Sevorane uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
▲Sevorane, 100%, para za inhalaciju, tečnost
INN: sevofluran
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Gotov proizvod sadrži aktivnu supstancu sevofluran.
Za pomoćne supstance vidjeti 6.1. Popis pomoćnih supstanci.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Para za inhalaciju.
Sevofluran je nezapaljiva, isparljiva tečnost. Sevofluran se primjenjuje
inhalacijom raspršene tečnosti.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Sevorane je indikovan za uvođenje i održavanje opšte anestezije
kod odraslih pacijenata i djece pri bolničkim i ambulantnim hirurškim
zahvatima.
4.2. Doziranje i način primjene
Premedikaciju treba odabrati u skladu sa potrebom pojedinačnog
pacijenta, a prema odluci anesteziologa.
Hirurška anestezija:
Sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibriranih za sevofluran kako bi se mogla precizno nadgledati
koncentracija primijenjenog anestetika.
Minimalne alveolarne koncentracije (MAC) sevoflurana smanjuju se u
zavisnosti od starosti pacijenta i dodatka azot oksida. U narednoj
tabeli navedene su prosječne vrijednosti MAC za različite starosne
grupe.
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Tabela 1: MAC vrijednosti za odrasle pacijente i djecu prema starosnoj dobi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Starosna dob pacijenta | Sevofluran u smjesi s | Sevofluran u smjesi sa |
| (godine) | kiseonikom | 65% N₂O/35 % O₂ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 0 – 1 mjeseci* | 3,3 % | 2,0 %** |
+-------------------------+-------------------------+ |
| 1 – < 6 mjeseci | 3,0 % | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| 6 mjeseci - < 3 godine | 2,8 % | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| 3 – 12 | 2,5 % | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25 | 2,6 % | 1,4 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 40 | 2,1 % | 1,1 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 60 | 1,7 % | 0,9 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 80 | 1,4 % | 0,7 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
*Novorođenčad pune gestacijske dobi. MAC u nedonoščadi nije određen.
** Kod djece od 1 do 3 godine korišten je Sevofluran u smjesi sa 60 %
N₂O/40 % O_(2.)
Uvod u anesteziju:
Doza se određuje individualno i titrira do željenog učinka zavisno od
starosti pacijenta i kliničkog stanja. Prije inhalacije sevoflurana može
se dati barbiturat kratkotrajnog djelovanja ili neki drugi intravenski
lijek za uvođenje u anesteziju. Za uvođenje u anesteziju sevofluran se
može primijeniti s kiseonikom ili u smjesi s kiseonikom/azot oksidom.
Kod odraslih se pacijenata udisanjem koncentracija sevoflurana do 5%
hirurška anestezija postiže za manje od 2 minuta. Kod djece se udisanjem
koncentracija sevoflurana do 7% hirurška anestezija postiže za manje od
2 minuta. Alternativno, za uvođenje u anesteziju kod pacijenata bez
premedikacije Sevofluran se primjenjuje u koncentraciji do 8%.
Održavanje anestezije:
Za održavanje hirurške anestezije obično su dovoljne koncentracije
sevoflurana od 0,5% do 3% u smjesi sa azot oksidom ili bez njega.
Buđenje iz anestezije:
Buđenje iz anestezije izazvane Sevofluranom obično je kratkotrajno, pa
pacijentima treba ubrzo nakon prestanka anestezije dati ljekove protiv
postoperativnih bolova.
Starije osobe:
MAC se smanjuje sa starijom životnom dobi. Prosječna koncentracija
sevoflurana potrebna za postizanje MAC kod osobe starosti 80 godina
iznosi približno 50% koncentracije potrebne za osobu starosti 20 godina.
Pedijatrijska populacija:
Pogledati Tabelu 1 za MAC vrijednosti za pedijatrijske pacijente prema
njihovoj životnoj dobi.
4.3. Kontraindikacije
Sevofluran je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću ili sumnjom na preosjetljivost na isti ili druge
halogenirane anestetike (npr. istorija poremećaja funkcije jetre,
povišena tjelesna temperatura ili leukocitoza nepoznatog uzroka, a koje
se javljaju nakon anestezije jednim od ovih anestetika).
Sevofluran je kontraindikovani kod pacijenata sa poznatom genetskom
sklonošću prema malignoj hipertermiji, odnosno sumnjom na takvu
sklonost.
Sevofluran je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je
kontraindikovana opšta anestezija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sevofluran može uzrokovati depresiju disanja koju može pojačati
premedikacija narkoticima ili drugim sredstvima koja uzrokuju depresiju
disanja. Potreban je nadzor funkcije disanja i, po potrebi intervencija.
Sevofluran smiju primjenjivati samo osobe osposobljene za davanje opšte
anestezije. Oprema za održavanje prohodnosti respiratornih puteva,
vještačko disanje, davanje kiseonika i kardiovaskularno oživljavanje
moraju biti momentalno dostupni.
Precizna koncentracija sevoflurana koja dolazi iz isparivača mora biti
poznata. S obzirom da se fizička svojstva isparljivih anestetika
razlikuju, sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača
posebno kalibriranih za sevofluran. Primjena opšte anestezije mora biti
individualno prilagođena u zavisnosti od odgovora pacijenata. Stepen
hipotenzije i depresije disanja povećava se sa povećanjem dubine
anestezije.
Maligna hipertermija
Kod osjetljivih osoba snažni inhalacioni anestetici mogu prouzrokovati
hipermetaboličko stanje skeletnih mišića, što povećava potrebe za
kiseonikom i izaziva pojavu kliničkog sindroma poznatog kao maligna
hipertermija. Znak kliničkog sindroma je hiperkapnija. Klinički sindrom
može obuhvatiti i ukočenost mišića, tahikardiju, tahipneju, cijanozu,
aritmije i/ili nestabilan krvni pritisak. Neki od ovih nespecifičnih
znakova mogu se pojaviti i u toku lagane anestezije, akutne hipoksije,
hiperkapnije i hipovolemije.
U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj maligne
hipertermije. Uz to, prijavljeni su slučajevi maligne hipertermije nakon
stavljanja lijeka u promet.
Neki od ovih slučajeva su bili sa smrtnim ishodom.
Liječenje obuhvata obustavljanje primjene uzročnih supstanci (npr.
sevofluran), intravensko davanje dantrolen natrijuma (pogledati
informacije o propisivanju za intravenski dantrolen natrijum kako biste
dobili dodatne informacije o primjeni za pacijente) i primjenu
suportivne terapije. Ova terapija uključuje energične napore da se
tjelesna temperatura vrati u normalu, indikovana je respiratorna i
cirkulatorna podrška i upravljanje poremećajima elektrolita, tečnosti i
acidobaznog statusa. Budući da se smanjena funkcija bubrega može
pojaviti kao kasna komplikacija, treba nadzirati i održavati protok
mokraće, ukoliko je moguće.
Perioperativna hiperkalemija
Primjena inhalacionih anestetika povezana je u rijetkim slučajevima s
povećanim vrijednostima kalijuma u serumu koji su doveli do srčanih
aritmija i smrti kod pedijatrijskih pacijenata tokom postoperativnog
perioda. Čini se da su pacijenti sa latentnom kao i s manifestnom
neuromuskularnom bolešću, naročito pacijenti s Duchenne-ovom mišićnom
distrofijom, najugroženiji. Istovremena primjena sukcinilholina bila je
povezana s većinom ovih slučajeva, ali ne sa svima. Kod ovih pacijenata
dokazano je značajno povećanje koncentracija kreatin kinaze u serumu i u
nekim slučajevima, promjene u urinu koji se javljaju kod mioglobinurije.
I pored sličnosti kliničke slike s malignom hipertermijom, nijedan od
ovih pacijenata nije pokazivao znakove ili simptome rigidnosti mišića
ili hipermetaboličkog stanja.
Preporučuje se brza i intenzivna terapija hiperkalemije i rezistentnih
aritmija, kao i naknadna procjena latentne neuromuskularne bolesti.
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi produženja QT intervala, veoma
rijetko povezani sa torsade de pontes (u izuzetnih slučajevima sa
smrtnim ishodom). Treba sa oprezom primjenjivati sevofluran kod
osjetljivih pacijenata.
Prijavljeni su izolovani slučajevi ventrikularne aritmije kod djece s
Pompeovom bolesti.
Opštu anesteziju, uključujući i anesteziju sa sevofluranom, je potrebno
primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa mitohondrijalnim poremećajima.
Disfunkcija jetre
Na osnovu iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su
veoma rijetko slučajevi blage, umjerene i ozbiljne postoperativne
disfunkcije jete ili hepatitisa, sa ili bez žutice.
Potrebno je klinička procjena za primjenu sevoflurana kod pacijenata
koji imaju latentno oboljenje jetre ili su na terapiji ljekovima za koje
se zna da izazivaju disfunkciju jetre (vidjeti dio 4.8.).
Ponovljeno izlaganje pacijenata halogenim derivatima ugljovodonika,
uključujući sevofluran u kratkom vremenskom periodu može povećati rizik
od oštećenja jetre.
Opšte
Tokom održavanja anestezije, povećanje koncentracije sevoflurana dovodi
do pada krvnog pritiska koji zavisi od doze. Pretjerani pad krvnog
pritiska može biti povezan s dubinom anestezije, pa se u tom slučaju
može korigovati smanjenjem koncentracije inhaliranog sevoflurana. S
posebnom pažnjom potrebno je odrediti dozu kod hipovolemičnih,
hipotenzivnih ili na drugi način hemodinamički kompromitovanih
pacijenata npr. zbog konkomitantnog korišćenja ljekova.
Kao i kod svih anestetika, održavanje hemodinamičke stabilnosti je važno
kako bi se izbjegla ishemija miokarda kod pacijenata s koronarnom
arterijskom bolešću.
Oprez je potreban kada se lijek Sevorane koristi za anesteziju tokom
porođaja zbog relaksirajućeg efekta na matericu što može povećati rizik
od krvarenja iz uterusa (vidjeti dio 4.6.).
Oporavak nakon opšte anestezije se mora pažljivo procijeniti prije
otpuštanja pacijenata iz postanestezijske njege. S obzirom na
kratkotrajno buđenje iz anestezije izazvane sevofluranom, pacijentima
ubrzo nakon prestanka anestezije mogu biti potrebni ljekovi protiv
postoperativnih bolova. Iako oporavak svijesti uglavnom nastupa u okviru
nekoliko minuta nakon primjene sevoflurana, uticaj na intelektualne
funkcije dva do tri dana nakon anestezije nije ispitivan (vidjeti dio
4.7.). Brzo buđenje iz anestezije kod pedijatrijskih pacijenata može
biti povezano s agitacijom i nedostatkom saradnje (u oko 25% slučajeva).
Zamjena dehidriranih apsorbenasa CO₂
Prijavljeni su rijetki slučajevi pojave izrazite toplote, dima i/ili
spontanog zapaljenja u uređaju za anesteziju za vrijeme istovremene
upotrebe sevoflurana sa dehidriranim apsorbensima CO₂, posebno onima
koji sadrže kalijum hidroksid (npr. Baralyme). Neobično kasni rast ili
neočekivani pad koncentracije inhaliranog sevoflurana u odnosu na
vrijednosti na koju je podešen raspršivač mogu biti povezani s
prekomjernim zagrijavanjem rezervoara u kom se nalazi apsorbens CO₂.
Mogu se javiti egzotermičke reakcije, pojačana razgradnja sevoflurana i
nastanak razgradnih proizvoda kada se apsorbens CO₂ isuši, na primjer
nakon produženog perioda cirkulisanja suvog gasa kroz rezervoare
apsorbensa CO₂. Degradacioni proizvodi sevoflurana (metanol,
formaldehid, ugljen monoksid i jedinjenja A, B, C i D) su zabilježeni u
respiratornom krugu eksperimentalnog anestetskog uređaja koristeći
apsorbense CO₂ i maksimalnu koncentraciju sevoflurana (8%) kroz duže
vrijeme (≥ 2 sata). Zabilježene koncentracije formaldehida u
respiratornom krugu anestezije (koristeći apsorbense koji sadrže
natrijum hidroksid) su u skladu s nivoima za koje je poznato da uzrokuju
blagu respiratornu iritaciju. Klinička važnost degradacionih proizvoda
zabilježenih u ovom ekstremnom eksperimentalnom modelu je nepoznata.
Kada ljekar posumnja da bi apsorbens CO₂ mogao biti isušen, isti se mora
zamijeniti prije sljedeće primjene sevoflurana. Kod većine apsorbenasa
CO₂, isušenje ne mora nužno pratiti promjena boje indikatora. Stoga,
nepostojanje značajne promjene boje ne treba smatrati potvrdom
odgovarajuće hidracije. Apsorbens CO₂ se mora redovno mijenjati bez
obzira na stanje indikatora boje.
Smanjena funkcija bubrega
Zbog malog broja pacijenata s bubrežnom insuficijencijom (osnovne
vrijednosti kreatinina u serumu iznad 1,5 mg/dl) koji su učestvovali u
ispitivanjima, bezbjednost primjene lijeka Sevorane kod ovih pacijenata
nije utvrđena. Zbog toga se lijek Sevorane kod tih pacijenata mora
primjenjivati s oprezom.
U nekim istraživanjima na pacovima znakovi nefrotoksičnosti zabilježeni
kod životinja izloženih koncentracijama jedinjenja A
(pentafluoroizopropenil fluorometil etar (PIFE)) bili su izloženiji od
onih koji se susrijeću u uobičajenoj kliničkoj praksi. Mehanizam ove
bubrežne toksičnosti kod pacova nije razjašnjen i nije poznato koliko su
rezultati tih ispitivanja značajni za primjenu kod ljudi (vidjeti dio
5.3.- Pretklinički podaci o bezbjednosti).
Neurohirurgija i neuromišićni poremećaji
Pacijentima kod kojih postoji opasnost od povišenja intrakranijalnog
pritiska sevofluran treba davati oprezno uz odgovarajuće mjere za
snižavanje intrakranijalnog pritiska (na primjer hiperventilacija).
Napadi
Primjena sevoflurana povezana je s pojavom napada kako kod djece i
mlađih odraslih osoba, tako i kod starijih sa ili bez predisponirajućih
faktora rizika. Klinička procjena je nužna prije primjene sevoflurana
kod pacijenata s rizikom od napada. Kod djece dubina anestezije se mora
ograničiti. EEG može omogućiti optimizaciju doze sevoflurana i pomoći da
se izbjegne nastanak napada kod pacijenata koji imaju predispoziciju za
napade (vidjeti dio 4.4. – Pedijatrijska populacija).
Pedijatrijska populacija
Primjena sevoflurana povezana je s pojavom napada. Mnogi su se javili
kod djece i mlađih odraslih osoba, već od 2 mjeseca starosti, od kojih
većina nije imala predisponirajuće faktore rizika. Klinička procjena je
nužna prije primjene lijeka Sevorane kod pacijenata koji imaju faktore
rizika za nastanak napada (vidjeti dio 4.4. - Napadi).
Prijavljeni su distonički pokreti kod djece (vidjeti dio 4.8.)
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Beta-simpatomimetici poput izoprenalina i alfa- i beta-simpatomimetike
poput adrenalina i noradrenalina se moraju primenjivati sa oprezom tokom
narkoze sevofluranom zbog mogućeg rizika od ventrikularnih aritmija.
Neselektivni MAO-inhibitori: Rizik od krize tokom operacije. Preporučuje
se obustavljanje terapije 2 sedmice prije operacije.
Sevofluran može dovesti do značajne hipotenzije kod pacijenata liječenih
antagonistima kalcijuma, posebno derivatima dihidropiridina.
Potreban je oprez kada se antagonisti kalcijuma primjenjuju istovremeno
sa inhalacionim anesteticima zbog rizika od dodatnog negativnog
inotropnog efekta.
Istovremena primjena sukcinilholina i inhalacionih anestetika povezana
je sa rijetkom pojavom porasta nivoa kalijuma u serumu koje mogu dovesti
do srčanih aritmija i smrti kod pedijatrijskih pacijenata za vrijeme
postoperativnog perioda.
Sevofluran se pokazao bezbjednim i efikasnim kada se primjenjuje zajedno
sa velikim brojem sredstava koja su uobičajena u hirurškim zahvatima,
kao što su ljekovi za centralni nervni sistem, ljekovi za autonomni
nervni sistem, skeletno-mišićni relaksansi, antimikrobni ljekovi poput
aminoglikozida, hormoni i sintetičke zamjene ljekova, krvni derivati i
kardiovaskularni ljekovi uključujući epinefrin.
Epinefrin/Adrenalin
Slično izofluranu, sevofluran povećava osjetljivost miokarda na
aritmogeni učinak egzogeno primijenjenog adrenalina.
Indirektno djelujući (indirektni) simpatomimetici
Postoji rizik od pojave akutne hipertenzivne epizode kod istovremene
primjene sevoflurana sa indirektnim simpatomimetičkim lijekovima
(amfetamini, efedrin).
Beta blokatori
Sevofluran može pojačati negativno inotropno, hronotropno i dromotropno
djelovanje beta blokatora (tako što blokira kardiovaskularne
kompenzatorne mehanizme).
Verapamil
Zabilježen je poremećaj atrioventrikularne sprovodljivosti pri
istovremenoj primjeni verapamila i sevoflurana.
Induktori CYP2E1
Ljekovi i jedinjenja koji pojačavaju aktivnost citohrom P450 izoenzima
CYP2E1 (npr. izoniazid i alkohol) mogu pojačati metabolizam sevoflurana
i tako dovesti do značajnog porasta koncentracije fluorida u plazmi
(vidjeti dio 5.2.). Konkominantna upotreba sevoflurana i izoniazida može
pojačati hepatotoksične efekte izoniazida.
Kantarion (St John's Wort)
U slučaju upotrebe halogenih inhalacionih anestetika, prijavljene su
pojave ozbiljne hipotenzije i odloženog buđenja iz anestezije kod
pacijenata koji su uzimali kantarion dugoročno.
Barbiturati
Primjena sevoflurana je kompatibilna s barbituratima koji se obično
koriste u hirurškoj praksi.
Benzodiazepini i opijati
Za benzodiazepine i opijate se očekuje da smanjuju MAC sevoflurana na
isti način kao i kod primjene drugih inhalacionih anestetika. Primjena
sevoflurana je kompatibilna s benzodiazepinima i opijatima koji se
obično koriste u hirurškoj praksi.
Opijati (npr. alfentanil i sufentanil) mogu dovesti do sinergističkog
pada srčane frekvencije, krvnog pritiska i frekvencije disanja kada se
koriste istovremeno sa sevofluranom.
Azot oksid
Kao i kod drugih halogenih isparljivih anestetika, MAC sevoflurana se
smanjuje kada se primjenjuje u kombinaciji sa azotnim oksidom.
Ekvivalent MAC-a se smanjuje za približno 50% kod odraslih i približno
25% kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2- Održavanje
anestezije).
Neuromuskularni blokatori
Kao i drugi inhalacioni anestetici, sevofluran utiče i na intenzitet i
dužinu trajanja neuromusklarne blokade nedepolarizujućih mišićnih
relaksanasa. Kada se koristi kao dodatak alfentanil-N2O anesteziji,
sevofluran pojačava neuromuskularnu blokadu indukovanu pankuronijumom,
vekuronijumom ili atrakurijumom. Prilagođavanja doze navedenih mišićnih
relaksansa kada se primjenjuju sa sevofluranom je slična onoj potrebnoj
sa izofluranom. Nije ispitivano djelovanje sevoflurana na sukcinilholin
i trajanje depolarišuće neuromuskularne blokade.
Smanjenje doze ljekova za neuromuskularnu blokadu tokom uvođenja u
anesteziju može odložiti nastanak uslova pogodnih za endotrahealnu
intubaciju ili neadekvatnu relaksaciju mišića, jer je potencija ljekova
za neuromuskulanu blokadu zabilježena nekoliko minuta nakon početka
primjene sevoflurana.
Između nedepolarišućih ljekova, interakcije vekuronijuma, pankuronijuma
i atrakurijuma su istraživane. U nedostatku specifičnih smjernica: (1)
za endotrahealnu intubaciju, ne smanjivati dozu nedepolarišućih mišićnih
relaksansa; i (2) tokom održavanja anestezije dozu nedepolarišućih
mišićnih relaksansa vjerovatno treba smanjiti u poređenju sa onom za
vrijeme N2O/opioidne anestezije. Dodatne doze mišićnih relaksansa treba
primijeniti zavisno od odgovora na nervnu stimulaciju.
Kao i kod drugih anestetika, niže koncentracije lijeka Sevorane mogu
biti potrebne nakon primjene intravenskog anestetika (npr. propofola).
Značajna povećanja koncentracija fluorida u plazmi primijećena su nakon
povećane aktivnosti enzima CYP2E1.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Sevofluran djeluje na relaksaciju uterusa, što može dovesti do povećanog
krvarenja iz uterusa, što je prijavljeno pri ispitivanju njegove
primjene tokom prekida trudnoće. Podaci o primjeni lijeka tokom trudnoće
i porođaja bazirani su na rezultatima jedne studije rađene na malom
broju ispitivanih pacijenatkinja tokom carskog reza.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3.).
Nisu sprovedena adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja kod trudnica.
Prema tome, tokom trudnoće sevofluran treba primjenjivati samo ukoliko
postoji jasna potreba za tim.
Porođaj
U kliničkom ispitivanju je pokazana bezbjednost primjene sevoflurana za
majke i djecu prilikom anestezije kod carskog reza. Bezbjednost
sevoflurana kod vaginalnog porođaja do sada nije pokazana.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se sevofluran ili njegovi metaboliti u majčino
mlijeko, stoga je potreban oprez kod primjene lijeka kod dojilja. Zbog
nedostatka podataka o iskustvu kod dojilja, dojilje je potrebno
savjetovati da prekinu dojenje 48 sati nakon primjene sevoflurana i da
bace mlijeko nastalo u tom periodu.
Plodnost
Reproduktivna ispitivanja sprovedena kod pacova i zečeva pri dozama do 1
MAC i nisu pokazala dokaze o poremećaju plodnosti zbog primjene
sevoflurana (vidjeti dio 5.3.).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kao i kod drugih anestetika, pacijente treba upozoriti da tokom
određenog vremena nakon opšte anestezije može biti smanjena sposobnost
obavljanja radnji koje zahtijevaju mentalnu budnost, npr. upravljanje
motornim vozilima ili opasnim mašinama (vidjeti dio 4.4.).
Pacijentima ne treba biti dozvoljeno da upravljaju motornim vozilima
neko vrijeme nakon anestezije sevofluranom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak informacija o bezbjednosti primjene
Poput drugih potentnih inhalacionih anestetika, i sevofluran može
prouzrokovati kardio-respiratornu depresiju koja zavisi od doze. Većina
neželjenih dejstava je uglavnom blagog do umjerenog intenziteta i
prolaznog karaktera. Mučnina, povraćanje i delirijum česta su neželjena
dejstva u postoperativnom periodu i po svojoj incidenciji su slična
onima kod drugih inhalacionih anestetika. Ova neželjena dejstva
običajena su posljedica hirurškog zahvata i opšte anestezije, a može ih
prouzrokovati inhalacioni anestetik, drugi ljekovi koji se daju za
vrijeme operacije i poslije, te pacijentove reakcije na sam hirurški
zahvat.
Najčešće zabilježena neželjena dejstva bila su slijedeća:
Kod odraslih pacijenta: hipotenzija, mučnina i povraćanje;
Kod pacijenata starije dobi: bradikardija, hipotenzija i mučnina;
Kod pedijatrijskih pacijenata: stanje uznemirenosti, kašalj, mučnina i
povraćanje.
Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sva neželjena dejstva, koja su najmanje moguće povezane sa sevofluranom
i koje su prijavljene u kliničkim studijama, te nakon stavljanja lijeka
u promet, prikazana su u tabeli ispod a prema MedDRA klasifikaciji
organskih sistema i učestalosti. Korišćene su sljedeće kategorije
učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10), povremeno
(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10
000), uključujući izolovane slučajeve. Neželjena dejstva nakon
stavljanja lijeka u promet su prijavljivana spontano iz populacije s
nepoznatom stopom izloženosti lijeku. Zbog toga nije moguće procijeniti
stvarnu incidencu neželjenih dejstava i učestalost je navedena kao
“nepoznata”.
Vrsta, ozbiljnost i učestalost neželjenih dejstava kod pacijenata
tretiranih sevofluranom u kliničkim ispitivanjima bile su upoređene s
neželjenim dejstvima kod pacijenata kod kojih je primjenjivan referentni
lijek.
Podaci o neželjenim dejstvima iz kliničkih ispitivanja i postmarketinška
iskustva
+:------------------------+:------------------------+:------------------------------------+
| Sažeti prikaz najčešćih neželjenih dejstava lijeka pri kliničkim ispitivanjima |
| sevoflurana i nakon stavljanja lijeka u promet |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Oeganski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog | nije poznato | anafilaktička reakcija¹, |
| sistema | | anafilaktoidna reakcija, |
| | | preosjetljivost ¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | povremeno | leukopenija, leukocitoza |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski | veoma često | agitacija |
| poremećaji | | |
| | povremeno | stanje smetenosti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | pospanost, omaglica, glavobolja |
| sistema | | |
| | nije poznato | konvulzije^(2, 3), distonija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Srčani poremećaji | veoma često | bradikardija |
| | | |
| | često | tahikardija |
| | | |
| | povremeno | potpuni AV blok, atrijalna |
| | | fibrilacija, aritmija, |
| | nije poznato | ventrikularne ekstrasistole, |
| | | supraventrikularne ekstrasistole, |
| | | ekstrasistole |
| | | |
| | | srčani arest⁴, produženje |
| | | QT-intervala povezano sa torsade de |
| | | pointes |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Kardiovaskularni | veoma često | hipotenzija |
| poremećaji | | |
| | često | hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji | veoma često | kašalj |
| respiratornog sistema, | | |
| prsišta (toraksa) i | često | premećaj respiratornog sistema, |
| sredoprsja | | laringospazam |
| (medijastinuma) | povremeno | |
| | | apneja, hipoksija, astma |
| | nije poznato | |
| | | bronhospazam, dispneja¹, piskanje - |
| | | zviždanje (pri disanju,u plućima)¹, |
| | | plućni edem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji probavnog | veoma često | mučnina |
| sistema | | |
| | često | povraćanje |
| | | |
| | | pretjerano izlučivanje pljuvačke |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | povremeno | urinarna retencija, glikozurija |
| mokraćnog sistema | | |
| | nije poznato | akutno zatajenje bubrega |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | nije poznato | hepatitis^(1,2), insuficijencija |
| | | jetre^(1,2), nekroza jetre^(1,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i | nije poznato | kontaktni dermatitis¹ |
| potkožnog tkiva | | |
| | | pruritus (svrbež) |
| | | |
| | | osip¹ |
| | | |
| | | oticanje lica¹ |
| | | |
| | | urtikarija (koprivnjača) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji | nije poznato | trzanje mišića |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često | osjećaj hladnoće, groznica, |
| reakcije na mjestu | | hipotermija |
| primjene | nije poznato | |
| | | nelagoda u grudima¹, maligna |
| | | hipertermija^(1,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja | često | abnormalne vrijednosti glukoze u |
| | | krvi, abnormalan test funkcije |
| | povremeno | jetre⁵, abnormalan broj bijelih |
| | | krvnih zrnaca, povišene vrijednosti |
| | | aspartat aminotransferaze, povišen |
| | | nivo fluorida u krvi⁶ |
| | | |
| | | povišene vrijednosti alanin |
| | | aminotransferaze, povišene |
| | | vrijednosti kreatinina u krvi, |
| | | povišene vrijednosti laktat |
| | | dehidrogenaze u krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i | često | hipotermija |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
¹ Vidjeti dio 4.8. – Opis odabranih neželjenih dejstava.
² Vidjeti dio 4.4.
³ Vidjeti dio 4.8. – Pedijatrijska populacija.
⁴ Vrlo rijetki slučajevi zatajenja srca zabilježeni su nakon stavljanja
lijeka u promet, u vezi sa primjenom sevoflurana.
⁵ Zabilježeni su povremni slučajevi prolaznih promjena u rezultatima
testova funkcije jetre pri primjeni sevoflurana i referentnih lijekova.
⁶ Prolazno povećanje nivoa neorganskog fluorida u serumu može da nastane
tokom i poslije primjene anestezije sevofluranom.
Vidjeti dio Opis odabranih neželjenih dejstava u nastavku teksta.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Prolazno povećanje koncentracije neorganskog fluorida u serumu se može
dogoditi tokom i nakon anestezije sevofluranom. Koncentracije
neorganskog fluorida obično dostignu najveću vrijednost unutar 2 sata od
završetka anestezije sevofluranom i vrate se unutar 48 sati na
vrijednost prije operacije. U kliničkim studijama, povišene
koncentracije fluorida nijesu bile povezane s oštećenjem funkcije
bubrega.
Postoje rijetki zabilježeni slučajevi postoperativnog hepatitisa.
Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su prijavljivani
isuficijencija jetre i nekroza jetre povezani s upotrebom potentnih
inhalacionih anestetika, uključujući sevofluran. Ipak, stvarna incidenca
i povezanost sevoflurana i tih događaja ne može se utvrditi sa
sigurnošću (vidjeti dio 4.4).
Zabilježeni su rijetki slučajevi preosjetljivosti (uključujući kontaktni
dermatitis, osip, dispneju, zviždanje, nelagodu u grudima, oticanje lica
ili anafilaktičku reakciju), posebno u vezi s dugotrajnom profesionalnom
izloženosti inhalacionim anesteticima, uključujući sevofluran.
Kod osjetljivih osoba potentni inhalacioni anestetici mogu prouzrokovati
hipermetaboličko stanje skeletnog mišića, što povećava potrebe za
kiseonikom i izaziva pojavu kliničkog sindroma poznatog kao maligna
hipertermija (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Zabilježeni su slučajevi povezanosti primjene sevoflurana sa napadima.
Do mnogih napada je došlo kod djece i odraslih osoba mlađe dobi, počevši
od uzrasta od 2 mjeseca, a u većini slučajeva nisu postojali
predisponirajući faktori rizika. Potrebno je kliničko mišljenje kada se
sevofluran primjenjuje kod pacijenata kod kojih može postojati rizik od
napada (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučajevima predoziranja, potrebno je preduzeti sljedeće mjere:
obustaviti primjenu lijeka, osigurati prohodnost disajnih puteva i
uspostaviti disanje uz potpomognutu ili kontrolisanu ventilaciju sa
dodatkom čistog kiseonika, te održavati zadovoljavajuću kardiovaskulanu
funkciju
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anestetici, opšti ATC: N01AB08
Klinička efikasnost lijeka Sevorane brzo se mijenja pri svakoj promjeni
inhalirane koncentracije.
Kardiovaskularno djelovanje
Poput drugih inhalacionih anestetika, sevofluran zavisno od doze
uzrokuje depresiju kardiovaskularnih funkcija. U jednom ispitivanju na
dobrovoljcima povišene koncentracije sevoflurana prouzrokovale su
smanjenje srednjeg arterijskog pritiska bez promjene srčane frekvencije.
U tom ispitivanju sevofluran nije uticao na koncentracije noradreanalina
u plazmi.
Djelovanje na centralni nervni sistem
U kliničkom razvojnom programu nisu zabilježeni napadi.
Kod pacijenta s normalnim intrakranijalnim pritiskom (IKT) sevofluran je
imao minimalan uticaj na IKT i nije mijenjao pacijentovu reakciju na
CO2. Međutim, bezbjednost primjene sevoflurana kod pacijenta sa
povišenim IKT nije ispitivana. Zbog toga pacijentima kod kojih postoji
opasnost od povišenog intrakranijalnog pritiska, sevofluran treba davati
oprezno uz odgovarajuće mjere za snižavanje IKT, kao što je npr.
hiperventilacija.
Pedijatrijska populacija
U nekim objavljenim ispitivanjima sprovedenim kod djece, primijećena su
kognitivna oštećenja nakon ponovljenog ili prolongiranog izlaganja
anesteticima u ranoj životnoj dobi. Ta ispitivanja su imala značajna
ograničenja, pa nije poznato da li su primjećeni efekti posljedica
primjene anestetika/sedativa ili drugih faktora kao što su operacije ili
osnovna bolest. Osim toga, novija objavljena ispitivanja registara nisu
potvrdila ove nalaze.
U objavljenim ispitivanjima nekih anestetika/sedativa na životinjama,
prijavljena su neželjena dejstva na razvoj mozga u ranoj životnoj dobi
(vidjeti dio 5.3- Pretklinički podaci o bezbjednosti).
5.2. Farmakokinetički podaci
Zbog slabe rastvorljivosti sevoflurana u krvi, njegove alveolarne
koncentracije ubrzo rastu nakon uvođenja anestetika i jednako brzo
opadaju nakon prekida inhalacije.
U ljudskom organizmu se metaboliše manje od 5% apsorbovanog lijeka
Sevorane. Brzo i opsežno izlučivanje sevoflurana kroz pluća smanjuje
količinu koja se može metabolisati. Sevofluran se defluorira posredstvom
citohromnog izoenzima P450(CYP)2E1 uz posljedično stvaranje
heksafluoroizopropanola (HFIP) i oslobađanje neorganskog fluorida i
ugljen dioksida (ili fragmenta s jednim ugljenikovim atomom). HFIP se
zatim brzo konjuguje sa glukuronskom kiselinom i izlučuje mokraćom.
Supstance koje indukuju enzim CYP2E1 (npr. izonijazid i alkohol) mogu
pojačati metabolizam lijeka Sevorane, dok barbiturati nemaju nikakvog
uticaja na njega.
Za vrijeme anestezije sevofluranom i neposredno nakon nje moguća su
prolazna povećanja serumskih vrijednosti neorganskog fluorida. Najviše
serumske vrijednosti neorganskog fluorida se obično pojavljuju 2 sata
nakon anestezije sevofluranom, a vraćaju se na početne vrijednosti u
roku od 48 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja na životinjama pokazala su da je bubrežna i jetrena
cirkulacija dobro održana tokom anestezije sevofluranom.
Sevofluran smanjuje moždano metabolisanje kiseonika (engl. cerebral
metabolic rate for oxygen - CMRO₂) na način sličan izofluranu. Pri
koncentracijama od oko 2.0 MAC zapaža se približno 50% smanjenje CMRO₂.
Ispitivanja kod životinja pokazala su da sevofluran nema značajnijeg
uticaja na moždanu cirkulaciju.
Kod životinja sevofluran značajno smanjuje elektroencefalografsku (EEG)
moždanu aktivnost slično ekvipotentnim dozama izoflurana. Nema podataka
o tome da je primijenja sevoflurana praćena epileptiformnim aktivnostima
tokom normokapnije ili hipokapnije. Za razliku od enflurana, pokušaji da
se ritmički zvučnim nadražajima izazovu epileptifomne promjene u EEG - u
tokom hipokapnije dali su negativne rezultate.
U ispitivanjima kod pacova jedinjenje A bilo je minimalno nefrotoksično
pri koncentracijama od 50 ppm do 114 ppm tokom 3 sata. Nefrotoksičnost
se manifestovala povremenim i pojačanim nekrozama proksimalnih
tubularnih ćelija. Mehanizam bubrežne toksičnosti kod pacova nije
razjašnjen i nije poznato koliko su rezultati tih ispitivanja značajni
za primjenu kod ljudi. Pretpostavlja se da bi prag nefrotoksicnosti
jedinjenja A kod ljudi mogao biti pri koncentracijama od 150 ppm do 200
ppm. Koncentracija jedinjenja A izmjerena u uobičajenoj kliničkoj praksi
uz upotrebu Soda lime kao apsorbensa CO2 kreću se oko 19 ppm za odrasle
osobe (najviše 32 ppm).
Razvojna ispitivanja toksičnosti su sprovedena kod skotnih pacova i
zečeva primjenom doze do 1 MAC tokom 3 sata dnevno. Primijećena je
smanjena fetalna tjelesna masa uz istovremene skeletne promjene kod
pacova samo pri toksičnim koncentracijama za majku. Nisu primijećeni
neželjeni efekti kod fetusa zečeva. U ispitivanjima plodnosti kod pacova
pri dozama do 1 MAC, nisu primijećeni efekti na reproduktivnost mužjaka
i ženki.
Objavljena ispitivanja na životinjama (uključujući primate) u dozama
koje rezultiraju blagom do umjerenom anestezijom pokazuju da upotreba
anestetika tokom perioda brzog rasta mozga ili sinaptogeneze rezultira
gubitkom ćelija u mozgu koji se razvija, što može biti povezano sa
produženom kognitivnom deficijencijom. Klinički značaj ovih nekliničkih
nalaza nije poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda (kao inhibitor Lewisove kiseline).
2. Inkompatibilnosti
Ukoliko se čuva u uobičajeno osvijetljenom prostoru, sevofluran je
stabilan. U prisutnosti jakih kiselina, ili pri povišenoj temperaturi,
vidljivo se ne razgrađuje. Ne nagriza nerđajući čelik, mesing,
aluminijim, niklovani hromirani mesing, odnosno leguru bakra i
berilijuma.
Pri kontaktu udahnutih anestetika i apsorbenta CO₂ ostvarenog unutar
uređaja za anesteziju, može doći do hemijske razgradnje. Ako se
upotrebljava sa svježim apsorbensima, kako je navedeno u uputstvu,
razgradnja sevoflurana svedena je na najmanju moguću mjeru, te je
proizvode razgradnje ili posve nemoguće otkriti, ili su netoksični.
Razgradnju sevoflurana i naknadno stvaranje proizvoda razgradnje,
pospješuje povišena temperatura apsorbensa, isušenost apsorbensa CO2
(naročito onih koji sadrže kalijum hidroksid, npr. Baralymen), povišena
koncentracija sevoflurana i smanjen protok svježeg gasa.
Alkalna razgradnja sevoflurana odvija se na dva načina. Prvi je rezultat
gubitka vodonik fluorida što dovodi do stvaranja pentafloroizopropanil
fluorometil etra (PIFE, poznatijeg kao jedinjenje A). Drugi način
razgradnje sevoflurana događa se samo u prisutnosti isušenog apsorbensa
CO2 i dovodi do njegovog razlaganja na heksafloroizopropanolom (HFIP) i
formaldehid. HFIP nije aktivan, niti genotoksičan, brzo se glukuronizuje
i izluči iz organizma, a toksičnost mu je uporediva s onom sevoflurana.
Formaldehid nastaje i tokom uobičajenih metaboličkih procesa. Nakon
izlaganja izrazito isušenim apsorbensom, formaldehid se može dalje
razgraditi na metanol i formijat. Ukoliko je temperatura povišena,
prisutnost formijata može doprinijeti stvaranju ugljen monoksida.
Metanol može reagovati sa jedinjenjem A, i stvoriti dodatni metoksi-
proizvod, jedinjenje B. Jedinjenje B može dalje gubiti HF, te se
stvaraju jedinjenja C, D i E. Ukoliko se koriste izrazito isušeni
apsorbensi, naročito oni koji sadrže kalijum hidroksid (npr. Baralyme)
može doći do stvaranja formaldehida, metanola, ugljen monoksida,
jedinjenja A, i možda nekog od njegovih proizvoda razgradnje, dakle
jedinjenja B, C i D.
3. Rok upotrebe
Rok trajanja je 3 godine.
4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Čuvati izvan dohvata i pogleda djece.
Čuvati na temperaturi nižoj od 25°C.
Ne smije se zamrzavati. Čuvati u dobro zatvorenom spremniku.
Lijek se NE smije koristiti nakon isteka roka trajanja odštampanog na
ambalaži.
5. Vrsta i sadržaj u pakovanja
Boca od 250 ml žutosmeđe boje, od polietilen-naftalata (PEN).
6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibrisanih za sevofluran uz upotrebu sistema punjenja projektovanih za
primjenu sa isparivačima za sevofluran, odnosno drugih pogodnih sistema
punjenja za sevofluran.
Pri primjeni inhalacionih anestetika ne smije se dopustiti isušivanje
asorbensa CO₂.
Opisane su interakcije između nekih halogenih anestetika i osušenih CO₂
uz posljedično stvaranje ugljen monoksida. Da bi se smanjio rizik od
stvaranja ugljen monoksida u inhalacijskom sistemu i mogućnosti
povećanja vrijednosti karboksihemoglobina, ne smije se dopustiti
isušivanje apsorbenasa CO₂. U rijetkim je slučajevima zabilježena pojava
prekomjernog stvaranja toplote, dima i/ili plamena u inhalacijskom
sistemu tokom primjene sevoflurana s osušenim apsorbensima CO₂. Ako
postoji sumnja da je apsorbens CO₂ isušen, treba ga odmah zamijeniti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
6. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
7. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/342 - 1081
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
15.08.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
▲Sevorane, 100%, para za inhalaciju, tečnost
INN: sevofluran
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Gotov proizvod sadrži aktivnu supstancu sevofluran.
Za pomoćne supstance vidjeti 6.1. Popis pomoćnih supstanci.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Para za inhalaciju.
Sevofluran je nezapaljiva, isparljiva tečnost. Sevofluran se primjenjuje
inhalacijom raspršene tečnosti.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Sevorane je indikovan za uvođenje i održavanje opšte anestezije
kod odraslih pacijenata i djece pri bolničkim i ambulantnim hirurškim
zahvatima.
4.2. Doziranje i način primjene
Premedikaciju treba odabrati u skladu sa potrebom pojedinačnog
pacijenta, a prema odluci anesteziologa.
Hirurška anestezija:
Sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibriranih za sevofluran kako bi se mogla precizno nadgledati
koncentracija primijenjenog anestetika.
Minimalne alveolarne koncentracije (MAC) sevoflurana smanjuju se u
zavisnosti od starosti pacijenta i dodatka azot oksida. U narednoj
tabeli navedene su prosječne vrijednosti MAC za različite starosne
grupe.
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Tabela 1: MAC vrijednosti za odrasle pacijente i djecu prema starosnoj dobi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Starosna dob pacijenta | Sevofluran u smjesi s | Sevofluran u smjesi sa |
| (godine) | kiseonikom | 65% N₂O/35 % O₂ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 0 – 1 mjeseci* | 3,3 % | 2,0 %** |
+-------------------------+-------------------------+ |
| 1 – < 6 mjeseci | 3,0 % | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| 6 mjeseci - < 3 godine | 2,8 % | |
+-------------------------+-------------------------+ |
| 3 – 12 | 2,5 % | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25 | 2,6 % | 1,4 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 40 | 2,1 % | 1,1 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 60 | 1,7 % | 0,9 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 80 | 1,4 % | 0,7 % |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
*Novorođenčad pune gestacijske dobi. MAC u nedonoščadi nije određen.
** Kod djece od 1 do 3 godine korišten je Sevofluran u smjesi sa 60 %
N₂O/40 % O_(2.)
Uvod u anesteziju:
Doza se određuje individualno i titrira do željenog učinka zavisno od
starosti pacijenta i kliničkog stanja. Prije inhalacije sevoflurana može
se dati barbiturat kratkotrajnog djelovanja ili neki drugi intravenski
lijek za uvođenje u anesteziju. Za uvođenje u anesteziju sevofluran se
može primijeniti s kiseonikom ili u smjesi s kiseonikom/azot oksidom.
Kod odraslih se pacijenata udisanjem koncentracija sevoflurana do 5%
hirurška anestezija postiže za manje od 2 minuta. Kod djece se udisanjem
koncentracija sevoflurana do 7% hirurška anestezija postiže za manje od
2 minuta. Alternativno, za uvođenje u anesteziju kod pacijenata bez
premedikacije Sevofluran se primjenjuje u koncentraciji do 8%.
Održavanje anestezije:
Za održavanje hirurške anestezije obično su dovoljne koncentracije
sevoflurana od 0,5% do 3% u smjesi sa azot oksidom ili bez njega.
Buđenje iz anestezije:
Buđenje iz anestezije izazvane Sevofluranom obično je kratkotrajno, pa
pacijentima treba ubrzo nakon prestanka anestezije dati ljekove protiv
postoperativnih bolova.
Starije osobe:
MAC se smanjuje sa starijom životnom dobi. Prosječna koncentracija
sevoflurana potrebna za postizanje MAC kod osobe starosti 80 godina
iznosi približno 50% koncentracije potrebne za osobu starosti 20 godina.
Pedijatrijska populacija:
Pogledati Tabelu 1 za MAC vrijednosti za pedijatrijske pacijente prema
njihovoj životnoj dobi.
4.3. Kontraindikacije
Sevofluran je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću ili sumnjom na preosjetljivost na isti ili druge
halogenirane anestetike (npr. istorija poremećaja funkcije jetre,
povišena tjelesna temperatura ili leukocitoza nepoznatog uzroka, a koje
se javljaju nakon anestezije jednim od ovih anestetika).
Sevofluran je kontraindikovani kod pacijenata sa poznatom genetskom
sklonošću prema malignoj hipertermiji, odnosno sumnjom na takvu
sklonost.
Sevofluran je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je
kontraindikovana opšta anestezija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sevofluran može uzrokovati depresiju disanja koju može pojačati
premedikacija narkoticima ili drugim sredstvima koja uzrokuju depresiju
disanja. Potreban je nadzor funkcije disanja i, po potrebi intervencija.
Sevofluran smiju primjenjivati samo osobe osposobljene za davanje opšte
anestezije. Oprema za održavanje prohodnosti respiratornih puteva,
vještačko disanje, davanje kiseonika i kardiovaskularno oživljavanje
moraju biti momentalno dostupni.
Precizna koncentracija sevoflurana koja dolazi iz isparivača mora biti
poznata. S obzirom da se fizička svojstva isparljivih anestetika
razlikuju, sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača
posebno kalibriranih za sevofluran. Primjena opšte anestezije mora biti
individualno prilagođena u zavisnosti od odgovora pacijenata. Stepen
hipotenzije i depresije disanja povećava se sa povećanjem dubine
anestezije.
Maligna hipertermija
Kod osjetljivih osoba snažni inhalacioni anestetici mogu prouzrokovati
hipermetaboličko stanje skeletnih mišića, što povećava potrebe za
kiseonikom i izaziva pojavu kliničkog sindroma poznatog kao maligna
hipertermija. Znak kliničkog sindroma je hiperkapnija. Klinički sindrom
može obuhvatiti i ukočenost mišića, tahikardiju, tahipneju, cijanozu,
aritmije i/ili nestabilan krvni pritisak. Neki od ovih nespecifičnih
znakova mogu se pojaviti i u toku lagane anestezije, akutne hipoksije,
hiperkapnije i hipovolemije.
U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj maligne
hipertermije. Uz to, prijavljeni su slučajevi maligne hipertermije nakon
stavljanja lijeka u promet.
Neki od ovih slučajeva su bili sa smrtnim ishodom.
Liječenje obuhvata obustavljanje primjene uzročnih supstanci (npr.
sevofluran), intravensko davanje dantrolen natrijuma (pogledati
informacije o propisivanju za intravenski dantrolen natrijum kako biste
dobili dodatne informacije o primjeni za pacijente) i primjenu
suportivne terapije. Ova terapija uključuje energične napore da se
tjelesna temperatura vrati u normalu, indikovana je respiratorna i
cirkulatorna podrška i upravljanje poremećajima elektrolita, tečnosti i
acidobaznog statusa. Budući da se smanjena funkcija bubrega može
pojaviti kao kasna komplikacija, treba nadzirati i održavati protok
mokraće, ukoliko je moguće.
Perioperativna hiperkalemija
Primjena inhalacionih anestetika povezana je u rijetkim slučajevima s
povećanim vrijednostima kalijuma u serumu koji su doveli do srčanih
aritmija i smrti kod pedijatrijskih pacijenata tokom postoperativnog
perioda. Čini se da su pacijenti sa latentnom kao i s manifestnom
neuromuskularnom bolešću, naročito pacijenti s Duchenne-ovom mišićnom
distrofijom, najugroženiji. Istovremena primjena sukcinilholina bila je
povezana s većinom ovih slučajeva, ali ne sa svima. Kod ovih pacijenata
dokazano je značajno povećanje koncentracija kreatin kinaze u serumu i u
nekim slučajevima, promjene u urinu koji se javljaju kod mioglobinurije.
I pored sličnosti kliničke slike s malignom hipertermijom, nijedan od
ovih pacijenata nije pokazivao znakove ili simptome rigidnosti mišića
ili hipermetaboličkog stanja.
Preporučuje se brza i intenzivna terapija hiperkalemije i rezistentnih
aritmija, kao i naknadna procjena latentne neuromuskularne bolesti.
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi produženja QT intervala, veoma
rijetko povezani sa torsade de pontes (u izuzetnih slučajevima sa
smrtnim ishodom). Treba sa oprezom primjenjivati sevofluran kod
osjetljivih pacijenata.
Prijavljeni su izolovani slučajevi ventrikularne aritmije kod djece s
Pompeovom bolesti.
Opštu anesteziju, uključujući i anesteziju sa sevofluranom, je potrebno
primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa mitohondrijalnim poremećajima.
Disfunkcija jetre
Na osnovu iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su
veoma rijetko slučajevi blage, umjerene i ozbiljne postoperativne
disfunkcije jete ili hepatitisa, sa ili bez žutice.
Potrebno je klinička procjena za primjenu sevoflurana kod pacijenata
koji imaju latentno oboljenje jetre ili su na terapiji ljekovima za koje
se zna da izazivaju disfunkciju jetre (vidjeti dio 4.8.).
Ponovljeno izlaganje pacijenata halogenim derivatima ugljovodonika,
uključujući sevofluran u kratkom vremenskom periodu može povećati rizik
od oštećenja jetre.
Opšte
Tokom održavanja anestezije, povećanje koncentracije sevoflurana dovodi
do pada krvnog pritiska koji zavisi od doze. Pretjerani pad krvnog
pritiska može biti povezan s dubinom anestezije, pa se u tom slučaju
može korigovati smanjenjem koncentracije inhaliranog sevoflurana. S
posebnom pažnjom potrebno je odrediti dozu kod hipovolemičnih,
hipotenzivnih ili na drugi način hemodinamički kompromitovanih
pacijenata npr. zbog konkomitantnog korišćenja ljekova.
Kao i kod svih anestetika, održavanje hemodinamičke stabilnosti je važno
kako bi se izbjegla ishemija miokarda kod pacijenata s koronarnom
arterijskom bolešću.
Oprez je potreban kada se lijek Sevorane koristi za anesteziju tokom
porođaja zbog relaksirajućeg efekta na matericu što može povećati rizik
od krvarenja iz uterusa (vidjeti dio 4.6.).
Oporavak nakon opšte anestezije se mora pažljivo procijeniti prije
otpuštanja pacijenata iz postanestezijske njege. S obzirom na
kratkotrajno buđenje iz anestezije izazvane sevofluranom, pacijentima
ubrzo nakon prestanka anestezije mogu biti potrebni ljekovi protiv
postoperativnih bolova. Iako oporavak svijesti uglavnom nastupa u okviru
nekoliko minuta nakon primjene sevoflurana, uticaj na intelektualne
funkcije dva do tri dana nakon anestezije nije ispitivan (vidjeti dio
4.7.). Brzo buđenje iz anestezije kod pedijatrijskih pacijenata može
biti povezano s agitacijom i nedostatkom saradnje (u oko 25% slučajeva).
Zamjena dehidriranih apsorbenasa CO₂
Prijavljeni su rijetki slučajevi pojave izrazite toplote, dima i/ili
spontanog zapaljenja u uređaju za anesteziju za vrijeme istovremene
upotrebe sevoflurana sa dehidriranim apsorbensima CO₂, posebno onima
koji sadrže kalijum hidroksid (npr. Baralyme). Neobično kasni rast ili
neočekivani pad koncentracije inhaliranog sevoflurana u odnosu na
vrijednosti na koju je podešen raspršivač mogu biti povezani s
prekomjernim zagrijavanjem rezervoara u kom se nalazi apsorbens CO₂.
Mogu se javiti egzotermičke reakcije, pojačana razgradnja sevoflurana i
nastanak razgradnih proizvoda kada se apsorbens CO₂ isuši, na primjer
nakon produženog perioda cirkulisanja suvog gasa kroz rezervoare
apsorbensa CO₂. Degradacioni proizvodi sevoflurana (metanol,
formaldehid, ugljen monoksid i jedinjenja A, B, C i D) su zabilježeni u
respiratornom krugu eksperimentalnog anestetskog uređaja koristeći
apsorbense CO₂ i maksimalnu koncentraciju sevoflurana (8%) kroz duže
vrijeme (≥ 2 sata). Zabilježene koncentracije formaldehida u
respiratornom krugu anestezije (koristeći apsorbense koji sadrže
natrijum hidroksid) su u skladu s nivoima za koje je poznato da uzrokuju
blagu respiratornu iritaciju. Klinička važnost degradacionih proizvoda
zabilježenih u ovom ekstremnom eksperimentalnom modelu je nepoznata.
Kada ljekar posumnja da bi apsorbens CO₂ mogao biti isušen, isti se mora
zamijeniti prije sljedeće primjene sevoflurana. Kod većine apsorbenasa
CO₂, isušenje ne mora nužno pratiti promjena boje indikatora. Stoga,
nepostojanje značajne promjene boje ne treba smatrati potvrdom
odgovarajuće hidracije. Apsorbens CO₂ se mora redovno mijenjati bez
obzira na stanje indikatora boje.
Smanjena funkcija bubrega
Zbog malog broja pacijenata s bubrežnom insuficijencijom (osnovne
vrijednosti kreatinina u serumu iznad 1,5 mg/dl) koji su učestvovali u
ispitivanjima, bezbjednost primjene lijeka Sevorane kod ovih pacijenata
nije utvrđena. Zbog toga se lijek Sevorane kod tih pacijenata mora
primjenjivati s oprezom.
U nekim istraživanjima na pacovima znakovi nefrotoksičnosti zabilježeni
kod životinja izloženih koncentracijama jedinjenja A
(pentafluoroizopropenil fluorometil etar (PIFE)) bili su izloženiji od
onih koji se susrijeću u uobičajenoj kliničkoj praksi. Mehanizam ove
bubrežne toksičnosti kod pacova nije razjašnjen i nije poznato koliko su
rezultati tih ispitivanja značajni za primjenu kod ljudi (vidjeti dio
5.3.- Pretklinički podaci o bezbjednosti).
Neurohirurgija i neuromišićni poremećaji
Pacijentima kod kojih postoji opasnost od povišenja intrakranijalnog
pritiska sevofluran treba davati oprezno uz odgovarajuće mjere za
snižavanje intrakranijalnog pritiska (na primjer hiperventilacija).
Napadi
Primjena sevoflurana povezana je s pojavom napada kako kod djece i
mlađih odraslih osoba, tako i kod starijih sa ili bez predisponirajućih
faktora rizika. Klinička procjena je nužna prije primjene sevoflurana
kod pacijenata s rizikom od napada. Kod djece dubina anestezije se mora
ograničiti. EEG može omogućiti optimizaciju doze sevoflurana i pomoći da
se izbjegne nastanak napada kod pacijenata koji imaju predispoziciju za
napade (vidjeti dio 4.4. – Pedijatrijska populacija).
Pedijatrijska populacija
Primjena sevoflurana povezana je s pojavom napada. Mnogi su se javili
kod djece i mlađih odraslih osoba, već od 2 mjeseca starosti, od kojih
većina nije imala predisponirajuće faktore rizika. Klinička procjena je
nužna prije primjene lijeka Sevorane kod pacijenata koji imaju faktore
rizika za nastanak napada (vidjeti dio 4.4. - Napadi).
Prijavljeni su distonički pokreti kod djece (vidjeti dio 4.8.)
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Beta-simpatomimetici poput izoprenalina i alfa- i beta-simpatomimetike
poput adrenalina i noradrenalina se moraju primenjivati sa oprezom tokom
narkoze sevofluranom zbog mogućeg rizika od ventrikularnih aritmija.
Neselektivni MAO-inhibitori: Rizik od krize tokom operacije. Preporučuje
se obustavljanje terapije 2 sedmice prije operacije.
Sevofluran može dovesti do značajne hipotenzije kod pacijenata liječenih
antagonistima kalcijuma, posebno derivatima dihidropiridina.
Potreban je oprez kada se antagonisti kalcijuma primjenjuju istovremeno
sa inhalacionim anesteticima zbog rizika od dodatnog negativnog
inotropnog efekta.
Istovremena primjena sukcinilholina i inhalacionih anestetika povezana
je sa rijetkom pojavom porasta nivoa kalijuma u serumu koje mogu dovesti
do srčanih aritmija i smrti kod pedijatrijskih pacijenata za vrijeme
postoperativnog perioda.
Sevofluran se pokazao bezbjednim i efikasnim kada se primjenjuje zajedno
sa velikim brojem sredstava koja su uobičajena u hirurškim zahvatima,
kao što su ljekovi za centralni nervni sistem, ljekovi za autonomni
nervni sistem, skeletno-mišićni relaksansi, antimikrobni ljekovi poput
aminoglikozida, hormoni i sintetičke zamjene ljekova, krvni derivati i
kardiovaskularni ljekovi uključujući epinefrin.
Epinefrin/Adrenalin
Slično izofluranu, sevofluran povećava osjetljivost miokarda na
aritmogeni učinak egzogeno primijenjenog adrenalina.
Indirektno djelujući (indirektni) simpatomimetici
Postoji rizik od pojave akutne hipertenzivne epizode kod istovremene
primjene sevoflurana sa indirektnim simpatomimetičkim lijekovima
(amfetamini, efedrin).
Beta blokatori
Sevofluran može pojačati negativno inotropno, hronotropno i dromotropno
djelovanje beta blokatora (tako što blokira kardiovaskularne
kompenzatorne mehanizme).
Verapamil
Zabilježen je poremećaj atrioventrikularne sprovodljivosti pri
istovremenoj primjeni verapamila i sevoflurana.
Induktori CYP2E1
Ljekovi i jedinjenja koji pojačavaju aktivnost citohrom P450 izoenzima
CYP2E1 (npr. izoniazid i alkohol) mogu pojačati metabolizam sevoflurana
i tako dovesti do značajnog porasta koncentracije fluorida u plazmi
(vidjeti dio 5.2.). Konkominantna upotreba sevoflurana i izoniazida može
pojačati hepatotoksične efekte izoniazida.
Kantarion (St John's Wort)
U slučaju upotrebe halogenih inhalacionih anestetika, prijavljene su
pojave ozbiljne hipotenzije i odloženog buđenja iz anestezije kod
pacijenata koji su uzimali kantarion dugoročno.
Barbiturati
Primjena sevoflurana je kompatibilna s barbituratima koji se obično
koriste u hirurškoj praksi.
Benzodiazepini i opijati
Za benzodiazepine i opijate se očekuje da smanjuju MAC sevoflurana na
isti način kao i kod primjene drugih inhalacionih anestetika. Primjena
sevoflurana je kompatibilna s benzodiazepinima i opijatima koji se
obično koriste u hirurškoj praksi.
Opijati (npr. alfentanil i sufentanil) mogu dovesti do sinergističkog
pada srčane frekvencije, krvnog pritiska i frekvencije disanja kada se
koriste istovremeno sa sevofluranom.
Azot oksid
Kao i kod drugih halogenih isparljivih anestetika, MAC sevoflurana se
smanjuje kada se primjenjuje u kombinaciji sa azotnim oksidom.
Ekvivalent MAC-a se smanjuje za približno 50% kod odraslih i približno
25% kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2- Održavanje
anestezije).
Neuromuskularni blokatori
Kao i drugi inhalacioni anestetici, sevofluran utiče i na intenzitet i
dužinu trajanja neuromusklarne blokade nedepolarizujućih mišićnih
relaksanasa. Kada se koristi kao dodatak alfentanil-N2O anesteziji,
sevofluran pojačava neuromuskularnu blokadu indukovanu pankuronijumom,
vekuronijumom ili atrakurijumom. Prilagođavanja doze navedenih mišićnih
relaksansa kada se primjenjuju sa sevofluranom je slična onoj potrebnoj
sa izofluranom. Nije ispitivano djelovanje sevoflurana na sukcinilholin
i trajanje depolarišuće neuromuskularne blokade.
Smanjenje doze ljekova za neuromuskularnu blokadu tokom uvođenja u
anesteziju može odložiti nastanak uslova pogodnih za endotrahealnu
intubaciju ili neadekvatnu relaksaciju mišića, jer je potencija ljekova
za neuromuskulanu blokadu zabilježena nekoliko minuta nakon početka
primjene sevoflurana.
Između nedepolarišućih ljekova, interakcije vekuronijuma, pankuronijuma
i atrakurijuma su istraživane. U nedostatku specifičnih smjernica: (1)
za endotrahealnu intubaciju, ne smanjivati dozu nedepolarišućih mišićnih
relaksansa; i (2) tokom održavanja anestezije dozu nedepolarišućih
mišićnih relaksansa vjerovatno treba smanjiti u poređenju sa onom za
vrijeme N2O/opioidne anestezije. Dodatne doze mišićnih relaksansa treba
primijeniti zavisno od odgovora na nervnu stimulaciju.
Kao i kod drugih anestetika, niže koncentracije lijeka Sevorane mogu
biti potrebne nakon primjene intravenskog anestetika (npr. propofola).
Značajna povećanja koncentracija fluorida u plazmi primijećena su nakon
povećane aktivnosti enzima CYP2E1.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Sevofluran djeluje na relaksaciju uterusa, što može dovesti do povećanog
krvarenja iz uterusa, što je prijavljeno pri ispitivanju njegove
primjene tokom prekida trudnoće. Podaci o primjeni lijeka tokom trudnoće
i porođaja bazirani su na rezultatima jedne studije rađene na malom
broju ispitivanih pacijenatkinja tokom carskog reza.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3.).
Nisu sprovedena adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja kod trudnica.
Prema tome, tokom trudnoće sevofluran treba primjenjivati samo ukoliko
postoji jasna potreba za tim.
Porođaj
U kliničkom ispitivanju je pokazana bezbjednost primjene sevoflurana za
majke i djecu prilikom anestezije kod carskog reza. Bezbjednost
sevoflurana kod vaginalnog porođaja do sada nije pokazana.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se sevofluran ili njegovi metaboliti u majčino
mlijeko, stoga je potreban oprez kod primjene lijeka kod dojilja. Zbog
nedostatka podataka o iskustvu kod dojilja, dojilje je potrebno
savjetovati da prekinu dojenje 48 sati nakon primjene sevoflurana i da
bace mlijeko nastalo u tom periodu.
Plodnost
Reproduktivna ispitivanja sprovedena kod pacova i zečeva pri dozama do 1
MAC i nisu pokazala dokaze o poremećaju plodnosti zbog primjene
sevoflurana (vidjeti dio 5.3.).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kao i kod drugih anestetika, pacijente treba upozoriti da tokom
određenog vremena nakon opšte anestezije može biti smanjena sposobnost
obavljanja radnji koje zahtijevaju mentalnu budnost, npr. upravljanje
motornim vozilima ili opasnim mašinama (vidjeti dio 4.4.).
Pacijentima ne treba biti dozvoljeno da upravljaju motornim vozilima
neko vrijeme nakon anestezije sevofluranom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak informacija o bezbjednosti primjene
Poput drugih potentnih inhalacionih anestetika, i sevofluran može
prouzrokovati kardio-respiratornu depresiju koja zavisi od doze. Većina
neželjenih dejstava je uglavnom blagog do umjerenog intenziteta i
prolaznog karaktera. Mučnina, povraćanje i delirijum česta su neželjena
dejstva u postoperativnom periodu i po svojoj incidenciji su slična
onima kod drugih inhalacionih anestetika. Ova neželjena dejstva
običajena su posljedica hirurškog zahvata i opšte anestezije, a može ih
prouzrokovati inhalacioni anestetik, drugi ljekovi koji se daju za
vrijeme operacije i poslije, te pacijentove reakcije na sam hirurški
zahvat.
Najčešće zabilježena neželjena dejstva bila su slijedeća:
Kod odraslih pacijenta: hipotenzija, mučnina i povraćanje;
Kod pacijenata starije dobi: bradikardija, hipotenzija i mučnina;
Kod pedijatrijskih pacijenata: stanje uznemirenosti, kašalj, mučnina i
povraćanje.
Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sva neželjena dejstva, koja su najmanje moguće povezane sa sevofluranom
i koje su prijavljene u kliničkim studijama, te nakon stavljanja lijeka
u promet, prikazana su u tabeli ispod a prema MedDRA klasifikaciji
organskih sistema i učestalosti. Korišćene su sljedeće kategorije
učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10), povremeno
(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10
000), uključujući izolovane slučajeve. Neželjena dejstva nakon
stavljanja lijeka u promet su prijavljivana spontano iz populacije s
nepoznatom stopom izloženosti lijeku. Zbog toga nije moguće procijeniti
stvarnu incidencu neželjenih dejstava i učestalost je navedena kao
“nepoznata”.
Vrsta, ozbiljnost i učestalost neželjenih dejstava kod pacijenata
tretiranih sevofluranom u kliničkim ispitivanjima bile su upoređene s
neželjenim dejstvima kod pacijenata kod kojih je primjenjivan referentni
lijek.
Podaci o neželjenim dejstvima iz kliničkih ispitivanja i postmarketinška
iskustva
+:------------------------+:------------------------+:------------------------------------+
| Sažeti prikaz najčešćih neželjenih dejstava lijeka pri kliničkim ispitivanjima |
| sevoflurana i nakon stavljanja lijeka u promet |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Oeganski sistem | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog | nije poznato | anafilaktička reakcija¹, |
| sistema | | anafilaktoidna reakcija, |
| | | preosjetljivost ¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | povremeno | leukopenija, leukocitoza |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski | veoma često | agitacija |
| poremećaji | | |
| | povremeno | stanje smetenosti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | pospanost, omaglica, glavobolja |
| sistema | | |
| | nije poznato | konvulzije^(2, 3), distonija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Srčani poremećaji | veoma često | bradikardija |
| | | |
| | često | tahikardija |
| | | |
| | povremeno | potpuni AV blok, atrijalna |
| | | fibrilacija, aritmija, |
| | nije poznato | ventrikularne ekstrasistole, |
| | | supraventrikularne ekstrasistole, |
| | | ekstrasistole |
| | | |
| | | srčani arest⁴, produženje |
| | | QT-intervala povezano sa torsade de |
| | | pointes |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Kardiovaskularni | veoma često | hipotenzija |
| poremećaji | | |
| | često | hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji | veoma često | kašalj |
| respiratornog sistema, | | |
| prsišta (toraksa) i | često | premećaj respiratornog sistema, |
| sredoprsja | | laringospazam |
| (medijastinuma) | povremeno | |
| | | apneja, hipoksija, astma |
| | nije poznato | |
| | | bronhospazam, dispneja¹, piskanje - |
| | | zviždanje (pri disanju,u plućima)¹, |
| | | plućni edem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji probavnog | veoma često | mučnina |
| sistema | | |
| | često | povraćanje |
| | | |
| | | pretjerano izlučivanje pljuvačke |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | povremeno | urinarna retencija, glikozurija |
| mokraćnog sistema | | |
| | nije poznato | akutno zatajenje bubrega |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | nije poznato | hepatitis^(1,2), insuficijencija |
| | | jetre^(1,2), nekroza jetre^(1,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i | nije poznato | kontaktni dermatitis¹ |
| potkožnog tkiva | | |
| | | pruritus (svrbež) |
| | | |
| | | osip¹ |
| | | |
| | | oticanje lica¹ |
| | | |
| | | urtikarija (koprivnjača) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji | nije poznato | trzanje mišića |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često | osjećaj hladnoće, groznica, |
| reakcije na mjestu | | hipotermija |
| primjene | nije poznato | |
| | | nelagoda u grudima¹, maligna |
| | | hipertermija^(1,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja | često | abnormalne vrijednosti glukoze u |
| | | krvi, abnormalan test funkcije |
| | povremeno | jetre⁵, abnormalan broj bijelih |
| | | krvnih zrnaca, povišene vrijednosti |
| | | aspartat aminotransferaze, povišen |
| | | nivo fluorida u krvi⁶ |
| | | |
| | | povišene vrijednosti alanin |
| | | aminotransferaze, povišene |
| | | vrijednosti kreatinina u krvi, |
| | | povišene vrijednosti laktat |
| | | dehidrogenaze u krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i | često | hipotermija |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------------+
¹ Vidjeti dio 4.8. – Opis odabranih neželjenih dejstava.
² Vidjeti dio 4.4.
³ Vidjeti dio 4.8. – Pedijatrijska populacija.
⁴ Vrlo rijetki slučajevi zatajenja srca zabilježeni su nakon stavljanja
lijeka u promet, u vezi sa primjenom sevoflurana.
⁵ Zabilježeni su povremni slučajevi prolaznih promjena u rezultatima
testova funkcije jetre pri primjeni sevoflurana i referentnih lijekova.
⁶ Prolazno povećanje nivoa neorganskog fluorida u serumu može da nastane
tokom i poslije primjene anestezije sevofluranom.
Vidjeti dio Opis odabranih neželjenih dejstava u nastavku teksta.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Prolazno povećanje koncentracije neorganskog fluorida u serumu se može
dogoditi tokom i nakon anestezije sevofluranom. Koncentracije
neorganskog fluorida obično dostignu najveću vrijednost unutar 2 sata od
završetka anestezije sevofluranom i vrate se unutar 48 sati na
vrijednost prije operacije. U kliničkim studijama, povišene
koncentracije fluorida nijesu bile povezane s oštećenjem funkcije
bubrega.
Postoje rijetki zabilježeni slučajevi postoperativnog hepatitisa.
Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su prijavljivani
isuficijencija jetre i nekroza jetre povezani s upotrebom potentnih
inhalacionih anestetika, uključujući sevofluran. Ipak, stvarna incidenca
i povezanost sevoflurana i tih događaja ne može se utvrditi sa
sigurnošću (vidjeti dio 4.4).
Zabilježeni su rijetki slučajevi preosjetljivosti (uključujući kontaktni
dermatitis, osip, dispneju, zviždanje, nelagodu u grudima, oticanje lica
ili anafilaktičku reakciju), posebno u vezi s dugotrajnom profesionalnom
izloženosti inhalacionim anesteticima, uključujući sevofluran.
Kod osjetljivih osoba potentni inhalacioni anestetici mogu prouzrokovati
hipermetaboličko stanje skeletnog mišića, što povećava potrebe za
kiseonikom i izaziva pojavu kliničkog sindroma poznatog kao maligna
hipertermija (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Zabilježeni su slučajevi povezanosti primjene sevoflurana sa napadima.
Do mnogih napada je došlo kod djece i odraslih osoba mlađe dobi, počevši
od uzrasta od 2 mjeseca, a u većini slučajeva nisu postojali
predisponirajući faktori rizika. Potrebno je kliničko mišljenje kada se
sevofluran primjenjuje kod pacijenata kod kojih može postojati rizik od
napada (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučajevima predoziranja, potrebno je preduzeti sljedeće mjere:
obustaviti primjenu lijeka, osigurati prohodnost disajnih puteva i
uspostaviti disanje uz potpomognutu ili kontrolisanu ventilaciju sa
dodatkom čistog kiseonika, te održavati zadovoljavajuću kardiovaskulanu
funkciju
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anestetici, opšti ATC: N01AB08
Klinička efikasnost lijeka Sevorane brzo se mijenja pri svakoj promjeni
inhalirane koncentracije.
Kardiovaskularno djelovanje
Poput drugih inhalacionih anestetika, sevofluran zavisno od doze
uzrokuje depresiju kardiovaskularnih funkcija. U jednom ispitivanju na
dobrovoljcima povišene koncentracije sevoflurana prouzrokovale su
smanjenje srednjeg arterijskog pritiska bez promjene srčane frekvencije.
U tom ispitivanju sevofluran nije uticao na koncentracije noradreanalina
u plazmi.
Djelovanje na centralni nervni sistem
U kliničkom razvojnom programu nisu zabilježeni napadi.
Kod pacijenta s normalnim intrakranijalnim pritiskom (IKT) sevofluran je
imao minimalan uticaj na IKT i nije mijenjao pacijentovu reakciju na
CO2. Međutim, bezbjednost primjene sevoflurana kod pacijenta sa
povišenim IKT nije ispitivana. Zbog toga pacijentima kod kojih postoji
opasnost od povišenog intrakranijalnog pritiska, sevofluran treba davati
oprezno uz odgovarajuće mjere za snižavanje IKT, kao što je npr.
hiperventilacija.
Pedijatrijska populacija
U nekim objavljenim ispitivanjima sprovedenim kod djece, primijećena su
kognitivna oštećenja nakon ponovljenog ili prolongiranog izlaganja
anesteticima u ranoj životnoj dobi. Ta ispitivanja su imala značajna
ograničenja, pa nije poznato da li su primjećeni efekti posljedica
primjene anestetika/sedativa ili drugih faktora kao što su operacije ili
osnovna bolest. Osim toga, novija objavljena ispitivanja registara nisu
potvrdila ove nalaze.
U objavljenim ispitivanjima nekih anestetika/sedativa na životinjama,
prijavljena su neželjena dejstva na razvoj mozga u ranoj životnoj dobi
(vidjeti dio 5.3- Pretklinički podaci o bezbjednosti).
5.2. Farmakokinetički podaci
Zbog slabe rastvorljivosti sevoflurana u krvi, njegove alveolarne
koncentracije ubrzo rastu nakon uvođenja anestetika i jednako brzo
opadaju nakon prekida inhalacije.
U ljudskom organizmu se metaboliše manje od 5% apsorbovanog lijeka
Sevorane. Brzo i opsežno izlučivanje sevoflurana kroz pluća smanjuje
količinu koja se može metabolisati. Sevofluran se defluorira posredstvom
citohromnog izoenzima P450(CYP)2E1 uz posljedično stvaranje
heksafluoroizopropanola (HFIP) i oslobađanje neorganskog fluorida i
ugljen dioksida (ili fragmenta s jednim ugljenikovim atomom). HFIP se
zatim brzo konjuguje sa glukuronskom kiselinom i izlučuje mokraćom.
Supstance koje indukuju enzim CYP2E1 (npr. izonijazid i alkohol) mogu
pojačati metabolizam lijeka Sevorane, dok barbiturati nemaju nikakvog
uticaja na njega.
Za vrijeme anestezije sevofluranom i neposredno nakon nje moguća su
prolazna povećanja serumskih vrijednosti neorganskog fluorida. Najviše
serumske vrijednosti neorganskog fluorida se obično pojavljuju 2 sata
nakon anestezije sevofluranom, a vraćaju se na početne vrijednosti u
roku od 48 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja na životinjama pokazala su da je bubrežna i jetrena
cirkulacija dobro održana tokom anestezije sevofluranom.
Sevofluran smanjuje moždano metabolisanje kiseonika (engl. cerebral
metabolic rate for oxygen - CMRO₂) na način sličan izofluranu. Pri
koncentracijama od oko 2.0 MAC zapaža se približno 50% smanjenje CMRO₂.
Ispitivanja kod životinja pokazala su da sevofluran nema značajnijeg
uticaja na moždanu cirkulaciju.
Kod životinja sevofluran značajno smanjuje elektroencefalografsku (EEG)
moždanu aktivnost slično ekvipotentnim dozama izoflurana. Nema podataka
o tome da je primijenja sevoflurana praćena epileptiformnim aktivnostima
tokom normokapnije ili hipokapnije. Za razliku od enflurana, pokušaji da
se ritmički zvučnim nadražajima izazovu epileptifomne promjene u EEG - u
tokom hipokapnije dali su negativne rezultate.
U ispitivanjima kod pacova jedinjenje A bilo je minimalno nefrotoksično
pri koncentracijama od 50 ppm do 114 ppm tokom 3 sata. Nefrotoksičnost
se manifestovala povremenim i pojačanim nekrozama proksimalnih
tubularnih ćelija. Mehanizam bubrežne toksičnosti kod pacova nije
razjašnjen i nije poznato koliko su rezultati tih ispitivanja značajni
za primjenu kod ljudi. Pretpostavlja se da bi prag nefrotoksicnosti
jedinjenja A kod ljudi mogao biti pri koncentracijama od 150 ppm do 200
ppm. Koncentracija jedinjenja A izmjerena u uobičajenoj kliničkoj praksi
uz upotrebu Soda lime kao apsorbensa CO2 kreću se oko 19 ppm za odrasle
osobe (najviše 32 ppm).
Razvojna ispitivanja toksičnosti su sprovedena kod skotnih pacova i
zečeva primjenom doze do 1 MAC tokom 3 sata dnevno. Primijećena je
smanjena fetalna tjelesna masa uz istovremene skeletne promjene kod
pacova samo pri toksičnim koncentracijama za majku. Nisu primijećeni
neželjeni efekti kod fetusa zečeva. U ispitivanjima plodnosti kod pacova
pri dozama do 1 MAC, nisu primijećeni efekti na reproduktivnost mužjaka
i ženki.
Objavljena ispitivanja na životinjama (uključujući primate) u dozama
koje rezultiraju blagom do umjerenom anestezijom pokazuju da upotreba
anestetika tokom perioda brzog rasta mozga ili sinaptogeneze rezultira
gubitkom ćelija u mozgu koji se razvija, što može biti povezano sa
produženom kognitivnom deficijencijom. Klinički značaj ovih nekliničkih
nalaza nije poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda (kao inhibitor Lewisove kiseline).
2. Inkompatibilnosti
Ukoliko se čuva u uobičajeno osvijetljenom prostoru, sevofluran je
stabilan. U prisutnosti jakih kiselina, ili pri povišenoj temperaturi,
vidljivo se ne razgrađuje. Ne nagriza nerđajući čelik, mesing,
aluminijim, niklovani hromirani mesing, odnosno leguru bakra i
berilijuma.
Pri kontaktu udahnutih anestetika i apsorbenta CO₂ ostvarenog unutar
uređaja za anesteziju, može doći do hemijske razgradnje. Ako se
upotrebljava sa svježim apsorbensima, kako je navedeno u uputstvu,
razgradnja sevoflurana svedena je na najmanju moguću mjeru, te je
proizvode razgradnje ili posve nemoguće otkriti, ili su netoksični.
Razgradnju sevoflurana i naknadno stvaranje proizvoda razgradnje,
pospješuje povišena temperatura apsorbensa, isušenost apsorbensa CO2
(naročito onih koji sadrže kalijum hidroksid, npr. Baralymen), povišena
koncentracija sevoflurana i smanjen protok svježeg gasa.
Alkalna razgradnja sevoflurana odvija se na dva načina. Prvi je rezultat
gubitka vodonik fluorida što dovodi do stvaranja pentafloroizopropanil
fluorometil etra (PIFE, poznatijeg kao jedinjenje A). Drugi način
razgradnje sevoflurana događa se samo u prisutnosti isušenog apsorbensa
CO2 i dovodi do njegovog razlaganja na heksafloroizopropanolom (HFIP) i
formaldehid. HFIP nije aktivan, niti genotoksičan, brzo se glukuronizuje
i izluči iz organizma, a toksičnost mu je uporediva s onom sevoflurana.
Formaldehid nastaje i tokom uobičajenih metaboličkih procesa. Nakon
izlaganja izrazito isušenim apsorbensom, formaldehid se može dalje
razgraditi na metanol i formijat. Ukoliko je temperatura povišena,
prisutnost formijata može doprinijeti stvaranju ugljen monoksida.
Metanol može reagovati sa jedinjenjem A, i stvoriti dodatni metoksi-
proizvod, jedinjenje B. Jedinjenje B može dalje gubiti HF, te se
stvaraju jedinjenja C, D i E. Ukoliko se koriste izrazito isušeni
apsorbensi, naročito oni koji sadrže kalijum hidroksid (npr. Baralyme)
može doći do stvaranja formaldehida, metanola, ugljen monoksida,
jedinjenja A, i možda nekog od njegovih proizvoda razgradnje, dakle
jedinjenja B, C i D.
3. Rok upotrebe
Rok trajanja je 3 godine.
4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Čuvati izvan dohvata i pogleda djece.
Čuvati na temperaturi nižoj od 25°C.
Ne smije se zamrzavati. Čuvati u dobro zatvorenom spremniku.
Lijek se NE smije koristiti nakon isteka roka trajanja odštampanog na
ambalaži.
5. Vrsta i sadržaj u pakovanja
Boca od 250 ml žutosmeđe boje, od polietilen-naftalata (PEN).
6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibrisanih za sevofluran uz upotrebu sistema punjenja projektovanih za
primjenu sa isparivačima za sevofluran, odnosno drugih pogodnih sistema
punjenja za sevofluran.
Pri primjeni inhalacionih anestetika ne smije se dopustiti isušivanje
asorbensa CO₂.
Opisane su interakcije između nekih halogenih anestetika i osušenih CO₂
uz posljedično stvaranje ugljen monoksida. Da bi se smanjio rizik od
stvaranja ugljen monoksida u inhalacijskom sistemu i mogućnosti
povećanja vrijednosti karboksihemoglobina, ne smije se dopustiti
isušivanje apsorbenasa CO₂. U rijetkim je slučajevima zabilježena pojava
prekomjernog stvaranja toplote, dima i/ili plamena u inhalacijskom
sistemu tokom primjene sevoflurana s osušenim apsorbensima CO₂. Ako
postoji sumnja da je apsorbens CO₂ isušen, treba ga odmah zamijeniti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
6. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
7. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/342 - 1081
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
15.08.2014. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine