
| |
| Volumen distribucije u stanju ravnoteže u rasponu od 809 do 1214 l/m² potvrđuje snažno preuzimanje lijeka u tkiva. |
| Vezivanje doksorubicina i njegovog glavnog metabolita doksorubicinola za proteine plazme iznosi oko 74 do 76% i nezavisno |
| je od koncentracije doksorubicina u plazmi do 1,1μg/ml. |
| |
| Doksorubicin se izlučivao u mlijeku jedne od pacijentkinja tokom dojenja, uz maksimalnu koncentraciju u mlijeku 24 sata |
| nakon terapije, koja je bila oko 4,4 puta veća od odgovarajuće koncentracije u plazmi. Doksorubicin je bio prisutan u |
| mlijeku i do 72 sata nakon terapije sa 70mg/m² doksorubicina datog kao 15-minutna infuzija i 100mg/m² cisplatina datog |
| kao 26-časovna infuzija. Maksimalna koncentracija doksorubicinola u mlijeku nakon 24 sata bila je 0,11 μg.h/ml, dok je |
| PIK za doksorubicin bio 5,4μg.h/ml. |
| |
| Doksorubicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru. |
| |
| Metabolizam: Enzimska redukcija na poziciji 7 i razlaganje daunozamin šećera stvara aglikone koje prati formiranje |
| slobodnih radikala , čije lokalno stvaranje može doprinijeti kardiotoksičnom dejstvu doksorubicina. Dispozicija |
| doksorubicinola (DOX-OL) kod pacijenata ograničena je brzinom formiranja, uz termalno poluvrijeme DOX-OL slično kao kod |
| doksorubicina. Relativna izloženost DOX-OL –u u poređenju sa dosorubicinom ,tj. odnos između PIK DOX-OL-a i PIK |
| doksorubicina, u rasponu je od 0,4 do 0,6. |
| |
| Izlučivanje: Vrijednost plazma klirensa je u rasponu od 324 do 809 ml/min/m² i ostvaruje se metabolizmom i bilijarnom |
| ekskrecijom lijeka. Oko 40% doze se pojavljuje u žuči u toku 5 dana dok se samo 5-12% lijeka i njegovih metabolita |
| pojavljuju u urinu za isti vremenski period. U urinu se <3% doze pojavljuje kao DOX-OL nakon 7 dana. |
| |
| Sistemski klirens doksorubicina je znatno smanjen kod gojaznoh žena sa tjelesnom masom 130% većom od idealne. Zabilježena |
| je znatna redukcija klirensa bez promjene u volumenu distribucije kod gojaznih pacijenata u poređenju sa pacijentima sa |
| tjelesnom masom manjom od 115% idealne tjelesne mase. |
| |
| Farmakokinetika kod posebnih populacija |
| |
| Pedijatrijska: Nakon primjene doza od 10-75 mg/m² doksorubicina grupi od 60 djece i adolescenata starosti od 2 meseca do |
| 20 godina, klirens doksorubicina je u prosjeku iznosio 1443±114 ml/min/m². Dalje analize su pokazale da je klirens kod 52 |
| djece starije od 2godine ( 1540 ml/min/m² ) bio povećan u odnosu na odrasle. Međutim, klirens kod djece mlađe od 2 godine |
| (813 ml/min/m²) je bio smanjen u odnosu na stariju djecu i približio se vrijednostima klirensa koje su ustanovljene kod |
| odraslih. |
| |
| Gerijatrijska: Iako je ispitivana farmakokinetika kod starijih pacijenata (≥ 65 godina života), ne preporučuje se |
| prilagođavanje doze zasnovano na starosti. |
| |
| Pol: Objavljena klinička studija koja je obuhvatila 6 muškaraca i 21 ženu bez prethodne terapije antraciklinima pokazala |
| je značajno veći prosječni klirens doksorubicina kod muškaraca u odnosu na žene (1088 ml/min/m² prema 433 ml/min/m²). |
| Međutim, termalno poluvrijeme eliminacije doksorubicina je bilo duže kod muškaraca u poređenju sa ženama ( 54 sata prema |
| 35 sati). |
| |
| Rasa: Uticaj rase na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan. |
| |
| Hepatička insuficijencija: Klirens doksorubicina i doksorubicinola je smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre |
| (vidjeti odjeljak 4.2 Doziranje i način primjene, Poremećaj funkcije jetre). |
| |
| Renalna insuficijencija: Uticaj funkcije bubrega na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Karcinogeneza i mutageneza |
| |
| Doksorubicin je pokazao genotoksičnost u nizu testova in vitro i in vivo. Povećanje incidence tumora dojke je prijavljeno |
| kod pacova , a kod ženki pasa je uočena tendencija odlaganja ili obustavljanja sazrijevanja folikula. |
| |
| Oštećenje plodnosti |
| |
| Doksorubicin je pokazao toksičnost na muške reproduktivne organe u ispitivanjima na životinjama izazivajući atrofiju |
| testisa, difuznu degeneraciju sjemevoda i hipospermiju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SINDROXOCIN^(®) 10mg |
| |
| Metil parahidroksibenzoat; |
| |
| laktoza, monohidrat. |
| |
| SINDROXOCIN^(®) 50mg |
| |
| Metil parahidroksibenzoat; |
| |
| laktoza, monohidrat. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin ne treba miješati sa drugim lijekovima. Treba izbjegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti |
| do hidrolize lijeka. Doksorubicin ne treba miješati sa heparinom usljed hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do |
| precipitacije. |
| |
| Doksorubicin ne treba miješati sa 5-fluorouracilom. Treba izbjegavati kontakt supstance sa aluminijumom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rok upotrebe: Četiri (4) godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
| |
| Čuvati u originalnom pakovanju. |
| |
| Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja/rastvaranja je: |
| |
| Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rastvorenog u propisanim rastvaračima (voda za injekcije i 0,9% rastvor |
| natrijum-hlorida) potvrdjena je za period od 24 sata, zaštićeno od svjetlosti, na 25°C ±2˚ i za period od 48 sati na |
| 2-8ºC. Sa mikrobiloške tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, |
| odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na |
| 2-8ºC,osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SINDROXOCIN 10mg |
| |
| Unutrašnje pakovanje je bočica od 8ml od bezbojnog borsilikatnog stakla Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem |
| tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača. |
| |
| Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju i uputstvo |
| za lijek. |
| |
| SINDROXOCIN 10mg |
| |
| Unutrašnje pakovanje je bočica od 30ml od bezbojnog borsilikatnog stakla Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem |
| tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača. |
| |
| Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju i uputstvo |
| za lijek. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
| |
| Rekonstitucija liofiliziranog praška prilikom pripreme rastvora za intravensku primjenu. Rastvoriti |
| |
| prašak u izotoničnom rastvoru natrijum-hlorida ili vodi za injekcije. Sadržaj bočice je pod negativnim |
| |
| pritiskom. Da bi se smanjilo formiranje aerosola tokom rekonstituisanja, treba biti posebno pažljiv kad se |
| |
| uvodi igla. Obavezno izbjegavati udisanje aerosola nastalog tokom rekonstituisanja. |
| |
| Date su sljedeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance: |
| |
| - Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja; |
| |
| - Trudne žene, koje su dio osoblja, ne bi smjele da dolaze u dodir sa ovim lijekom; |
| |
| - Osoblje koje rukuje doksorubicinom treba da nosi zaštitnu odjeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za |
| jednokratnu upotrebu; |
| |
| - Neophodno je da se obezbijedi odvojen prostor za rastvaranje lijeka (najbolje ispod sistema sa laminarnim protokom |
| vazduha); radna površina treba da bude pokrivena apsorbujućom papirom sa plastificiranim naličjem za jednokratnu |
| upotrebu; |
| |
| - Svi predmeti korišćeni za rastvaranje lijeka, aplikaciju lijeka, čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba da |
| budu odloženi u kese namijenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem; |
| |
| - U slučaju prosipanja ili curenja lijeka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1%), a zatim vodom; |
| |
| - Sav korišćeni material treba odložiti na prethodno opisani način; |
| |
| - U slučaju dodira lijeka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunomi vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. |
| Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože. |
| |
| - U slučaju dodira lijeka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko izdašno ispirati vodom najmanje 15 minuta. |
| Poslije ovog postupka neophodna je dodatna kontrola ljekara. |
| |
| - Uvijek treba oprati ruke poslije skidanja zaštitinih rukavica. |
| |
| Neiskorišćeni rastvor lijeka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek d.o.o., Vojislavljevića b.b., PC Knjaz, Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sindroxocin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 10mg: 2030/12/81 - 3629 |
| |
| Sindroxocin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 50mg: 2030/12/82 - 3630 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sindroxocin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 10mg: 17.07.2012. godine |
| |
| Sindroxocin®, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 50mg: 17.07.2012. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2012. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+