Sildena uputstvo za upotrebu
+:-------------------------------------------------------------------------:+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
| |
| +:---------------------------------------------------------------------:+ |
| | Sildena, 25mg, film tableta, blister, 1x1 film tableta | |
| | | |
| | Sildena, 50mg, film tableta, blister, 1x1 film tableta | |
| | | |
| | Sildena, 100mg, film tableta, blister, 1x1 film tableta | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| --------------------- ------------------------------------------------- |
| Proizvođač: Hemofarm A.D. |
| |
| Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika |
| Srbija |
| |
| Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Poslovna jedinica Podgorica |
| |
| Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora |
| --------------------- ------------------------------------------------- |
+---------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Sildena, 25 mg, film tableta
Sildena, 50 mg, film tableta
Sildena, 100 mg, film tableta
INN: sildenafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži:
sildenafil 25 mg
(što odgovara sildenafil citratu 35,112 mg)
sildenafil 50 mg
(što odgovara sildenafil citratu 70,225 mg)
sildenafil 100 mg
(što odgovara sildenafil citratu 140,450 mg)
Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (okrugla, bikonveksna tableta, svijetlo plave boje,
sedefastog sjaja).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod muškaraca, koja predstavlja
nesposobnost da se postigne ili održi erekcija penisa u mjeri potrebnoj
za seksualni odnos.
Da bi lijek Sildena bio efikasan, potrebna je seksualna stimulacija.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjena kod odraslih
Preporučena doza lijeka iznosi 50 mg i uzima se približno 1h prije
seksualnog odnosa. Doza lijeka se, na osnovu podataka o efikasnosti i
bezbjednosti, može povećati na 100 mg, ili smanjiti na 25 mg. Maksimalno
preporučena doza lijeka iznosi 100 mg, a maksimalno preporučena
učestalost uzimanja lijeka je jednom dnevno. Ako se Sildena uzima sa
hranom, početak djelovanja može biti odložen, u poređenju sa uzimanjem
lijeka na prazan stomak (vidi odjeljak 5.2).
Posebne grupe pacijenata
Primjena kod starih
Nije potrebno prilagođavanje doziranja kod starih (≥ 65 godina).
Primjena kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Preporuke za doziranje opisane u dijelu „Primjena kod odraslih” odnose
se i na pacijente sa blagim i umjerenim stepenom poremećaja bubrežne
funkcije (Klirens kreatinina = 30-80 ml/min).
Kod pacijenata sa težim poremećajem bubrežne funkcije (Klirens
kreatinina < 30 ml/min) klirens sildenafila je snižen i treba razmotriti
primjenu lijeka u dozi od 25 mg. Doza lijeka se, na osnovu podataka o
efikasnosti i bezbjednosti, može povećati na 50 mg i 100 mg ukoliko je
potrebno.
Primjena kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre
Klirens sildenafila je snižen kod pacijenata sa insuficijencijom jetre
(npr. ciroza) i zato dolazi u obzir primjena lijeka u dozi od 25 mg.
Doza se, na osnovu podataka o efikasnosti i bezbjednosti, može povećati
na 50 mg i 100 mg ukoliko je potrebno.
Primjena kod djece i adolescenata
Nije indikovana primjena lijeka Sildena kod osoba mlađih od 18 godina.
Primjena kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove
Izuzev istovemene primjene sa ritonavirom koja se ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.4), sildenafil treba primijeniti u dozi od 25 mg kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju neki lijek koji je inhibitor CYP 3A4
enzimske izoforme (vidjeti odjeljak 4.5).
U cilju smanjenja mogućnosti razvoja posturalne hipotenzije, pacijenti
na terapiji alfa-blokatorima treba da budu stabilni prije uvođenja
sildenafila u terapiju. Pri tome, početna doza sildenafila treba da bude
25 mg (vidjeti odjeljak 4.4. i 4.5.).
Način upotrebe
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
materija koje se nalaze u odjeljku 6.1.
U skladu sa poznatim efektima na sistem azot monoksid/cGMP (vidjeti
odjeljak 5.1.), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivni efekt
nitrata, zbog čega je kontraindikovana njegova primjena sa donorima azot
monoksida (kao što je amil nitrit) ili nitratima u bilo kom obliku.
Kontraidikovana je istovremena primjena PDE5 inhibitora uključujući i
sildenafil i inhibitora guanilat ciklaze kao što je riociguat jer može
potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.5).
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, ne
treba primjenjivati kod muškaraca kojima se ne preporučuje seksualna
aktivnost (npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima, kao
što su nestabilna angina pektoris ili teži oblik srčane
insuficijencije).
Sildena je kontraindikovan kod pacijenata sa gubitkom vida na jednom oku
usljed prednje ishemijske optičke neuropatije (NAION), bez obzira da li
je poremećaj bio u vezi sa prethodnom primjenom ljekova iz grupe
inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5) (vidjeti odjeljak 4.4.).
Bezbjednost sildenafila nije bila ispitivana u sljedećim grupama
pacijenata i zato je njegova primjena kontraindikovana kod pacijenata
sa: teškim poremećajem funkcije jetre, hipotenzijom (krvni pritisak <
90/50 mmHg), nedavnim moždanim udarom ili infarktom miokarda i
potvrđenim hereditarnim degenerativnim oboljenjem retine kao što je
retinitis pigmentosa (kod manjeg broja ovih pacijenata postoji genetski
poremećaj enzima fosfodiesteraza).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije primjene farmakološke trepije treba uzeti anamnezu i uraditi
fizikalni pregled u cilju dijagnostikovanja erektilne disfunkcije i
utvrditi potencijalne uzroke nastanka ovog poremećaja.
Kardiovaskularni faktori rizika
Prije početka bilo koje terapije erektilne disfunkcije, ljekar treba da
utvrdi kardiovaskularni status pacijenta, jer postoji kardiovaskularni
rizik povezan sa seksualnom aktivnošću. Sildenafil posjeduje
vazodilatatorna svojstva i izaziva blago i prolazno sniženje krvnog
pritiska (vidjeti odjeljak 5.1.). Prije propisivanja sildenafila,
ljekari treba da pažljivo razmotre kako će se ova vazodilatatorna
svojstva lijeka ispoljiti kod pacijenata, naročito tokom seksualne
aktivnosti. Pacijenti posebno osjetljivi na vazodilatatore su oni kod
kojih postoji opstrukcija pražnjenja lijeve komore srca (npr. aortna
stenoza, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija), ili oni koji imaju
rijedak sindrom multiple sistemske atrofije koji se manifestuje kao
ozbiljno poremećena autonomna kontrola krvnog pritiska.
Sildena potencira hipotenzivni efekt nitrata (vidjeti odjeljak 4.3.).
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
nestabilnu anginu pektoris, naprasnu srčanu smrt, ventrikularne
aritmije, cerebrovaskularnu hemoragiju, tranzitorni ishemijski atak,
hipertenziju i hipotenziju, zabilježeni su postmarketinški u vezi sa
upotrebom sildenafila. Kod većine, ali ne i kod svih pacijenata, bili su
prisutni kardiovaskularni faktori rizika. Većina događaja se dešavala
tokom, ili vrlo kratko nakon seksualnog odnosa, a nekoliko je
zabilježeno i poslije uzimanja lijeka bez seksualne aktivnosti. Nije
moguće utvrditi da li su ovi događaji u direktnoj vezi sa prisustvom
ovih ili nekih drugih faktora rizika.
Prijapizam
Preparate za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil,
treba oprezno koristiti kod pacijenata sa anatomskim poremećajima penisa
(kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronie-va bolest) i kod
pacijenata kod kojih postoje stanja koja predstavljaju predispoziciju za
nastanak prijapizma (npr. anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili
leukemija).
Produžena erekcija i prijapizam prijavljeni su tokom postmarketinškog
iskustva sa sildenafilom. Ukoliko erekcija traje duže od 4h, potrebno je
da pacijent odmah zatraži medicinsku pomoć. Ukoliko se prijapizam odmah
ne tretira, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka
potencije.
Istovremena primjena sildenafila sa drugim PDE5 inhibitorima i drugim
načinima liječenja erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost kombinacije sildenafila sa drugim inhibitorima
fosfodiesteraze 5 (PDE5), sa preparatima za liječenje pulmonalne
arterijske hipertenzije koji sadrže sildenafil ili sa drugim vrstama
terapije za liječenje erektilne disfunkcije nije ispitivana. Zbog toga
se primjena tih kombinacija ne preporučuje.
Uticaj na vid
Slučajevi oštećenja vida su spontano prijavljeni u vezi sa primjenom
sildenafila i drugih inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5) (vidjeti
odjeljak 4.8.). Slučajevi rijetkog stanja, prednje ishemijske
nearterijske optičke neuropatije (NAION), su spontano prijavljeni i u
jednoj opservacionoj studiji su dovedeni u vezu sa primjenom sildenafila
i drugih inhibitora fosfodiesteraze 5 (vidjeti odjeljak 4.8.). Pacijente
treba savjetovati da u slučaju iznenadnih oštećenja vida prestanu sa
uzimanjem sildenafila i odmah se obrate ljekaru (vidjeti odeljak 4.3).
Istovremena upotreba sa ritonavirom
Ne preporučuje se istovremeno uzimanje sildenafila sa ritonavirom
(vidjeti odjeljak 4.5.).
Istovremena upotreba sa anatgonistima alfa-adrenergičkih receptora
Oprez se preporučuje kada se sildenafil primjenjuje kod pacijenata koji
uzimaju antagoniste alfa-adrenergičkih receptora, zbog toga što
istovremena primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije kod malog
broja osjetljivih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.5). Najveća
vjerovatnoća da se ovo desi je u toku 4 sata po uzimanju sildenafila. U
cilju smanjenja mogućnosti nastanka posturalne hipotenzije, pacijenta
treba hemodinamski stabilizovati na terapiji antagonistom
alfa-adrenergičkih receptora prije početka terapije sildenafilom. Treba
razmotriti početnu primjenu sildenafila u dozi od 25 mg (vidjeti
odjeljak 4.2). Isto tako, ljekari treba da savjetuju pacijente kako da
postupe u slučaju simptoma posturalne hipotenzije.
Uticaj na krvarenje
Ispitivanja na humanim trombocitima pokazuju da sildenafil in vitro
potencira antiagregacioni efekt natrijum nitroprusida. Nema podataka o
bezbjednosti primjene sildenafila kod pacijenata sa poremećajima
krvarenja ili sa aktivnim peptičkim ulkusom. Zbog toga, sildenafil kod
ovih pacijenata treba primijeniti tek poslije pažljive procjene koristi
i rizika.
Sildena^(®) film tableta sadrži laktozu. Lijek ne treba primjenjivati
kod muškaraca sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
deficitom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoze malapsorpcijom.
Primjena kod žena
Nije indikovana primjena lijeka Sildena kod žena.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na sildenafil
In vitro ispitivanja
Metabolizam sildenafila se dominantno odvija posredstvom citohrom P450
(CYP) 3A4 enzimske izoforme (glavni put) i 2C9 izoforme (u manjoj
mjeri). Inhibicija ovih izoenzima može smanjiti klirens sildenafila.
In vivo ispitivanja
Populaciona farmakokinetička analiza podataka kliničkih ispitivanja
ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila kada se primjenjuje
istovremeno sa CYP 3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol,
eritromicin, cimetidin). Iako nije primijećena povećana učestalost
neželjenih dejstava kod ovih pacijenata, terapiju sildenafilom treba
početi sa dozom od 25 mg kada se primjenjuje istovremeno sa CYP 3A4
inhibitorima.
Istovremena primjena ritonavira (inhibitor HIV proteaze), potentnog
inhibitora enzimskog P450 sistema, u stanju ravnoteže (500 mg dva puta
dnevno) sa sildenafilom (100 mg pojedinačna doza) dovodi do porasta
C_(max) sildenafila od 300% (4 puta) i porasta PIK sildenafila do 1000%
(11 puta). Poslije 24 h koncentracija sildenafila u plazmi je iznosila
približno 200 ng/ml, u poređenju sa koncentracijom od približno 5 ng/ml
kada je primjenjivan samo sildenafil. Ovaj nalaz je u skladu sa poznatim
efektima ritonavira na veliki broj ljekova, supstrata enzima iz grupe
P450. Sildenafil ne utiče na farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih
farmakokinetičkih podataka, ne savjetuje se istovremena primjena
sildenafila i ritonavira (vidjeti odjeljak 4.4.), a ni u jednom slučaju
maksimalna doza sildenafila ni pod kojim uslovima ne treba da bude veća
od 25 mg u toku 48 h.
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze, sakvinavira (inhibitor CYP
3A4 enzimske izoforme), u stanju ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa
sildenafilom (100 mg, u jednoj dozi) dovela je do porasta C_(max)
sildenafila za 140% i porasta PIK sildenafila za 210%. Sildenafil nije
uticao na farmakokinetiku sakvinavira (vidjeti odjeljak 4.2.). Za
očekivati je da su efekti potentnijih CYP 3A4 inhibitora, kao što su
ketokonazol i itrakonazol, izraženiji.
Kada se pojedinačna doza sildenafila od 100 mg primijeni zajedno sa
eritromicinom, specifičnim CYP 3A4 inhibitorom, u stanju ravnoteže (500
mg dva puta dnevno, tokom 5 dana) dolazi do porasta PIK sildenafila za
182%. Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, primjena azitromicina (500
mg dnevno tokom 3 dana) nije dovela do promjene C_(max), t_(max),
konstante eliminacije ili poluvremena eliminacije sildenafila ili
njegovih glavnih metabolita u cirkulaciji. Primjena cimetidina (800 mg),
CYP 450 inhibitora i nespecifičnog CYP3A4 inhibitora, istovremeno sa
sildenafilom (50 mg), kod zdravih dobrovoljaca, ima za posljedicu porast
koncentracije sildenafila u plazmi za 56% .
Sok od grejpfruta je slab inhibitor CYP 3A4, i može dovesti do umjerenog
porasta koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačna doza antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid) ne
mijenja bioraspoloživost sildenafila.
Iako specifične studije interakcije nijesu sprovedene za sve ljekove,
populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da se farmakokinetika
sildenafila nije mijenjala kada je primjenjivan istovremeno sa ljekovima
iz grupe CYP 2C9 inhibitora (kao što su tolbutamid, varfarin, fenitoin),
CYP 2D6 inhibitora (kao što selektivni inhibitori preuzimanja
serotonina, triciklični antidepresivi), tiazidima i sličnim diureticima,
diureticima Henle-ove petlje i diureticima koji štede kalijum, ACE
inhibitorima, kalcijumskim antagonistima, beta blokatorima ili
induktorima CYP 450 enzima (kao što su rifampicin, barbiturati). U
studiji na zdravim muškim dobrovoljcima, istovremena primjena
antagoniste endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 (umjereni), CYP2C9 i
možda CYP2C19) u stanju ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa
sildenafilom u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) dovela je do
smanjenja vrijednosti PIK (62,6%) i Cmax (55,4%). Stoga, za očekivati je
da istovremena primjena jakog induktora CYP3A4, kao što je rifampicin,
uzrokuje značajno smanjenje koncentracije sildenafila.
Nikorandil je aktivator kalijumovih kanala i nitrat. Usljed prisustva
nitrata, posjeduje potencijal za stupanje u ozbiljne interakcije sa
sildenafilom.
Efekt sildenafila na druge ljekove
In vitro ispitivanja
Sildenafil je slab inhibitor sljedećih CYP 450 enzimskih izoformi: 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC₅₀ > 150 μM). Imajući u vidu da je poslije
primjene preporučene doze maksimalna koncentracija sildenafila u plazmi
približno 1μM, malo je vjerovatno da Sildena® može mijenjati klirens
supstanci koji predstavljaju supstrate ovih izoenzima.
Nema podataka o interakciji sildenafila sa nespecifičnim inhibitorima
fosfodiesteraze, kao što su teofilin ili dipiridamol.
In vivo ispitivanja
U skladu sa poznatim efektima na azot monoksid/cGMP sistem (vidjeti
odjeljak 5.1.), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivni efekt
nitrata i kontraindikovana je njegova istovremena primjena sa donorima
azot monoksida ili nitratima u bilo kom obliku (vidjeti odjeljak 4.3).
Riociguat:
Pretkliničke studije su pokazale efekat smanjena sistemskog krvnog
pritiska kada se PDE5 inhibitori kombinuju sa riociguatom.U kliničkim
studijama je pokazano da riociguat povećava hipotenzivni efekat PDE5
inhibitora.Nisu pokazani povoljni klinički efekti primjenom ove
kombinacije na ispitivanoj populaciji.Istovremena primjena riociguata sa
PDE5 inhibitorima uključujući i sildenafil je kontaindikovana(vidjeti
odjeljak 4.3).
Primjena sildenafila kod osjetljivih pacijenata koji uzimaju
alfa-blokatore može dovesti do pojave simptomatske hipotenzije. Najčešće
se događa tokom 4 h poslije primjene sildenafila (vidjeti odjeljak 4.2 i
odjeljak 4.4). U tri specifična ispitivanja interakcija, alfa-blokator
doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) su
davani istovremeno pacijentima sa benignom hiperplazijom prostate
stabilnim na terapiju doksazosinom. U ispitivanoj populaciji zabilježeno
je prosječno dodatno sniženje krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7
mmHg, 9/5 mmHg, odnosno 8/4 mmHg i prosječno dodatno sniženje krvnog
pritiska u stojećem položaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, odnosno 4/5 mmHg.
Kada su sildenafil i doksazosin primjenjivani zajedno kod stabilnih
pacijenata na terapiji doksazosinom, kod malog broja pacijenata su
zabilježeni simptomi posturalne hipotenzije. Zabilježeni su vrtoglavica
i osjećaj padanja u nesvijest, ali nije dolazilo do pojave sinkope.
Pokazano je postojanje interakcije koja nije značajna kada se sildenafil
(50 mg) primjenjuje istovremeno sa tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom
(40 mg), ljekovima koji se metabolišu posredstvom CYP 2C9.
Sildenafil (50 mg) ne potencira efekte acetilsalicilne kisjeline (150
mg) na vrijeme krvarenja.
Sildenafil (50 mg) ne potencira hipotenzivni efekt alkohola kod zdravih
dobrovoljaca kod kojih je prosječna maksimalna koncentracija alkohola
iznosila 80 mg/dl.
Primjena sljedećih antihipertenzivnih ljekova: diuretici, beta
blokatori, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II,
antihipertenzivni ljekovi (vazodilatatori i centralno djelujući),
blokatori adrenergičkog neurona, kalcijumski antagonisti i
alfa-blokatori, nije dovela do razlike u profilu neželjenih dejstava kod
pacijenata koji su uzimali sildenafil u poređenju sa placebom.
Posebno je ispitivana interakcija sildenafila (100 mg) sa amlodipinom
kod hipertenzivnih pacijenata, gdje je primijećeno je dodatno sniženje
sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju za 8 mmHg, a dijastolnog za
7 mmHg. Ovo dodatno sniženje krvnog pritiska bilo je slično sniženju
zabilježenom kada su zdravi dobrovoljci uzimali samo sildenafil (vidjeti
odjeljak 5.1).
Sildenafil (100 mg) nije uticao na farmakokinetiku, u stanju ravnoteže,
sakvinavira i ritonavira, ljekova iz grupe inhibitora HIV proteaze, koji
predstavljaju supstrat za enzimsku CYP 3A4 izoformu.
Kod zdravih muških dobrovoljaca, sildenafil je u stanju ravnoteže (80mg
tri puta dnevno) doveo je do povećanja vrijednosti PIK za 49,8% i Cmax
za 42% (125 mg dva puta dnevno).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Nije indikovana primjena lijeka Sildena kod žena.
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnih žena ili
dojilja.
U reproduktivnim studijama na pacovima i zečevima nijesu otkrivena
relevantna neželjena dejstva nakon oralne primjene sildenafila.
Nije pokazan uticaj na motilitet ili morfologiju spermatozoida kod
zdravih dobrovoljaca nakon pojedinačne doze od 100mg oralno uzetog
sildenafila (vidjeti odjeljak 5.1.).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena odgovarajuća ispitivanja o uticaju sildenafila na
upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama.
Pošto su vrtoglavica i promjene vida prijavljeni tokom kliničkih studija
sa sildenafilom, pacijenti bi trebalo da prije nego što pristupe
upravljanju motornim vozilom ili rukovanju mašinom, provjere kako
reaguju na sildenafil.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil sildenafila je zasnovan na rezultatima za 9570
pacijenata iz 74 duplo slijepih placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim
studijama kod pacijenata koji su primali sildenafil bila su glavobolja,
naleti crvenila, dispepsija, nazalna kongestija, vrtoglavica, mučnina,
naleti vrućine, poremećaj vida, cijanopsija i zamagljen vid.
Neželjena dejstva primijećena u postmarketinškom periodu su praćena u
periodu > 10 godina. Zbog činjenice da nijesu sve neželjene reakcije
uključene u bazu podataka, njihova učestalost se ne može tačno utvrditi.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli niže sva medicinski značajna neželjena dejstva, zabilježena u
kliničkim ispitivanjima sa učestalošću većom od placeba su prikazana po
organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je
opisana prema sljedećoj klasifikaciji: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥
1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i <
1/1000).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema
ozbiljnosti u opadajućem nizu.
Tabela 1: Medicinski značajna neželjena dejstva prijavljena sa
učestalošću većom od placeba tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja i
medicinski značajna neželjena dejstva prijavljena tokom postmarketinškog
praćenja
+:------------------:+:----------:+:-----------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Sistem organa | Veoma | Česta | Povremena | Rijetka (≥ 1/10 |
| | česta (≥ | | | 000 i < 1/1000) |
| | 1/10) | (≥ 1/100 i | (≥ 1/1000 i < | |
| | | < 1/10) | 1/100) | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije i | | | Rinitis | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Imunološki | | | Reakcije | |
| poremećaji | | | preosjetljivosti | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija, | Cerebrovaskularni |
| sistema | | | hipoestezija | događaj, |
| | | | | |
| | | | | prolazni |
| | | | | ishemijski napad, |
| | | | | |
| | | | | konvulzije*, |
| | | | | ponavljane |
| | | | | konvulzije*, |
| | | | | |
| | | | | sinkopa |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Poremećaji | Poremećaji | Nearterijska |
| nivou oka | | u | lakrimacije***, | prednja |
| | | percepciji | bol u oku, | ishemijska |
| | | boja**, | fotofobija, | optička |
| | | poremećaji | fotopsija, | neuropatija |
| | | vida, | okularna | (NAION)*, |
| | | zamagljen | hiperemija, | retinalna |
| | | vid | bistrina vida, | vaskularna |
| | | | konjunktivitis | okluzija*, |
| | | | | retinalna |
| | | | | hemoragija, |
| | | | | arteriosklerotska |
| | | | | retinopatija, |
| | | | | retinalni |
| | | | | poremećaji, |
| | | | | glaukom, defekti |
| | | | | u vidnom polju, |
| | | | | diplopija, |
| | | | | smanjena oštrina |
| | | | | vida, miopija, |
| | | | | astenopija, mrlje |
| | | | | na staklastom |
| | | | | tijelu, poremećaj |
| | | | | irisa, midrijaza, |
| | | | | svjetlosni |
| | | | | oreoli, edem oka, |
| | | | | oticanje oka, |
| | | | | poremećaj oka, |
| | | | | konjunktivalna |
| | | | | hiperemija, |
| | | | | iritacija oka, |
| | | | | neuobičajena |
| | | | | osjetljivost oka, |
| | | | | edem kapka, |
| | | | | diskoloracija |
| | | | | beonjače |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Vrtoglavica, | Gluvoća |
| nivou uha i centra | | | zujanje u ušima | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija, | Naprasna srčana |
| poremećaji | | | palpitacije | smrt ^(*), |
| | | | | |
| | | | | infarkt miokarda, |
| | | | | |
| | | | | ventrikularna |
| | | | | aritmija^(*), |
| | | | | |
| | | | | atrijalna |
| | | | | fibrilacija, |
| | | | | |
| | | | | nestabilna angina |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Crvenilo | Hipertenzija, | |
| poremećaji | | lica, | hipotenzija | |
| | | | | |
| | | nalet | | |
| | | vrućine | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Nazalna | Epistaksa, | Stegnutost u |
| torakalni i | | kongestija | sinusna | grlu, otok u |
| medijastinalni | | | kongestija | nosu, suvoća nosa |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina, | Gastroezofagealna | Oralna |
| poremećaji | | dispepsija | refluksna bolest, | hipoestezija |
| | | | povraćanje, bol u | |
| | | | gornjem dijelu | |
| | | | abdomena, suvoća | |
| | | | usta | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Ospa | Stevens-Johnsonov |
| nivou kože i | | | | sindrom |
| potkožnog tkiva | | | | (SJS)^(*), |
| | | | | toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza |
| | | | | (TEN)^(*) |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Mialgija, bol u | |
| mišićno-skeletnog, | | | ekstremitetima | |
| vezivnog i | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Hematurija | |
| nivou bubrega i | | | | |
| urinarnog | | | | |
| | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | Penilna |
| reproduktivnog | | | | hemoragija, |
| sistema i na nivou | | | | prijapizam^(*), |
| dojki | | | | hematospermija, |
| | | | | produžena |
| | | | | erekcija |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | | Bol u grudima, | Razdražljivost |
| reakcije na mjestu | | | umor, osjećaj | |
| primjene | | | vrućine | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja | | | Ubrzan rad srca | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
* Neželjena dejstva prijavljena samo tokom postmarketinškog praćenja
** Poremećaji u percepciji boja: hloropsija, hromatopsija, cijanopsija,
eritropsija i ksantopsija
*** Poremećaji lakrimacije: suvoća oka, lakrimalni poremećaj i povećano
stvaranje suza
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U ispitivanjima na dobrovoljcima, neželjena dejstva zabilježena prilikom
primjene lijeka u pojedinačnim dozama do 800 mg bila su slična onima
primijećenim prilikom primjene lijeka u manjim dozama, ali su ona po
intenzitetu i po učestalosti bila izraženija. Primjena lijeka u dozi od
200 mg nije dovodila do povećane efikasnosti, ali je incidenca
neželjenih dejstava (glavobolja, crvenilo lica, vrtoglavica, dispepsija,
nazalna kongestija, poremećaj vida) bila veća.
U slučaju predoziranja, po potrebi se primjenjuju standardne suportivne
mjere. Ne očekuje se potenciranje klirensa lijeka u slučaju primjene
dijalize, jer se sildenafil u visokom stepenu vezuje za proteine plazme
i ne izlučuje se urinom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se koriste kod erektilne
disfunkcije
ATC kod: G04BE03
Mehanizam dejstva
Sildenafil se primjenjuje oralno u terapiji erektilne disfunkcije. U
slučaju postojanja seksualne stimulacije, sildenafil povećava protok
krvi kroz penis i na taj način popravlja poremećenu erektilnu funkciju.
Fiziološki mehanizam odgovoran za erekciju penisa uključuje oslobađanje
azot monoksida (NO) u corpus cavernosum-u tokom seksualne stimulacije.
Azot monoksid zatim aktivira enzim gvanilat-ciklazu, što dovodi do
porasta koncentracije cikličnog gvanozin-monofosfata (cGMP). Krajni
efekt je relaksacija glatkog mišića kavernoznog tijela i njegovo
punjenje krvlju.
Sildenafil je potentni i selektivni inhibitor cGMP zavisne
fosfodiesteraze 5 (PDE5) u kavernoznom tijelu, gdje je PDE5 odgovorna za
razgradnju cGMP. Sildenafil ispoljava periferno mjesto dejstva na proces
erekcije. Sildenafil ne ispoljava direktan relaksantni efekt na
izolovanom humanom kavernoznom tijelu, ali snažno potencira relaksantni
efeakt NO u ovom tkivu. Kada je aktiviran NO/cGMP put, što se dešava
prilikom seksualne stimulacije, inhibicija PDE5 izazvana sildenafilom,
dovodi do porasta koncentracije cGMP u kavernoznom tijelu. Zbog toga je
za ispoljavanje korisnih farmakoloških efekata sildenafila neophodna
seksualna stimulacija.
Farmakodinamski efekti
In vitro ispitivanja su pokazala da je sildenafil selektivan za PDE5,
izoformu uključenu u proces erekcije. Efekti sildenafila su mnogo
snažniji na PDE5 u poređenju sa drugim poznatim formama fosfodiesteraze.
Postoji 10 puta veća selektivnost u odnosu na PDE6 koja učestvuje u
fototransdukcionim putevima u retini.
U maksimalno preporučenoj dozi, postoji 80 puta veća selektivnost u
odnosu na PDE1 i preko 70 puta u odnosu na PDE2,3,4,7,8,9,10 i 11.
Naročito, sildenafil ispoljava više od 4000 puta veću selektivnost za
PDE5 u odnosu na PDE3, cAMP-specifičnu izoformu fosfodiesteraze koja je
uključena u kontrolu kontraktilnosti miokarda.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dvije kliničke studije su bile dizajnirane sa ciljem da se utvrdi
vremenski prozor nakon primjene lijeka tokom kojeg sildenafil može da
izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju. U
pletizmografskom ispitivanju (Rigi Scan), prosječno vrijeme početka
dejstva sildenafila kod pacijenata kod kojih je postignuta erekcija od
60% rigiditeta (dovoljna za seksualni odnos) iznosilo je 25 minuta (u
rasponu od 12 minuta do 37 minuta). U posebnom RigiScan ispitivanju,
pokazano je da sildenafil i poslije 4-5 h od uzimanja može da izazove
erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju.
Sildenafil izaziva blago i prolazno sniženje krvnog pritiska, koje u
većini slučajeva nije od kliničkog značaja. Prosječno maksimalno
sniženje sistolnog krvnog pritiska kod osoba u ležećem položaju poslije
oralne primjene lijeka u dozi od 100 mg iznosilo je 8,4 mmHg.
Odgovarajuće sniženje dijastolnog pritiska je iznosilo 5,5 mmHg.
Sniženje krvnog pritiska je konzistentno sa vazodilatatornim efektima
sildenafila, nastalim usljed porasta koncentracije cGMP u vaskularnom
glatkom mišiću. Pojedinačna oralna doza sildenafila do 100 mg kod
zdravih dobrovoljaca nije dovodila do klinički značajnih promjena u
EKG-u.
Pri ispitivanju hemodinamskih efekata pojedinačne oralne doze
sildenafila od 100 mg kod 14 pacijenata sa teškom koronarnom bolešću
(>70% stenoze najmanje jedne koronarne arterije), pokazano je prosječno
sniženje sistolnog (za 7%) i dijastolnog (za 6%) pritiska. Prosječno
sniženje sistolnog arterijskog pritiska u plućnoj cirkulaciji iznosilo
je 9%. Sildenafil nije ispoljavo efekte na minutni volumen i nije uticao
na krvni protok kroz stenozirane koronarne arterije.
U dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom exercise stress ispitivanju
kod 144 pacijenata sa erektilnom disfunkcijom i hroničnom, stabilnom
anginom pektoris, koji su bili na adekvatnoj terapiji za anginu pektoris
(osim nitrata), nije pokazana klinički relevantna razlika u efektima na
anginu kod pacijenata koji su dobijali sildenafil u poređenju sa
placebom.
Prilokom primjene Farnsworth-Munsell 100 hue testa primijećeno je da
tokom 1 h poslije primjene 100 mg lijeka postoji blagi i prolazni
poremećaj percepcije boja (plava/zelena). Poslije 2 h od primjene lijeka
ovaj efekt nije bio prisutan. Predloženi mehanizam odgovoran za ovu
promjenu u percepciji boja je povezan sa inhibicijom PDE6, koja je
uključena u fototransdukcionu kaskadu u retini. Sildenafil nije uticao
na oštrinu vida ili kontrast. U placebo-kontrolisanom ispitivanju sa
malim brojem pacijenata (n=9) sa dokumentovanom ranom makularnom
degeneracijom uzrokovanom starenjem, sildenafil (pojedinačna doza od 100
mg) nije značajno mijenjao rezultate odgovarajućih testova za
ispitivanje vida: test za ispitivanje oštrine vida, Amsler grid (test za
ispitivanje promjena na makuli), Colour discrimination simulated traffic
light (za ispitivanje kolornog vida), Humphery perimetrija (za mjerenje
vidnog polja) i fotostres test).
Kod zdravih dobrovoljaca, sildenafil primijenjen oralno u pojedinačnoj
dozi od 100 mg nije imao uticaj na pokretljivost spermatozoida ili
morfologiju (vidjeti odjeljak 4.6.).
Dodatne informacije dobijene iz kliničkih ispitivanja
U kliničkim ispitivanjima, sildenafil je primjenjivan kod više od 8000
pacijenata uzrasta od 19-87 godina. U ispitivanja su bile uključene
sljedeće grupe pacijenata: stari (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom
(30,9%), dijabetesom (20,3%), ishemijskom bolešću srca (5,8%),
hiperlipidemijom (19,8%), povredom kičmene moždine (0,6%), depresijom
(5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom
prostatektomijom (3,3%). Sljedeće grupe pacijenata nijesu bile adekvatno
zastupljene, ili su bile isključene iz kliničkih ispitivanja: pacijenti
sa hirurškim intervencijama u karlici, pacijenti poslije radioterapije,
pacijenti sa težim poremećajima funkcije bubrega i jetre, i pacijenti sa
određenim kardiovaskularnim poremećajima (vidjeti odjeljak 4.3).
U ispitivanjima sa primjenom fiksne doze lijeka, udio pacijenata koji su
izjavili da im je terapija popravljala erekciju iznosio je 62% (25 mg),
74% (50 mg) i 82% (100 mg), u poređenju sa 25% pacijenata koji su bili
na placebu. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, stopa prekida
terapije sildenafilom bila je niska i slična placebu.
Udio pacijenata koji su prijavili poboljšanje poslije primjene
sildenafila je bio sljedeći: psihogena erektilna disfunkcija (84%),
mješovita erektilna disfunkcija (77%), organska erektilna disfunkcija
(68%), stari (67%), šećerna bolest (59%), ishemijska bolest srca (69%),
hipertenzija (68%), TURP (61%), radikalna prostektomija (43%), povreda
kičmene moždine (83%), depresija (75%). Efikasnost i bezbjednost
sildenafila se održavala i u dugotrajnim ispitivanjima.
Pedijatrijski pacijenti
EMEA je izuzela obavezu prijavljivanja rezultata ispitivanja medicinskih
proizvoda koji sadrže sildenafil, kod svih grupa pedijatrijskih
pacijenata za terapiju erektilne disfunkcije. Vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o primjeni kod djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije u plazmi se
dostižu u okviru 30 do 120 minuta (prosječno 60 minuta) poslije oralne
primjene lijeka na prazan stomak. Prosječna bioraspoloživost poslije
oralne primjene iznosi 41% (u rasponu od 25% do 63%). Poslije oralne
primjene sildenafila, PIK (površina ispod krive) i C_(max) rastu
proporcionalno sa dozom u okviru preporučenog doznog raspona (25-100
mg).
Kada se sildenafil uzima sa hranom, brzina resorpcije je smanjena sa
prosječnim usporenjem t_(max) od 60 minuta i sniženjem C_(max) za 29%.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije (Vd) sildenafila u stanju ravnoteže
iznosi 105 l, što ukazuje na distribuciju lijeka u tkiva. Poslije
pojedinačne oralne doze od 100 mg, prosječna maksimalna koncentracija
ukupnog sildenafila iznosi približno 440 ng/ml (CV 40%). Kako je
sildenafil (i njegov glavni cirkulišući N-demetil metabolit) 96% vezan
za proteine plazme, to dovodi do prosječne maksimalne koncentracije
slobodne frakcije u plazmi sildenafila od 18 ng/ml (38 nM). Vezivanje za
proteine plazme je nezavisno od ukupne koncentracije lijeka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su primili sildenafil (100 mg, pojedinačna
doza), manje do 0,0002% (prosječno 188 ng) primijenjene doze lijeka
prisutno je u ejakulatu 90 minuta poslije uzimanja lijeka.
Metabolizam
Klirens sildenafila se predominantno odvija posredstvom CYP 3A4 (glavni
put) i CYP 2C9 (sporedni put) hepatičkih mikrozomalnih enzimskih
izoformi. Glavni cirkulišući metabolit sildenafila nastaje u procesu
N-demetilacije. Ovaj metabolit pokazuje sličnu selektivnost prema
fosfodiesterazama kao i sildenafil i in vitro potentnost prema PDE5 od
približno 50% u odnosu na sildenfail. Koncentracije metabolita u plazmi
odgovaraju približno 40% od koncentracija sildenafila. N-demetil
metabolit se dalje metaboliše, sa terminalnim poluvremenom eliminacije
od približno 4 h.
Eliminacija
Ukupni klirens sildenafila iznosi 41 l/h, a terminalno poluvrijeme
eliminacije 3-5 h. Poslije oralne ili intravenske primjene, sildenafil
se izlučuje u obliku metabolita predominantno fecesom (približno 80% od
primijenjene oralne doze lijeka) i u manjoj mjeri urinom (približno 13%
od primijenjene oralne doze).
Farkakokinetika kod specijalnih grupa pacijenata
Stari
Kod zdravih dobrovoljaca starije uzrasne dobi (≥ 65 godina) snižen je
klirens sildenafila, što za posljedicu ima povećanje koncentracije
sildenafila i aktivnog N-demetil metabolita u plazmi od približno 90% u
poređenju sa koncentracijama zabilježenim kod zdravih, mlađih
dobrovoljaca (18-45 godina). Usljed postojanja razlike u vezivanju
lijeka za proteine plazme koja je rezultat različite starosne dobi,
dolazi do odgovarajućeg povećanja slobodne frakcije sildenafila u plazmi
za približno 40%.
Bubrežna insuficijencija
Kod dobrovoljaca sa blagim do umjerenim stepenom poremećaja bubrežne
funkcije (klirens kreatinina = 30-80 ml/min), primjena pojedinačne
oralne doze lijeka od 50 mg, nije dovodila do promjena u
farmakokinetici. Srednje vrijednosti PIK i C_(max) N-demetil metabolita
su bile povišene za 126%, odnosno 73%, u poređenju sa nalazima kod
dobrovoljaca istog uzrasta ali sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Međutim,
usljed postojanja velikih interindividualnih razlika, uočene razlike
nisu statistički značajne. Kod dobrovoljaca sa težim poremećajem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min), klirens sildenafila
je bio snižen, što je dovelo do porasta PIK za 100% i C_(max) za 88%, u
poređenju sa dobrovoljcima istog uzrasta ali sa očuvanom funkcijom
bubrega. Pored toga vrijednosti PIK i C_(max) N-demetil metabolita bile
su značajno povećane ,79% odnosno 200%.
Insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B),
klirens sildenafila je bio snižen, što je dovelo do porasta vrijednosti
PIK (84%) i C_(max) (47%), u poređenju sa vrijednostima zabilježenim kod
dobrovoljaca istog uzrasta, ali bez poremećene funkcije jetre.
Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre nije ispitivana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni u uobičajenim ispitivanjima kao što su:
ispitivanje bezbjednosti, ispitivanje toksičnosti poslije ponovljene
primjene lijeka, ispitivanje genotoksičnosti, karcinogenosti i
reproduktivne toksičnosti, nijesu pokazali da postoji povećan rizik od
ispoljavanja specijalnih štetnih efekata kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sildena, 25 mg, 50mg, 100mg film tablete:
Jezgro:
- laktoza, monohidrat;
- celuloza, mikrokristalna;
- hidroksipropilceluloza;
- kroskarmeloza natrijum;
- natrijum stearilfumarat;
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film:
- Opadry II blue
- hipromeloza 15cp;
- polidekstroza;
- titan dioksid (E171);
- talk;
- maltodekstrin;
- FD&C Blue 2/ Indigo carmine aluminium lake;
- trigliceridi, srednje dužine lanca;
- Ponceau 4R aluminium lake);
- Opadry fx silver
- Natrijum karboksimetilceluloza;
- maltodekstrin;
- dekstroza, monohidrat;
- kalijum aluminijum silikat/titan dioksid pigment;
- lecitin
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.
Proizvod ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PVdC//AL blister.
Kutija sa jednim blisterom koji sadrži jednu film tabletu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Sildena, film tableta, 25mg, blister, 1x1 film tableta: 2030/15/381-6529
Sildena, film tableta, 50mg, blister, 1x1 film tableta: 2030/15/382-6530
Sildena, film tableta, 100mg, blister, 1x1 film tableta:
2030/15/383-6531
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Sildena, film tableta, 25mg, blister, 1x1 film tableta: 02.10.2015.
godine
Sildena, film tableta, 50mg, blister, 1x1 film tableta: 02.10.2015.
godine
Sildena, film tableta, 100mg, blister, 1x1 film tableta: 02.10.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2015.
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
| |
| +:---------------------------------------------------------------------:+ |
| | Sildena, 25mg, film tableta, blister, 1x1 film tableta | |
| | | |
| | Sildena, 50mg, film tableta, blister, 1x1 film tableta | |
| | | |
| | Sildena, 100mg, film tableta, blister, 1x1 film tableta | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| --------------------- ------------------------------------------------- |
| Proizvođač: Hemofarm A.D. |
| |
| Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika |
| Srbija |
| |
| Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Poslovna jedinica Podgorica |
| |
| Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora |
| --------------------- ------------------------------------------------- |
+---------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Sildena, 25 mg, film tableta
Sildena, 50 mg, film tableta
Sildena, 100 mg, film tableta
INN: sildenafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži:
sildenafil 25 mg
(što odgovara sildenafil citratu 35,112 mg)
sildenafil 50 mg
(što odgovara sildenafil citratu 70,225 mg)
sildenafil 100 mg
(što odgovara sildenafil citratu 140,450 mg)
Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (okrugla, bikonveksna tableta, svijetlo plave boje,
sedefastog sjaja).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod muškaraca, koja predstavlja
nesposobnost da se postigne ili održi erekcija penisa u mjeri potrebnoj
za seksualni odnos.
Da bi lijek Sildena bio efikasan, potrebna je seksualna stimulacija.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjena kod odraslih
Preporučena doza lijeka iznosi 50 mg i uzima se približno 1h prije
seksualnog odnosa. Doza lijeka se, na osnovu podataka o efikasnosti i
bezbjednosti, može povećati na 100 mg, ili smanjiti na 25 mg. Maksimalno
preporučena doza lijeka iznosi 100 mg, a maksimalno preporučena
učestalost uzimanja lijeka je jednom dnevno. Ako se Sildena uzima sa
hranom, početak djelovanja može biti odložen, u poređenju sa uzimanjem
lijeka na prazan stomak (vidi odjeljak 5.2).
Posebne grupe pacijenata
Primjena kod starih
Nije potrebno prilagođavanje doziranja kod starih (≥ 65 godina).
Primjena kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Preporuke za doziranje opisane u dijelu „Primjena kod odraslih” odnose
se i na pacijente sa blagim i umjerenim stepenom poremećaja bubrežne
funkcije (Klirens kreatinina = 30-80 ml/min).
Kod pacijenata sa težim poremećajem bubrežne funkcije (Klirens
kreatinina < 30 ml/min) klirens sildenafila je snižen i treba razmotriti
primjenu lijeka u dozi od 25 mg. Doza lijeka se, na osnovu podataka o
efikasnosti i bezbjednosti, može povećati na 50 mg i 100 mg ukoliko je
potrebno.
Primjena kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre
Klirens sildenafila je snižen kod pacijenata sa insuficijencijom jetre
(npr. ciroza) i zato dolazi u obzir primjena lijeka u dozi od 25 mg.
Doza se, na osnovu podataka o efikasnosti i bezbjednosti, može povećati
na 50 mg i 100 mg ukoliko je potrebno.
Primjena kod djece i adolescenata
Nije indikovana primjena lijeka Sildena kod osoba mlađih od 18 godina.
Primjena kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove
Izuzev istovemene primjene sa ritonavirom koja se ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.4), sildenafil treba primijeniti u dozi od 25 mg kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju neki lijek koji je inhibitor CYP 3A4
enzimske izoforme (vidjeti odjeljak 4.5).
U cilju smanjenja mogućnosti razvoja posturalne hipotenzije, pacijenti
na terapiji alfa-blokatorima treba da budu stabilni prije uvođenja
sildenafila u terapiju. Pri tome, početna doza sildenafila treba da bude
25 mg (vidjeti odjeljak 4.4. i 4.5.).
Način upotrebe
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
materija koje se nalaze u odjeljku 6.1.
U skladu sa poznatim efektima na sistem azot monoksid/cGMP (vidjeti
odjeljak 5.1.), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivni efekt
nitrata, zbog čega je kontraindikovana njegova primjena sa donorima azot
monoksida (kao što je amil nitrit) ili nitratima u bilo kom obliku.
Kontraidikovana je istovremena primjena PDE5 inhibitora uključujući i
sildenafil i inhibitora guanilat ciklaze kao što je riociguat jer može
potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.5).
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, ne
treba primjenjivati kod muškaraca kojima se ne preporučuje seksualna
aktivnost (npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima, kao
što su nestabilna angina pektoris ili teži oblik srčane
insuficijencije).
Sildena je kontraindikovan kod pacijenata sa gubitkom vida na jednom oku
usljed prednje ishemijske optičke neuropatije (NAION), bez obzira da li
je poremećaj bio u vezi sa prethodnom primjenom ljekova iz grupe
inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5) (vidjeti odjeljak 4.4.).
Bezbjednost sildenafila nije bila ispitivana u sljedećim grupama
pacijenata i zato je njegova primjena kontraindikovana kod pacijenata
sa: teškim poremećajem funkcije jetre, hipotenzijom (krvni pritisak <
90/50 mmHg), nedavnim moždanim udarom ili infarktom miokarda i
potvrđenim hereditarnim degenerativnim oboljenjem retine kao što je
retinitis pigmentosa (kod manjeg broja ovih pacijenata postoji genetski
poremećaj enzima fosfodiesteraza).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije primjene farmakološke trepije treba uzeti anamnezu i uraditi
fizikalni pregled u cilju dijagnostikovanja erektilne disfunkcije i
utvrditi potencijalne uzroke nastanka ovog poremećaja.
Kardiovaskularni faktori rizika
Prije početka bilo koje terapije erektilne disfunkcije, ljekar treba da
utvrdi kardiovaskularni status pacijenta, jer postoji kardiovaskularni
rizik povezan sa seksualnom aktivnošću. Sildenafil posjeduje
vazodilatatorna svojstva i izaziva blago i prolazno sniženje krvnog
pritiska (vidjeti odjeljak 5.1.). Prije propisivanja sildenafila,
ljekari treba da pažljivo razmotre kako će se ova vazodilatatorna
svojstva lijeka ispoljiti kod pacijenata, naročito tokom seksualne
aktivnosti. Pacijenti posebno osjetljivi na vazodilatatore su oni kod
kojih postoji opstrukcija pražnjenja lijeve komore srca (npr. aortna
stenoza, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija), ili oni koji imaju
rijedak sindrom multiple sistemske atrofije koji se manifestuje kao
ozbiljno poremećena autonomna kontrola krvnog pritiska.
Sildena potencira hipotenzivni efekt nitrata (vidjeti odjeljak 4.3.).
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda,
nestabilnu anginu pektoris, naprasnu srčanu smrt, ventrikularne
aritmije, cerebrovaskularnu hemoragiju, tranzitorni ishemijski atak,
hipertenziju i hipotenziju, zabilježeni su postmarketinški u vezi sa
upotrebom sildenafila. Kod većine, ali ne i kod svih pacijenata, bili su
prisutni kardiovaskularni faktori rizika. Većina događaja se dešavala
tokom, ili vrlo kratko nakon seksualnog odnosa, a nekoliko je
zabilježeno i poslije uzimanja lijeka bez seksualne aktivnosti. Nije
moguće utvrditi da li su ovi događaji u direktnoj vezi sa prisustvom
ovih ili nekih drugih faktora rizika.
Prijapizam
Preparate za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil,
treba oprezno koristiti kod pacijenata sa anatomskim poremećajima penisa
(kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronie-va bolest) i kod
pacijenata kod kojih postoje stanja koja predstavljaju predispoziciju za
nastanak prijapizma (npr. anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili
leukemija).
Produžena erekcija i prijapizam prijavljeni su tokom postmarketinškog
iskustva sa sildenafilom. Ukoliko erekcija traje duže od 4h, potrebno je
da pacijent odmah zatraži medicinsku pomoć. Ukoliko se prijapizam odmah
ne tretira, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka
potencije.
Istovremena primjena sildenafila sa drugim PDE5 inhibitorima i drugim
načinima liječenja erektilne disfunkcije
Bezbjednost i efikasnost kombinacije sildenafila sa drugim inhibitorima
fosfodiesteraze 5 (PDE5), sa preparatima za liječenje pulmonalne
arterijske hipertenzije koji sadrže sildenafil ili sa drugim vrstama
terapije za liječenje erektilne disfunkcije nije ispitivana. Zbog toga
se primjena tih kombinacija ne preporučuje.
Uticaj na vid
Slučajevi oštećenja vida su spontano prijavljeni u vezi sa primjenom
sildenafila i drugih inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5) (vidjeti
odjeljak 4.8.). Slučajevi rijetkog stanja, prednje ishemijske
nearterijske optičke neuropatije (NAION), su spontano prijavljeni i u
jednoj opservacionoj studiji su dovedeni u vezu sa primjenom sildenafila
i drugih inhibitora fosfodiesteraze 5 (vidjeti odjeljak 4.8.). Pacijente
treba savjetovati da u slučaju iznenadnih oštećenja vida prestanu sa
uzimanjem sildenafila i odmah se obrate ljekaru (vidjeti odeljak 4.3).
Istovremena upotreba sa ritonavirom
Ne preporučuje se istovremeno uzimanje sildenafila sa ritonavirom
(vidjeti odjeljak 4.5.).
Istovremena upotreba sa anatgonistima alfa-adrenergičkih receptora
Oprez se preporučuje kada se sildenafil primjenjuje kod pacijenata koji
uzimaju antagoniste alfa-adrenergičkih receptora, zbog toga što
istovremena primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije kod malog
broja osjetljivih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.5). Najveća
vjerovatnoća da se ovo desi je u toku 4 sata po uzimanju sildenafila. U
cilju smanjenja mogućnosti nastanka posturalne hipotenzije, pacijenta
treba hemodinamski stabilizovati na terapiji antagonistom
alfa-adrenergičkih receptora prije početka terapije sildenafilom. Treba
razmotriti početnu primjenu sildenafila u dozi od 25 mg (vidjeti
odjeljak 4.2). Isto tako, ljekari treba da savjetuju pacijente kako da
postupe u slučaju simptoma posturalne hipotenzije.
Uticaj na krvarenje
Ispitivanja na humanim trombocitima pokazuju da sildenafil in vitro
potencira antiagregacioni efekt natrijum nitroprusida. Nema podataka o
bezbjednosti primjene sildenafila kod pacijenata sa poremećajima
krvarenja ili sa aktivnim peptičkim ulkusom. Zbog toga, sildenafil kod
ovih pacijenata treba primijeniti tek poslije pažljive procjene koristi
i rizika.
Sildena^(®) film tableta sadrži laktozu. Lijek ne treba primjenjivati
kod muškaraca sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
deficitom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoze malapsorpcijom.
Primjena kod žena
Nije indikovana primjena lijeka Sildena kod žena.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na sildenafil
In vitro ispitivanja
Metabolizam sildenafila se dominantno odvija posredstvom citohrom P450
(CYP) 3A4 enzimske izoforme (glavni put) i 2C9 izoforme (u manjoj
mjeri). Inhibicija ovih izoenzima može smanjiti klirens sildenafila.
In vivo ispitivanja
Populaciona farmakokinetička analiza podataka kliničkih ispitivanja
ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila kada se primjenjuje
istovremeno sa CYP 3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol,
eritromicin, cimetidin). Iako nije primijećena povećana učestalost
neželjenih dejstava kod ovih pacijenata, terapiju sildenafilom treba
početi sa dozom od 25 mg kada se primjenjuje istovremeno sa CYP 3A4
inhibitorima.
Istovremena primjena ritonavira (inhibitor HIV proteaze), potentnog
inhibitora enzimskog P450 sistema, u stanju ravnoteže (500 mg dva puta
dnevno) sa sildenafilom (100 mg pojedinačna doza) dovodi do porasta
C_(max) sildenafila od 300% (4 puta) i porasta PIK sildenafila do 1000%
(11 puta). Poslije 24 h koncentracija sildenafila u plazmi je iznosila
približno 200 ng/ml, u poređenju sa koncentracijom od približno 5 ng/ml
kada je primjenjivan samo sildenafil. Ovaj nalaz je u skladu sa poznatim
efektima ritonavira na veliki broj ljekova, supstrata enzima iz grupe
P450. Sildenafil ne utiče na farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih
farmakokinetičkih podataka, ne savjetuje se istovremena primjena
sildenafila i ritonavira (vidjeti odjeljak 4.4.), a ni u jednom slučaju
maksimalna doza sildenafila ni pod kojim uslovima ne treba da bude veća
od 25 mg u toku 48 h.
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze, sakvinavira (inhibitor CYP
3A4 enzimske izoforme), u stanju ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa
sildenafilom (100 mg, u jednoj dozi) dovela je do porasta C_(max)
sildenafila za 140% i porasta PIK sildenafila za 210%. Sildenafil nije
uticao na farmakokinetiku sakvinavira (vidjeti odjeljak 4.2.). Za
očekivati je da su efekti potentnijih CYP 3A4 inhibitora, kao što su
ketokonazol i itrakonazol, izraženiji.
Kada se pojedinačna doza sildenafila od 100 mg primijeni zajedno sa
eritromicinom, specifičnim CYP 3A4 inhibitorom, u stanju ravnoteže (500
mg dva puta dnevno, tokom 5 dana) dolazi do porasta PIK sildenafila za
182%. Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, primjena azitromicina (500
mg dnevno tokom 3 dana) nije dovela do promjene C_(max), t_(max),
konstante eliminacije ili poluvremena eliminacije sildenafila ili
njegovih glavnih metabolita u cirkulaciji. Primjena cimetidina (800 mg),
CYP 450 inhibitora i nespecifičnog CYP3A4 inhibitora, istovremeno sa
sildenafilom (50 mg), kod zdravih dobrovoljaca, ima za posljedicu porast
koncentracije sildenafila u plazmi za 56% .
Sok od grejpfruta je slab inhibitor CYP 3A4, i može dovesti do umjerenog
porasta koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačna doza antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid) ne
mijenja bioraspoloživost sildenafila.
Iako specifične studije interakcije nijesu sprovedene za sve ljekove,
populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da se farmakokinetika
sildenafila nije mijenjala kada je primjenjivan istovremeno sa ljekovima
iz grupe CYP 2C9 inhibitora (kao što su tolbutamid, varfarin, fenitoin),
CYP 2D6 inhibitora (kao što selektivni inhibitori preuzimanja
serotonina, triciklični antidepresivi), tiazidima i sličnim diureticima,
diureticima Henle-ove petlje i diureticima koji štede kalijum, ACE
inhibitorima, kalcijumskim antagonistima, beta blokatorima ili
induktorima CYP 450 enzima (kao što su rifampicin, barbiturati). U
studiji na zdravim muškim dobrovoljcima, istovremena primjena
antagoniste endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 (umjereni), CYP2C9 i
možda CYP2C19) u stanju ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa
sildenafilom u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) dovela je do
smanjenja vrijednosti PIK (62,6%) i Cmax (55,4%). Stoga, za očekivati je
da istovremena primjena jakog induktora CYP3A4, kao što je rifampicin,
uzrokuje značajno smanjenje koncentracije sildenafila.
Nikorandil je aktivator kalijumovih kanala i nitrat. Usljed prisustva
nitrata, posjeduje potencijal za stupanje u ozbiljne interakcije sa
sildenafilom.
Efekt sildenafila na druge ljekove
In vitro ispitivanja
Sildenafil je slab inhibitor sljedećih CYP 450 enzimskih izoformi: 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC₅₀ > 150 μM). Imajući u vidu da je poslije
primjene preporučene doze maksimalna koncentracija sildenafila u plazmi
približno 1μM, malo je vjerovatno da Sildena® može mijenjati klirens
supstanci koji predstavljaju supstrate ovih izoenzima.
Nema podataka o interakciji sildenafila sa nespecifičnim inhibitorima
fosfodiesteraze, kao što su teofilin ili dipiridamol.
In vivo ispitivanja
U skladu sa poznatim efektima na azot monoksid/cGMP sistem (vidjeti
odjeljak 5.1.), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivni efekt
nitrata i kontraindikovana je njegova istovremena primjena sa donorima
azot monoksida ili nitratima u bilo kom obliku (vidjeti odjeljak 4.3).
Riociguat:
Pretkliničke studije su pokazale efekat smanjena sistemskog krvnog
pritiska kada se PDE5 inhibitori kombinuju sa riociguatom.U kliničkim
studijama je pokazano da riociguat povećava hipotenzivni efekat PDE5
inhibitora.Nisu pokazani povoljni klinički efekti primjenom ove
kombinacije na ispitivanoj populaciji.Istovremena primjena riociguata sa
PDE5 inhibitorima uključujući i sildenafil je kontaindikovana(vidjeti
odjeljak 4.3).
Primjena sildenafila kod osjetljivih pacijenata koji uzimaju
alfa-blokatore može dovesti do pojave simptomatske hipotenzije. Najčešće
se događa tokom 4 h poslije primjene sildenafila (vidjeti odjeljak 4.2 i
odjeljak 4.4). U tri specifična ispitivanja interakcija, alfa-blokator
doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) su
davani istovremeno pacijentima sa benignom hiperplazijom prostate
stabilnim na terapiju doksazosinom. U ispitivanoj populaciji zabilježeno
je prosječno dodatno sniženje krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7
mmHg, 9/5 mmHg, odnosno 8/4 mmHg i prosječno dodatno sniženje krvnog
pritiska u stojećem položaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, odnosno 4/5 mmHg.
Kada su sildenafil i doksazosin primjenjivani zajedno kod stabilnih
pacijenata na terapiji doksazosinom, kod malog broja pacijenata su
zabilježeni simptomi posturalne hipotenzije. Zabilježeni su vrtoglavica
i osjećaj padanja u nesvijest, ali nije dolazilo do pojave sinkope.
Pokazano je postojanje interakcije koja nije značajna kada se sildenafil
(50 mg) primjenjuje istovremeno sa tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom
(40 mg), ljekovima koji se metabolišu posredstvom CYP 2C9.
Sildenafil (50 mg) ne potencira efekte acetilsalicilne kisjeline (150
mg) na vrijeme krvarenja.
Sildenafil (50 mg) ne potencira hipotenzivni efekt alkohola kod zdravih
dobrovoljaca kod kojih je prosječna maksimalna koncentracija alkohola
iznosila 80 mg/dl.
Primjena sljedećih antihipertenzivnih ljekova: diuretici, beta
blokatori, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II,
antihipertenzivni ljekovi (vazodilatatori i centralno djelujući),
blokatori adrenergičkog neurona, kalcijumski antagonisti i
alfa-blokatori, nije dovela do razlike u profilu neželjenih dejstava kod
pacijenata koji su uzimali sildenafil u poređenju sa placebom.
Posebno je ispitivana interakcija sildenafila (100 mg) sa amlodipinom
kod hipertenzivnih pacijenata, gdje je primijećeno je dodatno sniženje
sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju za 8 mmHg, a dijastolnog za
7 mmHg. Ovo dodatno sniženje krvnog pritiska bilo je slično sniženju
zabilježenom kada su zdravi dobrovoljci uzimali samo sildenafil (vidjeti
odjeljak 5.1).
Sildenafil (100 mg) nije uticao na farmakokinetiku, u stanju ravnoteže,
sakvinavira i ritonavira, ljekova iz grupe inhibitora HIV proteaze, koji
predstavljaju supstrat za enzimsku CYP 3A4 izoformu.
Kod zdravih muških dobrovoljaca, sildenafil je u stanju ravnoteže (80mg
tri puta dnevno) doveo je do povećanja vrijednosti PIK za 49,8% i Cmax
za 42% (125 mg dva puta dnevno).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Nije indikovana primjena lijeka Sildena kod žena.
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnih žena ili
dojilja.
U reproduktivnim studijama na pacovima i zečevima nijesu otkrivena
relevantna neželjena dejstva nakon oralne primjene sildenafila.
Nije pokazan uticaj na motilitet ili morfologiju spermatozoida kod
zdravih dobrovoljaca nakon pojedinačne doze od 100mg oralno uzetog
sildenafila (vidjeti odjeljak 5.1.).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena odgovarajuća ispitivanja o uticaju sildenafila na
upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama.
Pošto su vrtoglavica i promjene vida prijavljeni tokom kliničkih studija
sa sildenafilom, pacijenti bi trebalo da prije nego što pristupe
upravljanju motornim vozilom ili rukovanju mašinom, provjere kako
reaguju na sildenafil.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil sildenafila je zasnovan na rezultatima za 9570
pacijenata iz 74 duplo slijepih placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim
studijama kod pacijenata koji su primali sildenafil bila su glavobolja,
naleti crvenila, dispepsija, nazalna kongestija, vrtoglavica, mučnina,
naleti vrućine, poremećaj vida, cijanopsija i zamagljen vid.
Neželjena dejstva primijećena u postmarketinškom periodu su praćena u
periodu > 10 godina. Zbog činjenice da nijesu sve neželjene reakcije
uključene u bazu podataka, njihova učestalost se ne može tačno utvrditi.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli niže sva medicinski značajna neželjena dejstva, zabilježena u
kliničkim ispitivanjima sa učestalošću većom od placeba su prikazana po
organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je
opisana prema sljedećoj klasifikaciji: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥
1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i <
1/1000).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema
ozbiljnosti u opadajućem nizu.
Tabela 1: Medicinski značajna neželjena dejstva prijavljena sa
učestalošću većom od placeba tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja i
medicinski značajna neželjena dejstva prijavljena tokom postmarketinškog
praćenja
+:------------------:+:----------:+:-----------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Sistem organa | Veoma | Česta | Povremena | Rijetka (≥ 1/10 |
| | česta (≥ | | | 000 i < 1/1000) |
| | 1/10) | (≥ 1/100 i | (≥ 1/1000 i < | |
| | | < 1/10) | 1/100) | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije i | | | Rinitis | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Imunološki | | | Reakcije | |
| poremećaji | | | preosjetljivosti | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija, | Cerebrovaskularni |
| sistema | | | hipoestezija | događaj, |
| | | | | |
| | | | | prolazni |
| | | | | ishemijski napad, |
| | | | | |
| | | | | konvulzije*, |
| | | | | ponavljane |
| | | | | konvulzije*, |
| | | | | |
| | | | | sinkopa |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Poremećaji | Poremećaji | Nearterijska |
| nivou oka | | u | lakrimacije***, | prednja |
| | | percepciji | bol u oku, | ishemijska |
| | | boja**, | fotofobija, | optička |
| | | poremećaji | fotopsija, | neuropatija |
| | | vida, | okularna | (NAION)*, |
| | | zamagljen | hiperemija, | retinalna |
| | | vid | bistrina vida, | vaskularna |
| | | | konjunktivitis | okluzija*, |
| | | | | retinalna |
| | | | | hemoragija, |
| | | | | arteriosklerotska |
| | | | | retinopatija, |
| | | | | retinalni |
| | | | | poremećaji, |
| | | | | glaukom, defekti |
| | | | | u vidnom polju, |
| | | | | diplopija, |
| | | | | smanjena oštrina |
| | | | | vida, miopija, |
| | | | | astenopija, mrlje |
| | | | | na staklastom |
| | | | | tijelu, poremećaj |
| | | | | irisa, midrijaza, |
| | | | | svjetlosni |
| | | | | oreoli, edem oka, |
| | | | | oticanje oka, |
| | | | | poremećaj oka, |
| | | | | konjunktivalna |
| | | | | hiperemija, |
| | | | | iritacija oka, |
| | | | | neuobičajena |
| | | | | osjetljivost oka, |
| | | | | edem kapka, |
| | | | | diskoloracija |
| | | | | beonjače |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Vrtoglavica, | Gluvoća |
| nivou uha i centra | | | zujanje u ušima | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki | | | Tahikardija, | Naprasna srčana |
| poremećaji | | | palpitacije | smrt ^(*), |
| | | | | |
| | | | | infarkt miokarda, |
| | | | | |
| | | | | ventrikularna |
| | | | | aritmija^(*), |
| | | | | |
| | | | | atrijalna |
| | | | | fibrilacija, |
| | | | | |
| | | | | nestabilna angina |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Crvenilo | Hipertenzija, | |
| poremećaji | | lica, | hipotenzija | |
| | | | | |
| | | nalet | | |
| | | vrućine | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Nazalna | Epistaksa, | Stegnutost u |
| torakalni i | | kongestija | sinusna | grlu, otok u |
| medijastinalni | | | kongestija | nosu, suvoća nosa |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina, | Gastroezofagealna | Oralna |
| poremećaji | | dispepsija | refluksna bolest, | hipoestezija |
| | | | povraćanje, bol u | |
| | | | gornjem dijelu | |
| | | | abdomena, suvoća | |
| | | | usta | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Ospa | Stevens-Johnsonov |
| nivou kože i | | | | sindrom |
| potkožnog tkiva | | | | (SJS)^(*), |
| | | | | toksična |
| | | | | epidermalna |
| | | | | nekroliza |
| | | | | (TEN)^(*) |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Mialgija, bol u | |
| mišićno-skeletnog, | | | ekstremitetima | |
| vezivnog i | | | | |
| koštanog tkiva | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Hematurija | |
| nivou bubrega i | | | | |
| urinarnog | | | | |
| | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | Penilna |
| reproduktivnog | | | | hemoragija, |
| sistema i na nivou | | | | prijapizam^(*), |
| dojki | | | | hematospermija, |
| | | | | produžena |
| | | | | erekcija |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | | Bol u grudima, | Razdražljivost |
| reakcije na mjestu | | | umor, osjećaj | |
| primjene | | | vrućine | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja | | | Ubrzan rad srca | |
+--------------------+------------+-------------+-------------------+-------------------+
* Neželjena dejstva prijavljena samo tokom postmarketinškog praćenja
** Poremećaji u percepciji boja: hloropsija, hromatopsija, cijanopsija,
eritropsija i ksantopsija
*** Poremećaji lakrimacije: suvoća oka, lakrimalni poremećaj i povećano
stvaranje suza
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U ispitivanjima na dobrovoljcima, neželjena dejstva zabilježena prilikom
primjene lijeka u pojedinačnim dozama do 800 mg bila su slična onima
primijećenim prilikom primjene lijeka u manjim dozama, ali su ona po
intenzitetu i po učestalosti bila izraženija. Primjena lijeka u dozi od
200 mg nije dovodila do povećane efikasnosti, ali je incidenca
neželjenih dejstava (glavobolja, crvenilo lica, vrtoglavica, dispepsija,
nazalna kongestija, poremećaj vida) bila veća.
U slučaju predoziranja, po potrebi se primjenjuju standardne suportivne
mjere. Ne očekuje se potenciranje klirensa lijeka u slučaju primjene
dijalize, jer se sildenafil u visokom stepenu vezuje za proteine plazme
i ne izlučuje se urinom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se koriste kod erektilne
disfunkcije
ATC kod: G04BE03
Mehanizam dejstva
Sildenafil se primjenjuje oralno u terapiji erektilne disfunkcije. U
slučaju postojanja seksualne stimulacije, sildenafil povećava protok
krvi kroz penis i na taj način popravlja poremećenu erektilnu funkciju.
Fiziološki mehanizam odgovoran za erekciju penisa uključuje oslobađanje
azot monoksida (NO) u corpus cavernosum-u tokom seksualne stimulacije.
Azot monoksid zatim aktivira enzim gvanilat-ciklazu, što dovodi do
porasta koncentracije cikličnog gvanozin-monofosfata (cGMP). Krajni
efekt je relaksacija glatkog mišića kavernoznog tijela i njegovo
punjenje krvlju.
Sildenafil je potentni i selektivni inhibitor cGMP zavisne
fosfodiesteraze 5 (PDE5) u kavernoznom tijelu, gdje je PDE5 odgovorna za
razgradnju cGMP. Sildenafil ispoljava periferno mjesto dejstva na proces
erekcije. Sildenafil ne ispoljava direktan relaksantni efekt na
izolovanom humanom kavernoznom tijelu, ali snažno potencira relaksantni
efeakt NO u ovom tkivu. Kada je aktiviran NO/cGMP put, što se dešava
prilikom seksualne stimulacije, inhibicija PDE5 izazvana sildenafilom,
dovodi do porasta koncentracije cGMP u kavernoznom tijelu. Zbog toga je
za ispoljavanje korisnih farmakoloških efekata sildenafila neophodna
seksualna stimulacija.
Farmakodinamski efekti
In vitro ispitivanja su pokazala da je sildenafil selektivan za PDE5,
izoformu uključenu u proces erekcije. Efekti sildenafila su mnogo
snažniji na PDE5 u poređenju sa drugim poznatim formama fosfodiesteraze.
Postoji 10 puta veća selektivnost u odnosu na PDE6 koja učestvuje u
fototransdukcionim putevima u retini.
U maksimalno preporučenoj dozi, postoji 80 puta veća selektivnost u
odnosu na PDE1 i preko 70 puta u odnosu na PDE2,3,4,7,8,9,10 i 11.
Naročito, sildenafil ispoljava više od 4000 puta veću selektivnost za
PDE5 u odnosu na PDE3, cAMP-specifičnu izoformu fosfodiesteraze koja je
uključena u kontrolu kontraktilnosti miokarda.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dvije kliničke studije su bile dizajnirane sa ciljem da se utvrdi
vremenski prozor nakon primjene lijeka tokom kojeg sildenafil može da
izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju. U
pletizmografskom ispitivanju (Rigi Scan), prosječno vrijeme početka
dejstva sildenafila kod pacijenata kod kojih je postignuta erekcija od
60% rigiditeta (dovoljna za seksualni odnos) iznosilo je 25 minuta (u
rasponu od 12 minuta do 37 minuta). U posebnom RigiScan ispitivanju,
pokazano je da sildenafil i poslije 4-5 h od uzimanja može da izazove
erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju.
Sildenafil izaziva blago i prolazno sniženje krvnog pritiska, koje u
većini slučajeva nije od kliničkog značaja. Prosječno maksimalno
sniženje sistolnog krvnog pritiska kod osoba u ležećem položaju poslije
oralne primjene lijeka u dozi od 100 mg iznosilo je 8,4 mmHg.
Odgovarajuće sniženje dijastolnog pritiska je iznosilo 5,5 mmHg.
Sniženje krvnog pritiska je konzistentno sa vazodilatatornim efektima
sildenafila, nastalim usljed porasta koncentracije cGMP u vaskularnom
glatkom mišiću. Pojedinačna oralna doza sildenafila do 100 mg kod
zdravih dobrovoljaca nije dovodila do klinički značajnih promjena u
EKG-u.
Pri ispitivanju hemodinamskih efekata pojedinačne oralne doze
sildenafila od 100 mg kod 14 pacijenata sa teškom koronarnom bolešću
(>70% stenoze najmanje jedne koronarne arterije), pokazano je prosječno
sniženje sistolnog (za 7%) i dijastolnog (za 6%) pritiska. Prosječno
sniženje sistolnog arterijskog pritiska u plućnoj cirkulaciji iznosilo
je 9%. Sildenafil nije ispoljavo efekte na minutni volumen i nije uticao
na krvni protok kroz stenozirane koronarne arterije.
U dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom exercise stress ispitivanju
kod 144 pacijenata sa erektilnom disfunkcijom i hroničnom, stabilnom
anginom pektoris, koji su bili na adekvatnoj terapiji za anginu pektoris
(osim nitrata), nije pokazana klinički relevantna razlika u efektima na
anginu kod pacijenata koji su dobijali sildenafil u poređenju sa
placebom.
Prilokom primjene Farnsworth-Munsell 100 hue testa primijećeno je da
tokom 1 h poslije primjene 100 mg lijeka postoji blagi i prolazni
poremećaj percepcije boja (plava/zelena). Poslije 2 h od primjene lijeka
ovaj efekt nije bio prisutan. Predloženi mehanizam odgovoran za ovu
promjenu u percepciji boja je povezan sa inhibicijom PDE6, koja je
uključena u fototransdukcionu kaskadu u retini. Sildenafil nije uticao
na oštrinu vida ili kontrast. U placebo-kontrolisanom ispitivanju sa
malim brojem pacijenata (n=9) sa dokumentovanom ranom makularnom
degeneracijom uzrokovanom starenjem, sildenafil (pojedinačna doza od 100
mg) nije značajno mijenjao rezultate odgovarajućih testova za
ispitivanje vida: test za ispitivanje oštrine vida, Amsler grid (test za
ispitivanje promjena na makuli), Colour discrimination simulated traffic
light (za ispitivanje kolornog vida), Humphery perimetrija (za mjerenje
vidnog polja) i fotostres test).
Kod zdravih dobrovoljaca, sildenafil primijenjen oralno u pojedinačnoj
dozi od 100 mg nije imao uticaj na pokretljivost spermatozoida ili
morfologiju (vidjeti odjeljak 4.6.).
Dodatne informacije dobijene iz kliničkih ispitivanja
U kliničkim ispitivanjima, sildenafil je primjenjivan kod više od 8000
pacijenata uzrasta od 19-87 godina. U ispitivanja su bile uključene
sljedeće grupe pacijenata: stari (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom
(30,9%), dijabetesom (20,3%), ishemijskom bolešću srca (5,8%),
hiperlipidemijom (19,8%), povredom kičmene moždine (0,6%), depresijom
(5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom
prostatektomijom (3,3%). Sljedeće grupe pacijenata nijesu bile adekvatno
zastupljene, ili su bile isključene iz kliničkih ispitivanja: pacijenti
sa hirurškim intervencijama u karlici, pacijenti poslije radioterapije,
pacijenti sa težim poremećajima funkcije bubrega i jetre, i pacijenti sa
određenim kardiovaskularnim poremećajima (vidjeti odjeljak 4.3).
U ispitivanjima sa primjenom fiksne doze lijeka, udio pacijenata koji su
izjavili da im je terapija popravljala erekciju iznosio je 62% (25 mg),
74% (50 mg) i 82% (100 mg), u poređenju sa 25% pacijenata koji su bili
na placebu. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, stopa prekida
terapije sildenafilom bila je niska i slična placebu.
Udio pacijenata koji su prijavili poboljšanje poslije primjene
sildenafila je bio sljedeći: psihogena erektilna disfunkcija (84%),
mješovita erektilna disfunkcija (77%), organska erektilna disfunkcija
(68%), stari (67%), šećerna bolest (59%), ishemijska bolest srca (69%),
hipertenzija (68%), TURP (61%), radikalna prostektomija (43%), povreda
kičmene moždine (83%), depresija (75%). Efikasnost i bezbjednost
sildenafila se održavala i u dugotrajnim ispitivanjima.
Pedijatrijski pacijenti
EMEA je izuzela obavezu prijavljivanja rezultata ispitivanja medicinskih
proizvoda koji sadrže sildenafil, kod svih grupa pedijatrijskih
pacijenata za terapiju erektilne disfunkcije. Vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o primjeni kod djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije u plazmi se
dostižu u okviru 30 do 120 minuta (prosječno 60 minuta) poslije oralne
primjene lijeka na prazan stomak. Prosječna bioraspoloživost poslije
oralne primjene iznosi 41% (u rasponu od 25% do 63%). Poslije oralne
primjene sildenafila, PIK (površina ispod krive) i C_(max) rastu
proporcionalno sa dozom u okviru preporučenog doznog raspona (25-100
mg).
Kada se sildenafil uzima sa hranom, brzina resorpcije je smanjena sa
prosječnim usporenjem t_(max) od 60 minuta i sniženjem C_(max) za 29%.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije (Vd) sildenafila u stanju ravnoteže
iznosi 105 l, što ukazuje na distribuciju lijeka u tkiva. Poslije
pojedinačne oralne doze od 100 mg, prosječna maksimalna koncentracija
ukupnog sildenafila iznosi približno 440 ng/ml (CV 40%). Kako je
sildenafil (i njegov glavni cirkulišući N-demetil metabolit) 96% vezan
za proteine plazme, to dovodi do prosječne maksimalne koncentracije
slobodne frakcije u plazmi sildenafila od 18 ng/ml (38 nM). Vezivanje za
proteine plazme je nezavisno od ukupne koncentracije lijeka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su primili sildenafil (100 mg, pojedinačna
doza), manje do 0,0002% (prosječno 188 ng) primijenjene doze lijeka
prisutno je u ejakulatu 90 minuta poslije uzimanja lijeka.
Metabolizam
Klirens sildenafila se predominantno odvija posredstvom CYP 3A4 (glavni
put) i CYP 2C9 (sporedni put) hepatičkih mikrozomalnih enzimskih
izoformi. Glavni cirkulišući metabolit sildenafila nastaje u procesu
N-demetilacije. Ovaj metabolit pokazuje sličnu selektivnost prema
fosfodiesterazama kao i sildenafil i in vitro potentnost prema PDE5 od
približno 50% u odnosu na sildenfail. Koncentracije metabolita u plazmi
odgovaraju približno 40% od koncentracija sildenafila. N-demetil
metabolit se dalje metaboliše, sa terminalnim poluvremenom eliminacije
od približno 4 h.
Eliminacija
Ukupni klirens sildenafila iznosi 41 l/h, a terminalno poluvrijeme
eliminacije 3-5 h. Poslije oralne ili intravenske primjene, sildenafil
se izlučuje u obliku metabolita predominantno fecesom (približno 80% od
primijenjene oralne doze lijeka) i u manjoj mjeri urinom (približno 13%
od primijenjene oralne doze).
Farkakokinetika kod specijalnih grupa pacijenata
Stari
Kod zdravih dobrovoljaca starije uzrasne dobi (≥ 65 godina) snižen je
klirens sildenafila, što za posljedicu ima povećanje koncentracije
sildenafila i aktivnog N-demetil metabolita u plazmi od približno 90% u
poređenju sa koncentracijama zabilježenim kod zdravih, mlađih
dobrovoljaca (18-45 godina). Usljed postojanja razlike u vezivanju
lijeka za proteine plazme koja je rezultat različite starosne dobi,
dolazi do odgovarajućeg povećanja slobodne frakcije sildenafila u plazmi
za približno 40%.
Bubrežna insuficijencija
Kod dobrovoljaca sa blagim do umjerenim stepenom poremećaja bubrežne
funkcije (klirens kreatinina = 30-80 ml/min), primjena pojedinačne
oralne doze lijeka od 50 mg, nije dovodila do promjena u
farmakokinetici. Srednje vrijednosti PIK i C_(max) N-demetil metabolita
su bile povišene za 126%, odnosno 73%, u poređenju sa nalazima kod
dobrovoljaca istog uzrasta ali sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Međutim,
usljed postojanja velikih interindividualnih razlika, uočene razlike
nisu statistički značajne. Kod dobrovoljaca sa težim poremećajem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min), klirens sildenafila
je bio snižen, što je dovelo do porasta PIK za 100% i C_(max) za 88%, u
poređenju sa dobrovoljcima istog uzrasta ali sa očuvanom funkcijom
bubrega. Pored toga vrijednosti PIK i C_(max) N-demetil metabolita bile
su značajno povećane ,79% odnosno 200%.
Insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B),
klirens sildenafila je bio snižen, što je dovelo do porasta vrijednosti
PIK (84%) i C_(max) (47%), u poređenju sa vrijednostima zabilježenim kod
dobrovoljaca istog uzrasta, ali bez poremećene funkcije jetre.
Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre nije ispitivana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni u uobičajenim ispitivanjima kao što su:
ispitivanje bezbjednosti, ispitivanje toksičnosti poslije ponovljene
primjene lijeka, ispitivanje genotoksičnosti, karcinogenosti i
reproduktivne toksičnosti, nijesu pokazali da postoji povećan rizik od
ispoljavanja specijalnih štetnih efekata kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sildena, 25 mg, 50mg, 100mg film tablete:
Jezgro:
- laktoza, monohidrat;
- celuloza, mikrokristalna;
- hidroksipropilceluloza;
- kroskarmeloza natrijum;
- natrijum stearilfumarat;
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film:
- Opadry II blue
- hipromeloza 15cp;
- polidekstroza;
- titan dioksid (E171);
- talk;
- maltodekstrin;
- FD&C Blue 2/ Indigo carmine aluminium lake;
- trigliceridi, srednje dužine lanca;
- Ponceau 4R aluminium lake);
- Opadry fx silver
- Natrijum karboksimetilceluloza;
- maltodekstrin;
- dekstroza, monohidrat;
- kalijum aluminijum silikat/titan dioksid pigment;
- lecitin
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.
Proizvod ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PVdC//AL blister.
Kutija sa jednim blisterom koji sadrži jednu film tabletu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Sildena, film tableta, 25mg, blister, 1x1 film tableta: 2030/15/381-6529
Sildena, film tableta, 50mg, blister, 1x1 film tableta: 2030/15/382-6530
Sildena, film tableta, 100mg, blister, 1x1 film tableta:
2030/15/383-6531
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Sildena, film tableta, 25mg, blister, 1x1 film tableta: 02.10.2015.
godine
Sildena, film tableta, 50mg, blister, 1x1 film tableta: 02.10.2015.
godine
Sildena, film tableta, 100mg, blister, 1x1 film tableta: 02.10.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2015.