Seebri uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Seebri^(®) Breezhaler^(®); prašak za inhalaciju, tvrda kapsula; 44 mikrograma, |
| |
| Pakovanje: ukupno 30 kapsula, tvrdih; blister, 5 x 6 kapsula, tvrdih |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Seebri^(®) Breezhaler^(®); 44 mikrograma; prašak za inhalaciju, tvrda
kapsula
INN: glikopironijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 63 mikrograma glikopironijum bromida, što odgovara
50 mikrograma glikopironijuma.
Svaka oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalera)
sadrži 55 mikrograma glikopironijum bromida, što odgovara 44 mikrograma
glikopironijuma.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka kapsula sadrži 23,6 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhaciju, tvrda kapsula.
Providne narandžaste kapsule koje sadrže bijeli prašak, sa crnom oznakom
proizvoda „GPL50“ iznad i crnim logom proizvođača ([]) ispod crne crte.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Seebri Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja
bronhodilatatorima radi olakšavanja simptoma hronične opstruktivne
bolesti pluća (HOBP) kod odraslih pacijenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno
korišćenjem Seebri Breezhaler inhalera.
Preporučuje se da se lijek Seebri Breezhaler primjenjuje svakog dana u
isto vrijeme. Ako se doza propusti, sljedeća doza se treba uzeti što
prije. Pacijentima treba dati uputstva da ne uzimaju više od jedne doze
dnevno.
Posebne populacije
Starija populacija
Lijek Seebri Breezhaler se može upotrebljavati u preporučenoj dozi kod
starijih pacijenata (75 godina starosti i starijih) (vidjeti
odjeljak4.8).
Oštećenje bubrega
Seebri Breezhaler se može upotrebljavati u preporučenoj dozi kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega ili sa terminalnom bubrežnom bolesti koja
zahtijeva dijalizu, Seebri Breezhaler se može upotrebljavati samo ako
očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.2).
Oštećenje jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Glikopironijum se prvenstveno izlučuje putem bubrega i zbog toga se ne
očekuje veliko povećanje izloženosti lijeku kod pacijenata sa oštećenjem
jetre.
Pedijatrijska populacija
Lijek Seebri Breezhaler nema relevantnu upotrebu u pedijatrijskoj
populaciji (ispod 18 godina starosti) u indikaciji HOBP.
Način primjene
Samo za inhalaciju.
Seebri Breezhaler kapsule se moraju upotrebljavati jedino sa Seebri
Breezhaler inhalerom (vidjeti odjeljak 6.6).
Seebri Breezhaler kapsule se ne smiju gutati.
Pacijentima treba dati uputstva kako da ispravno upotrebljavaju lijek.
Pacijente, koji ne osjete olakšanje u disanju, treba pitati da li su
gutali kapsule umjesto da ih inhaliraju.
Za upustva o upotrebi ovog lijeka prije primjene, vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nije za akutnu primjenu
Seebri Breezhaler je jednodnevna, dugotrajna terapija održavanja i nije
namijenjen za početno liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao
urgentna terapija.
Hipersenzitivnost
Hipersenzitivne reakcije su prijavljivane odmah nakon primjene lijeka
Seebri Breezhaler. Ako se jave znaci koji ukazuju na pojavu alergijske
reakcije, posebno, angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje,
oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili osip kože, treba odmah
prekinuti primjenu lijeka Seebri Breezhaler i započeti sa alterantivnom
terapijom.
Paradoksalni bronhospazam
U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Seebri Breezhaler nije uočen
paradoksalni bronhospazam. Međutim, paradoksalni bronhospazam je uočen
pri primjeni druge inhalacione terapije i može da bude životno
ugrožavajući. Ako se ovo javi, terapiju lijekom Seebri Breezhaler treba
odmah obustaviti i zamijeniti je alternativnom terapijom.
Antiholinergičko dejstvo
Seebri Breezhaler treba oprezno upotrebljavati kod pacijenata sa
glaukomom uskog ugla ili retencijom urina.
Pacijenti treba da budu informisani o znacima i simptomima akutnog
glaukoma uskog ugla i da ukoliko se jave neki od ovih znakova i simptoma
treba da prestanu sa upotrebom lijeka Seebri Breezhaler i da odmah
kontaktiraju svog ljekara.
Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega
Zabilježen je umjeren srednji porast ukupne sistemske izloženosti
(PIK_(last)) do 1,4 puta kod osoba sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrega i do 2,2 puta kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega i
terminalnom bubrežnom bolesti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije ispod
30ml/min/1,73m²), uključujući i one sa terminalnom bubrežnom bolesti
koji zahtijevaju dijalizu, Seebri Breezhaler bi se trebalo
upotrebljavati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik
(vidjeti odjeljak 5.2). Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog
mogućih neželjenih dejstava.
Pacijenti sa postojećim kardiovaskularnim oboljenjima
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolesti srca, insuficijencijom
lijevog ventrikula, infarktom miokarda u anamnezi, aritmijom
(isključujući hroničnu stabilnu atrijalnu fibrilaciju), produženim QT
sindromom u anamnezi ili čiji je QTc (Friderica metod) bio produžen
(>450 ms za muškarce i >470 ms za žene) bili su isključeni iz kliničkih
ispitivanja i zbog toga je iskustvo kod ove grupe pacijenata ograničeno.
Pacijenti iz ove grupe treba lijek Seebri Breezhaler da upotrebljavaju
sa oprezom.
Pomoćne supstance
Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije na
galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom
ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena lijeka Seebri Breezhaler sa drugim ljekovima koji
sadrže antiholinergike nije ispitivana i zbog toga se ne preporučuje.
U kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, cimetidin, inhibitor
transporta organskih katjona za koji se smatra da doprinosi bubrežnom
izlučivanju glikopironijuma, je povećao ukupno izlaganje (PIK)
glikopironijumu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu
obima ovih promjena, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se
glikopironijum istovremeno primjenjuje sa cimetidinom ili drugim
inhibitorima transporta organskih katjona.
Istovremena primjena lijeka Seebri Breezhaler i oralno inhaliranog
indakterola, beta₂-adrenergički agonista, u ravnotežnom stanju obje
aktivne supstance, ne utiče na farmakokinetiku navedenih ljekova.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nijesu dostupni podaci o upotrebi lijeka Seebri Breezhaler kod trudnica.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u odnosu na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Glikopironijum se smije upotrebljavati tokom trudnoće samo ako očekivana
korist za pacijenta prevazilazi potencijalni rizik na plod.
Dojenje
Nije poznato da li se glikopironijum bromid izlučuje u humano mlijeko.
Međutim, glikopironijum bromid (uključujući njegove metabolite) se
izlučuju u mlijeko ženki pacova koje doje (vidjeti odjeljak 5.3).
Upotrebu glikopironijuma kod dojilja bi trebalo razmotriti samo ako je
očekivana korist za dojilju veća od bilo kojeg potencijalnog rizika po
odojče (vidjeti odjeljak 5.3).
Plodnost
Reproduktivna ispitivanja na životinjama i drugi podaci kod životinja ne
ukazuju na zabrinutost po pitanju plodnosti niti kod muškaraca, niti kod
žena (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Glikopironijum ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće antiholinergičko neželjeno dejstvo bila je suvoća usta (2,4 %).
Za većinu prijavljenih slučajeva suvoće usta, sumnjalo se da su bili
povezani sa lijekom i bili su blagi, a nijedan nije bio ozbiljan.
Bezbjednosni profil dalje karakterišu ostali simptomi koji su povezani
sa antiholinergičkim dejstvima, uključujući i znake retencije urina,
koji su bili povremeni. Takođe su uočena gastrointestinalna dejstva,
uključujući gastroenteritis i dispepsiju. Neželjena dejstva koja se
odnose na lokalnu podnošljivost su uključivala nadražljivost grla,
nazofaringitis, rinitis i sinuzitis.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene tokom prvih 6 mjeseci dva objedinjena
pivotalna ispitivanja faze III, koja su trajala 6 i 12 mjeseci, navedena
su prema MedDRA klasama sistema organa (Tabela 1). U svakoj klasi
sistema organa, neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, pri
čemu su najučestalije navedene prvo. Unutar svake grupe učestalosti,
neželjene reakcije su navedene prema opadajućem redosljedu ozbiljnosti.
Dodatno, odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju
se zasnivaju na sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥1/10), česte
(≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, <1/100), rijetke (≥1/10000,
<1/1000), veoma rijetke (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene u objedinjenoj 6-mjesečnoj bazi
podataka
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjena dejstva | Kategorija učestalosti |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis ¹⁾ | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rinitis | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Cistitis | Povremeno |
| | |
| Poremećaji imunog sistema | Povremeno |
| | |
| Hipersenzitivnost | Povremeno |
| | |
| Angioedem ²⁾ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperglikemija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nesanica | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja ³⁾ | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipoestezija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Atrijalna fibrilacija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Palpitacije | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kongestija sinusa | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Produktivni kašalj | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Iritacija grla | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremaćaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Suva usta | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroenteritis | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Zubni karijes | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u ekstremitetima | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mišićno-skeletna bol u grudima | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i | |
| urinarnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije urinarnog sistema³⁾ | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Disurija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Retencija urina | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Umor | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Astenija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
1) Češće za glikopironijum nego placebo samo u 12-mjesečnoj bazi
podataka
2)Izveštaji koji su prijavljivani iz post-marketinškog iskustva povezani
sa primjenom lijeka Seebri Breezhaler.Ovo je dobrovoljno prijavljivano
iz populacije neprecizne veličine, i zbog toga nije uvek moguće pouzdano
procijeniti učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću
lijeku. Zbog toga je učestalost određena iz kliničkih studija.
3) Češće su zabilježene za glikopironijum nego za placebo samo kod
starijih od 75 godina
Opis izabranih neželjenih reakcija
U objedinjenoj 6-mjesečnoj bazi podataka učestalost suvoće usta je bila
2,2 %, nesanice 1,0 %, gastroenteritisa 1,4% za lijek Seebri Breezhaler,
u odnosu na učestalost suvoće usta 1,1%, nesanice 0,8 % i
gastroenteritisa 0,9 % za placebo.
Suvoća usta je prijavljena uglavnom tokom prve 4 nedjelje terapije, sa
srednjom vrijednošću trajanja od 4 nedjelje kod većine pacijenata.
Međutim, kod 40% pacijenata simptomi su se nastavili tokom cijelog
perioda od 6 mjeseci. Nije bilo novih prijavljenih slučajeva suvoće usta
u periodu od 7 do12 mjeseca.
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje neželjenih reakcija nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lijek Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Visoke doze glikopironijuma mogu dovesti do antiholinergičkih znakova i
simptoma, za koje može biti potrebno simptomatsko liječenje.
Akutna intoksikacija pri nenamjernom oralnom unosu lijeka Seebri
Breezhaler kapsula je malo vjerovatna zbog niske oralne
bioraspoloživosti (oko 5%).
Maksimalni nivoi u plazmi i ukupna sistemska izloženost kod zdravih
dobrovoljaca nakon intravenske primjene 150 mikrograma glikopironijum
bromida (što odgovara 120 mikrograma glikopironijuma) su bili oko 50
puta veći nego maksimalni nivoi i 6 puta veći nego ukupna izloženost u
ravnotežnom stanju koje se
postiglo sa preporučenim dozama (44 mikrograma jednom dnevno) lijeka
Seebri Breezhaler i dobro su se podnosili.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnoj
plućnoj bolesti; Antiholinergici
ATC kod: R03BB06
Mehanizam dejstva
Lijek Seebri Breezhaler je inhalacioni dugodjelujući antagonista
muskarinskih receptora (antiholinergik) za održavanje bronhodilatatorne
terapije HOBP, koji se primjenjuje jednom dnevno. Parasimpatički nervi
su glavni bronhokonstriktorni nervni put u disajnim putevima i
holinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta opstrukcije
disajnih puteva u HOBP. Glikopironijum djeluje tako što blokira
bronhokonstriktorno dejstvo acetilholina na ćelije glatkih mišića
disajnih puteva, na taj način šireći disajne puteve.
Glikopironijum bromid je antagonista sa visokim afinitetom za
muskarinske receptore. U ispitivanju sa vezujućim radioligandom,
pokazalo se da je više od 4 puta selektivniji za humane M3 receptore
nego M2 receptore. Ima brz početak djelovanja što je dokazano uočenim
kinetičkim parametrima asocijacije/disocijacije za receptor i početkom
djelovanja nakon inhaliranja u kliničkim ispitivanjima.
Dugotrajno djelovanje se može djelimično pripisati stalnim
koncentracijama aktivne supstance u plućima što se odražava produženim
poluvremenom eliminacije glikopironijuma nakon inhalacije uz korišćenje
Seebri Breezhaler inhalera u odnosu na poluvrijeme eliminacije nakon
intravenske primjene (vidjeti odjeljak 5.2).
Farmakodinamska dejstva
Klinička faza III razvojnog programa uključila je dva ispitivanja faze
III: 6-omjesečno placebo kontrolisano ispitivanje i 12-omjesečno placebo
i aktivno-kontrolisano (otvoreno, tiotropijum 18 mikrograma jednom
dnevno) ispitivanje, obje kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom
umjerene do teške HOBP.
Efekti na plućnu funkciju
Lijek Seebri Breezhaler, uzet jednom dnevno u dozi od 44 mikrograma
pokazao je konzistentno, statistički značajno poboljšanje funkcije pluća
(forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi - FEV₁, forsirani
vitalni kapacitet-FVC i inspiratorni kapacitet-IC) u brojnim kliničkim
ispitivanjima. U fazi III ispitivanja, bronhodilatatorno dejstvo je
uočeno 5 minuta nakon prve doze i održavano je tokom 24 sata doznog
intervala od prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatatornog dejstva
tokom vremena u 6-omjesečnim i 12-omjesečnim ispitivanjima. Obim dejstva
zavisio je od stepena reverzibilnosti ograničenja protoka vazduha na
početku (testirano primjenom kratkodjelujućeg bronhodilatatora,
muskarinskog antagoniste): pacijenti sa najnižim stepenom
reverzibilnosti na početku (<5%), generalno su pokazali slabiji
bronhodilatatorni odgovor, nego pacijenti sa većim stepenom
reverzibilnosti na početku (≥5%). U 12. nedjelji (primarni parametar
efikasnosti) u poređenju sa placebom, lijek Seebri Breezhaler je povećao
najniži FEV₁ za 72 mL kod pacijenata sa najnižim stepenom
reverzibilnosti (<5 %) i za 113 mL kod pacijenata sa većim stepenom
reverzibilnosti na početku (≥5 %) u odnosu na placebo (oba p<0,05).
U 6-omjesečnom ispitivanju, lijek Seebri Breezhaler je povećao FEV₁
nakon prve doze sa poboljšanjem od 93 mL unutar 5 minuta i 144 mL unutar
15 minuta od doziranja, u poređenju sa placebom (oba p<0,001). U
12-omjesečnom ispitivanju, poboljšanje je bilo 87 mL za 5 minuta i 143
mL za 15 minuta (oba p<0,001). U 12-omjesečnom ispitivanju, lijek Seebri
Breezhaler je doveo do statistički značajnog poboljšanja u FEV₁ u
poređenju sa tiotropijumom tokom prva 4 sata nakon doziranja, na dan 1 i
u 26. nedjelji, kao i numerički veće vrijednosti za FEV₁ tokom prva 4
sata nakon doziranja, nego tiotropijum, u 12. nedjelji i 52. nedjelji.
Vrijednosti za FEV₁ na kraju doznog intervala (24 sata poslije doze) su
bile slične između prve doze i onih zabilježenih nakon 1 godine
doziranja. U 12. nedjelji (primarni parametar efikasnosti) lijek Seebri
Breezhaler je povećao najniži FEV₁ za 108 mL u 6-omjesečnom ispitivanju
i za 97 mL u 12-omjesečnom ispitivanju u poređenju sa placebom (oba
p<0,001). U 12-omjesečnom ispitivanju, poboljšanje naspram placeba za
tiotropijum je bilo 83 mL (p<0,001).
Simptomatski ishodi
Seebri Breezhaler primijenjen u dozi od 44 mikrograma jedanput dnevno
statistički je značajno smanjio period gubitka daha, što se
procjenjivalo Indeksom prolazne dispneje (eng. Transitional Dyspnoea
Index -TDI). U objedinjenoj analizi 6-omjesečnih i 12-omjesečnih
pivotalnih ispitivanja, statistički značajniji veći procenat pacijenata
koji su primali Seebri Breezhaler odgovorio je sa 1 bodom ili većim
poboljšanjem u TDI srednjem rezultatu u 26. nedjelji u poređenju sa
placebom (58,4% i 46,4%, p<0,001). Ovi nalazi su bili slični onima koji
su zabilježeni kod pacijenata koji su dobijali tiotropijum, 53,4% od
onih koji su odgovorili sa 1 bodom ili većim poboljšanjem (p=0,009 u
poređenju sa placebom).
Seebri Breezhaler primijenjen jednom dnevno je takođe pokazao
statistički značajano dejstvo na kvalitet života povezan sa zdravljem
mjereno upotrebom St.George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). U
objedinjenoj analizi 6-omjesečnih i 12-omjesečnih pivotalnih
ispitivanja, statistički značajniji veći procenat pacijenata koji su
primali Seebri Breezhaler odgovorio je sa 4 boda ili većim poboljšanjem
u SGRQ u 26. nedjelji u poređenju sa placebom (57,8% i 47,6%, p<0,001).
Za pacijente koji su dobijali tiotropijum, 61,0% je odgovorilo sa 4 boda
ili većim poboljšanjem u SGRQ (p=0,004 u poređenju sa placebom).
Redukcija egzacerbacija HOBP
Podaci o egzacerbaciji HOBP prikupljeni su iz jednog 6-omjesečnog i
jednog 12-omjesečnog pivotalnog ispitivanja. U oba ispitivanja, procenat
pacijenata koji su imali umjerenu ili tešku egzacerbaciju (definisanu
kao potreba za liječenjem sistemskim kortikosteroidima i/ili
antibioticima ili hospitalizacijom) je bio smanjen. U 6-omjesečnom
ispitivanju, procenat pacijenata koji su imali umjerenu ili tešku
egzacerbaciju bio je 17,5% za Seebri Breezhaler i 24,2% za placebo
(odnos rizika: 0,69, p=0,023), a u 12-omjesečnom ispitivanju bio je
32,8% za Seebri Breezhaler i 40,2% za placebo (odnos rizika: 0,66,
p=0,001). U objedinjenoj analizi prvih 6 mjeseci liječenja u
6-omjesečnom i 12-omjesečnom ispitivanju u poređenju sa placebom, Seebri
Breezhaler primijenjen jednom dnevno, statistički značajno je produžio
vrijeme do prvih umjerenih ili teških egzacerbacija i smanjio je stopu
istih (0,53 egzacerbacije/godini u poređenju sa 0,77
egzacerbacije/godini, p<0,001). Objedinjena analiza takođe je pokazala
da je manji broj pacijenata liječenih lijekom Seebri Breezhaler, nego
placebom, imao egzacerbaciju koja je zahtijevala hospitalizaciju (1,7% u
odnosu na 4,2%, p=0,003).
Ostala dejstva
Seebri Breezhaler primijenjen jednom dnevno statistički je značajno
smanjio upotrebu urgentne terapije (salbutamol) za 0,46 inhalacija po
danu (p=0,005) nakon 26 nedjelja i za 0,37 inhalacija po danu (p=0,039)
nakon 52 nedjelje, u poređenju sa placebom za 6-omjesečna i 12-omjesečna
ispitivanja.
U ispitivanju koje je trajalo 3 nedjelje gdje se ispitivala tolerancija
na vježbanje (fizički napor) sa bicikl ergometrom u submaksimalnom (80%)
opterećenju (submaksimalni test tolerancije na fizički napor), lijek
Seebri Breezhaler, doziran ujutro, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i
poboljšao je dužinu trajanja vremena vježbanja (fizičkog napora) koja bi
se mogla održati od prve doze pa nadalje. Od prvog dana liječenja
inspiratorni kapacitet prilikom vježbanja se poboljšao za 230 mL i
vrijeme izdržljivosti fizičkog napora se poboljšalo za 43 sekunde
(porast od 10%) u poređenju sa placebom. Nakon tri nedjelje liječenja
poboljšanje inspiratornog kapaciteta lijekom Seebri Breezhaler je bilo
slično kao i prvog dana (200 mL) u poređenju sa placebom, dok je vrijeme
izdržljivosti fizičkog napora bilo poboljšano za 89 sekundi (porast od
21%) u poređenju sa placebom. Pokazalo se da lijek Seebri Breezhaler
smanjuje dispneju i neprijatnost u nogama prilikom vježbanja, što se
mjerilo upotrebom Borg skale. Seebri Breezhaler takođe smanjuje dispneju
u miru, što se mjerilo upotrebom TDI.
Sekundarna farmakodinamska dejstva
Nijesu uočene promjene srednje srčane frekvencije ili QTc intervala u
dozama do 176 mikrograma kod pacijenata sa HOBP. U temeljnoj QT studiji
kod 73 zdrava volontera, pojedinačna inhalirana doza glikopironijuma od
352 mikrograma (8 puta veća od terapijske doze) nije produžila QTc
interval i blago je smanjila srčanu frekvenciju (maksimalno dejstvo -5,9
otkucaja/min; prosječno dejstvo nakon 24 sata -2,8 otkucaja/min) u
poređenju sa placebom. Kod mladih, zdravih osoba, ispitivano je dejstvo
na srčanu frekvenciju i QT interval intravenski primijenjenih 150
mikrograma glikopironijum bromida (što odgovara 120 mikrograma
glikopironijuma). Maksimalna izloženost (C_(max)) se postigla sa 50 puta
većim dozama nego poslije inhalacije 44 mikrograma glikopironijuma u
ravnotežnom stanju i nije rezultirala tahikardijom ili produženjem QTc
intervala. Uočeno je blago smanjenje srčane frekvencije (srednja razlika
tokom 24 sata -2 otkucaja/min u poređenju sa placebom), što je poznato
dejstvo pri niskoj izloženosti antiholinergičkim jedinjenjima kod
mladih, zdravih osoba.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove odrekla se obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa lijekom Seebri Breezhaler kod svih podgrupa pedijatrijske
populacije sa HOBP (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne inhalacije uz korišćenje Seebri Breezhaler inhalera,
glikopironijum se brzo resorbuje i dostiže maksimalne nivoe u plazmi 5
minuta nakon primijenjene doze.
Aposlutna bioraspoloživost glikopironijuma inhaliranog putem lijeka
Seebri Breezhaler procijenjena je na oko 45% isporučene doze. Oko 90%
sistemskog izlaganja nakon inhalacije je usljed resorpcije u plućima i
10% je zbog resorpcije iz gastrointestinalnog sistema.
Kod pacijenata sa HOBP, farmakokinetičko ravnotežno stanje
glikopironijuma se postiže unutar jedne nedjelje od početka liječenja.
Ravnotežne srednje maksimalne i minimalne koncentracije glikopironijuma
u plazmi pri režimu doziranja od 44 mikrograma jednom dnevno, bile su
166 pikograma/mL i 8 pikograma/mL. Izloženost glikopironijumu u stanju
ravnoteže (PIK nakon 24-osatnog doznog intervala) je bila oko 1,4 do 1,7
puta veća nego nakon prve doze.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, volumen distribucije glikopironijuma u
stanju ravnoteže je bio 83 litra i volumen distribucije u završnoj fazi
je bio 376 litara. Prividni volumen distribucije u završnoj fazi nakon
inhaliranja je bio gotovo 20 puta veći, što ukazuju na mnogo sporiju
eliminaciju nakon inhaliranja. In vitro vezivanje glikopironijuma za
proteine humane plazme je bilo od 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do
10 nanograma/mL.
Biotransfomacija
In vitro ispitivanja biotransfomacije su pokazala konzistentne
metaboličke puteve glikopironijum bromida između životinja i ljudi.
Zabilježeni su hidroksilacija koja rezultira u različitim mono- i
bis-hidroksiliranim metabolitima i direktna hidroliza koja rezultira
stvaranjem derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 se stvara od
frakcije progutane doze inhaliranog glikopironijum bromida. Glukuronid
i/ili sulfatni konjugati glikopironijuma su pronađeni u urinu ljudi
nakon ponavljanih inhalacija, što čini oko 3% doze.
Mnogobrojni CYP izoenzimi doprinose oksidativnom metabolizmu
glikopironijuma. Malo je vjerovatno da će inhibicija ili indukcija
metabolizma glikopironijuma rezultirati značajnim promjenama sistemskog
izlaganja aktivne supstance.
In vitro, ispitivanja inhibicije su pokazala da glikopironijum bromid
nema značajan kapacitet za inhibiciju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih transportera MDR1, MRP2
ili MXR i transportera preuzimanja OCT1 ili OCT2. In vitro ispitivanja
indukcije enzima nijesu ukazala da glikopironijum bromid klinički
značajno indukuje citohrom P450 izoenzime, ili UGT1A1 i transportere
MDR1 i MRP2.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene [³H]-obilježenog glikopironijum bromida kod
ljudi, srednje izlučivanje putem urina radioaktivnosti u periodu od 48
sati iznosilo je 85% doze. Daljih 5% doze je pronađeno u žuči.
Izlučivanje glavne aktivne supstance putem bubrega obuhvata oko 60% do
70% ukupnog klirensa sistemski dostupnog glikopironijuma, gdje na
procese nebubrežnog klirensa otpada oko 30% do 40%. Bilijarni klirens
doprinosi nebubrežnom klirensu, ali se smatra da se većina nebubrežnog
klirensa vrši putem metabolizma.
Srednji bubrežni klirens glikopironijuma nakon inhalacije je bio u
rasponu od 17,4 i 24,4 L/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi
izlučivanju glikopironijuma putem bubrega. Do 23% od isporučene doze se
nalazi u urinu u obliku neizmijenjene aktivne supstance.
Koncentracija glikopironijuma u plazmi opada na multifazni način.
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je mnogo duže nakon
inhaliranja (33 do 57 sati), nego nakon intravenske (6,2 sata) ili
oralne (2,8 sati) primjene. Obrazac izlučivanja ukazuje na održivu
resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku
cirkulaciju za i nakon 24 sata od inhaliranja.
Linearnost/nelinearnost
Kod pacijenata sa HOBP i sistemsko izlaganje i ukupno urinarno
izlučivanje glikopironija u farmakokinetičkom ravnotežnom stanju se
dozno-proporcionalno povećavaju iznad raspona doza od 44 mikrograma do
176 mikrograma.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza podataka kod pacijenata sa HOBP
otkrila je da su tjelesna masa i starosna dob faktori koji doprinose
varijabilnosti među pacijentima pri sistemskom izlaganju. Lijek Seebri
Breezhaler 44 mikrograma primijenjen jednom dnevno može se sa sigurnošću
upotrebljavati u svim starosnim grupama, kao i u svim grupama prema
tjelesnoj masi pacijenata.
Pol, pušački status i početni FEV₁ nemaju vidljivo dejstvo na sistemsku
izloženost.
Ne postoje velike razlike u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) između
Japanaca i bijelaca nakon inhaliranja glikopironijum bromida. Nema
dostupnih farmakokinetičkih podataka za druge etničke grupe ili rase.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
jetre. Glikopironijum se iz sistemske cirkulacije izlučuje predominantno
putem bubrega. Smatra sa da oštećenje hepatičnog metabolizma
glikopironijuma ne rezultira klinički značajnim povećanjem sistemske
izloženosti.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Oštećenje bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijum
bromida. Umjereni srednji porast u ukupnom sistemskom izlaganju
(PIK_(last)) do 1,4 puta uočen je kod osoba sa blagim i umjerenim
oštećenjem bubrega i do 2,2 puta kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega
i terminalnom fazom bolesti bubrega. Kod pacijenata sa HOBP sa blagim i
umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne
filtracije, eGFR≥30mL/min/1,73m²) lijek Seebri Breezhaler se može
upotrebljavati u preporučenim dozama. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (eGFR <30mL/min/1,73m²), uključujući i one u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji zahtijevaju dijalizu, Seebri
Breezhaler se može upotrebljavati samo ako očekivana korist prevazilazi
mogući rizik (vidjeti odjeljak4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponavljanih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i
reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Dejstva koja se mogu pripisati osobinama antagoniste muskarinskih
receptora glikopironijum bromida uključuju blagi do umjereni porast
srčane frekvencije kod pasa, zamućenost sočiva kod pacova i reverzibilne
promjene udružene sa smanjenom žljezdanom sekrecijom kod pacova i pasa.
Blaga nadražljivost i adaptivne promjene respiratornog sistema viđene su
kod pacova. Sve ove promjene javile su se pri izlaganjima koja su
dovoljno veća od onih koja se očekuju kod ljudi.
Nakon inhalacione primjene glikopironijum nije bio teratogen kod pacova
ili zečeva. Nije narušena plodnost, pre- i postnatalni razvoj kod
pacova. Glikopironijum bromid i njegovi metaboliti nijesu u značajnijoj
mjeri prolazili kroz placentnu barijeru skotnih ženki miševa, zečeva ili
pasa. Glikopironijum bromid (uključujući i njegove metabolite) se
izlučuje u mlijeko ženki pacova koje doje i postiže 10 puta veće
koncentracije u mlijeku nego u krvi majke.
Ispitivanja genotoksičnosti nijesu pokazala bilo kakav mutageni ili
klastogeni potencijal glikopironijum bromida. Ispitivanja karcinogenosti
kod transgenih miševa pri oralnoj primjeni i kod pacova nakon
inhalacione primjene, nijesu dokazala karcinogenost pri sistemskom
izlaganju (PIK) od prosječne doze 53 puta veće kod miševa i 75 puta veće
kod pacova, nego što su maksimalno preporučene doze od 44 mikrograma
jednom dnevno kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj kapsule
Laktoza monohidrat;
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Inhaler treba zamijeniti nakon 30 dana korišćenja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Kapsule čuvati u blisteru radi zaštite od vlage i uzeti iz blistera samo
neposredno prije upotrebe.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Seebri Breezhaler je inhaler za inhalaciju pojedinačne doze lijeka.
Tijelo inhalera i poklopac su izrađeni od akrilonitril butadien stirena,
tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena.
Igle i opruge su napravljene od nerđajućeg čelika.
PA/Alu/PVC- Alu perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze.
Kutija sadrži 30 kapsula (5 blistera x 6 kapsula) i jedan Seebri
Breezhaler inhaler.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Koristiti inhaler koji ćete dobiti svakim novim receptom. Bacite svaki
inhaler nakon 30 dana upotrebe.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
Uputstvo za rukovanje i upotrebu Seebri Breezhaler inhalera
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Skinite poklopac. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Otvorite inhaler: |
| | |
| | Čvrsto držite donji dio inhalera |
| | i otvorite |
| | |
| | nastavak za usta. Tako se otvara |
| | inhaler. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Pripremite kapsulu: |
| | |
| | Odvojite samo jedan dio blistera |
| | sa jednom kapsulom, cijepajući ga |
| | po isprekidanom dijelu. Uzmite |
| | taj dio blistera i odlijepite |
| | zaštitni dio da bi se oslobodila |
| | kapsula. |
| | |
| | Ne gurajte kapsulu kroz foliju. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Uzmite kapsulu: |
| | |
| | Kapsule treba uvijek čuvati u |
| | blisteru i treba ih uzeti samo |
| | neposredno prije upotrebe. Suvim |
| | rukama uzmite kapsulu iz |
| | blistera. |
| | |
| | Ne smijete gutati kapsulu. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Ubacite kapsulu: |
| | |
| | Stavite kapsulu u komoru za |
| | kapsulu. |
| | |
| | Nikada nemojte stavljati kapsulu |
| | direktno u |
| | |
| | nastavak za usta. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Zatvorite inhaler: |
| | |
| | Zatvorite inhaler tako da čujete |
| | "klik". |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Probušite kapsulu: |
| | |
| | - Držite inhaler uspravno tako da |
| | je nastavak za usta orijentisan |
| | prema gore. |
| | |
| | - Probušite kapsulu čvrstim |
| | pritiskom na bočne tipke s obje |
| | strane istovremeno. |
| | |
| | To uradite samo jednom. |
| | |
| | - Treba da čujete "klik" kada se |
| | probuši kapsula. |
| | |
| | - |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Potpuno oslobodite bočne tipke. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Izdahnite: |
| | |
| | Prije nego što stavite nastavak u |
| | usta, potpuno izdahnite. |
| | |
| | Nemojte duvati u nastavak za |
| | usta. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Udahnite lijek: |
| | |
| | Kako biste udahnuli lijek duboko |
| | u disajne puteve: |
| | |
| | - Držite inhaler kao što je |
| | pokazano na |
| | |
| | slici. Bočne tipke treba da su |
| | orijentisane lijevo i desno. |
| | Nemojte pritiskati bočne tipke. |
| | |
| | - Stavite nastavak u usta i |
| | usnama ga čvrsto obuhvatite. |
| | |
| | - Udahnite brzo, ali postojano i |
| | što dublje možete. |
| | |
| | Nemojte pritiskati bočne tipke. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Napomena: |
| | |
| | Kako dišete kroz inhaler, kapsula |
| | se okreće |
| | |
| | u komori, pa treba da čujete |
| | zujanje. Osjetićete |
| | |
| | sladak ukus dok Vam lijek ulazi u |
| | pluća. |
| | |
| | Ako ne čujete zujanje: |
| | |
| | Kapsula se može zaglaviti u |
| | svojoj komori. |
| | |
| | Ako se to dogodi: |
| | |
| | - Otvorite inhaler i oprezno |
| | oslobodite kapsulu laganim |
| | udaranjem donjeg dijela |
| | inhalera. |
| | |
| | Nemojte pritiskati bočne tipke. |
| | |
| | - Ponovo udahnite lijek |
| | ponavljajući 9. i |
| | |
| | 10. korak. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Zadržite dah: |
| | |
| | Nakon što ste udahnuli lijek: |
| | |
| | - Zadržite dah najmanje 5-10 |
| | sekundi ili |
| | |
| | koliko dugo možete dok vadite |
| | inhaler iz usta. |
| | |
| | - Tada izdahnite. |
| | |
| | - Otvorite inhaler da vidite da |
| | li je ostalo praška u kapsuli. |
| | |
| | Ako je ostalo praška u kapsuli: |
| | |
| | - Zatvorite inhaler. |
| | |
| | - Ponovite korake 9-12. |
| | |
| | Većina ljudi može isprazniti |
| | kapsulu s jednim |
| | |
| | ili dva udisaja. |
| | |
| | Dodatne informacije |
| | |
| | Neki ljudi mogu povremeno |
| | kašljati ubrzo |
| | |
| | nakon udisanja lijeka. Nemojte |
| | brinuti ukoliko kašljete. Dokle |
| | god je kapsula prazna, primili |
| | ste dovoljno svog lijeka. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Kada završite uzimanje Vaše |
| | dnevne doze lijeka Seebri |
| | Breezhaler: |
| | |
| | - Ponovo otvorite nastavak za |
| | usta i lakim udarcem odstranite |
| | praznu kapsulu iz komore za |
| | kapsulu. |
| | |
| | Bacite praznu kapsulu u svoj |
| | kućni otpad. |
| | |
| | - Zatvorite inhaler i vratite |
| | poklopac nazad. |
| | |
| | - |
| | |
| | Nemojte ostavljati kapsule u |
| | Seebri |
| | |
| | Breezhaler inhaleru. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Seebri® Breezhaler®; prašak za inhalaciju, tvrda kapsula; 44 mikrograma,
blister, 5 x 6 kapsula, tvrdih: 2030/14/413 - 5330
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
Seebri® Breezhaler®; prašak za inhalaciju, tvrda kapsula; 44 mikrograma,
blister, 5 x 6 kapsula, tvrdih: 28.10.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2014.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Seebri^(®) Breezhaler^(®); prašak za inhalaciju, tvrda kapsula; 44 mikrograma, |
| |
| Pakovanje: ukupno 30 kapsula, tvrdih; blister, 5 x 6 kapsula, tvrdih |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Seebri^(®) Breezhaler^(®); 44 mikrograma; prašak za inhalaciju, tvrda
kapsula
INN: glikopironijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 63 mikrograma glikopironijum bromida, što odgovara
50 mikrograma glikopironijuma.
Svaka oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalera)
sadrži 55 mikrograma glikopironijum bromida, što odgovara 44 mikrograma
glikopironijuma.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka kapsula sadrži 23,6 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhaciju, tvrda kapsula.
Providne narandžaste kapsule koje sadrže bijeli prašak, sa crnom oznakom
proizvoda „GPL50“ iznad i crnim logom proizvođača ([]) ispod crne crte.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Seebri Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja
bronhodilatatorima radi olakšavanja simptoma hronične opstruktivne
bolesti pluća (HOBP) kod odraslih pacijenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno
korišćenjem Seebri Breezhaler inhalera.
Preporučuje se da se lijek Seebri Breezhaler primjenjuje svakog dana u
isto vrijeme. Ako se doza propusti, sljedeća doza se treba uzeti što
prije. Pacijentima treba dati uputstva da ne uzimaju više od jedne doze
dnevno.
Posebne populacije
Starija populacija
Lijek Seebri Breezhaler se može upotrebljavati u preporučenoj dozi kod
starijih pacijenata (75 godina starosti i starijih) (vidjeti
odjeljak4.8).
Oštećenje bubrega
Seebri Breezhaler se može upotrebljavati u preporučenoj dozi kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega ili sa terminalnom bubrežnom bolesti koja
zahtijeva dijalizu, Seebri Breezhaler se može upotrebljavati samo ako
očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.2).
Oštećenje jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Glikopironijum se prvenstveno izlučuje putem bubrega i zbog toga se ne
očekuje veliko povećanje izloženosti lijeku kod pacijenata sa oštećenjem
jetre.
Pedijatrijska populacija
Lijek Seebri Breezhaler nema relevantnu upotrebu u pedijatrijskoj
populaciji (ispod 18 godina starosti) u indikaciji HOBP.
Način primjene
Samo za inhalaciju.
Seebri Breezhaler kapsule se moraju upotrebljavati jedino sa Seebri
Breezhaler inhalerom (vidjeti odjeljak 6.6).
Seebri Breezhaler kapsule se ne smiju gutati.
Pacijentima treba dati uputstva kako da ispravno upotrebljavaju lijek.
Pacijente, koji ne osjete olakšanje u disanju, treba pitati da li su
gutali kapsule umjesto da ih inhaliraju.
Za upustva o upotrebi ovog lijeka prije primjene, vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nije za akutnu primjenu
Seebri Breezhaler je jednodnevna, dugotrajna terapija održavanja i nije
namijenjen za početno liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao
urgentna terapija.
Hipersenzitivnost
Hipersenzitivne reakcije su prijavljivane odmah nakon primjene lijeka
Seebri Breezhaler. Ako se jave znaci koji ukazuju na pojavu alergijske
reakcije, posebno, angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje,
oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili osip kože, treba odmah
prekinuti primjenu lijeka Seebri Breezhaler i započeti sa alterantivnom
terapijom.
Paradoksalni bronhospazam
U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Seebri Breezhaler nije uočen
paradoksalni bronhospazam. Međutim, paradoksalni bronhospazam je uočen
pri primjeni druge inhalacione terapije i može da bude životno
ugrožavajući. Ako se ovo javi, terapiju lijekom Seebri Breezhaler treba
odmah obustaviti i zamijeniti je alternativnom terapijom.
Antiholinergičko dejstvo
Seebri Breezhaler treba oprezno upotrebljavati kod pacijenata sa
glaukomom uskog ugla ili retencijom urina.
Pacijenti treba da budu informisani o znacima i simptomima akutnog
glaukoma uskog ugla i da ukoliko se jave neki od ovih znakova i simptoma
treba da prestanu sa upotrebom lijeka Seebri Breezhaler i da odmah
kontaktiraju svog ljekara.
Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega
Zabilježen je umjeren srednji porast ukupne sistemske izloženosti
(PIK_(last)) do 1,4 puta kod osoba sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrega i do 2,2 puta kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega i
terminalnom bubrežnom bolesti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije ispod
30ml/min/1,73m²), uključujući i one sa terminalnom bubrežnom bolesti
koji zahtijevaju dijalizu, Seebri Breezhaler bi se trebalo
upotrebljavati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik
(vidjeti odjeljak 5.2). Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog
mogućih neželjenih dejstava.
Pacijenti sa postojećim kardiovaskularnim oboljenjima
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolesti srca, insuficijencijom
lijevog ventrikula, infarktom miokarda u anamnezi, aritmijom
(isključujući hroničnu stabilnu atrijalnu fibrilaciju), produženim QT
sindromom u anamnezi ili čiji je QTc (Friderica metod) bio produžen
(>450 ms za muškarce i >470 ms za žene) bili su isključeni iz kliničkih
ispitivanja i zbog toga je iskustvo kod ove grupe pacijenata ograničeno.
Pacijenti iz ove grupe treba lijek Seebri Breezhaler da upotrebljavaju
sa oprezom.
Pomoćne supstance
Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije na
galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom
ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena lijeka Seebri Breezhaler sa drugim ljekovima koji
sadrže antiholinergike nije ispitivana i zbog toga se ne preporučuje.
U kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, cimetidin, inhibitor
transporta organskih katjona za koji se smatra da doprinosi bubrežnom
izlučivanju glikopironijuma, je povećao ukupno izlaganje (PIK)
glikopironijumu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu
obima ovih promjena, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se
glikopironijum istovremeno primjenjuje sa cimetidinom ili drugim
inhibitorima transporta organskih katjona.
Istovremena primjena lijeka Seebri Breezhaler i oralno inhaliranog
indakterola, beta₂-adrenergički agonista, u ravnotežnom stanju obje
aktivne supstance, ne utiče na farmakokinetiku navedenih ljekova.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nijesu dostupni podaci o upotrebi lijeka Seebri Breezhaler kod trudnica.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u odnosu na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Glikopironijum se smije upotrebljavati tokom trudnoće samo ako očekivana
korist za pacijenta prevazilazi potencijalni rizik na plod.
Dojenje
Nije poznato da li se glikopironijum bromid izlučuje u humano mlijeko.
Međutim, glikopironijum bromid (uključujući njegove metabolite) se
izlučuju u mlijeko ženki pacova koje doje (vidjeti odjeljak 5.3).
Upotrebu glikopironijuma kod dojilja bi trebalo razmotriti samo ako je
očekivana korist za dojilju veća od bilo kojeg potencijalnog rizika po
odojče (vidjeti odjeljak 5.3).
Plodnost
Reproduktivna ispitivanja na životinjama i drugi podaci kod životinja ne
ukazuju na zabrinutost po pitanju plodnosti niti kod muškaraca, niti kod
žena (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Glikopironijum ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće antiholinergičko neželjeno dejstvo bila je suvoća usta (2,4 %).
Za većinu prijavljenih slučajeva suvoće usta, sumnjalo se da su bili
povezani sa lijekom i bili su blagi, a nijedan nije bio ozbiljan.
Bezbjednosni profil dalje karakterišu ostali simptomi koji su povezani
sa antiholinergičkim dejstvima, uključujući i znake retencije urina,
koji su bili povremeni. Takođe su uočena gastrointestinalna dejstva,
uključujući gastroenteritis i dispepsiju. Neželjena dejstva koja se
odnose na lokalnu podnošljivost su uključivala nadražljivost grla,
nazofaringitis, rinitis i sinuzitis.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabilježene tokom prvih 6 mjeseci dva objedinjena
pivotalna ispitivanja faze III, koja su trajala 6 i 12 mjeseci, navedena
su prema MedDRA klasama sistema organa (Tabela 1). U svakoj klasi
sistema organa, neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, pri
čemu su najučestalije navedene prvo. Unutar svake grupe učestalosti,
neželjene reakcije su navedene prema opadajućem redosljedu ozbiljnosti.
Dodatno, odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju
se zasnivaju na sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥1/10), česte
(≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, <1/100), rijetke (≥1/10000,
<1/1000), veoma rijetke (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene u objedinjenoj 6-mjesečnoj bazi
podataka
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjena dejstva | Kategorija učestalosti |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis ¹⁾ | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rinitis | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Cistitis | Povremeno |
| | |
| Poremećaji imunog sistema | Povremeno |
| | |
| Hipersenzitivnost | Povremeno |
| | |
| Angioedem ²⁾ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperglikemija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nesanica | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja ³⁾ | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipoestezija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Atrijalna fibrilacija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Palpitacije | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kongestija sinusa | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Produktivni kašalj | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Iritacija grla | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremaćaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Suva usta | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastroenteritis | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Zubni karijes | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u ekstremitetima | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mišićno-skeletna bol u grudima | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i | |
| urinarnog sistema | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije urinarnog sistema³⁾ | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Disurija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Retencija urina | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Umor | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Astenija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
1) Češće za glikopironijum nego placebo samo u 12-mjesečnoj bazi
podataka
2)Izveštaji koji su prijavljivani iz post-marketinškog iskustva povezani
sa primjenom lijeka Seebri Breezhaler.Ovo je dobrovoljno prijavljivano
iz populacije neprecizne veličine, i zbog toga nije uvek moguće pouzdano
procijeniti učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću
lijeku. Zbog toga je učestalost određena iz kliničkih studija.
3) Češće su zabilježene za glikopironijum nego za placebo samo kod
starijih od 75 godina
Opis izabranih neželjenih reakcija
U objedinjenoj 6-mjesečnoj bazi podataka učestalost suvoće usta je bila
2,2 %, nesanice 1,0 %, gastroenteritisa 1,4% za lijek Seebri Breezhaler,
u odnosu na učestalost suvoće usta 1,1%, nesanice 0,8 % i
gastroenteritisa 0,9 % za placebo.
Suvoća usta je prijavljena uglavnom tokom prve 4 nedjelje terapije, sa
srednjom vrijednošću trajanja od 4 nedjelje kod većine pacijenata.
Međutim, kod 40% pacijenata simptomi su se nastavili tokom cijelog
perioda od 6 mjeseci. Nije bilo novih prijavljenih slučajeva suvoće usta
u periodu od 7 do12 mjeseca.
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje neželjenih reakcija nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lijek Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Visoke doze glikopironijuma mogu dovesti do antiholinergičkih znakova i
simptoma, za koje može biti potrebno simptomatsko liječenje.
Akutna intoksikacija pri nenamjernom oralnom unosu lijeka Seebri
Breezhaler kapsula je malo vjerovatna zbog niske oralne
bioraspoloživosti (oko 5%).
Maksimalni nivoi u plazmi i ukupna sistemska izloženost kod zdravih
dobrovoljaca nakon intravenske primjene 150 mikrograma glikopironijum
bromida (što odgovara 120 mikrograma glikopironijuma) su bili oko 50
puta veći nego maksimalni nivoi i 6 puta veći nego ukupna izloženost u
ravnotežnom stanju koje se
postiglo sa preporučenim dozama (44 mikrograma jednom dnevno) lijeka
Seebri Breezhaler i dobro su se podnosili.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnoj
plućnoj bolesti; Antiholinergici
ATC kod: R03BB06
Mehanizam dejstva
Lijek Seebri Breezhaler je inhalacioni dugodjelujući antagonista
muskarinskih receptora (antiholinergik) za održavanje bronhodilatatorne
terapije HOBP, koji se primjenjuje jednom dnevno. Parasimpatički nervi
su glavni bronhokonstriktorni nervni put u disajnim putevima i
holinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta opstrukcije
disajnih puteva u HOBP. Glikopironijum djeluje tako što blokira
bronhokonstriktorno dejstvo acetilholina na ćelije glatkih mišića
disajnih puteva, na taj način šireći disajne puteve.
Glikopironijum bromid je antagonista sa visokim afinitetom za
muskarinske receptore. U ispitivanju sa vezujućim radioligandom,
pokazalo se da je više od 4 puta selektivniji za humane M3 receptore
nego M2 receptore. Ima brz početak djelovanja što je dokazano uočenim
kinetičkim parametrima asocijacije/disocijacije za receptor i početkom
djelovanja nakon inhaliranja u kliničkim ispitivanjima.
Dugotrajno djelovanje se može djelimično pripisati stalnim
koncentracijama aktivne supstance u plućima što se odražava produženim
poluvremenom eliminacije glikopironijuma nakon inhalacije uz korišćenje
Seebri Breezhaler inhalera u odnosu na poluvrijeme eliminacije nakon
intravenske primjene (vidjeti odjeljak 5.2).
Farmakodinamska dejstva
Klinička faza III razvojnog programa uključila je dva ispitivanja faze
III: 6-omjesečno placebo kontrolisano ispitivanje i 12-omjesečno placebo
i aktivno-kontrolisano (otvoreno, tiotropijum 18 mikrograma jednom
dnevno) ispitivanje, obje kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom
umjerene do teške HOBP.
Efekti na plućnu funkciju
Lijek Seebri Breezhaler, uzet jednom dnevno u dozi od 44 mikrograma
pokazao je konzistentno, statistički značajno poboljšanje funkcije pluća
(forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi - FEV₁, forsirani
vitalni kapacitet-FVC i inspiratorni kapacitet-IC) u brojnim kliničkim
ispitivanjima. U fazi III ispitivanja, bronhodilatatorno dejstvo je
uočeno 5 minuta nakon prve doze i održavano je tokom 24 sata doznog
intervala od prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatatornog dejstva
tokom vremena u 6-omjesečnim i 12-omjesečnim ispitivanjima. Obim dejstva
zavisio je od stepena reverzibilnosti ograničenja protoka vazduha na
početku (testirano primjenom kratkodjelujućeg bronhodilatatora,
muskarinskog antagoniste): pacijenti sa najnižim stepenom
reverzibilnosti na početku (<5%), generalno su pokazali slabiji
bronhodilatatorni odgovor, nego pacijenti sa većim stepenom
reverzibilnosti na početku (≥5%). U 12. nedjelji (primarni parametar
efikasnosti) u poređenju sa placebom, lijek Seebri Breezhaler je povećao
najniži FEV₁ za 72 mL kod pacijenata sa najnižim stepenom
reverzibilnosti (<5 %) i za 113 mL kod pacijenata sa većim stepenom
reverzibilnosti na početku (≥5 %) u odnosu na placebo (oba p<0,05).
U 6-omjesečnom ispitivanju, lijek Seebri Breezhaler je povećao FEV₁
nakon prve doze sa poboljšanjem od 93 mL unutar 5 minuta i 144 mL unutar
15 minuta od doziranja, u poređenju sa placebom (oba p<0,001). U
12-omjesečnom ispitivanju, poboljšanje je bilo 87 mL za 5 minuta i 143
mL za 15 minuta (oba p<0,001). U 12-omjesečnom ispitivanju, lijek Seebri
Breezhaler je doveo do statistički značajnog poboljšanja u FEV₁ u
poređenju sa tiotropijumom tokom prva 4 sata nakon doziranja, na dan 1 i
u 26. nedjelji, kao i numerički veće vrijednosti za FEV₁ tokom prva 4
sata nakon doziranja, nego tiotropijum, u 12. nedjelji i 52. nedjelji.
Vrijednosti za FEV₁ na kraju doznog intervala (24 sata poslije doze) su
bile slične između prve doze i onih zabilježenih nakon 1 godine
doziranja. U 12. nedjelji (primarni parametar efikasnosti) lijek Seebri
Breezhaler je povećao najniži FEV₁ za 108 mL u 6-omjesečnom ispitivanju
i za 97 mL u 12-omjesečnom ispitivanju u poređenju sa placebom (oba
p<0,001). U 12-omjesečnom ispitivanju, poboljšanje naspram placeba za
tiotropijum je bilo 83 mL (p<0,001).
Simptomatski ishodi
Seebri Breezhaler primijenjen u dozi od 44 mikrograma jedanput dnevno
statistički je značajno smanjio period gubitka daha, što se
procjenjivalo Indeksom prolazne dispneje (eng. Transitional Dyspnoea
Index -TDI). U objedinjenoj analizi 6-omjesečnih i 12-omjesečnih
pivotalnih ispitivanja, statistički značajniji veći procenat pacijenata
koji su primali Seebri Breezhaler odgovorio je sa 1 bodom ili većim
poboljšanjem u TDI srednjem rezultatu u 26. nedjelji u poređenju sa
placebom (58,4% i 46,4%, p<0,001). Ovi nalazi su bili slični onima koji
su zabilježeni kod pacijenata koji su dobijali tiotropijum, 53,4% od
onih koji su odgovorili sa 1 bodom ili većim poboljšanjem (p=0,009 u
poređenju sa placebom).
Seebri Breezhaler primijenjen jednom dnevno je takođe pokazao
statistički značajano dejstvo na kvalitet života povezan sa zdravljem
mjereno upotrebom St.George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). U
objedinjenoj analizi 6-omjesečnih i 12-omjesečnih pivotalnih
ispitivanja, statistički značajniji veći procenat pacijenata koji su
primali Seebri Breezhaler odgovorio je sa 4 boda ili većim poboljšanjem
u SGRQ u 26. nedjelji u poređenju sa placebom (57,8% i 47,6%, p<0,001).
Za pacijente koji su dobijali tiotropijum, 61,0% je odgovorilo sa 4 boda
ili većim poboljšanjem u SGRQ (p=0,004 u poređenju sa placebom).
Redukcija egzacerbacija HOBP
Podaci o egzacerbaciji HOBP prikupljeni su iz jednog 6-omjesečnog i
jednog 12-omjesečnog pivotalnog ispitivanja. U oba ispitivanja, procenat
pacijenata koji su imali umjerenu ili tešku egzacerbaciju (definisanu
kao potreba za liječenjem sistemskim kortikosteroidima i/ili
antibioticima ili hospitalizacijom) je bio smanjen. U 6-omjesečnom
ispitivanju, procenat pacijenata koji su imali umjerenu ili tešku
egzacerbaciju bio je 17,5% za Seebri Breezhaler i 24,2% za placebo
(odnos rizika: 0,69, p=0,023), a u 12-omjesečnom ispitivanju bio je
32,8% za Seebri Breezhaler i 40,2% za placebo (odnos rizika: 0,66,
p=0,001). U objedinjenoj analizi prvih 6 mjeseci liječenja u
6-omjesečnom i 12-omjesečnom ispitivanju u poređenju sa placebom, Seebri
Breezhaler primijenjen jednom dnevno, statistički značajno je produžio
vrijeme do prvih umjerenih ili teških egzacerbacija i smanjio je stopu
istih (0,53 egzacerbacije/godini u poređenju sa 0,77
egzacerbacije/godini, p<0,001). Objedinjena analiza takođe je pokazala
da je manji broj pacijenata liječenih lijekom Seebri Breezhaler, nego
placebom, imao egzacerbaciju koja je zahtijevala hospitalizaciju (1,7% u
odnosu na 4,2%, p=0,003).
Ostala dejstva
Seebri Breezhaler primijenjen jednom dnevno statistički je značajno
smanjio upotrebu urgentne terapije (salbutamol) za 0,46 inhalacija po
danu (p=0,005) nakon 26 nedjelja i za 0,37 inhalacija po danu (p=0,039)
nakon 52 nedjelje, u poređenju sa placebom za 6-omjesečna i 12-omjesečna
ispitivanja.
U ispitivanju koje je trajalo 3 nedjelje gdje se ispitivala tolerancija
na vježbanje (fizički napor) sa bicikl ergometrom u submaksimalnom (80%)
opterećenju (submaksimalni test tolerancije na fizički napor), lijek
Seebri Breezhaler, doziran ujutro, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i
poboljšao je dužinu trajanja vremena vježbanja (fizičkog napora) koja bi
se mogla održati od prve doze pa nadalje. Od prvog dana liječenja
inspiratorni kapacitet prilikom vježbanja se poboljšao za 230 mL i
vrijeme izdržljivosti fizičkog napora se poboljšalo za 43 sekunde
(porast od 10%) u poređenju sa placebom. Nakon tri nedjelje liječenja
poboljšanje inspiratornog kapaciteta lijekom Seebri Breezhaler je bilo
slično kao i prvog dana (200 mL) u poređenju sa placebom, dok je vrijeme
izdržljivosti fizičkog napora bilo poboljšano za 89 sekundi (porast od
21%) u poređenju sa placebom. Pokazalo se da lijek Seebri Breezhaler
smanjuje dispneju i neprijatnost u nogama prilikom vježbanja, što se
mjerilo upotrebom Borg skale. Seebri Breezhaler takođe smanjuje dispneju
u miru, što se mjerilo upotrebom TDI.
Sekundarna farmakodinamska dejstva
Nijesu uočene promjene srednje srčane frekvencije ili QTc intervala u
dozama do 176 mikrograma kod pacijenata sa HOBP. U temeljnoj QT studiji
kod 73 zdrava volontera, pojedinačna inhalirana doza glikopironijuma od
352 mikrograma (8 puta veća od terapijske doze) nije produžila QTc
interval i blago je smanjila srčanu frekvenciju (maksimalno dejstvo -5,9
otkucaja/min; prosječno dejstvo nakon 24 sata -2,8 otkucaja/min) u
poređenju sa placebom. Kod mladih, zdravih osoba, ispitivano je dejstvo
na srčanu frekvenciju i QT interval intravenski primijenjenih 150
mikrograma glikopironijum bromida (što odgovara 120 mikrograma
glikopironijuma). Maksimalna izloženost (C_(max)) se postigla sa 50 puta
većim dozama nego poslije inhalacije 44 mikrograma glikopironijuma u
ravnotežnom stanju i nije rezultirala tahikardijom ili produženjem QTc
intervala. Uočeno je blago smanjenje srčane frekvencije (srednja razlika
tokom 24 sata -2 otkucaja/min u poređenju sa placebom), što je poznato
dejstvo pri niskoj izloženosti antiholinergičkim jedinjenjima kod
mladih, zdravih osoba.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove odrekla se obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa lijekom Seebri Breezhaler kod svih podgrupa pedijatrijske
populacije sa HOBP (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne inhalacije uz korišćenje Seebri Breezhaler inhalera,
glikopironijum se brzo resorbuje i dostiže maksimalne nivoe u plazmi 5
minuta nakon primijenjene doze.
Aposlutna bioraspoloživost glikopironijuma inhaliranog putem lijeka
Seebri Breezhaler procijenjena je na oko 45% isporučene doze. Oko 90%
sistemskog izlaganja nakon inhalacije je usljed resorpcije u plućima i
10% je zbog resorpcije iz gastrointestinalnog sistema.
Kod pacijenata sa HOBP, farmakokinetičko ravnotežno stanje
glikopironijuma se postiže unutar jedne nedjelje od početka liječenja.
Ravnotežne srednje maksimalne i minimalne koncentracije glikopironijuma
u plazmi pri režimu doziranja od 44 mikrograma jednom dnevno, bile su
166 pikograma/mL i 8 pikograma/mL. Izloženost glikopironijumu u stanju
ravnoteže (PIK nakon 24-osatnog doznog intervala) je bila oko 1,4 do 1,7
puta veća nego nakon prve doze.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, volumen distribucije glikopironijuma u
stanju ravnoteže je bio 83 litra i volumen distribucije u završnoj fazi
je bio 376 litara. Prividni volumen distribucije u završnoj fazi nakon
inhaliranja je bio gotovo 20 puta veći, što ukazuju na mnogo sporiju
eliminaciju nakon inhaliranja. In vitro vezivanje glikopironijuma za
proteine humane plazme je bilo od 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do
10 nanograma/mL.
Biotransfomacija
In vitro ispitivanja biotransfomacije su pokazala konzistentne
metaboličke puteve glikopironijum bromida između životinja i ljudi.
Zabilježeni su hidroksilacija koja rezultira u različitim mono- i
bis-hidroksiliranim metabolitima i direktna hidroliza koja rezultira
stvaranjem derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 se stvara od
frakcije progutane doze inhaliranog glikopironijum bromida. Glukuronid
i/ili sulfatni konjugati glikopironijuma su pronađeni u urinu ljudi
nakon ponavljanih inhalacija, što čini oko 3% doze.
Mnogobrojni CYP izoenzimi doprinose oksidativnom metabolizmu
glikopironijuma. Malo je vjerovatno da će inhibicija ili indukcija
metabolizma glikopironijuma rezultirati značajnim promjenama sistemskog
izlaganja aktivne supstance.
In vitro, ispitivanja inhibicije su pokazala da glikopironijum bromid
nema značajan kapacitet za inhibiciju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih transportera MDR1, MRP2
ili MXR i transportera preuzimanja OCT1 ili OCT2. In vitro ispitivanja
indukcije enzima nijesu ukazala da glikopironijum bromid klinički
značajno indukuje citohrom P450 izoenzime, ili UGT1A1 i transportere
MDR1 i MRP2.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene [³H]-obilježenog glikopironijum bromida kod
ljudi, srednje izlučivanje putem urina radioaktivnosti u periodu od 48
sati iznosilo je 85% doze. Daljih 5% doze je pronađeno u žuči.
Izlučivanje glavne aktivne supstance putem bubrega obuhvata oko 60% do
70% ukupnog klirensa sistemski dostupnog glikopironijuma, gdje na
procese nebubrežnog klirensa otpada oko 30% do 40%. Bilijarni klirens
doprinosi nebubrežnom klirensu, ali se smatra da se većina nebubrežnog
klirensa vrši putem metabolizma.
Srednji bubrežni klirens glikopironijuma nakon inhalacije je bio u
rasponu od 17,4 i 24,4 L/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi
izlučivanju glikopironijuma putem bubrega. Do 23% od isporučene doze se
nalazi u urinu u obliku neizmijenjene aktivne supstance.
Koncentracija glikopironijuma u plazmi opada na multifazni način.
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je mnogo duže nakon
inhaliranja (33 do 57 sati), nego nakon intravenske (6,2 sata) ili
oralne (2,8 sati) primjene. Obrazac izlučivanja ukazuje na održivu
resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku
cirkulaciju za i nakon 24 sata od inhaliranja.
Linearnost/nelinearnost
Kod pacijenata sa HOBP i sistemsko izlaganje i ukupno urinarno
izlučivanje glikopironija u farmakokinetičkom ravnotežnom stanju se
dozno-proporcionalno povećavaju iznad raspona doza od 44 mikrograma do
176 mikrograma.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza podataka kod pacijenata sa HOBP
otkrila je da su tjelesna masa i starosna dob faktori koji doprinose
varijabilnosti među pacijentima pri sistemskom izlaganju. Lijek Seebri
Breezhaler 44 mikrograma primijenjen jednom dnevno može se sa sigurnošću
upotrebljavati u svim starosnim grupama, kao i u svim grupama prema
tjelesnoj masi pacijenata.
Pol, pušački status i početni FEV₁ nemaju vidljivo dejstvo na sistemsku
izloženost.
Ne postoje velike razlike u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) između
Japanaca i bijelaca nakon inhaliranja glikopironijum bromida. Nema
dostupnih farmakokinetičkih podataka za druge etničke grupe ili rase.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
jetre. Glikopironijum se iz sistemske cirkulacije izlučuje predominantno
putem bubrega. Smatra sa da oštećenje hepatičnog metabolizma
glikopironijuma ne rezultira klinički značajnim povećanjem sistemske
izloženosti.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Oštećenje bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijum
bromida. Umjereni srednji porast u ukupnom sistemskom izlaganju
(PIK_(last)) do 1,4 puta uočen je kod osoba sa blagim i umjerenim
oštećenjem bubrega i do 2,2 puta kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega
i terminalnom fazom bolesti bubrega. Kod pacijenata sa HOBP sa blagim i
umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne
filtracije, eGFR≥30mL/min/1,73m²) lijek Seebri Breezhaler se može
upotrebljavati u preporučenim dozama. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (eGFR <30mL/min/1,73m²), uključujući i one u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji zahtijevaju dijalizu, Seebri
Breezhaler se može upotrebljavati samo ako očekivana korist prevazilazi
mogući rizik (vidjeti odjeljak4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponavljanih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i
reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Dejstva koja se mogu pripisati osobinama antagoniste muskarinskih
receptora glikopironijum bromida uključuju blagi do umjereni porast
srčane frekvencije kod pasa, zamućenost sočiva kod pacova i reverzibilne
promjene udružene sa smanjenom žljezdanom sekrecijom kod pacova i pasa.
Blaga nadražljivost i adaptivne promjene respiratornog sistema viđene su
kod pacova. Sve ove promjene javile su se pri izlaganjima koja su
dovoljno veća od onih koja se očekuju kod ljudi.
Nakon inhalacione primjene glikopironijum nije bio teratogen kod pacova
ili zečeva. Nije narušena plodnost, pre- i postnatalni razvoj kod
pacova. Glikopironijum bromid i njegovi metaboliti nijesu u značajnijoj
mjeri prolazili kroz placentnu barijeru skotnih ženki miševa, zečeva ili
pasa. Glikopironijum bromid (uključujući i njegove metabolite) se
izlučuje u mlijeko ženki pacova koje doje i postiže 10 puta veće
koncentracije u mlijeku nego u krvi majke.
Ispitivanja genotoksičnosti nijesu pokazala bilo kakav mutageni ili
klastogeni potencijal glikopironijum bromida. Ispitivanja karcinogenosti
kod transgenih miševa pri oralnoj primjeni i kod pacova nakon
inhalacione primjene, nijesu dokazala karcinogenost pri sistemskom
izlaganju (PIK) od prosječne doze 53 puta veće kod miševa i 75 puta veće
kod pacova, nego što su maksimalno preporučene doze od 44 mikrograma
jednom dnevno kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj kapsule
Laktoza monohidrat;
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Inhaler treba zamijeniti nakon 30 dana korišćenja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Kapsule čuvati u blisteru radi zaštite od vlage i uzeti iz blistera samo
neposredno prije upotrebe.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Seebri Breezhaler je inhaler za inhalaciju pojedinačne doze lijeka.
Tijelo inhalera i poklopac su izrađeni od akrilonitril butadien stirena,
tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena.
Igle i opruge su napravljene od nerđajućeg čelika.
PA/Alu/PVC- Alu perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze.
Kutija sadrži 30 kapsula (5 blistera x 6 kapsula) i jedan Seebri
Breezhaler inhaler.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Koristiti inhaler koji ćete dobiti svakim novim receptom. Bacite svaki
inhaler nakon 30 dana upotrebe.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
Uputstvo za rukovanje i upotrebu Seebri Breezhaler inhalera
+----------------------------------+-----------------------------------+
| | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Skinite poklopac. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Otvorite inhaler: |
| | |
| | Čvrsto držite donji dio inhalera |
| | i otvorite |
| | |
| | nastavak za usta. Tako se otvara |
| | inhaler. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Pripremite kapsulu: |
| | |
| | Odvojite samo jedan dio blistera |
| | sa jednom kapsulom, cijepajući ga |
| | po isprekidanom dijelu. Uzmite |
| | taj dio blistera i odlijepite |
| | zaštitni dio da bi se oslobodila |
| | kapsula. |
| | |
| | Ne gurajte kapsulu kroz foliju. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Uzmite kapsulu: |
| | |
| | Kapsule treba uvijek čuvati u |
| | blisteru i treba ih uzeti samo |
| | neposredno prije upotrebe. Suvim |
| | rukama uzmite kapsulu iz |
| | blistera. |
| | |
| | Ne smijete gutati kapsulu. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Ubacite kapsulu: |
| | |
| | Stavite kapsulu u komoru za |
| | kapsulu. |
| | |
| | Nikada nemojte stavljati kapsulu |
| | direktno u |
| | |
| | nastavak za usta. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Zatvorite inhaler: |
| | |
| | Zatvorite inhaler tako da čujete |
| | "klik". |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Probušite kapsulu: |
| | |
| | - Držite inhaler uspravno tako da |
| | je nastavak za usta orijentisan |
| | prema gore. |
| | |
| | - Probušite kapsulu čvrstim |
| | pritiskom na bočne tipke s obje |
| | strane istovremeno. |
| | |
| | To uradite samo jednom. |
| | |
| | - Treba da čujete "klik" kada se |
| | probuši kapsula. |
| | |
| | - |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Potpuno oslobodite bočne tipke. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Izdahnite: |
| | |
| | Prije nego što stavite nastavak u |
| | usta, potpuno izdahnite. |
| | |
| | Nemojte duvati u nastavak za |
| | usta. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Udahnite lijek: |
| | |
| | Kako biste udahnuli lijek duboko |
| | u disajne puteve: |
| | |
| | - Držite inhaler kao što je |
| | pokazano na |
| | |
| | slici. Bočne tipke treba da su |
| | orijentisane lijevo i desno. |
| | Nemojte pritiskati bočne tipke. |
| | |
| | - Stavite nastavak u usta i |
| | usnama ga čvrsto obuhvatite. |
| | |
| | - Udahnite brzo, ali postojano i |
| | što dublje možete. |
| | |
| | Nemojte pritiskati bočne tipke. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Napomena: |
| | |
| | Kako dišete kroz inhaler, kapsula |
| | se okreće |
| | |
| | u komori, pa treba da čujete |
| | zujanje. Osjetićete |
| | |
| | sladak ukus dok Vam lijek ulazi u |
| | pluća. |
| | |
| | Ako ne čujete zujanje: |
| | |
| | Kapsula se može zaglaviti u |
| | svojoj komori. |
| | |
| | Ako se to dogodi: |
| | |
| | - Otvorite inhaler i oprezno |
| | oslobodite kapsulu laganim |
| | udaranjem donjeg dijela |
| | inhalera. |
| | |
| | Nemojte pritiskati bočne tipke. |
| | |
| | - Ponovo udahnite lijek |
| | ponavljajući 9. i |
| | |
| | 10. korak. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Zadržite dah: |
| | |
| | Nakon što ste udahnuli lijek: |
| | |
| | - Zadržite dah najmanje 5-10 |
| | sekundi ili |
| | |
| | koliko dugo možete dok vadite |
| | inhaler iz usta. |
| | |
| | - Tada izdahnite. |
| | |
| | - Otvorite inhaler da vidite da |
| | li je ostalo praška u kapsuli. |
| | |
| | Ako je ostalo praška u kapsuli: |
| | |
| | - Zatvorite inhaler. |
| | |
| | - Ponovite korake 9-12. |
| | |
| | Većina ljudi može isprazniti |
| | kapsulu s jednim |
| | |
| | ili dva udisaja. |
| | |
| | Dodatne informacije |
| | |
| | Neki ljudi mogu povremeno |
| | kašljati ubrzo |
| | |
| | nakon udisanja lijeka. Nemojte |
| | brinuti ukoliko kašljete. Dokle |
| | god je kapsula prazna, primili |
| | ste dovoljno svog lijeka. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| [] | Kada završite uzimanje Vaše |
| | dnevne doze lijeka Seebri |
| | Breezhaler: |
| | |
| | - Ponovo otvorite nastavak za |
| | usta i lakim udarcem odstranite |
| | praznu kapsulu iz komore za |
| | kapsulu. |
| | |
| | Bacite praznu kapsulu u svoj |
| | kućni otpad. |
| | |
| | - Zatvorite inhaler i vratite |
| | poklopac nazad. |
| | |
| | - |
| | |
| | Nemojte ostavljati kapsule u |
| | Seebri |
| | |
| | Breezhaler inhaleru. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Seebri® Breezhaler®; prašak za inhalaciju, tvrda kapsula; 44 mikrograma,
blister, 5 x 6 kapsula, tvrdih: 2030/14/413 - 5330
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
Seebri® Breezhaler®; prašak za inhalaciju, tvrda kapsula; 44 mikrograma,
blister, 5 x 6 kapsula, tvrdih: 28.10.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2014.