Simponi uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: golimumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Jedan napunjeni injekcioni pen od 0,5 ml sadrži 50 mg golimumaba*.
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric od 0,5 ml sadrži 50 mg golimumaba*.
* Humano monoklonsko antitijelo IgG1κ proizvedeno na ćelijskoj liniji
mišijeg hibridoma tehnologijom rekombinantne DNK.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 20,5 mg sorbitola po dozi od 50
mg.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 20,5 mg sorbitola po dozi od 50
mg.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu (injekcija),
SmartJect.
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (injekcija).
Rastvor je bistar do blago opalescentan, bezbojan do žućkast.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis (RA)
Lijek Simponi u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) je indikovan za
liječenje:
- umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih
pacijenata čiji je odgovor na antireumatske ljekove koji modifikuju
tok bolesti (terapija DMARD), uključujući metotreksat, neadekvatan.
- teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih
pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni metotreksatom (MTX).
Pokazano je da Simponi, u kombinaciji sa MTX, smanjuje stepen progresije
oštećenja zglobova, na osnovu rentgenskog snimka, i poboljšava fizičku
funkciju.
Juvenilni idiopatski artritis
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)
Lijek Simponi, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX), indikovan je za
liječenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod djece od
2 godine ili starije koja nijesu na odgovarajući način odgovorila na
prethodno liječenje metotreksatom.
Psorijatični artritis (PsA)
Lijek Simponi, primijenjen sam, ili u kombinaciji s metotreksatom,
indikovan je za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog
artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih je odgovor na prethodno
liječenje DMARD bio neadekvatan. Pokazano je da Simponi smanjuje stepen
progresije oštećenja perifernih zglobova, na osnovu rentgenskog snimka,
kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipom oboljenja
(vidjeti dio 5.1) i da poboljšava fizičku funkciju.
Aksijalni spondiloartritis
Ankilozirajući spondilitis (AS)
Lijek Simponi je indikovan za liječenje teškog oblika aktivnog
ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nisu adekvatno
reagovali na konvencionalnu terapiju.
Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza (nr-Axial SpA)
Lijek Simponi je indikovan za lječenje odraslih pacijenata sa teškim,
aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza sa
objektivnim znacima inflamacije, na koju ukazuju povišene vrijednosti C
reaktivnog proteina (CRP) i/ili snimci magnetne rezonance (MRI), a koji
nijesu adekvatno reagovali na, ili ne podnose terapiju nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL).
Ulcerozni kolitis (UC)
Lijek Simponi je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nijesu
adekvatno odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući
kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatiopin (AZA), ili koji
ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje se započinje i sprovodi pod nadzorom ljekara specijalista s
iskustvom u dijagnostikovanju i liječenju reumatoidnog artritisa,
poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog
artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa
bez radiografskog dokaza ili ulceroznog kolitisa. Pacijenti koji se
liječe lijekom Simponi trebalo bi da dobiju tzv. karticu sa podsjetnikom
za pacijenta.
Doziranje
Reumatoidni artritis
Daje se 50 mg lijeka Simponi jednom mjesečno, istog datuma u mjesecu.
Lijek Simponi se mora primijeniti istovremeno sa metotreksatom.
Psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis ili aksijalni
spondiloartritis bez radiografskog dokaza
Daje se 50 mg lijeka Simponi jednom mjesečno, istoga datuma u mjesecu.
Za sve iznad navedene indikacije na osnovu dostupnih podataka, klinički
odgovor se obično postiže u periodu od 12 do 14 nedjelja liječenja
(nakon 3-4 doze). Kod pacijenata kod kojih nije dokazano terapijsko
djelovanje u tom vremenskom periodu, treba ponovno razmotriti nastavak
terapije.
Pacijenti sa tjelesnom masom većom od 100kg
Za sve navedene indikacije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
psorijatičnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom ili aksijalnim
spondiloartritisom bez radiografskog dokaza i tjelesnom masom većom od
100 kg kod kojih se ne postigne odgovarajući klinički odgovor nakon 3
ili 4 doze, može se razmotriti povećanje doze golimumaba na 100 mg
jednom mjesečno, ali imajući u vidu da pritom dolazi do povećanja rizika
od pojave pojedinih ozbiljnih neželjenih reakcija pri primjeni doze od
100 mg u poređenju sa dozom od 50 mg (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata
kod kojih nema dokazanog terapijskog dejstva nakon 3 do 4 dodatne doze
od 100 mg, treba ponovno razmotriti nastavak terapije.
Ulcerozni kolitis
Pacijenti sa tjelesnom masom manjom od 80 kg
Inicijalna (indukciona) doza lijeka Simponi je 200 mg, a nakon dvije
nedjelje se daje doza od 100 mg. Pacijenti koji su postigli odgovarajući
odgovor,u nastavku terapije u 6. nedjelji treba da prime 50 mg, a nakon
toga istu dozu ponavljati svake 4 nedjelje. Pacijenti koji nijesu
postigli adekvatan odgovor u nastavku terapije u 6. nedjelji mogu
koristiti 100 mg i istu dozu ponavljati svake 4 nedjelje nakon toga
(vidjeti odjeljak 5.1).
Pacijenti sa tjelesnom masom većom ili jednakom 80 kg
Daje se inicijalna doza od 200 mg lijeka Simponi, praćena dozom od 100
mg u drugoj nedjelji, a nakon toga 100 mg na svake 4 nedjelje (vidjeti
odjeljak 5.1).
U toku terapije održavanja, doza kortikosteroida se može smanjiti u
skladu sa vodičima kliničke prakse.
Na osnovu dostupnih podataka, klinički odgovor se obično postiže u
periodu od 12 do 14 nedjelja liječenja (nakon 4 doze). Kod pacijenata
kod kojih nije dokazano terapijsko djelovanje u tom vremenskom periodu,
treba ponovo razmotriti nastavak terapije.
Propuštena doza
Ako pacijent zaboravi da primijeni lijek Simponi predviđenog dana,
zaboravljenu dozu treba injicirati čim se pacijent sjeti. Pacijenta
treba upozoriti da sebi ne smije da ubrizga dvostruku dozu da bi
nadoknadio propuštenu.
Sljedeću dozu treba primijeniti na osnovu sljedećih preporuka:
• Ako se s primjenom kasni manje od 2 nedjelje, pacijent treba da sebi
da zaboravljenu dozu i da nastavi prema dotadašnjem mjesečnom rasporedu.
• Ako se s primjenom kasni više od 2 nedjelje, pacijent treba da sebi da
zaboravljenu dozu i uspostavi novi mjesečni raspored počevši od datuma
primjene te injekcije.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba.
Bubrežna insuficijencija i insuficijencija jetre
Lijek Simponi nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se
dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi za primjenu kod pacijenata koji
su mlađi od 18 godina za sve indikacije osim pJIA nije utvrđena.
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Daje se 50 mg lijeka Simponi jednom mjesečno, istog datuma u mjesecu,
kod djece sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od
12 do 14 nedjelja liječenja (nakon 3-4 doze). Treba ponovno razmotriti
nastavak terapije kod djece kod koje se unutar tog razdoblja ne uoče
dokazi o koristi terapije.
Način primjene
Simponi je namjenjen za subkutanu primjenu. Nakon odgovarajućeg
osposobljavanja u tehnici primjene subkutane injekcije, pacijent može
sam sebi da daje lijek Simponi ako ljekar procijeni da je to primjereno
ili mu, po potrebi, može dati dodatna uputstva. Pacijentima treba reći
da ubrizgaju cijelu količinu lijeka Simponi u skladu sa opsežnim
uputstvima za upotrebu lijeka koja su sastavni dio uputstva za upotrebu
lijeka. Ukoliko je potrebno više injekcija, injekcije treba
primjenjivati na različitim djelovima tijela.
Uputstvo za upotrebu lijeka navedeno je u poglavlju 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
Aktivna tuberkuloza (TB) ili druge teške infekcije poput sepse i
oportunističkih infekcija (vidi poglavlje 4.4).
Umjerena i teška insuficijencija miokarda (NYHA stepen III/IV) (vidi
poglavlje 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.
Infekcije
Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog infekcija, uključujući i
tuberkulozu, prije, tokom i nakon liječenja golimumabom. Budući da
eliminacija golimumaba može da traje i do 5 mjeseci, pacijent mora biti
pod nadzorom i tokom tog perioda. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna
infekcija ili sepsa, ne smije se nastaviti dalje sa liječenjem
golimumabom (vidi poglavlje 4.3).
Golimumab se ne smije davati pacijentima s klinički značajnom aktivnom
infekcijom. Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primjene
golimumaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama.
Pacijente treba upoznati s potencijalnim faktorima rizika za razvoj
infekcije i savjetovati ih da na odgovarajući način izbjegavaju te
faktore.
Pacijenti koji uzimaju TNF blokatore skloniji su ozbiljnim infekcijama.
Kod pacijenata liječenih golimumabom zabilježene su bakterijske
(uključujući sepsu i pneumoniju), mikobakterijske (uključujući TB),
invazivne gljivične i oportunističke infekcije, ponekad sa smrtnim
ishodom. Neke od tih ozbiljnih infekcija nastale su kod pacijenata koji
su istovremeno liječeni imunosupresivnim ljekovima, što, uz osnovnu
bolest, može povećati njihovu sklonost ka infekcijama. Pacijente kod
kojih se tokom liječenja golimumabom pojavi nova infekcija treba
pažljivo pratiti i podvrgnuti detaljnoj dijagnostičkoj proceduri.
Liječenje golimumabom treba prekinuti ako se kod pacijenta razvije nova
ozbiljna infekcija ili sepsa i treba uvesti odgovarajuću antimikrobnu
ili antifungalnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.
Kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su
karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije, kao što su
histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, treba pažljivo
procijeniti odnos koristi i rizika liječenja golimumabom, prije uvođenja
golimumaba u terapiju. Ako se kod rizičnih pacijenata koji su liječeni
golimumabom javi ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na
invazivnu gljivičnu infekciju. Za dijagnozu i primenu empirijske
antimikotičke terapije kod ovih pacijenata treba, ako je moguće,
potražiti savjet lekara specijalizovanog za liječenje pacijenata sa
invazivnim gljivičnim infekcijama.
Tuberkuloza
Kod pacijenata liječenih golimumabom zabilježeni su slučajevi
tuberkuloze. Treba naglasiti da je u većini slučajeva ustanovljena
ekstrapulmonarna tuberkuloza i da se radilo o lokalizovanom ili
diseminovanom obliku bolesti.
Prije uvođenja započinjanja terapije golimumabom sve pacijente treba
provjeriti na tuberkulozu, aktivnu i neaktivnu („latentnu“). Ta provjera
treba da uključi detaljnu anamnezu s podacima o obolijevanju od
tuberkuloze ili mogućem ranijem kontaktu s tuberkulozom i ranijoj i/ili
sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Odgovarajuće preglede, kao što su
kožni tuberkulinski test ili pregledi krvi kao i rendgen pluća, treba
sprovesti kod svih pacijenata (uvažavajući lokalne preporuke).
Preporučuje se da se ti pregledi zabilježe u Karticu sa podsetnikom za
pacijenta. Podsjećamo propisivače na rizik od lažno negativnih
tuberkulinskih testova, posebno kod teško bolesnih i
imunokompromitovanih pacijenata.
Ako je dijagnostifikovana aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti
liječenje golimumabom (vidi poglavlje 4.3).
Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba potražiti savjet ljekara
specijalizovanog za liječenje tuberkuloze. U svim situacijama opisanim u
daljem tekstu, potrebno je pažljivo odmjeriti odnos rizika i koristi
liječenja golimumabom.
Ako je dijagnostikovana neaktivna („latentna“) tuberkuloza, prije
uvođenja golimumaba mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze
antituberkuloznom terapijom i u skladu sa lokalnim preporukama.
Kod pacijenata koji imaju nekoliko faktora rizika ili značajne faktore
rizika za tuberkulozu i imaju negativan test na latentnu tuberkulozu,
anti-tuberkuloznu terapiju treba uzeti u obzir prije uvođenja
golimumaba. Primjenu anti-tuberkulozne terapije treba uzeti u obzir
prije uvođenja golimumaba kod pacijenata koji su prethodno imali
latentan ili aktivan oblik tuberkuloze i kod kojih odgovarajuća terapija
nije bila potvrđena.
Slučajevi aktivne tuberkuloze su se javljali kod pacijenata liječenih
golimumabom tokom i nakon terapije latentne tuberkuloze. Kod pacijenta
koji primaju lijek Simponi treba pažlјivo pratiti znake i simptome
aktivne tuberkuloze, uklјučujući i pacijente koji su imali negativne
rezulatate testa na latentnu tuberkulozu, pacijente koji su na terapiji
zbog latentne tuberkuloze, ili pacijenti koji su prethodno bili liječeni
zbog tuberkuloze.
Sve pacijente je potrebno posavjetovati da se jave ljekaru ako se za
vrijeme ili nakon liječenja golimumabom pojave znaci/simptomi koji bi
mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak na težini,
subfebrilnost).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)
Ponovno aktiviranje hepatitisa B dogodilo se kod pacijenata koji su
primali TNF blokator uključujući golimumab, a hronične su kliconoše tog
virusa (tj., pozitivni su na površinski antigen). Neki su slučajevi
imali smrtni ishod.
Prije početka terapije golimumabom pacijente je potrebno testirati na
HBV. Za pacijente kod kojih je test na HBV pozitivan, preporučuje se
konsultacija sa ljekarom koji je stručan u liječenju hepatitisa B.
Osobe koje nose virus hepatitisa B, a koje moraju da prime terapiju
golimumabom, treba pažljivo pratiti sve vrijeme liječenja i još nekoliko
mjeseci nakon završetka liječenja, kako bi se uočili znaci i simptomi
aktivne infekcije virusom hepatitisa B. Nema odgovarajućih podataka o
pacijentima koji nose virus hepatitisa B koji su se liječili
antivirusnim ljekovima istovremeno sa TNF blokatorima radi sprečavanja
ponovne aktivacije virusa hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih dođe do
ponovne aktivacije virusa hepatitisa B, potrebno je prekinuti terapiju
golimumabom i započeti primenu efikasne antivirusne terapije uz
odgovarajuće suportivno liječenje.
Maligne i limfoproliferativne bolesti
Nije poznata potencijalna uloga liječenja TNF-blokatorima u razvoju
malignih bolesti. S obzirom na dosadašnje saznanje, ne može se
isključiti rizik od pojave limfoma, leukemija ili drugih malignih
bolesti kod pacijenata liječenih TNF-blokatorima. Potreban je oprez
prilikom razmatranja liječenja TNF blokatorima pacijenata koji su
bolovali od maligne bolesti ili o nastavku liječenja pacijenata koji
razviju malignu bolest.
Pedijatrijski maligniteti
Pojava maligniteta, pa čak i sa fatalnim ishodom, prijavljena je kod
djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji
su liječeni TNF-blokatorima (terapija započeta ≤ 18 godina starosti)
tokom postmarketinške primjene. Aproksimativno polovina slučajeva su
bili limfomi. Ostali zabilježeni slučajevi su bili različiti
maligniteti, koji uključuju i rijetka maligna oboljenja obično udružena
sa imunosupresijom. Rizik od pojave maligniteta kod djece i adolescenata
liječenih TNF-blokatorima, ne smije se isključiti.
Limfomi i leukemije
U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF_(α,)
uključujući golimumab, zabilježeno je više slučajeva limfoma kod
pacijenata koji su liječeni TNF blokatorom u poređenju s kontrolnom
grupom pacijenata. Tokom kliničkih ispitivanja lijeka Simponi faze IIb i
faze III u reumatoidnom artritisu (RA),, psorijatičnom artritisu (PsA) i
ankilozirajućem spondilitisu (AS), incidenca limfoma kod pacijenata
liječenih golimumabom bila je viša od one očekivane u opštoj populaciji.
Slučajevi leukemije su bili prijavljeni kod pacijenata koji su liječeni
golimumabom. Postoji povećan predisponirajući rizik od pojave limfoma i
leukemija kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa sa
dugoročnom, visoko aktivnom, inflamatornom bolešću, koja komplikuje
procjenu rizika.
Rijetki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma
(HSTCL) su prijavljeni kod pacijenata liječenih drugim TNF blokatorima
(vidjeti poglavlje 4.8). Ovaj rijedak tip T-ćelijskog limfoma ima veoma
agresivan tok bolesti, najčešće sa fatalnim ishodom. Većina slučajeva se
javila kod adolescenata i mlađih muškaraca od kojih su skoro svi bili na
istovremenoj terapiji azatioprinom (AZA) ili merkaptopurinom (6-MP) zbog
inflamatorne bolesti crijeva. Treba pažljivo procijeniti potencijalni
rizik od kombinovane primjene AZA ili 6-MP i golimumaba.. Ne može se
isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod
pacijenata liječenih TNF blokatorima.
Druge maligne bolesti osim limfoma
U kontrolisanim djelovima faze IIb i faze III kliničkih ispitivanja leka
Simponi u terapiji reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa,
ankilozirajućeg spondilitisa i ulceroznog kolitisa, incidenca malignih
bolesti koje nijesu limfomi (isključujući nemelanomski rak kože), bila
je slična u grupi koja je primala
golimumab i u kontrolnim grupama.
Displazija / rak debelog crijeva
Nije poznato da li terapija golimumabom utiče na rizik od razvoja
displazije ili raka debelog crijeva. Sve pacijente sa ulceroznim
kolitisom koji imaju povećan rizik od displazije ili raka debelog
crijeva (na primjer, pacijente sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili
primarnim skleroznim holangitisom), ili koji su imali prethodnu istoriju
displazije ili raka debelog crijeva treba pregledati u redovnim
intervalima prije terapije i u toku cijelog toka terapije. Ovo
ispitivanje treba da uključi kolonoskopiju i biopsije prema lokalnim
preporukama. Kod pacijenata sa novo dijagnostifikovanom displazijom
liječenih lijekom Simponi, rizik i korist za pojedinačnog pacijenta
treba pažljivo razmotriti i uzeti u obzir pri odluci o nastavku
terapije.
U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena
golimumaba kod pacijenata s teškom perzistentnom astmom, zabilježeno je
više slučajeva malignih bolesti kod pacijenata liječenih golimumabom
nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi (vidi poglavlje 4.8). Značaj ovog
nalaza nije poznat.
U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena
drugog TNF blokatora, infliksimaba, kod pacijenata s umjerenom do teškom
hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP), zabilježeno je više
slučajeva malignih bolesti, uglavnom pluća, glave i vrata, kod
pacijenata liječenih infliksimabom, nego kod pacijenata u kontrolnoj
grupi. Svi pacijenti su bili teški pušači. Stoga je potreban oprez kada
se bilo koji TNF blokator primjenjuje kod pacijenata s HOBP-om kao i kod
pacijenata koji imaju povećan rizik od razvoja maligne bolesti jer su
teški pušači.
Rak kože
Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji
su primali blokatore TNF-a, uključujući lijek Simponi (vidjeti odjeljak
4.8). Preporučuju se periodični pregledi kože, posebno kod pacijenata sa
faktorima rizika za rak kože.
Kongestivna srčana insuficijencija
Kod primjene TNF-blokatora, uključujući i golimumab, zabilježeni su
slučajevi pogoršanja kao i dijagnostikovanja novootkrivene kongestivne
srčane insuficijencije. Neki slučajevi su imali smrtni ishod. U
kliničkim ispitivanjima s drugim TNF blokatorom zabilježeni su
pogoršanje kongestivne insuficijencije srca i povećana smrtnost zbog
kongestivne srčane insuficijencije. Golimumab nije ispitivan kod
pacijenata s kongestivnom insuficijencijom srca. Golimumab treba davati
uz oprez pacijentima s blagom srčanom insuficijencijom (NYHA gradus
I/II). Pacijente je potrebno pažljivo pratiti, a davanje golimumaba
prekinuti kod onih pacijenata kod kojih se pojave novi ili pogoršaju
postojeći simptomi srčane insuficijencije (vidi poglavlje 4.3).
Neurološka neželjena dejstva
Primjena TNF-blokatora, uključujući golimumab, dovodi se u vezu sa
pojavom ili egzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili radioloških dokaza
demijelinizacije centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu
sklerozu i periferni demijelinizirajući poremećaj. Kod pacijenata sa već
postojećim ili novonastalim demijelinizacionim bolestima, prije početka
liječenja golimumabom treba pažljivo procijeniti koristi i rizike
liječenja TNF-blokatorom. Potrebno je uzeti u obzir i prekid terapije
golimumabom ukoliko dođe do razvoja nekog od navedenih poremećaja
(videti odeljak 4.8).
Hirurški zahvati
Ograničena su iskustva o bezbjednosti primene golimumaba kod pacijenata
koji se podvrgavaju hirurškim zahvatima, uključujući artroplastiku.
Ukoliko se planira hirurški zahvat, treba voditi računa o dugom
poluvremenu eliminacije lijeka. Pacijenta, kome je za vreme liječenja
golimumabom potrebna operacija, neophodno je pažljivo pratiti zbog
infekcija, i preduzeti odgovarajuće mjere.
Imunosupresija
Postoji mogućnost da TNF-blokatori, uključujući golimumab, utiču na
odbranu domaćina protiv infekcija i malignih bolesti, jer je TNF
medijator inflamacije i modulator ćelijskog imunskog odgovora.
Autoimunski procesi
Relativni nedostatak TNF_(α), prouzrokovan terapijom TNF-blokatorom,
može pokrenuti autoimunski proces. Ako se kod pacijenta, nakon liječenja
golimumabom jave simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ako
ima pozitivan nalaz antitijela na dvolančanu DNK, treba prekinuti
lečenje golimumabom (vidi odjeljak 4.8).
Hematološke reakcije
Kod pacijenata liječenih TNF-blokatorima, uključujući i golimumab,
zabilježeni su pancitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza,
aplastična anemija i trombocitopenija. Sve pacijente treba savjetovati
da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju znakove i simptome koji
ukazuju na krvnu diskraziju (npr. uporna povišena telesna temperatura,
modrice, krvarenje, bljedilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim
hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid liječenja golimumabom
Istovremena primjena TNF blokatora i anakinre
Ozbiljne infekcije i neutropenija primijećene su u kliničkim
ispitivanjima istovremene primjene anakinre i drugog TNF-blokatora,
etanercepta, koja nije izazvala dodatno kliničko poboljšanje. Zbog
prirode neželjenih dejstava primijećenih kod ove kombinovane terapije,
slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primjene anakinre
i drugih TNF-blokatora. Ne preporučuje se kombinovana primjena
golimumaba i anakinre.
Istovremena primjena TNF blokatora i abatacepta
U kliničkim ispitivanjima istovremena primjena TNF blokatora i
abatacepta bila je povezana s povećanim rizikom od infekcija,
uključujući i ozbiljne infekcije, u odnosu na primjenu samo TNF
blokatora, a pritom nije došlo do povećanja kliničkog dejstva. Ne
preporučuje se kombinovana primjena golimumaba i abatacepta.
Istovremena primjena sa ostalim biološkim terapeuticima
Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi golimumaba sa ostalim
biološkim terapeuticima koji se koriste u liječenju istih stanja kao i
golimumab. Istovremena upotrebagolimumaba sa ovim biološkim ljekovima se
ne preporučuje zbog mogućnosti pojave povećanog rizika od infekcije, i
ostalih potencijalnih farmakoloških interakcija.
Prelaženje između bioloških DMARDS
Prilikom prelaska iz jedne biološke terapije u drugu treba obratiti
pažnju i pacijente treba i dalje držati pod nadzorom, jer preklapanje u
biološkim aktivnostima može dalje povećati rizik od neželjenih događaja,
uključujući infekciju.
Vakcinacija / infektivni agensi koji se koriste u terapijske svrhe
Pacijenti liječeni golimumabom mogu istovremeno primiti vakcine, osim
živih vakcina (vidi poglavlja 4.5 i 4.6). Kod pacijenata na terapiji TNF
blokatorima, raspoloživi su ograničeni podaci o odgovoru na vakcinaciju
živim vakcinama, ili sekundarnoj transmisiji infekcije živom vakcinom.
Primjena živih vakcina može dovesti do kliničkih infekcija, uključujući
diseminovane infekcije.
Primjena infektivnih agenasa koji se koriste u terapijske svrhe poput
živih atenuisanih bakterija u druge svrhe (na primjer intravezikalna
instilacija BCG-a za liječenje raka) mogla bi dovesti do kliničkih
infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Preporučuje se da se
infektivni agensi koji se koriste u terapijske svrhe ne primjenjuju
istovrjemeno sa golimumabom.
Alergijske reakcije
Tokom postmarketinškog praćenja lijeka, ozbiljne reakcije sistemske
preosjetljivosti (uključujući i anafilaktičku reakciju) prijavljene su
nakon primjene golimumaba. Neke od ovih reakcija su se pojavile nakon
prve primjene golimumaba. Ukoliko dođe do anafilaktičke reakcije ili
druge ozbiljne alergijske reakcije, primjenu golimumaba treba smjesta
prekinuti i započeti sa odgovarajućim liječenjem.
Osjetljivost na lateks
Zaštitni poklopac na igli napunjenog injekcionog pena ili napunjenog
injekcionog šprica je napravljen je od suve prirodne gume koja sadrži
lateks i može izazvati alergijske reakcije kod osoba preosjetljivih na
lateks.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom
artritisu, ankilozirajućem spondilitisu i ulceroznom kolitisu, opšte
gledano nije bilo razlika što se tiče ukupnih neželjenih dejstava,
ozbiljnih neželjenih dejstava i ozbiljnih infekcija između pacijenata
starijih od 65 godina koji su primali golimumab, u poređenju s mlađim
bolesnicima. Međutim, potreban je oprez prilikom liječenja starijih
osoba, pri čemu posebno treba obratiti pažnju na infekcije. Pacijenti
starosti 45 godina i stariji nijesu bili uključeni u nr-Axial SpA
studiju.
Insuficijencija bubrega i jetre
Nisu sprovedene posebne studije o primjeni golimumaba kod pacijenata s
oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. Golimumab treba primijeniti uz
oprez kod pacijenata s poremećajem funkcije jetre (vidi poglavlje 4.2).
Pedijatrijska populacija
Vakcinacije
Ako je moguće, preporučuje se da pedijatrijski pacijenti prije
započinjanja terapije golimumabom prime sve potrebne vakcine u skladu s
važećim programom imunizacije. (videti podnaslov “Vakcinacija/infektivni
agensi koji se koriste u terapijske svrhe”).
Pomoćne supstance
Lijek Simponi sadrži sorbitol (E420). Kod pacijenta sa rijetkim
naslednim problemom netolerancije fruktoze treba uzeti u obzir aditivni
efekat istovremeno primenjenih proizvoda koji sadrže sorbitol (ili
fruktozu) i dijetarni unos sorbitola (ili fruktoze) (vidjeti odjeljak
2).
Mogućnost grešaka pri primjeni lijeka
Simponi je registrovan u jačinama od 50 mg i 100 mg za supkutanu
primjenu. Važno je upotrebiti odgovarajuću jačinu lijeka kako bi se
primjenila tačna doza, kao što je navedeno u doziranju (vidjeti odjeljak
4.2). Treba paziti da se upotrebi odgovarajuća jačina kako bi se
osiguralo da pacijenti ne prime premalu ili preveliku dozu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
Istovremena primjena sa ostalim biološkim terapeuticima
Ne preporučuje se istovremena primjena golimumaba sa drugim biološkim
ljekovima koji se koriste za liječenje istih stanja kao i golimumab,
uključujući anakinru i abatacept (vidi odjeljak 4.4).
Žive vakcine / infektivni agensi koji se koriste u terapijske svrhe
Žive vakcine se ne smiju primjenjivati istovremeno sa golimumabom (vidi
poglavlja 4.4 i 4.6).
Infektivni agensi koji se koriste u terapijske svrhe ne treba da se
primjenjuju istovremeno sa golimumabom(vidjeti poglavlje 4.4).
Metotreksat
Iako istovremena primjena metotreksata rezultira povećanim
koncentracijama golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata s
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim
spondilitisom, podaci pokazuju da nema potrebe za prilagođavanjem doze
golimumaba kao ni metotreksata (vidi poglavlje 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije uticaja golimumaba na fertilitet životinja nisu bile sprovedene.
Studija plodnosti urađena na miševima, sa analognim antitijelom koje
selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNF_(α) nije pokazala
relevantni efekat na fertilitet (vidjeti dio 5.3).
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste odgovarajuću kontracepciju
radi prevencije trudnoće tokom liječenja i barem 6 mjeseci nakon
posljednje doze golimumaba.
Trudnoća
Postoji umjerena količina podataka (približno 400 trudnoća) prikupljenih
prospektivno tokom trudnoća izloženih golimumabu koje su završile
živorođenom djecom sa poznatim ishodima, uključujući 220 trudnoća
izloženih golimumabu tokom prvog trimestra. U populacionoj studiji
sprovedenoj u Sjevernoj Evropi koja je obuhvatila 131 trudnoću (i 134
odojčadi) bilo je 6/134 (4,5%) događaja velikih kongenitalnih anomalija
nakon izlaganja lijeku Simponi in utero u odnosu na 599/10823 (5,5%)
događaja kod primjene nebiološke sistemske terapije te u poređenju sa
4,6% u opštoj populaciji u studiji. Odnosi izgleda prilagođeni za
ometajuće faktore bili su sljedeći: OR: 0,79 (95% CI: 0,35-1,81) za
Simponi u odnosu na nebiološku sistemsku terapiju i OR: 0,95 (95% CI:
0,42-2,16) za Simponi u poređenju sa opštom populacijom.
Zbog inhibicije TNF-a, golimumab primijenjen u trudnoći može uticati na
normalni imunološki odgovor novorođenčeta. Istraživanja na životinjama
ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću,
embrionalno-fetalni razvoj, porod i postporođajni razvoj (vidi poglavlje
5.3). Dostupno kliničko iskustvo je ograničeno. Golimumab se smije
koristiti tokom trudnoće samo ako je baš neophodno.
Golimumab prolazi kroz placentu. Kod novorođenčeta čije su majke bile na
terapiji TNF- blokirajućim monoklonskim antitijelima tokom trudnoće,
primijećeno je prisustvo antitijela u serumu djeteta i liječene majke i
do 6 mjeseci nakon rođenja djeteta. Posljedično, kod novorođenčadi
postoji opasnost od pojave infekcija. Primjena žive vakcine kod
novorođenčadi, koja su bila izložena golimumabu in utero, ne preporučuje
se i do 6 mjeseci nakon posljednje injekcije golimumaba, koju je majka
primila tokom trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.5).
Dojenje
Nije poznato da li se golimumab izlučuje u majčino mlijeko i da li ga
dijete apsorbuje sistemski nakon ingestije. Dokazano je da se golimumab
izlučuje u mlijeko majmuna, a budući da se majčini imunoglobulini
izlučuju u mlijeko, žene ne smiju da doje za vrijeme liječenja i barem 6
mjeseci nakon primjene golimumaba.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Simponi može u manjoj mjeri uticati na upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama. Međutim, nakon primjene lijeka Simponi može se
javiti nesvjestica (vidi poglavlje 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Infekcije gornjeg respiratornog trakta su najčešće neželjene reakcije
prijavljene tokom kontrolisanih faza pivotalnih studija kod 12,6%
pacijenata sa RA, PsA, AS, nr-Axial SpA i UC liječenih golimumabom, u
poređenju sa 11,0% kontrolnih pacijenata. Najozbiljnije neželjene
reakcije prijavljene na golimumab uključuju ozbiljne infekcije
(uključujući sepsu, pneumoniju, TB, invazivne gljivične i oportunističke
infekcije), poremećaj demijelinizacije, HBV reaktivaciju, hroničnu
srčanu insuficijenciju, autoimune procese (sindrom sličan lupusu),
hematološke reakcije, ozbiljnu sistemsku preosjetljivost (uključujući
anafilaktičku reakciju), vaskulitis, limfom i leukemiju (vidjeti dio
4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima i prijavljena
globalno nakon stavljanja u promet golimumaba prikazana su u Tabeli 1.
Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva su razvrstana prema
učestalosti pojavljivanja prema sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥
1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremena (od ≥1/1.000 do < 1/100),
rijetka (od ≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000), nepoznate
učestalosti (ne može se procijentiti na osnovu dostupnih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Veoma često: | Infekcije gornjih respiratornih puteva |
| | (nazofaringitis, faringitis, laringitis i |
| | rinitis) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Bakterijske infekcije (npr. celulitis), |
| | infekcije donjih respiratornih puteva |
| | (npr. pneumonija), virusne infekcije |
| | (npr. influenca i herpes), bronhitis, |
| | sinuzitis, površinske gljivične |
| | infekcije, apsces |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Sepsa uključujući septički šok, |
| | pijelonefritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Tuberkuloza, oportunističke infekcije |
| | (npr. invazivne gljivične infekcije |
| | [histoplazmoza, kokcidioidomikoza, |
| | pneumocitoza], bakterijske, atipične |
| | mikobakterijske infekcije kao i infekcije |
| | protozoama) reaktivacija hepatitisa B, |
| | bakterijski artritis, infektivni burzitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Benigne, maligne i nespecifične | |
| neoplazme | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Neoplazme (npr. rak kože, karcinom |
| | skvamoznih ćelija i melanocitni nevus) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Limfom, leukemija, melanom, karcinom |
| | Merkelovih ćelija |
| Nepoznata učestalost: | |
| | Hepatosplenični T-ćelijski limfom*, |
| | Kapošijev sarkom |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog | |
| sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija (uključujući neutropeniju), |
| | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitopenija, pancitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Aplastična anemija, agranulocitoza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Alergijske reakcije (bronhospazam, |
| | preosjetljivost, urtikarija), |
| Rijetko: | auto-antitijela pozitivna |
| | |
| | Ozbiljne reakcije sistemske |
| | preosjetljivosti (uključujući |
| | anafilaktičku reakciju), vaskulitis |
| | (sistemski), sarkoidoza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaj štitne žlijezde (npr. |
| | hipotireoza, hipertireoza i guša) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Povišen nivo glukoze u krvi, povišen nivo |
| | lipida |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Depresija, nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Nesvjestica, glavobolja, parestezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaji ravnoteže |
| | |
| Rijetko: | Demijelinizirajući poremećaji (centralni |
| | i periferni), disgezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaji vida (npr. zamućen vid i |
| | smanjena oštrina vida), konjunktivitis, |
| | alergija oka (npr. pruritus i iritacija) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Aritmija, ishemijski poremećaji |
| | koronarnih arterija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Kongestivna srčana insuficijencija |
| | (novonastala ili pogoršanje postojeće) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Tromboza (npr. dubokih vena i aorte), |
| | crvenilo |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Raynaud-ov fenomen |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Astma i povezani simptomi (npr. zviždanje |
| | u plućima i bronhijalna hiperaktivnost), |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | intersticijumska bolest pluća |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Dispepsija, gastrointestinalni i |
| | abdominalni bol, nauzeja, |
| | gastrointestinalni zapaljenski poremećaji |
| | (npr. gastritis i kolitis), stomatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Konstipacija, bolest gastroezofagusnog |
| | refluksa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Povišen nivo alanin-aminotransferaze, |
| | povišen nivo aspartat-aminotransferaze |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Holelitijaza, jetreni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Pruritus, osip, alopecija, dermatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Bulozne reakcije na koži, psorijaza |
| | (novonastala ili pogoršanje postojeće, |
| | palmar/plantarna i pustularna), |
| | urtikarija, |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Lihenoidne reakcije, eksfolijacija kože, |
| | vaskulitis (kožni) |
| Nepoznato: | |
| | Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, | |
| vezivnog i koštanog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom sličan lupusu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i | |
| urinarnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Poremećaji bešike, bubrežni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i | |
| na nivou dojki | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaji dojki, menstruacioni |
| | poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | |
| mjestu primjene | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Pireksija, astenija, reakcije na mjestu |
| | injekcije (npr. eritem, urtikarija, |
| | induracija, bol, modrica, pruritus, |
| | iritacija i parestezija na mjestu davanja |
| | injekcije), nelagodnost u grudima |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Otežano zarastanje |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | |
| komplikacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Frakture kostiju |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| *: zabilježeno s drugim TNF blokatorima |
+---------------------------------------------------------------------------------+
Kroz ovaj odjeljak, srednji period praćenja (približno 4 godine) je
uopšteno predstavljen za sveukupnu upotrebu golumamaba. Kada je upotreba
golumimaba opisana po dozi, srednji period praćenja varira (približno 2
godine za dozu od 50 mg, približno 3 godine za dozu od 100 mg), zbog
mogućnosti da su pacijenti prelazili sa jedne na drugu dozu.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
Infekcije gornjih disajnih puteva bile su najčešća neželjena dejstva
zabilježena u kontrolisanim periodima pivotalnih studija kod 12,6%
pacijenata liječenih golimumabom (incidenca za 100 ispitanik-godina:
60,8; 95% CI: 55,0, 67,1), u poređenju sa 11,0% pacijenata iz kontrolne
grupe (incidenca za 100 ispitanik-godina: 54,5; 95% CI: 46,1, 64,0). U
kontrolisanim i nekontrolisanim djelovima ispitivanja sa srednjim
periodom praćenja od aproksimativno 4 godine, incidenca infekcija
gornjeg respiratornog trakta za 100 pacijent-godina bila je 34,9
događaja; 95%CI: 33,8, 36,0 za pacijente liječene golimumabom.
U kontrolisanim periodima pivotalnih studija, infekcije su zabilježene u
23,0% pacijenata liječenih golimumabom (incidenca za 100
pacijent-godina: 132,0; 95% CI: 123,3, 141,1), u poređenju sa 20,2%
pacijenata iz kontrolne grupe (incidenca za 100 pacijent-godina: 122,3;
95% CI: 109,5, 136,2). U kontrolisanim i nekontrolisanim djelovima
ispitivanja sa srednjim periodom praćenja od aproksimativno 4 godine,
incidenca infekcija gornjeg respiratornog trakta za 100 pacijent-godina
bila je 81,1događaja; 95%CI: 79,5, 82,8 za pacijente liječene
golimumabom.
U kontrolisanom periodu ispitivanja kod pacijenata sa RA, PsA, AS i
nr-Axial SpA, ozbiljne infekcije su zabilježene kod 1,2% pacijenata
liječenih golimumabom i kod 1,2% pacijenata iz kontrolne grupe.
Incidenca ozbiljnih infekcija po 100 pacijent-godina praćenja u
kontrolisanom periodu ispitivanja kod pacijenata sa RA, PsA, AS i
nr-Axial SpA bila je 7,3; 95% CI: 4,6, 11,1 za golimumab 100 mg grupu,
2,9; 95%CI: 1,2, 6,0 za golimumab 50 mg grupu i 3,6; 95% CI: 1,5, 7,0 za
placebo grupu. U kontrolisanom periodu ispitivanja uvodne terapije
golimumabom kod pacijenata sa UC, ozbiljne infekcije su zabiljeležene
kod 0,8% pacijenata liječenih golimumabom u poređenju sa 1,5% pacijenata
iz kontrolne grupe. Ozbiljne infekcije zabilježene kod pacijenata
liječenih golimumabom obuhvataju tuberkulozu, bakterijske infekcije,
uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične infekcije i druge
oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. U
kontrolisanim i nekontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja sa
srednjim vremenom praćenja do 3 godine, postojala je veća incidenca
ozbiljnih infekcija, uključujući oportunističke infekcije i TB kod
pacijenata koji su primali golimumab od 100 mg u poređenju sa
pacijentima na terapiji golimumabom od 50 mg. Incidenca za 100
pacijent-godina bila je 4,1 događaja; 95% CI: 3,6, 4,5 kod pacijenata na
terapiji golimumabom od 100 mg, i 2,5; 95% CI:2,0, 3,1kod pacijenata na
terapiji golimumabom od 50 mg.
Maligne bolesti
Limfomi
Incidenca limfoma kod pacijenata liječenih golimumabom tokom pivotalnih
ispitivanja bila je viša nego što se očekuje u opštoj populaciji. U
kontrolisanim i nekontrolisanim djelovima ovih ispitivanja sa srednjim
periodom praćenja do 3 godine, veća incidenca limfoma zabilježena je kod
pacijenata koji su primali golimumab 100 mg u poređenju sa pacijentima
koji su primali golimumab od 50 mg. Limfom je dijagnostikovan u 11
ispitanika (1 u grupi koja je primala golimumab od 50 mg i 10 u grupi
koja je primala dozu od 100 mg golimumaba), s incidencom (95% CI) na 100
ispitanik-godina praćenja od 0,03 (0,00, 0,15) i 0,13 (0,06, 0,24)
događaja za golimumab 50 mg i 100 mg respektivno, a 0,00 (0,00, 0,57)
događaja za placebo. Većina limfoma pojavila se u GO-AFTER studiji, koja
je uključivala pacijente koji su prethodno bili izloženi anti-TNF
agensima i kod kojih je bolest duže trajala, i kod kojih je bolest bila
više refraktornog karaktera (vidjeti dio 4.4).
Druge maligne bolesti osim limfoma
U kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja i tokom približno
četvorogodišnjeg perioda praćenja, incidenca malignih bolesti koje
nijesu limfomi (osim nemelanomskog raka kože), bila je slična u grupi
koja je primala golimumabi u kontrolnim grupama. Tokom približno
četvorogodišnjeg perioda praćenja, incidenca malignih bolesti koje
nijesu limfomi (isključujući nemelanomski rak kože) bila je slična onoj
u opštoj populaciji.
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih studija sa
srednjim vremenom praćenja do 3 godine, nemelanomski rak kože
dijagnostikovan je kod 5 ispitanika u grupi koja je primala placebo, 10
u grupi koja je primala golimumab u dozi od 50 mg i 31 u grupi koja je
primala golimumab u dozi od 100 mg, s incidencom (95% CI) na 100
ispitanik-godina praćenja od 0,36 (0,26, 0,49) događaja za golimumab, i
0,87 (0,28, 2,04) događaja za placebo.
U kontrlolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih studija sa
srednjim vremenom praćenja do 3 godine druge maligne bolesti osim
melanoma, nemelanomskog raka kože i limfoma dijagnostikovane su kod 5
ispitanika u grupi koja je primala placebo, 21 u grupi koja je primala
golimumab u dozi od 50 mg i 34 u grupi koja je primala golimumab u dozi
od 100 mg), s incidencom (95%, CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od
0,48 (0,36, 0,62) događaja za golimumab, i 0,87(0,28, 2,04) događaja za
placebo (vidi dio 4.4).
Slučajevi zabilježeni u kliničkim ispitivanjima u pacijenata s astmom
U jednom eksplorativnom kliničkom ispitivanju pacijenti s teškom
perzistentnom astmom supkutano su primili udarnu dozu golimumaba (150%
predviđene terapijske doze) u nultoj nedjelji, a zatim doze od 200 mg
golimumaba, 100 mg golimumaba, ili 50 mg golimumaba supkutano svake 4
nedjelje, do 52. nedjelje. Zabilježeno je 8 maligniteta u kombinovanoj
grupi pacijenata koji su se liječili golimumabom (n=230), a ni jedan
nije prijavljen u grupi koja je primala placebo (n=79). Limfom je
zabilježen kod 1 pacijenta, nemelanomski rak kože kod 2, a druge maligne
bolesti kod njih 5. Nije zapaženo nikakvo posebno grupisanje bilo koje
vrste maligniteta.
Tokom dijela ispitivanja s kontrolom placeba incidenca svih malignoma
(95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja iznosila je u grupi liječenoj
golimumabom 3,19 (1,38, 6,28). U tom ispitivanju, incidenca (95% CI)
limfoma na 100 ispitanik-godina praćenja kod pacijenata liječenih
golimumabom iznosila je 0,40 (0,01, 2,20), incidenca nemelanomskog raka
kože 0,79 (0,10, 2,86), a incidenca drugih malignih tumora 1,99 (0,64,
4,63). Među ispitanicima koji su primali placebo, incidenca tih
maligniteta (95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja bila je 0,00
(0,00, 2,94). Značaj tih nalaza nije poznat.
Neurološki događaji
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih ispitivanja sa
srednjim vremenom praćenja do 3 godine, veća incidenca demijelinizacije
bila je primijećena kod pacijenata koji su primali golimumab od 100 mg u
poređenju sa pacijentima koji su primali golimumab od 50 mg (vidjeti dio
4.4).
Povišeni nivoi enzima jetre
U kontrolisanim periodima pivotalnih ispitivanja kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, blago povećanje nivoa
ALT (> 1 i < 3 x iznad gornje granice normale) nastupilo je u sličnom
odnosu kod pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u
kontrolnoj grupi RA i PsA ispitivanja (22,1% prema 27,4% pacijenata); u
ispitivanju u ankilozirajućem spondilitisu i aksijalnom
spondiloartritisu bez radiografskog dokaza, blago povećanje nivoa ALT
primijećeno je kod više pacijenata koji su primali golimumab (26,9%),
nego onih u kontrolnoj grupi (10,6 %). Tokom, u prosjeku petogodišnjeg
praćenja incidenca blagog porasta nivoa ALT-a bila je slična u
pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi
u kontrolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih ispitivanja u
reumatoidnom i psorijatičnom artritisu. Kod pacijenata s ankilozirajućim
spondilitisom incidenca blagog porasta nivoa ALT bila je veća kod
pacijenata koji su primali golimumab nego u kontrolnoj grupi. U
kontrolisanom periodu pivotalnih studija uvodne terapije golimumabom kod
pacijenata sa ulceroznim kolitisom, blag porast nivoa ALT (˃ 1 i ˂ 3 x
iznad gornje granice normale) nastupio je u sličnom odnosu kod
pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi
(8,0% prema 6,9%). U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima
pivotalnih ispitivanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom sa
srednjim vremenom praćenja približno 2 godine, procenat pacijenta sa
blagim porastom nivoa ALT bila je 24,7% kod pacijenata koji su primali
golimumab u toku terapije održavanja u okviru studije kod pacijenata sa
UC.
U kontrolisanom periodu pivotalnih ispitivanja kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom, povećanje nivoa
ALT ≥ 5 x iznad gornje granice normale nije bilo često i zabilježeno je
kod više pacijenata koji su primali golimumab (0,4% prema 0,9%
pacijenata) nego u kontrolnoj grupi (0,0%). Taj trend nije primijećen
kod pacijenata s psorijatičnim artritisom. Incidenca porasta nivoa ALT-a
≥ 5 x iznad gornje granice normale bila je slična kod pacijenata koji su
primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi u kontrolisanim i
nekontrolisanim periodima ispitivanja u reumatoidnom artritisu,
psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu sa srednjim
vremenom praćenja od 5 godina. Opšte uzevši ta su povišenja bila
asimptomatična, a nenormalne vrijednosti su se smanjile ili vratile na
normalu bilo nastavkom ili prekidom liječenja golimumabom, ili promjenom
istovremeno propisanih ljekova. Nije bilo prijavljenih slučajeva u
kontrolisanim i nekontrolisanim periodima nr-Axial SpA studije (do
godinu dana). U kontrolisanom periodu pivotalnih studija uvodne terapije
golimumabom kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, povećanje nivoa ALT
≥ 5 x iznad gornje granice normale nastupilo je u sličnom odnosu kod
pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi
(0,3% prema 1,0%). U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima
pivotalnih ispitivanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom sa
srednjim vremenom praćenja približno 2 godine, procenat pacijenta sa
porastom nivoa ALT-a ≥5 x iznad gornje granice normale bila je 0,8% kod
pacijenata koji su primali golimumab u toku terapije održavanja u okviru
studije kod pacijenata sa UC.
U pivotalnim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
psorijatičnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim
spondiloartritisom bez radiografskog dokaza, u jednoj studiji
reumatoidnog artritisa kod jednog pacijenta s postojećim oštećenjem
jetrene funkcije, koji je uz golimumab primao i druge ljekove koji su
mogli tome doprinijeti, razvio se neinfektivni hepatitis uz žuticu, sa
smrtnim ishodom. Ne može se isključiti da je golimumab doprinio ili
pogoršao stanje.
Reakcije na mjestu injekcije
U kontrolisanim periodima pivotalnih studija, reakcije na mjestu
injekcije imalo je 5,4% pacijenata liječenih golimumabom, u poređenju sa
2,0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Prisustvo antitijela na golimumab
može povećati rizik za reakcije na mjestu injekcije. Većina reakcija na
mjestu injekcije bila je blaga ili umjerena, a najčešće su se
manifestovale kao crvenilo na mjestu uboda. Reakcije na mjestu injekcije
obično nijesu zahtijevale prekid liječenja.
U kontrolisanim ispitivanjima faze IIb i/ili faze III u reumatoidnom
artritisu, psorijatičnom artritisu, ankilozirajućem spondilitisu,
aksijalnom spondiloartritisu bez radiografskog dokaza i teškoj
perzistentnoj astmi i fazi II/III u ulceroznom kolitisu, ni kod jednog
pacijenta liječenog golimumabom nije se pojavila anafilaktička reakcija.
Autoimuna antitijela
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih studija, tokom
jednogodišnjeg praćenja je 3,5% pacijenata liječenih golimumabom i 2,3%
pacijenata u kontrolnoj grupi postalo po prvi put pozitivno na
antinuklearna antitijela (ANA) (s titrom od najmanje 1:160). Kod
pacijenata koji su na početku bili negativni na dsDNK, nakon godinu dana
praćenja 1,1% su zabilježeli pozitivni nalazi na anti-dsDNK antitijela.
Pedijatrijska populacija
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Bezbjednost golimumaba ispitivana je u studiji faze III koja je
uključivala 173 pacijenta sa pJIA uzrasta od 2 do 17 godina. Prosječno
vrijeme praćenja iznosilo je približno dvije godine. U ovom ispitivanju
su vrsta i učestalost prijavljenih neželjenih događaja bile slične onima
primijećenim u ispitivanjima sprovedenim kod odraslih pacijenata sa RA.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkom ispitivanju su primijenjene pojedinačne intravenske doze do
10 mg/kg i nije došlo do toksičnosti koja bi ograničavala dozu. U
slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta kako bi se uočili
eventualni znakovi ili simptomi neželjenih dejstava te odmah započelo
odgovarajuće simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze
tumora alfa (TNF α)
ATC kod: L04AB06
Mehanizam dejstva
Golimumab je humano monoklonsko antitijelo koje s velikim afinitetom
gradi stabilne komplekse kako s rastvorljivim tako i s transmembranskim
bioaktivnim oblicima humanog faktora nekroze tumora alfa (TNF_(α)), što
sprječava vezivanje TNF_(α) za njegove receptore.
Farmakodinamički efekti
Istraživanja su pokazala da vezivanje humanog TNF-a golimumabom
neutrališe ekspresiju adhezivnih molekula E-selektina, adhezivne
molekule ćelija krvnih sudova (VCAM)‑1 i međućelijske adhezivne molekule
(ICAM)‑1 na ćelijskoj površini ljudskih endotelnih ćelija, koju izaziva
TNF‑α. Golimumab takođe in vitro inhibiše TNF-om podstaknuto izlučivanje
interleukina (IL)‑6, IL‑8 kao i faktora stimulacije kolonije granulocita
i makrofaga (GM‑CSF) iz ljudskih endotelnih ćelija.
Zabilježeno je sniženje nivoa C reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na
grupe koje su primale placebo, a liječenje lijekom Simponi dovelo je do
značajnog smanjenja serumskih nivoa IL‑6, ICAM‑1, matriksne
metaloproteinaze (MMP)‑3 i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) u
odnosu na početne vrijednosti, u poređenju sa kontrolnom grupom. Zatim,
nivoi TNF-α smanjeni su kod pacijenata s reumatoidnim artritisom i
ankilozirajućim spondilitisom, a nivoi IL‑8 kod pacijenata s
psorijatičnim artritisom. Ove su promjene zabilježene na prvoj kontroli
(u 4. nedjelji) nakon početne primjene lijeka Simponi i uopšteno
gledajući održale su se do 24. nedjelje.
Klinička efikasnost
Reumatoidni artritis
Efikasnost lijeka Simponi dokazana je u tri multicentrična,
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja s
više od 1500 pacijenata u dobi od ≥ 18 godina, kojima je dijagnostikovan
umjereno do vrlo aktivan reumatoidni artritis prema kriterijumima
American College of Rheumatology (ACR) najmanje 3 mjeseca prije odabira
za ispitivanje. Ovi pacijenti su imali najmanje 4 otečena i 4 bolna
zgloba. Simponi ili placebo primijenjeni su subkutano svake 4 nedjelje.
U ispitivanju GO‑FORWARD ocijenjeno je 444 pacijenata s aktivnim
reumatoidnim artritisom uprkos stabilnoj dozi metotreksata (MTX) od
najmanje 15 mg nedjeljno, koji prethodno nisu liječeni TNF blokatorom.
Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale placebo i MTX,
Simponi 50 mg i MTX, Simponi 100 mg i MTX ili Simponi 100 mg i placebo.
Pacijenti koji su primali placebo i MTX prebačeni na terapiju lijekom
Simponi 50 mg i MTX nakon 24. nedjelje. U 52. nedjelji pacijenti su
uključeni u otvoren, dugotrajan nastavak ispitivanja.
U ispitivanju GO‑AFTER ocijenjeno je 445 pacijenata koji su prethodno
liječeni jednim ili više TNF blokatora - adalimumabom, etanerceptom ili
infliksimabom. Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale
placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg. Pacijenti su tokom
ispitivanja mogli nastaviti istovremenu DMARD terapiju metotreksatom
(MTX), sulfasalazinom (SSZ), i/ili hidroksihlorohinom (HCQ). Kao razlog
prekida prethodne terapije TNF blokatorima navedeni su nedovoljna
efikasnost (58%), nepodnošenje lijeka (13%) i/ili razlozi koji se ne
odnose na bezbjednost ili efikasnost (29%, uglavnom finansijski
razlozi).
U ispitivanju GO‑BEFORE ocijenjeno je 637 pacijenata s aktivnim
reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu primali MTX niti su
prethodno liječeni TNF blokatorima. Pacijenti su randomizovani u grupe
koje su primale placebo i MTX, Simponi 50 mg i MTX, Simponi^(®)100 mg i
MTX ili Simponi 100 mg i placebo. U 52. nedjelji pacijenti su uključeni
u otvoren, dugotrajan, nastavak ispitivanja u kojem su pacijenti, koji
su primali placebo i MTX i koji su imali najmanje 1 bolan ili otečen
zglob, prebačeni na terapiju lijekom Simponi 50 mg i MTX.
U ispitivanju GO‑FORWARD jedan od dva primarna parametra praćenja
efikasnosti bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u
14. nedjelji i poboljšanje u odnosu na početne rezultate u Upitniku
procjene zdravlja (Health Assessment Questionnaire - HAQ) u 24.
nedjelji. U ispitivanju GO‑AFTER primarni parametar praćenja efikasnosti
bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u 14.
nedjelji. U ispitivanju GO‑BEFORE jedan od dva primarna parametra
praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor
ACR 50 u 24. nedjelji i promjenu u odnosu na početni rezultat na
Sharp-ovoj skali modifikovanoj po van der Heijde-u (vdH-S) u 52.
nedjelji. Uz primarne parametre praćenja efikasnosti, obavljene su i
dodatne procjene uticaja liječenja lijekom Simponi na znakove i simptome
artritisa, radiografskog odgovora, fizičku funkciju i zdravstveni aspekt
kvaliteta života.
Uopšte gledano nisu zabilježene klinički značajne razlike u mjerilima
efikasnosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg, uz
istovremeno primijenjeni MTX do kraja 104. nedelje u GO-FORWARD i
GO-BEFORE ispitivanju kao i do kraja 24. nedelje u GO-AFTER ispitivanju.
U svakoj od studija koje su ispitivale RA, prema dizajnu studije,
pacijenti uključeni u dugoročnu ekstenziju su mogli biti prebačeni s a
doze 50 mg na dozu 100 mg lijeka Simponi na osnovu odluke studijskog
ljekara.
Znaci i simptomi
Ključni rezultati prema ACR kriterijumima za dozu od 50 mg u 14., 24., i
52. nedjelji za ispitivanja GO‑FORWARD, GO-AFTER i GO-BEFORE prikazani
su Tabeli 2 i opisani u nastavku. Odgovori na liječenje primijećeni su
već pri prvoj kontroli (u 4. nedjelji) nakon početne primjene lijeka
Simponi.
U ispitivanju GO-FORWARD od 89 ispitanika koji su randomizovani u grupu
koja je primala Simponi 50 mg i MTX, njih 48 su još uvijek primali ovu
terapiju u 104. nedjelji. Od ovih pacijenata, u 104. nedjelji 40
pacijenata imalo odgovor ACR 20, 33 je imalo odgovor ACR 50 i 24 je
imalo odgovor ACR 70. Među pacijentima koji su ostali uključeni u
studiju i liječeni lijekom Simponi, slične stope odgovora ACR 20/50/70
su zabilježene od 104. nedelje do kraja 256. nedjelje.
U studiji GO‑AFTER, procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20
bio je veći u grupi koja je primala Simponi nego u grupi koja je primala
placebo, bez obzira na navedeni razlog za prekid liječenja prethodnim
TNF blokatorom ili blokatorima.
Tabela 2
Ključni rezultati efikasnosti iz ispitivanja GO‑FORWARD i GO‑AFTER i
GO-BEFORE.
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | GO‑FORWARD | GO‑AFTER | GO‑BEFORE |
| | | | |
| | Aktivni RA uprkos uzimanju MTX | Aktivni RA, prethodno liječen | Aktivni RA, koji prethodno nije |
| | | jednim ili više TNF blokatora | liječen MTX |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Placebo | Simponi | Placebo | Simponi | Placebo | Simponi |
| | | | | | | |
| | + | 50 mg | | 50 mg | + | 50 mg |
| | | | | | | |
| | MTX | + | | | MTX | + |
| | | | | | | |
| | | MTX | | | | MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| n^(a) | 133 | 89 | 150 | 147 | 160 | 159 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti koji su odgovorili na liječenje, % pacijenata |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ACR 20 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14. nedjelja | 33% | 55%* | 18% | 35%* | NP | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 28% | 60%* | 16% | 31% p=0,002 | 49% | 62% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 52. nedjelja | NP | NP | NP | NP | 52% | 60% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 50 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14. nedjelja | 10% | 35%* | 7% | 15% p=0,021 | NP | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 14% | 37%* | 4% | 16%* | 29% | 40% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 52. nedjelja | NP | NP | NP | NP | 36% | 42% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 70 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14. nedjelja | 4% | 14% p=0,008 | 2% | 10% p=0,005 | NP | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 5% | 20%* | 2% | 9% p=0,009 | 16% | 24% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 52. nedjelja | NP | NP | NP | NP | 22% | 28% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| a n se odnosi na randomizovane pacijente; stvarni broj pacijenata koji je bilo moguće ocijeniti za pojedini parametar |
| praćenja može se razlikovati po vremenskim tačkama procjene. |
| |
| * p ≤ 0,001 |
| |
| NP: nije primjenjivo |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanju GO-BEFORE primarna analiza kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oblikom reumatoidnog artritisa (grupe koje su primale kombinaciju
Simponi 50 mg i Simponi 100 mg sa MTX u poređenju sa grupom koja je
primala samo MTX za ACR 50) nije bila statistički značajna u 24.
nedjelji (p=0,053). U 52. nedjelji u cjelokupnoj populaciji, procenat
pacijenata u grupi koja je primala Simponi 50 mg i MTX koji su postigli
ACR odgovor bio je uopšteno veći, ali ne i značajno različit u poređenju
sa grupom koja je primala samo MTX (vidjeti Tabelu 2). Sprovedene su
dodatne analize u podgrupama koje reprezentuju navedene populacije
pacijenata sa teškim, aktivnim i progresivnim reumatoidnim artritisom.
Uopšteno veći efekat Simponi 50 mg i MTX u odnosu na sam MTX pokazan je
u navedenoj populaciji u poređenju sa cjelokupnom populacijom.
U studijama GO‑FORWARD i GO‑AFTER, klinički važni i statistički značajni
odgovori na ljestvici aktivnosti bolesti (Disease Activity Scale -
DAS28) zapaženi su u svakoj prethodno određenoj vremenskoj tački, u 14.
i 24. nedjelji ( p ≤ 0,001). Među pacijentima koji su ostali na terapiji
lijekom Simponi na koju su randomizovani na početku ispitivanja,
odgovori DAS28 su održavani do 104. nedjelje. Među pacijentima koji su
ostali uključeni u studiju i liječeni lijekom Simponi, odgovori DAS28 su
bili slični od 104. nedjelje do kraja 256. nedjelje.
U ispitivanju GO-BEFORE, izmjeren je značajan klinički odgovor,
definisan kao održavanje odgovora ACR 70 tokom kontinuiranog
šestomjesečnog perioda. U 52. nedjelji, 15% pacijenata u grupi koja je
primala Simponi 50 mg + MTX postigli su značajan klinički odgovor u
poređenju sa 7% pacijenata u grupi koja je primala placebo + MTX (p=
0,018).Od 159 ispitanika koji su randomizovani u grupu koja je primala
Simponi 50 mg + MTX, njih 96 su još uvijek primali ovu terapiju u 104.
nedjelji. Od ovih pacijenata,u 104. nedjelji 85 pacijenata imalo odgovor
ACR 20, 66 je imalo odgovor ACR 50 i 53 je imalo odgovor ACR 70. Među
pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i liječeni lijekom
Simponi, slične stope odgovora ACR 20/50/70 su zabilježene od 104. do
kraja 256. nedjelje.
Radiografski odgovor:
U ispitivanju GO-BEFORE za procjenu stepena strukturnih oštećenja
korišćena je promjena u odnosu na početni rezultat na vdH-S skali,
kompozitna skala strukturnih oštećenja koja rendgenski mjeri broj i
veličinu erozija, i stepen sužavanja zglobnih prostora u šakama/ručnim
zglobovima i stopalima. Ključni rezultati za dozu lijeka Simponi od 50
mg u 52. nedjelji prikazani su u Tabeli 3.
Broj pacijenata bez novih erozija ili sa promjenom od početnih rezultata
na cijeloj vdH-S skali ≤ 0 bio je značajno veći u grupi koja je primala
lijek Simponi nego u kontrolnoj grupi (p=0,003). Radiografski efekti
zabilježeni u 52. nedjelji održali su se do 104. nedjelje. Među
pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i liječeni lijekom
Simponi, radiografski odgovori su bili slični od 104. nedjelje do kraja
256. nedjelje.
Tabela 3
Radiografski srednja standardna devijacija promjena od početnog
rezultata na cijeloj vdH-S skali u 52. nedjelji u cjelokupnoj populaciji
GO-BEFORE ispitivanja
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo + MTX | Simponi 50 mg + MTX |
+=========================+=========================+=========================+
| n^(a) | 160 | 159 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupan rezultat |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početni rezultat | 19,7 (35,4) | 18,7 (32,4) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promena u odnosu na | 1,4 (4,6) | 0,7 (5,2) * |
| početni rezultat | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rezultat erozija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početni rezultat | 11,3 (18,6) | 10,8 (17,4) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,7 (2,8) | 0,5 (2,1) |
| početni rezultat | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rezultat sužavanja zglobnih prostora |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početni rezultat | 8,4 (17,8) | 7,9 (16,1) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,6 (2,3) | 0,2 (2,0)** |
| početni rezultat | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) n ukazuje na broj pacijenata |
| |
| * p=0,015 |
| |
| ** p=0,044 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Fizička funkcija i zdravstveni aspekt kvaliteta života
Fizička funkcija i stepen invalidnosti procijenjeni su kao poseban
parametar praćenja ispitivanja u studijama GO‑FORWARD i GO‑AFTER, pomoću
indeksa invalidnosti iz upitnika HAQ DI. U tim ispitivanjima je sa
lijekom Simponi postignuto klinički relevantno i statistički značajno
poboljšanje rezultata HAQ DI u 24. nedjelji u odnosu na početne
vrijednosti, u poređenju s kontrolnom grupom. Među pacijentima koji su
ostali na terapiji lijekom Simponi na koju su randomizovani na početku
ispitivanja, poboljšanje rezultata u upitniku HAQ DI održavano je do
104. nedjelje. Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i
lječeni lijekom Simponi, poboljšanje rezultata HAQ DI je bilo slično od
104. nedjelje do kraja 256. nedjelje
U studiji GO‑FORWARD pokazano je klinički relevantno i statistički
značajno poboljšanje zdravstvenog aspekta kvaliteta života, mjereno
rezultatom fizičke komponente upitnika SF-36 kod pacijenata liječenih
lijekom Simponi i onih koji su primali placebo u 24. nedjelji. Među
pacijentima koji su ostali na terapiji lijekom Simponi na koju su
randomizovani na početku ispitivanja, poboljšanje rezultata u upitniku
SF-36 održavano je do 104. nedjelje. Među pacijentima koji su ostali
uključeni u studiju i lječeni lijekom Simponi, poboljšanje rezultata
fizičke komponente SF-36 je bilo slično od 104. nedjelje do kraja 256.
nedjelje. U studijama GO‑FORWARD i GO‑AFTER zabilježeno je statistički
značajno poboljšanje parametra umora, mjereno ljestvicom umora sistema
upitnika Funkcionalne procjene terapije hroničnih bolesti (FACIT-F).
Psorijatični artritis
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi procijenjeni su u
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju (GO‑REVEAL) na 405 odraslih pacijenata s
aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolna zgloba)
uprkos liječenju nesteroidnim antireumaticima (NSAIL) ili DMARD
terapiji. Bolesnici u toj studiji imali su dijagnozu psorijatičnog
artritisa najmanje 6 mjeseci i najmanje blagi stepen bolesti. Uključeni
su bolesnici sa svakim podtipom psorijatičnog artritisa, uključujući
poliartikularni artritis bez reumatoidnih čvorića (43%), asimetrični
periferni artritis (30%), distalni artritis interfalangealnih zglobova
(15%), spondilitis s perifernim artritisom (11%) i artritis mutilans
(1%). Nije bilo dozvoljeno prethodno liječenje TNF blokatorima. Lijek
Simponi ili placebo primijenjeni su subkutano svake 4 nedjelje.
Pacijenti su nasumice podijeljeni u grupe koje su primale placebo, lijek
Simponi 50 mg ili lijek Simponi 100 mg. Pacijenti koji su primali
placebo prebačeni su da primaju Simponi 50 mg nakon 24. nedjelje.
Pacijenti su uključeni u otvoren, dugotrajni nastavak ispitivanja u 52.
nedjelji. Otprilike 48% pacijenata nastavilo je da prima stabilne doze
metotreksata (≤ 25 mg/nedjeljno). Primarni parametri praćenja
efikasnosti bili su procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20
u 14. nedjelji i promjena u odnosu na početni rezultat na cjelokupnoj
vhH-S skali modifikovanoj za PsA u 24. nedjelji.
U cjelini, nisu zabilježene klinički značajne razlike u pogledu
efikasnosti između režima doziranja od 50 mg i 100 mg za lijek Simponi
do kraja 104. nedjelje. Prema dizajnu studije, pacijenti uključeni u
dugoročnu ekstenziju mogli su biti prebačeni sa doze 50 mg na dozu 100
mg lijeka Simponi na osnovu odluke studijskog ljekara.
Znaci i simptomi
Najvažniji rezultati za dozu od 50 mg u 14. i 24. nedjelji prikazani su
u Tabeli 4 i opisani u daljem tekstu.
Tabela 4
Ključni rezultati efikasnosti iz studije GO‑REVEAL
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo | Lijek Simponi |
| | | |
| | | 50 mg* |
+=========================+=========================+=========================+
| n^(a) | 113 | 146 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su odgovorili na liječenje, % pacijenata |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 20 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 9 % | 51 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 12 % | 52 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 50 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 2 % | 30 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 4 % | 32 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 70 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 1 % | 12 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 1 % | 19 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI^(b) 75^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 3 % | 40 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 1 % | 56 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * p < 0,05 za sva poređenja; |
| |
| a n se odnosi na randomizovane pacijente; stvarni broj pacijenata koji je |
| bilo moguće ocijeniti za svaki pojedini parametar praćenja efikasnosti |
| može se razlikovati po vremenskim tačkama procjene. |
| |
| b Psoriasis Area and Severity Index |
| |
| c na temelju podgrupe pacijenata s površinom tijela zahvaćenom psorijazom |
| (BSA) ≥ 3% na početku ispitivanja, 79 pacijenata (69,9%) u grupi koja je |
| primala placebo i 109 (74,3%) u grupi koja je primala Simponi 50 mg. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Odgovori su zabilježeni na prvom kontrolnom pregledu nakon početne
primjene lijeka Simponi (4. nedjelja). Slični odgovori ACR 20 u 14.
nedjelji zapaženi su kod pacijenata sa poliartikularnim artritisom bez
reumatoidnih čvorića i s asimetričnim perifernim artritisom. Broj
pacijenata sa drugim podtipovima psorijatičnog artritisa bio je premalen
da bi omogućio racionalnu procjenu. Zabilježeni odgovori u grupama
liječenim lijekom Simponi bili su slični kod pacijenata koji su
istovremeno primali MTX i u onih koji ga nisu uzimali. Od 146 pacijenata
koji su randomizovani u grupu koja je primala Simponi 50 mg, njih 70 su
još uvijek primali ovu terapiju u 104. nedjelji. Od ovih 70 pacijenata,
64 pacijenta je imalo odgovor ACR 20, 46 je imalo odgovor ACR 50 i 31
pacijent je imao odgovor ACR 70. Među pacijentima koji su ostali
uključeni u studiju i liječenih lijekom Simponi, slične stope odgovora
ACR 20/50/70 su zabilježene od 104. nedjelje do kraja 256. nedjelje.
Statistički značajni odgovori na DAS28 takođe su zabilježeni u 14. i 24.
nedjelji (p < 0,05).
Kod pacijenata liječenih lijekom Simponi zapažena su poboljšanja
parametara periferne aktivnosti psorijatičnog artritisa (npr. broja
otečenih zglobova, broja bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitisa i
entezitisa) u 24. nedjelji. Liječenje lijekom Simponi dovelo je do
značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procijenjene upitnikom HAQ DI,
kao i do značajnog poboljšanja zdravstvenog aspekta kvaliteta života,
mjereno sabiranjem bodova za fizičku i psihičku komponentu upitnika
SF-36. Od pacijenata koji su ostali na terapiji lijekom Simponi, a na
koju su randomizovani na početku ispitivanja, DAS28 i HAQ odgovori su
održani do 104. nedjelje. Među pacijentima koji su ostali uključeni u
studiju i liječeni lijekom Simponi, odgovori DAS28 i HAQ DI su bili
slični od 104. nedjelje do kraja 256. nedjelje.
Radiografski odgovor
Strukturalno oštećenje obje šake i stopala procjenjivano je radiografski
na osnovu promjene u odnosu na početnu vrijednost vdH-S skora, koji je
modifikovan za PsA dodavanjem i distalnih interfalangealnih zglobova
šake (DIP).
Liječenje lijekom Simponi u dozi od 50 mg smanjilo je stopu progresije
perifernog oštećenja zglobova u poređenju sa placebo tretmanom u 24.
nedjelji, kao mjera promjene od početnih rezultata u ukupnoj
modifikovanoj vdH-S ocjeni (srednja vrijednost ± SD rezultat je 0,27 ±
1,3 u placebo grupi u poređenju sa -0.16 ± 1.3 u Simponi grupi; p =
0,011). Od 146 pacijenata koji su randomizovani na lijek Simponi 50 mg,
u 52. nedjelji su radiografski podaci bili dostupni za 126 pacijenata,
od kojih 77 % nije pokazalo nikakav napredak u odnosu na početnu
vrijednost. U 104. nedjelji, radiografski podaci su bili dostupni za 114
pacijenata, i 77 % nije pokazalo napredak u odnosu na početnu
vrijednost. Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i
liječeni lijekom Simponi, slični procenti pacijenata nijesu pokazali
radiografsku progresiju u odnosu na početni nivo od 104. nedjelje do
kraja 256. nedjelje.
Aksijalni spondiloartritis
Ankilozirajući spondilitis
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi procijenjeni su u
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebo-kontroliranom ispitivanju (GO‑RAISE) na 356 odraslih pacijenata
s aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (definisanim rezultatom ≥ 4
prema Bath indeksu aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa [BASDAI] i
rezultatom ≥ 4 na vizuelnoj analognoj skali (VAS) za ukupnu jačinu bola
u kičmi od 0-10 cm). Pacijenti uključeni u ovu studiju imali su aktivni
oblik bolesti uprkos postojećem ili prethodnom liječenju nesteroidnim
antireumaticima ili terapiji DMARD i nisu nikada prije liječeni TNF
blokatorima. Lijek Simponi ili placebo primijenjeni su subkutano svake 4
nedjelje. Pacijenti su nasumice podijeljeni u grupe koje su primale
placebo, lijek Simponi 50 mg ili lijek Simponi 100 mg i mogli su
nastaviti s istovremenom DMARD terapijom (MTX, SSZ i/ili HCQ). Primarni
parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata koji su
postigli odgovor ASAS 20 na ljestvici studijske grupe za ocjenu
ankilozirajućeg spondilitisa (ASAS) u 14. nedjelji. Prikupljeni su i
analizirani podaci o djelotvornosti s kontrolom placeba do 24. nedjelje.
Najvažniji rezultati za dozu od 50 mg prikazani su u Tabeli 5 i opisani
u daljem tekstu. Opšte uzevši, nisu zapažene klinički značajne razlike u
mjerilima efikasnosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i
100 mg do kraja 24. nedjelje. Prema dizajnu studije, pacijenti uključeni
u dugoročnu ekstenziju studije su mogli biti prebačeni sa doze 50 mg na
dozu 100 mg lijeka Simponi na osnovu odluke studijskog lijekara.
Tabela 5
Ključni rezultati efikasnosti iz studije GO‑RAISE.
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| | Placebo | Lijek Simponi |
| | | |
| | | 50 mg* |
+=========================+============================+=========================+
| n^(a) | 78 | 138 |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su odgovorili na liječenje, % pacijenata |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| ASAS 20 |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 22% | 59% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 23% | 56% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| ASAS 40 |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 15% | 45% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 15% | 44% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| ASAS 5/6 |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 8% | 50% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 13% | 49% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| * p ≤ 0,001 za sva poređenja |
| |
| ^(a) n se odnosi na randomizovane pacijente; stvarni broj pacijenata koje je |
| bilo moguće ocijeniti za pojedinačni parametar praćenja efikasnosti može se |
| razlikovati po vremenskim tačkama procjene. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i liječeni lijekom
Simponi , procenti pacijenata sa odgovorima ASAS 20 i ASAS 40 su bili
slični od 24. nedjelje do kraja 256. nedjelje.
U 14. i 24. nedjelji zabilježeni su statistički značajni odgovori i za
BASDAI 50, 70 i 90 (p ≤ 0,017). Poboljšanja u ključnim mjerilima
aktivnosti bolesti zabilježena su na prvom kontrolnom pregledu nakon
početne primjene lijeka Simponi (4. nedjelje) i održala su se do 24.
nedjelje. Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i liječeni
lijekom Simponi, zabilježene su slične stope promjena u odnosu na
početne vrijednosti BASDAI od 24. nedjelje do kraja 256. nedjelje. Kod
pacijenata je zabilježena konzistentna efikasnost bez obzira na DMARD
terapiju (MTX, sulfasalazin i/ili hidroksihlorohin), status antigena
HLA‑B27, ili početnog nivoa CRP, kako je procijenjeno odgovorima ASAS 20
u 14. nedjelji.
Liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke
funkcije, procijenjene promjenama u odnosu na početne vrijednosti Bath
indeksa funkcije u ankilozirajućem spondilitisu (BASFI) u 14. i 24.
nedjelji. Zdravstveni aspekt kvaliteta života, mjereno sabiranjem bodova
za fizičku komponentu upitnika SF-36, takođe je bio značajno poboljšan u
14. i 24. nedjelji. Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju
i liječeni lijekom Simponi, poboljšanja fizičke komponente i
zdravstvenog aspekta kvaliteta života su bili slični od 24. do kraja
256. nedjelje.
Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza
GO‑AHEAD
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi ispitana je u multicentričnoj,
randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
(GO-AHEAD) kod 197 odraslih pacijenata sa teškim aktivnim nr-Axial SpA
(definisano kao oni pacijenti koji zadovoljavaju kriterijum za aksijalni
spondiloartritis u ASAS klasifikaciji ali ne zadovoljavaju New York
kriterijum za ankilozirajući spondiloartritis). Pacijenti uključeni u
ovu studiju imali su aktivnu bolest (definisao kao BASDAI ≥ 4 i VAS
(Visual Analogue Scale) za ukupni bol u leđima ≥ 4, svaki na skali do
0-10 cm), uprkos trenutnoj ili prethodnoj terapiji NSAIL, i koji
prethodno nijesu bili na terapiji biološkim ljekovima uključujuči
anti-TNF terapiju. Pacijenti su randomizovani da primaju placebo ili
Simponi 50 mg subkutano svake 4 nedjelje. U 16-toj nedjelji, pacijenti
su uključeni u otvoreni period studije u kome su svi pacijenti primali
50 mg lijeka Simponi subkutano svake 4 nedjelje do 48. nedjelje sa
procjenom efikasnosti izvršenoj tokom 52. nedjelje i praćenjem
bezbjednosnog profila tokom 60. nedjelje. Približno 93% pacijenta koji
su primali lijek Simponi na početku ekstenzije otvorene studije (16.
nedjelja) su ostali na terapiji do kraja ispitivanja (52. nedjelja).
Analize su izvršene za sve liječene pacijente (All Treated, AT, N=197) i
pacijente sa objektivnim znacima inflamacije (OSI, Objective Signs of
Inflammation, N=158, definisano preko povišenih vrijednosti CRP i/ili
potvrđenim sakroilitisom na MRI). Placebo kontrolisani podaci o
efikasnosti su sakljupljani i analizirani do 16. nedjelje. Primarni
parametar praćenja efikasnosti studije bio je procent pacijenata koji su
postigli ASAS 20 odgovor u 16. nedjelji. Ključni rezultati su prikazani
u tabeli 6 i opisani niže u tekstu.
Tabela 6
Ključni rezultati efikasnosti iz studije GO-AHEAD u 16. nedjelji
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poboljšanje u znacima i simptomima |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Populacija svih liječenih pacijenata | Populacija sa objektivnim znacima |
| | (AT) | inflamacije (OSI) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo | Simponi 50 mg | Placebo | Simponi 50 mg |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| n^(a) | 100 | 97 | 80 | 78 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti koji su odgovorili na liječenje, % pacijenata |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS 20 | 40% | 71%** | 38% | 77%** |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS 40 | 23% | 57%** | 23% | 60%** |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS 5/6 | 23% | 54%** | 23% | 63%** |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS parcijalna | 18% | 33%* | 19% | 35%* |
| remisija | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASDAS-C ^(b) | 13% | 33%* | 16% | 35%* |
| < 1.3 | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| BASDAI 50 | 30% | 58%** | 29% | 59%** |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Inhibicija inflamacije u sakroilijačnim zglobovima mjereno preko MRI |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo | Simponi 50 mg | Placebo | Simponi 50 mg |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| n ^(C) | 87 | 74 | 69 | 61 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srednja promjena | ‑0.9 | ‑5.3** | ‑1.2 | ‑6.4** |
| u SPARCC^(d) MRI | | | | |
| | | | | |
| rezultatu za | | | | |
| sakroilijačne | | | | |
| zglobove | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) n reflektuje randomizovane i liječene pacijente |
| |
| ^(b) Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (AT‑Placebo, N = 90; |
| AT‑Simponi 50 mg, N = 88; OSI‑Placebo, N = 71; OSI‑Simponi 50 mg, N = 71) |
| |
| ^(c) n reflektuje broj pacijenata sa nalazima MRI na početku studije i u 16. nedjelji |
| |
| ^(d) SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) |
| |
| ** p < 0.0001 za Simponi vs placebo poređenje |
| |
| * p < 0.05 za Simponi vs placebo poređenje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Statistički značajno poboljšanje u znacima i simptomima teškog aktivnog
aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza pokazano je kod
pacijenata liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u poređenju sa
placebom u 16. nedjelji (tabela 6). Poboljšanje je primijećeno pri prvoj
procjeni (u 4. nedjelji) nakon inicijalne primjene lijeka Simponi.
SPARCC rezultat mjeren preko magnetne rezonance pokazao je statistički
značajno smanjenje inflamacije u sakroilijačnim zglobovima u 16.
nedjelji kod pacijenata liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u
poređenju sa placebom (tabela 6). Bol procijenjen ukupnim bolom u leđima
(Total Back Pain) i noćnim bolom u leđima (Nocturnal Back Pain) VAS, i
aktivnošću bolesti mjereno preko ASDAS-C takođe je pokazao statistički
značajno poboljšanje u odnosu na početni nivo u 16. nedjelji kod
pacijenata koji su primali lijek Simponi u poređenju sa placebom (p <
0.0001).
Statistički značajno poboljšanje u pokretljivosti kičme procijenjeno
preko BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) i fizičkim
funkcijama procijenjeno preko BASFI pokazano je kod pacijenata liječenih
lijekom Simponi u dozi od 50 mg u poređenju sa placebom (p < 0.0001).
Pacijenti liječeni lijekom Simponi imali su značajno veće poboljšanje u
kvalitetu života vezanom za zdravlje precijenjeno preko ASQoL, EQ-5D kao
i fizičkim i mentalnim komponentama SF-36 upitnika, i imali su značajno
veće poboljšanje u produktivnosti, procijenjeno većim smanjenjem
sveukupnog radnog oštećenja i oštećenja aktivnosti procijenjeno preko
WPAI upitnika u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.
Za sve primarne ciljeve opisane u tekstu iznad, statistički značajni
rezultati pokazani su i u populaciji sa objektivnim znacima inflamacije
(OSI) u 16. nedjelji.
Kod populacija svih liječenih pacijenata (AT) i populacije sa
objektivnim znacima inflamacije (OSI), poboljšanje u znacima i
simptomima, spinalna pokrenost, fizička funkcija, kvaliteta života i
produktivnost koji su primijećeni u 16. nedjelji kod pacijenata koji su
na terapiji lijeka Simponi 50mg se nastavilo i kod onih koji su ostali u
studiji u 52. nedjelji.
GO‑BACK
Efikasnost i bezbjednost nastavka liječenja golimumabom (uz punu ili
smanjenu učestalost doziranja) u odnosu na prekid liječenja procijenjene
su kod odraslih pacijenata (starosti od 18-45 godina) sa aktivnim
nr-Axial SpA koji su postigli održanu remisiju tokom 10 mjeseci
otvorenog liječenja sa lijekom Simponi primijenjenog jednom mjesečno
(GO-BACK ispitivanje). Pogodni pacijenti (oni koji su postigli klinički
odgovor do 4. mjeseca i imali status neaktivne bolesti (ASDAS rezultat <
1,3) i u 7. i u 10. mjesecu) koji su ušli u fazu dvostruko slijepog
prekida liječenja randomizovani su za nastavak liječenja lijekom Simponi
jednom mjesečno (puni režim liječenja, N = 63), jednom svaka 2 mjeseca
(redukovani režim liječenja, N = 63) ili za primjenu placeba jednom
mjesečno (prekid liječenja, N = 62) tokom približno 12 mjeseci.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio pacijenata bez
pogoršanja aktivnosti bolesti. Pacijenti kod kojih je došlo do
pogoršanja bolesti, tj. oni kojima je pri 2 uzastopne procjene izmjeren
ili apsolutni ASDAS rezultat ≥ 2,1 ili povećanje ASDAS rezultata nakon
prekida liječenja za ≥ 1,1 bod u odnosu na rezultat iz 10. mjeseca
(završetak perioda otvorenog liječenja), ponovno su počeli da primaju
lijek Simponi jednom mjesečno u fazi otvorenog ponovnog liječenja da bi
se okarakterisao klinički odgovor.
Klinički odgovor nakon dvostruko slijepog prekida liječenja
Među 188 pacijenata sa neaktivnom bolešću koji su primili najmanje jednu
dozu u sklopu dvostruko slijepog liječenja, značajno (p < 0,001) veći
udeo pacijenata nije doživio pogoršanje bolesti uz nastavak liječenja
lijekom Simponi, bilo u punom (84,1%) ili redukovanom (68,3%) režimu
liječenja, u poređenju sa prekidom liječenja (33,9%) (Tabela 7).
Tabela 7
Analiza udjela učesnika bez pogoršanja bolesti^(a)
Potpuni skup podataka za analizu (2. period – dvostruko slijepo)
+:-------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | | | Razlika u odnosu na placebo (%) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Liječenje | n/N | % | Procjena | p‑vrijednost^(b) |
| | | | (95% CI)^(b) | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| GLM s.c. 1 x | 53/63 | 84,1 | 50,2 (34,1; 63,6) | < 0,001 |
| mjesečno | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| GLM s.c. svaka | 43/63 | 68,3 | 34,4 (17,0; 49,7) | < 0,001 |
| 2 mjeseca | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo | 21/62 | 33,9 | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potpuni skup podataka za analizu uključuje sve randomizovane učesnike koji su postigli status |
| neaktivne bolesti u 1. periodu i primili najmanje jednu dozu u sklopu dvostruko slijepog, |
| ispitivanog liječenja. |
| |
| ^(a) Definisano kao apsolutni ASDAS rezultat ≥ 2,1 ili povećanje ASDAS rezultata nakon prekida |
| liječenja za ≥ 1,1 bod u odnosu na rezultat iz 10. mjeseca (posjeta br. 23) pri 2 uzastopne |
| posjete. |
| |
| ^(b) Stopa greške tipa I u višestrukim poređenjima terapija (GLM s.c. 1 x mjesečno naspram placeba |
| i GLM s.c. jedanput svaka 2 mjeseca naspram placeba) kontrolisana je primjenom sekvencijalnog |
| (eng. step-down) postupka testiranja. Dobijena je na osnovu stratifikovane Miettinen-ove i |
| Nurminen-ove metode, pri čemu je faktor stratifikacije bio nivo CRP‑a (> 6 mg/L ili ≤ 6 mg/L). |
| |
| Za učesnike koji su učešće u 2. periodu prekinuli prevremeno i prije pogoršanja smatra se da su |
| imali pogoršanje. |
| |
| N = ukupan broj učesnika; n = broj učesnika bez pogoršanja; GLM = golimumab; s.c. = supkutano. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Razlika u vremenu do prvog pogoršanja bolesti između grupe koja je
prekinula liječenje i svake od grupa koje su nastavile liječenje lijekom
Simponi prikazana je na Slici 1 (log‑rang p < 0,0001 za svako
poređenje). U grupi koja je primala placebo, pogoršanja su započela
približno 2 mjeseca poslije prestanka liječenja lijekom Simponi, a
većina pogoršanja se javila unutar 4 mjeseca od prekida liječenja
(Slika 1).
Slika 1: Kaplan-Meier-ova analiza vremena do prvog pogoršanja bolesti
[A picture containing text, diagram, line Description automatically
generated]
Klinički odgovor na ponovno liječenje zbog pogoršanja bolesti
Klinički odgovor je definisan kao poboljšanje BASDAI rezultata za
≥ 2 boda ili ≥ 50% u odnosu na srednju vrijednost 2 uzastopna BASDAI
rezultata koja se pripisuju pogoršanju bolesti. Od 53 učesnika koja su
primala redukovan režim liječenja ili prekinula liječenje i imala
potvrđeno pogoršanje bolesti, 51 (96,2%) je ostvarilo klinički odgovor
na lijek Simponi unutar prva 3 mjeseca od ponovnog uvođenja liječenja,
premda je manji broj njih (71,7%) uspio da održi odgovor tokom sva 3
mjeseca.
Ulcerozni kolitis
Efikasnost lijeka Simponi ispitana je u dvije randomizirane, dvostruko
slijepe, placebo kontrolisane kliničke studije kod odraslih pacijenata.
U ispitivanju uvodne terapije (PURSUIT-Induction) procjenjivani su
pacijenti sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa
(Mayo skor 6 do 12; endoskopski podskor ≥ 2) koji nijesu na odgovarajući
način odgovorili ili nijesu podnosili konvencionalnu terapiju, ili su
bili zavisni od kortikosteroida. U dijelu ispitivanja namijenjenom
potvrđivanju doze, 761 pacijent randomiziran je u grupu koja je u 0.
nedjelji primila Simponi u subkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u 2.
nedjelji dozu od 200 mg, ili u grupu koja je u 0. nedjelji primila
Simponi u subkutanoj dozi od 200 mg, a zatim u 2. nedjelji dozu od 100
mg ili u grupu koja je i u 0. i u 2.nedjelji primila subkutanu dozu
placeba. Bila je dozvoljena istovremena primjena stabilnih doza
peroralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora. U tom
ispitivanju je ocjenjena efikasnost lijeka Simponi do 6 nedjelje
terapije.
Rezultati ispitivanja terapije održavanja (PURSUIT-Maintenance)
temeljili su se na procjeni 456 pacijenata koji su ostvarili klinički
odgovor na prethodnu uvodnu terapiju lijekom Simponi. Pacijenti su
randomizirani u grupu koja je svake 4 nedelje primala subkutanu dozu
lijeka Simponi od 50 mg, 100 mg ili placebo. Bila je dozvoljena
istovremena primjena stabilnih doza peroralnih aminosalicilata i/ili
imunomodulatora. Primjena kortikosteroida morala se postupno smanjivati
na početku ispitivanja terapije održavanja. U tom ispitivanju je
ocijenjena efikasnost lijeka Simponi do 54. nedjelje terapije. Pacijenti
koji su završili studiju održavanja tokom 54. nedjelje su nastavili sa
terapijom u produžetku studije, sa procjenom efikasnosti tokom nedjelje
216. Procjena efikasnosti u produžetku studije se zasnivala na
promjenama u upotrebi koritkosteroida,po globalnoj procjeni ljekara
(Physician’s Global
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| PURSUIT – Induction |
+=====================+:===================:+:===================:+:===================:+
| | Placebo | Simponi |
| | | |
| | N=251 | 200/100 mg |
| | | |
| | | N=253 |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| % Pacijenata |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa | 30% | 51%** |
| kliničkim odgovorom | | |
| u 6. nedjelji^(a) | | |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa | 6% | 18%** |
| kliničkom remisijom | | |
| u 6. nedjelji^(b) | | |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa | 29% | 42%** |
| zaceljenjem | | |
| sluznice u 6. | | |
| nedjelji^(c) | | |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| PURSUIT – Maintenance |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Placebo^(d) | Simponi | Simponi |
| | | | |
| | N=154 | 50 mg | 100 mg |
| | | | |
| | | N=151 | N=151 |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| % Pacijenata | | | |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Održavanje odgovora | 31% | 47%* | 50%** |
| (Pacijenti sa | | | |
| kliničkim odgovorom | | | |
| do 54 nedjelje)^(e) | | | |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Održana remisija | 16% | 23%^(g) | 28%* |
| (pacijenti sa | | | |
| kliničkom remisijom | | | |
| u 30. i 54. | | | |
| nedjelji)^(f) | | | |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | N = broj pacijenata | |
| | | |
| | ** p ≤ 0,001 | |
| | | |
| | * p ≤ 0,01 | |
| | | |
| | ^(a) Definisano kao smanjenje Mayo skora za ≥ 30% i ≥ 3 boda u odnosu | |
| | na početnu vrijednost, uz smanjenje podskora rektalnog krvarenja za ≥ | |
| | 1 ili podskor rektalnog krvarenja 0 ili 1. | |
| | | |
| | ^(b) Definisano kao Mayo skor ≤ 2 boda, pri čemu nijedan podskor | |
| | nije > 1 | |
| | | |
| | ^(c) Definisano kao endoskopski podskor 0 ili 1 u sklopu Mayo skora. | |
| | | |
| | ^(d) Samo uvodna terapija lijekom Simponi. | |
| | | |
| | ^(e) Kod pacijenata se aktivnost ulceroznog kolitisa ocjenjivala | |
| | svake 4 nedjelje djelimičnim Mayo skorom (gubitak odgovora potvrđen | |
| | je endoskopijom). Dakle, pacijent s održanim odgovorom imao je | |
| | kontinuiran klinički odgovor pri svakoj procjeni do 54. nedjelje | |
| | liječenja. | |
| | | |
| | ^(f) Pacijent je morao biti u remisiji i u 30. i u 54. nedjelji (bez | |
| | znakova gubitka odgovora u bilo kojem trenutku do 54. nedjelje | |
| | liječenja) kako bi postigao trajnu remisiju. | |
| | | |
| | ^(g) Među pacijentima tjelesne težine manje od 80 kg, održana | |
| | klinička remisija primijećena je u većem udjelu kod pacijenata koji | |
| | su primali terapiju održavanja u dozi od 50 mg nego kod pacijenata | |
| | koji su primali placebo. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Assessment (PGA)) o aktivnosti bolesti i poboljšanju u kvalitetu života
merenoj na osnovu Upitnika o
inflamatornom oboljenju crijeva (Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire (IBDQ).
Tabela 8
Ključni rezultati efikasnosti iz ispitivanja PURSUIT – Induction i
PURSUIT – Maintenance
Veći broj pacijenata liječenih lijekom Simponi pokazao je održivo
zaceljenja sluznice (pacijenti sa zaceljenjem sluznice i u 30. i u 54.
nedelji) u dozi od 50 mg (42%, nominalna p-vrednost < 0,05) i 100 mg
(42%, p < 0,005) nego kod pacijenata koji su primali placebo (27%).
Među 54% pacijenata (247/456) koji su na početku ispitivanja
PURSUIT-Maintenance istovremeno primali kortikosteroide, održiv klinički
odgovor do 54. nedjelje bez istovremene primjene kortikosteroida u 54.
nedjelji zabilježen je u većem odnosu kod pacijenata koji su primali
lijek u dozi od 50 mg (38%, 30/78) i 100 mg (30%, 25/82) u odnosu na
pacijente koji su primali placebo (21%, 18/87). Udio pacijenata koji su
prestali sa primjenom kortikosteroida do 54. nedjelje terapije bio je
veći u grupama koje su primale lijek u dozi od 50 mg (41%, 32/78) i 100
mg (33%, 27/82) u odnosu na grupu koja je primala placebo (22%, 19/87).
Među pacijentima koji su uključeni u produžetak studije, udeo pacijenata
koji je ostao na terapiji bez kortikosteroida je generalno održavan
tokom 216. nedjelje.
Pacijenti koji nijesu postigli klinički odgovor u 6. nedjelji u studiji
PURSUIT-Induction su u studiji PURSUIT-maintenance primali Simponi u
dozi od 100 mg svake 4 nedjelje. U 14. nedjelji ispitivanja, 28%
pacijenata je dostigao odgovor definisan parcijalnim Mayo skorom
(smanjenjem za ≥ 3 boda u odnosu na rezultat na početku uvodne
terapije). Klinički ishodi zapaženi kod ovih pacijenata u 54. nedjelji
su bili slični kliničkim ishodima prijavljenim kod pacijenata koji su
postigli klinički odgovor u 6. nedjelji.
Simponi je u 6. nedjelji značajno poboljšao kvalitet života, mjereno
promjenom u odnosu na početnu vrijednost mjere specifične za bolest,
upitniku IBDQ (upitnik za zapaljenske bolesti crijeva). Među pacijentima
koji su primali terapiju održavanja lijekom Simponi poboljšanje
kvaliteta života mjereno upitnikom IBDQ održalo se do 54. nedjelje.
Približno 63% pacijenata koji su primali lijek Simponi na početku
ekstenzije studije (56. nedjelja) su ostali na terapiji do kraja studije
(posljednja primjena golimumaba je bila u 212. nedjelji).
Imunogenost
U studijama faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i
ankilozirajućem spondilitisu do 52. nedjelje, antitijela na golimumab,
od kojih su gotovo sva djelovala neutralizirajuće in vitro, otkrivena su
enzimskim imunoodređivanjem (engl. enzyme immunoassay, EIA) kod 5%
pacijenata (105/2062) liječenih golimumabom. Slične stope dobijene su u
svim reumatološkim indikacijama. Istovremeno liječenje metotreksatom
rezultiralo je manjim udjelom pacijenata s antitijelima na golimumab
(oko 3% [41/1235]), u poređenju s pacijentima koji uz golimumab nisu
primali MTX (8% [64/827]).
Kod aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza, antitijela na
golimumab su detektovana EIA metodom kod 7% (14/193) pacijenata
liječenih golimumabom do 52. nedjelje.
U studijama faze II i III kod ulceroznog kolitisa do 54. nedjelje,
antitijela na golimumab su identifikovana EIA metodom kod 3% (26/946)
pacijenata na terapiji golimumabom. 68% (21/31) pacijenata pozitivnih na
antitijela su imali neutrališuća antitijela in vitro. Terapija sa
istovremenom primjenom imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i
metotreksat) rezultirala je u manjem procentu pacijenata sa antitjielima
na golimumab u poređenju sa rezultatom kod pacijenata koji su primali
golimumab bez imunomodulatora (1% (4/308) naspram 3% (22/638)).
Pacijenti koji su učestvovali u ekstenziji studije i čiji su se uzorci
mogli procijeniti tokom 228. nedjelje, antitijela na golimumab su
detektovana kod 4% (23̸604) pacijenata na terapiji golimumabom. 82%
(18/22) od pacijenata koji su imali pozitivna antitijela imali su
neutrališuća antitijela in vitro.
Za otkrivanje antitijela na golimumab u studiji sprovedenoj kod
pacijenata sa pJIA koristila se EIA metoda otporna na lijek. Zbog veće
osjetljivosti i poboljšane otpornosti na lijek, očekivalo se da će se
EIA metodom otpornom na lijek utvrditi veća incidenca antitijela na
golimumab nego EIA metodom. U studiji faze III kod pacijenata sa pJIA,
do 48. nedelje su EIA metodom otpornom na lijek otkrivena su antitijela
na golimumab kod 40% (69/172) djece liječene golimumabom, od kojih je
većina imala titar niži od 1:1000. Uticaj na koncentracije golimumaba u
serumu primijećen je pri titrima > 1:100, dok uticaj na efikasnost nije
primijećen do titara > 1:1000, iako je broj djece sa titrima > 1:1000
bio nizak (N = 8). Među djecom koja su bila pozitivna na antitijela na
golimumab, njih 39% (25/65) imalo je neutralizujuća antitijela. Budući
da se uglavnom radilo o niskim titrima antitijela, veća incidenca
antitijela otkrivena EIA metodom otpornom na lijek nije imala vidljivog
uticaja na nivoe lijeka, efikasnost i bezbjednost pa stoga ne
predstavlja nikakav novi bezbjednosni signal.
Prisustvo antitijela na golimumab može povećati rizik od reakcija na
mjestu injekcije (vidi poglavlje 4.4); međutim, mali broj pacijenata s
pozitivnim nalazom antitijela na golimumab ograničava mogućnost
donošenja konačnih zaključaka o povezanosti nastanka antitijela na
golimumab i kliničke efikasnosti, odnosno mjera bezbjednosti.
Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini proizvod i
pojedine testove, nije primjereno upoređivati incidencu antitijela s
incidencom pri upotrebi drugih ljekova.
Pedijatrijska populacija
Poliartikularni juvenilini idiopatski artritis
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi procijenjene su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja
je uključivala fazu ukidanja aktivne terapije (engl. withdrawal study)
(GO-KIDS), sprovedenom kod 173 djece (uzrasta od 2 do 17 godina) sa
aktivnim pJIA i najmanje 5 aktivnih zglobova koji nijesu ostvarili
odgovarajući odgovor na MTX. U studiju su bila uključena djeca sa JIA
poliartikularnog toka (poliartritis pozitivan ili negativan na
reumatoidni faktor , prošireni oligoartritis, juvenilni psorijatični
artritis ili sistemski JIA bez trenutnih sistemskih simptoma). Medijana
broja aktivnih zglobova na početku studije iznosila je 12, a medijana
CRP-a 0,17 mg/dL.
Prvi dio studije sastojao se od 16-nedjeljne otvorene faze u kojoj je
173 uključene djece primalo lijek Simponi u dozi od 30 mg/m² (maksimalno
50 mg), primijenjenoj supkutano svake 4 nedjelje, i MTX. 154 djece koja
su postigla odgovor ACR Ped (ACR pediatric) 30 u 16. nedjelji ušlo je u
drugi dio studije, fazu randomizovanog ukidanja aktivne terapije, u
kojoj se primjenjivao lijek Simponi u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50
mg) + MTX ili placebo + MTX svake 4 nedjelje. Nakon pogoršanja bolesti
djeca su primala lijek Simponi u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50 mg) +
MTX. U 48. nedjelji, djeca su ušla u dugotrajan produžetak studije.
Djeca uključena u ovu studiju postigla su odgovore ACR Ped 30, 50, 70 i
90 već u 4. nedjelji.
U 16. nedjelji 87% djece je postiglo odgovor ACR Ped 30, njih 79%
odgovor ACR Ped 50, 66% odgovor ACR Ped 70, a 36% odgovor ACR Ped 90. U
16. nedelji, 34% djece imalo je neaktivnu bolest, koja se definisala kao
prisutnost svih sljedećih elemenata: nijedan zglob zahvaćen aktivnim
artritisom; bez povišene temperature, osipa, serozitisa, splenomegalije,
hepatomegalije ili generalizovne limfadenopatije koja bi mogla da se
pripiše JIA; bez aktivnog uveitisa; normalna brzina sedimentacije
eritrocita (engl. erythrocyte sedimentation rate, ESR) (< 20 mm/sat) ili
normalna vrednost CRP-a (< 1,0 mg/dL); ljekareva opšta ocjena aktivnosti
bolesti (VAS ≤ 5 mm); trajanje jutarnje ukočenosti < 15 minuta.
U 16. nedjelji, sve komponente odgovora ACR Ped su pokazivale klinički
značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9
Poboljšanje komponenata odgovora ACR Ped od početka ispitivanja do 16.
nedelje^(a)
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Medijana procenta poboljšanja |
+=============================================+:===================================:+
| | Simponi 30 mg/m² |
| | |
| | n^(b) = 173 |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ljekareva opšta ocena bolesti | 88% |
| (VAS^(c) 0-10 cm) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukupno blagostanje prema opštoj ocjeni | 67% |
| ispitanika/roditelja (VAS 0-10cm) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj aktivnih zglobova | 92% |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj zglobova s ograničenom pokretljivošću | 80% |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Fizička funkcija prema CHAQ rezultatu^(d) | 50% |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| ESR (mm/h)^(e) | 33% |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| ^(a) početak ispitivanja = 0. nedelja |
| |
| ^(b) “n” označava broj uključenih pacijenata |
| |
| ^(c) VAS: vizualna analogna skala |
| |
| ^(d) CHAQ (Child Health Assessment Questionaire) = upitnik za ocenu zdravlja dece |
| |
| ^(e) ESR (mm/h): brzina sedimentacije eritrocita (milimetara na sat) |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Primarni cilj studije, udio djece koja su postigla odgovor ACR Ped 30 u
16. nedjelji i koja nijesu doživjela pogoršanje bolesti između 16. i 48.
nedjelje, nije postignut. Većina djece nije doživela pogoršanje bolesti
između 16. i 48. nedjelje (59% u grupi koja je primala Simponi i MTX i
53% u grupi koja je primala placebo i MTX; p-vrijednost = 0,41).
U prethodno definisanoj podgrupi za analizu primarnog cilja studija, a
prema početnim vrijednostima CRP-a (≥ 1 mg/dL naspram < 1 mg/dL)
pokazale su više stope pogoršanja bolesti u grupi ispitanika koja je
primala placebo i MTX nego u onoj koja je primala Simponi i MTX među
ispitanicima sa početnim vrijednostima CRP-a ≥ 1 mg/dL (87% naspram 40%,
p=0,0068).
U 48. nedjelji, 53% djece u grupi koja je primala Simponi i MTX i 55%
djece u grupi koja je primala placebo i MTX ostvarilo je odgovor ACR Ped
30, dok je 40% djece koja su primala Simponi i MTX i 28% djece koja su
primala placebo + MTX postiglo neaktivnu bolest.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila zahtjev da se dostave rezultati
studija sa lijekom Simponi kod jedne ili više tipova pedijatrijskih
populacija sa ulcerozni kolitis (vidjeti dio 4.2 za dodatne informacije
o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon jednokratne subkutane primjene golimumaba kod zdravih dobrovoljaca
ili pacijenata s reumatoidnim artritisom, srednje vrijeme postizanja
maksimalne serumske koncentracije (T_(max)) iznosilo je 2 do 6 dana.
Jednom subkutanom injekcijom 50 mg golimumaba zdravim dobrovoljcima
postignuta je prosječna maksimalna serumska koncentracija (C_(max)) od
3,1 ± 1,4 μg/ml (± standardna devijacija).
Nakon jednokratne subkutane injekcije 100 mg golimumaba, resorpcija
golimumaba bila je slična na nadlaktici, abdomenu i bedru, a prosječna
apsolutna bioraspoloživost iznosila je 51%. Budući da golimumab nakon
subkutane primjene pokazuje farmakokinetiku otprilike proporcionalnu
dozi, očekuje se da je slična apsolutna bioraspoloživost doze od 50 mg
ili 200 mg.
Distribucija
Nakon pojedinačne intravenske doze, srednji volumen distribucije iznosio
je 115 ± 19 ml/kg.
Eliminacija
Procijenjeno je da je sistemski klirens golimumaba 6,9 ± 2,0 ml/dan/kg.
Poluvrijeme eliminacije procijenjeno je na oko 12 ± 3 dana kod zdravih
dobrovoljaca, a slične vrijednosti su zabilježene kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, ankilozirajućim
spondilitisom i ulceroznim kolitisom.
Kad je golimumab u dozi od 50 mg primijenjen subkutano kod pacijenata s
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim
spondilitisom svake 4 nedjelje, njegove serumske koncentracije dostigle
su stanje dinamičke ravnoteže do 12.nedjelje. Uz istovremenu primjenu
metotreksata, liječenje golimumabom primijenjenim subkutano u dozi od
50 mg svake 4 nedjelje dovelo je do prosječne (± standardna devijacija)
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,6 ± 0,4 μg/ml
kod pacijenata s reumatoidnim artritisom aktivnim nasuprot liječenju
metotreksatom, približno 0,5 ± 0,4 μg/ml kod pacijenata s aktivnim
psorijatičnim artritisom i približno 0,8 ± 0,4 μg/ml kod pacijenata s
ankilozirajućim spondilitisom. Prosječne koncentracije golimumaba u
stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenta sa nr-Axial SpA bile su slične
onima kod pacijenata sa AS nakon subkutane primjene 50 mg golimumaba
svake 4 nedjelje.
Pacijenti s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i
ankilozirajućim spondilitisom koji istovremeno nisu primali MTX imali su
oko 30% niže koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže od
onih koji su uz golimumab primali i MTX. Kod malog broja pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa liječenih subkutano primijenjenim
golimumabom tokom perioda od 6 mjeseci, istovremena primjena sa MTX
smanjila je prividni klirens golimumaba za oko 36%.
Međutim, analiza populacijske farmakokinetike ukazuje i da istovremena
primjena NSAIL, oralnih kortikosteroida ili sulfasalazina nije uticala
na prividni klirens golimumaba.
Nakon uvodnih doza uvođenja od 200 mg i 100 mg golimumaba u 0. i 2.
nedjelji, i doza održavanja od 50 mg ili 100 mg golimumaba subkutano
svake 4 nedjelje nakon toga, kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom
serumske koncentracije golimumaba su dostigle stanje ravnoteže približno
14 nedjelja nakon početka terapije. Terapija golimumabom u subkutanoj
dozi od 50 mg odnosno100 mg svake 4 nedjelje u toku terapije održavanja
dovela je do srednjih vrijednosti najnižih serumskih koncentracija u
stanju ravnoteže od približno 0,9 ± 0,5 μg /ml, odnosno 1,8 ± 1,1 μg/ml.
Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom na terapiji golimumabom u
subkutanoj dozi od 50 mg odnosno 100 mg svake 4 nedjelje i istovremenom
primjenom imunomodulatora nije imala značajan efekat na najniže nivoe
golimumaba u stanju ravnoteže.
Pacijenti kod kojih su se razvila antitijela na golimumab uopšteno su
imali niske najmanje serumske koncentracije golimumaba u stanju
dinamičke ravnoteže (vidi poglavlje 5.1).
Linearnost
Nakon pojedinačne intravenske doze kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom, farmakokinetika golimumaba je, u opsegu doza od 0,1 do 10,0
mg/kg, bila približno dozno zavisna. Nakon pojedinačne subkutane doze
kod zdravih ispitanika takođe je primećena dozno zavisna farmakokinetika
u rasponu doza od 50 mg do 400 mg.
Uticaj tjelesne mase na farmakokinetiku lijeka
Analize populacijske farmakokinetike ukazale su na trend povećanja
prividnog klirensa golimumaba s povećanjem tjelesne mase (vidi poglavlje
4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika golimumaba se utvrđivala kod 173 djece sa pJIA uzrasta
od 2 do 17 godina. U ispitivanju pJIA, medijana najnižih koncentracija
golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže kod djece koja su primala
golimumab supkutano u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50 mg) svake 4
nedjelje bila je slična u svim uzrastnim grupama pa je bila slična ili
nešto viša od one primećene kod odraslih pacijenata sa RA koji su
primali 50 mg golimumaba svake 4 nedelje.
Populacijsko farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje i simulacija
kod djece sa pJIA potvrdili su povezanost između izloženosti golimumabu
u serumu i kliničke efikasnosti i podupiru nalaz da se režimom doziranja
golimumaba u dozi od 50 mg svake 4 nedelje kod djece sa pJIA i telesnom
masom od najmanje 40 kg postižu nivoi izloženosti sličnionima koje su se
pokazale efikasne kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni iz konvencionalnih istraživanja
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne
i razvojne toksičnosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
Nijesu sprovedena istraživanja mutagenosti, istraživanja plodnosti na
životinjama, niti dugoročna istraživanja kancerogenog potencijala
golimumaba.
U istraživanju plodnosti i opšte reproduktivne funkcije na miševima, pri
upotrebi analognog antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu
aktivnost mišijeg TNFα, smanjio se broj skotnih ženki miševa. Nije
poznato da li je uzrok tog nalaza uticaj na mužjake ili/i ženke. U
istraživanju razvojne toksičnosti na miševima nakon primjene istog
analognog antitijela, kao ni u Cynomolgus majmuna nakon primjene
golimumaba, nije bilo znakova maternalne toksičnosti, embriotoksičnosti
niti teratogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sorbitol (E420)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid monohidrat
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2-8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni injekcioni špric/pen u spoljnjem pakovanju (složiva
kartonska kutija) radi zaštite od svjetlosti. Lijek se može čuvati na
temperaturi do 25°C, tokom pojedinačnog perioda od maksimalno 30 dana,
pri čemu ne smije da se prekorači datum isteka roka upotrebe lijeka.
Zabilježiti novi datum isteka roka upotrebe lijeka na kartonskoj kutiji
(do 30 dana od datuma vađenja iz frižidera).
Nakon što je lijek čuvan na sobnoj temperaturi ne smije se više vraćati
u frižider. Lijek se mora odbaciti ukoliko se ne iskoristi u roku od 30
dana od datuma vađenja iz frižidera.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
0,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom penu ( staklo tipa 1) s
pričvršćenom iglom (od nerđajućeg čelika) i poklopcem za iglu (od gume
koja sadrži lateks), u napunjenom injekcionom penu.
Lijek Simponi je dostupan u pakovanju od 1 napunjenog injekcionog pena.
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
0,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa 1) s
pričvršćenom iglom (od nerđajućeg čelika) i poklopcem za iglu (od gume
koja sadrži lateks), u napunjenom injekcionom špricu.
Lijek Simponi je dostupan u pakovanju od 1 napunjenog injekcionog
šprica.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjeni injekcioni pen/špric i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Simponi se nalazi na tržištu u napunjenom injekcionom penu za
jednokratnu upotrebu koji se zove SmartJect ili u napunjenom injekcionom
špricu za jednokratnu upotrebu. U svakom pakovanju lijeka Simponi nalazi
se uputstvo za upotrebu u kome je detaljno opisana upotreba pena ili
šprica. Nakon što se napunjeni injekcioni pen ili napunjeni injekcioni
špric izvadi iz frižidera, treba sačekati 30 minuta prije iniciranja da
lijek dostigne sobnu temperaturu. Pen ili špric se ne smije tresti.
Rastvor je bistar do blago opalescentan, bezbojan do žućkast i može
sadržati nekoliko malih prozirnih ili bijelih čestica proteina. Ovaj
izgled nije neuobičajen kod rastvora koji sadrže proteine. Lijek Simponi
se ne smije primijeniti ako je rastvor promijenio boju, ako je zamućen
ili sadrži vidljive strane čestice.
U uputstvu za pacijenta navedena su detaljna uputstva za pripremu i
primjenu lijeka Simponi u napunjenom injekcionom penu ili napunjenom
injekcionom špricu.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Simponi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 50 mg,
napunjeni injekcioni pen, 1x0,5 ml: 2030/24/5380 - 5484
Simponi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 50 mg,
napunjen injekcioni špric, 1x0,5 ml: 2030/24/5379 - 5482
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 07.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: golimumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Jedan napunjeni injekcioni pen od 0,5 ml sadrži 50 mg golimumaba*.
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric od 0,5 ml sadrži 50 mg golimumaba*.
* Humano monoklonsko antitijelo IgG1κ proizvedeno na ćelijskoj liniji
mišijeg hibridoma tehnologijom rekombinantne DNK.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 20,5 mg sorbitola po dozi od 50
mg.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 20,5 mg sorbitola po dozi od 50
mg.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu (injekcija),
SmartJect.
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (injekcija).
Rastvor je bistar do blago opalescentan, bezbojan do žućkast.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis (RA)
Lijek Simponi u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) je indikovan za
liječenje:
- umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih
pacijenata čiji je odgovor na antireumatske ljekove koji modifikuju
tok bolesti (terapija DMARD), uključujući metotreksat, neadekvatan.
- teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih
pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni metotreksatom (MTX).
Pokazano je da Simponi, u kombinaciji sa MTX, smanjuje stepen progresije
oštećenja zglobova, na osnovu rentgenskog snimka, i poboljšava fizičku
funkciju.
Juvenilni idiopatski artritis
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)
Lijek Simponi, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX), indikovan je za
liječenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod djece od
2 godine ili starije koja nijesu na odgovarajući način odgovorila na
prethodno liječenje metotreksatom.
Psorijatični artritis (PsA)
Lijek Simponi, primijenjen sam, ili u kombinaciji s metotreksatom,
indikovan je za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog
artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih je odgovor na prethodno
liječenje DMARD bio neadekvatan. Pokazano je da Simponi smanjuje stepen
progresije oštećenja perifernih zglobova, na osnovu rentgenskog snimka,
kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipom oboljenja
(vidjeti dio 5.1) i da poboljšava fizičku funkciju.
Aksijalni spondiloartritis
Ankilozirajući spondilitis (AS)
Lijek Simponi je indikovan za liječenje teškog oblika aktivnog
ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nisu adekvatno
reagovali na konvencionalnu terapiju.
Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza (nr-Axial SpA)
Lijek Simponi je indikovan za lječenje odraslih pacijenata sa teškim,
aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza sa
objektivnim znacima inflamacije, na koju ukazuju povišene vrijednosti C
reaktivnog proteina (CRP) i/ili snimci magnetne rezonance (MRI), a koji
nijesu adekvatno reagovali na, ili ne podnose terapiju nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL).
Ulcerozni kolitis (UC)
Lijek Simponi je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nijesu
adekvatno odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući
kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatiopin (AZA), ili koji
ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje se započinje i sprovodi pod nadzorom ljekara specijalista s
iskustvom u dijagnostikovanju i liječenju reumatoidnog artritisa,
poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog
artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa
bez radiografskog dokaza ili ulceroznog kolitisa. Pacijenti koji se
liječe lijekom Simponi trebalo bi da dobiju tzv. karticu sa podsjetnikom
za pacijenta.
Doziranje
Reumatoidni artritis
Daje se 50 mg lijeka Simponi jednom mjesečno, istog datuma u mjesecu.
Lijek Simponi se mora primijeniti istovremeno sa metotreksatom.
Psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis ili aksijalni
spondiloartritis bez radiografskog dokaza
Daje se 50 mg lijeka Simponi jednom mjesečno, istoga datuma u mjesecu.
Za sve iznad navedene indikacije na osnovu dostupnih podataka, klinički
odgovor se obično postiže u periodu od 12 do 14 nedjelja liječenja
(nakon 3-4 doze). Kod pacijenata kod kojih nije dokazano terapijsko
djelovanje u tom vremenskom periodu, treba ponovno razmotriti nastavak
terapije.
Pacijenti sa tjelesnom masom većom od 100kg
Za sve navedene indikacije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
psorijatičnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom ili aksijalnim
spondiloartritisom bez radiografskog dokaza i tjelesnom masom većom od
100 kg kod kojih se ne postigne odgovarajući klinički odgovor nakon 3
ili 4 doze, može se razmotriti povećanje doze golimumaba na 100 mg
jednom mjesečno, ali imajući u vidu da pritom dolazi do povećanja rizika
od pojave pojedinih ozbiljnih neželjenih reakcija pri primjeni doze od
100 mg u poređenju sa dozom od 50 mg (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata
kod kojih nema dokazanog terapijskog dejstva nakon 3 do 4 dodatne doze
od 100 mg, treba ponovno razmotriti nastavak terapije.
Ulcerozni kolitis
Pacijenti sa tjelesnom masom manjom od 80 kg
Inicijalna (indukciona) doza lijeka Simponi je 200 mg, a nakon dvije
nedjelje se daje doza od 100 mg. Pacijenti koji su postigli odgovarajući
odgovor,u nastavku terapije u 6. nedjelji treba da prime 50 mg, a nakon
toga istu dozu ponavljati svake 4 nedjelje. Pacijenti koji nijesu
postigli adekvatan odgovor u nastavku terapije u 6. nedjelji mogu
koristiti 100 mg i istu dozu ponavljati svake 4 nedjelje nakon toga
(vidjeti odjeljak 5.1).
Pacijenti sa tjelesnom masom većom ili jednakom 80 kg
Daje se inicijalna doza od 200 mg lijeka Simponi, praćena dozom od 100
mg u drugoj nedjelji, a nakon toga 100 mg na svake 4 nedjelje (vidjeti
odjeljak 5.1).
U toku terapije održavanja, doza kortikosteroida se može smanjiti u
skladu sa vodičima kliničke prakse.
Na osnovu dostupnih podataka, klinički odgovor se obično postiže u
periodu od 12 do 14 nedjelja liječenja (nakon 4 doze). Kod pacijenata
kod kojih nije dokazano terapijsko djelovanje u tom vremenskom periodu,
treba ponovo razmotriti nastavak terapije.
Propuštena doza
Ako pacijent zaboravi da primijeni lijek Simponi predviđenog dana,
zaboravljenu dozu treba injicirati čim se pacijent sjeti. Pacijenta
treba upozoriti da sebi ne smije da ubrizga dvostruku dozu da bi
nadoknadio propuštenu.
Sljedeću dozu treba primijeniti na osnovu sljedećih preporuka:
• Ako se s primjenom kasni manje od 2 nedjelje, pacijent treba da sebi
da zaboravljenu dozu i da nastavi prema dotadašnjem mjesečnom rasporedu.
• Ako se s primjenom kasni više od 2 nedjelje, pacijent treba da sebi da
zaboravljenu dozu i uspostavi novi mjesečni raspored počevši od datuma
primjene te injekcije.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba.
Bubrežna insuficijencija i insuficijencija jetre
Lijek Simponi nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se
dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi za primjenu kod pacijenata koji
su mlađi od 18 godina za sve indikacije osim pJIA nije utvrđena.
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Daje se 50 mg lijeka Simponi jednom mjesečno, istog datuma u mjesecu,
kod djece sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg.
Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od
12 do 14 nedjelja liječenja (nakon 3-4 doze). Treba ponovno razmotriti
nastavak terapije kod djece kod koje se unutar tog razdoblja ne uoče
dokazi o koristi terapije.
Način primjene
Simponi je namjenjen za subkutanu primjenu. Nakon odgovarajućeg
osposobljavanja u tehnici primjene subkutane injekcije, pacijent može
sam sebi da daje lijek Simponi ako ljekar procijeni da je to primjereno
ili mu, po potrebi, može dati dodatna uputstva. Pacijentima treba reći
da ubrizgaju cijelu količinu lijeka Simponi u skladu sa opsežnim
uputstvima za upotrebu lijeka koja su sastavni dio uputstva za upotrebu
lijeka. Ukoliko je potrebno više injekcija, injekcije treba
primjenjivati na različitim djelovima tijela.
Uputstvo za upotrebu lijeka navedeno je u poglavlju 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
Aktivna tuberkuloza (TB) ili druge teške infekcije poput sepse i
oportunističkih infekcija (vidi poglavlje 4.4).
Umjerena i teška insuficijencija miokarda (NYHA stepen III/IV) (vidi
poglavlje 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.
Infekcije
Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog infekcija, uključujući i
tuberkulozu, prije, tokom i nakon liječenja golimumabom. Budući da
eliminacija golimumaba može da traje i do 5 mjeseci, pacijent mora biti
pod nadzorom i tokom tog perioda. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna
infekcija ili sepsa, ne smije se nastaviti dalje sa liječenjem
golimumabom (vidi poglavlje 4.3).
Golimumab se ne smije davati pacijentima s klinički značajnom aktivnom
infekcijom. Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primjene
golimumaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama.
Pacijente treba upoznati s potencijalnim faktorima rizika za razvoj
infekcije i savjetovati ih da na odgovarajući način izbjegavaju te
faktore.
Pacijenti koji uzimaju TNF blokatore skloniji su ozbiljnim infekcijama.
Kod pacijenata liječenih golimumabom zabilježene su bakterijske
(uključujući sepsu i pneumoniju), mikobakterijske (uključujući TB),
invazivne gljivične i oportunističke infekcije, ponekad sa smrtnim
ishodom. Neke od tih ozbiljnih infekcija nastale su kod pacijenata koji
su istovremeno liječeni imunosupresivnim ljekovima, što, uz osnovnu
bolest, može povećati njihovu sklonost ka infekcijama. Pacijente kod
kojih se tokom liječenja golimumabom pojavi nova infekcija treba
pažljivo pratiti i podvrgnuti detaljnoj dijagnostičkoj proceduri.
Liječenje golimumabom treba prekinuti ako se kod pacijenta razvije nova
ozbiljna infekcija ili sepsa i treba uvesti odgovarajuću antimikrobnu
ili antifungalnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.
Kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su
karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije, kao što su
histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, treba pažljivo
procijeniti odnos koristi i rizika liječenja golimumabom, prije uvođenja
golimumaba u terapiju. Ako se kod rizičnih pacijenata koji su liječeni
golimumabom javi ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na
invazivnu gljivičnu infekciju. Za dijagnozu i primenu empirijske
antimikotičke terapije kod ovih pacijenata treba, ako je moguće,
potražiti savjet lekara specijalizovanog za liječenje pacijenata sa
invazivnim gljivičnim infekcijama.
Tuberkuloza
Kod pacijenata liječenih golimumabom zabilježeni su slučajevi
tuberkuloze. Treba naglasiti da je u većini slučajeva ustanovljena
ekstrapulmonarna tuberkuloza i da se radilo o lokalizovanom ili
diseminovanom obliku bolesti.
Prije uvođenja započinjanja terapije golimumabom sve pacijente treba
provjeriti na tuberkulozu, aktivnu i neaktivnu („latentnu“). Ta provjera
treba da uključi detaljnu anamnezu s podacima o obolijevanju od
tuberkuloze ili mogućem ranijem kontaktu s tuberkulozom i ranijoj i/ili
sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Odgovarajuće preglede, kao što su
kožni tuberkulinski test ili pregledi krvi kao i rendgen pluća, treba
sprovesti kod svih pacijenata (uvažavajući lokalne preporuke).
Preporučuje se da se ti pregledi zabilježe u Karticu sa podsetnikom za
pacijenta. Podsjećamo propisivače na rizik od lažno negativnih
tuberkulinskih testova, posebno kod teško bolesnih i
imunokompromitovanih pacijenata.
Ako je dijagnostifikovana aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti
liječenje golimumabom (vidi poglavlje 4.3).
Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba potražiti savjet ljekara
specijalizovanog za liječenje tuberkuloze. U svim situacijama opisanim u
daljem tekstu, potrebno je pažljivo odmjeriti odnos rizika i koristi
liječenja golimumabom.
Ako je dijagnostikovana neaktivna („latentna“) tuberkuloza, prije
uvođenja golimumaba mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze
antituberkuloznom terapijom i u skladu sa lokalnim preporukama.
Kod pacijenata koji imaju nekoliko faktora rizika ili značajne faktore
rizika za tuberkulozu i imaju negativan test na latentnu tuberkulozu,
anti-tuberkuloznu terapiju treba uzeti u obzir prije uvođenja
golimumaba. Primjenu anti-tuberkulozne terapije treba uzeti u obzir
prije uvođenja golimumaba kod pacijenata koji su prethodno imali
latentan ili aktivan oblik tuberkuloze i kod kojih odgovarajuća terapija
nije bila potvrđena.
Slučajevi aktivne tuberkuloze su se javljali kod pacijenata liječenih
golimumabom tokom i nakon terapije latentne tuberkuloze. Kod pacijenta
koji primaju lijek Simponi treba pažlјivo pratiti znake i simptome
aktivne tuberkuloze, uklјučujući i pacijente koji su imali negativne
rezulatate testa na latentnu tuberkulozu, pacijente koji su na terapiji
zbog latentne tuberkuloze, ili pacijenti koji su prethodno bili liječeni
zbog tuberkuloze.
Sve pacijente je potrebno posavjetovati da se jave ljekaru ako se za
vrijeme ili nakon liječenja golimumabom pojave znaci/simptomi koji bi
mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak na težini,
subfebrilnost).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)
Ponovno aktiviranje hepatitisa B dogodilo se kod pacijenata koji su
primali TNF blokator uključujući golimumab, a hronične su kliconoše tog
virusa (tj., pozitivni su na površinski antigen). Neki su slučajevi
imali smrtni ishod.
Prije početka terapije golimumabom pacijente je potrebno testirati na
HBV. Za pacijente kod kojih je test na HBV pozitivan, preporučuje se
konsultacija sa ljekarom koji je stručan u liječenju hepatitisa B.
Osobe koje nose virus hepatitisa B, a koje moraju da prime terapiju
golimumabom, treba pažljivo pratiti sve vrijeme liječenja i još nekoliko
mjeseci nakon završetka liječenja, kako bi se uočili znaci i simptomi
aktivne infekcije virusom hepatitisa B. Nema odgovarajućih podataka o
pacijentima koji nose virus hepatitisa B koji su se liječili
antivirusnim ljekovima istovremeno sa TNF blokatorima radi sprečavanja
ponovne aktivacije virusa hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih dođe do
ponovne aktivacije virusa hepatitisa B, potrebno je prekinuti terapiju
golimumabom i započeti primenu efikasne antivirusne terapije uz
odgovarajuće suportivno liječenje.
Maligne i limfoproliferativne bolesti
Nije poznata potencijalna uloga liječenja TNF-blokatorima u razvoju
malignih bolesti. S obzirom na dosadašnje saznanje, ne može se
isključiti rizik od pojave limfoma, leukemija ili drugih malignih
bolesti kod pacijenata liječenih TNF-blokatorima. Potreban je oprez
prilikom razmatranja liječenja TNF blokatorima pacijenata koji su
bolovali od maligne bolesti ili o nastavku liječenja pacijenata koji
razviju malignu bolest.
Pedijatrijski maligniteti
Pojava maligniteta, pa čak i sa fatalnim ishodom, prijavljena je kod
djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji
su liječeni TNF-blokatorima (terapija započeta ≤ 18 godina starosti)
tokom postmarketinške primjene. Aproksimativno polovina slučajeva su
bili limfomi. Ostali zabilježeni slučajevi su bili različiti
maligniteti, koji uključuju i rijetka maligna oboljenja obično udružena
sa imunosupresijom. Rizik od pojave maligniteta kod djece i adolescenata
liječenih TNF-blokatorima, ne smije se isključiti.
Limfomi i leukemije
U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF_(α,)
uključujući golimumab, zabilježeno je više slučajeva limfoma kod
pacijenata koji su liječeni TNF blokatorom u poređenju s kontrolnom
grupom pacijenata. Tokom kliničkih ispitivanja lijeka Simponi faze IIb i
faze III u reumatoidnom artritisu (RA),, psorijatičnom artritisu (PsA) i
ankilozirajućem spondilitisu (AS), incidenca limfoma kod pacijenata
liječenih golimumabom bila je viša od one očekivane u opštoj populaciji.
Slučajevi leukemije su bili prijavljeni kod pacijenata koji su liječeni
golimumabom. Postoji povećan predisponirajući rizik od pojave limfoma i
leukemija kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa sa
dugoročnom, visoko aktivnom, inflamatornom bolešću, koja komplikuje
procjenu rizika.
Rijetki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma
(HSTCL) su prijavljeni kod pacijenata liječenih drugim TNF blokatorima
(vidjeti poglavlje 4.8). Ovaj rijedak tip T-ćelijskog limfoma ima veoma
agresivan tok bolesti, najčešće sa fatalnim ishodom. Većina slučajeva se
javila kod adolescenata i mlađih muškaraca od kojih su skoro svi bili na
istovremenoj terapiji azatioprinom (AZA) ili merkaptopurinom (6-MP) zbog
inflamatorne bolesti crijeva. Treba pažljivo procijeniti potencijalni
rizik od kombinovane primjene AZA ili 6-MP i golimumaba.. Ne može se
isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod
pacijenata liječenih TNF blokatorima.
Druge maligne bolesti osim limfoma
U kontrolisanim djelovima faze IIb i faze III kliničkih ispitivanja leka
Simponi u terapiji reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa,
ankilozirajućeg spondilitisa i ulceroznog kolitisa, incidenca malignih
bolesti koje nijesu limfomi (isključujući nemelanomski rak kože), bila
je slična u grupi koja je primala
golimumab i u kontrolnim grupama.
Displazija / rak debelog crijeva
Nije poznato da li terapija golimumabom utiče na rizik od razvoja
displazije ili raka debelog crijeva. Sve pacijente sa ulceroznim
kolitisom koji imaju povećan rizik od displazije ili raka debelog
crijeva (na primjer, pacijente sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili
primarnim skleroznim holangitisom), ili koji su imali prethodnu istoriju
displazije ili raka debelog crijeva treba pregledati u redovnim
intervalima prije terapije i u toku cijelog toka terapije. Ovo
ispitivanje treba da uključi kolonoskopiju i biopsije prema lokalnim
preporukama. Kod pacijenata sa novo dijagnostifikovanom displazijom
liječenih lijekom Simponi, rizik i korist za pojedinačnog pacijenta
treba pažljivo razmotriti i uzeti u obzir pri odluci o nastavku
terapije.
U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena
golimumaba kod pacijenata s teškom perzistentnom astmom, zabilježeno je
više slučajeva malignih bolesti kod pacijenata liječenih golimumabom
nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi (vidi poglavlje 4.8). Značaj ovog
nalaza nije poznat.
U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena
drugog TNF blokatora, infliksimaba, kod pacijenata s umjerenom do teškom
hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP), zabilježeno je više
slučajeva malignih bolesti, uglavnom pluća, glave i vrata, kod
pacijenata liječenih infliksimabom, nego kod pacijenata u kontrolnoj
grupi. Svi pacijenti su bili teški pušači. Stoga je potreban oprez kada
se bilo koji TNF blokator primjenjuje kod pacijenata s HOBP-om kao i kod
pacijenata koji imaju povećan rizik od razvoja maligne bolesti jer su
teški pušači.
Rak kože
Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji
su primali blokatore TNF-a, uključujući lijek Simponi (vidjeti odjeljak
4.8). Preporučuju se periodični pregledi kože, posebno kod pacijenata sa
faktorima rizika za rak kože.
Kongestivna srčana insuficijencija
Kod primjene TNF-blokatora, uključujući i golimumab, zabilježeni su
slučajevi pogoršanja kao i dijagnostikovanja novootkrivene kongestivne
srčane insuficijencije. Neki slučajevi su imali smrtni ishod. U
kliničkim ispitivanjima s drugim TNF blokatorom zabilježeni su
pogoršanje kongestivne insuficijencije srca i povećana smrtnost zbog
kongestivne srčane insuficijencije. Golimumab nije ispitivan kod
pacijenata s kongestivnom insuficijencijom srca. Golimumab treba davati
uz oprez pacijentima s blagom srčanom insuficijencijom (NYHA gradus
I/II). Pacijente je potrebno pažljivo pratiti, a davanje golimumaba
prekinuti kod onih pacijenata kod kojih se pojave novi ili pogoršaju
postojeći simptomi srčane insuficijencije (vidi poglavlje 4.3).
Neurološka neželjena dejstva
Primjena TNF-blokatora, uključujući golimumab, dovodi se u vezu sa
pojavom ili egzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili radioloških dokaza
demijelinizacije centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu
sklerozu i periferni demijelinizirajući poremećaj. Kod pacijenata sa već
postojećim ili novonastalim demijelinizacionim bolestima, prije početka
liječenja golimumabom treba pažljivo procijeniti koristi i rizike
liječenja TNF-blokatorom. Potrebno je uzeti u obzir i prekid terapije
golimumabom ukoliko dođe do razvoja nekog od navedenih poremećaja
(videti odeljak 4.8).
Hirurški zahvati
Ograničena su iskustva o bezbjednosti primene golimumaba kod pacijenata
koji se podvrgavaju hirurškim zahvatima, uključujući artroplastiku.
Ukoliko se planira hirurški zahvat, treba voditi računa o dugom
poluvremenu eliminacije lijeka. Pacijenta, kome je za vreme liječenja
golimumabom potrebna operacija, neophodno je pažljivo pratiti zbog
infekcija, i preduzeti odgovarajuće mjere.
Imunosupresija
Postoji mogućnost da TNF-blokatori, uključujući golimumab, utiču na
odbranu domaćina protiv infekcija i malignih bolesti, jer je TNF
medijator inflamacije i modulator ćelijskog imunskog odgovora.
Autoimunski procesi
Relativni nedostatak TNF_(α), prouzrokovan terapijom TNF-blokatorom,
može pokrenuti autoimunski proces. Ako se kod pacijenta, nakon liječenja
golimumabom jave simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ako
ima pozitivan nalaz antitijela na dvolančanu DNK, treba prekinuti
lečenje golimumabom (vidi odjeljak 4.8).
Hematološke reakcije
Kod pacijenata liječenih TNF-blokatorima, uključujući i golimumab,
zabilježeni su pancitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza,
aplastična anemija i trombocitopenija. Sve pacijente treba savjetovati
da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju znakove i simptome koji
ukazuju na krvnu diskraziju (npr. uporna povišena telesna temperatura,
modrice, krvarenje, bljedilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim
hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid liječenja golimumabom
Istovremena primjena TNF blokatora i anakinre
Ozbiljne infekcije i neutropenija primijećene su u kliničkim
ispitivanjima istovremene primjene anakinre i drugog TNF-blokatora,
etanercepta, koja nije izazvala dodatno kliničko poboljšanje. Zbog
prirode neželjenih dejstava primijećenih kod ove kombinovane terapije,
slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primjene anakinre
i drugih TNF-blokatora. Ne preporučuje se kombinovana primjena
golimumaba i anakinre.
Istovremena primjena TNF blokatora i abatacepta
U kliničkim ispitivanjima istovremena primjena TNF blokatora i
abatacepta bila je povezana s povećanim rizikom od infekcija,
uključujući i ozbiljne infekcije, u odnosu na primjenu samo TNF
blokatora, a pritom nije došlo do povećanja kliničkog dejstva. Ne
preporučuje se kombinovana primjena golimumaba i abatacepta.
Istovremena primjena sa ostalim biološkim terapeuticima
Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi golimumaba sa ostalim
biološkim terapeuticima koji se koriste u liječenju istih stanja kao i
golimumab. Istovremena upotrebagolimumaba sa ovim biološkim ljekovima se
ne preporučuje zbog mogućnosti pojave povećanog rizika od infekcije, i
ostalih potencijalnih farmakoloških interakcija.
Prelaženje između bioloških DMARDS
Prilikom prelaska iz jedne biološke terapije u drugu treba obratiti
pažnju i pacijente treba i dalje držati pod nadzorom, jer preklapanje u
biološkim aktivnostima može dalje povećati rizik od neželjenih događaja,
uključujući infekciju.
Vakcinacija / infektivni agensi koji se koriste u terapijske svrhe
Pacijenti liječeni golimumabom mogu istovremeno primiti vakcine, osim
živih vakcina (vidi poglavlja 4.5 i 4.6). Kod pacijenata na terapiji TNF
blokatorima, raspoloživi su ograničeni podaci o odgovoru na vakcinaciju
živim vakcinama, ili sekundarnoj transmisiji infekcije živom vakcinom.
Primjena živih vakcina može dovesti do kliničkih infekcija, uključujući
diseminovane infekcije.
Primjena infektivnih agenasa koji se koriste u terapijske svrhe poput
živih atenuisanih bakterija u druge svrhe (na primjer intravezikalna
instilacija BCG-a za liječenje raka) mogla bi dovesti do kliničkih
infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Preporučuje se da se
infektivni agensi koji se koriste u terapijske svrhe ne primjenjuju
istovrjemeno sa golimumabom.
Alergijske reakcije
Tokom postmarketinškog praćenja lijeka, ozbiljne reakcije sistemske
preosjetljivosti (uključujući i anafilaktičku reakciju) prijavljene su
nakon primjene golimumaba. Neke od ovih reakcija su se pojavile nakon
prve primjene golimumaba. Ukoliko dođe do anafilaktičke reakcije ili
druge ozbiljne alergijske reakcije, primjenu golimumaba treba smjesta
prekinuti i započeti sa odgovarajućim liječenjem.
Osjetljivost na lateks
Zaštitni poklopac na igli napunjenog injekcionog pena ili napunjenog
injekcionog šprica je napravljen je od suve prirodne gume koja sadrži
lateks i može izazvati alergijske reakcije kod osoba preosjetljivih na
lateks.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom
artritisu, ankilozirajućem spondilitisu i ulceroznom kolitisu, opšte
gledano nije bilo razlika što se tiče ukupnih neželjenih dejstava,
ozbiljnih neželjenih dejstava i ozbiljnih infekcija između pacijenata
starijih od 65 godina koji su primali golimumab, u poređenju s mlađim
bolesnicima. Međutim, potreban je oprez prilikom liječenja starijih
osoba, pri čemu posebno treba obratiti pažnju na infekcije. Pacijenti
starosti 45 godina i stariji nijesu bili uključeni u nr-Axial SpA
studiju.
Insuficijencija bubrega i jetre
Nisu sprovedene posebne studije o primjeni golimumaba kod pacijenata s
oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. Golimumab treba primijeniti uz
oprez kod pacijenata s poremećajem funkcije jetre (vidi poglavlje 4.2).
Pedijatrijska populacija
Vakcinacije
Ako je moguće, preporučuje se da pedijatrijski pacijenti prije
započinjanja terapije golimumabom prime sve potrebne vakcine u skladu s
važećim programom imunizacije. (videti podnaslov “Vakcinacija/infektivni
agensi koji se koriste u terapijske svrhe”).
Pomoćne supstance
Lijek Simponi sadrži sorbitol (E420). Kod pacijenta sa rijetkim
naslednim problemom netolerancije fruktoze treba uzeti u obzir aditivni
efekat istovremeno primenjenih proizvoda koji sadrže sorbitol (ili
fruktozu) i dijetarni unos sorbitola (ili fruktoze) (vidjeti odjeljak
2).
Mogućnost grešaka pri primjeni lijeka
Simponi je registrovan u jačinama od 50 mg i 100 mg za supkutanu
primjenu. Važno je upotrebiti odgovarajuću jačinu lijeka kako bi se
primjenila tačna doza, kao što je navedeno u doziranju (vidjeti odjeljak
4.2). Treba paziti da se upotrebi odgovarajuća jačina kako bi se
osiguralo da pacijenti ne prime premalu ili preveliku dozu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
Istovremena primjena sa ostalim biološkim terapeuticima
Ne preporučuje se istovremena primjena golimumaba sa drugim biološkim
ljekovima koji se koriste za liječenje istih stanja kao i golimumab,
uključujući anakinru i abatacept (vidi odjeljak 4.4).
Žive vakcine / infektivni agensi koji se koriste u terapijske svrhe
Žive vakcine se ne smiju primjenjivati istovremeno sa golimumabom (vidi
poglavlja 4.4 i 4.6).
Infektivni agensi koji se koriste u terapijske svrhe ne treba da se
primjenjuju istovremeno sa golimumabom(vidjeti poglavlje 4.4).
Metotreksat
Iako istovremena primjena metotreksata rezultira povećanim
koncentracijama golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata s
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim
spondilitisom, podaci pokazuju da nema potrebe za prilagođavanjem doze
golimumaba kao ni metotreksata (vidi poglavlje 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije uticaja golimumaba na fertilitet životinja nisu bile sprovedene.
Studija plodnosti urađena na miševima, sa analognim antitijelom koje
selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNF_(α) nije pokazala
relevantni efekat na fertilitet (vidjeti dio 5.3).
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste odgovarajuću kontracepciju
radi prevencije trudnoće tokom liječenja i barem 6 mjeseci nakon
posljednje doze golimumaba.
Trudnoća
Postoji umjerena količina podataka (približno 400 trudnoća) prikupljenih
prospektivno tokom trudnoća izloženih golimumabu koje su završile
živorođenom djecom sa poznatim ishodima, uključujući 220 trudnoća
izloženih golimumabu tokom prvog trimestra. U populacionoj studiji
sprovedenoj u Sjevernoj Evropi koja je obuhvatila 131 trudnoću (i 134
odojčadi) bilo je 6/134 (4,5%) događaja velikih kongenitalnih anomalija
nakon izlaganja lijeku Simponi in utero u odnosu na 599/10823 (5,5%)
događaja kod primjene nebiološke sistemske terapije te u poređenju sa
4,6% u opštoj populaciji u studiji. Odnosi izgleda prilagođeni za
ometajuće faktore bili su sljedeći: OR: 0,79 (95% CI: 0,35-1,81) za
Simponi u odnosu na nebiološku sistemsku terapiju i OR: 0,95 (95% CI:
0,42-2,16) za Simponi u poređenju sa opštom populacijom.
Zbog inhibicije TNF-a, golimumab primijenjen u trudnoći može uticati na
normalni imunološki odgovor novorođenčeta. Istraživanja na životinjama
ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću,
embrionalno-fetalni razvoj, porod i postporođajni razvoj (vidi poglavlje
5.3). Dostupno kliničko iskustvo je ograničeno. Golimumab se smije
koristiti tokom trudnoće samo ako je baš neophodno.
Golimumab prolazi kroz placentu. Kod novorođenčeta čije su majke bile na
terapiji TNF- blokirajućim monoklonskim antitijelima tokom trudnoće,
primijećeno je prisustvo antitijela u serumu djeteta i liječene majke i
do 6 mjeseci nakon rođenja djeteta. Posljedično, kod novorođenčadi
postoji opasnost od pojave infekcija. Primjena žive vakcine kod
novorođenčadi, koja su bila izložena golimumabu in utero, ne preporučuje
se i do 6 mjeseci nakon posljednje injekcije golimumaba, koju je majka
primila tokom trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.5).
Dojenje
Nije poznato da li se golimumab izlučuje u majčino mlijeko i da li ga
dijete apsorbuje sistemski nakon ingestije. Dokazano je da se golimumab
izlučuje u mlijeko majmuna, a budući da se majčini imunoglobulini
izlučuju u mlijeko, žene ne smiju da doje za vrijeme liječenja i barem 6
mjeseci nakon primjene golimumaba.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Simponi može u manjoj mjeri uticati na upravljanje vozilima i
rukovanje mašinama. Međutim, nakon primjene lijeka Simponi može se
javiti nesvjestica (vidi poglavlje 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Infekcije gornjeg respiratornog trakta su najčešće neželjene reakcije
prijavljene tokom kontrolisanih faza pivotalnih studija kod 12,6%
pacijenata sa RA, PsA, AS, nr-Axial SpA i UC liječenih golimumabom, u
poređenju sa 11,0% kontrolnih pacijenata. Najozbiljnije neželjene
reakcije prijavljene na golimumab uključuju ozbiljne infekcije
(uključujući sepsu, pneumoniju, TB, invazivne gljivične i oportunističke
infekcije), poremećaj demijelinizacije, HBV reaktivaciju, hroničnu
srčanu insuficijenciju, autoimune procese (sindrom sličan lupusu),
hematološke reakcije, ozbiljnu sistemsku preosjetljivost (uključujući
anafilaktičku reakciju), vaskulitis, limfom i leukemiju (vidjeti dio
4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima i prijavljena
globalno nakon stavljanja u promet golimumaba prikazana su u Tabeli 1.
Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva su razvrstana prema
učestalosti pojavljivanja prema sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥
1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremena (od ≥1/1.000 do < 1/100),
rijetka (od ≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000), nepoznate
učestalosti (ne može se procijentiti na osnovu dostupnih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Veoma često: | Infekcije gornjih respiratornih puteva |
| | (nazofaringitis, faringitis, laringitis i |
| | rinitis) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Bakterijske infekcije (npr. celulitis), |
| | infekcije donjih respiratornih puteva |
| | (npr. pneumonija), virusne infekcije |
| | (npr. influenca i herpes), bronhitis, |
| | sinuzitis, površinske gljivične |
| | infekcije, apsces |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Sepsa uključujući septički šok, |
| | pijelonefritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Tuberkuloza, oportunističke infekcije |
| | (npr. invazivne gljivične infekcije |
| | [histoplazmoza, kokcidioidomikoza, |
| | pneumocitoza], bakterijske, atipične |
| | mikobakterijske infekcije kao i infekcije |
| | protozoama) reaktivacija hepatitisa B, |
| | bakterijski artritis, infektivni burzitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Benigne, maligne i nespecifične | |
| neoplazme | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Neoplazme (npr. rak kože, karcinom |
| | skvamoznih ćelija i melanocitni nevus) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Limfom, leukemija, melanom, karcinom |
| | Merkelovih ćelija |
| Nepoznata učestalost: | |
| | Hepatosplenični T-ćelijski limfom*, |
| | Kapošijev sarkom |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog | |
| sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija (uključujući neutropeniju), |
| | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitopenija, pancitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Aplastična anemija, agranulocitoza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Alergijske reakcije (bronhospazam, |
| | preosjetljivost, urtikarija), |
| Rijetko: | auto-antitijela pozitivna |
| | |
| | Ozbiljne reakcije sistemske |
| | preosjetljivosti (uključujući |
| | anafilaktičku reakciju), vaskulitis |
| | (sistemski), sarkoidoza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaj štitne žlijezde (npr. |
| | hipotireoza, hipertireoza i guša) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Povišen nivo glukoze u krvi, povišen nivo |
| | lipida |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Depresija, nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Nesvjestica, glavobolja, parestezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaji ravnoteže |
| | |
| Rijetko: | Demijelinizirajući poremećaji (centralni |
| | i periferni), disgezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaji vida (npr. zamućen vid i |
| | smanjena oštrina vida), konjunktivitis, |
| | alergija oka (npr. pruritus i iritacija) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Aritmija, ishemijski poremećaji |
| | koronarnih arterija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Kongestivna srčana insuficijencija |
| | (novonastala ili pogoršanje postojeće) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Tromboza (npr. dubokih vena i aorte), |
| | crvenilo |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Raynaud-ov fenomen |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Astma i povezani simptomi (npr. zviždanje |
| | u plućima i bronhijalna hiperaktivnost), |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | intersticijumska bolest pluća |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Dispepsija, gastrointestinalni i |
| | abdominalni bol, nauzeja, |
| | gastrointestinalni zapaljenski poremećaji |
| | (npr. gastritis i kolitis), stomatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Konstipacija, bolest gastroezofagusnog |
| | refluksa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Povišen nivo alanin-aminotransferaze, |
| | povišen nivo aspartat-aminotransferaze |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Holelitijaza, jetreni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Pruritus, osip, alopecija, dermatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Bulozne reakcije na koži, psorijaza |
| | (novonastala ili pogoršanje postojeće, |
| | palmar/plantarna i pustularna), |
| | urtikarija, |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Lihenoidne reakcije, eksfolijacija kože, |
| | vaskulitis (kožni) |
| Nepoznato: | |
| | Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, | |
| vezivnog i koštanog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom sličan lupusu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i | |
| urinarnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Poremećaji bešike, bubrežni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i | |
| na nivou dojki | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaji dojki, menstruacioni |
| | poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | |
| mjestu primjene | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Pireksija, astenija, reakcije na mjestu |
| | injekcije (npr. eritem, urtikarija, |
| | induracija, bol, modrica, pruritus, |
| | iritacija i parestezija na mjestu davanja |
| | injekcije), nelagodnost u grudima |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko: | Otežano zarastanje |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | |
| komplikacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često: | Frakture kostiju |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| *: zabilježeno s drugim TNF blokatorima |
+---------------------------------------------------------------------------------+
Kroz ovaj odjeljak, srednji period praćenja (približno 4 godine) je
uopšteno predstavljen za sveukupnu upotrebu golumamaba. Kada je upotreba
golumimaba opisana po dozi, srednji period praćenja varira (približno 2
godine za dozu od 50 mg, približno 3 godine za dozu od 100 mg), zbog
mogućnosti da su pacijenti prelazili sa jedne na drugu dozu.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
Infekcije gornjih disajnih puteva bile su najčešća neželjena dejstva
zabilježena u kontrolisanim periodima pivotalnih studija kod 12,6%
pacijenata liječenih golimumabom (incidenca za 100 ispitanik-godina:
60,8; 95% CI: 55,0, 67,1), u poređenju sa 11,0% pacijenata iz kontrolne
grupe (incidenca za 100 ispitanik-godina: 54,5; 95% CI: 46,1, 64,0). U
kontrolisanim i nekontrolisanim djelovima ispitivanja sa srednjim
periodom praćenja od aproksimativno 4 godine, incidenca infekcija
gornjeg respiratornog trakta za 100 pacijent-godina bila je 34,9
događaja; 95%CI: 33,8, 36,0 za pacijente liječene golimumabom.
U kontrolisanim periodima pivotalnih studija, infekcije su zabilježene u
23,0% pacijenata liječenih golimumabom (incidenca za 100
pacijent-godina: 132,0; 95% CI: 123,3, 141,1), u poređenju sa 20,2%
pacijenata iz kontrolne grupe (incidenca za 100 pacijent-godina: 122,3;
95% CI: 109,5, 136,2). U kontrolisanim i nekontrolisanim djelovima
ispitivanja sa srednjim periodom praćenja od aproksimativno 4 godine,
incidenca infekcija gornjeg respiratornog trakta za 100 pacijent-godina
bila je 81,1događaja; 95%CI: 79,5, 82,8 za pacijente liječene
golimumabom.
U kontrolisanom periodu ispitivanja kod pacijenata sa RA, PsA, AS i
nr-Axial SpA, ozbiljne infekcije su zabilježene kod 1,2% pacijenata
liječenih golimumabom i kod 1,2% pacijenata iz kontrolne grupe.
Incidenca ozbiljnih infekcija po 100 pacijent-godina praćenja u
kontrolisanom periodu ispitivanja kod pacijenata sa RA, PsA, AS i
nr-Axial SpA bila je 7,3; 95% CI: 4,6, 11,1 za golimumab 100 mg grupu,
2,9; 95%CI: 1,2, 6,0 za golimumab 50 mg grupu i 3,6; 95% CI: 1,5, 7,0 za
placebo grupu. U kontrolisanom periodu ispitivanja uvodne terapije
golimumabom kod pacijenata sa UC, ozbiljne infekcije su zabiljeležene
kod 0,8% pacijenata liječenih golimumabom u poređenju sa 1,5% pacijenata
iz kontrolne grupe. Ozbiljne infekcije zabilježene kod pacijenata
liječenih golimumabom obuhvataju tuberkulozu, bakterijske infekcije,
uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične infekcije i druge
oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. U
kontrolisanim i nekontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja sa
srednjim vremenom praćenja do 3 godine, postojala je veća incidenca
ozbiljnih infekcija, uključujući oportunističke infekcije i TB kod
pacijenata koji su primali golimumab od 100 mg u poređenju sa
pacijentima na terapiji golimumabom od 50 mg. Incidenca za 100
pacijent-godina bila je 4,1 događaja; 95% CI: 3,6, 4,5 kod pacijenata na
terapiji golimumabom od 100 mg, i 2,5; 95% CI:2,0, 3,1kod pacijenata na
terapiji golimumabom od 50 mg.
Maligne bolesti
Limfomi
Incidenca limfoma kod pacijenata liječenih golimumabom tokom pivotalnih
ispitivanja bila je viša nego što se očekuje u opštoj populaciji. U
kontrolisanim i nekontrolisanim djelovima ovih ispitivanja sa srednjim
periodom praćenja do 3 godine, veća incidenca limfoma zabilježena je kod
pacijenata koji su primali golimumab 100 mg u poređenju sa pacijentima
koji su primali golimumab od 50 mg. Limfom je dijagnostikovan u 11
ispitanika (1 u grupi koja je primala golimumab od 50 mg i 10 u grupi
koja je primala dozu od 100 mg golimumaba), s incidencom (95% CI) na 100
ispitanik-godina praćenja od 0,03 (0,00, 0,15) i 0,13 (0,06, 0,24)
događaja za golimumab 50 mg i 100 mg respektivno, a 0,00 (0,00, 0,57)
događaja za placebo. Većina limfoma pojavila se u GO-AFTER studiji, koja
je uključivala pacijente koji su prethodno bili izloženi anti-TNF
agensima i kod kojih je bolest duže trajala, i kod kojih je bolest bila
više refraktornog karaktera (vidjeti dio 4.4).
Druge maligne bolesti osim limfoma
U kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja i tokom približno
četvorogodišnjeg perioda praćenja, incidenca malignih bolesti koje
nijesu limfomi (osim nemelanomskog raka kože), bila je slična u grupi
koja je primala golimumabi u kontrolnim grupama. Tokom približno
četvorogodišnjeg perioda praćenja, incidenca malignih bolesti koje
nijesu limfomi (isključujući nemelanomski rak kože) bila je slična onoj
u opštoj populaciji.
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih studija sa
srednjim vremenom praćenja do 3 godine, nemelanomski rak kože
dijagnostikovan je kod 5 ispitanika u grupi koja je primala placebo, 10
u grupi koja je primala golimumab u dozi od 50 mg i 31 u grupi koja je
primala golimumab u dozi od 100 mg, s incidencom (95% CI) na 100
ispitanik-godina praćenja od 0,36 (0,26, 0,49) događaja za golimumab, i
0,87 (0,28, 2,04) događaja za placebo.
U kontrlolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih studija sa
srednjim vremenom praćenja do 3 godine druge maligne bolesti osim
melanoma, nemelanomskog raka kože i limfoma dijagnostikovane su kod 5
ispitanika u grupi koja je primala placebo, 21 u grupi koja je primala
golimumab u dozi od 50 mg i 34 u grupi koja je primala golimumab u dozi
od 100 mg), s incidencom (95%, CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od
0,48 (0,36, 0,62) događaja za golimumab, i 0,87(0,28, 2,04) događaja za
placebo (vidi dio 4.4).
Slučajevi zabilježeni u kliničkim ispitivanjima u pacijenata s astmom
U jednom eksplorativnom kliničkom ispitivanju pacijenti s teškom
perzistentnom astmom supkutano su primili udarnu dozu golimumaba (150%
predviđene terapijske doze) u nultoj nedjelji, a zatim doze od 200 mg
golimumaba, 100 mg golimumaba, ili 50 mg golimumaba supkutano svake 4
nedjelje, do 52. nedjelje. Zabilježeno je 8 maligniteta u kombinovanoj
grupi pacijenata koji su se liječili golimumabom (n=230), a ni jedan
nije prijavljen u grupi koja je primala placebo (n=79). Limfom je
zabilježen kod 1 pacijenta, nemelanomski rak kože kod 2, a druge maligne
bolesti kod njih 5. Nije zapaženo nikakvo posebno grupisanje bilo koje
vrste maligniteta.
Tokom dijela ispitivanja s kontrolom placeba incidenca svih malignoma
(95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja iznosila je u grupi liječenoj
golimumabom 3,19 (1,38, 6,28). U tom ispitivanju, incidenca (95% CI)
limfoma na 100 ispitanik-godina praćenja kod pacijenata liječenih
golimumabom iznosila je 0,40 (0,01, 2,20), incidenca nemelanomskog raka
kože 0,79 (0,10, 2,86), a incidenca drugih malignih tumora 1,99 (0,64,
4,63). Među ispitanicima koji su primali placebo, incidenca tih
maligniteta (95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja bila je 0,00
(0,00, 2,94). Značaj tih nalaza nije poznat.
Neurološki događaji
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih ispitivanja sa
srednjim vremenom praćenja do 3 godine, veća incidenca demijelinizacije
bila je primijećena kod pacijenata koji su primali golimumab od 100 mg u
poređenju sa pacijentima koji su primali golimumab od 50 mg (vidjeti dio
4.4).
Povišeni nivoi enzima jetre
U kontrolisanim periodima pivotalnih ispitivanja kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, blago povećanje nivoa
ALT (> 1 i < 3 x iznad gornje granice normale) nastupilo je u sličnom
odnosu kod pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u
kontrolnoj grupi RA i PsA ispitivanja (22,1% prema 27,4% pacijenata); u
ispitivanju u ankilozirajućem spondilitisu i aksijalnom
spondiloartritisu bez radiografskog dokaza, blago povećanje nivoa ALT
primijećeno je kod više pacijenata koji su primali golimumab (26,9%),
nego onih u kontrolnoj grupi (10,6 %). Tokom, u prosjeku petogodišnjeg
praćenja incidenca blagog porasta nivoa ALT-a bila je slična u
pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi
u kontrolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih ispitivanja u
reumatoidnom i psorijatičnom artritisu. Kod pacijenata s ankilozirajućim
spondilitisom incidenca blagog porasta nivoa ALT bila je veća kod
pacijenata koji su primali golimumab nego u kontrolnoj grupi. U
kontrolisanom periodu pivotalnih studija uvodne terapije golimumabom kod
pacijenata sa ulceroznim kolitisom, blag porast nivoa ALT (˃ 1 i ˂ 3 x
iznad gornje granice normale) nastupio je u sličnom odnosu kod
pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi
(8,0% prema 6,9%). U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima
pivotalnih ispitivanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom sa
srednjim vremenom praćenja približno 2 godine, procenat pacijenta sa
blagim porastom nivoa ALT bila je 24,7% kod pacijenata koji su primali
golimumab u toku terapije održavanja u okviru studije kod pacijenata sa
UC.
U kontrolisanom periodu pivotalnih ispitivanja kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom, povećanje nivoa
ALT ≥ 5 x iznad gornje granice normale nije bilo često i zabilježeno je
kod više pacijenata koji su primali golimumab (0,4% prema 0,9%
pacijenata) nego u kontrolnoj grupi (0,0%). Taj trend nije primijećen
kod pacijenata s psorijatičnim artritisom. Incidenca porasta nivoa ALT-a
≥ 5 x iznad gornje granice normale bila je slična kod pacijenata koji su
primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi u kontrolisanim i
nekontrolisanim periodima ispitivanja u reumatoidnom artritisu,
psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu sa srednjim
vremenom praćenja od 5 godina. Opšte uzevši ta su povišenja bila
asimptomatična, a nenormalne vrijednosti su se smanjile ili vratile na
normalu bilo nastavkom ili prekidom liječenja golimumabom, ili promjenom
istovremeno propisanih ljekova. Nije bilo prijavljenih slučajeva u
kontrolisanim i nekontrolisanim periodima nr-Axial SpA studije (do
godinu dana). U kontrolisanom periodu pivotalnih studija uvodne terapije
golimumabom kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, povećanje nivoa ALT
≥ 5 x iznad gornje granice normale nastupilo je u sličnom odnosu kod
pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi
(0,3% prema 1,0%). U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima
pivotalnih ispitivanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom sa
srednjim vremenom praćenja približno 2 godine, procenat pacijenta sa
porastom nivoa ALT-a ≥5 x iznad gornje granice normale bila je 0,8% kod
pacijenata koji su primali golimumab u toku terapije održavanja u okviru
studije kod pacijenata sa UC.
U pivotalnim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom,
psorijatičnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim
spondiloartritisom bez radiografskog dokaza, u jednoj studiji
reumatoidnog artritisa kod jednog pacijenta s postojećim oštećenjem
jetrene funkcije, koji je uz golimumab primao i druge ljekove koji su
mogli tome doprinijeti, razvio se neinfektivni hepatitis uz žuticu, sa
smrtnim ishodom. Ne može se isključiti da je golimumab doprinio ili
pogoršao stanje.
Reakcije na mjestu injekcije
U kontrolisanim periodima pivotalnih studija, reakcije na mjestu
injekcije imalo je 5,4% pacijenata liječenih golimumabom, u poređenju sa
2,0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Prisustvo antitijela na golimumab
može povećati rizik za reakcije na mjestu injekcije. Većina reakcija na
mjestu injekcije bila je blaga ili umjerena, a najčešće su se
manifestovale kao crvenilo na mjestu uboda. Reakcije na mjestu injekcije
obično nijesu zahtijevale prekid liječenja.
U kontrolisanim ispitivanjima faze IIb i/ili faze III u reumatoidnom
artritisu, psorijatičnom artritisu, ankilozirajućem spondilitisu,
aksijalnom spondiloartritisu bez radiografskog dokaza i teškoj
perzistentnoj astmi i fazi II/III u ulceroznom kolitisu, ni kod jednog
pacijenta liječenog golimumabom nije se pojavila anafilaktička reakcija.
Autoimuna antitijela
U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima pivotalnih studija, tokom
jednogodišnjeg praćenja je 3,5% pacijenata liječenih golimumabom i 2,3%
pacijenata u kontrolnoj grupi postalo po prvi put pozitivno na
antinuklearna antitijela (ANA) (s titrom od najmanje 1:160). Kod
pacijenata koji su na početku bili negativni na dsDNK, nakon godinu dana
praćenja 1,1% su zabilježeli pozitivni nalazi na anti-dsDNK antitijela.
Pedijatrijska populacija
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Bezbjednost golimumaba ispitivana je u studiji faze III koja je
uključivala 173 pacijenta sa pJIA uzrasta od 2 do 17 godina. Prosječno
vrijeme praćenja iznosilo je približno dvije godine. U ovom ispitivanju
su vrsta i učestalost prijavljenih neželjenih događaja bile slične onima
primijećenim u ispitivanjima sprovedenim kod odraslih pacijenata sa RA.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkom ispitivanju su primijenjene pojedinačne intravenske doze do
10 mg/kg i nije došlo do toksičnosti koja bi ograničavala dozu. U
slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta kako bi se uočili
eventualni znakovi ili simptomi neželjenih dejstava te odmah započelo
odgovarajuće simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze
tumora alfa (TNF α)
ATC kod: L04AB06
Mehanizam dejstva
Golimumab je humano monoklonsko antitijelo koje s velikim afinitetom
gradi stabilne komplekse kako s rastvorljivim tako i s transmembranskim
bioaktivnim oblicima humanog faktora nekroze tumora alfa (TNF_(α)), što
sprječava vezivanje TNF_(α) za njegove receptore.
Farmakodinamički efekti
Istraživanja su pokazala da vezivanje humanog TNF-a golimumabom
neutrališe ekspresiju adhezivnih molekula E-selektina, adhezivne
molekule ćelija krvnih sudova (VCAM)‑1 i međućelijske adhezivne molekule
(ICAM)‑1 na ćelijskoj površini ljudskih endotelnih ćelija, koju izaziva
TNF‑α. Golimumab takođe in vitro inhibiše TNF-om podstaknuto izlučivanje
interleukina (IL)‑6, IL‑8 kao i faktora stimulacije kolonije granulocita
i makrofaga (GM‑CSF) iz ljudskih endotelnih ćelija.
Zabilježeno je sniženje nivoa C reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na
grupe koje su primale placebo, a liječenje lijekom Simponi dovelo je do
značajnog smanjenja serumskih nivoa IL‑6, ICAM‑1, matriksne
metaloproteinaze (MMP)‑3 i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) u
odnosu na početne vrijednosti, u poređenju sa kontrolnom grupom. Zatim,
nivoi TNF-α smanjeni su kod pacijenata s reumatoidnim artritisom i
ankilozirajućim spondilitisom, a nivoi IL‑8 kod pacijenata s
psorijatičnim artritisom. Ove su promjene zabilježene na prvoj kontroli
(u 4. nedjelji) nakon početne primjene lijeka Simponi i uopšteno
gledajući održale su se do 24. nedjelje.
Klinička efikasnost
Reumatoidni artritis
Efikasnost lijeka Simponi dokazana je u tri multicentrična,
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja s
više od 1500 pacijenata u dobi od ≥ 18 godina, kojima je dijagnostikovan
umjereno do vrlo aktivan reumatoidni artritis prema kriterijumima
American College of Rheumatology (ACR) najmanje 3 mjeseca prije odabira
za ispitivanje. Ovi pacijenti su imali najmanje 4 otečena i 4 bolna
zgloba. Simponi ili placebo primijenjeni su subkutano svake 4 nedjelje.
U ispitivanju GO‑FORWARD ocijenjeno je 444 pacijenata s aktivnim
reumatoidnim artritisom uprkos stabilnoj dozi metotreksata (MTX) od
najmanje 15 mg nedjeljno, koji prethodno nisu liječeni TNF blokatorom.
Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale placebo i MTX,
Simponi 50 mg i MTX, Simponi 100 mg i MTX ili Simponi 100 mg i placebo.
Pacijenti koji su primali placebo i MTX prebačeni na terapiju lijekom
Simponi 50 mg i MTX nakon 24. nedjelje. U 52. nedjelji pacijenti su
uključeni u otvoren, dugotrajan nastavak ispitivanja.
U ispitivanju GO‑AFTER ocijenjeno je 445 pacijenata koji su prethodno
liječeni jednim ili više TNF blokatora - adalimumabom, etanerceptom ili
infliksimabom. Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale
placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg. Pacijenti su tokom
ispitivanja mogli nastaviti istovremenu DMARD terapiju metotreksatom
(MTX), sulfasalazinom (SSZ), i/ili hidroksihlorohinom (HCQ). Kao razlog
prekida prethodne terapije TNF blokatorima navedeni su nedovoljna
efikasnost (58%), nepodnošenje lijeka (13%) i/ili razlozi koji se ne
odnose na bezbjednost ili efikasnost (29%, uglavnom finansijski
razlozi).
U ispitivanju GO‑BEFORE ocijenjeno je 637 pacijenata s aktivnim
reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu primali MTX niti su
prethodno liječeni TNF blokatorima. Pacijenti su randomizovani u grupe
koje su primale placebo i MTX, Simponi 50 mg i MTX, Simponi^(®)100 mg i
MTX ili Simponi 100 mg i placebo. U 52. nedjelji pacijenti su uključeni
u otvoren, dugotrajan, nastavak ispitivanja u kojem su pacijenti, koji
su primali placebo i MTX i koji su imali najmanje 1 bolan ili otečen
zglob, prebačeni na terapiju lijekom Simponi 50 mg i MTX.
U ispitivanju GO‑FORWARD jedan od dva primarna parametra praćenja
efikasnosti bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u
14. nedjelji i poboljšanje u odnosu na početne rezultate u Upitniku
procjene zdravlja (Health Assessment Questionnaire - HAQ) u 24.
nedjelji. U ispitivanju GO‑AFTER primarni parametar praćenja efikasnosti
bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u 14.
nedjelji. U ispitivanju GO‑BEFORE jedan od dva primarna parametra
praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor
ACR 50 u 24. nedjelji i promjenu u odnosu na početni rezultat na
Sharp-ovoj skali modifikovanoj po van der Heijde-u (vdH-S) u 52.
nedjelji. Uz primarne parametre praćenja efikasnosti, obavljene su i
dodatne procjene uticaja liječenja lijekom Simponi na znakove i simptome
artritisa, radiografskog odgovora, fizičku funkciju i zdravstveni aspekt
kvaliteta života.
Uopšte gledano nisu zabilježene klinički značajne razlike u mjerilima
efikasnosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg, uz
istovremeno primijenjeni MTX do kraja 104. nedelje u GO-FORWARD i
GO-BEFORE ispitivanju kao i do kraja 24. nedelje u GO-AFTER ispitivanju.
U svakoj od studija koje su ispitivale RA, prema dizajnu studije,
pacijenti uključeni u dugoročnu ekstenziju su mogli biti prebačeni s a
doze 50 mg na dozu 100 mg lijeka Simponi na osnovu odluke studijskog
ljekara.
Znaci i simptomi
Ključni rezultati prema ACR kriterijumima za dozu od 50 mg u 14., 24., i
52. nedjelji za ispitivanja GO‑FORWARD, GO-AFTER i GO-BEFORE prikazani
su Tabeli 2 i opisani u nastavku. Odgovori na liječenje primijećeni su
već pri prvoj kontroli (u 4. nedjelji) nakon početne primjene lijeka
Simponi.
U ispitivanju GO-FORWARD od 89 ispitanika koji su randomizovani u grupu
koja je primala Simponi 50 mg i MTX, njih 48 su još uvijek primali ovu
terapiju u 104. nedjelji. Od ovih pacijenata, u 104. nedjelji 40
pacijenata imalo odgovor ACR 20, 33 je imalo odgovor ACR 50 i 24 je
imalo odgovor ACR 70. Među pacijentima koji su ostali uključeni u
studiju i liječeni lijekom Simponi, slične stope odgovora ACR 20/50/70
su zabilježene od 104. nedelje do kraja 256. nedjelje.
U studiji GO‑AFTER, procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20
bio je veći u grupi koja je primala Simponi nego u grupi koja je primala
placebo, bez obzira na navedeni razlog za prekid liječenja prethodnim
TNF blokatorom ili blokatorima.
Tabela 2
Ključni rezultati efikasnosti iz ispitivanja GO‑FORWARD i GO‑AFTER i
GO-BEFORE.
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | GO‑FORWARD | GO‑AFTER | GO‑BEFORE |
| | | | |
| | Aktivni RA uprkos uzimanju MTX | Aktivni RA, prethodno liječen | Aktivni RA, koji prethodno nije |
| | | jednim ili više TNF blokatora | liječen MTX |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Placebo | Simponi | Placebo | Simponi | Placebo | Simponi |
| | | | | | | |
| | + | 50 mg | | 50 mg | + | 50 mg |
| | | | | | | |
| | MTX | + | | | MTX | + |
| | | | | | | |
| | | MTX | | | | MTX |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| n^(a) | 133 | 89 | 150 | 147 | 160 | 159 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti koji su odgovorili na liječenje, % pacijenata |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ACR 20 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14. nedjelja | 33% | 55%* | 18% | 35%* | NP | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 28% | 60%* | 16% | 31% p=0,002 | 49% | 62% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 52. nedjelja | NP | NP | NP | NP | 52% | 60% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 50 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14. nedjelja | 10% | 35%* | 7% | 15% p=0,021 | NP | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 14% | 37%* | 4% | 16%* | 29% | 40% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 52. nedjelja | NP | NP | NP | NP | 36% | 42% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 70 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 14. nedjelja | 4% | 14% p=0,008 | 2% | 10% p=0,005 | NP | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24. nedjelja | 5% | 20%* | 2% | 9% p=0,009 | 16% | 24% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 52. nedjelja | NP | NP | NP | NP | 22% | 28% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| a n se odnosi na randomizovane pacijente; stvarni broj pacijenata koji je bilo moguće ocijeniti za pojedini parametar |
| praćenja može se razlikovati po vremenskim tačkama procjene. |
| |
| * p ≤ 0,001 |
| |
| NP: nije primjenjivo |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanju GO-BEFORE primarna analiza kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oblikom reumatoidnog artritisa (grupe koje su primale kombinaciju
Simponi 50 mg i Simponi 100 mg sa MTX u poređenju sa grupom koja je
primala samo MTX za ACR 50) nije bila statistički značajna u 24.
nedjelji (p=0,053). U 52. nedjelji u cjelokupnoj populaciji, procenat
pacijenata u grupi koja je primala Simponi 50 mg i MTX koji su postigli
ACR odgovor bio je uopšteno veći, ali ne i značajno različit u poređenju
sa grupom koja je primala samo MTX (vidjeti Tabelu 2). Sprovedene su
dodatne analize u podgrupama koje reprezentuju navedene populacije
pacijenata sa teškim, aktivnim i progresivnim reumatoidnim artritisom.
Uopšteno veći efekat Simponi 50 mg i MTX u odnosu na sam MTX pokazan je
u navedenoj populaciji u poređenju sa cjelokupnom populacijom.
U studijama GO‑FORWARD i GO‑AFTER, klinički važni i statistički značajni
odgovori na ljestvici aktivnosti bolesti (Disease Activity Scale -
DAS28) zapaženi su u svakoj prethodno određenoj vremenskoj tački, u 14.
i 24. nedjelji ( p ≤ 0,001). Među pacijentima koji su ostali na terapiji
lijekom Simponi na koju su randomizovani na početku ispitivanja,
odgovori DAS28 su održavani do 104. nedjelje. Među pacijentima koji su
ostali uključeni u studiju i liječeni lijekom Simponi, odgovori DAS28 su
bili slični od 104. nedjelje do kraja 256. nedjelje.
U ispitivanju GO-BEFORE, izmjeren je značajan klinički odgovor,
definisan kao održavanje odgovora ACR 70 tokom kontinuiranog
šestomjesečnog perioda. U 52. nedjelji, 15% pacijenata u grupi koja je
primala Simponi 50 mg + MTX postigli su značajan klinički odgovor u
poređenju sa 7% pacijenata u grupi koja je primala placebo + MTX (p=
0,018).Od 159 ispitanika koji su randomizovani u grupu koja je primala
Simponi 50 mg + MTX, njih 96 su još uvijek primali ovu terapiju u 104.
nedjelji. Od ovih pacijenata,u 104. nedjelji 85 pacijenata imalo odgovor
ACR 20, 66 je imalo odgovor ACR 50 i 53 je imalo odgovor ACR 70. Među
pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i liječeni lijekom
Simponi, slične stope odgovora ACR 20/50/70 su zabilježene od 104. do
kraja 256. nedjelje.
Radiografski odgovor:
U ispitivanju GO-BEFORE za procjenu stepena strukturnih oštećenja
korišćena je promjena u odnosu na početni rezultat na vdH-S skali,
kompozitna skala strukturnih oštećenja koja rendgenski mjeri broj i
veličinu erozija, i stepen sužavanja zglobnih prostora u šakama/ručnim
zglobovima i stopalima. Ključni rezultati za dozu lijeka Simponi od 50
mg u 52. nedjelji prikazani su u Tabeli 3.
Broj pacijenata bez novih erozija ili sa promjenom od početnih rezultata
na cijeloj vdH-S skali ≤ 0 bio je značajno veći u grupi koja je primala
lijek Simponi nego u kontrolnoj grupi (p=0,003). Radiografski efekti
zabilježeni u 52. nedjelji održali su se do 104. nedjelje. Među
pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i liječeni lijekom
Simponi, radiografski odgovori su bili slični od 104. nedjelje do kraja
256. nedjelje.
Tabela 3
Radiografski srednja standardna devijacija promjena od početnog
rezultata na cijeloj vdH-S skali u 52. nedjelji u cjelokupnoj populaciji
GO-BEFORE ispitivanja
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo + MTX | Simponi 50 mg + MTX |
+=========================+=========================+=========================+
| n^(a) | 160 | 159 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupan rezultat |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početni rezultat | 19,7 (35,4) | 18,7 (32,4) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promena u odnosu na | 1,4 (4,6) | 0,7 (5,2) * |
| početni rezultat | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rezultat erozija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početni rezultat | 11,3 (18,6) | 10,8 (17,4) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,7 (2,8) | 0,5 (2,1) |
| početni rezultat | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rezultat sužavanja zglobnih prostora |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početni rezultat | 8,4 (17,8) | 7,9 (16,1) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,6 (2,3) | 0,2 (2,0)** |
| početni rezultat | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) n ukazuje na broj pacijenata |
| |
| * p=0,015 |
| |
| ** p=0,044 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Fizička funkcija i zdravstveni aspekt kvaliteta života
Fizička funkcija i stepen invalidnosti procijenjeni su kao poseban
parametar praćenja ispitivanja u studijama GO‑FORWARD i GO‑AFTER, pomoću
indeksa invalidnosti iz upitnika HAQ DI. U tim ispitivanjima je sa
lijekom Simponi postignuto klinički relevantno i statistički značajno
poboljšanje rezultata HAQ DI u 24. nedjelji u odnosu na početne
vrijednosti, u poređenju s kontrolnom grupom. Među pacijentima koji su
ostali na terapiji lijekom Simponi na koju su randomizovani na početku
ispitivanja, poboljšanje rezultata u upitniku HAQ DI održavano je do
104. nedjelje. Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i
lječeni lijekom Simponi, poboljšanje rezultata HAQ DI je bilo slično od
104. nedjelje do kraja 256. nedjelje
U studiji GO‑FORWARD pokazano je klinički relevantno i statistički
značajno poboljšanje zdravstvenog aspekta kvaliteta života, mjereno
rezultatom fizičke komponente upitnika SF-36 kod pacijenata liječenih
lijekom Simponi i onih koji su primali placebo u 24. nedjelji. Među
pacijentima koji su ostali na terapiji lijekom Simponi na koju su
randomizovani na početku ispitivanja, poboljšanje rezultata u upitniku
SF-36 održavano je do 104. nedjelje. Među pacijentima koji su ostali
uključeni u studiju i lječeni lijekom Simponi, poboljšanje rezultata
fizičke komponente SF-36 je bilo slično od 104. nedjelje do kraja 256.
nedjelje. U studijama GO‑FORWARD i GO‑AFTER zabilježeno je statistički
značajno poboljšanje parametra umora, mjereno ljestvicom umora sistema
upitnika Funkcionalne procjene terapije hroničnih bolesti (FACIT-F).
Psorijatični artritis
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi procijenjeni su u
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju (GO‑REVEAL) na 405 odraslih pacijenata s
aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolna zgloba)
uprkos liječenju nesteroidnim antireumaticima (NSAIL) ili DMARD
terapiji. Bolesnici u toj studiji imali su dijagnozu psorijatičnog
artritisa najmanje 6 mjeseci i najmanje blagi stepen bolesti. Uključeni
su bolesnici sa svakim podtipom psorijatičnog artritisa, uključujući
poliartikularni artritis bez reumatoidnih čvorića (43%), asimetrični
periferni artritis (30%), distalni artritis interfalangealnih zglobova
(15%), spondilitis s perifernim artritisom (11%) i artritis mutilans
(1%). Nije bilo dozvoljeno prethodno liječenje TNF blokatorima. Lijek
Simponi ili placebo primijenjeni su subkutano svake 4 nedjelje.
Pacijenti su nasumice podijeljeni u grupe koje su primale placebo, lijek
Simponi 50 mg ili lijek Simponi 100 mg. Pacijenti koji su primali
placebo prebačeni su da primaju Simponi 50 mg nakon 24. nedjelje.
Pacijenti su uključeni u otvoren, dugotrajni nastavak ispitivanja u 52.
nedjelji. Otprilike 48% pacijenata nastavilo je da prima stabilne doze
metotreksata (≤ 25 mg/nedjeljno). Primarni parametri praćenja
efikasnosti bili su procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20
u 14. nedjelji i promjena u odnosu na početni rezultat na cjelokupnoj
vhH-S skali modifikovanoj za PsA u 24. nedjelji.
U cjelini, nisu zabilježene klinički značajne razlike u pogledu
efikasnosti između režima doziranja od 50 mg i 100 mg za lijek Simponi
do kraja 104. nedjelje. Prema dizajnu studije, pacijenti uključeni u
dugoročnu ekstenziju mogli su biti prebačeni sa doze 50 mg na dozu 100
mg lijeka Simponi na osnovu odluke studijskog ljekara.
Znaci i simptomi
Najvažniji rezultati za dozu od 50 mg u 14. i 24. nedjelji prikazani su
u Tabeli 4 i opisani u daljem tekstu.
Tabela 4
Ključni rezultati efikasnosti iz studije GO‑REVEAL
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Placebo | Lijek Simponi |
| | | |
| | | 50 mg* |
+=========================+=========================+=========================+
| n^(a) | 113 | 146 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su odgovorili na liječenje, % pacijenata |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 20 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 9 % | 51 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 12 % | 52 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 50 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 2 % | 30 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 4 % | 32 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 70 | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 1 % | 12 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 1 % | 19 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PASI^(b) 75^(c) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 3 % | 40 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 1 % | 56 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * p < 0,05 za sva poređenja; |
| |
| a n se odnosi na randomizovane pacijente; stvarni broj pacijenata koji je |
| bilo moguće ocijeniti za svaki pojedini parametar praćenja efikasnosti |
| može se razlikovati po vremenskim tačkama procjene. |
| |
| b Psoriasis Area and Severity Index |
| |
| c na temelju podgrupe pacijenata s površinom tijela zahvaćenom psorijazom |
| (BSA) ≥ 3% na početku ispitivanja, 79 pacijenata (69,9%) u grupi koja je |
| primala placebo i 109 (74,3%) u grupi koja je primala Simponi 50 mg. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Odgovori su zabilježeni na prvom kontrolnom pregledu nakon početne
primjene lijeka Simponi (4. nedjelja). Slični odgovori ACR 20 u 14.
nedjelji zapaženi su kod pacijenata sa poliartikularnim artritisom bez
reumatoidnih čvorića i s asimetričnim perifernim artritisom. Broj
pacijenata sa drugim podtipovima psorijatičnog artritisa bio je premalen
da bi omogućio racionalnu procjenu. Zabilježeni odgovori u grupama
liječenim lijekom Simponi bili su slični kod pacijenata koji su
istovremeno primali MTX i u onih koji ga nisu uzimali. Od 146 pacijenata
koji su randomizovani u grupu koja je primala Simponi 50 mg, njih 70 su
još uvijek primali ovu terapiju u 104. nedjelji. Od ovih 70 pacijenata,
64 pacijenta je imalo odgovor ACR 20, 46 je imalo odgovor ACR 50 i 31
pacijent je imao odgovor ACR 70. Među pacijentima koji su ostali
uključeni u studiju i liječenih lijekom Simponi, slične stope odgovora
ACR 20/50/70 su zabilježene od 104. nedjelje do kraja 256. nedjelje.
Statistički značajni odgovori na DAS28 takođe su zabilježeni u 14. i 24.
nedjelji (p < 0,05).
Kod pacijenata liječenih lijekom Simponi zapažena su poboljšanja
parametara periferne aktivnosti psorijatičnog artritisa (npr. broja
otečenih zglobova, broja bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitisa i
entezitisa) u 24. nedjelji. Liječenje lijekom Simponi dovelo je do
značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procijenjene upitnikom HAQ DI,
kao i do značajnog poboljšanja zdravstvenog aspekta kvaliteta života,
mjereno sabiranjem bodova za fizičku i psihičku komponentu upitnika
SF-36. Od pacijenata koji su ostali na terapiji lijekom Simponi, a na
koju su randomizovani na početku ispitivanja, DAS28 i HAQ odgovori su
održani do 104. nedjelje. Među pacijentima koji su ostali uključeni u
studiju i liječeni lijekom Simponi, odgovori DAS28 i HAQ DI su bili
slični od 104. nedjelje do kraja 256. nedjelje.
Radiografski odgovor
Strukturalno oštećenje obje šake i stopala procjenjivano je radiografski
na osnovu promjene u odnosu na početnu vrijednost vdH-S skora, koji je
modifikovan za PsA dodavanjem i distalnih interfalangealnih zglobova
šake (DIP).
Liječenje lijekom Simponi u dozi od 50 mg smanjilo je stopu progresije
perifernog oštećenja zglobova u poređenju sa placebo tretmanom u 24.
nedjelji, kao mjera promjene od početnih rezultata u ukupnoj
modifikovanoj vdH-S ocjeni (srednja vrijednost ± SD rezultat je 0,27 ±
1,3 u placebo grupi u poređenju sa -0.16 ± 1.3 u Simponi grupi; p =
0,011). Od 146 pacijenata koji su randomizovani na lijek Simponi 50 mg,
u 52. nedjelji su radiografski podaci bili dostupni za 126 pacijenata,
od kojih 77 % nije pokazalo nikakav napredak u odnosu na početnu
vrijednost. U 104. nedjelji, radiografski podaci su bili dostupni za 114
pacijenata, i 77 % nije pokazalo napredak u odnosu na početnu
vrijednost. Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i
liječeni lijekom Simponi, slični procenti pacijenata nijesu pokazali
radiografsku progresiju u odnosu na početni nivo od 104. nedjelje do
kraja 256. nedjelje.
Aksijalni spondiloartritis
Ankilozirajući spondilitis
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi procijenjeni su u
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebo-kontroliranom ispitivanju (GO‑RAISE) na 356 odraslih pacijenata
s aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (definisanim rezultatom ≥ 4
prema Bath indeksu aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa [BASDAI] i
rezultatom ≥ 4 na vizuelnoj analognoj skali (VAS) za ukupnu jačinu bola
u kičmi od 0-10 cm). Pacijenti uključeni u ovu studiju imali su aktivni
oblik bolesti uprkos postojećem ili prethodnom liječenju nesteroidnim
antireumaticima ili terapiji DMARD i nisu nikada prije liječeni TNF
blokatorima. Lijek Simponi ili placebo primijenjeni su subkutano svake 4
nedjelje. Pacijenti su nasumice podijeljeni u grupe koje su primale
placebo, lijek Simponi 50 mg ili lijek Simponi 100 mg i mogli su
nastaviti s istovremenom DMARD terapijom (MTX, SSZ i/ili HCQ). Primarni
parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata koji su
postigli odgovor ASAS 20 na ljestvici studijske grupe za ocjenu
ankilozirajućeg spondilitisa (ASAS) u 14. nedjelji. Prikupljeni su i
analizirani podaci o djelotvornosti s kontrolom placeba do 24. nedjelje.
Najvažniji rezultati za dozu od 50 mg prikazani su u Tabeli 5 i opisani
u daljem tekstu. Opšte uzevši, nisu zapažene klinički značajne razlike u
mjerilima efikasnosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i
100 mg do kraja 24. nedjelje. Prema dizajnu studije, pacijenti uključeni
u dugoročnu ekstenziju studije su mogli biti prebačeni sa doze 50 mg na
dozu 100 mg lijeka Simponi na osnovu odluke studijskog lijekara.
Tabela 5
Ključni rezultati efikasnosti iz studije GO‑RAISE.
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| | Placebo | Lijek Simponi |
| | | |
| | | 50 mg* |
+=========================+============================+=========================+
| n^(a) | 78 | 138 |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su odgovorili na liječenje, % pacijenata |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| ASAS 20 |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 22% | 59% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 23% | 56% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| ASAS 40 |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 15% | 45% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 15% | 44% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| ASAS 5/6 |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 14. nedjelja | 8% | 50% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 13% | 49% |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| * p ≤ 0,001 za sva poređenja |
| |
| ^(a) n se odnosi na randomizovane pacijente; stvarni broj pacijenata koje je |
| bilo moguće ocijeniti za pojedinačni parametar praćenja efikasnosti može se |
| razlikovati po vremenskim tačkama procjene. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i liječeni lijekom
Simponi , procenti pacijenata sa odgovorima ASAS 20 i ASAS 40 su bili
slični od 24. nedjelje do kraja 256. nedjelje.
U 14. i 24. nedjelji zabilježeni su statistički značajni odgovori i za
BASDAI 50, 70 i 90 (p ≤ 0,017). Poboljšanja u ključnim mjerilima
aktivnosti bolesti zabilježena su na prvom kontrolnom pregledu nakon
početne primjene lijeka Simponi (4. nedjelje) i održala su se do 24.
nedjelje. Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju i liječeni
lijekom Simponi, zabilježene su slične stope promjena u odnosu na
početne vrijednosti BASDAI od 24. nedjelje do kraja 256. nedjelje. Kod
pacijenata je zabilježena konzistentna efikasnost bez obzira na DMARD
terapiju (MTX, sulfasalazin i/ili hidroksihlorohin), status antigena
HLA‑B27, ili početnog nivoa CRP, kako je procijenjeno odgovorima ASAS 20
u 14. nedjelji.
Liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke
funkcije, procijenjene promjenama u odnosu na početne vrijednosti Bath
indeksa funkcije u ankilozirajućem spondilitisu (BASFI) u 14. i 24.
nedjelji. Zdravstveni aspekt kvaliteta života, mjereno sabiranjem bodova
za fizičku komponentu upitnika SF-36, takođe je bio značajno poboljšan u
14. i 24. nedjelji. Među pacijentima koji su ostali uključeni u studiju
i liječeni lijekom Simponi, poboljšanja fizičke komponente i
zdravstvenog aspekta kvaliteta života su bili slični od 24. do kraja
256. nedjelje.
Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza
GO‑AHEAD
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi ispitana je u multicentričnoj,
randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
(GO-AHEAD) kod 197 odraslih pacijenata sa teškim aktivnim nr-Axial SpA
(definisano kao oni pacijenti koji zadovoljavaju kriterijum za aksijalni
spondiloartritis u ASAS klasifikaciji ali ne zadovoljavaju New York
kriterijum za ankilozirajući spondiloartritis). Pacijenti uključeni u
ovu studiju imali su aktivnu bolest (definisao kao BASDAI ≥ 4 i VAS
(Visual Analogue Scale) za ukupni bol u leđima ≥ 4, svaki na skali do
0-10 cm), uprkos trenutnoj ili prethodnoj terapiji NSAIL, i koji
prethodno nijesu bili na terapiji biološkim ljekovima uključujuči
anti-TNF terapiju. Pacijenti su randomizovani da primaju placebo ili
Simponi 50 mg subkutano svake 4 nedjelje. U 16-toj nedjelji, pacijenti
su uključeni u otvoreni period studije u kome su svi pacijenti primali
50 mg lijeka Simponi subkutano svake 4 nedjelje do 48. nedjelje sa
procjenom efikasnosti izvršenoj tokom 52. nedjelje i praćenjem
bezbjednosnog profila tokom 60. nedjelje. Približno 93% pacijenta koji
su primali lijek Simponi na početku ekstenzije otvorene studije (16.
nedjelja) su ostali na terapiji do kraja ispitivanja (52. nedjelja).
Analize su izvršene za sve liječene pacijente (All Treated, AT, N=197) i
pacijente sa objektivnim znacima inflamacije (OSI, Objective Signs of
Inflammation, N=158, definisano preko povišenih vrijednosti CRP i/ili
potvrđenim sakroilitisom na MRI). Placebo kontrolisani podaci o
efikasnosti su sakljupljani i analizirani do 16. nedjelje. Primarni
parametar praćenja efikasnosti studije bio je procent pacijenata koji su
postigli ASAS 20 odgovor u 16. nedjelji. Ključni rezultati su prikazani
u tabeli 6 i opisani niže u tekstu.
Tabela 6
Ključni rezultati efikasnosti iz studije GO-AHEAD u 16. nedjelji
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poboljšanje u znacima i simptomima |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Populacija svih liječenih pacijenata | Populacija sa objektivnim znacima |
| | (AT) | inflamacije (OSI) |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo | Simponi 50 mg | Placebo | Simponi 50 mg |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| n^(a) | 100 | 97 | 80 | 78 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti koji su odgovorili na liječenje, % pacijenata |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS 20 | 40% | 71%** | 38% | 77%** |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS 40 | 23% | 57%** | 23% | 60%** |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS 5/6 | 23% | 54%** | 23% | 63%** |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS parcijalna | 18% | 33%* | 19% | 35%* |
| remisija | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASDAS-C ^(b) | 13% | 33%* | 16% | 35%* |
| < 1.3 | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| BASDAI 50 | 30% | 58%** | 29% | 59%** |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Inhibicija inflamacije u sakroilijačnim zglobovima mjereno preko MRI |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Placebo | Simponi 50 mg | Placebo | Simponi 50 mg |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| n ^(C) | 87 | 74 | 69 | 61 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srednja promjena | ‑0.9 | ‑5.3** | ‑1.2 | ‑6.4** |
| u SPARCC^(d) MRI | | | | |
| | | | | |
| rezultatu za | | | | |
| sakroilijačne | | | | |
| zglobove | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) n reflektuje randomizovane i liječene pacijente |
| |
| ^(b) Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (AT‑Placebo, N = 90; |
| AT‑Simponi 50 mg, N = 88; OSI‑Placebo, N = 71; OSI‑Simponi 50 mg, N = 71) |
| |
| ^(c) n reflektuje broj pacijenata sa nalazima MRI na početku studije i u 16. nedjelji |
| |
| ^(d) SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) |
| |
| ** p < 0.0001 za Simponi vs placebo poređenje |
| |
| * p < 0.05 za Simponi vs placebo poređenje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Statistički značajno poboljšanje u znacima i simptomima teškog aktivnog
aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza pokazano je kod
pacijenata liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u poređenju sa
placebom u 16. nedjelji (tabela 6). Poboljšanje je primijećeno pri prvoj
procjeni (u 4. nedjelji) nakon inicijalne primjene lijeka Simponi.
SPARCC rezultat mjeren preko magnetne rezonance pokazao je statistički
značajno smanjenje inflamacije u sakroilijačnim zglobovima u 16.
nedjelji kod pacijenata liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u
poređenju sa placebom (tabela 6). Bol procijenjen ukupnim bolom u leđima
(Total Back Pain) i noćnim bolom u leđima (Nocturnal Back Pain) VAS, i
aktivnošću bolesti mjereno preko ASDAS-C takođe je pokazao statistički
značajno poboljšanje u odnosu na početni nivo u 16. nedjelji kod
pacijenata koji su primali lijek Simponi u poređenju sa placebom (p <
0.0001).
Statistički značajno poboljšanje u pokretljivosti kičme procijenjeno
preko BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) i fizičkim
funkcijama procijenjeno preko BASFI pokazano je kod pacijenata liječenih
lijekom Simponi u dozi od 50 mg u poređenju sa placebom (p < 0.0001).
Pacijenti liječeni lijekom Simponi imali su značajno veće poboljšanje u
kvalitetu života vezanom za zdravlje precijenjeno preko ASQoL, EQ-5D kao
i fizičkim i mentalnim komponentama SF-36 upitnika, i imali su značajno
veće poboljšanje u produktivnosti, procijenjeno većim smanjenjem
sveukupnog radnog oštećenja i oštećenja aktivnosti procijenjeno preko
WPAI upitnika u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.
Za sve primarne ciljeve opisane u tekstu iznad, statistički značajni
rezultati pokazani su i u populaciji sa objektivnim znacima inflamacije
(OSI) u 16. nedjelji.
Kod populacija svih liječenih pacijenata (AT) i populacije sa
objektivnim znacima inflamacije (OSI), poboljšanje u znacima i
simptomima, spinalna pokrenost, fizička funkcija, kvaliteta života i
produktivnost koji su primijećeni u 16. nedjelji kod pacijenata koji su
na terapiji lijeka Simponi 50mg se nastavilo i kod onih koji su ostali u
studiji u 52. nedjelji.
GO‑BACK
Efikasnost i bezbjednost nastavka liječenja golimumabom (uz punu ili
smanjenu učestalost doziranja) u odnosu na prekid liječenja procijenjene
su kod odraslih pacijenata (starosti od 18-45 godina) sa aktivnim
nr-Axial SpA koji su postigli održanu remisiju tokom 10 mjeseci
otvorenog liječenja sa lijekom Simponi primijenjenog jednom mjesečno
(GO-BACK ispitivanje). Pogodni pacijenti (oni koji su postigli klinički
odgovor do 4. mjeseca i imali status neaktivne bolesti (ASDAS rezultat <
1,3) i u 7. i u 10. mjesecu) koji su ušli u fazu dvostruko slijepog
prekida liječenja randomizovani su za nastavak liječenja lijekom Simponi
jednom mjesečno (puni režim liječenja, N = 63), jednom svaka 2 mjeseca
(redukovani režim liječenja, N = 63) ili za primjenu placeba jednom
mjesečno (prekid liječenja, N = 62) tokom približno 12 mjeseci.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio pacijenata bez
pogoršanja aktivnosti bolesti. Pacijenti kod kojih je došlo do
pogoršanja bolesti, tj. oni kojima je pri 2 uzastopne procjene izmjeren
ili apsolutni ASDAS rezultat ≥ 2,1 ili povećanje ASDAS rezultata nakon
prekida liječenja za ≥ 1,1 bod u odnosu na rezultat iz 10. mjeseca
(završetak perioda otvorenog liječenja), ponovno su počeli da primaju
lijek Simponi jednom mjesečno u fazi otvorenog ponovnog liječenja da bi
se okarakterisao klinički odgovor.
Klinički odgovor nakon dvostruko slijepog prekida liječenja
Među 188 pacijenata sa neaktivnom bolešću koji su primili najmanje jednu
dozu u sklopu dvostruko slijepog liječenja, značajno (p < 0,001) veći
udeo pacijenata nije doživio pogoršanje bolesti uz nastavak liječenja
lijekom Simponi, bilo u punom (84,1%) ili redukovanom (68,3%) režimu
liječenja, u poređenju sa prekidom liječenja (33,9%) (Tabela 7).
Tabela 7
Analiza udjela učesnika bez pogoršanja bolesti^(a)
Potpuni skup podataka za analizu (2. period – dvostruko slijepo)
+:-------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | | | Razlika u odnosu na placebo (%) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Liječenje | n/N | % | Procjena | p‑vrijednost^(b) |
| | | | (95% CI)^(b) | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| GLM s.c. 1 x | 53/63 | 84,1 | 50,2 (34,1; 63,6) | < 0,001 |
| mjesečno | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| GLM s.c. svaka | 43/63 | 68,3 | 34,4 (17,0; 49,7) | < 0,001 |
| 2 mjeseca | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo | 21/62 | 33,9 | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potpuni skup podataka za analizu uključuje sve randomizovane učesnike koji su postigli status |
| neaktivne bolesti u 1. periodu i primili najmanje jednu dozu u sklopu dvostruko slijepog, |
| ispitivanog liječenja. |
| |
| ^(a) Definisano kao apsolutni ASDAS rezultat ≥ 2,1 ili povećanje ASDAS rezultata nakon prekida |
| liječenja za ≥ 1,1 bod u odnosu na rezultat iz 10. mjeseca (posjeta br. 23) pri 2 uzastopne |
| posjete. |
| |
| ^(b) Stopa greške tipa I u višestrukim poređenjima terapija (GLM s.c. 1 x mjesečno naspram placeba |
| i GLM s.c. jedanput svaka 2 mjeseca naspram placeba) kontrolisana je primjenom sekvencijalnog |
| (eng. step-down) postupka testiranja. Dobijena je na osnovu stratifikovane Miettinen-ove i |
| Nurminen-ove metode, pri čemu je faktor stratifikacije bio nivo CRP‑a (> 6 mg/L ili ≤ 6 mg/L). |
| |
| Za učesnike koji su učešće u 2. periodu prekinuli prevremeno i prije pogoršanja smatra se da su |
| imali pogoršanje. |
| |
| N = ukupan broj učesnika; n = broj učesnika bez pogoršanja; GLM = golimumab; s.c. = supkutano. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Razlika u vremenu do prvog pogoršanja bolesti između grupe koja je
prekinula liječenje i svake od grupa koje su nastavile liječenje lijekom
Simponi prikazana je na Slici 1 (log‑rang p < 0,0001 za svako
poređenje). U grupi koja je primala placebo, pogoršanja su započela
približno 2 mjeseca poslije prestanka liječenja lijekom Simponi, a
većina pogoršanja se javila unutar 4 mjeseca od prekida liječenja
(Slika 1).
Slika 1: Kaplan-Meier-ova analiza vremena do prvog pogoršanja bolesti
[A picture containing text, diagram, line Description automatically
generated]
Klinički odgovor na ponovno liječenje zbog pogoršanja bolesti
Klinički odgovor je definisan kao poboljšanje BASDAI rezultata za
≥ 2 boda ili ≥ 50% u odnosu na srednju vrijednost 2 uzastopna BASDAI
rezultata koja se pripisuju pogoršanju bolesti. Od 53 učesnika koja su
primala redukovan režim liječenja ili prekinula liječenje i imala
potvrđeno pogoršanje bolesti, 51 (96,2%) je ostvarilo klinički odgovor
na lijek Simponi unutar prva 3 mjeseca od ponovnog uvođenja liječenja,
premda je manji broj njih (71,7%) uspio da održi odgovor tokom sva 3
mjeseca.
Ulcerozni kolitis
Efikasnost lijeka Simponi ispitana je u dvije randomizirane, dvostruko
slijepe, placebo kontrolisane kliničke studije kod odraslih pacijenata.
U ispitivanju uvodne terapije (PURSUIT-Induction) procjenjivani su
pacijenti sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa
(Mayo skor 6 do 12; endoskopski podskor ≥ 2) koji nijesu na odgovarajući
način odgovorili ili nijesu podnosili konvencionalnu terapiju, ili su
bili zavisni od kortikosteroida. U dijelu ispitivanja namijenjenom
potvrđivanju doze, 761 pacijent randomiziran je u grupu koja je u 0.
nedjelji primila Simponi u subkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u 2.
nedjelji dozu od 200 mg, ili u grupu koja je u 0. nedjelji primila
Simponi u subkutanoj dozi od 200 mg, a zatim u 2. nedjelji dozu od 100
mg ili u grupu koja je i u 0. i u 2.nedjelji primila subkutanu dozu
placeba. Bila je dozvoljena istovremena primjena stabilnih doza
peroralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora. U tom
ispitivanju je ocjenjena efikasnost lijeka Simponi do 6 nedjelje
terapije.
Rezultati ispitivanja terapije održavanja (PURSUIT-Maintenance)
temeljili su se na procjeni 456 pacijenata koji su ostvarili klinički
odgovor na prethodnu uvodnu terapiju lijekom Simponi. Pacijenti su
randomizirani u grupu koja je svake 4 nedelje primala subkutanu dozu
lijeka Simponi od 50 mg, 100 mg ili placebo. Bila je dozvoljena
istovremena primjena stabilnih doza peroralnih aminosalicilata i/ili
imunomodulatora. Primjena kortikosteroida morala se postupno smanjivati
na početku ispitivanja terapije održavanja. U tom ispitivanju je
ocijenjena efikasnost lijeka Simponi do 54. nedjelje terapije. Pacijenti
koji su završili studiju održavanja tokom 54. nedjelje su nastavili sa
terapijom u produžetku studije, sa procjenom efikasnosti tokom nedjelje
216. Procjena efikasnosti u produžetku studije se zasnivala na
promjenama u upotrebi koritkosteroida,po globalnoj procjeni ljekara
(Physician’s Global
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| PURSUIT – Induction |
+=====================+:===================:+:===================:+:===================:+
| | Placebo | Simponi |
| | | |
| | N=251 | 200/100 mg |
| | | |
| | | N=253 |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| % Pacijenata |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa | 30% | 51%** |
| kliničkim odgovorom | | |
| u 6. nedjelji^(a) | | |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa | 6% | 18%** |
| kliničkom remisijom | | |
| u 6. nedjelji^(b) | | |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| Pacijenti sa | 29% | 42%** |
| zaceljenjem | | |
| sluznice u 6. | | |
| nedjelji^(c) | | |
+---------------------+---------------------+-------------------------------------------+
| PURSUIT – Maintenance |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Placebo^(d) | Simponi | Simponi |
| | | | |
| | N=154 | 50 mg | 100 mg |
| | | | |
| | | N=151 | N=151 |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| % Pacijenata | | | |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Održavanje odgovora | 31% | 47%* | 50%** |
| (Pacijenti sa | | | |
| kliničkim odgovorom | | | |
| do 54 nedjelje)^(e) | | | |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| Održana remisija | 16% | 23%^(g) | 28%* |
| (pacijenti sa | | | |
| kliničkom remisijom | | | |
| u 30. i 54. | | | |
| nedjelji)^(f) | | | |
+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | N = broj pacijenata | |
| | | |
| | ** p ≤ 0,001 | |
| | | |
| | * p ≤ 0,01 | |
| | | |
| | ^(a) Definisano kao smanjenje Mayo skora za ≥ 30% i ≥ 3 boda u odnosu | |
| | na početnu vrijednost, uz smanjenje podskora rektalnog krvarenja za ≥ | |
| | 1 ili podskor rektalnog krvarenja 0 ili 1. | |
| | | |
| | ^(b) Definisano kao Mayo skor ≤ 2 boda, pri čemu nijedan podskor | |
| | nije > 1 | |
| | | |
| | ^(c) Definisano kao endoskopski podskor 0 ili 1 u sklopu Mayo skora. | |
| | | |
| | ^(d) Samo uvodna terapija lijekom Simponi. | |
| | | |
| | ^(e) Kod pacijenata se aktivnost ulceroznog kolitisa ocjenjivala | |
| | svake 4 nedjelje djelimičnim Mayo skorom (gubitak odgovora potvrđen | |
| | je endoskopijom). Dakle, pacijent s održanim odgovorom imao je | |
| | kontinuiran klinički odgovor pri svakoj procjeni do 54. nedjelje | |
| | liječenja. | |
| | | |
| | ^(f) Pacijent je morao biti u remisiji i u 30. i u 54. nedjelji (bez | |
| | znakova gubitka odgovora u bilo kojem trenutku do 54. nedjelje | |
| | liječenja) kako bi postigao trajnu remisiju. | |
| | | |
| | ^(g) Među pacijentima tjelesne težine manje od 80 kg, održana | |
| | klinička remisija primijećena je u većem udjelu kod pacijenata koji | |
| | su primali terapiju održavanja u dozi od 50 mg nego kod pacijenata | |
| | koji su primali placebo. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Assessment (PGA)) o aktivnosti bolesti i poboljšanju u kvalitetu života
merenoj na osnovu Upitnika o
inflamatornom oboljenju crijeva (Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire (IBDQ).
Tabela 8
Ključni rezultati efikasnosti iz ispitivanja PURSUIT – Induction i
PURSUIT – Maintenance
Veći broj pacijenata liječenih lijekom Simponi pokazao je održivo
zaceljenja sluznice (pacijenti sa zaceljenjem sluznice i u 30. i u 54.
nedelji) u dozi od 50 mg (42%, nominalna p-vrednost < 0,05) i 100 mg
(42%, p < 0,005) nego kod pacijenata koji su primali placebo (27%).
Među 54% pacijenata (247/456) koji su na početku ispitivanja
PURSUIT-Maintenance istovremeno primali kortikosteroide, održiv klinički
odgovor do 54. nedjelje bez istovremene primjene kortikosteroida u 54.
nedjelji zabilježen je u većem odnosu kod pacijenata koji su primali
lijek u dozi od 50 mg (38%, 30/78) i 100 mg (30%, 25/82) u odnosu na
pacijente koji su primali placebo (21%, 18/87). Udio pacijenata koji su
prestali sa primjenom kortikosteroida do 54. nedjelje terapije bio je
veći u grupama koje su primale lijek u dozi od 50 mg (41%, 32/78) i 100
mg (33%, 27/82) u odnosu na grupu koja je primala placebo (22%, 19/87).
Među pacijentima koji su uključeni u produžetak studije, udeo pacijenata
koji je ostao na terapiji bez kortikosteroida je generalno održavan
tokom 216. nedjelje.
Pacijenti koji nijesu postigli klinički odgovor u 6. nedjelji u studiji
PURSUIT-Induction su u studiji PURSUIT-maintenance primali Simponi u
dozi od 100 mg svake 4 nedjelje. U 14. nedjelji ispitivanja, 28%
pacijenata je dostigao odgovor definisan parcijalnim Mayo skorom
(smanjenjem za ≥ 3 boda u odnosu na rezultat na početku uvodne
terapije). Klinički ishodi zapaženi kod ovih pacijenata u 54. nedjelji
su bili slični kliničkim ishodima prijavljenim kod pacijenata koji su
postigli klinički odgovor u 6. nedjelji.
Simponi je u 6. nedjelji značajno poboljšao kvalitet života, mjereno
promjenom u odnosu na početnu vrijednost mjere specifične za bolest,
upitniku IBDQ (upitnik za zapaljenske bolesti crijeva). Među pacijentima
koji su primali terapiju održavanja lijekom Simponi poboljšanje
kvaliteta života mjereno upitnikom IBDQ održalo se do 54. nedjelje.
Približno 63% pacijenata koji su primali lijek Simponi na početku
ekstenzije studije (56. nedjelja) su ostali na terapiji do kraja studije
(posljednja primjena golimumaba je bila u 212. nedjelji).
Imunogenost
U studijama faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i
ankilozirajućem spondilitisu do 52. nedjelje, antitijela na golimumab,
od kojih su gotovo sva djelovala neutralizirajuće in vitro, otkrivena su
enzimskim imunoodređivanjem (engl. enzyme immunoassay, EIA) kod 5%
pacijenata (105/2062) liječenih golimumabom. Slične stope dobijene su u
svim reumatološkim indikacijama. Istovremeno liječenje metotreksatom
rezultiralo je manjim udjelom pacijenata s antitijelima na golimumab
(oko 3% [41/1235]), u poređenju s pacijentima koji uz golimumab nisu
primali MTX (8% [64/827]).
Kod aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza, antitijela na
golimumab su detektovana EIA metodom kod 7% (14/193) pacijenata
liječenih golimumabom do 52. nedjelje.
U studijama faze II i III kod ulceroznog kolitisa do 54. nedjelje,
antitijela na golimumab su identifikovana EIA metodom kod 3% (26/946)
pacijenata na terapiji golimumabom. 68% (21/31) pacijenata pozitivnih na
antitijela su imali neutrališuća antitijela in vitro. Terapija sa
istovremenom primjenom imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i
metotreksat) rezultirala je u manjem procentu pacijenata sa antitjielima
na golimumab u poređenju sa rezultatom kod pacijenata koji su primali
golimumab bez imunomodulatora (1% (4/308) naspram 3% (22/638)).
Pacijenti koji su učestvovali u ekstenziji studije i čiji su se uzorci
mogli procijeniti tokom 228. nedjelje, antitijela na golimumab su
detektovana kod 4% (23̸604) pacijenata na terapiji golimumabom. 82%
(18/22) od pacijenata koji su imali pozitivna antitijela imali su
neutrališuća antitijela in vitro.
Za otkrivanje antitijela na golimumab u studiji sprovedenoj kod
pacijenata sa pJIA koristila se EIA metoda otporna na lijek. Zbog veće
osjetljivosti i poboljšane otpornosti na lijek, očekivalo se da će se
EIA metodom otpornom na lijek utvrditi veća incidenca antitijela na
golimumab nego EIA metodom. U studiji faze III kod pacijenata sa pJIA,
do 48. nedelje su EIA metodom otpornom na lijek otkrivena su antitijela
na golimumab kod 40% (69/172) djece liječene golimumabom, od kojih je
većina imala titar niži od 1:1000. Uticaj na koncentracije golimumaba u
serumu primijećen je pri titrima > 1:100, dok uticaj na efikasnost nije
primijećen do titara > 1:1000, iako je broj djece sa titrima > 1:1000
bio nizak (N = 8). Među djecom koja su bila pozitivna na antitijela na
golimumab, njih 39% (25/65) imalo je neutralizujuća antitijela. Budući
da se uglavnom radilo o niskim titrima antitijela, veća incidenca
antitijela otkrivena EIA metodom otpornom na lijek nije imala vidljivog
uticaja na nivoe lijeka, efikasnost i bezbjednost pa stoga ne
predstavlja nikakav novi bezbjednosni signal.
Prisustvo antitijela na golimumab može povećati rizik od reakcija na
mjestu injekcije (vidi poglavlje 4.4); međutim, mali broj pacijenata s
pozitivnim nalazom antitijela na golimumab ograničava mogućnost
donošenja konačnih zaključaka o povezanosti nastanka antitijela na
golimumab i kliničke efikasnosti, odnosno mjera bezbjednosti.
Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini proizvod i
pojedine testove, nije primjereno upoređivati incidencu antitijela s
incidencom pri upotrebi drugih ljekova.
Pedijatrijska populacija
Poliartikularni juvenilini idiopatski artritis
Bezbjednost i efikasnost lijeka Simponi procijenjene su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja
je uključivala fazu ukidanja aktivne terapije (engl. withdrawal study)
(GO-KIDS), sprovedenom kod 173 djece (uzrasta od 2 do 17 godina) sa
aktivnim pJIA i najmanje 5 aktivnih zglobova koji nijesu ostvarili
odgovarajući odgovor na MTX. U studiju su bila uključena djeca sa JIA
poliartikularnog toka (poliartritis pozitivan ili negativan na
reumatoidni faktor , prošireni oligoartritis, juvenilni psorijatični
artritis ili sistemski JIA bez trenutnih sistemskih simptoma). Medijana
broja aktivnih zglobova na početku studije iznosila je 12, a medijana
CRP-a 0,17 mg/dL.
Prvi dio studije sastojao se od 16-nedjeljne otvorene faze u kojoj je
173 uključene djece primalo lijek Simponi u dozi od 30 mg/m² (maksimalno
50 mg), primijenjenoj supkutano svake 4 nedjelje, i MTX. 154 djece koja
su postigla odgovor ACR Ped (ACR pediatric) 30 u 16. nedjelji ušlo je u
drugi dio studije, fazu randomizovanog ukidanja aktivne terapije, u
kojoj se primjenjivao lijek Simponi u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50
mg) + MTX ili placebo + MTX svake 4 nedjelje. Nakon pogoršanja bolesti
djeca su primala lijek Simponi u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50 mg) +
MTX. U 48. nedjelji, djeca su ušla u dugotrajan produžetak studije.
Djeca uključena u ovu studiju postigla su odgovore ACR Ped 30, 50, 70 i
90 već u 4. nedjelji.
U 16. nedjelji 87% djece je postiglo odgovor ACR Ped 30, njih 79%
odgovor ACR Ped 50, 66% odgovor ACR Ped 70, a 36% odgovor ACR Ped 90. U
16. nedelji, 34% djece imalo je neaktivnu bolest, koja se definisala kao
prisutnost svih sljedećih elemenata: nijedan zglob zahvaćen aktivnim
artritisom; bez povišene temperature, osipa, serozitisa, splenomegalije,
hepatomegalije ili generalizovne limfadenopatije koja bi mogla da se
pripiše JIA; bez aktivnog uveitisa; normalna brzina sedimentacije
eritrocita (engl. erythrocyte sedimentation rate, ESR) (< 20 mm/sat) ili
normalna vrednost CRP-a (< 1,0 mg/dL); ljekareva opšta ocjena aktivnosti
bolesti (VAS ≤ 5 mm); trajanje jutarnje ukočenosti < 15 minuta.
U 16. nedjelji, sve komponente odgovora ACR Ped su pokazivale klinički
značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9
Poboljšanje komponenata odgovora ACR Ped od početka ispitivanja do 16.
nedelje^(a)
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Medijana procenta poboljšanja |
+=============================================+:===================================:+
| | Simponi 30 mg/m² |
| | |
| | n^(b) = 173 |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ljekareva opšta ocena bolesti | 88% |
| (VAS^(c) 0-10 cm) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukupno blagostanje prema opštoj ocjeni | 67% |
| ispitanika/roditelja (VAS 0-10cm) | |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj aktivnih zglobova | 92% |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj zglobova s ograničenom pokretljivošću | 80% |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| Fizička funkcija prema CHAQ rezultatu^(d) | 50% |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| ESR (mm/h)^(e) | 33% |
+---------------------------------------------+-------------------------------------+
| ^(a) početak ispitivanja = 0. nedelja |
| |
| ^(b) “n” označava broj uključenih pacijenata |
| |
| ^(c) VAS: vizualna analogna skala |
| |
| ^(d) CHAQ (Child Health Assessment Questionaire) = upitnik za ocenu zdravlja dece |
| |
| ^(e) ESR (mm/h): brzina sedimentacije eritrocita (milimetara na sat) |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Primarni cilj studije, udio djece koja su postigla odgovor ACR Ped 30 u
16. nedjelji i koja nijesu doživjela pogoršanje bolesti između 16. i 48.
nedjelje, nije postignut. Većina djece nije doživela pogoršanje bolesti
između 16. i 48. nedjelje (59% u grupi koja je primala Simponi i MTX i
53% u grupi koja je primala placebo i MTX; p-vrijednost = 0,41).
U prethodno definisanoj podgrupi za analizu primarnog cilja studija, a
prema početnim vrijednostima CRP-a (≥ 1 mg/dL naspram < 1 mg/dL)
pokazale su više stope pogoršanja bolesti u grupi ispitanika koja je
primala placebo i MTX nego u onoj koja je primala Simponi i MTX među
ispitanicima sa početnim vrijednostima CRP-a ≥ 1 mg/dL (87% naspram 40%,
p=0,0068).
U 48. nedjelji, 53% djece u grupi koja je primala Simponi i MTX i 55%
djece u grupi koja je primala placebo i MTX ostvarilo je odgovor ACR Ped
30, dok je 40% djece koja su primala Simponi i MTX i 28% djece koja su
primala placebo + MTX postiglo neaktivnu bolest.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila zahtjev da se dostave rezultati
studija sa lijekom Simponi kod jedne ili više tipova pedijatrijskih
populacija sa ulcerozni kolitis (vidjeti dio 4.2 za dodatne informacije
o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon jednokratne subkutane primjene golimumaba kod zdravih dobrovoljaca
ili pacijenata s reumatoidnim artritisom, srednje vrijeme postizanja
maksimalne serumske koncentracije (T_(max)) iznosilo je 2 do 6 dana.
Jednom subkutanom injekcijom 50 mg golimumaba zdravim dobrovoljcima
postignuta je prosječna maksimalna serumska koncentracija (C_(max)) od
3,1 ± 1,4 μg/ml (± standardna devijacija).
Nakon jednokratne subkutane injekcije 100 mg golimumaba, resorpcija
golimumaba bila je slična na nadlaktici, abdomenu i bedru, a prosječna
apsolutna bioraspoloživost iznosila je 51%. Budući da golimumab nakon
subkutane primjene pokazuje farmakokinetiku otprilike proporcionalnu
dozi, očekuje se da je slična apsolutna bioraspoloživost doze od 50 mg
ili 200 mg.
Distribucija
Nakon pojedinačne intravenske doze, srednji volumen distribucije iznosio
je 115 ± 19 ml/kg.
Eliminacija
Procijenjeno je da je sistemski klirens golimumaba 6,9 ± 2,0 ml/dan/kg.
Poluvrijeme eliminacije procijenjeno je na oko 12 ± 3 dana kod zdravih
dobrovoljaca, a slične vrijednosti su zabilježene kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, ankilozirajućim
spondilitisom i ulceroznim kolitisom.
Kad je golimumab u dozi od 50 mg primijenjen subkutano kod pacijenata s
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim
spondilitisom svake 4 nedjelje, njegove serumske koncentracije dostigle
su stanje dinamičke ravnoteže do 12.nedjelje. Uz istovremenu primjenu
metotreksata, liječenje golimumabom primijenjenim subkutano u dozi od
50 mg svake 4 nedjelje dovelo je do prosječne (± standardna devijacija)
koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,6 ± 0,4 μg/ml
kod pacijenata s reumatoidnim artritisom aktivnim nasuprot liječenju
metotreksatom, približno 0,5 ± 0,4 μg/ml kod pacijenata s aktivnim
psorijatičnim artritisom i približno 0,8 ± 0,4 μg/ml kod pacijenata s
ankilozirajućim spondilitisom. Prosječne koncentracije golimumaba u
stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenta sa nr-Axial SpA bile su slične
onima kod pacijenata sa AS nakon subkutane primjene 50 mg golimumaba
svake 4 nedjelje.
Pacijenti s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i
ankilozirajućim spondilitisom koji istovremeno nisu primali MTX imali su
oko 30% niže koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže od
onih koji su uz golimumab primali i MTX. Kod malog broja pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa liječenih subkutano primijenjenim
golimumabom tokom perioda od 6 mjeseci, istovremena primjena sa MTX
smanjila je prividni klirens golimumaba za oko 36%.
Međutim, analiza populacijske farmakokinetike ukazuje i da istovremena
primjena NSAIL, oralnih kortikosteroida ili sulfasalazina nije uticala
na prividni klirens golimumaba.
Nakon uvodnih doza uvođenja od 200 mg i 100 mg golimumaba u 0. i 2.
nedjelji, i doza održavanja od 50 mg ili 100 mg golimumaba subkutano
svake 4 nedjelje nakon toga, kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom
serumske koncentracije golimumaba su dostigle stanje ravnoteže približno
14 nedjelja nakon početka terapije. Terapija golimumabom u subkutanoj
dozi od 50 mg odnosno100 mg svake 4 nedjelje u toku terapije održavanja
dovela je do srednjih vrijednosti najnižih serumskih koncentracija u
stanju ravnoteže od približno 0,9 ± 0,5 μg /ml, odnosno 1,8 ± 1,1 μg/ml.
Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom na terapiji golimumabom u
subkutanoj dozi od 50 mg odnosno 100 mg svake 4 nedjelje i istovremenom
primjenom imunomodulatora nije imala značajan efekat na najniže nivoe
golimumaba u stanju ravnoteže.
Pacijenti kod kojih su se razvila antitijela na golimumab uopšteno su
imali niske najmanje serumske koncentracije golimumaba u stanju
dinamičke ravnoteže (vidi poglavlje 5.1).
Linearnost
Nakon pojedinačne intravenske doze kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom, farmakokinetika golimumaba je, u opsegu doza od 0,1 do 10,0
mg/kg, bila približno dozno zavisna. Nakon pojedinačne subkutane doze
kod zdravih ispitanika takođe je primećena dozno zavisna farmakokinetika
u rasponu doza od 50 mg do 400 mg.
Uticaj tjelesne mase na farmakokinetiku lijeka
Analize populacijske farmakokinetike ukazale su na trend povećanja
prividnog klirensa golimumaba s povećanjem tjelesne mase (vidi poglavlje
4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika golimumaba se utvrđivala kod 173 djece sa pJIA uzrasta
od 2 do 17 godina. U ispitivanju pJIA, medijana najnižih koncentracija
golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže kod djece koja su primala
golimumab supkutano u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50 mg) svake 4
nedjelje bila je slična u svim uzrastnim grupama pa je bila slična ili
nešto viša od one primećene kod odraslih pacijenata sa RA koji su
primali 50 mg golimumaba svake 4 nedelje.
Populacijsko farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje i simulacija
kod djece sa pJIA potvrdili su povezanost između izloženosti golimumabu
u serumu i kliničke efikasnosti i podupiru nalaz da se režimom doziranja
golimumaba u dozi od 50 mg svake 4 nedelje kod djece sa pJIA i telesnom
masom od najmanje 40 kg postižu nivoi izloženosti sličnionima koje su se
pokazale efikasne kod odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni iz konvencionalnih istraživanja
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne
i razvojne toksičnosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
Nijesu sprovedena istraživanja mutagenosti, istraživanja plodnosti na
životinjama, niti dugoročna istraživanja kancerogenog potencijala
golimumaba.
U istraživanju plodnosti i opšte reproduktivne funkcije na miševima, pri
upotrebi analognog antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu
aktivnost mišijeg TNFα, smanjio se broj skotnih ženki miševa. Nije
poznato da li je uzrok tog nalaza uticaj na mužjake ili/i ženke. U
istraživanju razvojne toksičnosti na miševima nakon primjene istog
analognog antitijela, kao ni u Cynomolgus majmuna nakon primjene
golimumaba, nije bilo znakova maternalne toksičnosti, embriotoksičnosti
niti teratogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sorbitol (E420)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid monohidrat
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2-8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni injekcioni špric/pen u spoljnjem pakovanju (složiva
kartonska kutija) radi zaštite od svjetlosti. Lijek se može čuvati na
temperaturi do 25°C, tokom pojedinačnog perioda od maksimalno 30 dana,
pri čemu ne smije da se prekorači datum isteka roka upotrebe lijeka.
Zabilježiti novi datum isteka roka upotrebe lijeka na kartonskoj kutiji
(do 30 dana od datuma vađenja iz frižidera).
Nakon što je lijek čuvan na sobnoj temperaturi ne smije se više vraćati
u frižider. Lijek se mora odbaciti ukoliko se ne iskoristi u roku od 30
dana od datuma vađenja iz frižidera.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
0,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom penu ( staklo tipa 1) s
pričvršćenom iglom (od nerđajućeg čelika) i poklopcem za iglu (od gume
koja sadrži lateks), u napunjenom injekcionom penu.
Lijek Simponi je dostupan u pakovanju od 1 napunjenog injekcionog pena.
Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
0,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa 1) s
pričvršćenom iglom (od nerđajućeg čelika) i poklopcem za iglu (od gume
koja sadrži lateks), u napunjenom injekcionom špricu.
Lijek Simponi je dostupan u pakovanju od 1 napunjenog injekcionog
šprica.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjeni injekcioni pen/špric i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Simponi se nalazi na tržištu u napunjenom injekcionom penu za
jednokratnu upotrebu koji se zove SmartJect ili u napunjenom injekcionom
špricu za jednokratnu upotrebu. U svakom pakovanju lijeka Simponi nalazi
se uputstvo za upotrebu u kome je detaljno opisana upotreba pena ili
šprica. Nakon što se napunjeni injekcioni pen ili napunjeni injekcioni
špric izvadi iz frižidera, treba sačekati 30 minuta prije iniciranja da
lijek dostigne sobnu temperaturu. Pen ili špric se ne smije tresti.
Rastvor je bistar do blago opalescentan, bezbojan do žućkast i može
sadržati nekoliko malih prozirnih ili bijelih čestica proteina. Ovaj
izgled nije neuobičajen kod rastvora koji sadrže proteine. Lijek Simponi
se ne smije primijeniti ako je rastvor promijenio boju, ako je zamućen
ili sadrži vidljive strane čestice.
U uputstvu za pacijenta navedena su detaljna uputstva za pripremu i
primjenu lijeka Simponi u napunjenom injekcionom penu ili napunjenom
injekcionom špricu.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Simponi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 50 mg,
napunjeni injekcioni pen, 1x0,5 ml: 2030/24/5380 - 5484
Simponi, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 50 mg,
napunjen injekcioni špric, 1x0,5 ml: 2030/24/5379 - 5482
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.02.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 07.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine