Semglee uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Semglee^(®), 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
INN: insulin glargin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora sadrži 100 jedinica insulin glargina* (što odgovara
3,64 mg).
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 3 ml rastvora za injekciju, što
odgovara 300 jedinica.
*Insulin glargin proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u
metilotrofnom kvascu Pichia pastoris.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija dijabetes melitusa kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 2
godine i starije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Semglee sadrži insulin glargin, analog insulina sa produženim
djelovanjem.
Primjenjuje se jednom dnevno u bilo koje doba dana, ali svaki dan u isto
vrijeme.
Napunjeni injekcioni pen isporučuje insulin od 1 jedinice do maksimalne
pojedinačne doze od 80 jedinica.
Režim doziranja (doza i vrijeme primjene) treba individualno
prilagoditi. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, lijek Semglee
se takođe može dati zajedno sa oralnim antidijabeticima.
Jačina lijeka izražena je u jedinicama. Jedinice se isključivo odnose na
lijek Semglee i nijesu iste kao internacionalne jedinice ili jedinice
koje se koriste za izražavanje jačine drugih insulinskih analoga
(vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Kod starijih pacijenata, progresivno pogoršanje bubrežne funkcije može
da dovede do postupnog i ravnomjernog smanjenja potrebe za insulinom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebe za insulinom mogu
biti smanjene zbog smanjenog metabolizma insulina.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, potrebe za insulinom mogu
biti smanjene zbog smanjenog kapaciteta glukoneogeneze i smanjenog
metabolizma insulina.
Pedijatrijska populacija
- Adolescenti i djeca uzrasta 2 godine i starija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Semglee utvrđena je kod adolescenata i
djece uzrasta 2 godine i starije (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja
(dozu i vrijeme) treba individualno prilagoditi.
- Djeca mlađa od 2 godine
Bezbjednost i efikasnost lijeka Semglee nijesu ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.
Prelaz sa drugih insulina na lijek Semglee
Kada se prelazi sa liječenja insulinom srednje dugog ili dugog
djelovanja na liječenje lijekom Semglee, može biti potrebna promjena
doze bazalnog insulina uz istovremeno prilagođavanje prateće terapije
antidijabeticima (doza i vrijeme primjene dodatnih običnih insulina ili
brzodjelujućih analoga insulina, odnosno doza oralnih antidijabetika).
Prelazak sa primjene NPH insulina dva puta dnevno na lijek Semglee
Da bi se smanjio rizik od noćne i rane jutarnje hipoglikemije, pacijenti
koji mijenjaju režim primjene bazalnog insulina sa primjene NPH insulina
dva puta dnevno na režim primjene lijeka Semglee jednom dnevno, treba da
smanje svoju dnevnu dozu bazalnog insulina za 20-30% tokom prvih
nedjelja terapije.
Prelazak sa insulina glargina 300 jedinica/ml na Semglee
Lijek Semglee i insulin glargin 300 jedinica/ml nijesu bioekvivalentni i
nijesu direktno međusobno zamjenljivi. Da bi se smanjio rizik od
hipoglikemije, pacijenti koji mijenjaju režim primjene bazalnog insulina
sa režima 300 jedinica/ml insulina glargina jednom dnevno na režim
primjene lijeka Semglee jednom dnevno, treba da smanje svoju dozu za
približno 20%.
Tokom prvih nedjelja smanjenje treba, bar djelimično, kompenzovati
povećanjem doze insulina tokom obroka, a nakon ovog perioda režim treba
individualno prilagoditi.
Preporučuje se pažljivo praćenje metabolizma za vrijeme prelaska i tokom
prvih nekoliko nedjelja nakon toga.
Sa poboljšanjem metaboličke kontrole i rezultujuće povećane
osjetljivosti na insulin, može biti neophodno dodatno prilagođavanje
režima doziranja. Podešavanje doze može takođe biti neophodno, na
primjer ako dođe do promjene tjelesne mase pacijenta ili njegovih
životnih navika, kod promjene vremena primjene doze insulina ili drugih
okolnosti koje dovode do povećanih sklonosti ka nastanku hipoglikemija
ili hiperglikemija (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti na visokim dozama insulina zbog prisustva antitijela na humani
insulin mogu imati bolji terapijski odgovor na lijek Semglee.
Način primjene
Lijek Semglee se primjenjuje subkutano.
Lijek Semglee se ne smije primijeniti intravenski. Produženo djelovanje
lijeka Semglee zavisi od njegove primjene u potkožno tkivo. Intravenska
primjena uobičajene subkutane doze može da dovede do teške
hipoglikemije.
Nema klinički značajnih razlika u koncentraciji insulina niti glukoze u
serumu nakon primjene lijeka Semglee u predjelu abdomena, deltoidnog
mišića ili butine. Injekciona mjesta se moraju mijenjati u okviru
preporučene injekcione površine sa svakom sljedećom injekcijom kako bi
se smanjio rizik od lipodistrofije i kožne amiloidoze (vidjeti djelove
4.4. i 4.8).
Lijek Semglee se ne smije miješati ni sa jednim drugim insulinom niti
razblaživati. Miješanje ili razblaživanje može da dovede do promjene
njegovog trajanja i načina djelovanja, a miješanje može izazvati
precipitaciju lijeka.
Lijek Semglee u napunjenom penu namijenjen je isključivo za subkutanu
primjenu. Ako je potrebna primjena pomoću šprica, potrebno je koristiti
bočicu (pogledati dio 4.4).
Prije upotrebe pena, pažljivo pročitati Uputstvo za upotrebu priloženo
uz lijek (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, treba jasno
zabilježiti ime i broj serije primijenjenog lijeka.
Upozorenja
Lijek Semglee nije insulin izbora za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
U takvim slučajevima se preporučuje intravenska primjena običnog
insulina.
U slučajevima nedovoljne kontrole glukoze ili sklonosti ka epozodama
hiperglikemije ili hipoglikemije, mora se razmotriti da li se pacijent
pridržava propisanog režima doziranja, injekcionih mjesta i pravilne
tehnike injiciranja, uz sve ostale relevantne faktore, prije nego što se
uzme u obzir prilagođavanje doze lijeka.
Prelazak pacijenta na drugu vrstu insulina ili insulin drugog
proizvođača treba da bude sproveden pod strogim medicinskim nadzorom.
Promjene u jačini, nazivu insulina (proizvođač), vrsti (obični, NPH,
lente, dugodjelujući itd.), porijeklu (animalni, humani, humani
insulinski analog) i/ili načinu proizvodnje mogu dovesti do potrebe za
promjenom doze.
Hipoglikemija
Vrijeme pojave hipoglikemije zavisi od načina djelovanja primijenjenog
insulina i zbog toga se može promijeniti sa promjenom režima liječenja.
Zbog obezbjeđivanja kontinuiranog oslobađanja insulina pri primjeni
lijeka Semglee, može se očekivati manje noćnih, a više ranih jutarnjih
epizoda hipoglikemija.
Poseban oprez i češća kontrola koncentracije glukoze u krvi preporučuju
se kod pacijenata kod kojih hipoglikemijske epizode mogu biti od
posebnog kliničkog značaja, kao što su pacijenti sa značajnom stenozom
koronarnih arterija ili krvnih sudova koji snabdijevaju mozak (rizik od
srčanih ili cerebralnih komplikacija usljed hipoglikemije), kao i kod
pacijenata sa proliferativnom retinopatijom, naročito ako nije liječena
fotokoagulacijom (rizik od prolazne amauroze uzrokovane hipoglikemijom).
Pacijenti treba da imaju u vidu okolnosti pod kojima su upozoravajući
simptomi hipoglikemije manje izraženi. Upozoravajući simptomi
hipoglikemije u određenim rizičnim grupama mogu da se promijene, da budu
manje izraženi ili da izostanu. To uključuje pacijente:
- kod kojih je kontrola glikemije značajno poboljšana,
- kod kojih se hipoglikemija razvija postupno,
- koji su starije životne dobi,
- nakon prelaska sa animalnih insulina na humani insulin,
- kod kojih je prisutna autonomna neuropatija,
- sa dugotrajnim dijabetesom u anamnezi,
- koji pate od psihijatrijskih oboljenja,
- koji su istovremeno na terapiji nekim drugim ljekovima (vidjeti dio
4.5).
Takva stanja mogu da dovedu do teške hipoglikemije (sa mogućim gubitkom
svijesti) prije nego što pacijenti i postanu svjesni hipoglikemije.
Produženo djelovanje subkutano primijenjenog insulina glargina može
odložiti oporavak od hipoglikemije.
Ukoliko su nađene normalne ili smanjene vrijednosti glikoziliranog
hemoglobina, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave rekurentnih,
neprepoznatljivih (posebno noćnih) epizoda hipoglikemije.
Za smanjenje rizika od pojave hipoglikemije najbitnije je da se pacijent
pridržava doznog i dijetetskog režima, da primjenjuje insulin na
pravilan način i da prepoznaje simptome hipoglikemije. Faktori koji
povećavaju sklonost prema hipoglikemiji zahtijevaju posebno pažljivo
praćenje, a može biti neophodno i prilagođavanje doze. U te faktore
spadaju:
- promjena u okviru injekcione površine. Pacijenti moraju biti upućeni
da kontinuirano mijenjaju mjesto injiciranja kako bi smanjili rizik od
razvoja lipodistrofije i kožne amiloidoze. Postoji potencijalni rizik
od odložene resorpcije insulina i pogoršane kontrole glikemije nakon
primjene injekcija insulina na mjesta sa ovim reakcijama. Prijavljeno
je da iznenadna promjena mjesta injiciranja u nezahvaćeno područje
rezultira hipoglikemijom. Nakon promjene mjesta injiciranja
preporučuje se praćenje nivoa glukoze u krvi, a može se razmotriti i
prilagođavanje doze antidijabetika,
- povećana osjetljivost na insulin (npr. uklanjanjem faktora stresa),
- neuobičajena, povećana ili dugotrajna fizička aktivnost,
- interkurentna oboljenja (npr. povraćanje, dijareja),
- neadekvatan unos hrane,
- propušteni obroci,
- konzumacija alkohola,
- neki nekompenzovani endokrini poremećaji (npr. hipotireoidizam i
insuficijencija adenohipofize ili kore nadbubrežne žlijezde),
- istovremena terapija nekim drugim ljekovima (vidjeti dio 4.5).
Interkurentna oboljenja
Kod interkurentnih oboljenja potreban je pojačan monitoring metabolizma.
U mnogim slučajevima indikovano je određivanje ketonskih tijela u urinu,
a često je neophodno i prilagođavanje doze insulina. Potrebe za
insulinom često su povećane. Pacijenti sa dijabetesom tipa 1 moraju da
nastave sa redovnim unosom barem male količine ugljenih hidrata, čak i
kad nijesu u stanju da jedu ili mogu da unesu samo malo hrane, ili kada
povraćaju i slično, i nikada ne smiju da izostave upotrebu insulina.
Antitijela na insulin
Primjena insulina može dovesti do stvaranja antitijela na insulin. U
rijetkim slučajevima, pojava antitijela na insulin može zahtijevati
prilagođavanje doze insulina u cilju korigovanja sklonosti ka
hiperglikemiji odnosno hipoglikemiji (vidjeti dio 5.1).
Rukovanje penom
Lijek Semglee u napunjenom penu namijenjen je isključivo za subkutanu
primjenu. Ako je potrebna primjena pomoću šprica, potrebno je koristiti
bočicu (vidjeti dio 4.2).
Prije upotrebe lijeka Semglee, pena sa uloškom, pažljivo pročitati
Uputstvo za upotrebu priloženo uz lijek.
Lijek Semglee, pen treba koristiti kao što je preporučeno u Uputstvu za
upotrebu (vidjeti dio 6.6).
Medicinske greške
Prijavljeni su slučajevi medicinskih grešaka koji se odnose na
nenamjerne primjene drugih insulina, naročito kratkodelujućih insulina,
umjesto insulina glargina. Oznake na insulinu se moraju provjeriti prije
svake injekcije kako ne bi došlo do medicinskih grešaka zbog zamjene
insulina glargina i drugih insulina.
Istovremena upotreba lijeka Semglee i pioglitazona
Prijavljeni su slučajevi srčane insuficijencije kod istovremene upotrebe
pioglitazona i insulina, naročito kod pacijenata sa već postojećim
faktorima rizika za razvoj srčane insuficijencije. Ovo treba imati u
vidu ako se razmatra terapija koja podrazumijeva kombinaciju
pioglitazona i lijeka Semglee. Ako se kombinacija koristi, kod
pacijenata treba pratiti pojavu znakova i simptoma srčane
insuficijencije, porasta tjelesne mase i edema. Liječenje pioglitazonom
se mora prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja kardioloških
simptoma.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Brojne supstance utiču na metabolizam glukoze i mogu da zahtijevaju
prilagođavanje režima doziranja insulina glargina.
U supstance koje mogu da pojačaju dejstvo na smanjenje koncentracije
glukoze u krvi i da povećaju sklonost ka hipoglikemiji spadaju oralni
antidijabetici, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitore), dizopiramid, fibrati, fluoksetin, inhibitori
monoaminooksidaze (MAO inhibitore), pentoksifilin, propoksifen,
salicilati i sulfonamidski antibiotici.
U supstance koje pak mogu da smanje dejstvo na smanjenje koncentracije
glukoze u krvi spadaju kortikosteroidi, danazol, diazoksid, diuretici,
glukagon, izoniazid, estrogeni i progesteroni, derivati fenotiazina,
somatropin, simpatomimetički ljekovi (npr. epinefrin [adrenalin],
salbutamol, terbutalin), hormoni štitaste žlijezde, atipični
antipsihotici (npr. klozapin i olanzapin) i inhibitori proteaze.
Beta blokatori, klonidin, soli litijuma ili alkohol mogu ili da pojačaju
ili da oslabe dejstvo insulina na smanjenje koncentracije glukoze u
krvi. Pentamidin može uzrokovati hipoglikemiju, koja ponekad može biti
praćena hiperglikemijom.
Osim toga, pod uticajem simpatikolitičkih ljekova, kao što su beta
blokatori, klonidin, gvanetidin i rezerpin, znaci adrenergičke
kontraregulacije mogu da budu smanjeni ili da izostanu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva na
plodnost.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o izloženosti insulinu glarginu kod trudnica iz
kontrolisanih kliničkih studija. Veliki broj podataka dobijenih
ispitivanjem kod trudnica (više od 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuje na
postojanje specifičnih neželjenih dejstava insulina glargina na trudnoću
niti na specifične malformacije i feto/neonatalnu toksičnost insulina
glargina. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu
toksičnost. Može se razmotriti primjena lijeka Semglee tokom trudnoće,
ako je to klinički neophodno.
Vrlo je bitno da pacijentkinje sa već postojećim ili gestacijskim
dijabetesom održavaju dobru metaboličku kontrolu tokom trudnoće, kako bi
se spriječili štetni ishodi povezani sa hiperglikemijom. Potrebe za
insulinom mogu se smanjiti tokom prvog trimestra, a po pravilu se
povećavaju u drugom i trećem trimestru trudnoće. Neposredno nakon
porođaja naglo pada potreba za insulinom (povećan rizik od
hipoglikemije). Vrlo je važno pažljivo kontrolisati nivo glukoze.
Dojenje
Nije poznato da li se insulin glargin izlučuje u majčino mlijeko. S
obzirom na to da je insulin glargin peptid i da se u gastrointestinalnom
traktu ljudi vari do aminokiselina, ne očekuje se metaboličko dejstvo
ingestiranog insulina glargina kod novorođenčadi/odojčadi. Dojiljama će
možda biti potrebno prilagođavanje doze insulina i dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje može biti umanjena zbog
hipoglikemije ili hiperglikemije ili, na primjer, zbog poremećaja vida.
To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti
posebno važne (npr. vožnja ili rukovanje mašinama).
Pacijentima treba savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli
hipoglikemiju tokom upravljanja vozilom. To je naročito važno kod osoba
kod kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili
izostaju, kao i kod osoba sa čestim epizodama hipoglikemije. Treba
razmotriti da li je preporučljivo upravljati vozilom ili raditi sa
mašinama u takvim okolnostima.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Hipoglikemija (veoma često), po pravilu najčešće neželjeno dejstvo
insulinske terapije, može nastupiti ako je doza insulina prevelika u
odnosu na potrebe za insulinom (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka zabilježena u
kliničkim ispitivanjima prikazane su prema organskim sistemima i u
padajućem nizu prema učestalosti (veoma često: ≥ 1/10; često: ≥ 1/100 i
< 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000;
veoma rijetko: < 1/10 000; nepoznato: ne može se utvrditi na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstava su navedena prema
opadajućem redosljedu ozbiljnosti.
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetko | |
| klasa sistema | | | | | | |
| organa | | | | | | |
+:=================+:==============+:=================+:=============+:=============+:===========+:===========+
| Poremećaji | | | | alergijske | | |
| imunog sistema | | | | reakcije | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | hipoglikemija | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | disgeuzija | |
| nervnog sistema | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji oka | | | | poremećaj | | |
| | | | | vida; | | |
| | | | | retinopatija | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji kože | | lipohipertrofija | lipoatrofija | | | kožna |
| i potkožnog | | | | | | amiloidoza |
| tkiva | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | mijalgija | |
| mišićno-koštanog | | | | | | |
| sistema i | | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Opšti poremećaji | | reakcije na | | edem | | |
| i reakcije na | | | | | | |
| mjestu primjene | | mjestu primjene | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Teški napadi hipoglikemije, posebno ako se ponavljaju, mogu dovesti do
neuroloških oštećenja. Dugotrajne ili teške epizode hipoglikemije mogu
biti životno ugrožavajuće.
Kod mnogih pacijenata, znacima i simptomima neuroglikopenije prethode
znaci adrenergičke kontraregulacije. Uopšteno, što je veći i brži pad
koncentracije glukoze u krvi, to su izraženiji fenomen kontraregulacije
i njegovi simptomi (vidjeti odjeljak 4.4).
Poremećaji imunog sistema
Trenutne alergijske reakcije na insulin su rijetke. Ovakve reakcije na
insulin (uključujući insulin glargin) ili pomoćne supstance mogu, na
primjer, biti povezane sa generalizovanim kožnim reakcijama,
angioedemom, bronhospazmom, hipotenzijom i šokom koji mogu biti životno
ugrožavajući.
Poremećaji oka
Izražena promjena u regulaciji glikemije može dovesti do privremenog
poremećaja vida zbog privremene promjene turgiditeta i refrakcionog
indeksa sočiva.
Dugoročno poboljšanje kontrole glikemije smanjuje rizik od progresije
dijabetesne retinopatije. Međutim, intenziviranje insulinske terapije
praćeno naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano sa
privremenim pogoršanjem dijabetesne retinopatije. Kod pacijenata sa
proliferativnom retinopatijom, naročito ako nije liječena
fotokoagulacijom, epizode teške hipoglikemije mogu dovesti do prolazne
amauroze.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Na mjestu primjene injekcije može doći do lipodistrofije i kožne
amiloidoze, koja može da odloži lokalnu resorpciju insulina. Stalna
promjena mjesta primjene injekcije unutar preporučenih površina može da
pomogne u ublažavanju ili sprječavanju takvih reakcija (vidjeti odjeljak
4.4).
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Reakcije na mjestu primjene injekcije uključuju crvenilo, bol, svrab,
koprivnjaču, otok ili inflamaciju. Većina blagih reakcija na insulin na
mjestu injiciranja obično se povlači u roku od nekoliko dana do nekoliko
nedjelja.
U rijetkim slučajevima insulin može dovesti do retencije natrijuma i
pojave edema, pogotovo ako je ranija slaba regulacija metabolizma
poboljšana intenziviranom insulinskom terapijom.
Pedijatrijska populacija
Generalno, bezbjednosni profil kod djece i adolescenata (uzrasta ≤ 18
godina) je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih osoba.
Izvještaji o postmarketinškim neželjenim reakcijama obuhvatali su
relativno češće reakcije na mjestu primjene injekcije (bol na mjestu
primjene injekcije, reakciju na mjestu primjene injekcije) i reakcije
kože (osip, urtikarija) kod djece i adolescenata (≤ 18 godina) nego kod
odraslih.
Bezbjednosni podaci iz kliničkih studija nijesu dostupni za djecu mlađu
od 2 godine.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Predoziranje insulinom može dovesti do teške, a ponekad i dugotrajne i
po život opasne hipoglikemije.
Terapija
Blage epizode hipoglikemije obično se mogu liječiti oralnim uzimanjem
ugljenih hidrata. Može biti potrebno prilagođavanje doze lijeka,
rasporeda obroka ili fizičke aktivnosti.
Teže epizode sa komom, konvulzijama ili neurološkim poremećajima mogu se
liječiti intramuskularnom/subkutanom primjenom glukagona ili
intravenskom primjenom koncentrovanog rastvora glukoze. Održavanje unosa
ugljenih hidrata i praćenje pacijenta mogu biti neophodni, jer se
poslije prividnog kliničkog oporavka epizode hipoglikemije mogu ponovo
pojaviti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); insulini i analozi,
parenteralni, dugog dejstva
ATC kod: A10AE04
Mehanizam djelovanja
Insulin glargin je analog humanog insulina koji je razvijen tako da ima
nisku rastvorljivost pri neutralnom pH. Potpuno je rastvorljiv u kiseloj
pH Semglee rastvora za injekciju (pH 4). Nakon injekcije u potkožno
tkivo, kiseli rastvor se neutrališe, što dovodi do stvaranja
mikroprecipitata iz kojih se male količine insulina glargina
kontinuirano oslobađaju, obezbjeđujući ravnomjernu, predvidljivu
koncentraciju lijeka kroz vrijeme, bez pikova i sa produženim
djelovanjem.
Insulin glargin se metaboliše do dva aktivna metabolita M1 i M2 (vidjeti
dio 5.2).
Vezivanje za insulinski receptor: In vitro studije pokazuju da je
afinitet insulina glargina i njegovih metabolita M1 i M2 za receptore
humanog insulina sličan onom kod humanog insulina.
Vezivanje za IGF-1 receptore: afinitet insulina glargina za humani IGF-1
receptor je približno 5 do 8 puta veći od afiniteta humanog insulina
(ali približno 70 do 80 puta manji nego afinitet IGF-1), dok se M1 i M2
vezuju za IGF-1 receptor sa nešto nižim afinitetom u poređenju sa
humanim insulinom.
Ukupna terapijska koncentracija insulina (insulina glargina i njegovih
metabolita) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 bila je značajno niža
od koncentracije potrebne za zauzimanje polovine od maksimalno dostupnih
vezivnih mjesta IGF-1 receptora i za posljedičnu aktivaciju
mitogeno-proliferativnog puta preko IGF-1 receptora. Fiziološke
koncentracije endogenog IGF-1 mogu aktivirati mitogeno-proliferativni
put; međutim, terapijske koncentracije u insulinskoj terapiji,
uključujući i terapiju lijekom Semglee, značajno su niže od
farmakoloških koncentracija potrebnih za aktivaciju IGF-1 puta.
Primarna aktivnost insulina, uključujući i insulin glargin, regulacija
je metabolizma glukoze.
Insulin i njegovi analozi smanjuju koncentracije glukoze u krvi
stimulacijom preuzimanja glukoze na periferiji, posebno od strane
skeletnih mišića i masnog tkiva, kao i inhibicijom stvaranja glukoze u
jetri. Insulin inhibira lipolizu u adipocitima, inhibira proteolizu i
pojačava sintezu proteina.
U kliničkim farmakološkim studijama, pokazalo se da intravenska primjena
insulina glargina i humanog insulina dovodi do ekvipotentnih efekata
kada se daju u istim dozama. Kao i kod svih ostalih insulina, na
vremenski tok djelovanja insulina glargina mogu uticati fizička
aktivnost i drugi različiti faktori.
U euglikemijskim „clamp” studijama kod zdravih dobrovoljaca ili kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 1, početak djelovanja subkutanog insulina
glargina bio je sporiji nego kod humanog NPH insulina, njegov efekat bio
je stabilniji i bez pikova, a trajanje dejstva produženo.
Sljedeći grafikon prikazuje rezultate ispitivanja kod pacijenata:
Profil aktivnosti kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1
[]
*određeno kao količina glukoze infuzirane da bi se održala konstantna
koncentracija glukoze u plazmi (srednje vrijednosti na sat)
Produženo dejstvo subkutanog insulina glargina direktno je povezano sa
njegovom sporijom resorpcijom i podržava koncept primjene jednom dnevno.
Vrijeme djelovanja insulina i analoga insulina, kao što je insulin
glargin, može značajno da varira kod različitih osoba ili pak kod jedne
iste osobe.
U kliničkoj studiji simptomi hipoglikemije ili kontraregularni odgovor
hormona bili su slični nakon intravenske primjene insulina glargina i
humanog insulina kako kod zdravih dobrovoljaca, tako i kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1.
U kliničkim studijama učestalost unakrsnih reakcija antitijela sa
humanim insulinom i insulinom glarginom bila je jednaka u grupi koja je
primala NPH insulin i u grupi koja je primala insulin glargin.
Dejstvo insulina glargina (primjenjivan jednom dnevno) na dijabetesnu
retinopatiju procjenjivano je u otvorenoj petogodišnjoj studiji
kontrolisanoj NPH insulinom (NPH primjenjivan dvaput na dan) kod 1024
pacijenta sa dijabetesom tipa 2, kod kojih je progresija retinopatije za
3 ili više nivoa na Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)
skali praćena na osnovu fotografije fundusa. Nije primijećena značajna
razlika u progresiji dijabetesne retinopatije kod insulina glargina u
odnosu na NPH insulin.
Studija ORIGIN (engl. Outcome Reduction with Initial Glargine
INtervention) je multicentrična, randomizovana, studija 2x2 faktorskog
dizajna, sprovedena kod 12537 ispitanika sa visokim kardiovaskularnim
(KV) rizikom i poremećajem koncentracije glukoze natašte ili poremećenom
tolerancijom na glukozu (12% ispitanika) ili sa dijabetes melitusom tipa
2 (liječenim sa ≤ 1 oralnim antidijabetikom) (88% ispitanika).
Ispitanici su randomizovani (1:1) da primaju insulin glargin (n=6264),
titriran kako bi se postigla koncentracija glukoze u plazmi natašte od ≤
95 mg/dL (5,3 mmol/L), ili standardnu terapiju (n=6273).
Prvi od dva primarna ishoda efikasnosti bilo je vrijeme do prve pojave
KV smrti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara, a
drugi od dva primarna ishoda efikasnosti bilo je vrijeme do prvog
pojavljivanja bilo kog prvog događaja povezanog sa primarnim ishodom ili
do postupka revaskularizacije (koronarnih, karotidnih ili perifernih
krvnih sudova) ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca.
Sekundarni ishod uključivao je smrtnost zbog bilo kog uzroka i
kompozitni mikrovaskularni ishod.
Insulin glargin nije promijenio relativan rizik od pojave
kardiovaskularnih bolesti i kardiovaskularne smrtnosti u poređenju sa
standardnom terapijom. Nijesu primijećene razlike između grupe sa
insulinom glarginom i grupe sa standardnom terapijom za dva primarna
ishoda; za bilo koju komponentu krajnje tačke koja sadrži ove ishode; za
smrtnost zbog bilo kog uzroka; ili za kompozitni mikrovaskularni ishod.
Srednja doza insulina glargina na kraju ispitivanja bila je 0,42
jedinice/kg. Ispitanici su na početku ispitivanja imali medijanu
vrijednosti HbA1c od 6,4%, dok se medijana HbA1c tokom liječenja kretala
u rasponu od 5,9 do 6,4% u grupi koja je primala insulin glargin i od
6,2 do 6,6% u grupi koja je primala standardnu terapiju tokom čitavog
perioda praćenja. Stopa teške hipoglikemije (broj pogođenih ispitanika
na 100 ispitanik-godina izloženosti) iznosila je 1,05 u grupi koja je
primala insulin glargin i 0,30 u grupi koja je primala standardnu
terapiju, dok je stopa potvrđene hipoglikemije koja se nije smatrala
teškom iznosila 7,71 u grupi koja je primala insulin glargin i 2,44 u
grupi koja je primala standardnu terapiju. Tokom ovog 6-godišnjeg
ispitivanja, kod 42% ispitanika u grupi koja je primala insulin glargin
nije zabilježen nijedan događaj hipoglikemije.
Pri posljednjoj kontroli tokom liječenja zabilježeno je srednje
povećanje tjelesne mase od 1,4 kg u odnosu na početnu vrijednost u grupi
koja je primala insulin glargin, kao i srednje smanjenje od 0,8 kg u
odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala standardnu
terapiju.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 6 do 15 godina) sa dijabetesom tipa 1 (n=349) bili
su tokom 28 nedjelja na bazalnom bolus insulinskom režimu, gde je obični
humani insulin primjenjivan prije svakog obroka. Insulin glargin se
primjenjivao jednom dnevno pred spavanje, a NPH insulin jednom ili dva
puta dnevno. Slični efekti na glikozilirani hemoglobin i incidencu
pojave simptomatske hipoglikemije primijećeni su u obje terapijske
grupe, međutim, koncentracija glukoze u plazmi natašte u odnosu na
početnu vrijednost se smanjila više u grupi koja je primala insulin
glargin nego u grupi koja je primala NPH insulin.
U grupi koja je primala insulin glargin bilo je i manje slučajeva teške
hipoglikemije. 143 pacijenta koji su primali insulin glargin u ovoj
studiji nastavili su liječenje insulinom glarginom u nekontrolisanoj
produženoj studiji sa srednjim periodom praćenja od 2 godine. Tokom ove
produžene terapije insulinom glarginom nijesu se pojavili novi
bezbjednosni signali.
U ukrštenoj (crossover) studiji poređena je primjena insulina glargina i
lispro insulina sa primjenom NPH insulina i običnog humanog insulina
(svaka terapija primjenjivana 16 nedjelja nasumičnim redosljedom) kod 26
adolescenata sa dijabetesom tipa 1, uzrasta od 12 do 18 godina. Kao što
je opisano u prethodnoj pedijatrijskoj studiji, smanjenje koncentracije
glukoze u plazmi natašte u odnosu na početnu vrijednost bilo je veće u
grupi koja je primala insulin glargin nego u grupi koja je primala NPH
insulin.
Promjene HbA1c u odnosu na početne vrijednosti bile su slične u obje
grupe; međutim, koncentracije glukoze u krvi tokom noći bile su značajno
veće u insulin glargin/lispro grupi u odnosu na NPH/obični insulin
grupu, sa srednjom najnižom vrijednošću od 5,4 mmol/L u odnosu na 4,1
mmol/L. U skladu sa tim, incidenca noćne hipoglikemije bila je 32% u
grupi insulin glargin/lispro u poređenju sa 52% u grupi NPH/obični
insulin.
24-nedjeljna studija sa paralelnim grupama sprovedena je kod 125 djece
sa dijabetesom tipa 1, uzrasta od 2 do 6 godina, sa ciljem poređenja
primjene insulina glargina jednom dnevno ujutro i primjene NPH insulina
jednom ili dva puta dnevno kao bazalnog insulina. Obje grupe primale su
bolusni insulin prije obroka.
Primarni cilj, dokazivanje neinferiornosti insulina glargina u odnosu na
NPH insulin kod svih hipoglikemija, nije bio ispunjen i postojao je
trend povećanja učestalosti hipoglikemijskih događaja sa insulinom
glarginom [insulin glargin:NPH (95% CI) = 1,18 (0,97-1,44)].
Varijabilnosti glikoziliranog hemoglobina i glukoze bile su uporedive u
obje grupe. U ovoj studiji nijesu zabilježeni novi bezbjednosni signali.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih osoba i pacijenata sa dijabetesom, koncentracije insulina u
serumu ukazale su na sporiju i daleko dužu resorpciju, i izostanak pika
nakon subkutane injekcije insulina glargina u poređenju sa humanim NPH
insulinom. Koncentracije insulina glargina su tako bile konzistentne sa
vremenskim profilom i farmakodinamskom aktivnošću. Prethodno navedeni
grafik prikazuje profile aktivnosti insulina glargina i NPH insulina
tokom vremena.
Insulin glargin primijenjen jednom dnevno postiže stanje dinamičke
ravnoteže za 2-4 dana nakon prve doze.
Poluvrijeme eliminacije intravenski primijenjenog insulina glargina i
humanog insulina bilo je uporedivo.
Nakon subkutane primjene lijeka Semglee kod pacijenata sa dijabetesom,
insulin glargin se brzo metaboliše na karboksilnom kraju beta lanca, pri
čemu nastaju dva aktivna metabolita: M1 (21A-Gly-insulin) i M2
(21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Glavni metabolit u plazmi je M1.
Izloženost metabolitu M1 raste sa porastom primijenjene doze lijeka
Semglee.
Farmakokinetički i farmakodinamički nalazi ukazuju da je dejstvo
subkutane injekcije lijeka Semglee primarno zasnovano na izloženosti
metabolitu M1. Kod najvećeg broja ispitanika, prisustvo insulina
glargina i metabolita M2 nije detektovano, a i u slučaju detekcije,
zabilježene koncentracije bile su nezavisne od primijenjene doze lijeka
Semglee.
U kliničkim studijama, analize podgrupa zasnovane na starosnoj dobi i
polu nijesu ukazivale na bilo kakvu razliku u bezbjednosti i efikasnosti
kod pacijenata liječenih insulinom glarginom u odnosu na cijelu
studijsku populaciju.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika kod djece uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa
dijabetesom tipa 1 procijenjena je u kliničkoj studiji (vidjeti dio
5.1). Mjerenja „najniže“ koncentracije insulina glargina i njegovih
glavnih metabolita M1 i M2 kod djece koja su liječena insulinom
glarginom ukazuju da su koncentracije u plazmi slične kao kod odraslih,
i ne pružaju dokaze o akumulaciji insulina glargina niti njegovih
metabolita tokom hronične primjene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne
toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Cink hlorid;
Metakrezol;
Glicerol;
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti);
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Semglee se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijieka (pena)
Lijek se može čuvati najduže 4 nedjelje na temperaturi do 25°C, zaštićen
od izvora toplote i direktne svjetlosti. Pen u upotrebi ne smije se
čuvati u frižideru. Nakon svake injekcije, zatvarač pena se mora vratiti
na pen radi zaštite od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvoreni injekcioni penovi koji nijesu u upotrebi:
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati i ne stavljati u blizinu rashladnog bloka (u frižideru)
ili rashladnih uložaka.
Pen čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Napunjeni injekcioni penovi u upotrebi:
Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti u odjeljku 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je uložak od bezbojnog stakla tip I zatvoren čepom
od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa insertovanim gumenim
zatvaračem koji se sastoji od sloja poliizoprena i brombutil gume sa 3
ml rastvora za injekciju. Uložak je ugrađen u injekcioni pen za
jednokratnu upotrebu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
napunjenih injekcionih penova i Uputstvo za lijek.
Igle nijesu uključene u pakovanje.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije prve upotrebe, pen se mora držati na sobnoj temperaturi 1 do 2
sata.
Provjerite uložak prije upotrebe. Smije se upotrijebiti samo ako je
rastvor bistar, bezbojan, ako ima konzistenciju sličnu vodi i ako nema
vidljivih čestica. Pošto je lijek Semglee rastvor, ne zahtijeva
resuspenziju prije upotrebe.
Lijek Semglee se ne smije miješati sa bilo kojim drugim insulinom ili
razblaživati. Miješanje ili razblaživanje može promijeniti profil
vrijeme/dejstvo i miješanje može izazvati taloženje.
Prazni penovi nikada se ne smiju ponovo upotrijebiti i moraju se
propisno uništiti.
Da bi se spriječio mogući prenos bolesti, pen smije da koristi samo
jedan pacijent.
Prije svake upotrebe injekcije mora se uvijek provjeriti oznaka
(naljepnica) na insulinu kako ne bi došlo do medicinskih grešaka zbog
zamjene insulina glargina i drugih insulina (vidjeti odjeljak 4.4).
Lijek Semglee u napunjenom penu namijenjen je isključivo za subkutanu
primjenu. Ako je potrebna primjena pomoću šprica, potrebno je koristiti
bočicu (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Prije upotrebe lijeka Semglee pena, mora se pažljivo pročitati Uputstvo
za upotrebu koje je sastavni dio Uputstva za lijek.
Veličine igala kompatibilne sa ovim penom su:
- 31G, 5 mm
- 32G, 4-6 mm
- 34G, 4 mm.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Semglee^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 100
j./ml, napunjeni injekcioni pen,
5 x 3 ml: 2030/21/1141 - 2683
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Semglee^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 100
j./ml, napunjeni injekcioni pen,
5 x 3 ml: 16.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2021. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Semglee^(®), 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
INN: insulin glargin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora sadrži 100 jedinica insulin glargina* (što odgovara
3,64 mg).
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 3 ml rastvora za injekciju, što
odgovara 300 jedinica.
*Insulin glargin proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u
metilotrofnom kvascu Pichia pastoris.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija dijabetes melitusa kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 2
godine i starije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Semglee sadrži insulin glargin, analog insulina sa produženim
djelovanjem.
Primjenjuje se jednom dnevno u bilo koje doba dana, ali svaki dan u isto
vrijeme.
Napunjeni injekcioni pen isporučuje insulin od 1 jedinice do maksimalne
pojedinačne doze od 80 jedinica.
Režim doziranja (doza i vrijeme primjene) treba individualno
prilagoditi. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, lijek Semglee
se takođe može dati zajedno sa oralnim antidijabeticima.
Jačina lijeka izražena je u jedinicama. Jedinice se isključivo odnose na
lijek Semglee i nijesu iste kao internacionalne jedinice ili jedinice
koje se koriste za izražavanje jačine drugih insulinskih analoga
(vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Kod starijih pacijenata, progresivno pogoršanje bubrežne funkcije može
da dovede do postupnog i ravnomjernog smanjenja potrebe za insulinom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebe za insulinom mogu
biti smanjene zbog smanjenog metabolizma insulina.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, potrebe za insulinom mogu
biti smanjene zbog smanjenog kapaciteta glukoneogeneze i smanjenog
metabolizma insulina.
Pedijatrijska populacija
- Adolescenti i djeca uzrasta 2 godine i starija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Semglee utvrđena je kod adolescenata i
djece uzrasta 2 godine i starije (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja
(dozu i vrijeme) treba individualno prilagoditi.
- Djeca mlađa od 2 godine
Bezbjednost i efikasnost lijeka Semglee nijesu ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.
Prelaz sa drugih insulina na lijek Semglee
Kada se prelazi sa liječenja insulinom srednje dugog ili dugog
djelovanja na liječenje lijekom Semglee, može biti potrebna promjena
doze bazalnog insulina uz istovremeno prilagođavanje prateće terapije
antidijabeticima (doza i vrijeme primjene dodatnih običnih insulina ili
brzodjelujućih analoga insulina, odnosno doza oralnih antidijabetika).
Prelazak sa primjene NPH insulina dva puta dnevno na lijek Semglee
Da bi se smanjio rizik od noćne i rane jutarnje hipoglikemije, pacijenti
koji mijenjaju režim primjene bazalnog insulina sa primjene NPH insulina
dva puta dnevno na režim primjene lijeka Semglee jednom dnevno, treba da
smanje svoju dnevnu dozu bazalnog insulina za 20-30% tokom prvih
nedjelja terapije.
Prelazak sa insulina glargina 300 jedinica/ml na Semglee
Lijek Semglee i insulin glargin 300 jedinica/ml nijesu bioekvivalentni i
nijesu direktno međusobno zamjenljivi. Da bi se smanjio rizik od
hipoglikemije, pacijenti koji mijenjaju režim primjene bazalnog insulina
sa režima 300 jedinica/ml insulina glargina jednom dnevno na režim
primjene lijeka Semglee jednom dnevno, treba da smanje svoju dozu za
približno 20%.
Tokom prvih nedjelja smanjenje treba, bar djelimično, kompenzovati
povećanjem doze insulina tokom obroka, a nakon ovog perioda režim treba
individualno prilagoditi.
Preporučuje se pažljivo praćenje metabolizma za vrijeme prelaska i tokom
prvih nekoliko nedjelja nakon toga.
Sa poboljšanjem metaboličke kontrole i rezultujuće povećane
osjetljivosti na insulin, može biti neophodno dodatno prilagođavanje
režima doziranja. Podešavanje doze može takođe biti neophodno, na
primjer ako dođe do promjene tjelesne mase pacijenta ili njegovih
životnih navika, kod promjene vremena primjene doze insulina ili drugih
okolnosti koje dovode do povećanih sklonosti ka nastanku hipoglikemija
ili hiperglikemija (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti na visokim dozama insulina zbog prisustva antitijela na humani
insulin mogu imati bolji terapijski odgovor na lijek Semglee.
Način primjene
Lijek Semglee se primjenjuje subkutano.
Lijek Semglee se ne smije primijeniti intravenski. Produženo djelovanje
lijeka Semglee zavisi od njegove primjene u potkožno tkivo. Intravenska
primjena uobičajene subkutane doze može da dovede do teške
hipoglikemije.
Nema klinički značajnih razlika u koncentraciji insulina niti glukoze u
serumu nakon primjene lijeka Semglee u predjelu abdomena, deltoidnog
mišića ili butine. Injekciona mjesta se moraju mijenjati u okviru
preporučene injekcione površine sa svakom sljedećom injekcijom kako bi
se smanjio rizik od lipodistrofije i kožne amiloidoze (vidjeti djelove
4.4. i 4.8).
Lijek Semglee se ne smije miješati ni sa jednim drugim insulinom niti
razblaživati. Miješanje ili razblaživanje može da dovede do promjene
njegovog trajanja i načina djelovanja, a miješanje može izazvati
precipitaciju lijeka.
Lijek Semglee u napunjenom penu namijenjen je isključivo za subkutanu
primjenu. Ako je potrebna primjena pomoću šprica, potrebno je koristiti
bočicu (pogledati dio 4.4).
Prije upotrebe pena, pažljivo pročitati Uputstvo za upotrebu priloženo
uz lijek (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, treba jasno
zabilježiti ime i broj serije primijenjenog lijeka.
Upozorenja
Lijek Semglee nije insulin izbora za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
U takvim slučajevima se preporučuje intravenska primjena običnog
insulina.
U slučajevima nedovoljne kontrole glukoze ili sklonosti ka epozodama
hiperglikemije ili hipoglikemije, mora se razmotriti da li se pacijent
pridržava propisanog režima doziranja, injekcionih mjesta i pravilne
tehnike injiciranja, uz sve ostale relevantne faktore, prije nego što se
uzme u obzir prilagođavanje doze lijeka.
Prelazak pacijenta na drugu vrstu insulina ili insulin drugog
proizvođača treba da bude sproveden pod strogim medicinskim nadzorom.
Promjene u jačini, nazivu insulina (proizvođač), vrsti (obični, NPH,
lente, dugodjelujući itd.), porijeklu (animalni, humani, humani
insulinski analog) i/ili načinu proizvodnje mogu dovesti do potrebe za
promjenom doze.
Hipoglikemija
Vrijeme pojave hipoglikemije zavisi od načina djelovanja primijenjenog
insulina i zbog toga se može promijeniti sa promjenom režima liječenja.
Zbog obezbjeđivanja kontinuiranog oslobađanja insulina pri primjeni
lijeka Semglee, može se očekivati manje noćnih, a više ranih jutarnjih
epizoda hipoglikemija.
Poseban oprez i češća kontrola koncentracije glukoze u krvi preporučuju
se kod pacijenata kod kojih hipoglikemijske epizode mogu biti od
posebnog kliničkog značaja, kao što su pacijenti sa značajnom stenozom
koronarnih arterija ili krvnih sudova koji snabdijevaju mozak (rizik od
srčanih ili cerebralnih komplikacija usljed hipoglikemije), kao i kod
pacijenata sa proliferativnom retinopatijom, naročito ako nije liječena
fotokoagulacijom (rizik od prolazne amauroze uzrokovane hipoglikemijom).
Pacijenti treba da imaju u vidu okolnosti pod kojima su upozoravajući
simptomi hipoglikemije manje izraženi. Upozoravajući simptomi
hipoglikemije u određenim rizičnim grupama mogu da se promijene, da budu
manje izraženi ili da izostanu. To uključuje pacijente:
- kod kojih je kontrola glikemije značajno poboljšana,
- kod kojih se hipoglikemija razvija postupno,
- koji su starije životne dobi,
- nakon prelaska sa animalnih insulina na humani insulin,
- kod kojih je prisutna autonomna neuropatija,
- sa dugotrajnim dijabetesom u anamnezi,
- koji pate od psihijatrijskih oboljenja,
- koji su istovremeno na terapiji nekim drugim ljekovima (vidjeti dio
4.5).
Takva stanja mogu da dovedu do teške hipoglikemije (sa mogućim gubitkom
svijesti) prije nego što pacijenti i postanu svjesni hipoglikemije.
Produženo djelovanje subkutano primijenjenog insulina glargina može
odložiti oporavak od hipoglikemije.
Ukoliko su nađene normalne ili smanjene vrijednosti glikoziliranog
hemoglobina, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave rekurentnih,
neprepoznatljivih (posebno noćnih) epizoda hipoglikemije.
Za smanjenje rizika od pojave hipoglikemije najbitnije je da se pacijent
pridržava doznog i dijetetskog režima, da primjenjuje insulin na
pravilan način i da prepoznaje simptome hipoglikemije. Faktori koji
povećavaju sklonost prema hipoglikemiji zahtijevaju posebno pažljivo
praćenje, a može biti neophodno i prilagođavanje doze. U te faktore
spadaju:
- promjena u okviru injekcione površine. Pacijenti moraju biti upućeni
da kontinuirano mijenjaju mjesto injiciranja kako bi smanjili rizik od
razvoja lipodistrofije i kožne amiloidoze. Postoji potencijalni rizik
od odložene resorpcije insulina i pogoršane kontrole glikemije nakon
primjene injekcija insulina na mjesta sa ovim reakcijama. Prijavljeno
je da iznenadna promjena mjesta injiciranja u nezahvaćeno područje
rezultira hipoglikemijom. Nakon promjene mjesta injiciranja
preporučuje se praćenje nivoa glukoze u krvi, a može se razmotriti i
prilagođavanje doze antidijabetika,
- povećana osjetljivost na insulin (npr. uklanjanjem faktora stresa),
- neuobičajena, povećana ili dugotrajna fizička aktivnost,
- interkurentna oboljenja (npr. povraćanje, dijareja),
- neadekvatan unos hrane,
- propušteni obroci,
- konzumacija alkohola,
- neki nekompenzovani endokrini poremećaji (npr. hipotireoidizam i
insuficijencija adenohipofize ili kore nadbubrežne žlijezde),
- istovremena terapija nekim drugim ljekovima (vidjeti dio 4.5).
Interkurentna oboljenja
Kod interkurentnih oboljenja potreban je pojačan monitoring metabolizma.
U mnogim slučajevima indikovano je određivanje ketonskih tijela u urinu,
a često je neophodno i prilagođavanje doze insulina. Potrebe za
insulinom često su povećane. Pacijenti sa dijabetesom tipa 1 moraju da
nastave sa redovnim unosom barem male količine ugljenih hidrata, čak i
kad nijesu u stanju da jedu ili mogu da unesu samo malo hrane, ili kada
povraćaju i slično, i nikada ne smiju da izostave upotrebu insulina.
Antitijela na insulin
Primjena insulina može dovesti do stvaranja antitijela na insulin. U
rijetkim slučajevima, pojava antitijela na insulin može zahtijevati
prilagođavanje doze insulina u cilju korigovanja sklonosti ka
hiperglikemiji odnosno hipoglikemiji (vidjeti dio 5.1).
Rukovanje penom
Lijek Semglee u napunjenom penu namijenjen je isključivo za subkutanu
primjenu. Ako je potrebna primjena pomoću šprica, potrebno je koristiti
bočicu (vidjeti dio 4.2).
Prije upotrebe lijeka Semglee, pena sa uloškom, pažljivo pročitati
Uputstvo za upotrebu priloženo uz lijek.
Lijek Semglee, pen treba koristiti kao što je preporučeno u Uputstvu za
upotrebu (vidjeti dio 6.6).
Medicinske greške
Prijavljeni su slučajevi medicinskih grešaka koji se odnose na
nenamjerne primjene drugih insulina, naročito kratkodelujućih insulina,
umjesto insulina glargina. Oznake na insulinu se moraju provjeriti prije
svake injekcije kako ne bi došlo do medicinskih grešaka zbog zamjene
insulina glargina i drugih insulina.
Istovremena upotreba lijeka Semglee i pioglitazona
Prijavljeni su slučajevi srčane insuficijencije kod istovremene upotrebe
pioglitazona i insulina, naročito kod pacijenata sa već postojećim
faktorima rizika za razvoj srčane insuficijencije. Ovo treba imati u
vidu ako se razmatra terapija koja podrazumijeva kombinaciju
pioglitazona i lijeka Semglee. Ako se kombinacija koristi, kod
pacijenata treba pratiti pojavu znakova i simptoma srčane
insuficijencije, porasta tjelesne mase i edema. Liječenje pioglitazonom
se mora prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja kardioloških
simptoma.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Brojne supstance utiču na metabolizam glukoze i mogu da zahtijevaju
prilagođavanje režima doziranja insulina glargina.
U supstance koje mogu da pojačaju dejstvo na smanjenje koncentracije
glukoze u krvi i da povećaju sklonost ka hipoglikemiji spadaju oralni
antidijabetici, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitore), dizopiramid, fibrati, fluoksetin, inhibitori
monoaminooksidaze (MAO inhibitore), pentoksifilin, propoksifen,
salicilati i sulfonamidski antibiotici.
U supstance koje pak mogu da smanje dejstvo na smanjenje koncentracije
glukoze u krvi spadaju kortikosteroidi, danazol, diazoksid, diuretici,
glukagon, izoniazid, estrogeni i progesteroni, derivati fenotiazina,
somatropin, simpatomimetički ljekovi (npr. epinefrin [adrenalin],
salbutamol, terbutalin), hormoni štitaste žlijezde, atipični
antipsihotici (npr. klozapin i olanzapin) i inhibitori proteaze.
Beta blokatori, klonidin, soli litijuma ili alkohol mogu ili da pojačaju
ili da oslabe dejstvo insulina na smanjenje koncentracije glukoze u
krvi. Pentamidin može uzrokovati hipoglikemiju, koja ponekad može biti
praćena hiperglikemijom.
Osim toga, pod uticajem simpatikolitičkih ljekova, kao što su beta
blokatori, klonidin, gvanetidin i rezerpin, znaci adrenergičke
kontraregulacije mogu da budu smanjeni ili da izostanu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva na
plodnost.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o izloženosti insulinu glarginu kod trudnica iz
kontrolisanih kliničkih studija. Veliki broj podataka dobijenih
ispitivanjem kod trudnica (više od 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuje na
postojanje specifičnih neželjenih dejstava insulina glargina na trudnoću
niti na specifične malformacije i feto/neonatalnu toksičnost insulina
glargina. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu
toksičnost. Može se razmotriti primjena lijeka Semglee tokom trudnoće,
ako je to klinički neophodno.
Vrlo je bitno da pacijentkinje sa već postojećim ili gestacijskim
dijabetesom održavaju dobru metaboličku kontrolu tokom trudnoće, kako bi
se spriječili štetni ishodi povezani sa hiperglikemijom. Potrebe za
insulinom mogu se smanjiti tokom prvog trimestra, a po pravilu se
povećavaju u drugom i trećem trimestru trudnoće. Neposredno nakon
porođaja naglo pada potreba za insulinom (povećan rizik od
hipoglikemije). Vrlo je važno pažljivo kontrolisati nivo glukoze.
Dojenje
Nije poznato da li se insulin glargin izlučuje u majčino mlijeko. S
obzirom na to da je insulin glargin peptid i da se u gastrointestinalnom
traktu ljudi vari do aminokiselina, ne očekuje se metaboličko dejstvo
ingestiranog insulina glargina kod novorođenčadi/odojčadi. Dojiljama će
možda biti potrebno prilagođavanje doze insulina i dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje može biti umanjena zbog
hipoglikemije ili hiperglikemije ili, na primjer, zbog poremećaja vida.
To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti
posebno važne (npr. vožnja ili rukovanje mašinama).
Pacijentima treba savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli
hipoglikemiju tokom upravljanja vozilom. To je naročito važno kod osoba
kod kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili
izostaju, kao i kod osoba sa čestim epizodama hipoglikemije. Treba
razmotriti da li je preporučljivo upravljati vozilom ili raditi sa
mašinama u takvim okolnostima.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Hipoglikemija (veoma često), po pravilu najčešće neželjeno dejstvo
insulinske terapije, može nastupiti ako je doza insulina prevelika u
odnosu na potrebe za insulinom (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka zabilježena u
kliničkim ispitivanjima prikazane su prema organskim sistemima i u
padajućem nizu prema učestalosti (veoma često: ≥ 1/10; često: ≥ 1/100 i
< 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000;
veoma rijetko: < 1/10 000; nepoznato: ne može se utvrditi na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstava su navedena prema
opadajućem redosljedu ozbiljnosti.
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetko | |
| klasa sistema | | | | | | |
| organa | | | | | | |
+:=================+:==============+:=================+:=============+:=============+:===========+:===========+
| Poremećaji | | | | alergijske | | |
| imunog sistema | | | | reakcije | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | hipoglikemija | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | disgeuzija | |
| nervnog sistema | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji oka | | | | poremećaj | | |
| | | | | vida; | | |
| | | | | retinopatija | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji kože | | lipohipertrofija | lipoatrofija | | | kožna |
| i potkožnog | | | | | | amiloidoza |
| tkiva | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | mijalgija | |
| mišićno-koštanog | | | | | | |
| sistema i | | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Opšti poremećaji | | reakcije na | | edem | | |
| i reakcije na | | | | | | |
| mjestu primjene | | mjestu primjene | | | | |
+------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Teški napadi hipoglikemije, posebno ako se ponavljaju, mogu dovesti do
neuroloških oštećenja. Dugotrajne ili teške epizode hipoglikemije mogu
biti životno ugrožavajuće.
Kod mnogih pacijenata, znacima i simptomima neuroglikopenije prethode
znaci adrenergičke kontraregulacije. Uopšteno, što je veći i brži pad
koncentracije glukoze u krvi, to su izraženiji fenomen kontraregulacije
i njegovi simptomi (vidjeti odjeljak 4.4).
Poremećaji imunog sistema
Trenutne alergijske reakcije na insulin su rijetke. Ovakve reakcije na
insulin (uključujući insulin glargin) ili pomoćne supstance mogu, na
primjer, biti povezane sa generalizovanim kožnim reakcijama,
angioedemom, bronhospazmom, hipotenzijom i šokom koji mogu biti životno
ugrožavajući.
Poremećaji oka
Izražena promjena u regulaciji glikemije može dovesti do privremenog
poremećaja vida zbog privremene promjene turgiditeta i refrakcionog
indeksa sočiva.
Dugoročno poboljšanje kontrole glikemije smanjuje rizik od progresije
dijabetesne retinopatije. Međutim, intenziviranje insulinske terapije
praćeno naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano sa
privremenim pogoršanjem dijabetesne retinopatije. Kod pacijenata sa
proliferativnom retinopatijom, naročito ako nije liječena
fotokoagulacijom, epizode teške hipoglikemije mogu dovesti do prolazne
amauroze.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Na mjestu primjene injekcije može doći do lipodistrofije i kožne
amiloidoze, koja može da odloži lokalnu resorpciju insulina. Stalna
promjena mjesta primjene injekcije unutar preporučenih površina može da
pomogne u ublažavanju ili sprječavanju takvih reakcija (vidjeti odjeljak
4.4).
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Reakcije na mjestu primjene injekcije uključuju crvenilo, bol, svrab,
koprivnjaču, otok ili inflamaciju. Većina blagih reakcija na insulin na
mjestu injiciranja obično se povlači u roku od nekoliko dana do nekoliko
nedjelja.
U rijetkim slučajevima insulin može dovesti do retencije natrijuma i
pojave edema, pogotovo ako je ranija slaba regulacija metabolizma
poboljšana intenziviranom insulinskom terapijom.
Pedijatrijska populacija
Generalno, bezbjednosni profil kod djece i adolescenata (uzrasta ≤ 18
godina) je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih osoba.
Izvještaji o postmarketinškim neželjenim reakcijama obuhvatali su
relativno češće reakcije na mjestu primjene injekcije (bol na mjestu
primjene injekcije, reakciju na mjestu primjene injekcije) i reakcije
kože (osip, urtikarija) kod djece i adolescenata (≤ 18 godina) nego kod
odraslih.
Bezbjednosni podaci iz kliničkih studija nijesu dostupni za djecu mlađu
od 2 godine.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Predoziranje insulinom može dovesti do teške, a ponekad i dugotrajne i
po život opasne hipoglikemije.
Terapija
Blage epizode hipoglikemije obično se mogu liječiti oralnim uzimanjem
ugljenih hidrata. Može biti potrebno prilagođavanje doze lijeka,
rasporeda obroka ili fizičke aktivnosti.
Teže epizode sa komom, konvulzijama ili neurološkim poremećajima mogu se
liječiti intramuskularnom/subkutanom primjenom glukagona ili
intravenskom primjenom koncentrovanog rastvora glukoze. Održavanje unosa
ugljenih hidrata i praćenje pacijenta mogu biti neophodni, jer se
poslije prividnog kliničkog oporavka epizode hipoglikemije mogu ponovo
pojaviti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); insulini i analozi,
parenteralni, dugog dejstva
ATC kod: A10AE04
Mehanizam djelovanja
Insulin glargin je analog humanog insulina koji je razvijen tako da ima
nisku rastvorljivost pri neutralnom pH. Potpuno je rastvorljiv u kiseloj
pH Semglee rastvora za injekciju (pH 4). Nakon injekcije u potkožno
tkivo, kiseli rastvor se neutrališe, što dovodi do stvaranja
mikroprecipitata iz kojih se male količine insulina glargina
kontinuirano oslobađaju, obezbjeđujući ravnomjernu, predvidljivu
koncentraciju lijeka kroz vrijeme, bez pikova i sa produženim
djelovanjem.
Insulin glargin se metaboliše do dva aktivna metabolita M1 i M2 (vidjeti
dio 5.2).
Vezivanje za insulinski receptor: In vitro studije pokazuju da je
afinitet insulina glargina i njegovih metabolita M1 i M2 za receptore
humanog insulina sličan onom kod humanog insulina.
Vezivanje za IGF-1 receptore: afinitet insulina glargina za humani IGF-1
receptor je približno 5 do 8 puta veći od afiniteta humanog insulina
(ali približno 70 do 80 puta manji nego afinitet IGF-1), dok se M1 i M2
vezuju za IGF-1 receptor sa nešto nižim afinitetom u poređenju sa
humanim insulinom.
Ukupna terapijska koncentracija insulina (insulina glargina i njegovih
metabolita) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 bila je značajno niža
od koncentracije potrebne za zauzimanje polovine od maksimalno dostupnih
vezivnih mjesta IGF-1 receptora i za posljedičnu aktivaciju
mitogeno-proliferativnog puta preko IGF-1 receptora. Fiziološke
koncentracije endogenog IGF-1 mogu aktivirati mitogeno-proliferativni
put; međutim, terapijske koncentracije u insulinskoj terapiji,
uključujući i terapiju lijekom Semglee, značajno su niže od
farmakoloških koncentracija potrebnih za aktivaciju IGF-1 puta.
Primarna aktivnost insulina, uključujući i insulin glargin, regulacija
je metabolizma glukoze.
Insulin i njegovi analozi smanjuju koncentracije glukoze u krvi
stimulacijom preuzimanja glukoze na periferiji, posebno od strane
skeletnih mišića i masnog tkiva, kao i inhibicijom stvaranja glukoze u
jetri. Insulin inhibira lipolizu u adipocitima, inhibira proteolizu i
pojačava sintezu proteina.
U kliničkim farmakološkim studijama, pokazalo se da intravenska primjena
insulina glargina i humanog insulina dovodi do ekvipotentnih efekata
kada se daju u istim dozama. Kao i kod svih ostalih insulina, na
vremenski tok djelovanja insulina glargina mogu uticati fizička
aktivnost i drugi različiti faktori.
U euglikemijskim „clamp” studijama kod zdravih dobrovoljaca ili kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 1, početak djelovanja subkutanog insulina
glargina bio je sporiji nego kod humanog NPH insulina, njegov efekat bio
je stabilniji i bez pikova, a trajanje dejstva produženo.
Sljedeći grafikon prikazuje rezultate ispitivanja kod pacijenata:
Profil aktivnosti kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1
[]
*određeno kao količina glukoze infuzirane da bi se održala konstantna
koncentracija glukoze u plazmi (srednje vrijednosti na sat)
Produženo dejstvo subkutanog insulina glargina direktno je povezano sa
njegovom sporijom resorpcijom i podržava koncept primjene jednom dnevno.
Vrijeme djelovanja insulina i analoga insulina, kao što je insulin
glargin, može značajno da varira kod različitih osoba ili pak kod jedne
iste osobe.
U kliničkoj studiji simptomi hipoglikemije ili kontraregularni odgovor
hormona bili su slični nakon intravenske primjene insulina glargina i
humanog insulina kako kod zdravih dobrovoljaca, tako i kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1.
U kliničkim studijama učestalost unakrsnih reakcija antitijela sa
humanim insulinom i insulinom glarginom bila je jednaka u grupi koja je
primala NPH insulin i u grupi koja je primala insulin glargin.
Dejstvo insulina glargina (primjenjivan jednom dnevno) na dijabetesnu
retinopatiju procjenjivano je u otvorenoj petogodišnjoj studiji
kontrolisanoj NPH insulinom (NPH primjenjivan dvaput na dan) kod 1024
pacijenta sa dijabetesom tipa 2, kod kojih je progresija retinopatije za
3 ili više nivoa na Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)
skali praćena na osnovu fotografije fundusa. Nije primijećena značajna
razlika u progresiji dijabetesne retinopatije kod insulina glargina u
odnosu na NPH insulin.
Studija ORIGIN (engl. Outcome Reduction with Initial Glargine
INtervention) je multicentrična, randomizovana, studija 2x2 faktorskog
dizajna, sprovedena kod 12537 ispitanika sa visokim kardiovaskularnim
(KV) rizikom i poremećajem koncentracije glukoze natašte ili poremećenom
tolerancijom na glukozu (12% ispitanika) ili sa dijabetes melitusom tipa
2 (liječenim sa ≤ 1 oralnim antidijabetikom) (88% ispitanika).
Ispitanici su randomizovani (1:1) da primaju insulin glargin (n=6264),
titriran kako bi se postigla koncentracija glukoze u plazmi natašte od ≤
95 mg/dL (5,3 mmol/L), ili standardnu terapiju (n=6273).
Prvi od dva primarna ishoda efikasnosti bilo je vrijeme do prve pojave
KV smrti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara, a
drugi od dva primarna ishoda efikasnosti bilo je vrijeme do prvog
pojavljivanja bilo kog prvog događaja povezanog sa primarnim ishodom ili
do postupka revaskularizacije (koronarnih, karotidnih ili perifernih
krvnih sudova) ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca.
Sekundarni ishod uključivao je smrtnost zbog bilo kog uzroka i
kompozitni mikrovaskularni ishod.
Insulin glargin nije promijenio relativan rizik od pojave
kardiovaskularnih bolesti i kardiovaskularne smrtnosti u poređenju sa
standardnom terapijom. Nijesu primijećene razlike između grupe sa
insulinom glarginom i grupe sa standardnom terapijom za dva primarna
ishoda; za bilo koju komponentu krajnje tačke koja sadrži ove ishode; za
smrtnost zbog bilo kog uzroka; ili za kompozitni mikrovaskularni ishod.
Srednja doza insulina glargina na kraju ispitivanja bila je 0,42
jedinice/kg. Ispitanici su na početku ispitivanja imali medijanu
vrijednosti HbA1c od 6,4%, dok se medijana HbA1c tokom liječenja kretala
u rasponu od 5,9 do 6,4% u grupi koja je primala insulin glargin i od
6,2 do 6,6% u grupi koja je primala standardnu terapiju tokom čitavog
perioda praćenja. Stopa teške hipoglikemije (broj pogođenih ispitanika
na 100 ispitanik-godina izloženosti) iznosila je 1,05 u grupi koja je
primala insulin glargin i 0,30 u grupi koja je primala standardnu
terapiju, dok je stopa potvrđene hipoglikemije koja se nije smatrala
teškom iznosila 7,71 u grupi koja je primala insulin glargin i 2,44 u
grupi koja je primala standardnu terapiju. Tokom ovog 6-godišnjeg
ispitivanja, kod 42% ispitanika u grupi koja je primala insulin glargin
nije zabilježen nijedan događaj hipoglikemije.
Pri posljednjoj kontroli tokom liječenja zabilježeno je srednje
povećanje tjelesne mase od 1,4 kg u odnosu na početnu vrijednost u grupi
koja je primala insulin glargin, kao i srednje smanjenje od 0,8 kg u
odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala standardnu
terapiju.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 6 do 15 godina) sa dijabetesom tipa 1 (n=349) bili
su tokom 28 nedjelja na bazalnom bolus insulinskom režimu, gde je obični
humani insulin primjenjivan prije svakog obroka. Insulin glargin se
primjenjivao jednom dnevno pred spavanje, a NPH insulin jednom ili dva
puta dnevno. Slični efekti na glikozilirani hemoglobin i incidencu
pojave simptomatske hipoglikemije primijećeni su u obje terapijske
grupe, međutim, koncentracija glukoze u plazmi natašte u odnosu na
početnu vrijednost se smanjila više u grupi koja je primala insulin
glargin nego u grupi koja je primala NPH insulin.
U grupi koja je primala insulin glargin bilo je i manje slučajeva teške
hipoglikemije. 143 pacijenta koji su primali insulin glargin u ovoj
studiji nastavili su liječenje insulinom glarginom u nekontrolisanoj
produženoj studiji sa srednjim periodom praćenja od 2 godine. Tokom ove
produžene terapije insulinom glarginom nijesu se pojavili novi
bezbjednosni signali.
U ukrštenoj (crossover) studiji poređena je primjena insulina glargina i
lispro insulina sa primjenom NPH insulina i običnog humanog insulina
(svaka terapija primjenjivana 16 nedjelja nasumičnim redosljedom) kod 26
adolescenata sa dijabetesom tipa 1, uzrasta od 12 do 18 godina. Kao što
je opisano u prethodnoj pedijatrijskoj studiji, smanjenje koncentracije
glukoze u plazmi natašte u odnosu na početnu vrijednost bilo je veće u
grupi koja je primala insulin glargin nego u grupi koja je primala NPH
insulin.
Promjene HbA1c u odnosu na početne vrijednosti bile su slične u obje
grupe; međutim, koncentracije glukoze u krvi tokom noći bile su značajno
veće u insulin glargin/lispro grupi u odnosu na NPH/obični insulin
grupu, sa srednjom najnižom vrijednošću od 5,4 mmol/L u odnosu na 4,1
mmol/L. U skladu sa tim, incidenca noćne hipoglikemije bila je 32% u
grupi insulin glargin/lispro u poređenju sa 52% u grupi NPH/obični
insulin.
24-nedjeljna studija sa paralelnim grupama sprovedena je kod 125 djece
sa dijabetesom tipa 1, uzrasta od 2 do 6 godina, sa ciljem poređenja
primjene insulina glargina jednom dnevno ujutro i primjene NPH insulina
jednom ili dva puta dnevno kao bazalnog insulina. Obje grupe primale su
bolusni insulin prije obroka.
Primarni cilj, dokazivanje neinferiornosti insulina glargina u odnosu na
NPH insulin kod svih hipoglikemija, nije bio ispunjen i postojao je
trend povećanja učestalosti hipoglikemijskih događaja sa insulinom
glarginom [insulin glargin:NPH (95% CI) = 1,18 (0,97-1,44)].
Varijabilnosti glikoziliranog hemoglobina i glukoze bile su uporedive u
obje grupe. U ovoj studiji nijesu zabilježeni novi bezbjednosni signali.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih osoba i pacijenata sa dijabetesom, koncentracije insulina u
serumu ukazale su na sporiju i daleko dužu resorpciju, i izostanak pika
nakon subkutane injekcije insulina glargina u poređenju sa humanim NPH
insulinom. Koncentracije insulina glargina su tako bile konzistentne sa
vremenskim profilom i farmakodinamskom aktivnošću. Prethodno navedeni
grafik prikazuje profile aktivnosti insulina glargina i NPH insulina
tokom vremena.
Insulin glargin primijenjen jednom dnevno postiže stanje dinamičke
ravnoteže za 2-4 dana nakon prve doze.
Poluvrijeme eliminacije intravenski primijenjenog insulina glargina i
humanog insulina bilo je uporedivo.
Nakon subkutane primjene lijeka Semglee kod pacijenata sa dijabetesom,
insulin glargin se brzo metaboliše na karboksilnom kraju beta lanca, pri
čemu nastaju dva aktivna metabolita: M1 (21A-Gly-insulin) i M2
(21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Glavni metabolit u plazmi je M1.
Izloženost metabolitu M1 raste sa porastom primijenjene doze lijeka
Semglee.
Farmakokinetički i farmakodinamički nalazi ukazuju da je dejstvo
subkutane injekcije lijeka Semglee primarno zasnovano na izloženosti
metabolitu M1. Kod najvećeg broja ispitanika, prisustvo insulina
glargina i metabolita M2 nije detektovano, a i u slučaju detekcije,
zabilježene koncentracije bile su nezavisne od primijenjene doze lijeka
Semglee.
U kliničkim studijama, analize podgrupa zasnovane na starosnoj dobi i
polu nijesu ukazivale na bilo kakvu razliku u bezbjednosti i efikasnosti
kod pacijenata liječenih insulinom glarginom u odnosu na cijelu
studijsku populaciju.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika kod djece uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa
dijabetesom tipa 1 procijenjena je u kliničkoj studiji (vidjeti dio
5.1). Mjerenja „najniže“ koncentracije insulina glargina i njegovih
glavnih metabolita M1 i M2 kod djece koja su liječena insulinom
glarginom ukazuju da su koncentracije u plazmi slične kao kod odraslih,
i ne pružaju dokaze o akumulaciji insulina glargina niti njegovih
metabolita tokom hronične primjene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne
toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Cink hlorid;
Metakrezol;
Glicerol;
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti);
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Semglee se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijieka (pena)
Lijek se može čuvati najduže 4 nedjelje na temperaturi do 25°C, zaštićen
od izvora toplote i direktne svjetlosti. Pen u upotrebi ne smije se
čuvati u frižideru. Nakon svake injekcije, zatvarač pena se mora vratiti
na pen radi zaštite od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvoreni injekcioni penovi koji nijesu u upotrebi:
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati i ne stavljati u blizinu rashladnog bloka (u frižideru)
ili rashladnih uložaka.
Pen čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Napunjeni injekcioni penovi u upotrebi:
Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti u odjeljku 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je uložak od bezbojnog stakla tip I zatvoren čepom
od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa insertovanim gumenim
zatvaračem koji se sastoji od sloja poliizoprena i brombutil gume sa 3
ml rastvora za injekciju. Uložak je ugrađen u injekcioni pen za
jednokratnu upotrebu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
napunjenih injekcionih penova i Uputstvo za lijek.
Igle nijesu uključene u pakovanje.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije prve upotrebe, pen se mora držati na sobnoj temperaturi 1 do 2
sata.
Provjerite uložak prije upotrebe. Smije se upotrijebiti samo ako je
rastvor bistar, bezbojan, ako ima konzistenciju sličnu vodi i ako nema
vidljivih čestica. Pošto je lijek Semglee rastvor, ne zahtijeva
resuspenziju prije upotrebe.
Lijek Semglee se ne smije miješati sa bilo kojim drugim insulinom ili
razblaživati. Miješanje ili razblaživanje može promijeniti profil
vrijeme/dejstvo i miješanje može izazvati taloženje.
Prazni penovi nikada se ne smiju ponovo upotrijebiti i moraju se
propisno uništiti.
Da bi se spriječio mogući prenos bolesti, pen smije da koristi samo
jedan pacijent.
Prije svake upotrebe injekcije mora se uvijek provjeriti oznaka
(naljepnica) na insulinu kako ne bi došlo do medicinskih grešaka zbog
zamjene insulina glargina i drugih insulina (vidjeti odjeljak 4.4).
Lijek Semglee u napunjenom penu namijenjen je isključivo za subkutanu
primjenu. Ako je potrebna primjena pomoću šprica, potrebno je koristiti
bočicu (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Prije upotrebe lijeka Semglee pena, mora se pažljivo pročitati Uputstvo
za upotrebu koje je sastavni dio Uputstva za lijek.
Veličine igala kompatibilne sa ovim penom su:
- 31G, 5 mm
- 32G, 4-6 mm
- 34G, 4 mm.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Semglee^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 100
j./ml, napunjeni injekcioni pen,
5 x 3 ml: 2030/21/1141 - 2683
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Semglee^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 100
j./ml, napunjeni injekcioni pen,
5 x 3 ml: 16.12.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2021. godine