Sertralin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Sertralin Mylan, 50 mg, film tableta
Sertralin Mylan, 100 mg, film tableta
INN: sertralin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Sertralin Mylan, 50 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 50 mg sertralina (u obliku sertralin
hidrohlorida).
Sertralin Mylan, 100 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 100 mg sertralina (u obliku sertralin
hidrohlorida).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Sertralin Mylan, 50 mg, film tableta:
Bijele do gotovo bijele film tablete, kapsulastog oblika, koje na jednoj
strani imaju podionu crtu i utisnute oznake „ST“ i „50“, a na drugoj
strani oznaku „G“. Veličina tablete je približno 4 mm x 11 mm.
Sertralin Mylan, 100 mg, film tableta:
Bijele do gotovo bijele film tablete, kapsulastog oblika, koje na jednoj
strani imaju podionu crtu i utisnute oznake „ST“ i „100“, a na drugoj
strani oznaku „G“. Veličina tablete je približno 5 mm x 13 mm.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sertralin je indikovan za liječenje:
- Epizoda velike depresije.
- Prevenciju rekurencije epizoda velike depresije.
- Paničnih poremećaja, sa ili bez agorafobije.
- Opsesivno-kompulzivnih poremećaja kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina.
- Socijalno-anksioznih poremećaja.
- Posttraumatsko-stresnih poremećaja.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Započinjanje terapije
Depresija i opsesivno-kompulzivni poremećaj
Terapiju sertralinom treba započeti dozom od 50 mg dnevno.
Panični poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj i posttraumatski
stresni poremećaj
Terapiju treba započeti dozom od 25 mg dnevno. Nakon jedne nedjelje,
dozu treba povećati na 50 mg jednom dnevno. Pokazalo se da ovaj režim
doziranja smanjuje frekvencu ranih neželjenih dejstava koja se mogu
javiti kod pacijenata sa paničnim poremećajem.
Podešavanje doze
Depresija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, socijalni
anksiozni poremećaj i posttraumatski stresni poremećaj
Pacijenti kod kojih odgovor nije postignut dozom od 50 mg, mogu imati
koristi od povećanja doze. Dozu treba povećavati postepeno za po 50 mg u
intervalima ne kraćim od jedne nedjelje, do maksimalne dnevne doze od
200 mg. Promjene u doziranju ne treba da budu češće od jednom nedjeljno,
s obzirom na poluvrijeme eliminacije sertralina od 24 časa.
Početak terapijskog efekta može se vidjeti već tokom prvih 7 dana
terapije. Međutim, obično je potreban duži period da bi se vidio
terapijski odgovor, posebno kod opsesivno-kompulzivog poremećaja.
Terapija održavanja
Tokom dugotrajne terapije treba održavati najmanju efektivnu dozu; dozu
treba podešavati u zavisnosti od postignutog terapijskog odgovora.
Depresija
Za prevenciju rekurencije epizoda velike depresije najčešće je potrebna
dugotrajna terapija. U većini slučajeva, preporučena doza za prevenciju
rekurencije epizoda velike depresije je ista doza koja je primjenjivana
i tokom posljednje epizode. Pacijente koji imaju depresiju treba
liječiti dovoljno dugo, najmanje 6 mjeseci, kako bi se osiguralo
povlačenje simptoma.
Panični poremećaj i opsesivno-kompulzivni poremećaj
Kontinuiranu terapiju paničnog poremećaja i opsesivno-kompulzivnog
poremećaja treba redovno procjenjivati, zato što nije ustanovljena
prevencija relapsa kod ovih poremećaja.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata treba pažljivo dozirati lijek, zato što kod
starijih osoba postoji veći rizik od razvoja hiponatrijemije (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Terapiju sertralinom treba sprovoditi uz oprez kod pacijenata sa
oboljenjima jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre treba
primijeniti manju dozu sertralina ili smanjiti frekvencu primjene lijeka
(vidjeti odjeljak 4.4). Sertralin ne treba primjenjivati kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zato što ne postoje klinički podaci
o primjeni u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem
Uzrast od 13 do 17 godina: početna doza 50 mg jednom dnevno.
Uzrast od 6 do 12 godina: početna doza 25 mg jednom dnevno. Doza se može
povećati do 50 mg jednom dnevno poslije jedne nedjelje.
Ukoliko je odgovor slabiji nego što se očekivalo, doza se može postepeno
povećavati za po 50 mg tokom perioda od nekoliko nedjelja. Maksimalna
doza je 200 mg dnevno. Međutim, treba uzeti u obzir manju tjelesnu masu
djece u poređenju sa odraslim osobama prilikom povećanja doze iznad 50
mg. Promjenu doze ne treba vršiti u intervalima kraćim od nedjelju dana.
Efikasnost nije dokazana kod pedijatrijskih pacijenata sa velikim
depresivnim poremećajem.
Nisu dostupni podaci o primjeni kod djece koja su mlađa od 6 godina
(vidjeti odjeljak 4.4).
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Nagli prekid terapije sertralinom treba izbjegavati. Pri prekidu
terapije sertralinom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od
najmanje jedne do dvije nedjelje, da bi se smanjio rizik od pojave
simptoma obustave lijeka (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se jave
nepodnošljivi simptomi nakon smanjenja doze ili prekida terapije, treba
razmotriti ponovno uvođenje prethodno primjenjivane doze. Zatim, ljekar
može nastaviti sa smanjenjem doze, ali postepenije.
Način primjene
Oralna primjena.
Sertralin treba primjenjivati jednom dnevno, ujutru ili uveče.
Sertralin tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Istovremena primjena ireverzibilnih inhibitora monoaminooksidaze (MAOI)
je kontraindikovana usljed rizika od serotoninskog sindroma sa
simptomima kao što su agitacija, tremor i hipertermija. Terapija
sertralinom se ne smije započeti najmanje 14 dana nakon prekida terapije
ireverzibilnim MAO inhibitorima. Takođe, terapija sertralinom se mora
prekinuti najmanje 7 dana prije započinjanja terapije ireverzibilnim MAO
inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena sa pimozidom je kontraindikovana (vidjeti odjeljak
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Serotoninski sindrom (SS) ili neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Razvoj potencijalno po život ugrožavajućih sindroma poput serotoninskog
sindroma (SS) ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) je zabilježen
prilikom primjene SSRI ljekova (selektivnih inhibitora preuzimanja
serotonina), uključujući terapiju sertralinom. Rizik od pojave SS ili
NMS prilikom primjene SSRI ljekova je veći kod istovremene primjene
ostalih serotonergičkih ljekova (uključujući druge serotonergičke
antidepresive, amfetamine, triptane) sa ljekovima koji djeluju na
metabolizam serotonina (uključujući MAO inhibitore kao što je metilensko
plavo), antipsihoticima, drugim antagonistima dopamina i sa opijatima.
Pacijente je potrebno nadzirati u cilju otkrivanja znakova i simptoma SS
ili NMS sindroma (vidjeti odjeljak 4.3).
Prelaz sa SSRI ljekova, antidepresiva ili ljekova za liječenje
opsesivnog poremećaja na sertralin
Postoje ograničena iskustva iz kontrolisanih studija u pogledu
optimalnog usklađivanja prelaza sa SSRI,
antidepresiva ili ljekova za liječenje opsesivnog poremećaja na
sertralin. Treba postupati pažljivo uz obazrivu medicinsku procjenu kad
se prelazi na sertralin, naročito sa ljekova dugog dejstva kao što je
fluoksetin.
Ostali serotonergički ljekovi, npr. triptofan, fenfluramin i 5-HT
agonisti
Istovremena primjena sertralina i ostalih ljekova koji pojačavaju efekte
serotonergičke neurotransmisije, kao što su amfetamini, triptofan,
fenfluramin, 5-HT agonisti ili biljni lijek kantarion, treba da se
sprovodi sa oprezom i da se izbjegava kad god je moguće zbog
potencijalnih farmakodinamskih interakcija.
Produženje QTc intervala/Torsade de Pointes (TdP)
Tokom postmarketinške primjene sertralina prijavljeni su slučajevi
produženja QTc intervala i TdP. Većina prijavljenih slučajeva se javila
kod pacijenata sa drugim faktorima rizika za produženje QTc intervala,
odnosno za razvoj TdP. Uticaj na produženje QTc intervala potvrđen je u
opsežnoj QTc studiji na zdravim dobrovoljcima, sa statistički značajnim
pozitivnim odnosom reakcije na izloženost. Iz tog razloga sertralin
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa dodatnim faktorima
rizika za produženje QTc intervala, kao što su bolest srca,
hipokalijemija ili hipomagnezijemija, porodična istorija produženja QTc
intervala, bradikardija i istovremena primjena ljekova koji produžavaju
QTc interval (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Aktivacija manije ili hipomanije
Simptomi manije/hipomanije su zabilježeni kod malog broja pacijenata
liječenih ostalim antidepresivima i ljekovima za liječenje opsesivnog
poremećaja, uključujući sertralin. Zbog toga se sertralin mora
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju epizode
manije/hipomanije. Neophodan je pažljiv medicinski nadzor. Ukoliko
pacijent uđe u maničnu fazu, treba prekinuti primjenu sertralina.
Shizofrenija
Može doći do pogoršanja psihotičnih simptoma kod pacijenata sa
shizofrenijom.
Konvulzije
Konvulzije se mogu javiti u toku liječenja sertralinom: primjenu
sertralina treba izbjegavati kod pacijenata sa nestabilnom epilepsijom,
a pacijente sa epilepsijom koja je pod kontrolom treba pažljivo
nadgledati. Primjenu sertralina treba prekinuti kod svakog pacijenta kod
koga se pojave konvulzije.
Suicid/suicidalne misli/pokušaj suicida ili kliničko pogoršanje
Depresija je udružena sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Navedeni
rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. Kako se poboljšanje
ne mora javiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja ili duže,
potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenta do pojave poboljšanja.
Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od suicida može povećati
tokom ranih faza oporavka.
Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje sertralin takođe mogu
biti udružena sa povećanim rizikom od pojave događaja povezanih sa
suicidom. Dodatno, navedena stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikim
depresivnim poremećajem. Zbog toga, tokom liječenja pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima neophodno je primijeniti iste mjere opreza
koje se primjenjuju tokom liječenja pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem.
Poznato je da povećan rizik od nastanka suicidalnih misli ili pokušaja
suicida postoji kod pacijenata koji u anamnezi imaju događaje povezane
sa suicidom, kao i kod onih kod kojih su se suicidalne ideje prije
primjene terapije ispoljile u značajnom stepenu, tako da se tokom
primjene terapije savjetuje pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene
antidepresiva kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima
ukazala je na postojanje povećanog rizika od pojave suicidalnog
ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina tokom terapije
antidepresivima u poređenju sa placebom.
Neophodno je pažljivo praćenje pacijenata tokom primjene lijeka, posebno
pacijenata sa povećanim rizikom i u ranoj fazi liječenja ili nakon
promjene doza. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da je
potrebno pratiti eventualne pojave kliničkog pogoršanja, suicidalnog
ponašanja ili misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja, i treba ih
upozoriti da se, ukoliko dođe do pojave navedenih simptoma, hitno jave
ljekaru.
Seksualna disfunkcija
Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRIs)/selektivni
inhibitori preuzimanja noradrenalina (SNRIs) mogu izazvati simptome
seksualne disfunkcije (vidjeti odjeljak 4.8). Bilo je izvještaja o
dugotrajnoj seksualnoj disfunkciji, gdje su se simptomi nastavili uprkos
prekidu terapije SSRI/SNRI.
Pedijatrijska populacija
Sertralin ne treba primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih
od 18 godina, osim za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja kod
pacijenata uzrasta 6-17 godina. Suicidalno ponašanje (pokušaj suicida i
suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresivnost,
suprotstavljanje i ljutnja) su u kliničkim ispitivanjima mnogo češće
zapaženi kod djece i adolescenata koji su liječeni antidepresivima u
odnosu na one koji su primali placebo. Ukoliko se ipak na osnovu
kliničke potrebe donese odluka o primjeni lijeka, treba pažljivo pratiti
eventualnu pojavu suicidalnih simptoma kod ovih pacijenta. Pored toga,
postoje samo ograničeni podaci koji se odnose na dugotrajnu bezbjednost
kod djece i adolescenata, uključujući efekte na rast, polno
sazrijevanje, kognitivni i bihejvioralni razvoj. Nekoliko slučajeva
usporenog rasta i odloženog puberteta su prijavljeni postmarketinški.
Klinički značaj i uzročno-posljedična veza još uvijek nijesu razjašnjeni
(vidjeti odjeljak 5.3 za odgovarajuće pretkliničke podatke o
bezbjednosti). Ljekari moraju pratiti da li dolazi do poremećaja rasta i
razvoja kod pedijatrijskih pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji.
Neuobičajeno krvarenje/hemoragija
Postoje prijave o pojavi neuobičajenih krvarenja prilikom primjene SSRI
ljekova, uključujući kutana krvarenja (ekhimoze i purpura), kao i druge
hemoragijske događaje kao što su gastrointestinalno i ginekološko
krvarenje, uključujući krvarenja sa smrtnim ishodom. Oprez se savjetuje
kod pacijenata koji primaju SSRI, a naročito kod istovremene primjene sa
ljekovima za koje je poznato da utiču na funkciju trombocita (npr.
antikoagulansi, atipični antipsihotici i fenotiazini, triciklični
antidepresivi, acetilsalicilna kiselina i NSAIL), kao i kod pacijenata
sa poremećajima krvarenja u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.5).
Hiponatrijemija
Kao rezultat primjene SSRI ili SNRI, uključujući sertralin, može doći do
pojave hiponatrijemije.
U mnogim slučajevima, hiponatrijemija se javlja kao rezultat sindroma
neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH). Prijavljeni su
slučajevi kod kojih je koncentracija natrijuma u serumu bila niža od 110
mmol/L.
Stariji pacijenti mogu imati veći rizik za razvoj hiponatrijemije pri
primjeni SSRI i SNRI. Takođe, pacijenti koji primaju diuretike ili iz
bilo kog drugog razloga imaju smanjeni volumen tečnosti mogu imati veći
rizik (vidjeti dio Upotreba kod starijih pacijenata). Treba razmotriti
prekid terapije sertralinom kod pacijenata sa simptomatskom
hiponatrijemijom i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju. Znaci i
simptomi hiponatrijemije uključuju glavobolju, poremećaj koncentracije,
poremećaj pamćenja, konfuziju, slabost i nestabilnost koji mogu dovesti
do padova. Znaci i simptomi kod teških i/ili akutnih slučajeva mogu
uključiti halucinacije, sinkopu, konvulzije, komu, respiratorni zastoj i
smrt.
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Simptomi obustave nakon prekida terapije javljaju se često, naročito
nakon naglog prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata liječenih sertralinom, incidencija pojave
ovih reakcija iznosila je oko 23% kod pacijenata kod kojih je sertralin
isključen iz terapije, prema 12% pacijenata koji su nastavili da primaju
sertralin.
Rizik od nastanka simptoma prekida terapije zavisi od nekoliko faktora,
uključujući dužinu trajanja terapije, primijenjenu dozu, kao i brzinu
kojom se smanjuje doza. Najčešće prijavljeni simptomi u toku obustave
sertralina su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući
parestezije), poremećaji sna (uključujući nesanicu, intenzivne snove),
agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor i
glavobolja. Simptomi su uglavnom blagi ili umjereni; kod nekih
pacijenata mogu biti teški. Obično se javljaju u toku prvih nekoliko
dana po prekidu terapije, mada su zabilježeni i slučajevi u kojima su se
simptomi obustave javljali i prilikom prve nenamjerno propuštene doze. U
većini slučajeva, simptomi se spontano povlače unutar perioda od 2
nedjelje, mada u pojedinačnim slučajevima mogu trajati i duže (2-3
mjeseca ili duže). U slučaju prekida terapije ovim lijekom, preporučuje
se postepeno snižavanje doze sertralina u periodu od nekoliko nedjelja
ili mjeseci, u zavisnosti od potreba pacijenta (vidjeti odjeljak 4.2).
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena sertralina može biti povezana sa razvojem akatizije, koja se
karakteriše subjektivnim, neprijatnim i uznemirujućim osjećajem nemira i
potrebe za kretanjem, često praćena nemogućnošću mirnog sjedenja ili
stajanja. Obično nastaje u prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod
pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze može biti
štetno.
Oštećenje funkcije jetre
Sertralin se ekstenzivno metaboliše u jetri. U farmakokinetičkoj studiji
nakon ponovljenog doziranja kod pacijenata sa blagom, stabilnom cirozom
jetre, pokazano je produženje poluvremena eliminacije i oko tri puta
veći PIK i C_(max) u odnosu na zdrave ispitanike. Nijesu nađene značajne
razlike u odnosu na vezivanje za proteine plazme između ove dvije grupe.
Pri primjeni sertralina kod pacijenata sa oboljenjem jetre potreban je
oprez. Kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre treba koristiti manje doze
i duže dozne intervale. Sertralin ne treba koristiti kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sertralin se ekstenzivno metaboliše i u veoma maloj mjeri nepromijenjen
izlučuje urinom. U studijama kod pacijenata sa blagom do umjerenom
insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-60 mL/min) ili umjerenom
do teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 10-29 mL/min),
parametri farmakokinetike nakon ponovljenog doziranja (PIK₀₋₂₄ ili
C_(max)) nijesu bili značajno različiti u odnosu na kontrole. Doziranje
sertralina se ne mora pilagođavati prema stepenu renalne
insuficijencije.
Upotreba kod starijih pacijenata
Više od 700 pacijenata (starijih od 65 godina) je učestvovalo u
kliničkim ispitivanjima. Tip i incidencija pojave neželjenih reakcija su
bile slične kao i kod mlađih pacijenata.
Primjena ljekova iz grupa SSRI i SNRI, uključujući i sertralin, bila je
povezana sa slučajevima klinički značajne hiponatrijemije kod starijih
pacijenata, koji mogu biti u većem riziku od nastanka ovog neželjenog
događaja (vidjeti dio Hiponatrijemija u odjeljku 4.4).
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, terapija ljekovima iz grupe SSRI može
dovesti do promjene u kontroli glikemije. Može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemijskih ljekova.
Elektrokonvulzivna terapija
Ne postoje kliničke studije u kojima se procjenjuju korist i rizik
kombinovane primjene sertralina i elektrokonvulzivne terapije.
Sok od grejpfruta
Ne preporučuje se istovremena primjena sertralina sa sokom od grejpfruta
(vidjeti odjeljak 4.5).
Interferencija sa screening testovima za pregled urina
Kod pacijenata na terapiji sertralinom zabilježeni su lažno pozitivni
rezultati imunoloških testova za detekciju benzodiazepina u urinu.
Ovakvi rezulati se javljaju usljed nedostatka specifičnosti screening
testova. Lažno pozitivni rezultati se mogu javiti i do nekoliko dana
nakon završetka terapije sertralinom. Za razlikovanje sertralina od
benzodiazepina treba koristiti konfirmativne testove, kao što je gasna
hromatografija/masena spektrometrija.
Glaukom zatvorenog ugla
Ljekovi iz grupe SSRI, uključujući sertralin, mogu imati uticaj na
veličinu zenica i dovesti do midrijaze.
Usljed ovog midrijatičkog efekta, može se javiti suženje ugla oka sa
posljedičnim povećanjem intraokularnog pritiska i pojavom glaukoma
zatvorenog ugla, posebno kod pacijenata sa predispozicijom za razvoj
ovih stanja. Iz tog razloga sertralin treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili kod pacijenata sa glaukomom
u anamnezi.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno
suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana primjena
Inhibitori monoaminooksidaze (MAO)
Ireverzbilni MAO inhibitori (npr. selegilin)
Sertralin se ne smije primjenjivati istovremeno sa ireverzibilnim MAO
inhibitorima kao što je selegilin.
Terapija sertralinom se ne smije započeti najmanje 14 dana nakon prekida
terapije ireverzibilnim MAO inhibitorima. Takođe, terapija sertralinom
se mora prekinuti najmanje 7 dana prije započinjanja terapije
ireverzibilnim MAO inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.3).
Reverzibilni selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma, kombinaciju sertralina
sa reverzibilnim selektivnim MAO inhibitorom kao što je moklobemid ne
treba primjenjivati. Po završetku terapije reverzibilnim MAO
inhibitorom, sertralin se može primijeniti nakon perioda koji je kraći
od 14 dana. Preporučuje se prekid terapije sertralinom najmanje 7 dana
prije započinjanja terapije reverzibilnim MAO inhibitorima (vidjeti
odjeljak 4.3).
Reverzibilni neselektivni MAO inhibitori (linezolid)
Antibiotik linezolid je slab reverzibilni neselektivni MAO inhibitor i
ne treba ga koristiti kod pacijenata koji su na terapiji sertralinom
(vidjeti odjeljak 4.3).
Ozbiljne neželjene reakcije su zabilježene kod pacijenata koji su
neposredno po prekidu primjene MAO inhibitora (kao što je metilensko
plavo) započeli terapiju sertralinom, odnosno koji su neposredno po
prestanku primjene sertralina započeli terapiju MAO inhibitorom. Ove
reakcije su obuhvatale tremor, mioklonus, dijaforezu, mučninu,
povraćanje, crvenilo, vrtoglavicu i hipertermiju sa simptomima koji
podsjećaju na neuroleptički maligni sindrom, konvulzije i smrt.
Pimozid
Povišene koncentracije pimozida za oko 35% zabilježene su u studiji sa
malom pojedinačnom dozom pimozida (2 mg) pri istovremenoj primjeni
sertralina. Ove povišene koncentracije lijeka nijesu bile praćene
promjenama u EKG-u. Iako su mehanizmi ove interakcije nepoznati, zbog
male terapijske širine pimozida, kontraindikovana je istovremena
primjena sertralina i pimozida (vidjeti odjeljak 4.3).
Kombinacije koje se ne preporučuju
Depresori CNS i alkohol
Istovremena primjena 200 mg sertralina dnevno nije potencirala efekte
alkohola, karbamazepina, haloperidola ili fenitoina na kognitivne i
psihomotorne funkcije kod zdravih osoba; međutim, istovremena upotreba
sertralina i alkohola se ipak ne preporučuje.
Ostali serotonergički ljekovi
Vidjeti odjeljak 4.4.
Oprez je takođe potreban kada se sertralin primjenjuje istovremeno sa
fentanilom (datim u opštoj anesteziji ili u terapiji hroničnog bola),
ostalim serotonergičkim ljekovima (uključujući druge serotonergičke
antidepresive, amfetamine, triptane) i drugim opioidnim ljekovima.
Posebne mjere opreza
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Rizik od produženja QTc intervala i/ili ventrikularnih aritmija (npr.
TdP) može se povećati prilikom istovremene primjene drugih ljekova koji
produžavaju QTc interval (npr. neki antipsihotici i antibiotici)
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Litijum
U placebo-kontrolisanim studijama na zdravim dobrovoljcima, istovremena
primjena sertralina i litijuma nije značajno uticala na farmakokinetiku
litijuma, ali jeste pojačavala tremor u odnosu na placebo, ukazujući na
farmakodinamsku interakciju. Kada se sertralin primjenjuje istovremeno
sa litijumom, stanje pacijenata treba adekvatno kontrolisati.
Fenitoin
Placebo-kontrolisana studija na zdravim dobrovoljcima ukazuje da
hronična primjena sertralina u dozi od 200 mg/dan ne izaziva klinički
značajnu inhibiciju metabolizma fenitoina. Ipak, prijavljeni su
slučajevi značajnog povećanja koncentracije fenitoina pri primjeni
sertralina, pa se preporučuje praćenje koncentracije fenitoina u plazmi
poslije početka terapije sertralinom, sa odgovarajućim podešavanjem doze
fenitoina. Osim toga, istovremena primjena fenitoina može izazvati
sniženje koncentracije sertralina u plazmi. Ne može se isključiti ni
mogućnost sniženja koncentracije sertralina u plazmi prilikom
istovremene primjene drugih CYP3A4 induktora, kao što su fenobarbital,
karbamazepin, kantarion i rifampicin.
Triptani
Bilo je rijetkih postmarketinških prijava koje opisuju da su pacijenti
imali slabost, hiperrefleksiju, poremećaj koordinacije, konfuziju,
anksioznost i agitaciju poslije upotrebe sertralina i sumatriptana.
Simptomi serotoninskog sindroma mogući su i pri primjeni drugih ljekova
iz ove grupe (triptani). Ako je istovremeno liječenje sertralinom i
sumatriptanom opravdano, savjetuje se odgovarajuće posmatranje pacijenta
(vidjeti odjeljak 4.4).
Varfarin
Istovremena primjena sertralina u dozi od 200 mg dnevno i varfarina
prouzrokovala je malo, ali statistički signifikantno produženje
protrombinskog vremena, što u rijetkim slučajevima može promijeniti
vrijednost INR (internacionalni normalizovani odnos).
U skladu sa tim, protrombinsko vrijeme treba pažljivo kontrolisati kad
se započinje ili prekida terapija sertralinom.
Ostale interakcije sa ljekovima, digoksin, atenolol, cimetidin
Istovremena primjena sa cimetidinom prouzrokovala je znatno smanjenje
klirensa sertralina. Klinički značaj ovih promjena je nepoznat.
Sertralin nije imao uticaja na beta-adrenergičku blokadu atenololom.
Nije bilo interakcija sertralina (200 mg dnevno) sa digoksinom.
Ljekovi koji utiču na funkciju trombocita
Istovremena primjena ljekova koji utiču na funkciju trombocita (kao što
su NSAIL, acetilsalicilna kiselina i tiklopidin) ili drugih ljekova koji
povećavaju sklonost ka krvarenju sa ljekovima iz grupe SSRI, uključujući
sertralin, može povećati rizik od pojave krvarenja (vidjeti odjeljak
4.4).
Neuromuskularni blokatori
SSRI mogu da smanje aktivnost holinesteraze u plazmi, što dovodi do
produžene neuromuskularne blokade izazvane mivakurijumom ili drugim
neuromuskularnim blokatorima.
Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450
Sertralin je slab do umjeren inhibitor enzima CYP2D6. Hronična primjena
doze od 50 mg sertralina dnevno dovodi do umjerenog povećanja (u
prosjeku 23 - 37%) ravnotežne koncentracije desipramina u plazmi (marker
CYP2D6 izoenzimske aktivnosti). Klinički značajne interakcije mogu se
javiti pri primjeni drugih CYP2D6 supstrata koji imaju malu terapijsku
širinu, kao što su antiaritmici 1C klase (propafenon, flekainid),
triciklični antidepresivi i tipični antipsihotici, posebno pri višim
dozama sertralina.
Sertralin ne pokazuje klinički značajnu inhibiciju izoenzima CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2. To je potvrđeno in vivo studijama interakcije
sa CYP3A4 supstratima (endogeni kortizol, karbamazepin, terfenadin,
alprazolam), CYP2C19 supstratom (diazepam) i CYP2C9 supstratima
(tolbutamid, glibenklamid i fenitoin). In vitro studije su pokazale da
sertralin ima mali potencijal za inhibiciju enzima CYP1A2 ili ga uopšte
nema.
Unos soka od grejpfruta u količini od tri čaše dnevno doveo je do
povećanja koncentracije sertralina u plazmi za oko 100% u jednoj
crossover studiji sprovedenoj na osam zdravih ispitanika japanskog
porijekla. Iz tog razloga, unos soka od grejpfruta treba izbjegavati
tokom terapije sertralinom (vidjeti odjeljak 4.4).
Na osnovu rezultata studije interakcija sa sokom od grejpfruta, ne može
se isključiti mogućnost da istovremena primjena sertralina sa jakim
CYP3A4 inhibitorima (kao što su ketoknazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol, klaritromicin, telitromicin i nefazodon) dovede do povećane
izloženosti sertralinu (čak i u većem stepenu nego u studiji sa sokom od
grejpfruta). Ovo se takođe odnosi na umjerene CYP3A4 inhibitore, kao što
su aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil i diltiazem. Tokom
terapije sertralinom treba izbjegavati primjenu jakih CYP3A4 inhibitora.
Koncentracije sertralina u plazmi kod slabih CYP2C19 metabolizera
povećane su za oko 50% u poređenju sa brzim metabolizerima (vidjeti
odjeljak 5.2). Interakcije sa jakim inhibitorima CYP2C19 kao što su
omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, fluoksetin i
fluvoksamin se ne mogu isključiti.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama nijesu pokazali uticaj
sertralina na parametre plodnosti (vidjeti odjeljak 5.3). Izvještaji o
slučajevima primjene nekih SSRI kod ljudi pokazali su da je uticaj na
kvalitet sperme reverzibilan. Do sada nije uočen uticaj na plodnost kod
ljudi.
Trudnoća
Ne postoje dobro kontrolisane studije primjene sertralina kod trudnica.
Dosadašnji podaci ne ukazuju na mogućnost sertralina da izazove
kongenitalne malformacije. Studije na životinjama su ukazale na mogući
efekat na reprodukciju, vjerovatno usljed direktnog toksičnog djelovanja
na majku uzrokovane farmakodinamskim djelovanjem lijeka i/ili direktnog
farmakodinamskog djelovanja lijeka na fetus (vidjeti odjeljak 5.3).
Pri primjeni sertralina tokom trudnoće, zabilježena je pojava simptoma
koji odgovaraju simptomima prekida terapije kod pojedinih novorođenčadi
čije su majke bile na terapiji sertralinom tokom trudnoće. Ova pojava je
zapažena i kod drugih antidepresiva iz grupe SSRI. Primjena sertralina
se ne preporučuje tokom trudnoće, osim u slučajevima kada očekivana
korist prevazilazi potencijalni rizik.
Novorođenčad treba pratiti ukoliko se upotreba sertralina kod majke
nastavlja u kasnijem periodu trudnoće, posebno u trećem trimestru.
Primjena sertralina u kasnijem periodu trudnoće može dovesti do
sljedećih simptoma kod novorođenčeta: respiratorni distres, cijanoza,
apnea, konvulzije, nestabilnost tjelesne temperature, teškoće pri
hranjenju, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija,
hiperrefleksija, tremor, trzaji, iritabilnost, letargija, neprekidan
plač, somnolencija i teškoće u spavanju. Ovi simptomi nastaju kao
rezultat serotoninskog sindroma ili simptoma obustave. U većini
slučajeva, ove komplikacije se javljaju odmah ili ubrzo (< 24 sata)
nakon porođaja.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI u trudnoći, a posebno u
odmakloj trudnoći, može imati za rezultat povećan rizik od perzistentne
plućne hipertenzije kod novorođenčeta (PPHN). Uočeni rizik je približno
5 slučajeva na 1000 trudnoća; u opštoj populaciji, PPHN se javlja u 1 do
2 slučaja na 1000 trudnoća.
Dojenje
Objavljeni podaci ukazuju na to da se male količine sertralina i
njegovog metabolita N-demetilsertralina izlučuju u mlijeko.
Koncentracije sertralina u serumu odojčadi su uglavnom zanemarljive do
nemjerljive, izuzimajući jedan zabilježeni slučaj odojčeta kod koga je
koncentracija sertralina u serumu iznosila oko 50% koncentracije u
serumu majke (bez primjetnog uticaja na zdravstveno stanje odojčeta). Do
sada nijesu zabilježene neželjene reakcije kod odojčadi čije su majke
koristile sertralin, ali se rizik ipak ne može isključiti. Primjena
sertralina kod dojilja se ne preporučuje, osim u slučajevima kada, prema
procijeni ljekara, očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kliničke farmakološke studije ukazuju na to da sertralin ne utiče na
psihomotorne aktivnosti. Međutim, s obzirom na to da psihotropni ljekovi
mogu smanjiti mentalne i fizičke sposobnosti potrebne za izvođenje
potencijalno opasnih aktivnosti kao što su vožnja ili rukovanje
mašinama, pacijenta na to treba upozoriti.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće neželjeno dejstvo sertralina je mučnina. U terapiji socijalnog
anksioznog poremećaja, seksualna disfunkcija (nemogućnost ejakulacije)
se javljala kod 14% muškaraca koji su primali sertralin prema 0%
muškaraca koji su primali placebo. Ova neželjena dejstva su
dozno-zavisna i obično spontano prolaze nastavkom terapije.
Profil neželjenih dejstava zabilježen u duplo-slijepim,
placebo-kontrolisanim studijama kod pacijenata sa opsesivno-kompulzivnim
poremećajem, paničnim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem
i socijalnim anksioznim poremećajem sličan je profilu neželjenih
dejstava koji je zabilježen u kliničkim studijama kod pacijenata sa
depresijom.
Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije zabilježene tokom postmarketinškog
praćenja (nepoznata učestalost), kao i tokom placebo-kontrolisanih
kliničkih ispitivanja (koja su obuhvatila ukupno 2542 pacijenta na
sertralinu i 2145 na placebu) kod pacijanata sa depresijom,
opsesivno-kompulzivnim poremećajem, paničnim poremećajem,
posttraumatskim stresnim poremećajem i socijalnim anksioznim
poremećajem.
Intenzitet i učestalost pojedinih neželjenih reakcija navedenih u Tabeli
1 može se smanjiti sa nastavkom
terapije i ove neželjene reakcije generalno ne zahtijevaju prekid
terapije.
Tabela 1. Neželjene reakcije
Učestalost neželjenih reakcija zabilježenih tokom placebo-kontrolisanih
kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa depresijom,
opsesivno-kompulzivnim poremećajem, paničnim poremećajem,
posttraumatskim stresnim poremećajem i socijalnim anksioznim
poremećajem. Analiza zbirnih podataka i podaci iz postmarketinškog
praćenja.
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| | | | | | učestalost (ne |
| (≥ 1/10) | (≥ 1/100 do < | (≥ 1/1000 do | (≥ 1/10000 do | (< 1/10000) | može se |
| | 1/10) | | | | procijeniti na |
| | | < 1/100) | < 1/1000) | | osnovu |
| | | | | | dostupnih |
| | | | | | podataka) |
+================+====================+=============================+======================================+================+================+
| Infekcije i infestacije |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Infekcije gornjih | Gastroenteritis, otitis | Divertikulitis^(§) | | |
| | respiratornih | medija | | | |
| | puteva, | | | | |
| | faringitis, | | | | |
| | rinitis | | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe) |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | Neoplazma | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | | Limfadenopatija, | | |
| | | | trombocitopenija^(*§), | | |
| | | | leukopenija^(*§) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | Preosjetljivost^(*) | Anafilaktoidna reakcija^(*) | | |
| | | | | | |
| | | Sezonske alergije^(*) | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Endokrini poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | Hipotireoidizam^(*) | Hiperprolaktinemija^(*§),neadekvatno | | |
| | | | lučenje antidiuretskog hormona^(*§) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Smanjenje apetita, | | Hiperholesterolemija*, dijabetes | | |
| | povećanje apetita* | | melitus*, hipoglikemija*, | | |
| | | | | | |
| | | | hiperglikemija^(*§), | | |
| | | | | | |
| | | | hiponatrijemija^(*§) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Nesanica | Anksioznost* | Suicidalne ideje/ponašanje, | Poremećaj konverzije*^(§), | | |
| | depresija*, | psihotični poremećaj*, | paronirija*^(§), zavisnost od | | |
| | uznemirenost *, | poremećaj mišljenja, | lijeka, hodanje u snu, prijevremena | | |
| | smanjenje libida*, | apatija, halucinacije*, | ejakulacija | | |
| | nervoza, | agresija*, euforično | | | |
| | depersonalizacija, | raspoloženje*, paranoja | | | |
| | noćne more, | | | | |
| | škrgutanje zubima* | | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Vrtoglavica | Tremor, poremećaji | Amnezija, hipoestezija*, | Koma*,akatizija (vidjeti odjeljak | | |
| glavobolja*, | pokreta | nevoljne mišićne | 4.4.), diskinezija, hiperestezija, | | |
| somnolencija | (uključujući | kontrakcije*, , sinkopa*, | cerebrovaskularni spazam | | |
| | ekstrapiramidalne | hiperkinezija*, | (uključujući sindrom reverzibilne | | |
| | simptome kao što | migrena^(*), konvulzija*, | cerebralne vazokonstrikcije i | | |
| | su hiperkinezija, | posturalna vrtoglavica, | Call-Fleming-ov sindrom)*^(§), | | |
| | hipertonija, | poremećaj koordinacije, | psihomotorni nemir*^(§) (vidjeti | | |
| | distonija, | poremećaj govora | odjeljak 4.4.), senzorni poremećaji, | | |
| | škrgutanje zubima, | | horeoatetoza^(§). Takođe su | | |
| | poremećaj hoda), | | prijavljeni znaci i simptomi | | |
| | parestezija*, | | serotoninskog sindroma* ili | | |
| | | | neuroleptičkog malignog sindroma; | | |
| | hipertonija*, | | ponekad udruženi sa istovremenom | | |
| | poremećaj pažnje, | | primjenom drugih serotonergičkih | | |
| | disgeuzija | | ljekova i obuhvataju agitaciju, | | |
| | | | konfuziju, dijaforezu, dijareju, | | |
| | | | groznicu, hipertenziju, rigidnost i | | |
| | | | tahikardiju ^(§) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Poremećaj vida* | Midrijaza* | Skotomi, glaukom, diplopija, | | Makulopatija |
| | | | fotofobija, hifema*^(§), zjenice | | |
| | | | nejednake veličine*^(§), poremećaj | | |
| | | | vida, poremećaj suznih žlijezda | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Tinitus* | Bol u uhu | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Palpitacije* | Tahikardija*, kardiološki | Infarkt miokarda*^(§), Torsade de | | |
| | | poremećaj | Pointes*^(§) (vidjeti odjeljak 4.4, | | |
| | | | 4.5 i 5.1), bradikardija, produženje | | |
| | | | QTc intervala* (videti odjeljak 4.4, | | |
| | | | 4.5 i 5.1) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Naleti vrućine* | Neuobičajeno krvarenje (kao | Periferna ishemija | | |
| | | što je gastrointestinalno | | | |
| | | krvarenje)*, hipertenzija*, | | | |
| | | naleti crvenila, | | | |
| | | hematurija* | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Zijevanje* | Dispneja, epistaksa*, | Hiperventilacija, intersticijalna | | |
| | | bronhospazam* | bolest pluća*^(§), laringospazam, | | |
| | | | disfonija, stridor*^(§), | | |
| | | | hipoventilacija, štucanje | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Mučnina, | Dispepsija, | Melena, poremećaji zuba, | Ulceracije u ustima, | | |
| dijareja, | konstipacija*, bol | ezofagitis, glositis, | pankreatitis^(§), hematohezija, | | |
| suvoća usta | u abdomenu*, | hemoroidi, hipersekrecija | ulceracije jezika, stomatitis. | | |
| | povraćanje*, | pljuvačke, disfagija, | | | |
| | nadimanje | podrigivanje, poremećaji | | | |
| | | jezika | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | | Poremećaj funkcije jetre, ozbiljni | | |
| | | | događaji povezani sa jetrom | | |
| | | | (uključujući hepatitis, žutica, | | |
| | | | insuficijencija jetre) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Hiperhidroza, | Periorbitalni edem*, | Rijetki slučajevi teških kožnih | | |
| | osip* | urtikarija*, alopecija*, | neželjenih reakcija: npr | | |
| | | pruritus, purpura*, | Stevens-Johnson sindrom* i | | |
| | | dermatitis, | epidermalna nekroliza*^(§), reakcija | | |
| | | | kože*^(§), fotosenzitivnost^(§), | | |
| | | suva koža, | angioedema, poremećaj strukture | | |
| | | | dlake, neuobičajen miris kože, | | |
| | | edem lica, hladan znoj | bulozni dermatitis, folikularni osip | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Bol u leđima, | Osteoartritis, trzaji | Rabdomioliza*^(§), poremećaji | | trizmus* |
| | artralgija*, | mišića, grčevi u mišićima*, | kostiju | | |
| | mialgija | mišićna slabost | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | Polakiurija, poremećaj | Otežano mokrenje*, oligurija | | |
| | | voljne kontrole mokrenja, | | | |
| | | retencija urina, | | | |
| | | inkontinencija urina*, | | | |
| | | poliurija, nokturija | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Nemogućnost | Poremećaji | Seksualna disfunkcija | Galaktoreja*, atrofijski | | |
| ejakulacije | menstrualnog | (vidjeti odjeljak 4.4), | vulvovaginitis, genitalni iscjedak, | | |
| | ciklusa*, | menoragija, vaginalno | balanopostitis^(§), ginekomastija*, | | |
| | erektilna | krvarenje, seksualna | prijapizam* | | |
| | disfunkcija | disfunkcija kod žena | | | |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4), | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Umor* | Slabost*, bol u | Periferni edem*, jeza, | Hernija, smanjena tolerancija na | | |
| | grudima*, | poremećaj hoda, žeđ | lijek | | |
| | astenija*, | | | | |
| | pireksija* | | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Povećanje tjelesne | Povećanje vrijednosti | Povećanje holesterola u serumu*, | | |
| | mase* | alanin-aminotransferaze*, | poremećaj laboratorijskih nalaza, | | |
| | | povećanje vrijednosti | abnormalan nalaz sperme, izmijenjena | | |
| | | aspartat-aminotransferaze*, | funkcija trombocita*^(§) | | |
| | | sniženje tjelesne mase* | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Povrede | | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | | Vazodilatacija | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| * neželjene reakcije zabilježene tokom postmarketinškog praćenja lijeka |
| |
| § Učestalost neželjenih reakcija predstavljena procijenjenom gornjom granicom intervala pouzdanosti od 95% koristeći “Pravilo 3”. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Prekid terapije sertralinom (posebno nagli prekid), obično dovodi do
pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljeni simptomi su vrtoglavica,
senzorni poremećaji (uključujući paresteziju), poremećaji sna (nesanica,
intenzivni snovi), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor i glavobolja. Ovi događaji su uglavnom blagi ili umjereni i
samoograničavajući; kod manjeg broja pacijenata mogu biti teški i/ili
dugotrajni. U slučaju potrebe za prekidom terapije sertralinom,
savjetuje se prekid sa postepenim snižavanjem doze (vidjeti odjeljke
4.2. i 4.4).
Stariji pacijenti
Primjena SSRI i SNRI antidepresiva, uključujući i sertralin, bila je
povezana sa slučajevima klinički značajne hiponatrijemije kod starijih
pacijenata, koji imaju veći rizik od razvoja ovog neželjenog događaja
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ukupan profil neželjenih reakcija kod preko 600 pedijatrijskih
pacijenata na terapiji sertralinom generalno je bio sličan onom koji je
zabilježen u studijama na odraslima. Sljedeće neželjene reakcije su
prijavljene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=281 pacijent na
terapiji sertralinom):
Veoma često (≥1/10): Glavobolja (22%), nesanica (21%), dijareja (11%) i
mučnina (15%).
Često (≥1/100 do <1/10): Bol u grudima, manija, pireksija, povraćanje,
anoreksija, labilnost afekta, agresija, agitacija, nervoza, poremećaj
pažnje, vrtoglavica, hiperkinezija, migrena, somnolencija, tremor,
poremećaj vida, suvoća usta, dispepsija, noćne more, zamor,
inkontinencija urina, osip, akne, epistaksa i nadimanje.
Povremeno (≥1/1000 do <1/100): Produženje QT intervala na EKG-u (vidjeti
odjeljak 4.4, 4.5 i 5.1), pokušaj suicida, konvulzije, ekstrapiramidalni
poremećaji, parestezija, depresija, halucinacije, purpura,
hiperventilacija, anemija, poremećaj funkcije jetre, povišenje
vrijednosti ALT, cistitis, herpes simplex, zapaljenje spoljašnjeg uha,
bol u uhu, bol u očima, midrijaza, slabost, hematurija, pustularni osip,
rinitis, povreda, smanjenje tjelesne mase, trzaji mišića, abnormalni
snovi, apatija, albuminurija, polakiurija, poliurija, bol u dojkama,
poremećaj menstrualnog ciklusa, alopecija, dermatitis, oboljenje kože,
neuobičajen miris kože, urtikarija, škrgutanje zubima, naleti crvenila.
Nepoznata učestalost: enureza.
Klasni efekti
Epidemiološke studije, sprovedene uglavnom na pacijentima starosti 50
godina i više, pokazale su povećan rizik od fraktura kostiju kod
pacijenata koji su na terapiji ljekovima iz grupe selektivnih inhibitora
ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i tricikličih antidepresiva
(TCA).
Nije poznat mehanizam koji dovodi do nastanka ovog rizika.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost
Opseg bezbjednosti sertralina zavisi od populacije pacijenata i/ili
istovremeno primijenjenih ljekova. Smrtnih ishoda usljed predoziranja
sertralinom je bilo, bez obzira da li je primijenjen sam ili u
kombinaciji sa drugim ljekovima i/ili alkoholom. Prema tome, svako
predoziranje treba liječiti agresivno.
Simptomi
Simptomi predoziranja uključuju serotoninska neželjena dejstva, kao što
su pospanost, gastrointestinalni poremećaji (npr. mučnina i povraćanje),
tahikardija, tremor, agitacija i vrtoglavica. Koma je bila prijavljena,
ali rjeđe.
Prilikom predoziranja sertralinom, zabilježeni su produženje QT
intervala/Torsade de Pointes, pa se preporučuje praćenje EKG-a u svim
slučajevima unosa prekomjerne doze sertralina (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5
i 5.1).
Terapija
Nema specifičnih antidota za sertralin. Preporučuje se uspostavljanje i
održavanje prohodnosti disajnih puteva i obezbjeđivanje adekvatne
oksigenacije i ventilacije, ako je potrebno. Aktivni medicinski ugalj se
može upotrijebiti sa laksativim sredstvom, što može biti jednako
efikasno ili efikasnije nego ispiranje želuca, i njegovu primjenu treba
razmotriti pri liječenju predoziranja. Ne preporučuje se izazivanje
povraćanja. Takođe se preporučuje kontrola srčanih (npr. EKG) i vitalnih
znakova, zajedno sa opštim simptomatskim i suportivnim mjerama. Zbog
velikog volumena distribucije sertralina, forsirana diureza, dijaliza,
hemoperfuzija i zamjena krvi nijesu od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antidepresivi, selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB06
Mehanizam dejstva
Sertralin je potentan i specifičan inhibitor preuzimanja serotonina
(5-HT) u neurone in vitro, što dovodi do pojačanja efekta 5-HT kod
životinja. Ima veoma slab efekat na ponovno preuzimanje noradrenalina i
dopamine u neurone. U dozama koje se koriste u kliničkim uslovima,
sertralin blokira preuzimanje serotonina u humane trombocite. Kod
životinja sertralin nema stimulativno, sedativno, antiholinergičko ili
kardiotoksično dejstvo. U kontrolisanim studijama na zdravim
dobrovoljcima, sertralin nije izazvao sedaciju i nije imao uticaja na
psihomotorne sposobnosti. U skladu sa svojim mehanizmom djelovanja
(selektivna inhibicija preuzimanja 5-HT), sertralin ne pojačava
aktivnost kateholamina. Sertralin nema afinitet za muskarinske
(holinergičke), serotonergičke, dopaminergičke, adrenergičke,
histaminergičke, GABA ili benzodiazepinske receptore. Hronična primjena
sertralina kod životinja bila je udružena sa nishodnom regulacijom
receptora za noradrenalin u mozgu, što je uočeno i kod drugih klinički
efikasnih antidepresiva i ljekova za liječenje opsesivnih poremećaja.
Farmakodinamički efekti
Sertralin nije ispoljio potencijal da stvara zavisnost. U placebo
kontrolisanoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj kliničkoj studiji u
kojoj je ispitivan potencijal sertalina, alprazolama i d-amfetamina da
stvaraju zavisnost kod ljudi, sertralin nije izazivao subjektivne
pozitivne efekte koji ukazuju na ovaj potencijal. Nasuprot tome,
ispitanici su ocijenili da i alprazolam i d-amfetamin značajno više od
placeba stvaraju želju za lijekom i euforiju, što dovodi do stvaranja
zavisnosti i njihove zloupotrebe. Sertralin nije izazivao ni
stimulaciju, ni anksioznost koje su karakteristične za d-amfetamin, niti
sedaciju i smanjenje psihomotornih sposobnosti koje su uočene kod
alprazolama. Kod rezus majmuna, koji su trenirani da sami uzimaju
kokain, sertralin nije doveo do stimulacije ove aktivnosti, niti može da
zamijeni diskriminativne stimuluse koje kod rezus majmuna izazivaju
d-amfetamin i pentobarbiton.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Veliki depresivni poremećaj
Sprovedena je studija koja je uključivala ambulantne pacijente sa
depresijom koji su u uvodnom osmonedjeljnom otvorenom dijelu studije
odgovorili na terapiju sertralinom u dozama od 50 do 200 mg na dan. Ovi
pacijenti (n=295) su randomizovani da nastave liječenje ili na
sertralinu, 50-200 mg na dan ili na placebu, tokom 44 nedjelje u
dvostruko slijepoj fazi ove studije. Statistički značajno manja stopa
relapsa uočena je kod pacijenata koji su bili na sertralinu u odnosu na
one koji su bili na placebu. Prosječna doza kod pacijenata koji su
završili studiju bila je 70 mg/dan. Procenat pacijenata koji su
odgovorili na terapiju (definisano kao procenat pacijenta koji nijesu
imali relaps) bio je 83,4% u grupi na sertralinu, i 60,8% u
placebo-grupi.
Posttraumatski stresni poremećaj
Kombinovani podaci iz tri studije na pacijentima sa posttraumatskim
stresnim poremećajem, u opštoj populaciji, pokazali su slabiji
terapijski odgovor kod muškaraca nego kod žena. U dvije studije u kojima
je dobijen pozitivan rezulat, stopa odgovora u populaciji muškaraca i
žena (sertralin vs placebo) bila je slična (žene: 57,2% vs 34,5%;
muškarci: 53,9% vs 38,2%). U studije je bilo uključeno 184 muškarca i
430 žena, pa su samim tim i rezultati dobijeni za populaciju žena bili
robusniji. U populaciji muškaraca uočeni su: češća zloupotreba
različitih supstanci, duže trajanje posttraumatskog stresnog poremećaja,
teži uzroci trauma itd. na početku studije, koji su u korelaciji sa
smanjenim efektom lijeka u ovoj populaciji pacijenata.
Elektrofiziologija srca
U zasebnom detaljnom ispitivanju QTc-intervala, sprovedenom izlaganjem
zdravih dobrovoljaca supraterapijskim dozama lijeka u stanju mirovanja
(primjenom 400 mg na dan, što je dvostruko više od maksimalne
preporučene dnevne doze), gornja granica dvostranog 90% CI za vremenski
usklađenu srednju vrijednost razlike dobijene metodom najmanjih kvadrata
QTcF-intervala između sertralina i placeba (11,666 ms) bila je veća od
unaprijed definisanog praga od 10 ms u vremenskoj tački 4 sata nakon
primjene zadnje doze lijeka. Analiza odgovora u odnosu na izloženost
lijeku pokazala je neznatno pozitivan odnos između u QTcF-intervala i
koncentracije sertralina u plazmi [0,036 ms/(ng/ml); p<0,0001]. Na
osnovu modela izloženosti i odgovora na izloženost, prag za klinički
značajno produženje QTcF-intervala (odnosno da bi predviđeni 90% CI
premašio 10 ms) najmanje je 2,6 puta veći od prosječne vrijednosti
C_(max) (86 ng/ml) nakon primjene najveće preporučene doze sertralina
(200 mg na dan) (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5, 4.8 i 4.9).
Opsesivno-kompulzivni poremećaj u pedijatrijskoj populaciji
Bezbjednost i efikasnost sertralina (50-200 mg/dan) ispitivana je kod
djece uzrasta od 6 do 12 godina i adolescenata uzrasta od 13 do 17
godina sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem koji nijesu imali
depresivni poremećaj. Poslije nedjelju dana jednostruko slijepog,
placebo kontrolisanog uvodnog perioda, pacijenti su bili randomizovani
da 12 nedjelja primaju ili sertralin u fleksibilnim dozama ili placebo.
Djeca uzrasta od 6 do 12 godina započela su terapiju početnom dozom od
25 mg. Kod pacijenata koji su bili na sertralinu uočeno je značajno veće
poboljšanje u odnosu na placebo grupu, u odnosu na promjenu skora
CY-BOCS skale (Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale)
(p=0,005); NIMH Global Obsessive Compulsive Scale skale (p=0,019), i CGI
Improvement skale (p=0,002). Pored toga, uočen je trend ka poboljšanju u
grupi na sertralinu vs placebo u odnosu na promjenu skora CGI Severity
Scale skale (p=0,089). Za CY-BOCS skalu, u placebo grupi, prosječna
vrijednost skora na početku studije iznosila je 22,25 ± 6,15, a
prosječna promjena skora na kraju ispitivanja bila je -3,4 ± 0,82; dok
je u grupi na sertralinu srednja prosječna vrijednost skora na početku
studije iznosila 23,36 ± 4,56 a prosječna promjena skora na kraju
ispitivanja je bila -6,8 ± 0,87. U post-hoc analizi, procenat pacijenata
koji su odgovorili na terapiju, definisano kao pacijenti sa 25% ili
većim smanjenjem skora CY-BOCs skale (primarni parametar efikasnosti) na
kraju studije u odnosu na početne vrijednosti, bio je 53% u grupi
pacijenata liječenih sertralinom u odnosu na 37% pacijenata na placebu
(p=0,03).
Nedostaju podaci o dugotrajnoj bezbjednosti i efikasnosti sertralina u
pedijatrijskoj populaciji.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece mlađe od 6 godina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kod muškaraca, nakon oralnog unosa od 50 do 200 mg sertralina jednom
dnevno tokom 14 dana, maksimalna koncentracija sertralina u plazmi
postiže se 4,5 do 8,4 sata nakon primjene lijeka. Hrana ne utiče
značajno na bioraspoloživost sertralina iz tableta
Distribucija
Oko 98% cirkulišućeg lijeka je vezano za proteine plazme.
Biotransformacija
Sertralin podliježe ekstenzivnom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.
Na osnovu kliničkih, kao i in vitro podataka, može se zaključiti da se
sertralin metaboliše preko nekoliko metaboličkih puteva koji uključuju
izoenzime CYP3A4, CYP2C19 (vidjeti odjeljak 4.5) i CYP2B6. Sertralin i
njegov glavni metabolit demetilsertralin su takođe supstrati
P-glikoproteina u in vitro uslovima.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme eliminacije sertralina je oko 26 sati (opseg od 22
do 36 sati). U skladu sa terminalnim poluvremenom eliminacije, dolazi do
dvostruke akumulacija lijeka u plazmi do postizanja ravnotežnih
koncentracija, koje se postižu nakon nedjelju dana doziranja jednom
dnevno. Poluvrijeme eliminacije N-demetilsertralina iznosi od 62 do 104
sata. Sertralin i N-demetilsertralin se ekstenzivno metabolišu kod
ljudi, a nastali metaboliti se izlučuju putem fecesa i urina u jednakim
količinama. Samo se manja količina (˂ 0,2%) nepromijenjenog sertralina
izlučuje urinom.
Linearnost/nelinearnost
Sertralin eksponira dozno zavisnu farmakokinetiku u opsegu od 50 mg do
200 mg.
Farmakokinetika u specifičnim grupama pacijenata
Pedijatrijski pacijenti sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem
Farmakokinetika sertralina je ispitana kod 29 pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 12 godina i 32 adolescenta uzrasta od 13 do 17 godina.
Pacijenti su postepeno titrirani do doze od 200 mg na dan tokom 32 dana,
bilo sa početnom dozom od 25 mg i postepenim povećanjem doze za po 25
mg, ili sa početnom dozom od 50 mg i postepenim povećanjem doze za po 50
mg. Pacijenti su dobro podnosili oba režima titriranja doze. U stanju
ravnoteže pri dozi od 200 mg/dan, koncentracije sertralina u plazmi u
grupi djece od 6 do 12 godina bile su za oko 35% veće u poređenju sa
grupom uzrasta 13-17 godina i 21% veće u odnosu na referentnu grupu
odraslih osoba. Nije bilo značajnih razlika između dječaka i djevojčica
u pogledu klirensa. Preporučuje se mala početna doza i postepeno
povećanje doze, za po 25 mg, kod djece, posebno one sa malom tjelesnom
masom. Kod adolescenata doziranje može biti kao kod odraslih.
Adolescenti i starije osobe
Farmakokinetički profil lijeka kod adolescenata i kod starijih osoba ne
razlikuje se značajno od onog dobijenog kod odraslih osoba od 18 do 65
godina starosti.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, poluvrijeme eliminacije
sertralina je produženo, i vrijednost PIK je povećana tri puta (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ne
dolazi do značajne akumulacije sertralina.
Farmakogenomika
Koncentracije sertralina u plazmi su za oko 50% veće kod slabih CYP2C19
metabolizera u odnosu na brze metabolizere. Klinički značaj ovih nalaza
nije jasan, tako da dozu lijeka treba titrirati kod svakog pacijenta u
skladu sa kliničkim odgovorom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i kancerogenosti, ne ukazuju na bilo kakvu posebnu
opasnost za ljude. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama
nijesu uočeni teratogeni efekti niti neželjeni efekti na plodnost
mužjaka. Uočena fetotoksičnost je vjerovatno povezana sa toksičnim
efektima lijeka na majku. Postnatalno preživljavanje mladunaca i
tjelesna masa bili su smanjeni samo prvih dana nakon rođenja. Postoje
dokazi da je rani postnatalni mortalitet bio povezan sa intrauterinom
izloženošću lijeku nakon 15-og dana trudnoće. Zaostajanje u postnatalnom
razvoju mladunaca pasa čije su majke liječene sertralinom vjerovatno je
povezano sa efektima na majke tako da nije značajno za ljude.
Podaci dobijeni na glodarima, kao i na životinjskim vrstama koje ne
pripadaju glodarima, nijesu otkrili uticaj lijeka na plodnost.
Studije na životinjama u juvenilnom periodu
U toksikološkoj studiji koja je sprovedena na mladuncima pacova,
sertralin je primjenjivan oralno kod ženki i mužjaka pacova u periodu od
21. do 56. dana nakon okota (u dozama od 10, 40 ili 80 mg/kg/dan) uz
fazu oporavka u kojoj sertralin nije primjenjivan i koja je trajala do
196. dana nakon okota. Iako se odloženo polno sazrijevanje javilo kod
mužjaka i ženki pri različitim dozama (mužjaci 80 mg/kg i ženke ≥10
mg/kg), nijesu uočeni efekti sertralina ni na jedan od ispitivanih
parametara reprodukcije kod mužjaka i ženki. Pored toga, dehidratacija,
hromorinoreja i smanjen prosječni rast tjelesne mase uočeni su u periodu
od 21. do 56. dana nakon okota. Svi pomenuti efekti koji se dovode u
vezu sa primjenom sertralina bili su reverzibilni tokom faze oporavka u
kojoj sertralin nije primjenjivan. Klinički značaj efekata koji su
uočeni kod pacova kod kojih je primjenjivan sertralin nije utvrđen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna;
Kalcijum hidrogenfosfat, anhidrovani;
Natrijum skrob glikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
Film obloga
Hipromeloza (E464);
Titan dioksid (E171);
Polidekstroza (E1200);
Triacetin;
Makrogol.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje:
PVC/PVdC - Aluminijum blister pakovanje koje sadrži 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje:
Složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 15 film tableta
jačine 50 mg ili 100 mg (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sertralin Mylan, film tableta, 50 mg, blister, 30 (2x15) film tableta:
2030/20/929 - 1050
Sertralin Mylan, film tableta, 100 mg, blister, 30 (2x15) film tableta:
2030/20/930 - 1051
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sertralin Mylan, film tableta, 50 mg, blister, 30 (2x15) film tableta:
14.09.2020. godine
Sertralin Mylan, film tableta, 100 mg, blister, 30 (2x15) film tableta:
14.09.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2020. godine
1. NAZIV LIJEKA
Sertralin Mylan, 50 mg, film tableta
Sertralin Mylan, 100 mg, film tableta
INN: sertralin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Sertralin Mylan, 50 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 50 mg sertralina (u obliku sertralin
hidrohlorida).
Sertralin Mylan, 100 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 100 mg sertralina (u obliku sertralin
hidrohlorida).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Sertralin Mylan, 50 mg, film tableta:
Bijele do gotovo bijele film tablete, kapsulastog oblika, koje na jednoj
strani imaju podionu crtu i utisnute oznake „ST“ i „50“, a na drugoj
strani oznaku „G“. Veličina tablete je približno 4 mm x 11 mm.
Sertralin Mylan, 100 mg, film tableta:
Bijele do gotovo bijele film tablete, kapsulastog oblika, koje na jednoj
strani imaju podionu crtu i utisnute oznake „ST“ i „100“, a na drugoj
strani oznaku „G“. Veličina tablete je približno 5 mm x 13 mm.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sertralin je indikovan za liječenje:
- Epizoda velike depresije.
- Prevenciju rekurencije epizoda velike depresije.
- Paničnih poremećaja, sa ili bez agorafobije.
- Opsesivno-kompulzivnih poremećaja kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina.
- Socijalno-anksioznih poremećaja.
- Posttraumatsko-stresnih poremećaja.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Započinjanje terapije
Depresija i opsesivno-kompulzivni poremećaj
Terapiju sertralinom treba započeti dozom od 50 mg dnevno.
Panični poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj i posttraumatski
stresni poremećaj
Terapiju treba započeti dozom od 25 mg dnevno. Nakon jedne nedjelje,
dozu treba povećati na 50 mg jednom dnevno. Pokazalo se da ovaj režim
doziranja smanjuje frekvencu ranih neželjenih dejstava koja se mogu
javiti kod pacijenata sa paničnim poremećajem.
Podešavanje doze
Depresija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, socijalni
anksiozni poremećaj i posttraumatski stresni poremećaj
Pacijenti kod kojih odgovor nije postignut dozom od 50 mg, mogu imati
koristi od povećanja doze. Dozu treba povećavati postepeno za po 50 mg u
intervalima ne kraćim od jedne nedjelje, do maksimalne dnevne doze od
200 mg. Promjene u doziranju ne treba da budu češće od jednom nedjeljno,
s obzirom na poluvrijeme eliminacije sertralina od 24 časa.
Početak terapijskog efekta može se vidjeti već tokom prvih 7 dana
terapije. Međutim, obično je potreban duži period da bi se vidio
terapijski odgovor, posebno kod opsesivno-kompulzivog poremećaja.
Terapija održavanja
Tokom dugotrajne terapije treba održavati najmanju efektivnu dozu; dozu
treba podešavati u zavisnosti od postignutog terapijskog odgovora.
Depresija
Za prevenciju rekurencije epizoda velike depresije najčešće je potrebna
dugotrajna terapija. U većini slučajeva, preporučena doza za prevenciju
rekurencije epizoda velike depresije je ista doza koja je primjenjivana
i tokom posljednje epizode. Pacijente koji imaju depresiju treba
liječiti dovoljno dugo, najmanje 6 mjeseci, kako bi se osiguralo
povlačenje simptoma.
Panični poremećaj i opsesivno-kompulzivni poremećaj
Kontinuiranu terapiju paničnog poremećaja i opsesivno-kompulzivnog
poremećaja treba redovno procjenjivati, zato što nije ustanovljena
prevencija relapsa kod ovih poremećaja.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata treba pažljivo dozirati lijek, zato što kod
starijih osoba postoji veći rizik od razvoja hiponatrijemije (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Terapiju sertralinom treba sprovoditi uz oprez kod pacijenata sa
oboljenjima jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre treba
primijeniti manju dozu sertralina ili smanjiti frekvencu primjene lijeka
(vidjeti odjeljak 4.4). Sertralin ne treba primjenjivati kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zato što ne postoje klinički podaci
o primjeni u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem
Uzrast od 13 do 17 godina: početna doza 50 mg jednom dnevno.
Uzrast od 6 do 12 godina: početna doza 25 mg jednom dnevno. Doza se može
povećati do 50 mg jednom dnevno poslije jedne nedjelje.
Ukoliko je odgovor slabiji nego što se očekivalo, doza se može postepeno
povećavati za po 50 mg tokom perioda od nekoliko nedjelja. Maksimalna
doza je 200 mg dnevno. Međutim, treba uzeti u obzir manju tjelesnu masu
djece u poređenju sa odraslim osobama prilikom povećanja doze iznad 50
mg. Promjenu doze ne treba vršiti u intervalima kraćim od nedjelju dana.
Efikasnost nije dokazana kod pedijatrijskih pacijenata sa velikim
depresivnim poremećajem.
Nisu dostupni podaci o primjeni kod djece koja su mlađa od 6 godina
(vidjeti odjeljak 4.4).
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Nagli prekid terapije sertralinom treba izbjegavati. Pri prekidu
terapije sertralinom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od
najmanje jedne do dvije nedjelje, da bi se smanjio rizik od pojave
simptoma obustave lijeka (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se jave
nepodnošljivi simptomi nakon smanjenja doze ili prekida terapije, treba
razmotriti ponovno uvođenje prethodno primjenjivane doze. Zatim, ljekar
može nastaviti sa smanjenjem doze, ali postepenije.
Način primjene
Oralna primjena.
Sertralin treba primjenjivati jednom dnevno, ujutru ili uveče.
Sertralin tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Istovremena primjena ireverzibilnih inhibitora monoaminooksidaze (MAOI)
je kontraindikovana usljed rizika od serotoninskog sindroma sa
simptomima kao što su agitacija, tremor i hipertermija. Terapija
sertralinom se ne smije započeti najmanje 14 dana nakon prekida terapije
ireverzibilnim MAO inhibitorima. Takođe, terapija sertralinom se mora
prekinuti najmanje 7 dana prije započinjanja terapije ireverzibilnim MAO
inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena sa pimozidom je kontraindikovana (vidjeti odjeljak
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Serotoninski sindrom (SS) ili neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Razvoj potencijalno po život ugrožavajućih sindroma poput serotoninskog
sindroma (SS) ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) je zabilježen
prilikom primjene SSRI ljekova (selektivnih inhibitora preuzimanja
serotonina), uključujući terapiju sertralinom. Rizik od pojave SS ili
NMS prilikom primjene SSRI ljekova je veći kod istovremene primjene
ostalih serotonergičkih ljekova (uključujući druge serotonergičke
antidepresive, amfetamine, triptane) sa ljekovima koji djeluju na
metabolizam serotonina (uključujući MAO inhibitore kao što je metilensko
plavo), antipsihoticima, drugim antagonistima dopamina i sa opijatima.
Pacijente je potrebno nadzirati u cilju otkrivanja znakova i simptoma SS
ili NMS sindroma (vidjeti odjeljak 4.3).
Prelaz sa SSRI ljekova, antidepresiva ili ljekova za liječenje
opsesivnog poremećaja na sertralin
Postoje ograničena iskustva iz kontrolisanih studija u pogledu
optimalnog usklađivanja prelaza sa SSRI,
antidepresiva ili ljekova za liječenje opsesivnog poremećaja na
sertralin. Treba postupati pažljivo uz obazrivu medicinsku procjenu kad
se prelazi na sertralin, naročito sa ljekova dugog dejstva kao što je
fluoksetin.
Ostali serotonergički ljekovi, npr. triptofan, fenfluramin i 5-HT
agonisti
Istovremena primjena sertralina i ostalih ljekova koji pojačavaju efekte
serotonergičke neurotransmisije, kao što su amfetamini, triptofan,
fenfluramin, 5-HT agonisti ili biljni lijek kantarion, treba da se
sprovodi sa oprezom i da se izbjegava kad god je moguće zbog
potencijalnih farmakodinamskih interakcija.
Produženje QTc intervala/Torsade de Pointes (TdP)
Tokom postmarketinške primjene sertralina prijavljeni su slučajevi
produženja QTc intervala i TdP. Većina prijavljenih slučajeva se javila
kod pacijenata sa drugim faktorima rizika za produženje QTc intervala,
odnosno za razvoj TdP. Uticaj na produženje QTc intervala potvrđen je u
opsežnoj QTc studiji na zdravim dobrovoljcima, sa statistički značajnim
pozitivnim odnosom reakcije na izloženost. Iz tog razloga sertralin
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa dodatnim faktorima
rizika za produženje QTc intervala, kao što su bolest srca,
hipokalijemija ili hipomagnezijemija, porodična istorija produženja QTc
intervala, bradikardija i istovremena primjena ljekova koji produžavaju
QTc interval (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Aktivacija manije ili hipomanije
Simptomi manije/hipomanije su zabilježeni kod malog broja pacijenata
liječenih ostalim antidepresivima i ljekovima za liječenje opsesivnog
poremećaja, uključujući sertralin. Zbog toga se sertralin mora
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju epizode
manije/hipomanije. Neophodan je pažljiv medicinski nadzor. Ukoliko
pacijent uđe u maničnu fazu, treba prekinuti primjenu sertralina.
Shizofrenija
Može doći do pogoršanja psihotičnih simptoma kod pacijenata sa
shizofrenijom.
Konvulzije
Konvulzije se mogu javiti u toku liječenja sertralinom: primjenu
sertralina treba izbjegavati kod pacijenata sa nestabilnom epilepsijom,
a pacijente sa epilepsijom koja je pod kontrolom treba pažljivo
nadgledati. Primjenu sertralina treba prekinuti kod svakog pacijenta kod
koga se pojave konvulzije.
Suicid/suicidalne misli/pokušaj suicida ili kliničko pogoršanje
Depresija je udružena sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Navedeni
rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. Kako se poboljšanje
ne mora javiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja ili duže,
potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenta do pojave poboljšanja.
Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od suicida može povećati
tokom ranih faza oporavka.
Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje sertralin takođe mogu
biti udružena sa povećanim rizikom od pojave događaja povezanih sa
suicidom. Dodatno, navedena stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikim
depresivnim poremećajem. Zbog toga, tokom liječenja pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima neophodno je primijeniti iste mjere opreza
koje se primjenjuju tokom liječenja pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem.
Poznato je da povećan rizik od nastanka suicidalnih misli ili pokušaja
suicida postoji kod pacijenata koji u anamnezi imaju događaje povezane
sa suicidom, kao i kod onih kod kojih su se suicidalne ideje prije
primjene terapije ispoljile u značajnom stepenu, tako da se tokom
primjene terapije savjetuje pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene
antidepresiva kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima
ukazala je na postojanje povećanog rizika od pojave suicidalnog
ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina tokom terapije
antidepresivima u poređenju sa placebom.
Neophodno je pažljivo praćenje pacijenata tokom primjene lijeka, posebno
pacijenata sa povećanim rizikom i u ranoj fazi liječenja ili nakon
promjene doza. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da je
potrebno pratiti eventualne pojave kliničkog pogoršanja, suicidalnog
ponašanja ili misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja, i treba ih
upozoriti da se, ukoliko dođe do pojave navedenih simptoma, hitno jave
ljekaru.
Seksualna disfunkcija
Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRIs)/selektivni
inhibitori preuzimanja noradrenalina (SNRIs) mogu izazvati simptome
seksualne disfunkcije (vidjeti odjeljak 4.8). Bilo je izvještaja o
dugotrajnoj seksualnoj disfunkciji, gdje su se simptomi nastavili uprkos
prekidu terapije SSRI/SNRI.
Pedijatrijska populacija
Sertralin ne treba primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih
od 18 godina, osim za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja kod
pacijenata uzrasta 6-17 godina. Suicidalno ponašanje (pokušaj suicida i
suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresivnost,
suprotstavljanje i ljutnja) su u kliničkim ispitivanjima mnogo češće
zapaženi kod djece i adolescenata koji su liječeni antidepresivima u
odnosu na one koji su primali placebo. Ukoliko se ipak na osnovu
kliničke potrebe donese odluka o primjeni lijeka, treba pažljivo pratiti
eventualnu pojavu suicidalnih simptoma kod ovih pacijenta. Pored toga,
postoje samo ograničeni podaci koji se odnose na dugotrajnu bezbjednost
kod djece i adolescenata, uključujući efekte na rast, polno
sazrijevanje, kognitivni i bihejvioralni razvoj. Nekoliko slučajeva
usporenog rasta i odloženog puberteta su prijavljeni postmarketinški.
Klinički značaj i uzročno-posljedična veza još uvijek nijesu razjašnjeni
(vidjeti odjeljak 5.3 za odgovarajuće pretkliničke podatke o
bezbjednosti). Ljekari moraju pratiti da li dolazi do poremećaja rasta i
razvoja kod pedijatrijskih pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji.
Neuobičajeno krvarenje/hemoragija
Postoje prijave o pojavi neuobičajenih krvarenja prilikom primjene SSRI
ljekova, uključujući kutana krvarenja (ekhimoze i purpura), kao i druge
hemoragijske događaje kao što su gastrointestinalno i ginekološko
krvarenje, uključujući krvarenja sa smrtnim ishodom. Oprez se savjetuje
kod pacijenata koji primaju SSRI, a naročito kod istovremene primjene sa
ljekovima za koje je poznato da utiču na funkciju trombocita (npr.
antikoagulansi, atipični antipsihotici i fenotiazini, triciklični
antidepresivi, acetilsalicilna kiselina i NSAIL), kao i kod pacijenata
sa poremećajima krvarenja u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.5).
Hiponatrijemija
Kao rezultat primjene SSRI ili SNRI, uključujući sertralin, može doći do
pojave hiponatrijemije.
U mnogim slučajevima, hiponatrijemija se javlja kao rezultat sindroma
neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH). Prijavljeni su
slučajevi kod kojih je koncentracija natrijuma u serumu bila niža od 110
mmol/L.
Stariji pacijenti mogu imati veći rizik za razvoj hiponatrijemije pri
primjeni SSRI i SNRI. Takođe, pacijenti koji primaju diuretike ili iz
bilo kog drugog razloga imaju smanjeni volumen tečnosti mogu imati veći
rizik (vidjeti dio Upotreba kod starijih pacijenata). Treba razmotriti
prekid terapije sertralinom kod pacijenata sa simptomatskom
hiponatrijemijom i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju. Znaci i
simptomi hiponatrijemije uključuju glavobolju, poremećaj koncentracije,
poremećaj pamćenja, konfuziju, slabost i nestabilnost koji mogu dovesti
do padova. Znaci i simptomi kod teških i/ili akutnih slučajeva mogu
uključiti halucinacije, sinkopu, konvulzije, komu, respiratorni zastoj i
smrt.
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Simptomi obustave nakon prekida terapije javljaju se često, naročito
nakon naglog prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata liječenih sertralinom, incidencija pojave
ovih reakcija iznosila je oko 23% kod pacijenata kod kojih je sertralin
isključen iz terapije, prema 12% pacijenata koji su nastavili da primaju
sertralin.
Rizik od nastanka simptoma prekida terapije zavisi od nekoliko faktora,
uključujući dužinu trajanja terapije, primijenjenu dozu, kao i brzinu
kojom se smanjuje doza. Najčešće prijavljeni simptomi u toku obustave
sertralina su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući
parestezije), poremećaji sna (uključujući nesanicu, intenzivne snove),
agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor i
glavobolja. Simptomi su uglavnom blagi ili umjereni; kod nekih
pacijenata mogu biti teški. Obično se javljaju u toku prvih nekoliko
dana po prekidu terapije, mada su zabilježeni i slučajevi u kojima su se
simptomi obustave javljali i prilikom prve nenamjerno propuštene doze. U
većini slučajeva, simptomi se spontano povlače unutar perioda od 2
nedjelje, mada u pojedinačnim slučajevima mogu trajati i duže (2-3
mjeseca ili duže). U slučaju prekida terapije ovim lijekom, preporučuje
se postepeno snižavanje doze sertralina u periodu od nekoliko nedjelja
ili mjeseci, u zavisnosti od potreba pacijenta (vidjeti odjeljak 4.2).
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena sertralina može biti povezana sa razvojem akatizije, koja se
karakteriše subjektivnim, neprijatnim i uznemirujućim osjećajem nemira i
potrebe za kretanjem, često praćena nemogućnošću mirnog sjedenja ili
stajanja. Obično nastaje u prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod
pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze može biti
štetno.
Oštećenje funkcije jetre
Sertralin se ekstenzivno metaboliše u jetri. U farmakokinetičkoj studiji
nakon ponovljenog doziranja kod pacijenata sa blagom, stabilnom cirozom
jetre, pokazano je produženje poluvremena eliminacije i oko tri puta
veći PIK i C_(max) u odnosu na zdrave ispitanike. Nijesu nađene značajne
razlike u odnosu na vezivanje za proteine plazme između ove dvije grupe.
Pri primjeni sertralina kod pacijenata sa oboljenjem jetre potreban je
oprez. Kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre treba koristiti manje doze
i duže dozne intervale. Sertralin ne treba koristiti kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sertralin se ekstenzivno metaboliše i u veoma maloj mjeri nepromijenjen
izlučuje urinom. U studijama kod pacijenata sa blagom do umjerenom
insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-60 mL/min) ili umjerenom
do teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 10-29 mL/min),
parametri farmakokinetike nakon ponovljenog doziranja (PIK₀₋₂₄ ili
C_(max)) nijesu bili značajno različiti u odnosu na kontrole. Doziranje
sertralina se ne mora pilagođavati prema stepenu renalne
insuficijencije.
Upotreba kod starijih pacijenata
Više od 700 pacijenata (starijih od 65 godina) je učestvovalo u
kliničkim ispitivanjima. Tip i incidencija pojave neželjenih reakcija su
bile slične kao i kod mlađih pacijenata.
Primjena ljekova iz grupa SSRI i SNRI, uključujući i sertralin, bila je
povezana sa slučajevima klinički značajne hiponatrijemije kod starijih
pacijenata, koji mogu biti u većem riziku od nastanka ovog neželjenog
događaja (vidjeti dio Hiponatrijemija u odjeljku 4.4).
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, terapija ljekovima iz grupe SSRI može
dovesti do promjene u kontroli glikemije. Može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemijskih ljekova.
Elektrokonvulzivna terapija
Ne postoje kliničke studije u kojima se procjenjuju korist i rizik
kombinovane primjene sertralina i elektrokonvulzivne terapije.
Sok od grejpfruta
Ne preporučuje se istovremena primjena sertralina sa sokom od grejpfruta
(vidjeti odjeljak 4.5).
Interferencija sa screening testovima za pregled urina
Kod pacijenata na terapiji sertralinom zabilježeni su lažno pozitivni
rezultati imunoloških testova za detekciju benzodiazepina u urinu.
Ovakvi rezulati se javljaju usljed nedostatka specifičnosti screening
testova. Lažno pozitivni rezultati se mogu javiti i do nekoliko dana
nakon završetka terapije sertralinom. Za razlikovanje sertralina od
benzodiazepina treba koristiti konfirmativne testove, kao što je gasna
hromatografija/masena spektrometrija.
Glaukom zatvorenog ugla
Ljekovi iz grupe SSRI, uključujući sertralin, mogu imati uticaj na
veličinu zenica i dovesti do midrijaze.
Usljed ovog midrijatičkog efekta, može se javiti suženje ugla oka sa
posljedičnim povećanjem intraokularnog pritiska i pojavom glaukoma
zatvorenog ugla, posebno kod pacijenata sa predispozicijom za razvoj
ovih stanja. Iz tog razloga sertralin treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla ili kod pacijenata sa glaukomom
u anamnezi.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno
suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana primjena
Inhibitori monoaminooksidaze (MAO)
Ireverzbilni MAO inhibitori (npr. selegilin)
Sertralin se ne smije primjenjivati istovremeno sa ireverzibilnim MAO
inhibitorima kao što je selegilin.
Terapija sertralinom se ne smije započeti najmanje 14 dana nakon prekida
terapije ireverzibilnim MAO inhibitorima. Takođe, terapija sertralinom
se mora prekinuti najmanje 7 dana prije započinjanja terapije
ireverzibilnim MAO inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.3).
Reverzibilni selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma, kombinaciju sertralina
sa reverzibilnim selektivnim MAO inhibitorom kao što je moklobemid ne
treba primjenjivati. Po završetku terapije reverzibilnim MAO
inhibitorom, sertralin se može primijeniti nakon perioda koji je kraći
od 14 dana. Preporučuje se prekid terapije sertralinom najmanje 7 dana
prije započinjanja terapije reverzibilnim MAO inhibitorima (vidjeti
odjeljak 4.3).
Reverzibilni neselektivni MAO inhibitori (linezolid)
Antibiotik linezolid je slab reverzibilni neselektivni MAO inhibitor i
ne treba ga koristiti kod pacijenata koji su na terapiji sertralinom
(vidjeti odjeljak 4.3).
Ozbiljne neželjene reakcije su zabilježene kod pacijenata koji su
neposredno po prekidu primjene MAO inhibitora (kao što je metilensko
plavo) započeli terapiju sertralinom, odnosno koji su neposredno po
prestanku primjene sertralina započeli terapiju MAO inhibitorom. Ove
reakcije su obuhvatale tremor, mioklonus, dijaforezu, mučninu,
povraćanje, crvenilo, vrtoglavicu i hipertermiju sa simptomima koji
podsjećaju na neuroleptički maligni sindrom, konvulzije i smrt.
Pimozid
Povišene koncentracije pimozida za oko 35% zabilježene su u studiji sa
malom pojedinačnom dozom pimozida (2 mg) pri istovremenoj primjeni
sertralina. Ove povišene koncentracije lijeka nijesu bile praćene
promjenama u EKG-u. Iako su mehanizmi ove interakcije nepoznati, zbog
male terapijske širine pimozida, kontraindikovana je istovremena
primjena sertralina i pimozida (vidjeti odjeljak 4.3).
Kombinacije koje se ne preporučuju
Depresori CNS i alkohol
Istovremena primjena 200 mg sertralina dnevno nije potencirala efekte
alkohola, karbamazepina, haloperidola ili fenitoina na kognitivne i
psihomotorne funkcije kod zdravih osoba; međutim, istovremena upotreba
sertralina i alkohola se ipak ne preporučuje.
Ostali serotonergički ljekovi
Vidjeti odjeljak 4.4.
Oprez je takođe potreban kada se sertralin primjenjuje istovremeno sa
fentanilom (datim u opštoj anesteziji ili u terapiji hroničnog bola),
ostalim serotonergičkim ljekovima (uključujući druge serotonergičke
antidepresive, amfetamine, triptane) i drugim opioidnim ljekovima.
Posebne mjere opreza
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Rizik od produženja QTc intervala i/ili ventrikularnih aritmija (npr.
TdP) može se povećati prilikom istovremene primjene drugih ljekova koji
produžavaju QTc interval (npr. neki antipsihotici i antibiotici)
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Litijum
U placebo-kontrolisanim studijama na zdravim dobrovoljcima, istovremena
primjena sertralina i litijuma nije značajno uticala na farmakokinetiku
litijuma, ali jeste pojačavala tremor u odnosu na placebo, ukazujući na
farmakodinamsku interakciju. Kada se sertralin primjenjuje istovremeno
sa litijumom, stanje pacijenata treba adekvatno kontrolisati.
Fenitoin
Placebo-kontrolisana studija na zdravim dobrovoljcima ukazuje da
hronična primjena sertralina u dozi od 200 mg/dan ne izaziva klinički
značajnu inhibiciju metabolizma fenitoina. Ipak, prijavljeni su
slučajevi značajnog povećanja koncentracije fenitoina pri primjeni
sertralina, pa se preporučuje praćenje koncentracije fenitoina u plazmi
poslije početka terapije sertralinom, sa odgovarajućim podešavanjem doze
fenitoina. Osim toga, istovremena primjena fenitoina može izazvati
sniženje koncentracije sertralina u plazmi. Ne može se isključiti ni
mogućnost sniženja koncentracije sertralina u plazmi prilikom
istovremene primjene drugih CYP3A4 induktora, kao što su fenobarbital,
karbamazepin, kantarion i rifampicin.
Triptani
Bilo je rijetkih postmarketinških prijava koje opisuju da su pacijenti
imali slabost, hiperrefleksiju, poremećaj koordinacije, konfuziju,
anksioznost i agitaciju poslije upotrebe sertralina i sumatriptana.
Simptomi serotoninskog sindroma mogući su i pri primjeni drugih ljekova
iz ove grupe (triptani). Ako je istovremeno liječenje sertralinom i
sumatriptanom opravdano, savjetuje se odgovarajuće posmatranje pacijenta
(vidjeti odjeljak 4.4).
Varfarin
Istovremena primjena sertralina u dozi od 200 mg dnevno i varfarina
prouzrokovala je malo, ali statistički signifikantno produženje
protrombinskog vremena, što u rijetkim slučajevima može promijeniti
vrijednost INR (internacionalni normalizovani odnos).
U skladu sa tim, protrombinsko vrijeme treba pažljivo kontrolisati kad
se započinje ili prekida terapija sertralinom.
Ostale interakcije sa ljekovima, digoksin, atenolol, cimetidin
Istovremena primjena sa cimetidinom prouzrokovala je znatno smanjenje
klirensa sertralina. Klinički značaj ovih promjena je nepoznat.
Sertralin nije imao uticaja na beta-adrenergičku blokadu atenololom.
Nije bilo interakcija sertralina (200 mg dnevno) sa digoksinom.
Ljekovi koji utiču na funkciju trombocita
Istovremena primjena ljekova koji utiču na funkciju trombocita (kao što
su NSAIL, acetilsalicilna kiselina i tiklopidin) ili drugih ljekova koji
povećavaju sklonost ka krvarenju sa ljekovima iz grupe SSRI, uključujući
sertralin, može povećati rizik od pojave krvarenja (vidjeti odjeljak
4.4).
Neuromuskularni blokatori
SSRI mogu da smanje aktivnost holinesteraze u plazmi, što dovodi do
produžene neuromuskularne blokade izazvane mivakurijumom ili drugim
neuromuskularnim blokatorima.
Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450
Sertralin je slab do umjeren inhibitor enzima CYP2D6. Hronična primjena
doze od 50 mg sertralina dnevno dovodi do umjerenog povećanja (u
prosjeku 23 - 37%) ravnotežne koncentracije desipramina u plazmi (marker
CYP2D6 izoenzimske aktivnosti). Klinički značajne interakcije mogu se
javiti pri primjeni drugih CYP2D6 supstrata koji imaju malu terapijsku
širinu, kao što su antiaritmici 1C klase (propafenon, flekainid),
triciklični antidepresivi i tipični antipsihotici, posebno pri višim
dozama sertralina.
Sertralin ne pokazuje klinički značajnu inhibiciju izoenzima CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2. To je potvrđeno in vivo studijama interakcije
sa CYP3A4 supstratima (endogeni kortizol, karbamazepin, terfenadin,
alprazolam), CYP2C19 supstratom (diazepam) i CYP2C9 supstratima
(tolbutamid, glibenklamid i fenitoin). In vitro studije su pokazale da
sertralin ima mali potencijal za inhibiciju enzima CYP1A2 ili ga uopšte
nema.
Unos soka od grejpfruta u količini od tri čaše dnevno doveo je do
povećanja koncentracije sertralina u plazmi za oko 100% u jednoj
crossover studiji sprovedenoj na osam zdravih ispitanika japanskog
porijekla. Iz tog razloga, unos soka od grejpfruta treba izbjegavati
tokom terapije sertralinom (vidjeti odjeljak 4.4).
Na osnovu rezultata studije interakcija sa sokom od grejpfruta, ne može
se isključiti mogućnost da istovremena primjena sertralina sa jakim
CYP3A4 inhibitorima (kao što su ketoknazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol, klaritromicin, telitromicin i nefazodon) dovede do povećane
izloženosti sertralinu (čak i u većem stepenu nego u studiji sa sokom od
grejpfruta). Ovo se takođe odnosi na umjerene CYP3A4 inhibitore, kao što
su aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil i diltiazem. Tokom
terapije sertralinom treba izbjegavati primjenu jakih CYP3A4 inhibitora.
Koncentracije sertralina u plazmi kod slabih CYP2C19 metabolizera
povećane su za oko 50% u poređenju sa brzim metabolizerima (vidjeti
odjeljak 5.2). Interakcije sa jakim inhibitorima CYP2C19 kao što su
omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, fluoksetin i
fluvoksamin se ne mogu isključiti.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama nijesu pokazali uticaj
sertralina na parametre plodnosti (vidjeti odjeljak 5.3). Izvještaji o
slučajevima primjene nekih SSRI kod ljudi pokazali su da je uticaj na
kvalitet sperme reverzibilan. Do sada nije uočen uticaj na plodnost kod
ljudi.
Trudnoća
Ne postoje dobro kontrolisane studije primjene sertralina kod trudnica.
Dosadašnji podaci ne ukazuju na mogućnost sertralina da izazove
kongenitalne malformacije. Studije na životinjama su ukazale na mogući
efekat na reprodukciju, vjerovatno usljed direktnog toksičnog djelovanja
na majku uzrokovane farmakodinamskim djelovanjem lijeka i/ili direktnog
farmakodinamskog djelovanja lijeka na fetus (vidjeti odjeljak 5.3).
Pri primjeni sertralina tokom trudnoće, zabilježena je pojava simptoma
koji odgovaraju simptomima prekida terapije kod pojedinih novorođenčadi
čije su majke bile na terapiji sertralinom tokom trudnoće. Ova pojava je
zapažena i kod drugih antidepresiva iz grupe SSRI. Primjena sertralina
se ne preporučuje tokom trudnoće, osim u slučajevima kada očekivana
korist prevazilazi potencijalni rizik.
Novorođenčad treba pratiti ukoliko se upotreba sertralina kod majke
nastavlja u kasnijem periodu trudnoće, posebno u trećem trimestru.
Primjena sertralina u kasnijem periodu trudnoće može dovesti do
sljedećih simptoma kod novorođenčeta: respiratorni distres, cijanoza,
apnea, konvulzije, nestabilnost tjelesne temperature, teškoće pri
hranjenju, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija,
hiperrefleksija, tremor, trzaji, iritabilnost, letargija, neprekidan
plač, somnolencija i teškoće u spavanju. Ovi simptomi nastaju kao
rezultat serotoninskog sindroma ili simptoma obustave. U većini
slučajeva, ove komplikacije se javljaju odmah ili ubrzo (< 24 sata)
nakon porođaja.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI u trudnoći, a posebno u
odmakloj trudnoći, može imati za rezultat povećan rizik od perzistentne
plućne hipertenzije kod novorođenčeta (PPHN). Uočeni rizik je približno
5 slučajeva na 1000 trudnoća; u opštoj populaciji, PPHN se javlja u 1 do
2 slučaja na 1000 trudnoća.
Dojenje
Objavljeni podaci ukazuju na to da se male količine sertralina i
njegovog metabolita N-demetilsertralina izlučuju u mlijeko.
Koncentracije sertralina u serumu odojčadi su uglavnom zanemarljive do
nemjerljive, izuzimajući jedan zabilježeni slučaj odojčeta kod koga je
koncentracija sertralina u serumu iznosila oko 50% koncentracije u
serumu majke (bez primjetnog uticaja na zdravstveno stanje odojčeta). Do
sada nijesu zabilježene neželjene reakcije kod odojčadi čije su majke
koristile sertralin, ali se rizik ipak ne može isključiti. Primjena
sertralina kod dojilja se ne preporučuje, osim u slučajevima kada, prema
procijeni ljekara, očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kliničke farmakološke studije ukazuju na to da sertralin ne utiče na
psihomotorne aktivnosti. Međutim, s obzirom na to da psihotropni ljekovi
mogu smanjiti mentalne i fizičke sposobnosti potrebne za izvođenje
potencijalno opasnih aktivnosti kao što su vožnja ili rukovanje
mašinama, pacijenta na to treba upozoriti.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće neželjeno dejstvo sertralina je mučnina. U terapiji socijalnog
anksioznog poremećaja, seksualna disfunkcija (nemogućnost ejakulacije)
se javljala kod 14% muškaraca koji su primali sertralin prema 0%
muškaraca koji su primali placebo. Ova neželjena dejstva su
dozno-zavisna i obično spontano prolaze nastavkom terapije.
Profil neželjenih dejstava zabilježen u duplo-slijepim,
placebo-kontrolisanim studijama kod pacijenata sa opsesivno-kompulzivnim
poremećajem, paničnim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem
i socijalnim anksioznim poremećajem sličan je profilu neželjenih
dejstava koji je zabilježen u kliničkim studijama kod pacijenata sa
depresijom.
Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije zabilježene tokom postmarketinškog
praćenja (nepoznata učestalost), kao i tokom placebo-kontrolisanih
kliničkih ispitivanja (koja su obuhvatila ukupno 2542 pacijenta na
sertralinu i 2145 na placebu) kod pacijanata sa depresijom,
opsesivno-kompulzivnim poremećajem, paničnim poremećajem,
posttraumatskim stresnim poremećajem i socijalnim anksioznim
poremećajem.
Intenzitet i učestalost pojedinih neželjenih reakcija navedenih u Tabeli
1 može se smanjiti sa nastavkom
terapije i ove neželjene reakcije generalno ne zahtijevaju prekid
terapije.
Tabela 1. Neželjene reakcije
Učestalost neželjenih reakcija zabilježenih tokom placebo-kontrolisanih
kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa depresijom,
opsesivno-kompulzivnim poremećajem, paničnim poremećajem,
posttraumatskim stresnim poremećajem i socijalnim anksioznim
poremećajem. Analiza zbirnih podataka i podaci iz postmarketinškog
praćenja.
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| | | | | | učestalost (ne |
| (≥ 1/10) | (≥ 1/100 do < | (≥ 1/1000 do | (≥ 1/10000 do | (< 1/10000) | može se |
| | 1/10) | | | | procijeniti na |
| | | < 1/100) | < 1/1000) | | osnovu |
| | | | | | dostupnih |
| | | | | | podataka) |
+================+====================+=============================+======================================+================+================+
| Infekcije i infestacije |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Infekcije gornjih | Gastroenteritis, otitis | Divertikulitis^(§) | | |
| | respiratornih | medija | | | |
| | puteva, | | | | |
| | faringitis, | | | | |
| | rinitis | | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe) |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | Neoplazma | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | | Limfadenopatija, | | |
| | | | trombocitopenija^(*§), | | |
| | | | leukopenija^(*§) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | Preosjetljivost^(*) | Anafilaktoidna reakcija^(*) | | |
| | | | | | |
| | | Sezonske alergije^(*) | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Endokrini poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | Hipotireoidizam^(*) | Hiperprolaktinemija^(*§),neadekvatno | | |
| | | | lučenje antidiuretskog hormona^(*§) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Smanjenje apetita, | | Hiperholesterolemija*, dijabetes | | |
| | povećanje apetita* | | melitus*, hipoglikemija*, | | |
| | | | | | |
| | | | hiperglikemija^(*§), | | |
| | | | | | |
| | | | hiponatrijemija^(*§) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Nesanica | Anksioznost* | Suicidalne ideje/ponašanje, | Poremećaj konverzije*^(§), | | |
| | depresija*, | psihotični poremećaj*, | paronirija*^(§), zavisnost od | | |
| | uznemirenost *, | poremećaj mišljenja, | lijeka, hodanje u snu, prijevremena | | |
| | smanjenje libida*, | apatija, halucinacije*, | ejakulacija | | |
| | nervoza, | agresija*, euforično | | | |
| | depersonalizacija, | raspoloženje*, paranoja | | | |
| | noćne more, | | | | |
| | škrgutanje zubima* | | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Vrtoglavica | Tremor, poremećaji | Amnezija, hipoestezija*, | Koma*,akatizija (vidjeti odjeljak | | |
| glavobolja*, | pokreta | nevoljne mišićne | 4.4.), diskinezija, hiperestezija, | | |
| somnolencija | (uključujući | kontrakcije*, , sinkopa*, | cerebrovaskularni spazam | | |
| | ekstrapiramidalne | hiperkinezija*, | (uključujući sindrom reverzibilne | | |
| | simptome kao što | migrena^(*), konvulzija*, | cerebralne vazokonstrikcije i | | |
| | su hiperkinezija, | posturalna vrtoglavica, | Call-Fleming-ov sindrom)*^(§), | | |
| | hipertonija, | poremećaj koordinacije, | psihomotorni nemir*^(§) (vidjeti | | |
| | distonija, | poremećaj govora | odjeljak 4.4.), senzorni poremećaji, | | |
| | škrgutanje zubima, | | horeoatetoza^(§). Takođe su | | |
| | poremećaj hoda), | | prijavljeni znaci i simptomi | | |
| | parestezija*, | | serotoninskog sindroma* ili | | |
| | | | neuroleptičkog malignog sindroma; | | |
| | hipertonija*, | | ponekad udruženi sa istovremenom | | |
| | poremećaj pažnje, | | primjenom drugih serotonergičkih | | |
| | disgeuzija | | ljekova i obuhvataju agitaciju, | | |
| | | | konfuziju, dijaforezu, dijareju, | | |
| | | | groznicu, hipertenziju, rigidnost i | | |
| | | | tahikardiju ^(§) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Poremećaj vida* | Midrijaza* | Skotomi, glaukom, diplopija, | | Makulopatija |
| | | | fotofobija, hifema*^(§), zjenice | | |
| | | | nejednake veličine*^(§), poremećaj | | |
| | | | vida, poremećaj suznih žlijezda | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Tinitus* | Bol u uhu | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Kardiološki poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Palpitacije* | Tahikardija*, kardiološki | Infarkt miokarda*^(§), Torsade de | | |
| | | poremećaj | Pointes*^(§) (vidjeti odjeljak 4.4, | | |
| | | | 4.5 i 5.1), bradikardija, produženje | | |
| | | | QTc intervala* (videti odjeljak 4.4, | | |
| | | | 4.5 i 5.1) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Naleti vrućine* | Neuobičajeno krvarenje (kao | Periferna ishemija | | |
| | | što je gastrointestinalno | | | |
| | | krvarenje)*, hipertenzija*, | | | |
| | | naleti crvenila, | | | |
| | | hematurija* | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Zijevanje* | Dispneja, epistaksa*, | Hiperventilacija, intersticijalna | | |
| | | bronhospazam* | bolest pluća*^(§), laringospazam, | | |
| | | | disfonija, stridor*^(§), | | |
| | | | hipoventilacija, štucanje | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Mučnina, | Dispepsija, | Melena, poremećaji zuba, | Ulceracije u ustima, | | |
| dijareja, | konstipacija*, bol | ezofagitis, glositis, | pankreatitis^(§), hematohezija, | | |
| suvoća usta | u abdomenu*, | hemoroidi, hipersekrecija | ulceracije jezika, stomatitis. | | |
| | povraćanje*, | pljuvačke, disfagija, | | | |
| | nadimanje | podrigivanje, poremećaji | | | |
| | | jezika | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | | Poremećaj funkcije jetre, ozbiljni | | |
| | | | događaji povezani sa jetrom | | |
| | | | (uključujući hepatitis, žutica, | | |
| | | | insuficijencija jetre) | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Hiperhidroza, | Periorbitalni edem*, | Rijetki slučajevi teških kožnih | | |
| | osip* | urtikarija*, alopecija*, | neželjenih reakcija: npr | | |
| | | pruritus, purpura*, | Stevens-Johnson sindrom* i | | |
| | | dermatitis, | epidermalna nekroliza*^(§), reakcija | | |
| | | | kože*^(§), fotosenzitivnost^(§), | | |
| | | suva koža, | angioedema, poremećaj strukture | | |
| | | | dlake, neuobičajen miris kože, | | |
| | | edem lica, hladan znoj | bulozni dermatitis, folikularni osip | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Bol u leđima, | Osteoartritis, trzaji | Rabdomioliza*^(§), poremećaji | | trizmus* |
| | artralgija*, | mišića, grčevi u mišićima*, | kostiju | | |
| | mialgija | mišićna slabost | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | Polakiurija, poremećaj | Otežano mokrenje*, oligurija | | |
| | | voljne kontrole mokrenja, | | | |
| | | retencija urina, | | | |
| | | inkontinencija urina*, | | | |
| | | poliurija, nokturija | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Nemogućnost | Poremećaji | Seksualna disfunkcija | Galaktoreja*, atrofijski | | |
| ejakulacije | menstrualnog | (vidjeti odjeljak 4.4), | vulvovaginitis, genitalni iscjedak, | | |
| | ciklusa*, | menoragija, vaginalno | balanopostitis^(§), ginekomastija*, | | |
| | erektilna | krvarenje, seksualna | prijapizam* | | |
| | disfunkcija | disfunkcija kod žena | | | |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4), | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Umor* | Slabost*, bol u | Periferni edem*, jeza, | Hernija, smanjena tolerancija na | | |
| | grudima*, | poremećaj hoda, žeđ | lijek | | |
| | astenija*, | | | | |
| | pireksija* | | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Povećanje tjelesne | Povećanje vrijednosti | Povećanje holesterola u serumu*, | | |
| | mase* | alanin-aminotransferaze*, | poremećaj laboratorijskih nalaza, | | |
| | | povećanje vrijednosti | abnormalan nalaz sperme, izmijenjena | | |
| | | aspartat-aminotransferaze*, | funkcija trombocita*^(§) | | |
| | | sniženje tjelesne mase* | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | Povrede | | | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| | | | Vazodilatacija | | |
+----------------+--------------------+-----------------------------+--------------------------------------+----------------+----------------+
| * neželjene reakcije zabilježene tokom postmarketinškog praćenja lijeka |
| |
| § Učestalost neželjenih reakcija predstavljena procijenjenom gornjom granicom intervala pouzdanosti od 95% koristeći “Pravilo 3”. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Prekid terapije sertralinom (posebno nagli prekid), obično dovodi do
pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljeni simptomi su vrtoglavica,
senzorni poremećaji (uključujući paresteziju), poremećaji sna (nesanica,
intenzivni snovi), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor i glavobolja. Ovi događaji su uglavnom blagi ili umjereni i
samoograničavajući; kod manjeg broja pacijenata mogu biti teški i/ili
dugotrajni. U slučaju potrebe za prekidom terapije sertralinom,
savjetuje se prekid sa postepenim snižavanjem doze (vidjeti odjeljke
4.2. i 4.4).
Stariji pacijenti
Primjena SSRI i SNRI antidepresiva, uključujući i sertralin, bila je
povezana sa slučajevima klinički značajne hiponatrijemije kod starijih
pacijenata, koji imaju veći rizik od razvoja ovog neželjenog događaja
(vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ukupan profil neželjenih reakcija kod preko 600 pedijatrijskih
pacijenata na terapiji sertralinom generalno je bio sličan onom koji je
zabilježen u studijama na odraslima. Sljedeće neželjene reakcije su
prijavljene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=281 pacijent na
terapiji sertralinom):
Veoma često (≥1/10): Glavobolja (22%), nesanica (21%), dijareja (11%) i
mučnina (15%).
Često (≥1/100 do <1/10): Bol u grudima, manija, pireksija, povraćanje,
anoreksija, labilnost afekta, agresija, agitacija, nervoza, poremećaj
pažnje, vrtoglavica, hiperkinezija, migrena, somnolencija, tremor,
poremećaj vida, suvoća usta, dispepsija, noćne more, zamor,
inkontinencija urina, osip, akne, epistaksa i nadimanje.
Povremeno (≥1/1000 do <1/100): Produženje QT intervala na EKG-u (vidjeti
odjeljak 4.4, 4.5 i 5.1), pokušaj suicida, konvulzije, ekstrapiramidalni
poremećaji, parestezija, depresija, halucinacije, purpura,
hiperventilacija, anemija, poremećaj funkcije jetre, povišenje
vrijednosti ALT, cistitis, herpes simplex, zapaljenje spoljašnjeg uha,
bol u uhu, bol u očima, midrijaza, slabost, hematurija, pustularni osip,
rinitis, povreda, smanjenje tjelesne mase, trzaji mišića, abnormalni
snovi, apatija, albuminurija, polakiurija, poliurija, bol u dojkama,
poremećaj menstrualnog ciklusa, alopecija, dermatitis, oboljenje kože,
neuobičajen miris kože, urtikarija, škrgutanje zubima, naleti crvenila.
Nepoznata učestalost: enureza.
Klasni efekti
Epidemiološke studije, sprovedene uglavnom na pacijentima starosti 50
godina i više, pokazale su povećan rizik od fraktura kostiju kod
pacijenata koji su na terapiji ljekovima iz grupe selektivnih inhibitora
ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i tricikličih antidepresiva
(TCA).
Nije poznat mehanizam koji dovodi do nastanka ovog rizika.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost
Opseg bezbjednosti sertralina zavisi od populacije pacijenata i/ili
istovremeno primijenjenih ljekova. Smrtnih ishoda usljed predoziranja
sertralinom je bilo, bez obzira da li je primijenjen sam ili u
kombinaciji sa drugim ljekovima i/ili alkoholom. Prema tome, svako
predoziranje treba liječiti agresivno.
Simptomi
Simptomi predoziranja uključuju serotoninska neželjena dejstva, kao što
su pospanost, gastrointestinalni poremećaji (npr. mučnina i povraćanje),
tahikardija, tremor, agitacija i vrtoglavica. Koma je bila prijavljena,
ali rjeđe.
Prilikom predoziranja sertralinom, zabilježeni su produženje QT
intervala/Torsade de Pointes, pa se preporučuje praćenje EKG-a u svim
slučajevima unosa prekomjerne doze sertralina (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5
i 5.1).
Terapija
Nema specifičnih antidota za sertralin. Preporučuje se uspostavljanje i
održavanje prohodnosti disajnih puteva i obezbjeđivanje adekvatne
oksigenacije i ventilacije, ako je potrebno. Aktivni medicinski ugalj se
može upotrijebiti sa laksativim sredstvom, što može biti jednako
efikasno ili efikasnije nego ispiranje želuca, i njegovu primjenu treba
razmotriti pri liječenju predoziranja. Ne preporučuje se izazivanje
povraćanja. Takođe se preporučuje kontrola srčanih (npr. EKG) i vitalnih
znakova, zajedno sa opštim simptomatskim i suportivnim mjerama. Zbog
velikog volumena distribucije sertralina, forsirana diureza, dijaliza,
hemoperfuzija i zamjena krvi nijesu od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antidepresivi, selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB06
Mehanizam dejstva
Sertralin je potentan i specifičan inhibitor preuzimanja serotonina
(5-HT) u neurone in vitro, što dovodi do pojačanja efekta 5-HT kod
životinja. Ima veoma slab efekat na ponovno preuzimanje noradrenalina i
dopamine u neurone. U dozama koje se koriste u kliničkim uslovima,
sertralin blokira preuzimanje serotonina u humane trombocite. Kod
životinja sertralin nema stimulativno, sedativno, antiholinergičko ili
kardiotoksično dejstvo. U kontrolisanim studijama na zdravim
dobrovoljcima, sertralin nije izazvao sedaciju i nije imao uticaja na
psihomotorne sposobnosti. U skladu sa svojim mehanizmom djelovanja
(selektivna inhibicija preuzimanja 5-HT), sertralin ne pojačava
aktivnost kateholamina. Sertralin nema afinitet za muskarinske
(holinergičke), serotonergičke, dopaminergičke, adrenergičke,
histaminergičke, GABA ili benzodiazepinske receptore. Hronična primjena
sertralina kod životinja bila je udružena sa nishodnom regulacijom
receptora za noradrenalin u mozgu, što je uočeno i kod drugih klinički
efikasnih antidepresiva i ljekova za liječenje opsesivnih poremećaja.
Farmakodinamički efekti
Sertralin nije ispoljio potencijal da stvara zavisnost. U placebo
kontrolisanoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj kliničkoj studiji u
kojoj je ispitivan potencijal sertalina, alprazolama i d-amfetamina da
stvaraju zavisnost kod ljudi, sertralin nije izazivao subjektivne
pozitivne efekte koji ukazuju na ovaj potencijal. Nasuprot tome,
ispitanici su ocijenili da i alprazolam i d-amfetamin značajno više od
placeba stvaraju želju za lijekom i euforiju, što dovodi do stvaranja
zavisnosti i njihove zloupotrebe. Sertralin nije izazivao ni
stimulaciju, ni anksioznost koje su karakteristične za d-amfetamin, niti
sedaciju i smanjenje psihomotornih sposobnosti koje su uočene kod
alprazolama. Kod rezus majmuna, koji su trenirani da sami uzimaju
kokain, sertralin nije doveo do stimulacije ove aktivnosti, niti može da
zamijeni diskriminativne stimuluse koje kod rezus majmuna izazivaju
d-amfetamin i pentobarbiton.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Veliki depresivni poremećaj
Sprovedena je studija koja je uključivala ambulantne pacijente sa
depresijom koji su u uvodnom osmonedjeljnom otvorenom dijelu studije
odgovorili na terapiju sertralinom u dozama od 50 do 200 mg na dan. Ovi
pacijenti (n=295) su randomizovani da nastave liječenje ili na
sertralinu, 50-200 mg na dan ili na placebu, tokom 44 nedjelje u
dvostruko slijepoj fazi ove studije. Statistički značajno manja stopa
relapsa uočena je kod pacijenata koji su bili na sertralinu u odnosu na
one koji su bili na placebu. Prosječna doza kod pacijenata koji su
završili studiju bila je 70 mg/dan. Procenat pacijenata koji su
odgovorili na terapiju (definisano kao procenat pacijenta koji nijesu
imali relaps) bio je 83,4% u grupi na sertralinu, i 60,8% u
placebo-grupi.
Posttraumatski stresni poremećaj
Kombinovani podaci iz tri studije na pacijentima sa posttraumatskim
stresnim poremećajem, u opštoj populaciji, pokazali su slabiji
terapijski odgovor kod muškaraca nego kod žena. U dvije studije u kojima
je dobijen pozitivan rezulat, stopa odgovora u populaciji muškaraca i
žena (sertralin vs placebo) bila je slična (žene: 57,2% vs 34,5%;
muškarci: 53,9% vs 38,2%). U studije je bilo uključeno 184 muškarca i
430 žena, pa su samim tim i rezultati dobijeni za populaciju žena bili
robusniji. U populaciji muškaraca uočeni su: češća zloupotreba
različitih supstanci, duže trajanje posttraumatskog stresnog poremećaja,
teži uzroci trauma itd. na početku studije, koji su u korelaciji sa
smanjenim efektom lijeka u ovoj populaciji pacijenata.
Elektrofiziologija srca
U zasebnom detaljnom ispitivanju QTc-intervala, sprovedenom izlaganjem
zdravih dobrovoljaca supraterapijskim dozama lijeka u stanju mirovanja
(primjenom 400 mg na dan, što je dvostruko više od maksimalne
preporučene dnevne doze), gornja granica dvostranog 90% CI za vremenski
usklađenu srednju vrijednost razlike dobijene metodom najmanjih kvadrata
QTcF-intervala između sertralina i placeba (11,666 ms) bila je veća od
unaprijed definisanog praga od 10 ms u vremenskoj tački 4 sata nakon
primjene zadnje doze lijeka. Analiza odgovora u odnosu na izloženost
lijeku pokazala je neznatno pozitivan odnos između u QTcF-intervala i
koncentracije sertralina u plazmi [0,036 ms/(ng/ml); p<0,0001]. Na
osnovu modela izloženosti i odgovora na izloženost, prag za klinički
značajno produženje QTcF-intervala (odnosno da bi predviđeni 90% CI
premašio 10 ms) najmanje je 2,6 puta veći od prosječne vrijednosti
C_(max) (86 ng/ml) nakon primjene najveće preporučene doze sertralina
(200 mg na dan) (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5, 4.8 i 4.9).
Opsesivno-kompulzivni poremećaj u pedijatrijskoj populaciji
Bezbjednost i efikasnost sertralina (50-200 mg/dan) ispitivana je kod
djece uzrasta od 6 do 12 godina i adolescenata uzrasta od 13 do 17
godina sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem koji nijesu imali
depresivni poremećaj. Poslije nedjelju dana jednostruko slijepog,
placebo kontrolisanog uvodnog perioda, pacijenti su bili randomizovani
da 12 nedjelja primaju ili sertralin u fleksibilnim dozama ili placebo.
Djeca uzrasta od 6 do 12 godina započela su terapiju početnom dozom od
25 mg. Kod pacijenata koji su bili na sertralinu uočeno je značajno veće
poboljšanje u odnosu na placebo grupu, u odnosu na promjenu skora
CY-BOCS skale (Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale)
(p=0,005); NIMH Global Obsessive Compulsive Scale skale (p=0,019), i CGI
Improvement skale (p=0,002). Pored toga, uočen je trend ka poboljšanju u
grupi na sertralinu vs placebo u odnosu na promjenu skora CGI Severity
Scale skale (p=0,089). Za CY-BOCS skalu, u placebo grupi, prosječna
vrijednost skora na početku studije iznosila je 22,25 ± 6,15, a
prosječna promjena skora na kraju ispitivanja bila je -3,4 ± 0,82; dok
je u grupi na sertralinu srednja prosječna vrijednost skora na početku
studije iznosila 23,36 ± 4,56 a prosječna promjena skora na kraju
ispitivanja je bila -6,8 ± 0,87. U post-hoc analizi, procenat pacijenata
koji su odgovorili na terapiju, definisano kao pacijenti sa 25% ili
većim smanjenjem skora CY-BOCs skale (primarni parametar efikasnosti) na
kraju studije u odnosu na početne vrijednosti, bio je 53% u grupi
pacijenata liječenih sertralinom u odnosu na 37% pacijenata na placebu
(p=0,03).
Nedostaju podaci o dugotrajnoj bezbjednosti i efikasnosti sertralina u
pedijatrijskoj populaciji.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece mlađe od 6 godina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kod muškaraca, nakon oralnog unosa od 50 do 200 mg sertralina jednom
dnevno tokom 14 dana, maksimalna koncentracija sertralina u plazmi
postiže se 4,5 do 8,4 sata nakon primjene lijeka. Hrana ne utiče
značajno na bioraspoloživost sertralina iz tableta
Distribucija
Oko 98% cirkulišućeg lijeka je vezano za proteine plazme.
Biotransformacija
Sertralin podliježe ekstenzivnom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.
Na osnovu kliničkih, kao i in vitro podataka, može se zaključiti da se
sertralin metaboliše preko nekoliko metaboličkih puteva koji uključuju
izoenzime CYP3A4, CYP2C19 (vidjeti odjeljak 4.5) i CYP2B6. Sertralin i
njegov glavni metabolit demetilsertralin su takođe supstrati
P-glikoproteina u in vitro uslovima.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme eliminacije sertralina je oko 26 sati (opseg od 22
do 36 sati). U skladu sa terminalnim poluvremenom eliminacije, dolazi do
dvostruke akumulacija lijeka u plazmi do postizanja ravnotežnih
koncentracija, koje se postižu nakon nedjelju dana doziranja jednom
dnevno. Poluvrijeme eliminacije N-demetilsertralina iznosi od 62 do 104
sata. Sertralin i N-demetilsertralin se ekstenzivno metabolišu kod
ljudi, a nastali metaboliti se izlučuju putem fecesa i urina u jednakim
količinama. Samo se manja količina (˂ 0,2%) nepromijenjenog sertralina
izlučuje urinom.
Linearnost/nelinearnost
Sertralin eksponira dozno zavisnu farmakokinetiku u opsegu od 50 mg do
200 mg.
Farmakokinetika u specifičnim grupama pacijenata
Pedijatrijski pacijenti sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem
Farmakokinetika sertralina je ispitana kod 29 pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 12 godina i 32 adolescenta uzrasta od 13 do 17 godina.
Pacijenti su postepeno titrirani do doze od 200 mg na dan tokom 32 dana,
bilo sa početnom dozom od 25 mg i postepenim povećanjem doze za po 25
mg, ili sa početnom dozom od 50 mg i postepenim povećanjem doze za po 50
mg. Pacijenti su dobro podnosili oba režima titriranja doze. U stanju
ravnoteže pri dozi od 200 mg/dan, koncentracije sertralina u plazmi u
grupi djece od 6 do 12 godina bile su za oko 35% veće u poređenju sa
grupom uzrasta 13-17 godina i 21% veće u odnosu na referentnu grupu
odraslih osoba. Nije bilo značajnih razlika između dječaka i djevojčica
u pogledu klirensa. Preporučuje se mala početna doza i postepeno
povećanje doze, za po 25 mg, kod djece, posebno one sa malom tjelesnom
masom. Kod adolescenata doziranje može biti kao kod odraslih.
Adolescenti i starije osobe
Farmakokinetički profil lijeka kod adolescenata i kod starijih osoba ne
razlikuje se značajno od onog dobijenog kod odraslih osoba od 18 do 65
godina starosti.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, poluvrijeme eliminacije
sertralina je produženo, i vrijednost PIK je povećana tri puta (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ne
dolazi do značajne akumulacije sertralina.
Farmakogenomika
Koncentracije sertralina u plazmi su za oko 50% veće kod slabih CYP2C19
metabolizera u odnosu na brze metabolizere. Klinički značaj ovih nalaza
nije jasan, tako da dozu lijeka treba titrirati kod svakog pacijenta u
skladu sa kliničkim odgovorom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i kancerogenosti, ne ukazuju na bilo kakvu posebnu
opasnost za ljude. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama
nijesu uočeni teratogeni efekti niti neželjeni efekti na plodnost
mužjaka. Uočena fetotoksičnost je vjerovatno povezana sa toksičnim
efektima lijeka na majku. Postnatalno preživljavanje mladunaca i
tjelesna masa bili su smanjeni samo prvih dana nakon rođenja. Postoje
dokazi da je rani postnatalni mortalitet bio povezan sa intrauterinom
izloženošću lijeku nakon 15-og dana trudnoće. Zaostajanje u postnatalnom
razvoju mladunaca pasa čije su majke liječene sertralinom vjerovatno je
povezano sa efektima na majke tako da nije značajno za ljude.
Podaci dobijeni na glodarima, kao i na životinjskim vrstama koje ne
pripadaju glodarima, nijesu otkrili uticaj lijeka na plodnost.
Studije na životinjama u juvenilnom periodu
U toksikološkoj studiji koja je sprovedena na mladuncima pacova,
sertralin je primjenjivan oralno kod ženki i mužjaka pacova u periodu od
21. do 56. dana nakon okota (u dozama od 10, 40 ili 80 mg/kg/dan) uz
fazu oporavka u kojoj sertralin nije primjenjivan i koja je trajala do
196. dana nakon okota. Iako se odloženo polno sazrijevanje javilo kod
mužjaka i ženki pri različitim dozama (mužjaci 80 mg/kg i ženke ≥10
mg/kg), nijesu uočeni efekti sertralina ni na jedan od ispitivanih
parametara reprodukcije kod mužjaka i ženki. Pored toga, dehidratacija,
hromorinoreja i smanjen prosječni rast tjelesne mase uočeni su u periodu
od 21. do 56. dana nakon okota. Svi pomenuti efekti koji se dovode u
vezu sa primjenom sertralina bili su reverzibilni tokom faze oporavka u
kojoj sertralin nije primjenjivan. Klinički značaj efekata koji su
uočeni kod pacova kod kojih je primjenjivan sertralin nije utvrđen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna;
Kalcijum hidrogenfosfat, anhidrovani;
Natrijum skrob glikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
Film obloga
Hipromeloza (E464);
Titan dioksid (E171);
Polidekstroza (E1200);
Triacetin;
Makrogol.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje:
PVC/PVdC - Aluminijum blister pakovanje koje sadrži 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje:
Složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 15 film tableta
jačine 50 mg ili 100 mg (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sertralin Mylan, film tableta, 50 mg, blister, 30 (2x15) film tableta:
2030/20/929 - 1050
Sertralin Mylan, film tableta, 100 mg, blister, 30 (2x15) film tableta:
2030/20/930 - 1051
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Sertralin Mylan, film tableta, 50 mg, blister, 30 (2x15) film tableta:
14.09.2020. godine
Sertralin Mylan, film tableta, 100 mg, blister, 30 (2x15) film tableta:
14.09.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2020. godine