Sindaxel uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Sindaxel, 30 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Sindaxel, 100 mg/ 16,67 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: paklitaksel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.
Svaka bočica sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 30 mg
paklitaksela.
Svaka bočica sa 16,67 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100
mg paklitaksela.
Pomoćne supstance: makrogolglicerol ricinoleat; etanol, apsolutni.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, slabo viskozan rastvor, bezbojan do slabo žut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom ovarijuma:
U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je
indikovan kod pacijenata sa uznapredovalim ili rezidualnim tumorom (> 1
cm) posle inicijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.
U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je
indikovan za liječenje metastatskog karcinoma jajnika posle neuspješne
standardne terapije derivatima platine.
Karcinom dojke:
Paklitaksel je indikovan u adjuvantnom liječenju pacijenata sa nodus
pozitivnim karcinomom dojke, nakon liječenja antraciklinom i
ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je
alternativa produžetku AC terapije.
Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji liječenja lokalno uznapredovalog
ili metastatskog karcinoma dojke bilo u kombinaciji sa antraciklinom kod
pacijenata koji su pogodni za liječenje antraciklinom ili u kombinaciji
sa trastuzumabom kod pacijentkinja koje imaju naglašenu ekspresiju HER-2
(engl. human epidermal growth factor receptor 2) na nivou 3+, što je
određeno na osnovu imunohistohemijskih analiza, a koje nisu pogodne za
antraciklinsko liječenje (vidjeti djelove 4.4 i 5.1.).
Paklitaksel kao monoterapija je indikovan za liječenje pacijentkinja sa
metastatskim karcinomom dojke kod kojih terapija antraciklinima nije
bila uspješna ili koji nisu kandidati za standardnu terapiju koja sadrži
antraciklin.
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća:
Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u liječenju
nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer,
NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalno kurativni
hirurški zahvat i/ili terapiju zračenjem.
Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:
Paklitaksel je indikovan u liječenju uznapredovalog Kapoši sarkoma (KS)
povezanog sa AIDS-om kod pacijenata kod kojih je izostao uspjeh
liječenja lipozomskim antraciklinima.
Dostupni klinički podaci o efikasnosti koji podržavaju ovu indikaciju su
ograničeni, a prikazani su u dijelu 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Paklitaksel treba da se primjenjuje samo pod nadzorom kvalifikovanog
onkologa u jedinicama specijalizovanim za primjenu citotoksičnih agenasa
(vidjeti dio 6.6).
Prije početka primjene paklitaksela, u cilju prevencije ozbiljne
reakcije preosjetljivosti, svi pacijenti moraju da prime
kortikosteroide, antihistaminike i H2 antagoniste.
Tabela 1: Shema premedikacije
+----------------------+-----------------------+------------------------+
| Lijek | Doza | Primjena prije |
| | | paklitaksela |
+:=====================+:======================+:=======================+
| Deksametazon | 20 mg oralno* ili | Za oralnu primjenu: |
| | i.v. | približno 12 i 6 |
| | | sati ili |
| | | |
| | | kod i.v. primjene |
| | | približno: 30 do 60 |
| | | minuta |
+----------------------+-----------------------+------------------------+
| Difenhidramin^(**) | 50 mg i.v. | 30 do 60 minuta |
+----------------------+-----------------------+------------------------+
| Cimetidin ili | 300 mg i.v. | 30 do 60 minuta |
| ranitidin | | |
| | 50 mg i.v. | |
+----------------------+-----------------------+------------------------+
* 8-20 mg za pacijente sa KS
**ili ekvivalentan antihistaminik, npr. Hlorfeniramin
Prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:
Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinacija
paklitaksela i cisplatina.
Zavisno od trajanja infuzije, preporučuju se dvije doze paklitaksela se
preporučuju: 175 mg/m² paklitaksela intravenski tokom 3 sata, posle čega
se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m² i terapija se ponavlja svake treće
nedjelje, ili paklitaksel 135 mg/m², koji se primjenjuje infuzijom u
roku od 24 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m² i
terapija se ponavlja svake treće nedjelje (vidjeti dio 5.1.).
Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje infuzijom
tokom 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.
Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke:
Preporučena doza paklitaksela je 175mg/m² koja se primjenjuje
intravenski tokom 3 sata, tokom četiri ciklusa, sa vremenskim razmakom
između pojedinih ciklusa od tri nedjelje, nakon AC terapije.
Prva linija hemioterapije karcinoma dojke:
Kada se upotrebljava u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²),
paklitaksel se mora davati 24 sata nakon doksorubicina. Preporučena doza
paklitaksela iznosi 220 mg/m², koja se daje intravenski tokom 3 sata, sa
razmakom od 3 nedjelje između ciklusa liječenja (vidjeti djelove 4.5. i
5.1.).
Ukoliko se primjenjuje sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela
iznosi 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata, sa razmakom od 3 nedjelje
između ciklusa (vidjeti dio 5.1). Infuzija paklitaksela može se započeti
sljedećeg dana nakon prve doze trastuzumaba ili neposredno nakon
sljedećih doza trastuzumaba, ukoliko je pacijentkinja dobro podnijela
prethodno liječenje trastuzumabom (za detalje o doziranju trastuzumaba
pogledati Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab.
Druga linija hemioterapije karcinoma dojke:
Preporučena doza palitaksela je 175 mg/m² u vidu infuzije tokom tri
sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primijenjena infuzijom tokom
tri sata posle čega slijedi primjena cisplatina u dozi od 80 mg/m², sa
pauzom od tri nedjelje između ciklusa.
Liječenje Kapoši sarkoma povezanog sa AIDS-om:
Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m², a primjenjuje se intravenski
kao tročasovna infuzija, sa razmakom između pojedinih ciklusa od 2
nedjelje.
Sljedeće doze paklitaksela će biti date u zavisnosti od individualne
podnošljivosti kod pacijenata.
Primjenu paklitaksela ne treba ponavljati sve dok broj neutrofila ne
dostigne vrijednost od ≥ 1,500/mm³ (≥ 1,000/mm³ za pacijente sa KS), a
broj trombocita ≥ 100,000/mm³ (≥ 75,000/mm³ za pacijente sa KS).
Pacijentima sa teškom neutropenijom (broj neutrofila < 500/mm³ tokom ≥7
dana) ili teškom perifernom neuropatijom treba davati za 20% smanjenu
dozu u narednim ciklusima (25% za pacijente sa KS) (vidjeti dio 4.4.).
Pacijenti sa oštećenjem jetre: Nema dovoljno podataka za preporuku
doziranja kod pacijenata sa blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre ne
smiju se liječiti paklitakselom.
Pedijatrijska populacija
Paklitaksel se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina usljed
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Način primjene
Neophodne su mjere opreza prilikom rukovanja i primjene paklitaksela.
Koncentrat za rastvor za infuziju se mora rastvoriti prije primjene
(vidjeti dio 6.6.) i smije se primijeniti samo intravenski. Paklitaksel
treba primjenjivati intravenski koristeći "in-line" filter sa
mikroporoznom membranom ≤ 0,22 µm (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Paklitaksel je kontraindikovan kod pacijenata sa preosjetljivošću na
paklitaksel ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1., a
naročito na makrogolglicerolricinoleat (polioksietilirano ricinusovo
ulje ) (vidjeti dio 4.4).
Paklitaksel se ne smije primjenjivati kod pacijenata čiji je broj
neutrofila prije početka liječenja <1,500/mm³ (< 1,000/mm³ za pacijente
sa KS).
Paklitaksel je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.6.)
U slučaju Kapošijevog sarkoma, paklitaksel je kontraindikovan kod
pacijenata koji istovremeno imaju teške, nekontrolisane infekcije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Sindaxel se mora primjenjivati pod nadzorom ljekara specijaliste
koji ima iskustvo sa primjenom hemioterapijskih agenasa u liječenju
karcinoma. S obzirom da mogu da se jave teške reakcije preosjetljivosti,
uvijek moraju da budu dostupni odgovarajući ljekovi i oprema za
reanimaciju.
Savjetuje se pažljivo praćenje mjesta infuzije tokom primjene, zbog
moguće pojave infiltracije kao posledice ekstravazacije.
Pacijenti moraju da prime kortikosteroide, antihistaminike i antagoniste
H2 receptora u cilju premedikacije (vidjeti dio 4.2).
Kada se daje u kombinaciji sa cisplatinom, paklitaksel se mora davati
prije cisplatina (vidjeti dio 4.5).
Teške reakcije preosjetljivosti, koje karakterišu dispneja, arterijska
hipotenzija koja mora da se liječi, angioedem i generalizovana
urtikarija, zabilježeni su kod manje od 1% pacijenata liječenih
paklitakselom nakon primjene odgovarajuće premedikacije. Ove reakcije su
vjerovatno posredovane histaminom. Ukoliko dođe do teških reakcija
preosjetljivosti, primjenu paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti
simptomatsku terapiju i ne treba ponovo započinjati davanje
paklitaksela.
Supresija kostne srži (posebno neutropenija) je dozom ograničena
toksičnost. Zbog toga se, tokom terapije paklitakselom, kompletna krvna
slika mora često kontrolisati. Terapiju paklitakselom ne treba ponovo
primjenjivati sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,500/mm3 (≥
1,000/mm3 za pacijente sa KS, a broj trombocita na ≥ 100,000/mm3 (≥
75,000/mm3 za pacijente sa KS). U kliničkim studijama kod pacijenata sa
Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije
granulocitnih kolonija (G-CSF).
Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu biti pod povećanim rizikom od
toksičnosti, mijelosupresije III- IV stepena. Nema dokaza da se
toksičnost paklitaksela povećava kada se daje u obliku 3-časovne
infuzije pacijentima sa blagim oštećenjem jetrene funkcije. Kada se
paklitaksel daje u dugotrajnoj infuziji, jače izražena mijelosupresija
se može zapaziti kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja teške
mijelosupresije (vidjeti dio 4.2). Ne postoje adekvatni podaci na osnovu
kojih bi se preporučile promjene u doziranju kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškom početnom holestazom.
Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre ne smiju se liječiti paklitakselom.
Teški poremećaji sprovodnog sistema srca su se javljali rijetko prilikom
primjene paklitaksela kao monoterapije. Ukoliko se tokom primjene
paklitaksela kod pacijenata jave značajni poremećaji sprovodnog sistema
srca, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju i sprovesti
kontinuirani kardiološki monitoring u toku narednih terapija
paklitakselom.
U toku primjene paklitaksela zapaženi su hipotenzija, hipertenzija i
bradikardija; pacijenti obično nemaju simptome i generalno nije potrebno
liječenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih funkcija, a posebno u
toku prvog sata primjene infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni
događaji su češće uočavani kod pacijenata sa NSCLC nego kod pacijenata
sa karcinomom dojke ili ovarijuma. Zabilježen je jedan slučaj srčane
insuficijencije povezan sa primjenom paklitaksela u kliničkom
ispitivanju kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom povezanim sa AIDS-om.
Ukoliko se paklitaksel upotrebljava u kombinaciji sa doksorubicinom ili
trastuzumabom za inicijalno liječenje metastatskog karcinoma dojke,
potrebno je obratiti pažnju na praćenje funkcije srca. U slučaju da su
pacijenti kandidati za liječenje paklitakselom u navedenoj kombinaciji,
potrebno je izvršiti osnovni kardiološki pregled, uključujući uzimanje
anamneze, fizikalni pregled, EKG, ehokardiogram i/ ili MUGA (engl.
Multiple Gated Acquisition scan) skeniranje. Tokom liječenja potrebno je
nastaviti praćenje funkcije srca (npr. svaka tri mjeseca). Praćenje može
da pomogne u indentifikaciji pacijenata kod kojih se javlja poremećaj
funkcije srca, a ordinirajući ljekari moraju pažljivo procjeniti
kumulativnu dozu primijenjenog (mg/m²) antraciklina prilikom donošenja
odluke o tome koliko često će vršiti procjenu ventrikularne funkcije.
Ukoliko se na pregledu uoči pogoršanje srčane funkcije, pa čak i
asimptomatsko, ordinirajući ljekar mora pažljivo procijeniti kliničku
korist nastavka liječenja u odnosu na mogućnost nastanka oštećenja srca,
uključujući i potencijalno ireverzibilno oštećenje. U slučaju nastavka
liječenja potrebna je češća kontrola srčane funkcije (npr. svakih 1-2
ciklusa). Više detalja može se naći u Sažetku karakteristika lijeka za
trastuzumab ili doksorubicin.
Iako je pojava periferne neuropatije česta, teški simptomi se javljaju
rijetko. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze
paklitaksela u svim sljedećim ciklusima za 20% (25% za pacijente sa KS).
Primjena paklitaksela u tročasovnoj infuziji, u kombinaciji sa
cisplatinom kod pacijenata sa NSCLC, te pacijentkinja koji dobijaju
paklitaksel u prvoj liniji terapije za karcinom ovarijuma, dovela je do
veće incidence teške neurotoksičnosti u odnosu na monoterapiju
paklitakselom i ciklofosfamidom nakon koje je uslijedila primjena
cisplatina.
Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primjene
paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na
lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva posle intraarterijske
aplikacije.
Paklitaksel u kombinaciji sa zračenjem pluća može, bez obzira na
redosljed primjene, da doprinese razvoju intersticijskog pneumonitisa.
Ovaj lijek sadrži etanol (385mg/ml) te je potrebno voditi računa o
mogućim efektima na centralni nervni sistem i ostalim efektima.
Makrogolglicerolricinoleat (polioksietilirano ricinusovo ulje), pomoćna
supstanca u ovom lijeku, može da izazove ozbiljne reakcije
preosjetljivosti.
Pseudomembranozni kolitis zabilježen je rijetko, uključujući slučajeve
pacijenata koji nijesu istovremeno liječeni antibioticima. Ovu neželjenu
reakciju treba imati na umu u slučaju teškog ili perzistirajućeg proliva
koji se javlja tokom ili kratko posle liječenja paklitakselom.
Teški mukozitis kod pacijenata sa KS je rijedak. Ako se pojave ozbiljne
reakcije potrebno je sniziti dozu paklitaksela za 25%.
Paklitaksel je pokazao teratogena, embriotoksična i mutagena svojstva u
mnogim eksperimentalnim sistemima. Zbog toga je neophodno da muškarci i
žene u reproduktivnom periodu koriste kontracepciju tokom i najmanje 6
mjeseci nakon liječenja paklitakselom (vidjeti dio 4.6.). Hormonska
kontracepcija je kontraindikovana kod pacijenata sa tumorima sa
pozitivnim hormonskim receptorima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Preporučuje se da se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina u prvoj
liniji hemioterapije karcinoma jajnika. Kada se paklitaksel primjenjuje
prije cisplatina profil bezbjednosti je isti kao kada se primjenjuje
paklitaksel kao monoterapija. Kada se paklitaksel primjenjivao nakon
cisplatina, došlo je do pojave težeg oblika mijelosupresije i smanjenja
klirensa paklitaksela za oko 20%. Pacijenti koji se liječe paklitakselom
i cisplatinom mogu imati povećan rizik od nastanka bubrežne
insuficijencije u poređenju sa primjenom cisplatina u monoterapiji kod
ginekoloških karcinoma.
Budući da može doći do smanjene eliminacije doksorubicina i njegovih
aktivnih metabolita u slučaju kada se paklitaksel i doksorubicin daju u
okviru kratkog vremenskog intervala, u prvoj liniji liječenja
metastatskog karcinoma dojke, paklitaksel se mora davati 24 sata nakon
doksorubicina (vidjeti dio 5.2).
Metabolizam paklitaksela dijelom kataliziraju izoenzimi citohroma P450
CYP2C8 i CYP3A4. U nedostatku farmakokinetičkih ispitivanja interakcija
među ljekovima, potreban je povećan oprez kod primjene paklitaksela
istovremeno sa ljekovima poznatim kao inhibitori CYP2C8 ili CYP3A4 (npr.
ketokonazol i ostali imidazoli, antimikotici, eritromicin, fluoksetin,
gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i
nelfinavir), zbog toga što toksičnost paklitaksela može biti povećana
zbog povećane izloženosti. Primjena paklitaksela istovremeno sa
ljekovima koji indukuju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 enzime (kao što su
rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) se ne
preporučuje zbog smanjene efikasnosti paklitaksela, usljed smanjene
izloženosti paklitakselu.
Ispitivanja kod pacijenata sa KS koji su istovremeno primali nekoliko
ljekova, ukazuju da je sistemski klirens paklitaksela značajno niži u
prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Nema dovoljno
informacija o interakcijama sa drugim inhibitorima proteaze. Paklitaksel
se zbog toga mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji
istovremeno primaju inhibitore proteaze.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Paklitaksel smanjuje fertilitet kod mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3.).
Relevantnost za ljude je nepoznata.
Pacijenti muškog pola teba da potraže savjet u vezi kriokonzervacije
sperme prije primjene paklitaksela, zbog moguće ireverzibilne
neplodnosti zbog terapije paklitakselom.
Trudnoća
Podaci o upotrebi paklitaksela kod trudnica su ograničeni. Sumnja se da
paklitaksel izaziva ozbiljne urođene defekte kada se primjenjuje tokom
trudnoće. Pokazano je da paklitaksel ima i embriotoksično i fetotoksično
dejstvo na kuniće, kao i da smanjuje plodnost kod pacova. Kao što je
slučaj i sa drugim citotoksičnim ljekovima, ukoliko se primjenjuje kod
trudnica, paklitaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Prema tome,
paklitaksel, koncentrat za rastvor za infuziju ne treba primjenjivati
tokom trudnoće, osim ukoliko nije nužno. Paklitaksel ne treba da se
primjenjuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu a ne koriste
efikasne metode kontracepcije, osim kada kliničko stanje pacijentkinje
zahtjeva primjenu paklitaksela.
Žene koje mogu da zatrudne treba savjetovati da tokom liječenja ovim
lijekom vode računa da ne ostanu u drugom stanju, a da ukoliko zatrudne
o tome odmah obavijeste svog ljekara. Muškarci i žene koji su u
reproduktivnom periodu, kao i njihovi partneri, treba da koriste
kontracepciju tokom, i najmanje 6 mjeseci posle završenog liječenja
paklitakselom.
Dojenje
Primjena paklitaksela tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3.). Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u humano mlijeko.
Studije na životinjama su pokazale prelazak paklitaksela u mlijeko
(vidjeti dio 5.3). Dok traje liječenje paklitakselom dojenje treba
prekinuti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije dokazano da sam paklitaksel ometa ovu sposobnost. Međutim, treba
napomenuti da lijek sadrži alkohol (vidjeti djelove 4.4 i 6.1).
Lijek sadrži etanol, što može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima
ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Ukoliko nije drugačije naznačeno, sljedeće razmatranje se odnosi na
ukupnu bazu podataka o bezbjednosti za 812 pacijenata sa solidnim
tumorima koji su u sklopu kliničkih studija liječeni monoterapijom
paklitakselom. S obzirom da je populacija sa KS vrlo specifična, na
kraju ovog dijela predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na
kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 pacijenata.
Učestalost pojave i ozbiljnost neželjenih dejstava, ukoliko drugačije
nije navedeno, su generalno slične kod pacijenata koji primaju
paklitaksel u terapiji karcinoma ovarijuma, dojke ili NSCLC. Starost
pacijenata nije jasno uticala ni na jednu od uočenih toksičnosti.
Značajna reakcija preosjetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom
(definisana kao hipotenzija koju je potrebno liječiti, angioedem,
respiratorni distres koji zahtjeva terapiju bronhodilatatorima ili
generalizovana urtikarija) javili su se kod dva (<1%) pacijenta.
Trideset četiri % pacijenata (17% u svim ciklusima terapije) doživjelo
je blaže reakcije preosjetljivosti. Ove blaže reakcije, uglavnom
crvenilo lica i osip, nijesu zahtjevale terapijsku intervenciju niti su
spriječile nastavak terapije paklitakselom.
Najčešće značajno neželjeno dejstvo je bila supresija kostne srži. Teška
neutropenija (<500 ćelija/mm³) se javila kod 28% pacijenata, ali nije
bila udružena sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata je dobilo tešku
neutropeniju koja je trajala ≥ 7 dana.
Trombocitopenija je prijavljena kod 11% pacijenata. Tri posto pacijenata
je imalo najniži broj trombocita <50,000/mm³ bar jednom u toku učešća u
ispitivanju. Anemija je zapažena kod 64% pacijenata, ali je samo kod 6%
pacijenata bila teška (Hb<5 mmol/l). Incidenca i težina anemije zavise
od početnih vrijednosti hemoglobina.
Izgleda da je neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, bila
češća i teža prilikom infuzije od 175 mg/m² u trajanju od 3 časa (85%
neurotoksičnost, kod 15% teška) nego kod infuzije od 135 mg/m² u
trajanju od 24 časa (25% periferna neuropatija, 3% teška) kada je
paklitaksel kombinovan sa cisplatinom. Kod pacijenata sa NSCLC i kod
pacijentkinja sa karcinomom jajnika koji su liječeni paklitakselom tokom
3 sata, nakon čega je slijedila primjena cisplatina, došlo je do
očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija
može da se javi posle prvog ciklusa i može da se pogorša posle povećanog
izlaganja paklitakselu. Periferna neuropatija je u nekoliko slučajeva
bila razlog prekidanja primjene paklitaksela. Senzorni simptomi obično
su se poboljšavali ili su nestajali nekoliko mjeseci nakon prekida
terapije paklitakselom. Već postojeće neuropatije, koje su posljedica
prethodnih terapija ne predstavljaju kontraindikaciju za terapiju
paklitakselom. Nadalje, pokazano je da periferne neuropatije mogu da se
zadrže i nakon 6 mjeseci od prekida primjene paklitaksela.
Artralgija ili mialgija javile su se kod 60% pacijenata, a kod 13% bile
su izražene u teškom obliku.
Reakcije na mjestu injekcije do kojih dolazi tokom intravenske primjene
mogu dovesti do lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije. U nekim
slučajevima ekstravazacija može imati za posljedicu celulitis.
Prijavljeno je odbacivanje i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa
ekstravazacijom. Takođe, može doći do promjene boje kože. Rijetko je
opisana ponovna pojava kožnih reakcija na mjestu prethodne
ekstravazacije posle davanja paklitaksela na drugom mjestu, odnosno tzv.
"recall". U ovom trenutku nije poznata specifična terapija reakcija koje
su posljedica ekstravazacije.
U nekoliko slučajeva reakcija na mjestu primjene lijeka se javljala ili
tokom duže infuzije ili čak nakon sedam do 10 dana od primjene infuzije.
Alopecija: Alopecija se javljala naglo i kod 87% pacijenata. Kod većine
pacijenata koji su iskusili gubitak kose, taj gubitak je iznosio ≥50%.
Zabilježena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često
udružena sa sepsom i multisistemskim oštećenjem organa.
U tabeli ispod su navedena neželjena dejstva bez obzira na stepen
težine, koja su udružena sa primjenom monoterapije paklitakselom koja se
daje u vidu tročasovne infuzije u metastatskoj terapiji, (812 pacijenata
koji su liječeni u kliničkim studijama), i prema izvještajima iz
postmarketinškog praćenja* paklitaksela. Ovi posljednji se mogu
pripisati paklitakselu bez obzira na režim liječenja.
Učestalost neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način: veoma
često (≥1/10), često (≥1/100,<1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100),
rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+====================+========================+========================+
| Infekcije i | veoma često: | infekcije (uglavnom |
| infestacije | | urinarnog trakta i |
| | povremeno: rijetko*: | infekcije gornjih |
| | | respiratornih |
| | veoma rijetko*: | puteva), sa |
| | | prijavljenim |
| | | slučajevima smrtnog |
| | | ishoda |
| | | |
| | | septički šok |
| | | |
| | | pneumonija, |
| | | peritonitis, sepsa |
| | | pseudomembranozni |
| | | kolitis |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji krvi | veoma često: | mijelosupresija, |
| i limfnog | | neutropenija, |
| sistema | rijetko*: | anemija, |
| | | trombocitopenija, |
| | veoma rijetko*: | leukopenija, |
| | | krvarenje |
| | nepoznato: | |
| | | febrilna |
| | | neutropenija |
| | | |
| | | akutna mijeloidna |
| | | leukemija, |
| | | mijelodisplastični |
| | | sindrom |
| | | |
| | | diseminovana |
| | | intravaskularna |
| | | koagulacija (DIK) |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | veoma često: | manje |
| imunskog sistema | | hipersenzitivne |
| | | reakcije (uglavnom |
| | | crvenilo i osip) |
| +------------------------+------------------------+
| | povremeno: | značajne |
| | | hipersenzitivne |
| | | reakcije koje |
| | | zahtjevaju liječenje |
| | | (npr. hipotenzija, |
| | | angioneurotski edem, |
| | | respiratorni |
| | | distres, |
| | | generalizovana |
| | | urtikarija, |
| | | groznica, bol u |
| | | leđima, bol u |
| | | grudima, |
| | | tahikardija, bol u |
| | | trbuhu, bol u |
| | | ekstremitetima, |
| | | dijaforeza i |
| | | hipertenzija) |
| +------------------------+------------------------+
| | rijetko*: | anafilaktičke |
| | | reakcije |
| +------------------------+------------------------+
| | veoma rijetko*: | anafilaktički šok |
| +------------------------+------------------------+
| | nepoznato*: | bronhospazam |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | rijetko* | dehidratacija |
| metabolizma i | | anoreksija |
| ishrane | veoma rijetko*: | |
| | nepoznato*: | sindrom lize tumora |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Psihijatrijski | veoma rijetko*: | stanje konfuzije |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | veoma često: | neurotoksičnost |
| nervnog sistema | rijetko*: | (uglavnom periferna |
| | | neuropatija**) |
| | veoma rijetko*: | |
| | | motorna |
| | | neuropatija** ( sa |
| | | posljedičnom manjom |
| | | distalnom slabošću) |
| | | |
| | | grand mal napadi, |
| | | autonomna |
| | | neuropatija** |
| | | (rezultira paralizom |
| | | ileusa i |
| | | ortostatskom |
| | | hipotenzijom), |
| | | encefalopatija, |
| | | konvulzije, |
| | | nesvjestica, |
| | | glavobolja, ataksija |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji oka | veoma rijetko*: | poremećaji na nivou |
| | | optičkog nerva i/ili |
| | nepoznata*: | poremećaji vida |
| | | (scintilirajući |
| | | skotom), uglavnom |
| | | kod pacijenata koji |
| | | uzimaju veće doze od |
| | | preporučenih |
| | | |
| | | makularni edem, |
| | | fotopsija, mrlje u |
| | | vidnom polju |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji uha i | veoma rijetko*: | ototoksičnost, |
| labirinta | | gubitak sluha, |
| | | tinitus, vrtoglavica |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Kardiološki | često: | bradikardija |
| poremećaji | | |
| | povremeno: | kardiomiopatija, |
| | | asimptomatska |
| | rijetko: | ventrikularna |
| | | tahikardija, |
| | veoma rijetko*: | tahikardija sa |
| | | bigeminijom, AV blok |
| | | i sinkopa, infarkt |
| | | miokarda |
| | | |
| | | srčana |
| | | insuficijencija |
| | | |
| | | atrijalna |
| | | fibrilacija, |
| | | superventrikularna |
| | | tahikardija |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Vaskularni | veoma često: | hipotenzija |
| poremećaji | | |
| | povremeno: | tromboza, |
| | | hipertenzija, |
| | veoma rijetko*: | tromboflebitis |
| | | |
| | nepoznato*: | šok |
| | | |
| | | flebitis |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Respiratorni, | rijetko*: | respiratorna |
| torakalni i | | insuficijencija, |
| medijastinalni | veoma rijetko*: | plućna embolija, |
| poremećaji | | fibroza pluća, |
| | | intersticijska |
| | | pneumonija, |
| | | dispneja, pleuralna |
| | | efuzija, |
| | | |
| | | kašalj |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma često: rijetko*: | proliv, povraćanje, |
| poremećaji | | mučnina |
| | veoma rijetko*: | |
| | | opstrukcija crijeva, |
| | | perforacije crijeva, |
| | | ishemični kolitis, |
| | | pankreatitis |
| | | |
| | | mezenterijalna |
| | | tromboza, |
| | | neutropenijski |
| | | kolitis, ascites, |
| | | ezofagitis, |
| | | konstipacija |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma rijetko*: | hepatička nekroza, |
| poremećaji: | | hepatička |
| | | encefalopatija (oba sa |
| | | prijavljenim |
| | | |
| | | slučajevima smrtnog |
| | | ishoda) |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | veoma često: često: | alopecija |
| potkožnog | | |
| | rijetko*: | blage prolazne |
| tkiva | | promjene na koži i |
| | veoma rijetko*: | noktima |
| | | |
| | nepoznato*: | pruritus, osip, eritem |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, epidermalna |
| | | nekroliza, multiformni |
| | | eritem, eksfolijativni |
| | | dermatitis, |
| | | urtikarija, oniholiza |
| | | (potrebno je da |
| | | pacijenti tokom |
| | | liječenja zaštite ruke |
| | | i noge od sunca) |
| | | |
| | | skleroderma, sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | eritrodisestezije* |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | veoma često: | artralgija, mijalgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | nepoznato*: | sistemski lupus |
| tkiva | | eritematosus, |
| | | skleroderma |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma često: često: | mukozna inflamacija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | rijetko:* | reakcije na mjestu |
| | | primjene injekcije |
| | | (uključujući |
| | | lokalizovan edem, bol, |
| | | eritem, |
| | | |
| | | induraciju, povremena |
| | | ekstravazacija može |
| | | uzrokovati celulitis, |
| | | fibrozu i nekrozu) |
| | | |
| | | pireksija, astenija, |
| | | edemi, malaksalost |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Ispitivanja | često: | izraziti porast AST |
| | | (SGOT) i alkalne |
| | povremeno: rijetko*: | fosfataze |
| | | |
| | | izraziti porast |
| | | bilirubina porast |
| | | kreatinina u krvi |
+--------------------+------------------------+------------------------+
*: prema prijavama iz postmarketinškog praćenja
**: mogu da se zadrže i nakon 6 mjeseci od prekida primjene paklitaksela
Pacijentkinje sa karcinomom dojke koje primaju paklitaksel u adjuvantnom
liječenju posle AC liječenja imaju veću učestalost neurosenzorne
toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mijalgija, anemije,
infekcija, groznice, mučnine/povraćanja i proliva u odnosu na
pacijentkinje koje primaju samo AC. Ipak, učestalost ovih neželjenih
događaja odgovara učestalosti neželjenjih dejstava kod primjene
monoterapije paklitakselom, a koje su navedene ranije.
Kombinovana terapija
Sljedeće informacije odnose se na velike studije u kojima je ispitivana
prva linija hemioterapije kod karcinoma jajnika (paklitaksel +
cisplatin: više od 1050 pacijenatkinja); dvije studije faze III kao prva
linija liječenja metastatskog karcinoma dojke: jedna je ispitivala
kombinaciju sa doksorubicinom (paklitaksel+doksorubicin: 267 pacijenata)
dok je u drugoj ispitivana kombinacija sa trastuzumabom (planiranom
analizom podgrupe paklitaksel+trastuzumab: 188 pacijenata) i dvije
studije faze III sa liječenjem uznapredovalog NSCLC (paklitaksel
+cisplatin: više od 360 pacijenata) (vidjeti dio 5.1).
Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije
karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i
preosjetljivost zabilježene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja
koje su liječene paklitakselom posle kojeg je primjenjena terapija
cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon
koje je primjenjena terapija cisplatinom. Izgleda da je mijelosupresija
bila manje učestala i blaža kod tročasovne infuzije paklitaksela, nakon
koga slijedi cisplatin, u poređenju sa ciklofosfamidom, nakon koga
slijedi cisplatin.
Prilikom primjene paklitaksela (220 mg/m²) kao tročasovne infuzije 24
sata posle doksorubicina (50 mg/m²) u prvoj liniji liječenja
metastatskog karcinoma dojke, češće i u većoj mjeri su zapaženi
neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija,
astenija, povišena temperatura i proliv, u poređenju sa standardnim FAC
liječenjem (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500
mg/m²). Izgleda da su mučnina i povraćanje rjeđi i blaži kod šeme
liječenja sa paklitakselom (220 mg/m²)/doksorubicinom (50 mg/m²) u
poređenju sa standardnom FAC šemom. Moguće je da je primjena
kortikosteroida doprinijela manjoj učestalosti i težini mučnine i
povraćanja u grupi pacijenata koja je dobijala paklitaksel/doksorubicin.
Kada je paklitaksel primjenjivan u vidu tročasovne infuzije u
kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji terapije pacijentkinja sa
metastatskim karcinomom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na vezu sa
paklitakselom ili trastuzumabom) prijavljivani su češće nego kod
monoterapije paklitakselom: srčana insuficijencija (8% prema 1%),
infekcija (46% prema 27%), jeza (42% prema 4%), groznica (47% prema
23%), kašalj (42% prema 22%), osip (39% prema 18%), artralgija (37%
prema 21%), tahikardija (12% prema 4%), dijareja (45% prema 30%),
hipertonija (11% prema 3%), epistaksa (18% prema 4%), akne (11% prema
3%), herpes simplex (12% prema 3%), slučajna ozleda (13% prema 3%),
nesanica (25% prema 13%), rinitis (22% prema 5%), sinuzitis (21% prema
7%) i reakcija na mjestu davanja injekcije (7% prema 1%). Neke od ovih
razlika u učestalosti mogu biti posljedica povećanog broja i trajanja
terapija kombinacijom paklitaksel/trastuzumab nasuprot monoterapije
paklitakselom. Teški neželjeni događaji su prijavljeni u sličnom
procentu kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab i monoterapije
paklitakselom.
Kada je doksorubicin primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom kod
metastatskog karcinoma dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥20%
smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore) su primijećene kod 15%
pacijenata nasuprot 10% kod standardnog FAC režima. Kongestivna srčana
insuficijencija je primijećena kod <1% i kod grupe koja je dobijala
paklitaksel/doksorubicin i kod grupe koja je dobijala standardnu FAC
terapiju. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod
pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima dovela je do
povećane učestalosti i težine poremećaja srčane funkcije u odnosu na
pacijente liječene paklitakselom u vidu monoterapije (NYHA klasifikacija
I/II 10% prema 0%; NYHA klasifikacija III/IV 2% prema 1%) i rijetko je
bila udružena sa smrtnim ishodom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka
za trastuzumab). U svim ovim, ali rijetkim, slučajevima, pacijentkinje
su reagovale na odgovarajuću medicinsku terapiju.
Radijacioni pneumonitis je prijavljen kod pacijentkinja koje su
istovremeno primale radioterapiju.
Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om
Osim kod hematoloških i hepatičkih neželjenih dejstava (vidjeti u daljem
tekstu), učestalost i težina neželjenih dejstava je generalno slična kod
pacijenata sa KS i pacijenata sa solidnim tumorima liječenih
monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkom ispitivanju
u kojem je bilo uključeno 107 pacijenata.
Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija kostne srži je bila glavno
dozno zavisno toksično dejstvo. Neutropenija je najznačajnija
hematološka toksičnost. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm³) se javila
kod 20% pacijenata tokom prvog ciklusa terapije. Tokom cjelokupne
terapije teška neutropenija je uočena kod 39% pacijenata. Neutropenija
je bila prisutna >7 dana kod 41% i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Povukla
se u roku od 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca
neutropenije 4. stepena, koja traje ≥7 dana iznosila je 22%.
Neutropenijska groznica povezana sa primjenom paklitaksela je
prijavljena kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabilježene su
3 septičke epizode (2,8%) tokom primjene paklitaksela koje su bile
povezane sa ovim lijekom, a koje su se pokazale kao fatalne.
Trombocitopenija je zabilježena kod 50% pacijenata i bila je teška (<50,
000 ćelija/mm³) kod 9% njih. Samo kod 14% se bar jednom u toku terapije
javio pad broja trombocita <75,000 ćelija/mm³. Epizode krvarenja u vezi
sa paklitakselom su prijavljene kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične
epizode lokalizovane.
Anemija (Hb < 11 g/dl) je uočena kod 61% pacijenata i bila je teška (Hb
< 8 g/dl) kod 10% njih. Transfuzija crvenih krvnih ćelija je bila
potrebna kod 21% pacijenata.
Hepatobilijarni poremećaji: Od pacijenata (> 50% na terapiji
inhibitorima proteaze) sa normalnom početnom funkcijom jetre, 28% je
imalo porast bilirubina, 43% porast alkalne fosfataze i 44% porast AST
(SGOT). Za svaki od ovih parametara povećanja su bila ozbiljna u 1%
slučajeva.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota. U slučaju
predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti. Liječenje bi
trebalo usmjeriti primarno na očekivane toksične komplikacije, supresiju
kostne srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis.
Pedijatrijska populacija
Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom
toksičnošću koja je izazvana etanolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, taksani.
ATC kod: L01CD01
Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji potstiče stvaranje
mikrotubula od dimera tubulina i stabilizuje mikrotubule sprečavanjem
depolimerizacije. Zbog stabilizacije inhibirana je normalna dinamika
reorganizacije mreže mikrotubula, koja je neophodna za odvijanje
vitalnih funkcija ćelije u interfazi i mitozi. Uz to, paklitaksel
podstiče stvaranje abnormalnih nizova ili "snopova" mikrotubula tokom
cijelog ćelijskog ciklusa, kao i mnogobrojnih mikrotubularnih astera
tokom mitoze.
Karcinom ovarijuma
Bezbjednost i efikasnost paklitaksela kao prve linije hemioterapije
karcinoma jajnika ispitivani su u dvije velike randomizovane
kontrolisane studije (u poređenju sa ciklofosfamidom 750
mg/m²/cisplatnom 75 mg/m²). U studiji Intergroup (BMS CA 139-209), više
od 650 pacijentkinja sa primarnim karcinomom jajnika stadijuma IIb-c,
III ili IV primilo je maksimalno 9 ciklusa hemioterapije paklitakselom
(175 mg/m² tokom 3 sata), posle čega je primijenjen cisplatin (75 mg/m²)
ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA 139- 022),
primijenjeno je maksimalno 6 ciklusa paklitaksela (135 mg/m² tokom 24
sata), u kombinaciji sa cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrolom; studija je
obuhvatila više od 400 pacijentkinja sa primarnim karcinomom jajnika
stadijuma III/IV , sa više od 1 cm rezidualne bolesti posle izvođenja
laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako ova dva različita režima
doziranja nisu direktno međusobno upoređivana, u obje studije
pacijentkinje liječene paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imale
su značajno veći stepen odgovora, duže vrijeme do progresije i duže
vrijeme preživljavanja u poređenju sa standardnim liječenjem. Povećana
neurotoksičnost, artralgija/mialgija, ali smanjena mijelosupresija,
zapaženi su kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika koje
su dobijale tročasovnu infuziju paklitaksela/cisplatina u poređenju sa
pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.
Karcinom dojke
U adjuvantnom liječenju karcinoma dojke, 3121 pacijentkinja sa
karcinomom dojke i pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima bila je
liječena paklitakselom kao adjuvantnom terapijom ili nikakvom
hemioterapijom, posle 4 ciklusa liječenja doksorubicinom i
ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja je bila
69 mjeseci. Ukupno, kod pacijentkinja na paklitakselu rizik recidiva
bolesti bio je smanjen za 18% u odnosu na pacijentkinje koje su primale
samo AC (p = 0,0014), a rizik smrti smanjen je za 19% (p=0,0044) u
odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC. Retrospektivna analiza
potvrdila je korist u svim podgrupama pacijenata. Kod pacijentkinja sa
negativnim hormonskim receptorima/nepoznatim tumorima, smanjenje
recidiva bolesti iznosilo je 28% (95% CI: 0,59-0,86). U grupi
pacijentkinja sa pozitivnim hormonskim receptorima smanjenje rizika
bolesti iznosilo je 9% (95% CI; 0,78-1,07).
Međutim, dizajn studije nije ispitivao dejstvo produženog AC liječenja,
duže od 4 ciklusa. Na osnovu samo ove studije ne može se isključiti da
je zapaženo dejstvo dijelom posljedica različite dužine trajanja
hemioterapije u ove dvije grupe pacijentkinja (AC 4 ciklusa; AC +
paklitaksel 8 ciklusa). Zbog toga, adjuvantno liječenje paklitakselom
treba koristiti kao alternativu produženom AC liječenju.
U drugoj velikoj kliničkoj studiji u adjuvantnom liječenju karcinoma
dojke sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima, sličnog dizajna, 3060
pacijentkinja je randomizovano da primi ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u
većoj dozi (225 mg/m²) nakon 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270).
Posle medijane vremena praćenja od 64 mjeseca, kod pacijentkinja na
paklitakselu rizik recidiva bolesti bio je smanjen za 17% u odnosu na
pacijentkinje koje su primile samo AC (p=0,006); liječenje paklitakselom
bilo je povezano sa smanjenjem rizika smrti za 7% (95% CI: 0,78-1,12).
Sve analize podgrupa pokazale su prednost na strani paklitaksela. U ovoj
studiji, pacijentkinje sa pozitivnim hormonskim receptorima imale su
smanjen rizik recidiva bolesti sa 23% (95% CI: 0,6-0,92); dok je u grupi
pacijentkinja sa negativnim hormonskim receptorima rizik recidiva bio
smanjen za 10% (95% CI: 0,7-1,11).
Efikasnost i bezbjednost paklitaksela u prvoj liniji liječenja
metastatskog karcinoma dojke, ispitivani su u dvije pivotalne
randomizovane, kontrolisane otvorene studije faze III. U prvoj studiji
(BMS CA 139-278), kombinacija bolusa doksorubicina (50 mg/m²), nakon
čega je posle 24 sata primijenjen paklitaksel (220 mg/m² kao tročasovna
infuzija) (AT), je upoređena sa standardnom FAC grupom (5-FU 500 mg/m²,
doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), pri čemu su oba lijeka
davana svake tri nedjelje tokom osam ciklusa. U ovu randomizovanu
studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke, koji ili prethodno nisu primali hemioterapiju ili su primali samo
neantraciklinsku adjuvantnu hemioterapiju. Rezultati su pokazali
značajnu razliku u vremenu do progresije za pacijente koji su primali
AT, u poređenju sa onima koji su dobijali FAC (8,2 nasuprot 6,2 mjeseci;
p=0,029). Medijana preživljavanja bila je povoljnija kod kombinacije
paklitaksel/doksorubicin nasuprot FAC (23,0 nasuprot 18,3 mjeseca;
p=0,004). Dalju hemioterapiju primalo je 44% nasuprot 48% u grupi
liječenoj sa AT, odnosno FAC, koja je uključivala taksane u 7%, odnosno
50% slučajeva. Ukupni odgovor na liječenje takođe je bio značajno veći u
grupi AT u poređenju sa FAC grupom (68% nasuprot 55%). Potpuni odgovor
zapažen je kod 19% pacijenata u paklitaksel/doksorubicin grupi, nasuprot
8% pacijenata u FAC grupi. Svi rezultati efikasnosti bili su kasnije
potvđeni od strane slijepe nezavisne procjene.
Efikasnost i bezbjednost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je u
drugoj studiji ocijenjena planiranom analizom podgrupe studije HO648g
(pacijentkinje sa metastatskim karcinomom dojke koje su ranije dobijale
adjuvantno antracikline). Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa
paklitakselom kod pacijenata koji prethodno nisu primali adjuvantne
antracikline nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (4 mg/kg udarna
doza, a zatim 2 mg/kg nedjeljno) i paklitaksela (175 mg/m²) u
tročasovnoj infuziji svake tri nedjelje, upoređena je sa monoterapijom
paklitakselom (175 mg/m² ) u tročasovnoj infuziji svake tri nedjelje,
kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su imali
naglašenu ekspresiju HER2 (na imunohemijskom nivou 2+ ili 3+), a koji su
prethodno liječeni antraciklinima. Paklitaksel je primjenjivan svake tri
nedjelje najmanje šest ciklusa, dok je trastuzumab primjenjivan jednom
nedjeljno sve do progresije bolesti. Studija je pokazala značajnu korist
od kombinacije paklitaksel/trastuzumab u smislu vremena do progresije
(6,9 nasuprot 3,0 mjeseca), stope odgovora (41% nasuprot 17%) i trajanja
odgovora (10,5 nasuprot 4,5 mjeseci) u poređenju sa monoterapijom
paklitakselom. Najznačajnija toksičnost zapažena u kombinaciji
paklitaksel/ trastuzumab bila je poremećaj funkcije srca (vidjeti dio
4.8).
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća
Liječenje uznapredovaog NSCLC paklitakselom u dozi od 175 mg/m² posle
koga slijedi cisplatin u dozi 80 mg/m² procjenjivano je u dvije studije
faze III (367 ispitanika liječenih prema protokolima koji sadrže
paklitaksel). Obje studije bile su randomizovane. U jednoj od studija
kontrolna grupa je primila cisplatin (100 mg/m²) a u drugoj, 100 mg/ m²
tenopozida posle čega slijedi 80 mg/ m² cisplatina (367 pacijenata u
kontrolnoj grupi). Rezultati su u obje studije bili slični. Nije
zapažena statistički značajna razlika, ako se kao primarni rezultat uzme
mortalitet, između protokola koji sadrže paklitaksel i onog koji sadrži
kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja 8,1 i 9,5 mjeseci na
protokolu koji sadrži paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na protokolu koji
sadrži kontrolnu terapiju). Slično tome, nije postojala statistički
značajna razlika između različitih vrsta liječenja u vremenu do pojave
progresije. Postojala je značajna korist u smislu procenta kliničkog
odgovora. Studije o kvalitetu života ukazuju na to da je nedostatak
apetita uzrokovan kombinovanom terapijom koja sadrži paklitaksel manji,
ali takođe ukazuju na to da postoji povećana incidenca periferne
neuropatije (p<0,008) kod primjene kombinovane terapije.
Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:
U liječenju KS povezanog sa AIDS-om, efikasnost i bezbjednost
paklitaksela je ispitivana u nekomparativnoj studiji pacijenata sa
uznapredovalim KS, prethodno liječenih sistemskom hemioterapijom.
Primarni cilj efikasnosti je bio najbolji tumorski odgovor. Od 107
pacijenata, 63 je smatrano rezistentnim na lipozomske antracikline.
Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu
efikasnosti. Ukupni uspjeh (kompletni/djelimični odgovor) je posle 15
ciklusa liječenja bio 57% (CI 44-70%) kod pacijenata rezistentnih na
lipozomske antracikline. Preko 50% odgovora bilo je vidljivo nakon prva
3 ciklusa. Kod pacijenata rezistentnih na lipozomske antracikline
odgovor je bio upoređen sa pacijentkinjama koje nisu nikad primale
inhibitore proteaze (55,6%) i onih koje su ih primale najmanje 2 mjeseca
prije liječenja paklitakselom (60,9%). Medijana vremena do progresije u
bazičnoj populaciji je bila 468 dana (95% CI 257- NE). Medijana
preživljavanja nije se mogla izračunati, ali donja 95%-tna granica je
bila 617 dana u ciljanoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon intravenske primjene, paklitaksel ispoljava bifazno opadanje
koncentracije u plazmi.
Famakokinetika paklitaksela je određivana posle primjene doze od 135
mg/m² i 175mg/m² 3-časovnom i 24- časovnom infuzijom. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije kretala se u rasponu od 3,0 do 52,7 sati, a
srednje vrijednosti izvedene iz ne-kompartmenta, za ukupni klirens
iznosile su od 11,6 do 24,0 L/čas/m². Ukupni klirens se smanjuje sa
povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrijednost
volumena distribucije u stanju ravnoteže (engl. steady state) se kreće u
rasponu od 198 do 688 L/m², što upućuje na obilnu ekstravaskularnu
raspodjelu i/ili vezivanje u tkivima. Kod 3-časovne infuzije povećanje
doze je dovelo do nelinearne farmakokinetike. Sa povećanjem doze za 30%,
sa 135 mg/m² na 175 mg/m² , vrijednosti C_(max) su porasle za 75%, a
vrijednost AUC za 81%.
Nakon intravenske primjene doze od 100 mg/m² 3-časovnom infuzijom kod 19
pacijenata sa KS, srednja vrijednost C_(max) bila je 1,530 ng/ml (opseg
761 - 2,860 ng/ml), a srednja AUC 5,619 ng.hr/ml (opseg 2,609 - 9,428
ng.hr/ml). Klirens je bio 20, 6 L/h/m² (opseg 11-38), a volumen
distribucije je bilo 291 L/m² (opseg 121-638). Terminalno poluvrijeme
eliminacije je u prosjeku iznosilo 23,7 sati (opseg 12 -33).
Intraindividualna varijabilnost je kod sistemskog izlaganja paklitakselu
bila minimalna. Ne postoje dokazi o akumulaciji paklitaksela kod
višestrukih terapijskih ciklusa.
Distribucija
In vitro ispitivanja pokazuju da se 89%-98% lijeka vezuje za proteine
humanog seruma. Cimetidin, ranitidin, deksametazon ili difenhidramin ne
utiču na vezivanje paklitaksela za proteine.
Biotransformacija i eliminacija
Distribucija i biotransformacija paklitaksela kod ljudi nije u
potpunosti ispitana. Srednja vrijednost ukupno izlučenog neizmijenjenog
paklitaksela u urinu bila je između 1,3 i 12,6% doze, što ukazuje na
značajan nerenalni klirens. Moguće je da su hepatički metabolizam i
bilijarni klirens glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel
se vjerovatno prvenstveno metaboliše pomoću citohrom P450 enzima.
Prosječno 26% od radioaktivno obilježenog paklitaksela je eliminisano
fecesom kao 6α- hidroksipaklitaksel, 2% kao 3'-p-
dihidroksi-paklitaksela, i 6% kao 6α-3'-p-dihidroksi-paklitaksela.
Stvaranje ovih hidroksiliranih metabolite katalizovano je djelovanjem
CYP2C8, CYP3A4, te djelovanjem oba, CYP2C8 i CYP3A4.
Uticaj poremećаја funkcije bubrega ili jetre na eliminaciju paklitaksela
iz organizma posle tročasovne infuzije nije ispitan. Farmakokinetički
parametri zabilježeni kod pacijenta na hemodijalizi koji je primio
tročasovnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2 kretali su se
unutar raspona određenih kod pacijenata koji nisu na dijalizi.
U kliničkim studijama u kojima su paklitaksel i doksorubicin
primjenjivani istovremeno, zapaženo je produženje distribucije i
eliminacije doksorubicina i njegovih metabolita. Ukupna izloženost
plazme doksorubicinu je bila 30% veća kada je paklitaksel davan odmah
posle doksorubicina u poređenju sa šemom davanja sa razmakom od 24 sata
između ljekova.
Za upotrebu paklitaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka za cisplatin, doksorubicin ili
trastuzumab.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. Ipak, uzevši u obzir
objavljenu literaturu i s obzirom na farmakodinamski mehanizam
djelovanja, paklitaksel je potencijalno karcinogeni i genotoksični
agens. Paklitaksel se pokazao mutagenim u in vivo kao i in vitro
eksperimentalnim ispitivanjima sisara.
Takođe se pokazalo da je paklitaksel i embriotoksičan i fetotoksičan kod
zečeva kao i da smanjuje plodnost kod pacova.
Neželjeno dejstvo na muške reproduktivne organe primijećeno je u malim
dozama, a kod toksičnih doza primijećeno je smanjenje plodnosti
muškaraca i žena. Embrio-fetalna toksičnost na koju ukazuje intrauterini
mortalitet, povećana resorpcija i povećana smrtnost fetusa primijećena
je kod doza toksičnih za majku kod pacova i zečeva. Kod zečeva su
primijećeni teratogeni efekti pri dozama manjim od doza koje su toksične
za majku. Ograničeno izlučivanje paklitaksela je otkriveno u mlijeku
pacova u laktaciji. Paklitaksel nije bio mutagen ali je izazvao
hromozomske aberacije in vitro i in vivo. Karcinogeni potencijal
paklitaksela nije proučavan. Odloženi neurotoksični efekti su uočeni
histopatološki nakon ponovljenog doziranja bez/ograničenih dokaza
oporavka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Makrogolglicerol ricinoleat;
Etanol, apsolutni;
Limunska kiselina, bezvodna.
6.2. Inkompatibilnosti
Pomoćna supstanca makrogolglicerol ricinoleat može dovesti do
oslobađanja supstance DEHP [di-(2- etilheksil) ftalata] iz
plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja se povećava sa vremenom
i koncentracijom. Zbog toga za pripremu, čuvanje i primjenu razblaženog
rastvora treba koristiti opremu koja ne sadrži PVC (polivinilhlorid),
već opremu od stakla, polipropilena ili poliolefina.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja bočice:
3 (tri) godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice:
28 dana, na temperaturi do 25⁰C.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana posle razblaživanja u 5% -
tnom rastvoru glukoze za infuziju ili 5% - tnoj rastvoru glukoze u
Ringerovom rastvoru za injekciju, i tokom 14 dana posle razblaživanja u
0,9% - tnom rastvoru za infuziju natrijum hlorida. Sa mikrobiološke
tačke gledišta, rastvor se mora primijeniti odmah nakon pripreme za
upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije
upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata
na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.
Držati lijek van domašaja i vidokruga djece!
Lijek ne treba koristiti posle isteka datuma koji je naznačen na
spoljašnjem, kartonskom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Sindaxel 30mg/5ml
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla,
hidrolitičke grupe I. Bočica je zatvorena zatvaračem od sive
bromobutil-gume sa silikonskim punjenjem, tipa I. Zatvarač je fiksiran
aluminijumskom kapicom i polipropilenskim diskom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija.
Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog
omotača.
Sindaxel 100mg/16.67ml
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla,
hidrolitičke grupe I. Bočica je zatvorena zatvaračem od sive
bromobutil - gume sa silikonskim punjenjem, tipa I. Zatvarač je fiksiran
aluminijumskom kapicom i polipropilenskim diskom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija.
Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog
omotača.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kao i kod svih drugih antineoplastika, i rukovanje lijekom Sindaxel
zahtjeva posebne mjere opreza.
Pripremu rastvora mora da obavi posebno obučen stručni kadar u
aseptičnim uslovima, u za to posebno namijenjenim prostorijama.
Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti
mjere opreza da bi se izbjegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju
da rastvor dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba odmah,
temeljno isprati vodom i sapunom. Uočene su sledeće reakcije na koži:
peckanje, osjećaj bockanja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa
sluzokožom, zahvaćenu površinu sluzokože treba temeljno isprati vodom. U
slučaju inhalacije prijavljeni su dispneja, bol u grudima, pečenje u
grlu i mučnina.
Priprema rastvora za intravensku infuziju
Takozvani "zatvoreni sistemi" ne bi trebalo da se upotrebljavaju za
izvlačenje koncentrata iz bočice budući da može da dođe do kolabiranja
gumenog zatvarača i posljedično gubitka sterilnosti.
Lijek Sindaxel mora da bude razblažen u aseptičnim uslovima sa sljedećim
rastvorima za infuziju:
• 0.9% rastvor NaCl, rastvor za infuziju;
• 5% rastvor glukoze, rastvor za infuziju;
• smješa 5% rastvora glukoze i 0.9% rastvora NaCl za infuziju;
• 5% glukoza u Ringerovom rastvoru za infuziju
Finalna koncentracija rastvora mora da se kreće od 0,3 do 1,2 mg/ml.
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana nakon razređivanja u 5% - tnom
rastvoru za infuziju glukoze ili 5% - tnoj glukozi u Ringerovom rastvoru
za injekcije, i tokom 14 dana posle razređivanja u 0,9% - tnom rastvoru
za infuziju natrijum -hlorida.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primijeniti odmah nakon
pripreme za upotrebu.
Ako se odmah ne upotrebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su
odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na
temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču lijeka,
koji se ne može ukloniti filtriranjem. Međutim, zamućenost ne utiče na
aktivnost lijeka. Sindaxel rastvor treba dati kroz linijski filter koji
je uključen u infuzionu liniju, sa mikroporoznom membranom sa dijametrom
mrežice od maksimalno 0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak
jačine lijeka posle simulirane primjene rastvora kroz i.v. cjevčice koje
u sebi sadrže filter (0,22 mikrometara).
Bilo je rijetkih izvještaja o precipitaciji lijeka za vrijeme infuzije,
obično prema kraju 24-časovnog infuzionog perioda. Iako uzrok ove
precipitacije nije razjašnjen, ona je najvjerovatnije povezana sa
prezasićenošću razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik
precipitacije, Sindaxel rastvor treba upotrebiti što je prije moguće
posle razblaženja, a prekomjerno mućkanje, protresivanje ili vibracije
treba izbjegavati. Infuzioni set mora da bude detaljno ispran prije
upotrebe. Za vrijeme infuzije, izgled rastvora mora se redovno
provjeravati i infuziju treba prekinuti ako se pojavi precipitat.
Da bi se smanjila ekspozicija pacijenata na DEHP, koji može da se
otpušta iz PVC infuzionih kesa, setova ili drugih medicinskih
instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u
ambalaži koja nije od PVC-a, već u staklenim ili polipropilenskim
bočicama ili plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i primijeniti
kroz set za primjenu obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže
kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane PVC cjevčice nije dovela do
značajnijeg curenja DEHP-a.
Uklanjanje: sva oprema neophodna za pripremu, primjenu infuzije ili
opremu koja je na bilo kakav način došla u kontakt sa lijekom Sindaxel,
mora biti odstranjena prema lokalnim propisima za rukovanje
citotoksičnim otpadom.
Instrukcije za zaštitu na radu u toku pripreme rastvora za infuziju
1. Obavezna je upotreba zaštitnih rukavica, zaštitnog ogrtača i maske.
2. Trudne žene, kao i one koje planiraju da zatrudne, ne treba da rukuju
ovim proizvodom.
3. Injekcione bočice, infuzione boce, upotrebljene kanile, kateteri i
ostalo, kao i ostatak citostatika se moraju smatrati opasnim otpadom i
odlažu se u skladu sa propisima koji važe za postupanje sa opasnim
otpadom.
4. Instrukcije u slučaju prosipanja, rasipanja:
- koristiti zaštitnu odjeću;
- slomljeno staklo odložiti u kontejner za odlaganje opasnog otpada;
- kontaminiranu površinu je potrebno temeljno isprati hladnom vodom i
zatim obrisati;
- materijal korišćen za brisanje takođe baciti po uputstvu za odlaganje
opasnog otpada.
5. U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, površinu je potrebno
isprati temeljno tekućom vodom, a zatim sapunom i vodom. U slučaju
kontakta sa mukoznim membranama, isprati zahvaćenu površinu temeljno
vodom.
6. U slučaju kontakta sa očima, temeljno ih isperite sa puno hladne
vode. Kontaktirajte odmah oftalmologa.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni material treba ukloniti u skladu sa
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30 mg/5 ml, bočica, 1x5 ml:
2030/23/726 - 6671
Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/16,67 ml, bočica,
1x16,67 ml: 2030/23/1297 - 6672
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole za lijek: 01.09.2010. godine
Datum poslednje obnove za lijek: 31.03.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Sindaxel, 30 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Sindaxel, 100 mg/ 16,67 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: paklitaksel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.
Svaka bočica sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 30 mg
paklitaksela.
Svaka bočica sa 16,67 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100
mg paklitaksela.
Pomoćne supstance: makrogolglicerol ricinoleat; etanol, apsolutni.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, slabo viskozan rastvor, bezbojan do slabo žut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom ovarijuma:
U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je
indikovan kod pacijenata sa uznapredovalim ili rezidualnim tumorom (> 1
cm) posle inicijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.
U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je
indikovan za liječenje metastatskog karcinoma jajnika posle neuspješne
standardne terapije derivatima platine.
Karcinom dojke:
Paklitaksel je indikovan u adjuvantnom liječenju pacijenata sa nodus
pozitivnim karcinomom dojke, nakon liječenja antraciklinom i
ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je
alternativa produžetku AC terapije.
Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji liječenja lokalno uznapredovalog
ili metastatskog karcinoma dojke bilo u kombinaciji sa antraciklinom kod
pacijenata koji su pogodni za liječenje antraciklinom ili u kombinaciji
sa trastuzumabom kod pacijentkinja koje imaju naglašenu ekspresiju HER-2
(engl. human epidermal growth factor receptor 2) na nivou 3+, što je
određeno na osnovu imunohistohemijskih analiza, a koje nisu pogodne za
antraciklinsko liječenje (vidjeti djelove 4.4 i 5.1.).
Paklitaksel kao monoterapija je indikovan za liječenje pacijentkinja sa
metastatskim karcinomom dojke kod kojih terapija antraciklinima nije
bila uspješna ili koji nisu kandidati za standardnu terapiju koja sadrži
antraciklin.
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća:
Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u liječenju
nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer,
NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalno kurativni
hirurški zahvat i/ili terapiju zračenjem.
Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:
Paklitaksel je indikovan u liječenju uznapredovalog Kapoši sarkoma (KS)
povezanog sa AIDS-om kod pacijenata kod kojih je izostao uspjeh
liječenja lipozomskim antraciklinima.
Dostupni klinički podaci o efikasnosti koji podržavaju ovu indikaciju su
ograničeni, a prikazani su u dijelu 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Paklitaksel treba da se primjenjuje samo pod nadzorom kvalifikovanog
onkologa u jedinicama specijalizovanim za primjenu citotoksičnih agenasa
(vidjeti dio 6.6).
Prije početka primjene paklitaksela, u cilju prevencije ozbiljne
reakcije preosjetljivosti, svi pacijenti moraju da prime
kortikosteroide, antihistaminike i H2 antagoniste.
Tabela 1: Shema premedikacije
+----------------------+-----------------------+------------------------+
| Lijek | Doza | Primjena prije |
| | | paklitaksela |
+:=====================+:======================+:=======================+
| Deksametazon | 20 mg oralno* ili | Za oralnu primjenu: |
| | i.v. | približno 12 i 6 |
| | | sati ili |
| | | |
| | | kod i.v. primjene |
| | | približno: 30 do 60 |
| | | minuta |
+----------------------+-----------------------+------------------------+
| Difenhidramin^(**) | 50 mg i.v. | 30 do 60 minuta |
+----------------------+-----------------------+------------------------+
| Cimetidin ili | 300 mg i.v. | 30 do 60 minuta |
| ranitidin | | |
| | 50 mg i.v. | |
+----------------------+-----------------------+------------------------+
* 8-20 mg za pacijente sa KS
**ili ekvivalentan antihistaminik, npr. Hlorfeniramin
Prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:
Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinacija
paklitaksela i cisplatina.
Zavisno od trajanja infuzije, preporučuju se dvije doze paklitaksela se
preporučuju: 175 mg/m² paklitaksela intravenski tokom 3 sata, posle čega
se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m² i terapija se ponavlja svake treće
nedjelje, ili paklitaksel 135 mg/m², koji se primjenjuje infuzijom u
roku od 24 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m² i
terapija se ponavlja svake treće nedjelje (vidjeti dio 5.1.).
Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje infuzijom
tokom 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.
Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke:
Preporučena doza paklitaksela je 175mg/m² koja se primjenjuje
intravenski tokom 3 sata, tokom četiri ciklusa, sa vremenskim razmakom
između pojedinih ciklusa od tri nedjelje, nakon AC terapije.
Prva linija hemioterapije karcinoma dojke:
Kada se upotrebljava u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²),
paklitaksel se mora davati 24 sata nakon doksorubicina. Preporučena doza
paklitaksela iznosi 220 mg/m², koja se daje intravenski tokom 3 sata, sa
razmakom od 3 nedjelje između ciklusa liječenja (vidjeti djelove 4.5. i
5.1.).
Ukoliko se primjenjuje sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela
iznosi 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata, sa razmakom od 3 nedjelje
između ciklusa (vidjeti dio 5.1). Infuzija paklitaksela može se započeti
sljedećeg dana nakon prve doze trastuzumaba ili neposredno nakon
sljedećih doza trastuzumaba, ukoliko je pacijentkinja dobro podnijela
prethodno liječenje trastuzumabom (za detalje o doziranju trastuzumaba
pogledati Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab.
Druga linija hemioterapije karcinoma dojke:
Preporučena doza palitaksela je 175 mg/m² u vidu infuzije tokom tri
sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primijenjena infuzijom tokom
tri sata posle čega slijedi primjena cisplatina u dozi od 80 mg/m², sa
pauzom od tri nedjelje između ciklusa.
Liječenje Kapoši sarkoma povezanog sa AIDS-om:
Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m², a primjenjuje se intravenski
kao tročasovna infuzija, sa razmakom između pojedinih ciklusa od 2
nedjelje.
Sljedeće doze paklitaksela će biti date u zavisnosti od individualne
podnošljivosti kod pacijenata.
Primjenu paklitaksela ne treba ponavljati sve dok broj neutrofila ne
dostigne vrijednost od ≥ 1,500/mm³ (≥ 1,000/mm³ za pacijente sa KS), a
broj trombocita ≥ 100,000/mm³ (≥ 75,000/mm³ za pacijente sa KS).
Pacijentima sa teškom neutropenijom (broj neutrofila < 500/mm³ tokom ≥7
dana) ili teškom perifernom neuropatijom treba davati za 20% smanjenu
dozu u narednim ciklusima (25% za pacijente sa KS) (vidjeti dio 4.4.).
Pacijenti sa oštećenjem jetre: Nema dovoljno podataka za preporuku
doziranja kod pacijenata sa blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre ne
smiju se liječiti paklitakselom.
Pedijatrijska populacija
Paklitaksel se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina usljed
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Način primjene
Neophodne su mjere opreza prilikom rukovanja i primjene paklitaksela.
Koncentrat za rastvor za infuziju se mora rastvoriti prije primjene
(vidjeti dio 6.6.) i smije se primijeniti samo intravenski. Paklitaksel
treba primjenjivati intravenski koristeći "in-line" filter sa
mikroporoznom membranom ≤ 0,22 µm (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Paklitaksel je kontraindikovan kod pacijenata sa preosjetljivošću na
paklitaksel ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1., a
naročito na makrogolglicerolricinoleat (polioksietilirano ricinusovo
ulje ) (vidjeti dio 4.4).
Paklitaksel se ne smije primjenjivati kod pacijenata čiji je broj
neutrofila prije početka liječenja <1,500/mm³ (< 1,000/mm³ za pacijente
sa KS).
Paklitaksel je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.6.)
U slučaju Kapošijevog sarkoma, paklitaksel je kontraindikovan kod
pacijenata koji istovremeno imaju teške, nekontrolisane infekcije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Sindaxel se mora primjenjivati pod nadzorom ljekara specijaliste
koji ima iskustvo sa primjenom hemioterapijskih agenasa u liječenju
karcinoma. S obzirom da mogu da se jave teške reakcije preosjetljivosti,
uvijek moraju da budu dostupni odgovarajući ljekovi i oprema za
reanimaciju.
Savjetuje se pažljivo praćenje mjesta infuzije tokom primjene, zbog
moguće pojave infiltracije kao posledice ekstravazacije.
Pacijenti moraju da prime kortikosteroide, antihistaminike i antagoniste
H2 receptora u cilju premedikacije (vidjeti dio 4.2).
Kada se daje u kombinaciji sa cisplatinom, paklitaksel se mora davati
prije cisplatina (vidjeti dio 4.5).
Teške reakcije preosjetljivosti, koje karakterišu dispneja, arterijska
hipotenzija koja mora da se liječi, angioedem i generalizovana
urtikarija, zabilježeni su kod manje od 1% pacijenata liječenih
paklitakselom nakon primjene odgovarajuće premedikacije. Ove reakcije su
vjerovatno posredovane histaminom. Ukoliko dođe do teških reakcija
preosjetljivosti, primjenu paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti
simptomatsku terapiju i ne treba ponovo započinjati davanje
paklitaksela.
Supresija kostne srži (posebno neutropenija) je dozom ograničena
toksičnost. Zbog toga se, tokom terapije paklitakselom, kompletna krvna
slika mora često kontrolisati. Terapiju paklitakselom ne treba ponovo
primjenjivati sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,500/mm3 (≥
1,000/mm3 za pacijente sa KS, a broj trombocita na ≥ 100,000/mm3 (≥
75,000/mm3 za pacijente sa KS). U kliničkim studijama kod pacijenata sa
Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije
granulocitnih kolonija (G-CSF).
Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu biti pod povećanim rizikom od
toksičnosti, mijelosupresije III- IV stepena. Nema dokaza da se
toksičnost paklitaksela povećava kada se daje u obliku 3-časovne
infuzije pacijentima sa blagim oštećenjem jetrene funkcije. Kada se
paklitaksel daje u dugotrajnoj infuziji, jače izražena mijelosupresija
se može zapaziti kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja teške
mijelosupresije (vidjeti dio 4.2). Ne postoje adekvatni podaci na osnovu
kojih bi se preporučile promjene u doziranju kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškom početnom holestazom.
Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre ne smiju se liječiti paklitakselom.
Teški poremećaji sprovodnog sistema srca su se javljali rijetko prilikom
primjene paklitaksela kao monoterapije. Ukoliko se tokom primjene
paklitaksela kod pacijenata jave značajni poremećaji sprovodnog sistema
srca, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju i sprovesti
kontinuirani kardiološki monitoring u toku narednih terapija
paklitakselom.
U toku primjene paklitaksela zapaženi su hipotenzija, hipertenzija i
bradikardija; pacijenti obično nemaju simptome i generalno nije potrebno
liječenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih funkcija, a posebno u
toku prvog sata primjene infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni
događaji su češće uočavani kod pacijenata sa NSCLC nego kod pacijenata
sa karcinomom dojke ili ovarijuma. Zabilježen je jedan slučaj srčane
insuficijencije povezan sa primjenom paklitaksela u kliničkom
ispitivanju kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom povezanim sa AIDS-om.
Ukoliko se paklitaksel upotrebljava u kombinaciji sa doksorubicinom ili
trastuzumabom za inicijalno liječenje metastatskog karcinoma dojke,
potrebno je obratiti pažnju na praćenje funkcije srca. U slučaju da su
pacijenti kandidati za liječenje paklitakselom u navedenoj kombinaciji,
potrebno je izvršiti osnovni kardiološki pregled, uključujući uzimanje
anamneze, fizikalni pregled, EKG, ehokardiogram i/ ili MUGA (engl.
Multiple Gated Acquisition scan) skeniranje. Tokom liječenja potrebno je
nastaviti praćenje funkcije srca (npr. svaka tri mjeseca). Praćenje može
da pomogne u indentifikaciji pacijenata kod kojih se javlja poremećaj
funkcije srca, a ordinirajući ljekari moraju pažljivo procjeniti
kumulativnu dozu primijenjenog (mg/m²) antraciklina prilikom donošenja
odluke o tome koliko često će vršiti procjenu ventrikularne funkcije.
Ukoliko se na pregledu uoči pogoršanje srčane funkcije, pa čak i
asimptomatsko, ordinirajući ljekar mora pažljivo procijeniti kliničku
korist nastavka liječenja u odnosu na mogućnost nastanka oštećenja srca,
uključujući i potencijalno ireverzibilno oštećenje. U slučaju nastavka
liječenja potrebna je češća kontrola srčane funkcije (npr. svakih 1-2
ciklusa). Više detalja može se naći u Sažetku karakteristika lijeka za
trastuzumab ili doksorubicin.
Iako je pojava periferne neuropatije česta, teški simptomi se javljaju
rijetko. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze
paklitaksela u svim sljedećim ciklusima za 20% (25% za pacijente sa KS).
Primjena paklitaksela u tročasovnoj infuziji, u kombinaciji sa
cisplatinom kod pacijenata sa NSCLC, te pacijentkinja koji dobijaju
paklitaksel u prvoj liniji terapije za karcinom ovarijuma, dovela je do
veće incidence teške neurotoksičnosti u odnosu na monoterapiju
paklitakselom i ciklofosfamidom nakon koje je uslijedila primjena
cisplatina.
Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primjene
paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na
lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva posle intraarterijske
aplikacije.
Paklitaksel u kombinaciji sa zračenjem pluća može, bez obzira na
redosljed primjene, da doprinese razvoju intersticijskog pneumonitisa.
Ovaj lijek sadrži etanol (385mg/ml) te je potrebno voditi računa o
mogućim efektima na centralni nervni sistem i ostalim efektima.
Makrogolglicerolricinoleat (polioksietilirano ricinusovo ulje), pomoćna
supstanca u ovom lijeku, može da izazove ozbiljne reakcije
preosjetljivosti.
Pseudomembranozni kolitis zabilježen je rijetko, uključujući slučajeve
pacijenata koji nijesu istovremeno liječeni antibioticima. Ovu neželjenu
reakciju treba imati na umu u slučaju teškog ili perzistirajućeg proliva
koji se javlja tokom ili kratko posle liječenja paklitakselom.
Teški mukozitis kod pacijenata sa KS je rijedak. Ako se pojave ozbiljne
reakcije potrebno je sniziti dozu paklitaksela za 25%.
Paklitaksel je pokazao teratogena, embriotoksična i mutagena svojstva u
mnogim eksperimentalnim sistemima. Zbog toga je neophodno da muškarci i
žene u reproduktivnom periodu koriste kontracepciju tokom i najmanje 6
mjeseci nakon liječenja paklitakselom (vidjeti dio 4.6.). Hormonska
kontracepcija je kontraindikovana kod pacijenata sa tumorima sa
pozitivnim hormonskim receptorima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Preporučuje se da se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina u prvoj
liniji hemioterapije karcinoma jajnika. Kada se paklitaksel primjenjuje
prije cisplatina profil bezbjednosti je isti kao kada se primjenjuje
paklitaksel kao monoterapija. Kada se paklitaksel primjenjivao nakon
cisplatina, došlo je do pojave težeg oblika mijelosupresije i smanjenja
klirensa paklitaksela za oko 20%. Pacijenti koji se liječe paklitakselom
i cisplatinom mogu imati povećan rizik od nastanka bubrežne
insuficijencije u poređenju sa primjenom cisplatina u monoterapiji kod
ginekoloških karcinoma.
Budući da može doći do smanjene eliminacije doksorubicina i njegovih
aktivnih metabolita u slučaju kada se paklitaksel i doksorubicin daju u
okviru kratkog vremenskog intervala, u prvoj liniji liječenja
metastatskog karcinoma dojke, paklitaksel se mora davati 24 sata nakon
doksorubicina (vidjeti dio 5.2).
Metabolizam paklitaksela dijelom kataliziraju izoenzimi citohroma P450
CYP2C8 i CYP3A4. U nedostatku farmakokinetičkih ispitivanja interakcija
među ljekovima, potreban je povećan oprez kod primjene paklitaksela
istovremeno sa ljekovima poznatim kao inhibitori CYP2C8 ili CYP3A4 (npr.
ketokonazol i ostali imidazoli, antimikotici, eritromicin, fluoksetin,
gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i
nelfinavir), zbog toga što toksičnost paklitaksela može biti povećana
zbog povećane izloženosti. Primjena paklitaksela istovremeno sa
ljekovima koji indukuju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 enzime (kao što su
rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) se ne
preporučuje zbog smanjene efikasnosti paklitaksela, usljed smanjene
izloženosti paklitakselu.
Ispitivanja kod pacijenata sa KS koji su istovremeno primali nekoliko
ljekova, ukazuju da je sistemski klirens paklitaksela značajno niži u
prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Nema dovoljno
informacija o interakcijama sa drugim inhibitorima proteaze. Paklitaksel
se zbog toga mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji
istovremeno primaju inhibitore proteaze.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Paklitaksel smanjuje fertilitet kod mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3.).
Relevantnost za ljude je nepoznata.
Pacijenti muškog pola teba da potraže savjet u vezi kriokonzervacije
sperme prije primjene paklitaksela, zbog moguće ireverzibilne
neplodnosti zbog terapije paklitakselom.
Trudnoća
Podaci o upotrebi paklitaksela kod trudnica su ograničeni. Sumnja se da
paklitaksel izaziva ozbiljne urođene defekte kada se primjenjuje tokom
trudnoće. Pokazano je da paklitaksel ima i embriotoksično i fetotoksično
dejstvo na kuniće, kao i da smanjuje plodnost kod pacova. Kao što je
slučaj i sa drugim citotoksičnim ljekovima, ukoliko se primjenjuje kod
trudnica, paklitaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Prema tome,
paklitaksel, koncentrat za rastvor za infuziju ne treba primjenjivati
tokom trudnoće, osim ukoliko nije nužno. Paklitaksel ne treba da se
primjenjuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu a ne koriste
efikasne metode kontracepcije, osim kada kliničko stanje pacijentkinje
zahtjeva primjenu paklitaksela.
Žene koje mogu da zatrudne treba savjetovati da tokom liječenja ovim
lijekom vode računa da ne ostanu u drugom stanju, a da ukoliko zatrudne
o tome odmah obavijeste svog ljekara. Muškarci i žene koji su u
reproduktivnom periodu, kao i njihovi partneri, treba da koriste
kontracepciju tokom, i najmanje 6 mjeseci posle završenog liječenja
paklitakselom.
Dojenje
Primjena paklitaksela tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3.). Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u humano mlijeko.
Studije na životinjama su pokazale prelazak paklitaksela u mlijeko
(vidjeti dio 5.3). Dok traje liječenje paklitakselom dojenje treba
prekinuti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije dokazano da sam paklitaksel ometa ovu sposobnost. Međutim, treba
napomenuti da lijek sadrži alkohol (vidjeti djelove 4.4 i 6.1).
Lijek sadrži etanol, što može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima
ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Ukoliko nije drugačije naznačeno, sljedeće razmatranje se odnosi na
ukupnu bazu podataka o bezbjednosti za 812 pacijenata sa solidnim
tumorima koji su u sklopu kliničkih studija liječeni monoterapijom
paklitakselom. S obzirom da je populacija sa KS vrlo specifična, na
kraju ovog dijela predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na
kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 pacijenata.
Učestalost pojave i ozbiljnost neželjenih dejstava, ukoliko drugačije
nije navedeno, su generalno slične kod pacijenata koji primaju
paklitaksel u terapiji karcinoma ovarijuma, dojke ili NSCLC. Starost
pacijenata nije jasno uticala ni na jednu od uočenih toksičnosti.
Značajna reakcija preosjetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom
(definisana kao hipotenzija koju je potrebno liječiti, angioedem,
respiratorni distres koji zahtjeva terapiju bronhodilatatorima ili
generalizovana urtikarija) javili su se kod dva (<1%) pacijenta.
Trideset četiri % pacijenata (17% u svim ciklusima terapije) doživjelo
je blaže reakcije preosjetljivosti. Ove blaže reakcije, uglavnom
crvenilo lica i osip, nijesu zahtjevale terapijsku intervenciju niti su
spriječile nastavak terapije paklitakselom.
Najčešće značajno neželjeno dejstvo je bila supresija kostne srži. Teška
neutropenija (<500 ćelija/mm³) se javila kod 28% pacijenata, ali nije
bila udružena sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata je dobilo tešku
neutropeniju koja je trajala ≥ 7 dana.
Trombocitopenija je prijavljena kod 11% pacijenata. Tri posto pacijenata
je imalo najniži broj trombocita <50,000/mm³ bar jednom u toku učešća u
ispitivanju. Anemija je zapažena kod 64% pacijenata, ali je samo kod 6%
pacijenata bila teška (Hb<5 mmol/l). Incidenca i težina anemije zavise
od početnih vrijednosti hemoglobina.
Izgleda da je neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, bila
češća i teža prilikom infuzije od 175 mg/m² u trajanju od 3 časa (85%
neurotoksičnost, kod 15% teška) nego kod infuzije od 135 mg/m² u
trajanju od 24 časa (25% periferna neuropatija, 3% teška) kada je
paklitaksel kombinovan sa cisplatinom. Kod pacijenata sa NSCLC i kod
pacijentkinja sa karcinomom jajnika koji su liječeni paklitakselom tokom
3 sata, nakon čega je slijedila primjena cisplatina, došlo je do
očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija
može da se javi posle prvog ciklusa i može da se pogorša posle povećanog
izlaganja paklitakselu. Periferna neuropatija je u nekoliko slučajeva
bila razlog prekidanja primjene paklitaksela. Senzorni simptomi obično
su se poboljšavali ili su nestajali nekoliko mjeseci nakon prekida
terapije paklitakselom. Već postojeće neuropatije, koje su posljedica
prethodnih terapija ne predstavljaju kontraindikaciju za terapiju
paklitakselom. Nadalje, pokazano je da periferne neuropatije mogu da se
zadrže i nakon 6 mjeseci od prekida primjene paklitaksela.
Artralgija ili mialgija javile su se kod 60% pacijenata, a kod 13% bile
su izražene u teškom obliku.
Reakcije na mjestu injekcije do kojih dolazi tokom intravenske primjene
mogu dovesti do lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije. U nekim
slučajevima ekstravazacija može imati za posljedicu celulitis.
Prijavljeno je odbacivanje i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa
ekstravazacijom. Takođe, može doći do promjene boje kože. Rijetko je
opisana ponovna pojava kožnih reakcija na mjestu prethodne
ekstravazacije posle davanja paklitaksela na drugom mjestu, odnosno tzv.
"recall". U ovom trenutku nije poznata specifična terapija reakcija koje
su posljedica ekstravazacije.
U nekoliko slučajeva reakcija na mjestu primjene lijeka se javljala ili
tokom duže infuzije ili čak nakon sedam do 10 dana od primjene infuzije.
Alopecija: Alopecija se javljala naglo i kod 87% pacijenata. Kod većine
pacijenata koji su iskusili gubitak kose, taj gubitak je iznosio ≥50%.
Zabilježena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često
udružena sa sepsom i multisistemskim oštećenjem organa.
U tabeli ispod su navedena neželjena dejstva bez obzira na stepen
težine, koja su udružena sa primjenom monoterapije paklitakselom koja se
daje u vidu tročasovne infuzije u metastatskoj terapiji, (812 pacijenata
koji su liječeni u kliničkim studijama), i prema izvještajima iz
postmarketinškog praćenja* paklitaksela. Ovi posljednji se mogu
pripisati paklitakselu bez obzira na režim liječenja.
Učestalost neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način: veoma
često (≥1/10), često (≥1/100,<1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100),
rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+====================+========================+========================+
| Infekcije i | veoma često: | infekcije (uglavnom |
| infestacije | | urinarnog trakta i |
| | povremeno: rijetko*: | infekcije gornjih |
| | | respiratornih |
| | veoma rijetko*: | puteva), sa |
| | | prijavljenim |
| | | slučajevima smrtnog |
| | | ishoda |
| | | |
| | | septički šok |
| | | |
| | | pneumonija, |
| | | peritonitis, sepsa |
| | | pseudomembranozni |
| | | kolitis |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji krvi | veoma često: | mijelosupresija, |
| i limfnog | | neutropenija, |
| sistema | rijetko*: | anemija, |
| | | trombocitopenija, |
| | veoma rijetko*: | leukopenija, |
| | | krvarenje |
| | nepoznato: | |
| | | febrilna |
| | | neutropenija |
| | | |
| | | akutna mijeloidna |
| | | leukemija, |
| | | mijelodisplastični |
| | | sindrom |
| | | |
| | | diseminovana |
| | | intravaskularna |
| | | koagulacija (DIK) |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | veoma često: | manje |
| imunskog sistema | | hipersenzitivne |
| | | reakcije (uglavnom |
| | | crvenilo i osip) |
| +------------------------+------------------------+
| | povremeno: | značajne |
| | | hipersenzitivne |
| | | reakcije koje |
| | | zahtjevaju liječenje |
| | | (npr. hipotenzija, |
| | | angioneurotski edem, |
| | | respiratorni |
| | | distres, |
| | | generalizovana |
| | | urtikarija, |
| | | groznica, bol u |
| | | leđima, bol u |
| | | grudima, |
| | | tahikardija, bol u |
| | | trbuhu, bol u |
| | | ekstremitetima, |
| | | dijaforeza i |
| | | hipertenzija) |
| +------------------------+------------------------+
| | rijetko*: | anafilaktičke |
| | | reakcije |
| +------------------------+------------------------+
| | veoma rijetko*: | anafilaktički šok |
| +------------------------+------------------------+
| | nepoznato*: | bronhospazam |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | rijetko* | dehidratacija |
| metabolizma i | | anoreksija |
| ishrane | veoma rijetko*: | |
| | nepoznato*: | sindrom lize tumora |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Psihijatrijski | veoma rijetko*: | stanje konfuzije |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | veoma često: | neurotoksičnost |
| nervnog sistema | rijetko*: | (uglavnom periferna |
| | | neuropatija**) |
| | veoma rijetko*: | |
| | | motorna |
| | | neuropatija** ( sa |
| | | posljedičnom manjom |
| | | distalnom slabošću) |
| | | |
| | | grand mal napadi, |
| | | autonomna |
| | | neuropatija** |
| | | (rezultira paralizom |
| | | ileusa i |
| | | ortostatskom |
| | | hipotenzijom), |
| | | encefalopatija, |
| | | konvulzije, |
| | | nesvjestica, |
| | | glavobolja, ataksija |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji oka | veoma rijetko*: | poremećaji na nivou |
| | | optičkog nerva i/ili |
| | nepoznata*: | poremećaji vida |
| | | (scintilirajući |
| | | skotom), uglavnom |
| | | kod pacijenata koji |
| | | uzimaju veće doze od |
| | | preporučenih |
| | | |
| | | makularni edem, |
| | | fotopsija, mrlje u |
| | | vidnom polju |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji uha i | veoma rijetko*: | ototoksičnost, |
| labirinta | | gubitak sluha, |
| | | tinitus, vrtoglavica |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Kardiološki | često: | bradikardija |
| poremećaji | | |
| | povremeno: | kardiomiopatija, |
| | | asimptomatska |
| | rijetko: | ventrikularna |
| | | tahikardija, |
| | veoma rijetko*: | tahikardija sa |
| | | bigeminijom, AV blok |
| | | i sinkopa, infarkt |
| | | miokarda |
| | | |
| | | srčana |
| | | insuficijencija |
| | | |
| | | atrijalna |
| | | fibrilacija, |
| | | superventrikularna |
| | | tahikardija |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Vaskularni | veoma često: | hipotenzija |
| poremećaji | | |
| | povremeno: | tromboza, |
| | | hipertenzija, |
| | veoma rijetko*: | tromboflebitis |
| | | |
| | nepoznato*: | šok |
| | | |
| | | flebitis |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Respiratorni, | rijetko*: | respiratorna |
| torakalni i | | insuficijencija, |
| medijastinalni | veoma rijetko*: | plućna embolija, |
| poremećaji | | fibroza pluća, |
| | | intersticijska |
| | | pneumonija, |
| | | dispneja, pleuralna |
| | | efuzija, |
| | | |
| | | kašalj |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma često: rijetko*: | proliv, povraćanje, |
| poremećaji | | mučnina |
| | veoma rijetko*: | |
| | | opstrukcija crijeva, |
| | | perforacije crijeva, |
| | | ishemični kolitis, |
| | | pankreatitis |
| | | |
| | | mezenterijalna |
| | | tromboza, |
| | | neutropenijski |
| | | kolitis, ascites, |
| | | ezofagitis, |
| | | konstipacija |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma rijetko*: | hepatička nekroza, |
| poremećaji: | | hepatička |
| | | encefalopatija (oba sa |
| | | prijavljenim |
| | | |
| | | slučajevima smrtnog |
| | | ishoda) |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | veoma često: često: | alopecija |
| potkožnog | | |
| | rijetko*: | blage prolazne |
| tkiva | | promjene na koži i |
| | veoma rijetko*: | noktima |
| | | |
| | nepoznato*: | pruritus, osip, eritem |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, epidermalna |
| | | nekroliza, multiformni |
| | | eritem, eksfolijativni |
| | | dermatitis, |
| | | urtikarija, oniholiza |
| | | (potrebno je da |
| | | pacijenti tokom |
| | | liječenja zaštite ruke |
| | | i noge od sunca) |
| | | |
| | | skleroderma, sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | eritrodisestezije* |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | veoma često: | artralgija, mijalgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | nepoznato*: | sistemski lupus |
| tkiva | | eritematosus, |
| | | skleroderma |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma često: često: | mukozna inflamacija |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | rijetko:* | reakcije na mjestu |
| | | primjene injekcije |
| | | (uključujući |
| | | lokalizovan edem, bol, |
| | | eritem, |
| | | |
| | | induraciju, povremena |
| | | ekstravazacija može |
| | | uzrokovati celulitis, |
| | | fibrozu i nekrozu) |
| | | |
| | | pireksija, astenija, |
| | | edemi, malaksalost |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Ispitivanja | često: | izraziti porast AST |
| | | (SGOT) i alkalne |
| | povremeno: rijetko*: | fosfataze |
| | | |
| | | izraziti porast |
| | | bilirubina porast |
| | | kreatinina u krvi |
+--------------------+------------------------+------------------------+
*: prema prijavama iz postmarketinškog praćenja
**: mogu da se zadrže i nakon 6 mjeseci od prekida primjene paklitaksela
Pacijentkinje sa karcinomom dojke koje primaju paklitaksel u adjuvantnom
liječenju posle AC liječenja imaju veću učestalost neurosenzorne
toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mijalgija, anemije,
infekcija, groznice, mučnine/povraćanja i proliva u odnosu na
pacijentkinje koje primaju samo AC. Ipak, učestalost ovih neželjenih
događaja odgovara učestalosti neželjenjih dejstava kod primjene
monoterapije paklitakselom, a koje su navedene ranije.
Kombinovana terapija
Sljedeće informacije odnose se na velike studije u kojima je ispitivana
prva linija hemioterapije kod karcinoma jajnika (paklitaksel +
cisplatin: više od 1050 pacijenatkinja); dvije studije faze III kao prva
linija liječenja metastatskog karcinoma dojke: jedna je ispitivala
kombinaciju sa doksorubicinom (paklitaksel+doksorubicin: 267 pacijenata)
dok je u drugoj ispitivana kombinacija sa trastuzumabom (planiranom
analizom podgrupe paklitaksel+trastuzumab: 188 pacijenata) i dvije
studije faze III sa liječenjem uznapredovalog NSCLC (paklitaksel
+cisplatin: više od 360 pacijenata) (vidjeti dio 5.1).
Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije
karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i
preosjetljivost zabilježene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja
koje su liječene paklitakselom posle kojeg je primjenjena terapija
cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon
koje je primjenjena terapija cisplatinom. Izgleda da je mijelosupresija
bila manje učestala i blaža kod tročasovne infuzije paklitaksela, nakon
koga slijedi cisplatin, u poređenju sa ciklofosfamidom, nakon koga
slijedi cisplatin.
Prilikom primjene paklitaksela (220 mg/m²) kao tročasovne infuzije 24
sata posle doksorubicina (50 mg/m²) u prvoj liniji liječenja
metastatskog karcinoma dojke, češće i u većoj mjeri su zapaženi
neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija,
astenija, povišena temperatura i proliv, u poređenju sa standardnim FAC
liječenjem (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500
mg/m²). Izgleda da su mučnina i povraćanje rjeđi i blaži kod šeme
liječenja sa paklitakselom (220 mg/m²)/doksorubicinom (50 mg/m²) u
poređenju sa standardnom FAC šemom. Moguće je da je primjena
kortikosteroida doprinijela manjoj učestalosti i težini mučnine i
povraćanja u grupi pacijenata koja je dobijala paklitaksel/doksorubicin.
Kada je paklitaksel primjenjivan u vidu tročasovne infuzije u
kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji terapije pacijentkinja sa
metastatskim karcinomom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na vezu sa
paklitakselom ili trastuzumabom) prijavljivani su češće nego kod
monoterapije paklitakselom: srčana insuficijencija (8% prema 1%),
infekcija (46% prema 27%), jeza (42% prema 4%), groznica (47% prema
23%), kašalj (42% prema 22%), osip (39% prema 18%), artralgija (37%
prema 21%), tahikardija (12% prema 4%), dijareja (45% prema 30%),
hipertonija (11% prema 3%), epistaksa (18% prema 4%), akne (11% prema
3%), herpes simplex (12% prema 3%), slučajna ozleda (13% prema 3%),
nesanica (25% prema 13%), rinitis (22% prema 5%), sinuzitis (21% prema
7%) i reakcija na mjestu davanja injekcije (7% prema 1%). Neke od ovih
razlika u učestalosti mogu biti posljedica povećanog broja i trajanja
terapija kombinacijom paklitaksel/trastuzumab nasuprot monoterapije
paklitakselom. Teški neželjeni događaji su prijavljeni u sličnom
procentu kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab i monoterapije
paklitakselom.
Kada je doksorubicin primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom kod
metastatskog karcinoma dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥20%
smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore) su primijećene kod 15%
pacijenata nasuprot 10% kod standardnog FAC režima. Kongestivna srčana
insuficijencija je primijećena kod <1% i kod grupe koja je dobijala
paklitaksel/doksorubicin i kod grupe koja je dobijala standardnu FAC
terapiju. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod
pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima dovela je do
povećane učestalosti i težine poremećaja srčane funkcije u odnosu na
pacijente liječene paklitakselom u vidu monoterapije (NYHA klasifikacija
I/II 10% prema 0%; NYHA klasifikacija III/IV 2% prema 1%) i rijetko je
bila udružena sa smrtnim ishodom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka
za trastuzumab). U svim ovim, ali rijetkim, slučajevima, pacijentkinje
su reagovale na odgovarajuću medicinsku terapiju.
Radijacioni pneumonitis je prijavljen kod pacijentkinja koje su
istovremeno primale radioterapiju.
Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om
Osim kod hematoloških i hepatičkih neželjenih dejstava (vidjeti u daljem
tekstu), učestalost i težina neželjenih dejstava je generalno slična kod
pacijenata sa KS i pacijenata sa solidnim tumorima liječenih
monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkom ispitivanju
u kojem je bilo uključeno 107 pacijenata.
Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija kostne srži je bila glavno
dozno zavisno toksično dejstvo. Neutropenija je najznačajnija
hematološka toksičnost. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm³) se javila
kod 20% pacijenata tokom prvog ciklusa terapije. Tokom cjelokupne
terapije teška neutropenija je uočena kod 39% pacijenata. Neutropenija
je bila prisutna >7 dana kod 41% i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Povukla
se u roku od 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca
neutropenije 4. stepena, koja traje ≥7 dana iznosila je 22%.
Neutropenijska groznica povezana sa primjenom paklitaksela je
prijavljena kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabilježene su
3 septičke epizode (2,8%) tokom primjene paklitaksela koje su bile
povezane sa ovim lijekom, a koje su se pokazale kao fatalne.
Trombocitopenija je zabilježena kod 50% pacijenata i bila je teška (<50,
000 ćelija/mm³) kod 9% njih. Samo kod 14% se bar jednom u toku terapije
javio pad broja trombocita <75,000 ćelija/mm³. Epizode krvarenja u vezi
sa paklitakselom su prijavljene kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične
epizode lokalizovane.
Anemija (Hb < 11 g/dl) je uočena kod 61% pacijenata i bila je teška (Hb
< 8 g/dl) kod 10% njih. Transfuzija crvenih krvnih ćelija je bila
potrebna kod 21% pacijenata.
Hepatobilijarni poremećaji: Od pacijenata (> 50% na terapiji
inhibitorima proteaze) sa normalnom početnom funkcijom jetre, 28% je
imalo porast bilirubina, 43% porast alkalne fosfataze i 44% porast AST
(SGOT). Za svaki od ovih parametara povećanja su bila ozbiljna u 1%
slučajeva.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota. U slučaju
predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti. Liječenje bi
trebalo usmjeriti primarno na očekivane toksične komplikacije, supresiju
kostne srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis.
Pedijatrijska populacija
Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom
toksičnošću koja je izazvana etanolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, taksani.
ATC kod: L01CD01
Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji potstiče stvaranje
mikrotubula od dimera tubulina i stabilizuje mikrotubule sprečavanjem
depolimerizacije. Zbog stabilizacije inhibirana je normalna dinamika
reorganizacije mreže mikrotubula, koja je neophodna za odvijanje
vitalnih funkcija ćelije u interfazi i mitozi. Uz to, paklitaksel
podstiče stvaranje abnormalnih nizova ili "snopova" mikrotubula tokom
cijelog ćelijskog ciklusa, kao i mnogobrojnih mikrotubularnih astera
tokom mitoze.
Karcinom ovarijuma
Bezbjednost i efikasnost paklitaksela kao prve linije hemioterapije
karcinoma jajnika ispitivani su u dvije velike randomizovane
kontrolisane studije (u poređenju sa ciklofosfamidom 750
mg/m²/cisplatnom 75 mg/m²). U studiji Intergroup (BMS CA 139-209), više
od 650 pacijentkinja sa primarnim karcinomom jajnika stadijuma IIb-c,
III ili IV primilo je maksimalno 9 ciklusa hemioterapije paklitakselom
(175 mg/m² tokom 3 sata), posle čega je primijenjen cisplatin (75 mg/m²)
ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA 139- 022),
primijenjeno je maksimalno 6 ciklusa paklitaksela (135 mg/m² tokom 24
sata), u kombinaciji sa cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrolom; studija je
obuhvatila više od 400 pacijentkinja sa primarnim karcinomom jajnika
stadijuma III/IV , sa više od 1 cm rezidualne bolesti posle izvođenja
laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako ova dva različita režima
doziranja nisu direktno međusobno upoređivana, u obje studije
pacijentkinje liječene paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imale
su značajno veći stepen odgovora, duže vrijeme do progresije i duže
vrijeme preživljavanja u poređenju sa standardnim liječenjem. Povećana
neurotoksičnost, artralgija/mialgija, ali smanjena mijelosupresija,
zapaženi su kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika koje
su dobijale tročasovnu infuziju paklitaksela/cisplatina u poređenju sa
pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.
Karcinom dojke
U adjuvantnom liječenju karcinoma dojke, 3121 pacijentkinja sa
karcinomom dojke i pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima bila je
liječena paklitakselom kao adjuvantnom terapijom ili nikakvom
hemioterapijom, posle 4 ciklusa liječenja doksorubicinom i
ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja je bila
69 mjeseci. Ukupno, kod pacijentkinja na paklitakselu rizik recidiva
bolesti bio je smanjen za 18% u odnosu na pacijentkinje koje su primale
samo AC (p = 0,0014), a rizik smrti smanjen je za 19% (p=0,0044) u
odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC. Retrospektivna analiza
potvrdila je korist u svim podgrupama pacijenata. Kod pacijentkinja sa
negativnim hormonskim receptorima/nepoznatim tumorima, smanjenje
recidiva bolesti iznosilo je 28% (95% CI: 0,59-0,86). U grupi
pacijentkinja sa pozitivnim hormonskim receptorima smanjenje rizika
bolesti iznosilo je 9% (95% CI; 0,78-1,07).
Međutim, dizajn studije nije ispitivao dejstvo produženog AC liječenja,
duže od 4 ciklusa. Na osnovu samo ove studije ne može se isključiti da
je zapaženo dejstvo dijelom posljedica različite dužine trajanja
hemioterapije u ove dvije grupe pacijentkinja (AC 4 ciklusa; AC +
paklitaksel 8 ciklusa). Zbog toga, adjuvantno liječenje paklitakselom
treba koristiti kao alternativu produženom AC liječenju.
U drugoj velikoj kliničkoj studiji u adjuvantnom liječenju karcinoma
dojke sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima, sličnog dizajna, 3060
pacijentkinja je randomizovano da primi ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u
većoj dozi (225 mg/m²) nakon 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270).
Posle medijane vremena praćenja od 64 mjeseca, kod pacijentkinja na
paklitakselu rizik recidiva bolesti bio je smanjen za 17% u odnosu na
pacijentkinje koje su primile samo AC (p=0,006); liječenje paklitakselom
bilo je povezano sa smanjenjem rizika smrti za 7% (95% CI: 0,78-1,12).
Sve analize podgrupa pokazale su prednost na strani paklitaksela. U ovoj
studiji, pacijentkinje sa pozitivnim hormonskim receptorima imale su
smanjen rizik recidiva bolesti sa 23% (95% CI: 0,6-0,92); dok je u grupi
pacijentkinja sa negativnim hormonskim receptorima rizik recidiva bio
smanjen za 10% (95% CI: 0,7-1,11).
Efikasnost i bezbjednost paklitaksela u prvoj liniji liječenja
metastatskog karcinoma dojke, ispitivani su u dvije pivotalne
randomizovane, kontrolisane otvorene studije faze III. U prvoj studiji
(BMS CA 139-278), kombinacija bolusa doksorubicina (50 mg/m²), nakon
čega je posle 24 sata primijenjen paklitaksel (220 mg/m² kao tročasovna
infuzija) (AT), je upoređena sa standardnom FAC grupom (5-FU 500 mg/m²,
doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), pri čemu su oba lijeka
davana svake tri nedjelje tokom osam ciklusa. U ovu randomizovanu
studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom
dojke, koji ili prethodno nisu primali hemioterapiju ili su primali samo
neantraciklinsku adjuvantnu hemioterapiju. Rezultati su pokazali
značajnu razliku u vremenu do progresije za pacijente koji su primali
AT, u poređenju sa onima koji su dobijali FAC (8,2 nasuprot 6,2 mjeseci;
p=0,029). Medijana preživljavanja bila je povoljnija kod kombinacije
paklitaksel/doksorubicin nasuprot FAC (23,0 nasuprot 18,3 mjeseca;
p=0,004). Dalju hemioterapiju primalo je 44% nasuprot 48% u grupi
liječenoj sa AT, odnosno FAC, koja je uključivala taksane u 7%, odnosno
50% slučajeva. Ukupni odgovor na liječenje takođe je bio značajno veći u
grupi AT u poređenju sa FAC grupom (68% nasuprot 55%). Potpuni odgovor
zapažen je kod 19% pacijenata u paklitaksel/doksorubicin grupi, nasuprot
8% pacijenata u FAC grupi. Svi rezultati efikasnosti bili su kasnije
potvđeni od strane slijepe nezavisne procjene.
Efikasnost i bezbjednost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je u
drugoj studiji ocijenjena planiranom analizom podgrupe studije HO648g
(pacijentkinje sa metastatskim karcinomom dojke koje su ranije dobijale
adjuvantno antracikline). Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa
paklitakselom kod pacijenata koji prethodno nisu primali adjuvantne
antracikline nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (4 mg/kg udarna
doza, a zatim 2 mg/kg nedjeljno) i paklitaksela (175 mg/m²) u
tročasovnoj infuziji svake tri nedjelje, upoređena je sa monoterapijom
paklitakselom (175 mg/m² ) u tročasovnoj infuziji svake tri nedjelje,
kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su imali
naglašenu ekspresiju HER2 (na imunohemijskom nivou 2+ ili 3+), a koji su
prethodno liječeni antraciklinima. Paklitaksel je primjenjivan svake tri
nedjelje najmanje šest ciklusa, dok je trastuzumab primjenjivan jednom
nedjeljno sve do progresije bolesti. Studija je pokazala značajnu korist
od kombinacije paklitaksel/trastuzumab u smislu vremena do progresije
(6,9 nasuprot 3,0 mjeseca), stope odgovora (41% nasuprot 17%) i trajanja
odgovora (10,5 nasuprot 4,5 mjeseci) u poređenju sa monoterapijom
paklitakselom. Najznačajnija toksičnost zapažena u kombinaciji
paklitaksel/ trastuzumab bila je poremećaj funkcije srca (vidjeti dio
4.8).
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća
Liječenje uznapredovaog NSCLC paklitakselom u dozi od 175 mg/m² posle
koga slijedi cisplatin u dozi 80 mg/m² procjenjivano je u dvije studije
faze III (367 ispitanika liječenih prema protokolima koji sadrže
paklitaksel). Obje studije bile su randomizovane. U jednoj od studija
kontrolna grupa je primila cisplatin (100 mg/m²) a u drugoj, 100 mg/ m²
tenopozida posle čega slijedi 80 mg/ m² cisplatina (367 pacijenata u
kontrolnoj grupi). Rezultati su u obje studije bili slični. Nije
zapažena statistički značajna razlika, ako se kao primarni rezultat uzme
mortalitet, između protokola koji sadrže paklitaksel i onog koji sadrži
kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja 8,1 i 9,5 mjeseci na
protokolu koji sadrži paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na protokolu koji
sadrži kontrolnu terapiju). Slično tome, nije postojala statistički
značajna razlika između različitih vrsta liječenja u vremenu do pojave
progresije. Postojala je značajna korist u smislu procenta kliničkog
odgovora. Studije o kvalitetu života ukazuju na to da je nedostatak
apetita uzrokovan kombinovanom terapijom koja sadrži paklitaksel manji,
ali takođe ukazuju na to da postoji povećana incidenca periferne
neuropatije (p<0,008) kod primjene kombinovane terapije.
Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:
U liječenju KS povezanog sa AIDS-om, efikasnost i bezbjednost
paklitaksela je ispitivana u nekomparativnoj studiji pacijenata sa
uznapredovalim KS, prethodno liječenih sistemskom hemioterapijom.
Primarni cilj efikasnosti je bio najbolji tumorski odgovor. Od 107
pacijenata, 63 je smatrano rezistentnim na lipozomske antracikline.
Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu
efikasnosti. Ukupni uspjeh (kompletni/djelimični odgovor) je posle 15
ciklusa liječenja bio 57% (CI 44-70%) kod pacijenata rezistentnih na
lipozomske antracikline. Preko 50% odgovora bilo je vidljivo nakon prva
3 ciklusa. Kod pacijenata rezistentnih na lipozomske antracikline
odgovor je bio upoređen sa pacijentkinjama koje nisu nikad primale
inhibitore proteaze (55,6%) i onih koje su ih primale najmanje 2 mjeseca
prije liječenja paklitakselom (60,9%). Medijana vremena do progresije u
bazičnoj populaciji je bila 468 dana (95% CI 257- NE). Medijana
preživljavanja nije se mogla izračunati, ali donja 95%-tna granica je
bila 617 dana u ciljanoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon intravenske primjene, paklitaksel ispoljava bifazno opadanje
koncentracije u plazmi.
Famakokinetika paklitaksela je određivana posle primjene doze od 135
mg/m² i 175mg/m² 3-časovnom i 24- časovnom infuzijom. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije kretala se u rasponu od 3,0 do 52,7 sati, a
srednje vrijednosti izvedene iz ne-kompartmenta, za ukupni klirens
iznosile su od 11,6 do 24,0 L/čas/m². Ukupni klirens se smanjuje sa
povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrijednost
volumena distribucije u stanju ravnoteže (engl. steady state) se kreće u
rasponu od 198 do 688 L/m², što upućuje na obilnu ekstravaskularnu
raspodjelu i/ili vezivanje u tkivima. Kod 3-časovne infuzije povećanje
doze je dovelo do nelinearne farmakokinetike. Sa povećanjem doze za 30%,
sa 135 mg/m² na 175 mg/m² , vrijednosti C_(max) su porasle za 75%, a
vrijednost AUC za 81%.
Nakon intravenske primjene doze od 100 mg/m² 3-časovnom infuzijom kod 19
pacijenata sa KS, srednja vrijednost C_(max) bila je 1,530 ng/ml (opseg
761 - 2,860 ng/ml), a srednja AUC 5,619 ng.hr/ml (opseg 2,609 - 9,428
ng.hr/ml). Klirens je bio 20, 6 L/h/m² (opseg 11-38), a volumen
distribucije je bilo 291 L/m² (opseg 121-638). Terminalno poluvrijeme
eliminacije je u prosjeku iznosilo 23,7 sati (opseg 12 -33).
Intraindividualna varijabilnost je kod sistemskog izlaganja paklitakselu
bila minimalna. Ne postoje dokazi o akumulaciji paklitaksela kod
višestrukih terapijskih ciklusa.
Distribucija
In vitro ispitivanja pokazuju da se 89%-98% lijeka vezuje za proteine
humanog seruma. Cimetidin, ranitidin, deksametazon ili difenhidramin ne
utiču na vezivanje paklitaksela za proteine.
Biotransformacija i eliminacija
Distribucija i biotransformacija paklitaksela kod ljudi nije u
potpunosti ispitana. Srednja vrijednost ukupno izlučenog neizmijenjenog
paklitaksela u urinu bila je između 1,3 i 12,6% doze, što ukazuje na
značajan nerenalni klirens. Moguće je da su hepatički metabolizam i
bilijarni klirens glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel
se vjerovatno prvenstveno metaboliše pomoću citohrom P450 enzima.
Prosječno 26% od radioaktivno obilježenog paklitaksela je eliminisano
fecesom kao 6α- hidroksipaklitaksel, 2% kao 3'-p-
dihidroksi-paklitaksela, i 6% kao 6α-3'-p-dihidroksi-paklitaksela.
Stvaranje ovih hidroksiliranih metabolite katalizovano je djelovanjem
CYP2C8, CYP3A4, te djelovanjem oba, CYP2C8 i CYP3A4.
Uticaj poremećаја funkcije bubrega ili jetre na eliminaciju paklitaksela
iz organizma posle tročasovne infuzije nije ispitan. Farmakokinetički
parametri zabilježeni kod pacijenta na hemodijalizi koji je primio
tročasovnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2 kretali su se
unutar raspona određenih kod pacijenata koji nisu na dijalizi.
U kliničkim studijama u kojima su paklitaksel i doksorubicin
primjenjivani istovremeno, zapaženo je produženje distribucije i
eliminacije doksorubicina i njegovih metabolita. Ukupna izloženost
plazme doksorubicinu je bila 30% veća kada je paklitaksel davan odmah
posle doksorubicina u poređenju sa šemom davanja sa razmakom od 24 sata
između ljekova.
Za upotrebu paklitaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima pogledajte
Sažetak karakteristika lijeka za cisplatin, doksorubicin ili
trastuzumab.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. Ipak, uzevši u obzir
objavljenu literaturu i s obzirom na farmakodinamski mehanizam
djelovanja, paklitaksel je potencijalno karcinogeni i genotoksični
agens. Paklitaksel se pokazao mutagenim u in vivo kao i in vitro
eksperimentalnim ispitivanjima sisara.
Takođe se pokazalo da je paklitaksel i embriotoksičan i fetotoksičan kod
zečeva kao i da smanjuje plodnost kod pacova.
Neželjeno dejstvo na muške reproduktivne organe primijećeno je u malim
dozama, a kod toksičnih doza primijećeno je smanjenje plodnosti
muškaraca i žena. Embrio-fetalna toksičnost na koju ukazuje intrauterini
mortalitet, povećana resorpcija i povećana smrtnost fetusa primijećena
je kod doza toksičnih za majku kod pacova i zečeva. Kod zečeva su
primijećeni teratogeni efekti pri dozama manjim od doza koje su toksične
za majku. Ograničeno izlučivanje paklitaksela je otkriveno u mlijeku
pacova u laktaciji. Paklitaksel nije bio mutagen ali je izazvao
hromozomske aberacije in vitro i in vivo. Karcinogeni potencijal
paklitaksela nije proučavan. Odloženi neurotoksični efekti su uočeni
histopatološki nakon ponovljenog doziranja bez/ograničenih dokaza
oporavka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Makrogolglicerol ricinoleat;
Etanol, apsolutni;
Limunska kiselina, bezvodna.
6.2. Inkompatibilnosti
Pomoćna supstanca makrogolglicerol ricinoleat može dovesti do
oslobađanja supstance DEHP [di-(2- etilheksil) ftalata] iz
plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja se povećava sa vremenom
i koncentracijom. Zbog toga za pripremu, čuvanje i primjenu razblaženog
rastvora treba koristiti opremu koja ne sadrži PVC (polivinilhlorid),
već opremu od stakla, polipropilena ili poliolefina.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja bočice:
3 (tri) godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice:
28 dana, na temperaturi do 25⁰C.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana posle razblaživanja u 5% -
tnom rastvoru glukoze za infuziju ili 5% - tnoj rastvoru glukoze u
Ringerovom rastvoru za injekciju, i tokom 14 dana posle razblaživanja u
0,9% - tnom rastvoru za infuziju natrijum hlorida. Sa mikrobiološke
tačke gledišta, rastvor se mora primijeniti odmah nakon pripreme za
upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije
upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata
na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.
Držati lijek van domašaja i vidokruga djece!
Lijek ne treba koristiti posle isteka datuma koji je naznačen na
spoljašnjem, kartonskom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Sindaxel 30mg/5ml
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla,
hidrolitičke grupe I. Bočica je zatvorena zatvaračem od sive
bromobutil-gume sa silikonskim punjenjem, tipa I. Zatvarač je fiksiran
aluminijumskom kapicom i polipropilenskim diskom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija.
Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog
omotača.
Sindaxel 100mg/16.67ml
Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla,
hidrolitičke grupe I. Bočica je zatvorena zatvaračem od sive
bromobutil - gume sa silikonskim punjenjem, tipa I. Zatvarač je fiksiran
aluminijumskom kapicom i polipropilenskim diskom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija.
Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog
omotača.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kao i kod svih drugih antineoplastika, i rukovanje lijekom Sindaxel
zahtjeva posebne mjere opreza.
Pripremu rastvora mora da obavi posebno obučen stručni kadar u
aseptičnim uslovima, u za to posebno namijenjenim prostorijama.
Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti
mjere opreza da bi se izbjegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju
da rastvor dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba odmah,
temeljno isprati vodom i sapunom. Uočene su sledeće reakcije na koži:
peckanje, osjećaj bockanja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa
sluzokožom, zahvaćenu površinu sluzokože treba temeljno isprati vodom. U
slučaju inhalacije prijavljeni su dispneja, bol u grudima, pečenje u
grlu i mučnina.
Priprema rastvora za intravensku infuziju
Takozvani "zatvoreni sistemi" ne bi trebalo da se upotrebljavaju za
izvlačenje koncentrata iz bočice budući da može da dođe do kolabiranja
gumenog zatvarača i posljedično gubitka sterilnosti.
Lijek Sindaxel mora da bude razblažen u aseptičnim uslovima sa sljedećim
rastvorima za infuziju:
• 0.9% rastvor NaCl, rastvor za infuziju;
• 5% rastvor glukoze, rastvor za infuziju;
• smješa 5% rastvora glukoze i 0.9% rastvora NaCl za infuziju;
• 5% glukoza u Ringerovom rastvoru za infuziju
Finalna koncentracija rastvora mora da se kreće od 0,3 do 1,2 mg/ml.
Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju
dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana nakon razređivanja u 5% - tnom
rastvoru za infuziju glukoze ili 5% - tnoj glukozi u Ringerovom rastvoru
za injekcije, i tokom 14 dana posle razređivanja u 0,9% - tnom rastvoru
za infuziju natrijum -hlorida.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primijeniti odmah nakon
pripreme za upotrebu.
Ako se odmah ne upotrebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su
odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na
temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču lijeka,
koji se ne može ukloniti filtriranjem. Međutim, zamućenost ne utiče na
aktivnost lijeka. Sindaxel rastvor treba dati kroz linijski filter koji
je uključen u infuzionu liniju, sa mikroporoznom membranom sa dijametrom
mrežice od maksimalno 0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak
jačine lijeka posle simulirane primjene rastvora kroz i.v. cjevčice koje
u sebi sadrže filter (0,22 mikrometara).
Bilo je rijetkih izvještaja o precipitaciji lijeka za vrijeme infuzije,
obično prema kraju 24-časovnog infuzionog perioda. Iako uzrok ove
precipitacije nije razjašnjen, ona je najvjerovatnije povezana sa
prezasićenošću razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik
precipitacije, Sindaxel rastvor treba upotrebiti što je prije moguće
posle razblaženja, a prekomjerno mućkanje, protresivanje ili vibracije
treba izbjegavati. Infuzioni set mora da bude detaljno ispran prije
upotrebe. Za vrijeme infuzije, izgled rastvora mora se redovno
provjeravati i infuziju treba prekinuti ako se pojavi precipitat.
Da bi se smanjila ekspozicija pacijenata na DEHP, koji može da se
otpušta iz PVC infuzionih kesa, setova ili drugih medicinskih
instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u
ambalaži koja nije od PVC-a, već u staklenim ili polipropilenskim
bočicama ili plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i primijeniti
kroz set za primjenu obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže
kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane PVC cjevčice nije dovela do
značajnijeg curenja DEHP-a.
Uklanjanje: sva oprema neophodna za pripremu, primjenu infuzije ili
opremu koja je na bilo kakav način došla u kontakt sa lijekom Sindaxel,
mora biti odstranjena prema lokalnim propisima za rukovanje
citotoksičnim otpadom.
Instrukcije za zaštitu na radu u toku pripreme rastvora za infuziju
1. Obavezna je upotreba zaštitnih rukavica, zaštitnog ogrtača i maske.
2. Trudne žene, kao i one koje planiraju da zatrudne, ne treba da rukuju
ovim proizvodom.
3. Injekcione bočice, infuzione boce, upotrebljene kanile, kateteri i
ostalo, kao i ostatak citostatika se moraju smatrati opasnim otpadom i
odlažu se u skladu sa propisima koji važe za postupanje sa opasnim
otpadom.
4. Instrukcije u slučaju prosipanja, rasipanja:
- koristiti zaštitnu odjeću;
- slomljeno staklo odložiti u kontejner za odlaganje opasnog otpada;
- kontaminiranu površinu je potrebno temeljno isprati hladnom vodom i
zatim obrisati;
- materijal korišćen za brisanje takođe baciti po uputstvu za odlaganje
opasnog otpada.
5. U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, površinu je potrebno
isprati temeljno tekućom vodom, a zatim sapunom i vodom. U slučaju
kontakta sa mukoznim membranama, isprati zahvaćenu površinu temeljno
vodom.
6. U slučaju kontakta sa očima, temeljno ih isperite sa puno hladne
vode. Kontaktirajte odmah oftalmologa.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni material treba ukloniti u skladu sa
propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30 mg/5 ml, bočica, 1x5 ml:
2030/23/726 - 6671
Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/16,67 ml, bočica,
1x16,67 ml: 2030/23/1297 - 6672
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole za lijek: 01.09.2010. godine
Datum poslednje obnove za lijek: 31.03.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2023. godine