Sevofluran uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
▲ Sevofluran Baxter, 100 %, para za inhalaciju, tečnost
INN: sevofluran
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lijek sadrži 100 % sevofluran.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Para za inhalaciju, tečnost.
Bistra, bezbojna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sevofluran je indikovan za uvođenje i održavanje opšte anestezije kod
odraslih pacijenata i djece. Upotreba sevoflurana kao dentalne
anestezije je ograničeno samo na bolničke i ambulantne hirurške
procedure (vidjeti odjeljak 4.3).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Premedikaciju treba birati prema individualnim potrebama pacijenta i
prema procjeni anesteziloga.
Način primjene
Hirurška anestezija:
Sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibrisanih za sevofluran, kako bi se mogla vršiti precizna kontrola
koncentracije primijenjenog anestetika. Minimalne alveolarne
koncentracije (MAC, od engl. minimum alveolar concentration) za
sevofluran se smanjuju u skladu sa godištem pacijenta i dodatkom azot
oksida. U Tabeli 1. su navedene prosječne vrijednosti MAC za različite
starosne grupe.
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Starost pacijenta | Sevofluran | Sevofluran |
| | | |
| (godine) | u kiseoniku | u 65% N₂O/35%O₂ |
+:========================:+:========================:+:========================:+
| Tabela 1. MAC vrijednosti za odrasle i djecu u zavisnosti od starosti |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 0 - 1 mjesec* | 3,3% | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 1 - < 6 mjeseci | 3,0% | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 6 mjeseci - < 3 godine | 2,8% | 2,0%** |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 3 - 12 | 2,5% | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 25 | 2,6% | 1,4% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 40 | 2,1% | 1,1% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 60 | 1,7% | 0,9% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 80 | 1,4% | 0,7% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| * Novorođenčad pune gestacijske starosti. MAC kod nedonoščadi nije određen. |
| |
| ** Kod djece uzrasta od 1 - <3 godine, primjenjivana je koncentracija od 60% |
| N₂O/40% O₂. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Sevofluran je sličan izofluranu u senzibilizaciji miokarda na aritmogene
efekte egzogeno primijenjenog adrenalina.
Indukcija anestezije
Doza se određuje individualno i titrira do željenog nivoa, u skladu sa
uzrastom pacijenta i njegovim kliničkim statusom. Prije inhalacije
sevoflurana se mogu primijeniti barbiturat kratkotrajnog dejstva ili
neki drugi intravenski lijek za uvođenje u anesteziju. Indukcija
sevofluranom može se postići sa kiseonikom ili u kombinaciji sa smješom
kiseonik/azot oksid. Hirurška anestezija se postiže i kod odraslih i kod
djece za manje od 2 minuta udisanjem koncentracija sevoflurana do 8%.
Održavanje anestezije
Za održavanje hirurške anestezije su obično dovoljne koncentracije
sevoflurana od 0,5 do 3% u smješi sa azot oksidom ili bez njega.
Buđenje
Buđenje iz anestezije izazvane sevofluranom obično je kratkotrajno, pa
pacijentima treba ubrzo po prestanku anestezije primijeniti
postoperativni analgetik.
Starije osobe
MAC se smanjuje sa godinama starosti. Prosječna koncentracija
sevoflurana potrebna za postizanje MAC vrijednosti kod osobe starosti 80
godina predstavlja otprilike 50% koncentracije koja je neophodna za isti
efekat kod osobe starosti 20 godina.
Pedijatrijska populacija
Vidjeti Tabelu 1 za vrijednosti MAC za pedijatrijske pacijente u
zavisnosti od starosne dobi.
4.3. Kontraindikacije
Sevofluran ne treba koristiti kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću, odnosno sumnjom na preosjetljivost na sevofluran ili
na druge halogenovane anestetike (npr. hepatotoksičnost u anamnezi,
obično uključujući povišene enzime jetre, groznicu, leukocitozu i/ili
eozinofiliju, privremeno povezana sa primjenom anestezije jednim od ovih
anestetika).
Takođe je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom genetskom sklonošću
prema malignoj hipertermiji, odnosno sumnjom na takvu sklonost.
Sevofluran je takođe kontraindikovan kod svih pacijenata (odraslih i
djece) koji su podvrgnuti dentalnim procedurama van bolnice, odnosno
ambulante (vidjeti odjeljak 4.4).
Sevofluran je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je
kontraindikovana opšta anestezija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Sevofluran Baxter može uzrokovati depresiju disanja koju može
povećati premedikacija narkoticima ili drugim ljekovima koji izazivaju
depresiju disanja. Potreban je nadzor funkcije disanja i, po potrebi,
intervencija.
Lijek Sevofluran Baxter smiju primjenjivati samo osobe obučene za
davanje opšte anestezije. Oprema za održavanje prohodnosti disajnih
puteva, vještačkog disanja, primjenu kiseonika i cirkulatornu
reanimaciju mora biti trenutno dostupna. Mora se precizno znati
oslobođena koncentracija sevoflurana iz vaporizera (isparivača). Kako se
isparljivi anestetici razlikuju u svojim fizičkim karakteristikama,
sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibrisanih za sevofluran. Primjena opšte anestezije mora biti
individualno prilagođena na osnovu odgovora pacijenta. Stepen
hipotenzije i depresije disanja povećava se s povećanjem dubine
anestezije.
Prijavljeni su izolovani slučajevi produženja QT intervala, veoma
rijetko povezani sa aritmijama torsade de pointes (u izuzetnim
slučajevima, sa smrtnim ishodom). Sa oprezom treba pristupiti primjeni
sevoflurana kod osjetljivih pacijenata.
Zabilježeni su izolovani slučajevi ventrikularnih aritmija kod
pedijatrijskih pacijenata sa Pompe-ovom bolešću.
Potreban je oprez kod primjene opšte anestezije, uključujući i
sevofluran, kod pacijenata sa mitohondrijalnim bolestima.
Kod svih pacijenata koji se anesteziraju sevofluranom moraju se
konstantno pratiti parametri, kao što su elektrokardiogram (EKG), krvni
pritisak (KP), saturacija kiseonikom i vrijednost CO₂ u izdahnutom
vazduhu, u okruženju sa dostupnom punom opremom za oživljavanje i
osobljem obučenim za tehnike oživljavanja. Treba uzeti u obzir prisustvo
dodatnih faktora rizika (vidjeti odjeljak 4.8).
Tokom održavanja anestezije, porast koncentracije sevoflurana dovodi do
pada krvnog pritiska, u zavisnosti od doze. Pretjeran pad krvog pritiska
može biti povezan sa dubinom anestezije, i u tim slučajevima se može
korigovati snižavanjem koncentracije udahnutog sevoflurana. S posebnom
pažnjom treba pristupiti određivanju doziranja kod hipovolemičnih,
hipotenzivnih pacijenata ili kod pacijenata koji su na neki drugi način
hemodinamski kompromitovani, npr. zbog konkomitantne medikacije.
Da bi se izbjegla ishemija miokarda kod pacijenata sa koronarnom bolešću
srca, važno je održavanje hemodinamske stabilnosti, kao i kod svih
opštih anestetika.
Za vrijeme buđenja iz opšte anestezije, pacijenta treba pažljivo
nadzirati i detaljno procijeniti prije otpuštanja sa postanestezijske
njege. Kako se povratak svijesti nakon primjene sevoflurana uglavnom
dešava u roku od nekoliko minuta, nije ispitivan uticaj na intelektualnu
funkciju dva do tri dana nakon primjene anestezije. Kao i prilikom
primjene drugih anestetika, manje promjene u ponašanju mogu biti
prisutne nekoliko dana nakon primjene anestezije (vidjeti odjeljak 4.7).
Maligna hipertermija
Kod osjetljivih osoba, potentan inhalacioni anestetik (uključujući
sevofluran) može izazvati hipermetaboličko stanje skeletnog mišića, što
vodi povećanju potrebe za kiseonikom i izaziva pojavu kliničkog
sindroma, koji se označava kao maligna hipertermija. Klinički sindrom
signalizira se pojavom hiperkapnije, i može uključivati i ukočenost
mišića, tahikardiju, tahipneju, cijanozu, aritmiju i /ili nestabilan
krvni pritisak. Neki od ovih nespecifičnih znakova mogu da se jave i u
toku lake anestezije, akutne hipoksije, hiperkapnije i hipovolemije.
U kliničkim studijama, jedan slučaj maligne hipertermije je prijavljen.
Pored toga, bilo je postmarketinških prijavljenih slučajeva maligne
hipertermije. Neki od ovih slučajeva su bili i sa fatalnim ishodom
(vidjeti odjeljak 4.8).
Liječenje obuhvata obustavljanje primjene uzročnih agenasa (npr.
sevoflurana), intravensko davanje natrijum dantrolena (pogledati
informacije o lijeku za intravensku primjenu natrijum dantrolena za
dodatne informacije za zbrinjavanje pacijenta) i sprovođenje drugih
suportnih mjera. Takva terapija uključuje energične mjere da se tjelesna
temperatura vrati na normalnu vrijednost, podršku respiratornom i
cirkulatornom sistemu kao što je naznačeno, i rješavanje poremećaja
tečnosti, elektrolita i acido-bazne ravnoteže. Budući da se bubrežna
insuficijencija može pojaviti kao kasna komplikacija, treba nadzirati i
održavati izlučivanje urina, ukoliko je moguće.
Perioperativna hiperkalijemija
Primjena inhalacionih anestetika veoma rijetko je povezana sa povećanjem
vrijednosti serumskog kalijuma, što tokom postoperativnog perioda može
dovesti do srčanih aritmija i smrti kod pedijatrijskih pacijenata.
Ispostavlja se da su najranjiviji pacijenti sa latentnim ili manifestnim
neuromuskularnim bolestima, prije svega sa Duchenne-ovom mišićnom
distrofijom. Konkomitantna primjena sukcinilholina povezana je sa
većinom ovih slučajeva, ali ne sa svim. Kod ovih pacijenata se takođe
može javiti značajno povećanje serumskih nivoa kreatin kinaze, i u nekim
slučajevima, promjena konzistencije urina sa mioglobinurijom. Uprkos
sličnostima manifestacija sa malignom hipertermijom, nijedan od ovih
pacijenata nije pokazao znakove ili simptome ukočenosti mišića ili
hipermetaboličkog stanja. Preporučuje se rana i agresivna intervencija u
cilju liječenja hiperkalijemije i rezistentnih aritmija, kao i naknadna
evaluacija latentne neuromuskularne bolesti.
Funkcija jetre
Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi blage, umjerene i teške
post-operativne disfunkcije jetre ili hepatitisa (sa ili bez ikterusa)
tokom postmarketinškog praćenja.
Potrebna je klinička procjena kada se sevofluran koristi kod pacijenata
sa već postojećim problemima jetre ili kod pacijenata koji koriste
ljekove za koje je poznato da mogu izazvati poremećaj funkcije jetre
(vidjeti odjeljak 4.8).
Zabilježeno je da ponovljeno izlaganje anesteticima, halogenovanim
ugljovodonicima, u kratkom vremenskom periodu, posebno u intervalu
manjem od 3 mjeseca, može doći do povećanja rizika od oštećenja jetre.
Nadoknada isušenog CO₂ apsorbensa
Zabilježeni su rijetki slučajevi ekstremne toplote, pojave dima i/ili
spontanog zapaljenja aparata za anesteziju tokom istovremene primjene
sevoflurana sa isušenim CO₂ apsorbensom, posebno onim koji sadrži
kalijum hidroksid. Neočekivano kasni porast koncentracije udahnutog
sevoflurana ili neočekivano smanjenje koncentracije udahnutog
sevoflurana u odnosu na vrijednost na koju je podešen isparivač, može
biti znak pregrijavanja boce u kojoj se nalazi apsorbens CO₂.
Može doći do egzotermne reakcije uz razgradnju sevoflurana i stvaranje
proizvoda degradacije, kada se nakon dugotrajne upotrebe, apsorbens CO₂
u isparivaču isuši, kao rezultat protoka suvog gasa u sistemu.
Degradacioni proizvodi sevoflurana (metanol, formaldehid,
ugljen-monoksid, i jedinjenja A, B, C i D) uočeni su u respiratornoj
cirkulaciji eksperimentalnog aparata za anesteziju pri upotrebi isušenog
CO₂ apsorbensa i maksimalne koncentracije sevoflurana (8%), tokom
produženog vremena (≥ 2 sata). Koncentracije formaldehida koje su
primijećene u respiratornoj cirkulaciji tokom anestezije (pri upotrebi
apsorbensa koji sadrži natrijum hidroksid) bile su na nivoima za koje je
poznato da mogu izazvati blagu respiratornu iritaciju. Klinički značaj
degradacionih proizvoda, uočenih tokom primjene ovog ekstremnog
eksperimentalnog modela, nije poznat.
U nastavku su prijavljeni klinički podaci, koji su u vezi sa ovim
rijetkim, izolovanim slučajevima. Neuspjela ili neadekvatna indukcija
anestezije sevofluranom, znaci nadražaja disajnih puteva kod pacijenta,
kao što su: kašalj, desaturacija kiseonikom, povećan pritisak u disajnom
putu, otežana ventilacija, težak edem i eritem i povišeni nivoi
karboksihemoglobina su prijavljeni, a povezani sa ovim rijetkim
izolovanim slučajevima.
Ukoliko se primijeti da je toplota boce CO₂ apsorbensa previsoka,
potrebno je procijeniti kliničku situaciju i razmotriti isključivanje
pacijenta sa anestezije.
Ako nadležni ljekar posumnja da bi CO₂ apsorbens mogao biti isušen,
potrebno ga je zamijeniti prije primjene sevoflurana. Kod većine CO₂
apsorbenasa, isušenje ne mora obavezno pratiti promjena boje indikatora.
Zbog toga treba imati na umu da izostanak značajne promjene boje
indikatora ne mora obavezno biti znak dovoljne hidratacije. CO₂
apsorbensi se moraju redovno mijenjati nezavisno od boje indikatora.
Aparate za anesteziju treba potpuno isključiti nakon kliničke upotrebe,
a prije upotrebe treba provjeriti integritet pakovanja novog CO₂
apsorbensa i tokom upotrebe pratiti temperaturu boce u kojoj se nalazi
CO₂ apsorbens.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije primijećen uticaj na renalnu funkciju u kliničkim studijama,
uključujući pacijente kod kojih već postoji oštećenje bubrega. Zbog
malog broja pacijenata sa renalnom insuficijencijom koji su učestvovali
u studijama (početne vrijednosti kreatinina u serumu > 1,5 mg/dl),
bezbjednost primjene sevoflurana kod tih pacijenata nije u potpunosti
utvrđena. Stoga, do sticanja novih podataka, treba sa oprezom pristupiti
primjeni sevoflurana kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
U direktnom kontaktu sa CO₂ apsorbensima, sevofluran produkuje nisku
koncencentraciju jedinjenja A (pentafluoroizopropenil fluorometil etar
(PIFE)) i jedinjenje B u tragovima (pentafluorometoksi izopropil
fluorometil etar (PMFE)). Koncentracija jedinjenja A raste sa: porastom
temperature u boci, porastom koncentracije anestezije, padom brzine
protoka gasa i više sa porastom apsorbensa Baralyme, nego Soda lime
(vidjeti i odjeljak 5.). Koncentracije jedinjenja A, pronađenih u
rutinskoj kliničkoj praksi, prosječno iznose 19 ppm kod odraslih
(maksimum 32 ppm), pri upotrebi apsorbensa Soda lime. Iako je ograničeno
izlaganje sevofluranu u sistemima sa niskim protokom, nema dokaza da se
renalna disfunkcija može pripisati jedinjenju A.
Neurohirurgija
Pacijentima kod kojih postoji opasnost od povišenja intrakranijalnog
pritiska (IKP), sevofluran treba primijeniti oprezno uz odgovarajuće
mjere za snižavanje IKP-a, kao što je na primjer hiperventilacija.
Konvulzije
Zabilježeni su rijetki slučajevi pojave konvulzija povezanih sa
primjenom sevoflurana.
Upotreba sevoflurana povezana je sa pojavom konvulzija kod djece i
mlađih odraslih osoba, kao i kod odraslih, sa i bez predisponirajućih
faktora rizika. Neophodna je klinička procjena prije primjene
sevoflurana kod pacijenata sa rizikom od konvulzija. Kod djece treba
ograničiti dubinu anestezije. EEG (elektroencefalografija) može da
omogući optimizaciju doze sevoflurana i da pomogne da se izbjegne pojava
konvulzija kod pacijenata sa predispozicijom (vidjeti odjeljak 4.4 –
Pedijatrijska populacija).
Pedijatrijska populacija
Primjena sevoflurana povezana je sa pojavom konvulzija. Mnoge konvulzije
su se javile kod djece i mlađih odraslih osoba, već od 2 mjeseca
starosti, od kojih većina nije imala predisponirajuće faktore rizika.
Klinička procjena je neophodna prije primjene sevoflurana kod pacijenata
sa rizikom od konvulzija (vidjeti odjeljak 4.4. – Konvulzije).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Beta-simpatomimetici, kao što je izoprenalin, i alfa- i
beta-simpatomimetici, kao što su adrenalin i noradrenalin, moraju se
primjenjivati sa oprezom tokom narkoze sevofluranom, zbog mogućeg rizika
od ventrikularnih aritmija.
Neselektivni MAO-inhibitori: rizik od krize tokom operacije. Uopštena
preporuka je da se uzimanje obustavi 2 nedjelje prije operacije.
Sevofluran može dovesti do značajne hipotenzije kod pacijenata liječenih
antagonistima kalcijuma, posebno derivatima dihidropiridina.
Potreban je oprez kada se antagonisti kalcijuma primjenjuju istovremeno
sa inhalacionim anesteticima zbog rizika od aditivnog negativnog
inotropnog dejstva.
Istovremena primjena sukcinilholina i inhalacionih anestetika povezana
je s rijetkom pojavom porasta nivoa kalijuma u serumu, koja može dovesti
do srčanih aritmija i smrti kod pedijatrijskih pacijenata tokom
postoperativnog razdoblja.
Pokazano je da je upotreba sevoflurana bezbjedna i efikasna kada se
primjenjuje istovremeno sa različitim ljekovima koji se upotrebljavaju u
hirurškim intervencijama, kao što su ljekovi koji djeluju na CNS,
ljekovi koji djeluju na autonomni sistem, skeletni mišićni relaksansi,
antiinfektivni agensi, uključujući aminoglikozide, hormoni i sintetski
hormoni, krvni derivati i kardiovaskularni ljekovi, uključujući
epinefrin.
Epinefrin/Adrenalin
Sevofluran je sličan izofluranu kod osjetljivosti miokarda na aritmogeni
efekat egzogeno primijenjenog adrenalina.
Indirektni simpatomimetici
Postoji rizik od akutne hipertenzivne epizode prilikom istovremene
primjene sevoflurana i indirektnih simpatomimetika (amfetamin, efedrin).
Beta blokatori
Sevofluran može da poveća negativne inotropne, hronotropne i dromotropne
efekte beta blokatora (blokirajući kardiovaskularne kompenzatorne
mehanizme).
Verapamil
Zabilježen je poremećaj atrioventrikularne provodljivosti kada je
verapamil primijenjen istovremeno sa sevofluranom.
Induktori enzima CYP2E1
Ljekovi i supstance koje pojačavaju aktivnost citohrom P450 izoenzima
CYP2E1 (npr. izoniazid i alkohol) mogu povećati obim metaboličke
transformacije sevoflurana i dovesti do značajnog povećanja
koncentracije fluorida u plazmi. Istovremena primjena sevoflurana i
izoniazida može potencirati hepatotoksične efekte izoniazida.
Kantarion
Ozbiljna hipotenzija i odloženo buđenje iz anestezije halogenovanim
inhalacionim anesteticima prijavljeni su kod pacijenata koji su
dugotrajno uzimali kantarion.
Barbiturati
Primjena sevoflurana je kompatibilna sa primjenom barbiturata koji se
uobičajeno koriste tokom hirurških procedura.
Benzodiazepini i opioidi
Očekuje se da benzodiazepini i opioidi utiču na smanjenje vrijednosti
MAC sevoflurana, kao i kod drugih inhalacionih anestetika. Primjena
sevoflurana je kompatibilna sa primjenom benzodiazepina i opioida koji
se uobičajeno koriste tokom hirurških procedura.
Opioidi, kao što su alfentanil i sufentanil, korišćeni zajedno sa
sevofluranom, mogu dovesti do sinergičkog pada srčane frekvence, krvnog
pritiska i frekvence disanja.
Azot oksid
Vrijednosti MAC sevoflurana opadaju sa dodatkom azot oksida, kao što je
slučaj sa drugim halogenovanim inhalacionim anesteticima. Vrijednost MAC
se smanjuje približno 50% kod odraslih i približno 25% kod
pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2 – Održavanje
anestezije).
Neuromišićni blokatori
Kao i drugi inhalacioni anestetici, sevofluran utiče i na intenzitet i
na trajanje neuromišićne blokade nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa.
Kada se koristi kao dodatak alfentanil-N₂O anesteziji, sevofluran
potencira neuromišićni blok uzrokovan pankuronijumom, vekuronijumom ili
atrakurijumom. Prilagođavanje doza za ove mišićne relaksanse kada se
primjenjuju sa sevofluranom je slično kao u slučaju kada se koristi
izofluran. Efekat sevoflurana na sukcinilholin i dužinu depolarizujuće
neuromišićne blokade nije proučavan.
Smanjenje doze neuromišićnih relaksanasa tokom uvođenja u anesteziju
može odložiti nastanak uslova potrebnih za endotrahealnu intubaciju ili
izazvati neadekvatnu mišićnu relaksaciju, jer je potencijacija ljekova
za neuromuskularnu blokadu zabilježena nekoliko minuta nakon početka
primjene sevoflurana.
Od nedepolarizujućih ljekova, istražene su interakcije vekuronijuma,
pankuronijuma i atrakurijuma. U nedostatku specifičnih smjernica: (1) za
endotrahealnu intubaciju, ne smanjivati dozu nedepolarizujućih mišićnih
relaksanasa; i (2) tokom održavanja anestezije dozu nedepolarizujućih
mišićnih relaksanasa vjerovatno treba smanjiti u poređenju sa onom za
vrijeme N₂O/opioidne anestezije. Dodatne doze mišićnih relaksanasa treba
primijeniti u zavisnosti od odgovora na nervnu stimulaciju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Reproduktivne studije, sprovedene na pacovima i kunićima, pri
primijenjenim dozama do 1 MAC, nisu pokazale da postoji štetan uticaj na
fetus izazvan sevofluranom. Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane
studije na trudnicama, stoga sevofluran tokom trudnoće treba
primjenjivati samo ako postoji jasna potreba.
Studije na životinjama su potvrdile reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Trudovi i porođaj
U kliničkoj studiji je dokazana bezbjednost primjene sevoflurana za
majku i dijete tokom porođaja putem carskog reza. Bezbjednost primjene
sevoflurana tokom vaginalnog porođaja nije dokazana.
Sevofluran, kao i ostali inhalacioni agensi, ispoljava relaksantni
efekat na uterus sa pojačanim potencijalnim rizikom od intrauterine
hemoragije. Potrebno je izvršiti kliničku procjenu tokom upotrebe
anestezije u akušerskim stanjima.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se sevofluran ili njegovi metaboliti u majčino
mlijeko. Zbog nedostatka dokumentovanog iskustva, treba savjetovati
dojilje da prekinu dojenje u toku od 48 sati nakon primjene sevoflurana
i da odbace mlijeko izlučeno u tom periodu.
Plodnost
Reproduktivne studije sprovedene na pacovima i kunićima, pri
primijenjenim dozama do 1 MAC, nisu pokazala štetni efekat sevoflurana
na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kao i kod drugih anestetika, pacijente treba upozoriti da neko vrijeme
nakon opšte anestezije mogu imati smanjenu sposobnost za obavljanje
radnji koje zahtijevaju punu mentalnu budnost, kao što su upravljanje
vozilom ili opasnim mašinama (vidjeti odjeljak 4.4).
Pored toga, pacijenta treba upozoriti da ne smije upravljati vozilima
nakon anestezije sevofluranom u vremenskom razdoblju koje odredi
anesteziolog.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Slično drugim snažnim inhalacionim anesteticima, i sevofluran može
prouzrokovati dozno-zavisnu depresiju kardiovaskularnog i disajnog
sistema. Neželjene reakcije su uglavnom blagog ili umjerenog intenziteta
i prolazne su po dužini trajanja.
Mučnina, povraćanje i delirijum česta su neželjena dejstva u
postoperativnom periodu. Te pojave su uobičajene posljedice hirurške
procedure i opšte anestezije, a može ih prouzrokovati inhalacioni
anestetik, drugi ljekovi koji se daju za vrijeme operacije ili poslije
nje, kao i pacijentova reakcija na samu operaciju.
Najčešće zabilježene neželjene reakcije su sljedeće:
Kod odraslih pacijenata: hipotenzija, mučnina, povraćanje;
Kod starijih pacijenata: bradikardija, hipotenzija i mučnina; i
Kod pedijatrijskih pacijenata: agitacija, kašalj, povraćanje i mučnina.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Sve neželjene reakcije, kod kojih postoji vjerovatnoća da su u kliničkim
studijama i postmarketinškom praćenju bar vjerovatno povezane sa
primjenom sevoflurana, navedene su u sljedećoj tabeli prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa, preporučenim terminima i učestalosti.
Učestalost neželjenih reakcija definisana je na osnovu sljedeće
konvencije:
veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1 000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000),
uključujući izolovane slučajeve. Postmarketinške neželjene reakcije
prijavljuju se dobrovoljno od strane populacije sa nepoznatom stopom
izloženosti. Prema tome, nije moguće procijeniti pravu incidencu
neželjenih događaja a frekvenca je “nepoznata”. Vrsta, ozbiljnost i
frekvenca neželjenih reakcija kod pacijenata koji su primali sevofluran
u kliničkim studijama, bile su uporedive sa neželjenim reakcijama kod
pacijenata koji su dobijali referentni lijek.
Podaci o neželjenim reakcijama dobijeni iz kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2. Sažetak najučestalijih neželjenih dejstava sevoflurana iz kliničkih |
| studija i postmarketinškog praćenja |
+:========================+:========================+:==============================+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji imunog | nepoznata | anafilaktičke reakcije¹ |
| sistema | | |
| | | anafilaktoidne reakcije |
| | | |
| | | preosjetljvost¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | veoma često | agitacija |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | somnolencija |
| sistema | | |
| | nepoznata | vrtoglavica |
| | | |
| | | glavobolja |
| | | |
| | | konvulzije^(2,3) |
| | | |
| | | distonija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | veoma često | bradikardija |
| | | |
| | često | tahikardija |
| | | |
| | povremeno | kompletan atrioventrikularni |
| | | blok |
| | nepoznata | |
| | | zastoj srca⁴ |
| | | |
| | | produžen QT intervala povezan |
| | | sa torsades de pointes |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često | hipotenzija |
| | | |
| | često | hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | veoma često | kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | često | respiratorni poremećaji |
| | | |
| | nepoznata | laringospazam |
| | | |
| | | bronshospazam |
| | | |
| | | dispneja¹ |
| | | |
| | | zviždanje u grudima¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma često | mučnina |
| poremećaji | | |
| | često | povraćanje |
| | | |
| | | hipersekrecija salivarnih |
| | | žlijezda |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | nepoznata | hepatitis¹ ² |
| poremećaji | | |
| | | insuficijencija jetre¹ ² |
| | | |
| | | nekroza jetre¹ ² |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | nepoznata | kontaktni dermatitis¹ |
| potkožnog tkiva | | |
| | | pruritus |
| | | |
| | | osip¹ |
| | | |
| | | oticanje lica¹ |
| | | |
| | | urtikarija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često | drhtavica |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | nepoznata | pireksija |
| | | |
| | | nelagodnost u grudima¹ |
| | | |
| | | maligna hipertermija^(1,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Laboratorijska | često | abnormalan nivo glukoze u |
| ispitivanja | | krvi |
| | | |
| | | abnormalni rezultati |
| | | ispitivanja funkcije jetre⁵ |
| | | |
| | | abnormalan broj bijelih |
| | | krvnih ćelija |
| | | |
| | | povišen nivo fluorida¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Povrede, trovanja i | često | hipotermija |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
¹ Vidjeti odjeljak 4.8 – Opis odabranih neželjenih reakcija
² Vidjeti odjeljak 4.4
³ Vidjeti odjeljak 4.8 – Pedijatrijska populacija
⁴ Veoma rijetke su postmarketinške prijave srčanog zastoja vezanog za
primjenu sevoflurana
⁵ Zabilježeni su povremeni slučajevi prolaznih promjena u ispitivanjima
hepatične funkcije kod primjene sevoflurana i referentnih ljekova.
U toku anestezije sevofluranom zabilježene su aritmije, uključujući
ventrikularne aritmije.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Prolazno povećanje nivoa neorganskog fluorida u serumu može se javiti
tokom i nakon anestezije sevofluranom. Koncentracija neorganskog
fluorida dostiže maksimum tokom 2 sata od završetka anestezije
sevofluranom i u roku od 48 sati vraćaju se na preoperativne
vrijednosti. U kliničkim ispitivanjima, povišene vrijednosti fluorida
nisu bile povezane sa oštećenjem renalne funkcije.
Postoje rijetke prijave postoperativnog hepatitisa. Osim toga,
zabilježene su rijetke postmarketinške prijave insuficijencije i nekroze
jetre, povezane sa primjenom potentnih inhalacionih anestetika,
uključujući sevofluran. Ipak, stvarna incidenca i veza primjene
sevoflurana sa ovim događajima ne može biti sa sigurnošću utvrđena
(vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljeni su rijetki slučajevi pojave preosjetljivosti (uključujući
kontaktni dermatitis, osip, dispneju, zviždanje u grudima, nelagodnost u
grudima, otok lica ili anafilaktičku reakciju), posebno nakon dugotrajne
izloženosti inhalacionim anesteticima na radnom mjestu, uključujući i
sevofluran.
Kod osjetljivih osoba, potentni inhalacioni anestetik može izazvati
hipermetaboličko stanje u skeletnim mišićima, zbog kojeg se povećavaju
potrebe za kiseonikom. Ovaj klinički sindrom poznat je pod nazivom
maligna hipertermija (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Primjena sevoflurana povezana je sa pojavom konvulzija.Većina slučajeva
zabilježena je kod djece i mlađih odraslih osoba, počev od 2 mjeseca
starosti, od kojih većina nije imala predisponirajuće faktore rizika.
Klinička procjena je neophodna kada se sevofluran koristi kod pacijenata
kod kojih postoji rizik od konvulzija (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, potrebno je preduzeti sljedeće mjere: treba
obustaviti primjenu sevoflurana, osigurati prohodnost disajnih puteva i
uspostaviti disanje uz vještačku ili kontrolisanu ventilaciju s dodatkom
čistog kiseonika i održavati zadovoljavajuću kardiovaskularnu funkciju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anestetik, opšti; halogenovani ugljovodonici.
ATC kod: N01AB08.
Klinički efekti sevoflurana se brzo mijenjaju pri svakoj promjeni
inhalirane koncentracije.
Korišćenjem generisanih podataka dobijenih meta-analizom u kliničkim
studijama procijenjen je povratak kognitivne funkcije i motorne
koordinacije u poređenju sa referentnim ljekovima. Pacijenti koji su
primali sevofluran postigli su nivo potreban za otpuštanje iz sobe za
oporavak značajno ranije u poređenju sa pacijentima koji su primali
referentni lijek.
Kardiovaskularni efekti
Kao i drugi inhalacioni anestetici, sevofluran uzrokuje dozno-zavisnu
depresiju kardiovaskularne funkcije.
Efekti na nervni sistem
Nisu zabilježeni podaci o konvulzijama tokom programa kliničkog razvoja.
Sevofluran nema stimulativno dejstvo na simpatički nervni sistem. Ima
minimalno dejstvo na IKT (intrakranijalni pritisak) i ne mijenja
pacijentovu reakciju na CO₂. Zbog toga pacijentima kod kojih postoji
opasnost od povišenja intrakranijalnog pritiska sevofluran treba davati
oprezno uz odgovarajuće mjere za snižavanje IKT-a, kao što je, na
primjer, hiperventilacija.
5.2. Farmakokinetički podaci
Zbog slabe rastvorljivosti sevoflurana u krvi, njegove alveolarne
koncentracije ubrzano rastu nakon uvođenja anestetika i jednako brzo
opadaju nakon prekida inhalacije. Ovo je potvrđeno u kliničkoj studiji u
kojoj su mjerene koncentracije udahnutog i krajnja koncentracija
halogenovanog anestetika (F_(I) i F_(A)). Vrijednost F_(A)/F_(I)
(wash-in) tokom 30 minuta za sevofluran je iznosila 0,85, a za izofluran
0,73. Odnos koncentracija, F_(A)/F_(I) (wash-in) bio je veći za
sevofluran nego za izofluran u svim vremenskim tačkama. Odnos
koncentracija F_(A)/F_(AO) (wash-out) na 5 minuta je 0,15 za sevofluran,
a 0,22 za izofluran.
U ljudskom organizmu se manje od 5% resorbovanog sevoflurana metaboliše
u jetri do heksafluoroizopropanola (HFIP) sa oslobađanjem neorganskog
fluorida i ugljen dioksida (ili fragmenta sa jednim ugljenikovim
atomom). Jednom formiran (HFIP) se brzo konjuguje sa glukuronskom
kiselinom i izlučuje se urinom.
Brza i ekstenzivna eliminacija sevoflurana putem pluća smanjuje njegovu
količinu koja se može metabolisati. Metabolizam sevoflurana ne može biti
iniciran barbituratima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Rezultati studija koje su izvođene na psima pokazuju da sevofluran ne
uzrokuje sindrom „koronarne krađe“ i ne pogoršava postojeću ishemiju
miokarda.
Studije na životinjama pokazuju da se cirkulacija kroz jetru i bubrege
dobro održava sa sevofluranom.
Sevofluran smanjuje moždano metabolisanje kiseonika (engl. cerebral
metabolic rate for oxygen, CMRO₂) na način sličan kao izofluran. Pri
koncentracijama od oko 2,0 MAC zapaža se približno 50%-tno smanjenje
CMRO₂. Ispitivanja na životinjama pokazala su da sevofluran nema
značajnijeg uticaja na moždanu cirkulaciju.
Kod životinja sevofluran značajno smanjuje elektroencefalografsku (EEG)
moždanu aktivnost, slično ekvipotentnim dozama izoflurana. Nema podataka
o tome da je primjena sevoflurana praćena epileptiformnim aktivnostima
tokom normokapnije ili hipokapnije. Za razliku od enflurana, pokušaji da
se ritmičkim zvučnim nadražajima izazovu epileptiformne promjene u EEG-u
tokom hipokapnije dali su negativne rezultate.
Objavljene studije na životinjama (uključujući primate) u dozama koje se
koriste kod lakše do umjerene anestezije, pokazala su da upotreba
anestetičkih sredstava tokom perioda brzog rasta mozga ili sinaptogeneze
dovodi do gubitka ćelija mozga u tokom razvoja, koji mogu biti povezani
sa produženim kognitivnim nedostacima. Klinički značaj ovih nekliničkih
nalaza nije poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
U kliničkoj praksi, pri neposrednom kontaktu sa CO₂ apsorbensima (Soda
lajm i barijum hidroksid lajm) u uređajima za anesteziju može doći do
hemijske razgradnje sevoflurana uz nastajanje malih količina jedinjenja
A (pentafluoroizopropenil fluorometil etar (PIFE)) i jedinjenja B
(pentafluorometoksi izopropil fluorometil etar (PMFE)) u tragovima.
Interakcija sa CO₂ apsorbensima nije karakteristična samo za sevofluran.
Stvaranje produkata razgradnje odvija se u prisutnosti jake baze
(kalijum hidroksid, KOH i/ili natrijum hidroksid, NaOH) pri čemu dolazi
do gubitka vodonikovog protona iz molekula sevoflurana uz nastajanje
alkena (jedinjenja A). Nije potrebno prilagođavanje doze ili promjena
kliničke prakse kada se koriste uređaji za anesteziju.
Kada se koristi barijum hidroksid lajm dobijaju se više koncentracije
jedinjenja A, nego pri upotrebi soda lajm.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih uslova čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Aluminijumska boca od 250 ml, obložena zaštitnim lakom od epoksifenolne
smole s unutrašnje strane i sa plastičnim zatvaračem sa navojem
obloženim politetrafluoretilenom (PTFE) sa unutrašnje strane.
Veličina pakovanja: 6 boca.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibrisanih za sevofluran, uz upotrebu sistema punjenja projektovanih
za primjenu sa isparivačima za sevofluran, odnosno drugih sistema
punjenja pogodnih za isparivače posebno kalibrisane za sevofluran. Samo
isparivači za koje je pokazano da su kompatibilni sa ovim lijekom treba
da se koriste za primjenu sevoflurana. Pokazalo se da sevofluran
podliježe degradaciji u prisustvu jake Lewis-ove kiseline koja se može
formirati na metalnim ili staklenim površinama pod nepovoljnim
okolnostima, pa se zbog toga mora izbjegavati upotreba isparivača koji
sadrže takvu jaku Lewisovu kiselinu ili je mogu formirati pod normalnim
uslovima upotrebe.
Ne smije se dozvoliti da se apsorbens ugljen dioksid osuši kada se
upotrebljava inhalacioni anestetik. Ako postoji sumnja da će se CO₂
apsorbens dehidrirati, mora se zamijeniti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P. d.o.o.
Kosić, Stari put bb
Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
▲ Sevofluran Baxter, para za inhalaciju, tečnost, 100 %, boca, 6x250 ml:
2030/20/1229 - 3848
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
▲ Sevofluran Baxter, para za inhalaciju, tečnost, 100 %, boca, 6x250 ml:
27.11.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2020. godine
1. NAZIV LIJEKA
▲ Sevofluran Baxter, 100 %, para za inhalaciju, tečnost
INN: sevofluran
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lijek sadrži 100 % sevofluran.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Para za inhalaciju, tečnost.
Bistra, bezbojna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sevofluran je indikovan za uvođenje i održavanje opšte anestezije kod
odraslih pacijenata i djece. Upotreba sevoflurana kao dentalne
anestezije je ograničeno samo na bolničke i ambulantne hirurške
procedure (vidjeti odjeljak 4.3).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Premedikaciju treba birati prema individualnim potrebama pacijenta i
prema procjeni anesteziloga.
Način primjene
Hirurška anestezija:
Sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibrisanih za sevofluran, kako bi se mogla vršiti precizna kontrola
koncentracije primijenjenog anestetika. Minimalne alveolarne
koncentracije (MAC, od engl. minimum alveolar concentration) za
sevofluran se smanjuju u skladu sa godištem pacijenta i dodatkom azot
oksida. U Tabeli 1. su navedene prosječne vrijednosti MAC za različite
starosne grupe.
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Starost pacijenta | Sevofluran | Sevofluran |
| | | |
| (godine) | u kiseoniku | u 65% N₂O/35%O₂ |
+:========================:+:========================:+:========================:+
| Tabela 1. MAC vrijednosti za odrasle i djecu u zavisnosti od starosti |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 0 - 1 mjesec* | 3,3% | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 1 - < 6 mjeseci | 3,0% | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 6 mjeseci - < 3 godine | 2,8% | 2,0%** |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 3 - 12 | 2,5% | |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 25 | 2,6% | 1,4% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 40 | 2,1% | 1,1% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 60 | 1,7% | 0,9% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 80 | 1,4% | 0,7% |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| * Novorođenčad pune gestacijske starosti. MAC kod nedonoščadi nije određen. |
| |
| ** Kod djece uzrasta od 1 - <3 godine, primjenjivana je koncentracija od 60% |
| N₂O/40% O₂. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Sevofluran je sličan izofluranu u senzibilizaciji miokarda na aritmogene
efekte egzogeno primijenjenog adrenalina.
Indukcija anestezije
Doza se određuje individualno i titrira do željenog nivoa, u skladu sa
uzrastom pacijenta i njegovim kliničkim statusom. Prije inhalacije
sevoflurana se mogu primijeniti barbiturat kratkotrajnog dejstva ili
neki drugi intravenski lijek za uvođenje u anesteziju. Indukcija
sevofluranom može se postići sa kiseonikom ili u kombinaciji sa smješom
kiseonik/azot oksid. Hirurška anestezija se postiže i kod odraslih i kod
djece za manje od 2 minuta udisanjem koncentracija sevoflurana do 8%.
Održavanje anestezije
Za održavanje hirurške anestezije su obično dovoljne koncentracije
sevoflurana od 0,5 do 3% u smješi sa azot oksidom ili bez njega.
Buđenje
Buđenje iz anestezije izazvane sevofluranom obično je kratkotrajno, pa
pacijentima treba ubrzo po prestanku anestezije primijeniti
postoperativni analgetik.
Starije osobe
MAC se smanjuje sa godinama starosti. Prosječna koncentracija
sevoflurana potrebna za postizanje MAC vrijednosti kod osobe starosti 80
godina predstavlja otprilike 50% koncentracije koja je neophodna za isti
efekat kod osobe starosti 20 godina.
Pedijatrijska populacija
Vidjeti Tabelu 1 za vrijednosti MAC za pedijatrijske pacijente u
zavisnosti od starosne dobi.
4.3. Kontraindikacije
Sevofluran ne treba koristiti kod pacijenata sa poznatom
preosjetljivošću, odnosno sumnjom na preosjetljivost na sevofluran ili
na druge halogenovane anestetike (npr. hepatotoksičnost u anamnezi,
obično uključujući povišene enzime jetre, groznicu, leukocitozu i/ili
eozinofiliju, privremeno povezana sa primjenom anestezije jednim od ovih
anestetika).
Takođe je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom genetskom sklonošću
prema malignoj hipertermiji, odnosno sumnjom na takvu sklonost.
Sevofluran je takođe kontraindikovan kod svih pacijenata (odraslih i
djece) koji su podvrgnuti dentalnim procedurama van bolnice, odnosno
ambulante (vidjeti odjeljak 4.4).
Sevofluran je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je
kontraindikovana opšta anestezija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Sevofluran Baxter može uzrokovati depresiju disanja koju može
povećati premedikacija narkoticima ili drugim ljekovima koji izazivaju
depresiju disanja. Potreban je nadzor funkcije disanja i, po potrebi,
intervencija.
Lijek Sevofluran Baxter smiju primjenjivati samo osobe obučene za
davanje opšte anestezije. Oprema za održavanje prohodnosti disajnih
puteva, vještačkog disanja, primjenu kiseonika i cirkulatornu
reanimaciju mora biti trenutno dostupna. Mora se precizno znati
oslobođena koncentracija sevoflurana iz vaporizera (isparivača). Kako se
isparljivi anestetici razlikuju u svojim fizičkim karakteristikama,
sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibrisanih za sevofluran. Primjena opšte anestezije mora biti
individualno prilagođena na osnovu odgovora pacijenta. Stepen
hipotenzije i depresije disanja povećava se s povećanjem dubine
anestezije.
Prijavljeni su izolovani slučajevi produženja QT intervala, veoma
rijetko povezani sa aritmijama torsade de pointes (u izuzetnim
slučajevima, sa smrtnim ishodom). Sa oprezom treba pristupiti primjeni
sevoflurana kod osjetljivih pacijenata.
Zabilježeni su izolovani slučajevi ventrikularnih aritmija kod
pedijatrijskih pacijenata sa Pompe-ovom bolešću.
Potreban je oprez kod primjene opšte anestezije, uključujući i
sevofluran, kod pacijenata sa mitohondrijalnim bolestima.
Kod svih pacijenata koji se anesteziraju sevofluranom moraju se
konstantno pratiti parametri, kao što su elektrokardiogram (EKG), krvni
pritisak (KP), saturacija kiseonikom i vrijednost CO₂ u izdahnutom
vazduhu, u okruženju sa dostupnom punom opremom za oživljavanje i
osobljem obučenim za tehnike oživljavanja. Treba uzeti u obzir prisustvo
dodatnih faktora rizika (vidjeti odjeljak 4.8).
Tokom održavanja anestezije, porast koncentracije sevoflurana dovodi do
pada krvnog pritiska, u zavisnosti od doze. Pretjeran pad krvog pritiska
može biti povezan sa dubinom anestezije, i u tim slučajevima se može
korigovati snižavanjem koncentracije udahnutog sevoflurana. S posebnom
pažnjom treba pristupiti određivanju doziranja kod hipovolemičnih,
hipotenzivnih pacijenata ili kod pacijenata koji su na neki drugi način
hemodinamski kompromitovani, npr. zbog konkomitantne medikacije.
Da bi se izbjegla ishemija miokarda kod pacijenata sa koronarnom bolešću
srca, važno je održavanje hemodinamske stabilnosti, kao i kod svih
opštih anestetika.
Za vrijeme buđenja iz opšte anestezije, pacijenta treba pažljivo
nadzirati i detaljno procijeniti prije otpuštanja sa postanestezijske
njege. Kako se povratak svijesti nakon primjene sevoflurana uglavnom
dešava u roku od nekoliko minuta, nije ispitivan uticaj na intelektualnu
funkciju dva do tri dana nakon primjene anestezije. Kao i prilikom
primjene drugih anestetika, manje promjene u ponašanju mogu biti
prisutne nekoliko dana nakon primjene anestezije (vidjeti odjeljak 4.7).
Maligna hipertermija
Kod osjetljivih osoba, potentan inhalacioni anestetik (uključujući
sevofluran) može izazvati hipermetaboličko stanje skeletnog mišića, što
vodi povećanju potrebe za kiseonikom i izaziva pojavu kliničkog
sindroma, koji se označava kao maligna hipertermija. Klinički sindrom
signalizira se pojavom hiperkapnije, i može uključivati i ukočenost
mišića, tahikardiju, tahipneju, cijanozu, aritmiju i /ili nestabilan
krvni pritisak. Neki od ovih nespecifičnih znakova mogu da se jave i u
toku lake anestezije, akutne hipoksije, hiperkapnije i hipovolemije.
U kliničkim studijama, jedan slučaj maligne hipertermije je prijavljen.
Pored toga, bilo je postmarketinških prijavljenih slučajeva maligne
hipertermije. Neki od ovih slučajeva su bili i sa fatalnim ishodom
(vidjeti odjeljak 4.8).
Liječenje obuhvata obustavljanje primjene uzročnih agenasa (npr.
sevoflurana), intravensko davanje natrijum dantrolena (pogledati
informacije o lijeku za intravensku primjenu natrijum dantrolena za
dodatne informacije za zbrinjavanje pacijenta) i sprovođenje drugih
suportnih mjera. Takva terapija uključuje energične mjere da se tjelesna
temperatura vrati na normalnu vrijednost, podršku respiratornom i
cirkulatornom sistemu kao što je naznačeno, i rješavanje poremećaja
tečnosti, elektrolita i acido-bazne ravnoteže. Budući da se bubrežna
insuficijencija može pojaviti kao kasna komplikacija, treba nadzirati i
održavati izlučivanje urina, ukoliko je moguće.
Perioperativna hiperkalijemija
Primjena inhalacionih anestetika veoma rijetko je povezana sa povećanjem
vrijednosti serumskog kalijuma, što tokom postoperativnog perioda može
dovesti do srčanih aritmija i smrti kod pedijatrijskih pacijenata.
Ispostavlja se da su najranjiviji pacijenti sa latentnim ili manifestnim
neuromuskularnim bolestima, prije svega sa Duchenne-ovom mišićnom
distrofijom. Konkomitantna primjena sukcinilholina povezana je sa
većinom ovih slučajeva, ali ne sa svim. Kod ovih pacijenata se takođe
može javiti značajno povećanje serumskih nivoa kreatin kinaze, i u nekim
slučajevima, promjena konzistencije urina sa mioglobinurijom. Uprkos
sličnostima manifestacija sa malignom hipertermijom, nijedan od ovih
pacijenata nije pokazao znakove ili simptome ukočenosti mišića ili
hipermetaboličkog stanja. Preporučuje se rana i agresivna intervencija u
cilju liječenja hiperkalijemije i rezistentnih aritmija, kao i naknadna
evaluacija latentne neuromuskularne bolesti.
Funkcija jetre
Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi blage, umjerene i teške
post-operativne disfunkcije jetre ili hepatitisa (sa ili bez ikterusa)
tokom postmarketinškog praćenja.
Potrebna je klinička procjena kada se sevofluran koristi kod pacijenata
sa već postojećim problemima jetre ili kod pacijenata koji koriste
ljekove za koje je poznato da mogu izazvati poremećaj funkcije jetre
(vidjeti odjeljak 4.8).
Zabilježeno je da ponovljeno izlaganje anesteticima, halogenovanim
ugljovodonicima, u kratkom vremenskom periodu, posebno u intervalu
manjem od 3 mjeseca, može doći do povećanja rizika od oštećenja jetre.
Nadoknada isušenog CO₂ apsorbensa
Zabilježeni su rijetki slučajevi ekstremne toplote, pojave dima i/ili
spontanog zapaljenja aparata za anesteziju tokom istovremene primjene
sevoflurana sa isušenim CO₂ apsorbensom, posebno onim koji sadrži
kalijum hidroksid. Neočekivano kasni porast koncentracije udahnutog
sevoflurana ili neočekivano smanjenje koncentracije udahnutog
sevoflurana u odnosu na vrijednost na koju je podešen isparivač, može
biti znak pregrijavanja boce u kojoj se nalazi apsorbens CO₂.
Može doći do egzotermne reakcije uz razgradnju sevoflurana i stvaranje
proizvoda degradacije, kada se nakon dugotrajne upotrebe, apsorbens CO₂
u isparivaču isuši, kao rezultat protoka suvog gasa u sistemu.
Degradacioni proizvodi sevoflurana (metanol, formaldehid,
ugljen-monoksid, i jedinjenja A, B, C i D) uočeni su u respiratornoj
cirkulaciji eksperimentalnog aparata za anesteziju pri upotrebi isušenog
CO₂ apsorbensa i maksimalne koncentracije sevoflurana (8%), tokom
produženog vremena (≥ 2 sata). Koncentracije formaldehida koje su
primijećene u respiratornoj cirkulaciji tokom anestezije (pri upotrebi
apsorbensa koji sadrži natrijum hidroksid) bile su na nivoima za koje je
poznato da mogu izazvati blagu respiratornu iritaciju. Klinički značaj
degradacionih proizvoda, uočenih tokom primjene ovog ekstremnog
eksperimentalnog modela, nije poznat.
U nastavku su prijavljeni klinički podaci, koji su u vezi sa ovim
rijetkim, izolovanim slučajevima. Neuspjela ili neadekvatna indukcija
anestezije sevofluranom, znaci nadražaja disajnih puteva kod pacijenta,
kao što su: kašalj, desaturacija kiseonikom, povećan pritisak u disajnom
putu, otežana ventilacija, težak edem i eritem i povišeni nivoi
karboksihemoglobina su prijavljeni, a povezani sa ovim rijetkim
izolovanim slučajevima.
Ukoliko se primijeti da je toplota boce CO₂ apsorbensa previsoka,
potrebno je procijeniti kliničku situaciju i razmotriti isključivanje
pacijenta sa anestezije.
Ako nadležni ljekar posumnja da bi CO₂ apsorbens mogao biti isušen,
potrebno ga je zamijeniti prije primjene sevoflurana. Kod većine CO₂
apsorbenasa, isušenje ne mora obavezno pratiti promjena boje indikatora.
Zbog toga treba imati na umu da izostanak značajne promjene boje
indikatora ne mora obavezno biti znak dovoljne hidratacije. CO₂
apsorbensi se moraju redovno mijenjati nezavisno od boje indikatora.
Aparate za anesteziju treba potpuno isključiti nakon kliničke upotrebe,
a prije upotrebe treba provjeriti integritet pakovanja novog CO₂
apsorbensa i tokom upotrebe pratiti temperaturu boce u kojoj se nalazi
CO₂ apsorbens.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije primijećen uticaj na renalnu funkciju u kliničkim studijama,
uključujući pacijente kod kojih već postoji oštećenje bubrega. Zbog
malog broja pacijenata sa renalnom insuficijencijom koji su učestvovali
u studijama (početne vrijednosti kreatinina u serumu > 1,5 mg/dl),
bezbjednost primjene sevoflurana kod tih pacijenata nije u potpunosti
utvrđena. Stoga, do sticanja novih podataka, treba sa oprezom pristupiti
primjeni sevoflurana kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
U direktnom kontaktu sa CO₂ apsorbensima, sevofluran produkuje nisku
koncencentraciju jedinjenja A (pentafluoroizopropenil fluorometil etar
(PIFE)) i jedinjenje B u tragovima (pentafluorometoksi izopropil
fluorometil etar (PMFE)). Koncentracija jedinjenja A raste sa: porastom
temperature u boci, porastom koncentracije anestezije, padom brzine
protoka gasa i više sa porastom apsorbensa Baralyme, nego Soda lime
(vidjeti i odjeljak 5.). Koncentracije jedinjenja A, pronađenih u
rutinskoj kliničkoj praksi, prosječno iznose 19 ppm kod odraslih
(maksimum 32 ppm), pri upotrebi apsorbensa Soda lime. Iako je ograničeno
izlaganje sevofluranu u sistemima sa niskim protokom, nema dokaza da se
renalna disfunkcija može pripisati jedinjenju A.
Neurohirurgija
Pacijentima kod kojih postoji opasnost od povišenja intrakranijalnog
pritiska (IKP), sevofluran treba primijeniti oprezno uz odgovarajuće
mjere za snižavanje IKP-a, kao što je na primjer hiperventilacija.
Konvulzije
Zabilježeni su rijetki slučajevi pojave konvulzija povezanih sa
primjenom sevoflurana.
Upotreba sevoflurana povezana je sa pojavom konvulzija kod djece i
mlađih odraslih osoba, kao i kod odraslih, sa i bez predisponirajućih
faktora rizika. Neophodna je klinička procjena prije primjene
sevoflurana kod pacijenata sa rizikom od konvulzija. Kod djece treba
ograničiti dubinu anestezije. EEG (elektroencefalografija) može da
omogući optimizaciju doze sevoflurana i da pomogne da se izbjegne pojava
konvulzija kod pacijenata sa predispozicijom (vidjeti odjeljak 4.4 –
Pedijatrijska populacija).
Pedijatrijska populacija
Primjena sevoflurana povezana je sa pojavom konvulzija. Mnoge konvulzije
su se javile kod djece i mlađih odraslih osoba, već od 2 mjeseca
starosti, od kojih većina nije imala predisponirajuće faktore rizika.
Klinička procjena je neophodna prije primjene sevoflurana kod pacijenata
sa rizikom od konvulzija (vidjeti odjeljak 4.4. – Konvulzije).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Beta-simpatomimetici, kao što je izoprenalin, i alfa- i
beta-simpatomimetici, kao što su adrenalin i noradrenalin, moraju se
primjenjivati sa oprezom tokom narkoze sevofluranom, zbog mogućeg rizika
od ventrikularnih aritmija.
Neselektivni MAO-inhibitori: rizik od krize tokom operacije. Uopštena
preporuka je da se uzimanje obustavi 2 nedjelje prije operacije.
Sevofluran može dovesti do značajne hipotenzije kod pacijenata liječenih
antagonistima kalcijuma, posebno derivatima dihidropiridina.
Potreban je oprez kada se antagonisti kalcijuma primjenjuju istovremeno
sa inhalacionim anesteticima zbog rizika od aditivnog negativnog
inotropnog dejstva.
Istovremena primjena sukcinilholina i inhalacionih anestetika povezana
je s rijetkom pojavom porasta nivoa kalijuma u serumu, koja može dovesti
do srčanih aritmija i smrti kod pedijatrijskih pacijenata tokom
postoperativnog razdoblja.
Pokazano je da je upotreba sevoflurana bezbjedna i efikasna kada se
primjenjuje istovremeno sa različitim ljekovima koji se upotrebljavaju u
hirurškim intervencijama, kao što su ljekovi koji djeluju na CNS,
ljekovi koji djeluju na autonomni sistem, skeletni mišićni relaksansi,
antiinfektivni agensi, uključujući aminoglikozide, hormoni i sintetski
hormoni, krvni derivati i kardiovaskularni ljekovi, uključujući
epinefrin.
Epinefrin/Adrenalin
Sevofluran je sličan izofluranu kod osjetljivosti miokarda na aritmogeni
efekat egzogeno primijenjenog adrenalina.
Indirektni simpatomimetici
Postoji rizik od akutne hipertenzivne epizode prilikom istovremene
primjene sevoflurana i indirektnih simpatomimetika (amfetamin, efedrin).
Beta blokatori
Sevofluran može da poveća negativne inotropne, hronotropne i dromotropne
efekte beta blokatora (blokirajući kardiovaskularne kompenzatorne
mehanizme).
Verapamil
Zabilježen je poremećaj atrioventrikularne provodljivosti kada je
verapamil primijenjen istovremeno sa sevofluranom.
Induktori enzima CYP2E1
Ljekovi i supstance koje pojačavaju aktivnost citohrom P450 izoenzima
CYP2E1 (npr. izoniazid i alkohol) mogu povećati obim metaboličke
transformacije sevoflurana i dovesti do značajnog povećanja
koncentracije fluorida u plazmi. Istovremena primjena sevoflurana i
izoniazida može potencirati hepatotoksične efekte izoniazida.
Kantarion
Ozbiljna hipotenzija i odloženo buđenje iz anestezije halogenovanim
inhalacionim anesteticima prijavljeni su kod pacijenata koji su
dugotrajno uzimali kantarion.
Barbiturati
Primjena sevoflurana je kompatibilna sa primjenom barbiturata koji se
uobičajeno koriste tokom hirurških procedura.
Benzodiazepini i opioidi
Očekuje se da benzodiazepini i opioidi utiču na smanjenje vrijednosti
MAC sevoflurana, kao i kod drugih inhalacionih anestetika. Primjena
sevoflurana je kompatibilna sa primjenom benzodiazepina i opioida koji
se uobičajeno koriste tokom hirurških procedura.
Opioidi, kao što su alfentanil i sufentanil, korišćeni zajedno sa
sevofluranom, mogu dovesti do sinergičkog pada srčane frekvence, krvnog
pritiska i frekvence disanja.
Azot oksid
Vrijednosti MAC sevoflurana opadaju sa dodatkom azot oksida, kao što je
slučaj sa drugim halogenovanim inhalacionim anesteticima. Vrijednost MAC
se smanjuje približno 50% kod odraslih i približno 25% kod
pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2 – Održavanje
anestezije).
Neuromišićni blokatori
Kao i drugi inhalacioni anestetici, sevofluran utiče i na intenzitet i
na trajanje neuromišićne blokade nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa.
Kada se koristi kao dodatak alfentanil-N₂O anesteziji, sevofluran
potencira neuromišićni blok uzrokovan pankuronijumom, vekuronijumom ili
atrakurijumom. Prilagođavanje doza za ove mišićne relaksanse kada se
primjenjuju sa sevofluranom je slično kao u slučaju kada se koristi
izofluran. Efekat sevoflurana na sukcinilholin i dužinu depolarizujuće
neuromišićne blokade nije proučavan.
Smanjenje doze neuromišićnih relaksanasa tokom uvođenja u anesteziju
može odložiti nastanak uslova potrebnih za endotrahealnu intubaciju ili
izazvati neadekvatnu mišićnu relaksaciju, jer je potencijacija ljekova
za neuromuskularnu blokadu zabilježena nekoliko minuta nakon početka
primjene sevoflurana.
Od nedepolarizujućih ljekova, istražene su interakcije vekuronijuma,
pankuronijuma i atrakurijuma. U nedostatku specifičnih smjernica: (1) za
endotrahealnu intubaciju, ne smanjivati dozu nedepolarizujućih mišićnih
relaksanasa; i (2) tokom održavanja anestezije dozu nedepolarizujućih
mišićnih relaksanasa vjerovatno treba smanjiti u poređenju sa onom za
vrijeme N₂O/opioidne anestezije. Dodatne doze mišićnih relaksanasa treba
primijeniti u zavisnosti od odgovora na nervnu stimulaciju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Reproduktivne studije, sprovedene na pacovima i kunićima, pri
primijenjenim dozama do 1 MAC, nisu pokazale da postoji štetan uticaj na
fetus izazvan sevofluranom. Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane
studije na trudnicama, stoga sevofluran tokom trudnoće treba
primjenjivati samo ako postoji jasna potreba.
Studije na životinjama su potvrdile reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Trudovi i porođaj
U kliničkoj studiji je dokazana bezbjednost primjene sevoflurana za
majku i dijete tokom porođaja putem carskog reza. Bezbjednost primjene
sevoflurana tokom vaginalnog porođaja nije dokazana.
Sevofluran, kao i ostali inhalacioni agensi, ispoljava relaksantni
efekat na uterus sa pojačanim potencijalnim rizikom od intrauterine
hemoragije. Potrebno je izvršiti kliničku procjenu tokom upotrebe
anestezije u akušerskim stanjima.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se sevofluran ili njegovi metaboliti u majčino
mlijeko. Zbog nedostatka dokumentovanog iskustva, treba savjetovati
dojilje da prekinu dojenje u toku od 48 sati nakon primjene sevoflurana
i da odbace mlijeko izlučeno u tom periodu.
Plodnost
Reproduktivne studije sprovedene na pacovima i kunićima, pri
primijenjenim dozama do 1 MAC, nisu pokazala štetni efekat sevoflurana
na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kao i kod drugih anestetika, pacijente treba upozoriti da neko vrijeme
nakon opšte anestezije mogu imati smanjenu sposobnost za obavljanje
radnji koje zahtijevaju punu mentalnu budnost, kao što su upravljanje
vozilom ili opasnim mašinama (vidjeti odjeljak 4.4).
Pored toga, pacijenta treba upozoriti da ne smije upravljati vozilima
nakon anestezije sevofluranom u vremenskom razdoblju koje odredi
anesteziolog.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Slično drugim snažnim inhalacionim anesteticima, i sevofluran može
prouzrokovati dozno-zavisnu depresiju kardiovaskularnog i disajnog
sistema. Neželjene reakcije su uglavnom blagog ili umjerenog intenziteta
i prolazne su po dužini trajanja.
Mučnina, povraćanje i delirijum česta su neželjena dejstva u
postoperativnom periodu. Te pojave su uobičajene posljedice hirurške
procedure i opšte anestezije, a može ih prouzrokovati inhalacioni
anestetik, drugi ljekovi koji se daju za vrijeme operacije ili poslije
nje, kao i pacijentova reakcija na samu operaciju.
Najčešće zabilježene neželjene reakcije su sljedeće:
Kod odraslih pacijenata: hipotenzija, mučnina, povraćanje;
Kod starijih pacijenata: bradikardija, hipotenzija i mučnina; i
Kod pedijatrijskih pacijenata: agitacija, kašalj, povraćanje i mučnina.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Sve neželjene reakcije, kod kojih postoji vjerovatnoća da su u kliničkim
studijama i postmarketinškom praćenju bar vjerovatno povezane sa
primjenom sevoflurana, navedene su u sljedećoj tabeli prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa, preporučenim terminima i učestalosti.
Učestalost neželjenih reakcija definisana je na osnovu sljedeće
konvencije:
veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1 000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000),
uključujući izolovane slučajeve. Postmarketinške neželjene reakcije
prijavljuju se dobrovoljno od strane populacije sa nepoznatom stopom
izloženosti. Prema tome, nije moguće procijeniti pravu incidencu
neželjenih događaja a frekvenca je “nepoznata”. Vrsta, ozbiljnost i
frekvenca neželjenih reakcija kod pacijenata koji su primali sevofluran
u kliničkim studijama, bile su uporedive sa neželjenim reakcijama kod
pacijenata koji su dobijali referentni lijek.
Podaci o neželjenim reakcijama dobijeni iz kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2. Sažetak najučestalijih neželjenih dejstava sevoflurana iz kliničkih |
| studija i postmarketinškog praćenja |
+:========================+:========================+:==============================+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji imunog | nepoznata | anafilaktičke reakcije¹ |
| sistema | | |
| | | anafilaktoidne reakcije |
| | | |
| | | preosjetljvost¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | veoma često | agitacija |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | somnolencija |
| sistema | | |
| | nepoznata | vrtoglavica |
| | | |
| | | glavobolja |
| | | |
| | | konvulzije^(2,3) |
| | | |
| | | distonija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | veoma često | bradikardija |
| | | |
| | često | tahikardija |
| | | |
| | povremeno | kompletan atrioventrikularni |
| | | blok |
| | nepoznata | |
| | | zastoj srca⁴ |
| | | |
| | | produžen QT intervala povezan |
| | | sa torsades de pointes |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često | hipotenzija |
| | | |
| | često | hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | veoma često | kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | često | respiratorni poremećaji |
| | | |
| | nepoznata | laringospazam |
| | | |
| | | bronshospazam |
| | | |
| | | dispneja¹ |
| | | |
| | | zviždanje u grudima¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma često | mučnina |
| poremećaji | | |
| | često | povraćanje |
| | | |
| | | hipersekrecija salivarnih |
| | | žlijezda |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni | nepoznata | hepatitis¹ ² |
| poremećaji | | |
| | | insuficijencija jetre¹ ² |
| | | |
| | | nekroza jetre¹ ² |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | nepoznata | kontaktni dermatitis¹ |
| potkožnog tkiva | | |
| | | pruritus |
| | | |
| | | osip¹ |
| | | |
| | | oticanje lica¹ |
| | | |
| | | urtikarija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često | drhtavica |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | nepoznata | pireksija |
| | | |
| | | nelagodnost u grudima¹ |
| | | |
| | | maligna hipertermija^(1,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Laboratorijska | često | abnormalan nivo glukoze u |
| ispitivanja | | krvi |
| | | |
| | | abnormalni rezultati |
| | | ispitivanja funkcije jetre⁵ |
| | | |
| | | abnormalan broj bijelih |
| | | krvnih ćelija |
| | | |
| | | povišen nivo fluorida¹ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
| Povrede, trovanja i | često | hipotermija |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------------+
¹ Vidjeti odjeljak 4.8 – Opis odabranih neželjenih reakcija
² Vidjeti odjeljak 4.4
³ Vidjeti odjeljak 4.8 – Pedijatrijska populacija
⁴ Veoma rijetke su postmarketinške prijave srčanog zastoja vezanog za
primjenu sevoflurana
⁵ Zabilježeni su povremeni slučajevi prolaznih promjena u ispitivanjima
hepatične funkcije kod primjene sevoflurana i referentnih ljekova.
U toku anestezije sevofluranom zabilježene su aritmije, uključujući
ventrikularne aritmije.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Prolazno povećanje nivoa neorganskog fluorida u serumu može se javiti
tokom i nakon anestezije sevofluranom. Koncentracija neorganskog
fluorida dostiže maksimum tokom 2 sata od završetka anestezije
sevofluranom i u roku od 48 sati vraćaju se na preoperativne
vrijednosti. U kliničkim ispitivanjima, povišene vrijednosti fluorida
nisu bile povezane sa oštećenjem renalne funkcije.
Postoje rijetke prijave postoperativnog hepatitisa. Osim toga,
zabilježene su rijetke postmarketinške prijave insuficijencije i nekroze
jetre, povezane sa primjenom potentnih inhalacionih anestetika,
uključujući sevofluran. Ipak, stvarna incidenca i veza primjene
sevoflurana sa ovim događajima ne može biti sa sigurnošću utvrđena
(vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljeni su rijetki slučajevi pojave preosjetljivosti (uključujući
kontaktni dermatitis, osip, dispneju, zviždanje u grudima, nelagodnost u
grudima, otok lica ili anafilaktičku reakciju), posebno nakon dugotrajne
izloženosti inhalacionim anesteticima na radnom mjestu, uključujući i
sevofluran.
Kod osjetljivih osoba, potentni inhalacioni anestetik može izazvati
hipermetaboličko stanje u skeletnim mišićima, zbog kojeg se povećavaju
potrebe za kiseonikom. Ovaj klinički sindrom poznat je pod nazivom
maligna hipertermija (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Primjena sevoflurana povezana je sa pojavom konvulzija.Većina slučajeva
zabilježena je kod djece i mlađih odraslih osoba, počev od 2 mjeseca
starosti, od kojih većina nije imala predisponirajuće faktore rizika.
Klinička procjena je neophodna kada se sevofluran koristi kod pacijenata
kod kojih postoji rizik od konvulzija (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, potrebno je preduzeti sljedeće mjere: treba
obustaviti primjenu sevoflurana, osigurati prohodnost disajnih puteva i
uspostaviti disanje uz vještačku ili kontrolisanu ventilaciju s dodatkom
čistog kiseonika i održavati zadovoljavajuću kardiovaskularnu funkciju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anestetik, opšti; halogenovani ugljovodonici.
ATC kod: N01AB08.
Klinički efekti sevoflurana se brzo mijenjaju pri svakoj promjeni
inhalirane koncentracije.
Korišćenjem generisanih podataka dobijenih meta-analizom u kliničkim
studijama procijenjen je povratak kognitivne funkcije i motorne
koordinacije u poređenju sa referentnim ljekovima. Pacijenti koji su
primali sevofluran postigli su nivo potreban za otpuštanje iz sobe za
oporavak značajno ranije u poređenju sa pacijentima koji su primali
referentni lijek.
Kardiovaskularni efekti
Kao i drugi inhalacioni anestetici, sevofluran uzrokuje dozno-zavisnu
depresiju kardiovaskularne funkcije.
Efekti na nervni sistem
Nisu zabilježeni podaci o konvulzijama tokom programa kliničkog razvoja.
Sevofluran nema stimulativno dejstvo na simpatički nervni sistem. Ima
minimalno dejstvo na IKT (intrakranijalni pritisak) i ne mijenja
pacijentovu reakciju na CO₂. Zbog toga pacijentima kod kojih postoji
opasnost od povišenja intrakranijalnog pritiska sevofluran treba davati
oprezno uz odgovarajuće mjere za snižavanje IKT-a, kao što je, na
primjer, hiperventilacija.
5.2. Farmakokinetički podaci
Zbog slabe rastvorljivosti sevoflurana u krvi, njegove alveolarne
koncentracije ubrzano rastu nakon uvođenja anestetika i jednako brzo
opadaju nakon prekida inhalacije. Ovo je potvrđeno u kliničkoj studiji u
kojoj su mjerene koncentracije udahnutog i krajnja koncentracija
halogenovanog anestetika (F_(I) i F_(A)). Vrijednost F_(A)/F_(I)
(wash-in) tokom 30 minuta za sevofluran je iznosila 0,85, a za izofluran
0,73. Odnos koncentracija, F_(A)/F_(I) (wash-in) bio je veći za
sevofluran nego za izofluran u svim vremenskim tačkama. Odnos
koncentracija F_(A)/F_(AO) (wash-out) na 5 minuta je 0,15 za sevofluran,
a 0,22 za izofluran.
U ljudskom organizmu se manje od 5% resorbovanog sevoflurana metaboliše
u jetri do heksafluoroizopropanola (HFIP) sa oslobađanjem neorganskog
fluorida i ugljen dioksida (ili fragmenta sa jednim ugljenikovim
atomom). Jednom formiran (HFIP) se brzo konjuguje sa glukuronskom
kiselinom i izlučuje se urinom.
Brza i ekstenzivna eliminacija sevoflurana putem pluća smanjuje njegovu
količinu koja se može metabolisati. Metabolizam sevoflurana ne može biti
iniciran barbituratima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Rezultati studija koje su izvođene na psima pokazuju da sevofluran ne
uzrokuje sindrom „koronarne krađe“ i ne pogoršava postojeću ishemiju
miokarda.
Studije na životinjama pokazuju da se cirkulacija kroz jetru i bubrege
dobro održava sa sevofluranom.
Sevofluran smanjuje moždano metabolisanje kiseonika (engl. cerebral
metabolic rate for oxygen, CMRO₂) na način sličan kao izofluran. Pri
koncentracijama od oko 2,0 MAC zapaža se približno 50%-tno smanjenje
CMRO₂. Ispitivanja na životinjama pokazala su da sevofluran nema
značajnijeg uticaja na moždanu cirkulaciju.
Kod životinja sevofluran značajno smanjuje elektroencefalografsku (EEG)
moždanu aktivnost, slično ekvipotentnim dozama izoflurana. Nema podataka
o tome da je primjena sevoflurana praćena epileptiformnim aktivnostima
tokom normokapnije ili hipokapnije. Za razliku od enflurana, pokušaji da
se ritmičkim zvučnim nadražajima izazovu epileptiformne promjene u EEG-u
tokom hipokapnije dali su negativne rezultate.
Objavljene studije na životinjama (uključujući primate) u dozama koje se
koriste kod lakše do umjerene anestezije, pokazala su da upotreba
anestetičkih sredstava tokom perioda brzog rasta mozga ili sinaptogeneze
dovodi do gubitka ćelija mozga u tokom razvoja, koji mogu biti povezani
sa produženim kognitivnim nedostacima. Klinički značaj ovih nekliničkih
nalaza nije poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
U kliničkoj praksi, pri neposrednom kontaktu sa CO₂ apsorbensima (Soda
lajm i barijum hidroksid lajm) u uređajima za anesteziju može doći do
hemijske razgradnje sevoflurana uz nastajanje malih količina jedinjenja
A (pentafluoroizopropenil fluorometil etar (PIFE)) i jedinjenja B
(pentafluorometoksi izopropil fluorometil etar (PMFE)) u tragovima.
Interakcija sa CO₂ apsorbensima nije karakteristična samo za sevofluran.
Stvaranje produkata razgradnje odvija se u prisutnosti jake baze
(kalijum hidroksid, KOH i/ili natrijum hidroksid, NaOH) pri čemu dolazi
do gubitka vodonikovog protona iz molekula sevoflurana uz nastajanje
alkena (jedinjenja A). Nije potrebno prilagođavanje doze ili promjena
kliničke prakse kada se koriste uređaji za anesteziju.
Kada se koristi barijum hidroksid lajm dobijaju se više koncentracije
jedinjenja A, nego pri upotrebi soda lajm.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih uslova čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Aluminijumska boca od 250 ml, obložena zaštitnim lakom od epoksifenolne
smole s unutrašnje strane i sa plastičnim zatvaračem sa navojem
obloženim politetrafluoretilenom (PTFE) sa unutrašnje strane.
Veličina pakovanja: 6 boca.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Sevofluran se smije primjenjivati samo pomoću isparivača posebno
kalibrisanih za sevofluran, uz upotrebu sistema punjenja projektovanih
za primjenu sa isparivačima za sevofluran, odnosno drugih sistema
punjenja pogodnih za isparivače posebno kalibrisane za sevofluran. Samo
isparivači za koje je pokazano da su kompatibilni sa ovim lijekom treba
da se koriste za primjenu sevoflurana. Pokazalo se da sevofluran
podliježe degradaciji u prisustvu jake Lewis-ove kiseline koja se može
formirati na metalnim ili staklenim površinama pod nepovoljnim
okolnostima, pa se zbog toga mora izbjegavati upotreba isparivača koji
sadrže takvu jaku Lewisovu kiselinu ili je mogu formirati pod normalnim
uslovima upotrebe.
Ne smije se dozvoliti da se apsorbens ugljen dioksid osuši kada se
upotrebljava inhalacioni anestetik. Ako postoji sumnja da će se CO₂
apsorbens dehidrirati, mora se zamijeniti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P. d.o.o.
Kosić, Stari put bb
Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
▲ Sevofluran Baxter, para za inhalaciju, tečnost, 100 %, boca, 6x250 ml:
2030/20/1229 - 3848
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
▲ Sevofluran Baxter, para za inhalaciju, tečnost, 100 %, boca, 6x250 ml:
27.11.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2020. godine