Scemblix uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Scemblix, 20 mg, film tableta
Scemblix, 40 mg, film tableta
INN: asciminib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Scemblix, 20 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 21,62 mg asciminib hidrohlorida, što odgovara
20 mg asciminiba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 43 mg laktoze, monohidrata.
Scemblix, 40 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 43,24 mg asciminib hidrohlorida, što odgovara
40 mg asciminiba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 86 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Scemblix, 20 mg, film tablete
Svijetlo žuta, okrugla, bikonveksna film tableta zakošenih ivica,
prečnika veličine oko 6 mm, sa utisnutim logom sa jedne strane i „20“ sa
druge strane.
Scemblix, 40 mg, film tablete
Ljubičasto bijela, okrugla, bikonveksna film tableta zakošenih ivica,
prečnika veličine oko 8 mm, sa utisnutim logom sa jedne strane i „40“ sa
druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Scemblix je indikovan za liječenje odraslih sa
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom u
hroničnoj fazi (Ph+ CML-CP) koji su prethodno liječeni sa dva ili više
inhibitora tirozin kinaze (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i
liječenju pacijenata sa leukemijom.
Doziranje
Preporučena doza je 40 mg dva puta na dan u razmacima od približno 12
sati.
Propuštena doza
Ako je od propuštene doze prošlo manje od 6 sati, potrebno je uzeti
propuštenu dozu, a sljedeću dozu nakon toga uzeti prema rasporedu.
Ako je od propuštene doze prošlo više od oko 6 sati, potrebno je
preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu uzeti prema rasporedu.
Trajanje liječenja
Liječenje asciminibom treba nastaviti sve dok se primjećuje klinička
korist, ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija
Početna doza je 40 mg dva puta na dan, dok je smanjena doza 20 mg dva
puta na dan. Doza može da se prilagodi prema individualnoj bezbjednosti
i podnošljivosti kao što je navedeno u Tabeli 1. Asciminib treba trajno
prekinuti kod pacijenata koji ne podnose dnevnu dozu od 20 mg dva puta
na dan.
Tabela 1 Prilagođavanje doze asciminiba zbog neželjenih reakcija na
lijek
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Neželjena reakcija | Prilagođavanje doze |
+:====================================+:===========================================+
| Trombocitopenija i/ili neutropenija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| ABN <1.0 x 10⁹/l i/ili broj | Privremeno prekinuti primjenu asciminiba |
| trombocita <50 x 10⁹/l | do povratka vrijednosti ABN ≥1 x 10⁹/l |
| | i/ili broja trombocita ≥50 x 10⁹/l. |
| | |
| | Ako dođe do poboljšanja: |
| | |
| | - u toku 2 nedjelje: nastaviti sa početnom |
| | dozom. |
| | |
| | - nakon više od nedjelje: nastaviti sa |
| | smanjenom dozom. |
| | |
| | U slučaju rekurentne teške |
| | trombocitopenije i/ili neutropenije, |
| | privremeno prekinuti liječenje asciminibom |
| | do poboljšanja ABN ≥1 x 10⁹/l i broja |
| | trombocita ≥50 x 10⁹/l, a zatim nastaviti |
| | sa smanjenom dozom. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Asimptomatski povišene vrijednosti amilaze i/ili lipaze |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Porast >2.0 x GGN | Privremeno prekinuti primjenu asciminiba |
| | do poboljšanja na <1.5 x GGN. |
| | |
| | - Ako dođe do poboljšanja: nastaviti sa |
| | smanjenom dozom. Ako se događaji ponovno |
| | jave sa smanjenom dozom, trajno |
| | prekinuti liječenje. |
| | |
| | - Ako ne dođe do poboljšanja: trajno |
| | prekinuti liječenje. Uraditi |
| | dijagnostičke preglede da bi se |
| | isključio pankreatitis. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nehematološke neželjene reakcije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Neželjene reakcije gradusa 3 ili | Privremeno prekinuti liječenje asciminibom |
| većeg¹ | do oporavka na gradus 1 ili niži. |
| | |
| | - Ako dođe do poboljšanja: nastaviti sa |
| | smanjenom dozom. |
| | |
| | - Ako ne dođe do poboljšanja: trajno |
| | prekinuti liječenje. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| ABN: apsolutni broj neutrofila; GGN: gornja granica normalnih vrijednosti |
| |
| ¹Prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog |
| instituta za karcinom, (engl. National Cancer Institute Common Terminology |
| Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) v 4.03. |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starosti od 65 i više godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Scemblix kod djece uzrasta do 18 godina
nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Scemblix je namijenjen za oralnu upotrebu. Film tablete treba
progutati cijele uz čašu vode, ne smiju se lomiti, drobiti ili žvakati.
Tablete treba uzimati oralno, bez hrane. Uzimanje hrane treba
izbjegavati najmanje 2 sata prije i 1 sat nakon uzimanja asciminiba
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Kod pacijenata koji su uzimali asciminib javile su se trombocitopenija,
neutropenija i anemija. Teška (NCI CTCAE 3. ili 4. stadijum)
trombocitopenija i neutropenija zabilježene su tokom liječenja
asciminibom (vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija je uopšteno bila
reverzibilna i zbrinuta privremenim prekidom liječenja. Kompletnu krvnu
sliku potrebno je uraditi svake dvije nedjelje tokom prva 3 mjeseca
liječenja, a zatim jednom mjesečno ili kako je klinički indikovano.
Pacijente je potrebno pratiti na znake i simptome mijelosupresije.
Prema težini trombocitopenije i/ili neutropenije dozu je potrebno
privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je opisano u
Tabeli 1 (vidjeti dio 4.2).
Toksičnost za pankreas
Pankreatitis i asimptomatski povišene vrijednosti lipaze i amilaze u
serumu, uključujući teške reakcije, javili su se kod pacijenata koji su
primali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Nivo lipaze i amilaze u serumu potrebno je procjenjivati svakih mjesec
dana tokom liječenja asciminibom, ili kako je klinički indikovano.
Pacijente je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma
toksičnosti za pankreas. Potrebno je učestalije praćenje kod pacijenata
sa pankreatitisom u anamnezi. Ako su povišenja vrijednosti lipaze i
amilaze u serumu popraćena abdominalnim simptomima, liječenje je
potrebno privremeno prekinuti te razmotriti odgovarajuće dijagnostičke
preglede kako bi se isključio pankreatitis (vidjeti dio 4.2).
Na osnovu težine povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu dozu je
potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je
opisano u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.2).
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala zabilježeno je kod pacijenata koji su uzimali
asciminib (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se da se uradi elektrokardiogram prije početka liječenja
asciminibom i da se prati u toku liječenja kako je klinički indikovano.
Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju je potrebno korigovati prije primjene
asciminiba i pratiti je u toku liječenja kako je klinički indikovano.
Potreban je oprez kod istovremene primjene asciminiba sa ljekovima za
koje je poznat rizik od torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i
5.1).
Hipertenzija
Hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju, zabilježena je kod
pacijenata koji su uzimali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Hipertenziju i ostale kardiovaskularne faktore rizika potrebno je
redovno pratiti i zbrinjavati koristeći standardnu terapiju tokom
liječenja asciminibom.
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) zabilježena je kod pacijenata
koji su hronični nosioci virusa nakon primjene drugih inhibitora
BCR::ABL1 tirozin kinaze (TKIs). Pacijente je potrebno testirati na
infekciju HBV-om prije početka liječenja asciminibom. Nosioce virusa HBV
kojima je potrebno liječenje asciminibom treba pažljivo pratiti na znake
i simptome aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije.
Ekscipijensi
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da
koriste ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj film
tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi sa poznatim rizikom od torsades de pointes
Potreban je oprez tokom istovremene primjene asciminiba i ljekova sa
poznatim rizikom od torsades de pointes, uključujući, između ostalih,
bepridil, hlorokin, klaritromicin, halofantrin, haloperidol, metadon,
moksifloksacin ili pimozid (vidjeti dio 5.1).
Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju asciminiba u plazmi
Snažni induktori CYP3A4
Istovremena primjena snažnog induktora CYP3A4 (rifampicin) smanjila je
vrijednost PIK_(inf) asciminiba za 15% i povećala C_(max) za 9% kod
zdravih ispitanik koji su primili jednokratnu dozu asciminiba od 40 mg.
Potreban je oprez tokom istovremene primjene asciminiba sa snažnim
induktorima CYP3A4, između ostalih uključujući karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin ili kantarion (Hypericum perforatum), koji mogu
dovesti do smanjenja efikasnosti asciminiba.
Ljekovi kojima asciminib može promijeniti koncentraciju u plazmi
Supstrati CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom
Istovremena primjena asciminiba sa supstratom CYP3A4 (midazolam)
povećala je vrijednost PIK_(inf) midazolama za 28% i C_(max) za 11% kod
zdravih ispitanika koji su primali asciminib 40 mg dva puta na dan.
Potreban je oprez tokom istovremene primjene asciminiba sa supstratima
CYP3A4 za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući,
između ostalih, supstrate CYP3A4 fentanil, alfentanil, dihidroergotamin
ili ergotamin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze
asciminiba.
Supstrati CYP2C9
Istovremena primjena asciminiba sa supstratom CYP2C9 (varfarin) povećala
je vrijednost PIK_(inf) S varfarina za 41% i C_(max) za 8% kod zdravih
ispitanika koji su primali asciminib 40 mg dva puta na dan.
Potreban je oprez tokom istovremene primjene asciminiba sa supstratima
CYP2C9 za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući,
između ostalih, fenitoin ili varfarin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno
prilagođavanje doze asciminiba.
Supstrati OATP1B, BCRP‑a ili supstrati oba transportera
Na osnovu fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog (engl.
physiologically-based pharmacokinetic PBPK) modelovanja, potreban je
oprez u toku istovremene primjene asciminiba sa supstratima OATP1B,
BCRP‑a ili oba transportera, uključujući, između ostalih, sulfasalazin,
metotreksat, pravastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin i
simvastatin. Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcije ljekova.
Supstrati P-gp sa uskim terapijskim indeksom
Na osnovu PBPK modelovanja, potreban je oprez tokom istovremene primjene
asciminiba sa supstratima P glikoproteina (P-gp) za koje je poznato da
imaju uski terapijski indeks, uključujući, između ostalih, digoksin,
dabigatran i kolhicin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavanje
doze asciminiba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Prije početka liječenja asciminibom potrebno je da se provjeri status
trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.
Seksualno aktivne žene u reproduktivnom periodu treba da koriste
efektivnu kontracepciju (metode koje imaju stopu manju od 1% trudnoće)
za vrijeme liječenja asciminibom i još najmanje 3 dana nakon prestanka
primjene lijeka.
Plodnost
Nema podataka o efektima asciminiba na plodnost kod ljudi. U
ispitivanjima plodnosti kod pacova, asciminib nije uticao na
reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki pacova. Međutim, uočeni su
neželjeni efekti na pokretljivost i broj spermatozoida pacova pri dozama
od 200 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.3). Značaj za ljude je nepoznat.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni asciminiba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se upotreba asciminiba
tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
kontracepciju. Pacijentkinju je potrebno upoznati sa mogućim rizikom za
fetus ako se asciminib uzima tokom trudnoće ili ako pacijentkinja
zatrudni dok uzima asciminib.
Dojenje
Nije poznato da li se asciminib/metaboliti izlučuje u majčino mlijeko.
Nema podataka o efektima asciminiba na dojeno novorođenče/dojenče ili na
laktaciju. Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih dejstava kod dojenog
novorođenčeta/dojenčeta, dojenje treba prekinuti tokom liječenja i još
najmanje 3 dana nakon prestanka primjene asciminiba.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Asciminib ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, preporučuje se da se pacijenti
sa vrtoglavicom, umorom ili drugim neželjenim efektima (vidjeti dio 4.8)
koji mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama uzdrže od tih aktivnostima sve dok traju ti neželjeni efekti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (incidenca ≥ 20%) kod
pacijenata koji su primali asciminib bile su bolovi u mišićno-koštanom
sistemu (38,8%), infekcije gornjih disajnih puteva (29,5%), zamor
(28,9%), trombocitopenija (28,1%), glavobolja (26,4%), artralgija
(24,4%), povećanje enzima pankreasa (23%), dijareja (22,5%), bol u
abdomenu (22,2%), osip (21,6%), hipertenzija (20,8%) i mučnina (20,8%).
Najčešće neželjene reakcije ≥ gradus 3 (incidenca ≥ 5%) kod pacijenata
koji su primali asciminib bile su trombocitopenija (18,5%), neutropenija
(15,7%), povećanje enzima pankreasa (12,9%), hipertenzija (11,2%) i
anemija (5,3%).
Ozbiljne neželjene reakcije javile su se kod 13,2% pacijenata koji su
primali asciminib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (incidenca ≥ 1%)
bile su pleuralni izliv (2,5%), infekcije donjih disajnih puteva (2,2%),
trombocitopenija (1,7%), pireksija (1,4%), pankreatitis (1,1%), bol u
abdomenu (1,1%), nekardijalna bol u grudima (1,1%) i povraćanje (1,1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ukupni bezbjednosni profil asciminiba procijenjen je kod 356 pacijenata
sa Ph+ CML om u hroničnoj (engl. chronic phase, CP) i ubrzanoj fazi
(engl. accelerated phase, AP) u pivotalnom ispitivanju faze III pod
nazivom A2301 (ASCEMBL) i ispitivanju faze I pod nazivom X2101. U
ispitivanju ASCEMBL pacijenti su primali asciminib kao monoterapiju u
dozi od 40 mg dva puta na dan. U ispitivanju X2101 pacijenti su primali
asciminib kao monoterapiju u dozama u rasponu od 10 do 200 mg dva puta
na dan i 80 do 200 mg jednom na dan. U objedinjenom skupu podataka,
medijana trajanja izloženosti asciminibu bila je 167 nedjelja (raspon:
0,1 do 439 nedjelje).
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja (Tabela 2) navedene su prema
MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa,
neželjene reakcije su poređane po učestalosti, pri čemu su najučestalije
neželjene reakcije navedene prve. Unutar svake kategorije učestalosti
neželjene reakcije prikazane su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz
to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na
lijek zasniva se na sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥
1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥1/10 000 do
< 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000).
Tabela 2 Neželjene reakcije primijećene uz asciminib u kliničkim
ispitivanjima
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Kategorija učestalosti | Neželjena reakcija |
+:========================+:========================+:==================================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Infekcija gornjih disajnih |
| | | puteva¹ |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Infekcija donjih disajnih |
| | | puteva², grip |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Trombocitopenija³, neutropenija⁴, |
| limfnog sistema | | anemija⁵ |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | Febrilna neutropenija, |
| | | pancitopenija |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Preosjetljivost |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma često | Dislipidemija⁶ |
| i ishrane | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Smanjeni apetit, hiperglikemija |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja, vrtoglavica |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Suvo oko, zamagljeni vid |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Često | Palpitacije |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Hipertenzija⁷ |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma često | Dispneja, kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Pleuralni izliv, nekardijalni bol |
| | | u grudima |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povećanje enzima pankreasa⁸, |
| poremećaji | | povraćanje, proliv, mučnina, bol |
| | | u abdomenu⁹ |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Pankreatitis¹⁰ |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Povećanje enzima jetre¹¹ |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Povećanje bilirubina u krvi¹² |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Osip¹³, pruritus |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Urtikarija |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Mišićno‑koštani bol¹⁴, artralgija |
| mišićno‑koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaju i | Veoma često | Umor¹⁵, edem¹⁶, pireksija¹⁷ |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Ispitivanja | Često | Produženje QT intervala na |
| | | elektrokardiogramu povećanje |
| | | kreatin fosfokinaze u krvi |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| ¹ Infekcija gornjih disajnih puteva uključuje: infekciju gornjih disajnih puteva, |
| nazofaringitis, faringitis i rinitis. |
| |
| ² Infekcija donjih disajnih puteva uključuje: pneumoniju, bronhitis i |
| traheobronhitis. |
| |
| ³ Trombocitopenija uključuje: trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita. |
| |
| ⁴ Neutropenija uključuje: neutropeniju i smanjeni broj neutrofila. |
| |
| ⁵ Anemija uključuje: anemiju, sniženje hemoglobina i normocitnu anemiju. |
| |
| ⁶ Dislipidemija uključuje: hipertrigliceridemiju, povećanje holesterola u krvi, |
| hiperholesterolemiju, povećanje triglicerida u krvi, hiperlipidemiju i dislipidemiju. |
| |
| ⁷ Hipertenzija uključuje: hipertenziju i povišeni krvni pritisak. |
| |
| ⁸ Povećanje enzima pankreasa uključuje: povećanje lipaze, povećanje amilaze i |
| hiperlipazemiju. |
| |
| ⁹ Bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena. |
| |
| ¹⁰ Pankreatitis uključuje: pankreatitis i akutni pankreatitis. |
| |
| ¹¹ Povećanje enzima jetre uključuje: povećanje alanin aminotransferaze, povećanje |
| aspartat aminotransferaze, povećanje gama‑glutamiltransferaze, povećanje transaminaza |
| i hipertransaminazemiju. |
| |
| ¹² Povećanje bilirubina u krvi uključuju: povećanje bilirubina u krvi, povećanje |
| konjugovanog bilirubina i hiperbilirubinemiju. |
| |
| ¹³ Osip uključuje: osip i makulopapularni osip i pruritusni osip. |
| |
| ¹⁴ Mišićno‑koštani bol uključuje: bol u ekstremitetima, bol u leđima, mijalgiju, bol |
| u kostima, mišićno‑koštani bol u vratu, bol u mišićima i kostima grudi i nelagodnost |
| u mišićno‑koštanom sistemu. |
| |
| ¹⁵ Umor uključuje: umor i asteniju. |
| |
| ¹⁶ Edem uključuje: edem i periferni edem. |
| |
| ¹⁷ Pireksija uključuje: pireksiju i povišenu tjelesnu temperaturu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcjia
Mijelosupresija
Trombocitopenija se javila kod 28,1% pacijenata koji su primali
asciminib, pri čemu su neželjene reakcije gradusa 3 i 4 zabilježene u
6,7%, tj. 11,8%. Kod pacijenata sa trombocitopenijom ≥ gradus 3,
medijana vremena do prve pojave neželjene reakcije bila je 6,14 nedjelja
(raspon: 0,14 do 64,14 nedjelje), sa medijanom trajanja do pojave bilo
koje neželjene reakcije od 2 nedjelje (95% CI, raspon: 1,43 do 2
nedjelja). 2,5% pacijenata koji su primali asciminib trajno je prekinulo
liječenje zbog trombocitopenije, dok je liječenje asciminibom privremeno
prekinuto kod 12,4% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Neutropenija se javila kod 19,7% pacijenata koji su primali asciminib,
pri čemu su neželjene reakcije gradusa 3 i 4 zabilježene u 7,3%, tj.
8,4%. Kod pacijenata sa neutropenijom ≥ gradus 3, medijana vremena do
prve pojave neželjene reakcije bila je 6,14 nedjelja (raspon: 0,14 do
180,1 nedjelja), sa medijanom trajanja do pojave bilo koje neželjene
reakcije od 2 nedjelje (95% CI, raspon: 1,43 do 2,14 nedjelja). Zbog
neutropenije je 1,7% pacijenata koji su primali asciminib trajno
prekinulo liječenje, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto
kod 9,3% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Anemija se javila kod 13,2% pacijenata koji su primali asciminib, pri
čemu su se neželjene reakcije gradusa 3 javile kod 5,3% pacijenata. Kod
pacijenata sa anemijom ≥ gradus 3, medijana vremena do prve pojave
neželjene reakcije bila je 30,43 nedjelja (raspon: 0,43 do 207
nedjelja), sa medijanom trajanja o pojave bilo koje neželjene reakcije
od 0,86 nedjelje (95% CI, raspon: 0,29 do 1,71 nedjelja). Liječenje
asciminibom privremeno je prekinuto kod 0,6% pacijenata zbog neželjene
reakcije.
Toksičnost za pankreas
Pankreatitis se javio kod 2,5% pacijenata koji su primali asciminib, pri
čemu su se neželjene reakcije gradusa 3 javile kod 1,1% pacijenata. Sve
te neželjene reakcije javile su se u ispitivanju faze I (X2101). 0,6%
pacijenata koji su primali asciminib trajno je prekinulo liječenje zbog
pankreatitisa, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto kod
1,4% pacijenata zbog neželjene reakcije. Asimptomatska povećanja lipaze
i amilaze u serumu javila su se kod 23% pacijenata koji su primali
asciminib, pri čemu su se neželjene reakcije gradusa 3 i 4 javile kod
10,4%, tj. 2,5% pacijenta. Kod pacijenata sa povećanjem enzima
pankreasa, liječenje asciminibom trajno je prekinuto kod 2,2% pacijenta
zbog neželjene reakcije.
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala na elektrokardiogramu javilo se kod 1,1%
pacijenata koji su primali asciminib. U kliničkom ispitivanju ASCEMBL,
jedan pacijent je imao produženi QTcF veći od 500 milisekundi (ms)
zajedno sa produženjem QTcF za više od 60 ms u odnosu na početnu
vrijednost, a jedan pacijent je imao produženi QTcF sa produženjem za
više od 60 ms QTcF u odnosu na početnu vrijednost.
Hipertenzija
Hipertenzija se javila kod 20.8% pacijenata koji su primali asciminib,
pri čemu su neželjene reakcije gradusa 3 i 4 prijavljene kod 11%, tj.
0,3% pacijenta. Kod pacijenata sa hipertenzijom ≥ gradus 3, medijana
vremena do prve pojave neželjene reakcije bila je 29,21 nedjelja
(raspon: 0,4 do 365 nedjelja). Liječenje asciminibom privremeno je
prekinuto kod 0,8% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Odstupanja laboratorijskih vrijednosti
Smanjenje fosfata javilo se kao odstupanje laboratorijskih vrijednosti
kod 17,9% (svi gradusi) i 7,1% (gradus 3/4) od 156 pacijenata koji su
primali asciminib u dozi od 40 mg dva puta na dan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima asciminib se primjenjivao u dozama do 280 mg
dva puta na dan bez dokaza povećane toksičnosti.
U slučajevima sumnje na predoziranje potrebno je započeti opšte
suportivne mjere i simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EA06
Mehanizam dejstva
Asciminib je snažan inhibitor ABL/BCR::ABL1 tirozin kinaze. Asciminib
inhibira aktivnost kinaze ABL1 fuzijskog proteina BCR::ABL1 ciljajući
miristoilni džep ABL-a.
Farmakodinamski efekti
In vitro, asciminib inhibira aktivnost ABL1 tirozin kinaze pri srednjim
vrijednostima IC₅₀ ispod 3 nanomola/l. U ćelijama karcinoma dobijenim od
pacijenata, asciminib specifično inhibiše proliferaciju ćelija koje nose
BCR::ABL1 sa vrijednostima IC₅₀ između 1 i 25 nanomola/l. U
biotehnološki obrađenim ćelijama koje eksprimiraju ili divlji tip ili
T315I mutirani oblik BCR::ABL1, asciminib inhibira rast ćelija sa
srednjim vrijednostima IC₅₀ od 0,61 ± 0,21, tj. 7,64 ± 3,22 nanomola/l.
U mišjim modelima ksenografta CML-a, asciminib je zavisno od doze
inhibirao rast tumora koji su nosili ili divlji tip ili T315I mutirani
oblik BCR::ABL1, a regresija tumora primijećena je pri dozama iznad 7,5
mg/kg, odnosno 30 mg/kg dva puta na dan.
Elektrofiziologija srca
Liječenje asciminibom povezano je sa produženjem QT intervala povezanim
s izloženošću lijeku.
Korelacija između koncentracije asciminiba i procijenjene srednje
vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost za QT interval sa
Fridericijinom korekcijom (ΔQTcF) bila je ocijenjena kod 239 pacijenata
s Ph+ CML om ili Ph+ akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) koji su
primali asciminib u dozama koje su se kretale u rasponu od 10 do 280 mg
dva puta na dan i 80 do 200 mg jednom dnevno. Procijenjena srednja
vrijednost ΔQTcF bila je 3,35 ms (gornja granica 90% CI: 4,43 ms) za
dozu asciminiba 40 mg dva puta na dan. Vidjeti dio 4.4.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ph+ CML-CP
Klinička efikasnost i bezbjednost asciminiba u liječenju pacijenata sa
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom u
hroničnoj fazi (Ph+ CML-CP) sa neuspješnim liječenjem ili intolerancijom
na dva ili više inhibitora tirozin kinaze bile su procijenjene u
multicentričnom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom otvorenom
kliničkom ispitivanju faze III pod nazivom ASCEMBL. Rezistencija na
poslednji TKI bila je definisana kao jedno od navedenog: neuspjelo
postizanje bilo hematološkog ili citogenetskog odgovora nakon 3 mjeseca;
BCR::ABL1 (po međunarodnoj skali; engl. International Scale, IS) > 10% 6
mjeseci nakon početka terapije ili kasnije; > 65% Ph+ metafaza 6 mjeseci
nakon početka terapije ili > 35% 12 mjeseci nakon početka terapije ili
kasnije; gubitak potpunog hematološkog odgovora (engl. complete
haematological response, CHR), djelimičnog citogenetskog odgovora (engl.
partial cytogenetic response, PCyR), potpunog citogenetskog odgovora
(engl. complete cytogenetic response, CCyR) ili velikog molekularnog
odgovora (engl. major molecular response, MMR) u bilo kom trenutku; nove
mutacije u BCR::ABL1 koje bi potencijalno mogle uzrokovati rezistenciju
na ispitivani lijek ili klonalnu evoluciju u Ph+ metafazama u bilo kom
trenutku. Intolerancija na poslednji TKI bila je definisana kao
nehematološke toksičnosti koje ne odgovaraju na optimalno zbrinjavanje,
ili kao hematološke toksičnosti koje se ponovno javljaju nakon smanjenja
doze na najnižu preporučenu dozu.
U ovom kliničkom ispitivanju ukupno 233 pacijenta su bila randomizovana
u odnosu 2:1 i stratifikovano prema statusu velikog citogenetskog
odgovora, MCyR, na početku liječenja za primanje ili asciminiba 40 mg
dva puta na dan (N=157) ili bosutiniba 500 mg jednom na dan (N=76).
Pacijenti za koje je poznato prisustvo mutacije T315I i/ili V299L u bilo
kom trenutku prije uključivanja u kliničko ispitivanje, nisu bili
uključeni u ASCEMBL. Pacijenti su nastavili liječenje dok nije došlo do
neprihvatljive toksičnosti ili neuspjeha liječenja.
Pacijente koji su imali Ph+ CML-CP činilo je 51,5% žena i 48,5%
muškaraca, sa medijanom starosti od 52 godine (raspon: 19 do 83 godine).
Od 233 pacijenta, 18,9% imalo je 65 ili više godina, dok je 2,6% imalo
75 ili više godina. Pacijenti su bili bijele rase (74,7%), Azijati
(14,2%) i crne rase (4,3%). Od 233 pacijenta, 80,7%, tj.18% imalo je
funkcionalno stanje 0, odnosno 1 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj
grupi (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Pacijenata koji
su prethodno primili 2, 3, 4, 5 ili više ranijih linija TKI bilo je,
redom, 48,1%, 31,3%, 14,6% i 6%.
Medijana trajanja randomizovanog liječenja bila je 156 nedjelja (raspon:
0,1 do 256,3 nedjelja) za pacijente koji su primali asciminib i 30,5
nedjelja (raspon: 1 do 239,3 nedjelja) za pacijente koji su primali
bosutinib.
Rezultati
Primarni parametar praćenja kliničkog ispitivanja bila je stopa MMR-a
nakon 24 nedjelje, a ključni sekundarni parametar praćenja bila je stopa
MMR-a nakon 96 nedjelja. MMR je definisan kao BCR::ABL1 IS odnos ≤0,1%.
Drugi sekundarni parametri praćenja bili su stope CCyR-a nakon 24 i 96
nedjelje, definisane kao nepostojanje Philadelphia pozitivnih metafaza u
koštanoj srži za najmanje 20 pregledanih metafaza.
Glavni ishodi efikasnosti kliničkog ispitivanja ASCEMBL sažeti su u
Tabeli 3.
Tabela 3 Rezultati efikasnosti kod pacijenata liječenih sa dva ili više
inhibitora tirozin kinaze (ASCEMBL)
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Asciminib | Bosutinib | Razlika (95% CI)¹ | p‑vrijednost |
| | | | | |
| | 40 mg | 500 mg | | |
| | | | | |
| | dva puta na dan | jednom na dan | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Stopa MMR‑a,% | N=157 | N=76 | 12,24 | 0,029² |
| (95% CI) nakon | | | | |
| 24 nedjelje | 25,48 | 13,16 | (2,19; 22,30) | |
| | | | | |
| | (18,87; 33,04) | (6,49; 22,87) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa MMR‑a,% | 37,58 | 15,79 | 21,74 | 0,001² |
| (95% CI) nakon | | | | |
| 96 nedjelja | (29,99; 45,65) | (8,43; 25,96) | (10,53; 32,95) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa CCyR‑a,% | N=103³ | N=62³ | 17,30 | Nije formalno |
| (95% CI) nakon | | | | ispitivano |
| 24 nedjelje | 40,78 | 24,19 | (3,62; 30,99) | |
| | | | | |
| | (31,20; 50,90) | (14,22; 36,74) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa CCyR‑a,% | 39,81 | 16,13 | 28,37 | Nije formalno |
| (95% CI) nakon | | | | ispitivano |
| 96 nedjelja | (30,29; 49,92) | (8,02; 27,67) | (10,3; 37,43) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ¹ Nakon prilagođavanja za početni status velikog citogenetskog odgovora |
| |
| ² Cochran‑Mantel‑Haenszel-ov dvostrani test stratifikovan prema početnom statusu velikog |
| citogenetskog odgovora |
| |
| ³ Analiza CCyR‑a zasnovana na pacijentima koji nisu bili u CCyR‑u na početku |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Jedino su primarni i ključni sekundarni parametar praćenja formalno
ispitivani za statističku značajnost prema protokolu.
U kliničkom ispitivanju ASCEMBL, 12,7% pacijenata liječenih asciminibom
i 13,2% pacijenata koji su primali bosutinib imalo je jednu ili više
mutacija u BCR::ABL1 detektovanih na početku. Kod pacijenata koji su
primali asciminib, bio je primijećen MMR nakon 24 nedjelje kod 35,3%
pacijenata sa bilo kojom mutacijom u BCR::ABL1, odnosno 24,8% pacijenata
bez ikakve mutacije u BCR::ABL1 na početku. Kod pacijenata koji su
primali bosutinib, MMR nakon 24 nedjelje bio je primećen kod 25%
pacijenata sa bilo kojom mutacijom, odnosno 11,1% pacijenata bez ikakve
mutacije na početku. Stopa MMR-a nakon 24 nedjelje kod pacijenata kod
kojih je randomizovano liječenje predstavljalo treću, četvrtu, ili petu
ili daljnju liniju TKI bila je, redom, 29,3%, 25% i 16,1% kod pacijenata
liječenih asciminibom i 20%, 13,8% i 0% kod pacijenata koji su primali
bosutinib.
Udio pacijenata koji su primali asciminib i održali MMR najmanje 120
nedjelja, prema Kaplan Meier-ovoj procjeni bio je 97% (95% CI: 88,6;
99,2).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Scemblix u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje CML-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi
u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Asciminib se brzo apsorbuje, pri čemu se medijana najviše koncentracije
u plazmi (T_(max)) postiže 2 do 3 sata nakon oralne primjene, neovisno o
dozi. Geometrijska sredina (geoCV%) Cmax i PIK_(tau) u stanju ravnoteže
je 793 ng/ml (49%), odnosno 5262 ng*h/ml (48%) nakon primjene asciminiba
u dozi od 40 mg dva puta na dan. PBPK modeli predviđaju da je apsorpcija
asciminiba približno 100%, dok je bioraspoloživost približno 73%.
Bioraspoloživost asciminiba može se smanjiti istovremenom primjenom
oralnih ljekova koji sadrže hidroksipropil-β ciklodekstrin kao pomoćnu
supstancu. Istovremena primjena više doza oralnog rastvora itrakonazola
koji sadrži hidroksipropil-β ciklodekstrin od ukupno 8 g po dozi sa
dozom asciminiba od 40 mg smanjila je vrijednost PIK_(inf) asciminiba za
40,2% kod zdravih ispitanika.
Efekat hrane
Uzimanje hrane smanjuje bioraspoloživost asciminiba, pri čemu obrok sa
visokim udjelom masti ima veći uticaj na farmakokinetiku asciminiba od
nemasnog obroka. PIK asciminiba se smanjuje za 62,3% uz obrok sa visokim
udjelom masti i za 30% uz nemasni obrok u poređenju sa gladovanjem
(vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije asciminiba u stanju dinamičke ravnoteže
iznosi 111 litara prema analizi populacione farmakokinetike. Asciminib
se uglavnom distribuira u plazmu, sa srednjom vrijednošću odnosa
koncentracije lijeka u krvi i plazmi od 0,58, nezavisno od doze na
osnovu in vitro podataka. Asciminib se 97,3% veže za proteine ljudske
plazme, nezavisno od doze.
Biotransformacija
Asciminib se prvenstveno metaboliše putem oksidacije posredovane enzimom
CYP3A4 i putem glukuronidacije posredovane enzimima UGT2B7 i UGT2B17.
Asciminib je glavna cirkulišuća komponenta u plazmi (92,7% primijenjene
doze).
Eliminacija
Asciminib se uglavnom eliminše putem fecesa, uz manji doprinos
eliminacije putem bubrega. Osamdeset, tj. 11% doze asciminiba pronađeno
je u fecesu, odnosno urinu zdravih ispitanika nakon oralne primjene
pojedinačne doze od 80 mg [¹⁴C] označenog asciminiba. Eliminacija
nepromenjenog asciminiba putem fecesa predstavlja 56,7% primijenjene
doze.
Asciminib se eliminiše izlučivanjem žuči putem proteina rezistencije
raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Ukupni klirens nakon oralne primjene (CL/F) asciminiba je 6,31 l/sat
nakon doze od 40 mg dva puta dnevno, na osnovu analize populacione
farmakokinetike. Poluvrijeme eliminacije asciminiba je između 7 i 15
sati pri dozi od 40 mg dva puta dnevno.
Linearnost/nelinearnost
Asciminib u stanju dinamičke ravnoteže pokazuje neznatno veće povećanje
izloženosti (PIK i C_(max)) od povećanja proporcionalnog povećanju doze,
za cijeli raspon doza od 10 do 200 mg primijenjenih jednom ili dva puta
na dan.
Geometrijska sredina odnosa akumulacije je približno dvostruka. Uslovi
dinamičke ravnoteže postižu se u roku od 3 dana pri dozi od 40 mg dva
puta na dan.
In vitro evaluacija potencijala interakcije sa ljekovima
Postoji nekoliko puteva metabolizma asciminiba, uključujući enzime
CYP3A4, UGT2B7 i UGT2B17, a izlučuje se putem žuči pomoću BCRP
transpotrera. Ljekovi koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4, UGT i/ili
BCRP puteve bi mogli promijeniti izloženost asciminibu.
CYP450 i UGT enzimi
In vitro, asciminib reverzibilno inhibiše CYP3A4/5, CYP2C9 i UGT1A1 pri
koncentracijama u plazmi koje se postižu dozom od 40 mg dva puta na dan.
Asciminib može da poveća izloženost ljekovima koji su supstrati CYP3A4/5
i CYP2C9 (vidjeti dio 4.5).
Transporteri
Asciminib je supstrat BCRP-a i P-glikoproteina.
Asciminib inhibira BCRP, P-glikoprotein i OATP1B sa Ki vrijednostima od
24, 22, odnosno 2 mikromola/l. Na osnovu PBPK modela, asciminib može da
poveća izloženost ljekovima koji su supstrati ovih transportera.
Posebne populacije
Uticaj godina, pola, rase i tjelesne mase
Na sistemsku izloženost asciminibu ne utiču pol, rasa ili tjelesna masa
u bilo kojoj klinički značajnoj mjeri.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedeno je posebno ispitivanje za oštećenje funkcije bubrega u koje
je bilo uključeno 6 ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (apsolutna
brzina glomerularne filtracije [aGFR] ≥ 90 ml/min) i 8 ispitanika sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza
(aGFR 15 to < 30 ml/min). Vrijednosti PIK_(inf) i C_(max) asciminiba su
povećane za 56%, odnosno 8% u ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega u poređenju sa pacijentima koji imaju normalnu funkciju bubrega,
nakon oralne primjene pojedinačne doze od 40 mg asciminiba (vidjeti dio
4.2). Modeli populacione farmakokinetike ukazuju na povećanje medijane
PIK_(0-24h) asciminiba u stanju dinamičke ravnoteže za 11,5% kod
ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, u
poređenju sa pacijentima koji imaju normalnu funkciju bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Sprovedeno je posebno ispitivanje za oštećenje funkcije jetre u koje je
bilo uključeno 8 ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, blagim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A vrijednost 5-6), umjerenim
oštećenjem jetre (Child-Pugh B vrijednost 7-9) ili teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh C vrijednost 10-15). Vrijednost PIK_(inf)
asciminiba povećana je za 22%, 3%, odnosno 66% u ispitanika sa blagim,
umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa
pacijentima koji imaju normalnu funkciju jetre, nakon oralne primjene
pojedinačne doze od 40 mg asciminiba (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednosna farmakologija
Umjereni kardiovaskularni efekti (povećana srčana frekvencija, snižen
sistolni pritisak, sniženi srednji arterijski pritisak i sniženi
arterijski pulsni pritisak) primijećeni su u in vivo ispitivanjima
kardiološke bezbjednosne primjene kod pasa, vjerovatno pri izloženostima
(PIK) koje su 12 puta veće od onih postignutih kod pacijenata pri
preporučenoj dozi (engl. recommended dose, RD) od 40 mg dva puta na dan.
Toksičnost ponovljenih doza
Efekti na pankreas (povećanje serumske amilaze i lipaze, lezije
acinarnih ćelija) pojavili su se kod pasa pri izloženostima (PIK) koje
su ispod onih postignutih kod pacijenata pri RD-u od 40 mg dva puta na
dan. Uočen je trend oporavka.
Povećanje enzima jetre i/ili bilirubina uočene su kod pacova, pasa i
majmuna. Histopatološke promjene jetre (centrilobularna hepatocitna
hipertrofija, blaga hiperplazija žučnih kanala, povećana nekroza
individualnih hepatocita i difuzna hepatocelularna hipertrofija)
primijećene su kod pacova i majmuna. Ove promjene su se javile pri
izloženostima (PIK) koje su ili bile ekvivalentne (pacovi) ili 12 do 18
puta (psi, odnosno majmuni) veće od onih postignutih kod pacijenata koji
primaju RD od 40 mg dva puta na dan. Ove promjene su u potpunosti bile
reverzibilne.
Efekti na hematopoetski sistem (smanjenje mase crvenih krvnih ćelija,
povećanje nivoa pigmenta slezine ili koštane srži i povećanje nivoa
retikulocita) bili su u skladu sa blagom i regenerativnom,
ekstravaskularnom hemolitičkom anemijom kod svih vrsta. Ove promjene su
se javile pri izloženostima (PIK) ili ekvivalentim (pacovi) ili 12 do 14
puta (psi, odnosno majmuni) većim od onih postignutih kod pacijenata pri
RD-u od 40 mg dva puta na dan. Ove promjene su bile u potpunosti
reverzibilne.
Minimalna hipertrofija/hiperplazija sluzokože (povećanje debljine
sluzokože s učestalim produženjem resa) bila je prisutna u duodenumu
pacova pri izloženostima (PIK) koje su bile 30 puta veće od onih koje se
postižu kod pacijenata koji primaju preporučenu dozu od 40 mg dva puta
na dan. Ova promjena je bila u potpunosti reverzibilna.
Minimalna ili blaga hipertrofija nadbubrežne žlezde i blaga do umjerena
smanjena vakuolacija u fascikulatnoj zoni javile su se pri izloženostima
(PIK) koje su bile ili ekvivalentne (u majmuna) ili 19 puta (pacovi)
veće od onih postignutih kod pacijenata koji primaju RD od 40 mg dva
puta na dan. Ove promjene su bile u potpunosti reverzibilne.
Karcinogenost i mutagenost
Asciminib nije imao mutageni, klastogeni ili aneugeni potencijal in
vitro ni in vivo.
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti sprovedenom na pacovima,
ne‑neoplastične proliferativne promjene koje se sastoje od hiperplazije
Sertolijevih ćelija u jajnicima, su uočene kod ženki pri dozama jednakim
ili višim od 30 mg/kg/dan. Benigni tumori Sertolijevih ćelija u
jajnicima su uočeni kod ženki pacova pri najvišoj dozi od 66 mg/kg/dan.
Izloženosti asciminibu prema PIK‑u kod ženki pacova pri dozi od
66 mg/kg/dan su bile 8 puta više od onih postignutih kod pacijenata koji
su primali dozu od 40 mg dvaput dnevno.
Klinički značaj ovih nalaza trenutno nije poznat.
Reproduktivna toksičnost
Studije reproduktivne toksičnosti kod životinja na skotnim pacovima i
kunićima pokazala su da je oralna primjena asciminiba tokom organogeneze
indukovala embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost.
U ispitivanjima embriofetalne razvojne toksičnosti primijećeno je blago
povećanje malformacija fetusa (anasarka i srčane malformacije) kao i
povećane visceralne i skeletne varijante kod pacova. Povećana incidenca
resorpcije koja ukazuje na embriofetalni mortalitet i niska incidenca
srčanih malformacija koja ukazuje na teratogenost primijećene su kod
kunića. Kod pacova, pri fetalnom nivou izloženosti pri kojoj nije
primijećen štetan uticaj (engl. no observed adverse effect level, NOAEL)
od 25 mg/kg/dan, izloženosti (PIK) su bile ekvivalentne onima
postignutim kod pacijenata pri RD od 40 mg dva puta na dan. Kod kunića,
uz fetalni NOAEL od 15 mg/kg/dan, izloženosti (PIK) su bile ekvivalentne
onima postignutim kod pacijenata pri RD od 40 mg dva puta na dan.
U studiji plodnosti kod pacova, asciminib nije uticao na reproduktivnu
funkciju mužjaka i ženki pacova. Blagi efekat na motilitet sperme i broj
spermatozoida mužjaka bio je primijećen pri dozama od 200 mg/kg/dan,
vjerovatno pri izloženostima (PIK) koje su 19 puta veće od onih
postignutih kod pacijenata pri RD od 40 mg dva puta na dan.
Studija pre- i postnatalne razvojne toksičnosti nije sprovedena.
Fototoksičnost
Kod miševa je asciminib pokazao fototoksične efekte zavisne od dozi
počev od 200 mg/kg/dan. Pri NOAEL od 60 mg/kg/dan, izloženost prema
C_(max) u plazmi bila je 15 puta veća od izloženosti kod pacijenata koji
su primali RD od 40 mg dva puta na dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Scemblix, 20 mg, film tablete i Scemblix, 40 mg, film tablete
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Hidroksipropil celuloza
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Polivinil alkohol (E1203)
Titan dioksid (E171)
Magnezijum stearat
Talk (E533b)
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Lecitin (E322)
Ksantan guma (E415)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Samo Scemblix, 20 mg, film tablete
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Samo Scemblix, 40 mg, film tablete
Gvožđe oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PCTFE/PVC-aluminijumski blister sa 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 6 blistera i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Scemblix, film tableta, 60 x 20 mg: 2030/23/4122 - 7881
Scemblix, film tableta, 60 x 40 mg: 2030/23/4123 - 7882
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
06.11.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Scemblix, 20 mg, film tableta
Scemblix, 40 mg, film tableta
INN: asciminib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Scemblix, 20 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 21,62 mg asciminib hidrohlorida, što odgovara
20 mg asciminiba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 43 mg laktoze, monohidrata.
Scemblix, 40 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 43,24 mg asciminib hidrohlorida, što odgovara
40 mg asciminiba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 86 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Scemblix, 20 mg, film tablete
Svijetlo žuta, okrugla, bikonveksna film tableta zakošenih ivica,
prečnika veličine oko 6 mm, sa utisnutim logom sa jedne strane i „20“ sa
druge strane.
Scemblix, 40 mg, film tablete
Ljubičasto bijela, okrugla, bikonveksna film tableta zakošenih ivica,
prečnika veličine oko 8 mm, sa utisnutim logom sa jedne strane i „40“ sa
druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Scemblix je indikovan za liječenje odraslih sa
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom u
hroničnoj fazi (Ph+ CML-CP) koji su prethodno liječeni sa dva ili više
inhibitora tirozin kinaze (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i
liječenju pacijenata sa leukemijom.
Doziranje
Preporučena doza je 40 mg dva puta na dan u razmacima od približno 12
sati.
Propuštena doza
Ako je od propuštene doze prošlo manje od 6 sati, potrebno je uzeti
propuštenu dozu, a sljedeću dozu nakon toga uzeti prema rasporedu.
Ako je od propuštene doze prošlo više od oko 6 sati, potrebno je
preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu uzeti prema rasporedu.
Trajanje liječenja
Liječenje asciminibom treba nastaviti sve dok se primjećuje klinička
korist, ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija
Početna doza je 40 mg dva puta na dan, dok je smanjena doza 20 mg dva
puta na dan. Doza može da se prilagodi prema individualnoj bezbjednosti
i podnošljivosti kao što je navedeno u Tabeli 1. Asciminib treba trajno
prekinuti kod pacijenata koji ne podnose dnevnu dozu od 20 mg dva puta
na dan.
Tabela 1 Prilagođavanje doze asciminiba zbog neželjenih reakcija na
lijek
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Neželjena reakcija | Prilagođavanje doze |
+:====================================+:===========================================+
| Trombocitopenija i/ili neutropenija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| ABN <1.0 x 10⁹/l i/ili broj | Privremeno prekinuti primjenu asciminiba |
| trombocita <50 x 10⁹/l | do povratka vrijednosti ABN ≥1 x 10⁹/l |
| | i/ili broja trombocita ≥50 x 10⁹/l. |
| | |
| | Ako dođe do poboljšanja: |
| | |
| | - u toku 2 nedjelje: nastaviti sa početnom |
| | dozom. |
| | |
| | - nakon više od nedjelje: nastaviti sa |
| | smanjenom dozom. |
| | |
| | U slučaju rekurentne teške |
| | trombocitopenije i/ili neutropenije, |
| | privremeno prekinuti liječenje asciminibom |
| | do poboljšanja ABN ≥1 x 10⁹/l i broja |
| | trombocita ≥50 x 10⁹/l, a zatim nastaviti |
| | sa smanjenom dozom. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Asimptomatski povišene vrijednosti amilaze i/ili lipaze |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Porast >2.0 x GGN | Privremeno prekinuti primjenu asciminiba |
| | do poboljšanja na <1.5 x GGN. |
| | |
| | - Ako dođe do poboljšanja: nastaviti sa |
| | smanjenom dozom. Ako se događaji ponovno |
| | jave sa smanjenom dozom, trajno |
| | prekinuti liječenje. |
| | |
| | - Ako ne dođe do poboljšanja: trajno |
| | prekinuti liječenje. Uraditi |
| | dijagnostičke preglede da bi se |
| | isključio pankreatitis. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nehematološke neželjene reakcije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Neželjene reakcije gradusa 3 ili | Privremeno prekinuti liječenje asciminibom |
| većeg¹ | do oporavka na gradus 1 ili niži. |
| | |
| | - Ako dođe do poboljšanja: nastaviti sa |
| | smanjenom dozom. |
| | |
| | - Ako ne dođe do poboljšanja: trajno |
| | prekinuti liječenje. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| ABN: apsolutni broj neutrofila; GGN: gornja granica normalnih vrijednosti |
| |
| ¹Prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog |
| instituta za karcinom, (engl. National Cancer Institute Common Terminology |
| Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) v 4.03. |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starosti od 65 i više godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Scemblix kod djece uzrasta do 18 godina
nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Scemblix je namijenjen za oralnu upotrebu. Film tablete treba
progutati cijele uz čašu vode, ne smiju se lomiti, drobiti ili žvakati.
Tablete treba uzimati oralno, bez hrane. Uzimanje hrane treba
izbjegavati najmanje 2 sata prije i 1 sat nakon uzimanja asciminiba
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Kod pacijenata koji su uzimali asciminib javile su se trombocitopenija,
neutropenija i anemija. Teška (NCI CTCAE 3. ili 4. stadijum)
trombocitopenija i neutropenija zabilježene su tokom liječenja
asciminibom (vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija je uopšteno bila
reverzibilna i zbrinuta privremenim prekidom liječenja. Kompletnu krvnu
sliku potrebno je uraditi svake dvije nedjelje tokom prva 3 mjeseca
liječenja, a zatim jednom mjesečno ili kako je klinički indikovano.
Pacijente je potrebno pratiti na znake i simptome mijelosupresije.
Prema težini trombocitopenije i/ili neutropenije dozu je potrebno
privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je opisano u
Tabeli 1 (vidjeti dio 4.2).
Toksičnost za pankreas
Pankreatitis i asimptomatski povišene vrijednosti lipaze i amilaze u
serumu, uključujući teške reakcije, javili su se kod pacijenata koji su
primali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Nivo lipaze i amilaze u serumu potrebno je procjenjivati svakih mjesec
dana tokom liječenja asciminibom, ili kako je klinički indikovano.
Pacijente je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma
toksičnosti za pankreas. Potrebno je učestalije praćenje kod pacijenata
sa pankreatitisom u anamnezi. Ako su povišenja vrijednosti lipaze i
amilaze u serumu popraćena abdominalnim simptomima, liječenje je
potrebno privremeno prekinuti te razmotriti odgovarajuće dijagnostičke
preglede kako bi se isključio pankreatitis (vidjeti dio 4.2).
Na osnovu težine povišenja vrijednosti lipaze i amilaze u serumu dozu je
potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je
opisano u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.2).
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala zabilježeno je kod pacijenata koji su uzimali
asciminib (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se da se uradi elektrokardiogram prije početka liječenja
asciminibom i da se prati u toku liječenja kako je klinički indikovano.
Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju je potrebno korigovati prije primjene
asciminiba i pratiti je u toku liječenja kako je klinički indikovano.
Potreban je oprez kod istovremene primjene asciminiba sa ljekovima za
koje je poznat rizik od torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i
5.1).
Hipertenzija
Hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju, zabilježena je kod
pacijenata koji su uzimali asciminib (vidjeti dio 4.8).
Hipertenziju i ostale kardiovaskularne faktore rizika potrebno je
redovno pratiti i zbrinjavati koristeći standardnu terapiju tokom
liječenja asciminibom.
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) zabilježena je kod pacijenata
koji su hronični nosioci virusa nakon primjene drugih inhibitora
BCR::ABL1 tirozin kinaze (TKIs). Pacijente je potrebno testirati na
infekciju HBV-om prije početka liječenja asciminibom. Nosioce virusa HBV
kojima je potrebno liječenje asciminibom treba pažljivo pratiti na znake
i simptome aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije.
Ekscipijensi
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da
koriste ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj film
tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi sa poznatim rizikom od torsades de pointes
Potreban je oprez tokom istovremene primjene asciminiba i ljekova sa
poznatim rizikom od torsades de pointes, uključujući, između ostalih,
bepridil, hlorokin, klaritromicin, halofantrin, haloperidol, metadon,
moksifloksacin ili pimozid (vidjeti dio 5.1).
Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju asciminiba u plazmi
Snažni induktori CYP3A4
Istovremena primjena snažnog induktora CYP3A4 (rifampicin) smanjila je
vrijednost PIK_(inf) asciminiba za 15% i povećala C_(max) za 9% kod
zdravih ispitanik koji su primili jednokratnu dozu asciminiba od 40 mg.
Potreban je oprez tokom istovremene primjene asciminiba sa snažnim
induktorima CYP3A4, između ostalih uključujući karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin ili kantarion (Hypericum perforatum), koji mogu
dovesti do smanjenja efikasnosti asciminiba.
Ljekovi kojima asciminib može promijeniti koncentraciju u plazmi
Supstrati CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom
Istovremena primjena asciminiba sa supstratom CYP3A4 (midazolam)
povećala je vrijednost PIK_(inf) midazolama za 28% i C_(max) za 11% kod
zdravih ispitanika koji su primali asciminib 40 mg dva puta na dan.
Potreban je oprez tokom istovremene primjene asciminiba sa supstratima
CYP3A4 za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući,
između ostalih, supstrate CYP3A4 fentanil, alfentanil, dihidroergotamin
ili ergotamin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze
asciminiba.
Supstrati CYP2C9
Istovremena primjena asciminiba sa supstratom CYP2C9 (varfarin) povećala
je vrijednost PIK_(inf) S varfarina za 41% i C_(max) za 8% kod zdravih
ispitanika koji su primali asciminib 40 mg dva puta na dan.
Potreban je oprez tokom istovremene primjene asciminiba sa supstratima
CYP2C9 za koje je poznato da imaju uski terapijski indeks, uključujući,
između ostalih, fenitoin ili varfarin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno
prilagođavanje doze asciminiba.
Supstrati OATP1B, BCRP‑a ili supstrati oba transportera
Na osnovu fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog (engl.
physiologically-based pharmacokinetic PBPK) modelovanja, potreban je
oprez u toku istovremene primjene asciminiba sa supstratima OATP1B,
BCRP‑a ili oba transportera, uključujući, između ostalih, sulfasalazin,
metotreksat, pravastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin i
simvastatin. Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcije ljekova.
Supstrati P-gp sa uskim terapijskim indeksom
Na osnovu PBPK modelovanja, potreban je oprez tokom istovremene primjene
asciminiba sa supstratima P glikoproteina (P-gp) za koje je poznato da
imaju uski terapijski indeks, uključujući, između ostalih, digoksin,
dabigatran i kolhicin (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavanje
doze asciminiba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Prije početka liječenja asciminibom potrebno je da se provjeri status
trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.
Seksualno aktivne žene u reproduktivnom periodu treba da koriste
efektivnu kontracepciju (metode koje imaju stopu manju od 1% trudnoće)
za vrijeme liječenja asciminibom i još najmanje 3 dana nakon prestanka
primjene lijeka.
Plodnost
Nema podataka o efektima asciminiba na plodnost kod ljudi. U
ispitivanjima plodnosti kod pacova, asciminib nije uticao na
reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki pacova. Međutim, uočeni su
neželjeni efekti na pokretljivost i broj spermatozoida pacova pri dozama
od 200 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.3). Značaj za ljude je nepoznat.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni asciminiba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se upotreba asciminiba
tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
kontracepciju. Pacijentkinju je potrebno upoznati sa mogućim rizikom za
fetus ako se asciminib uzima tokom trudnoće ili ako pacijentkinja
zatrudni dok uzima asciminib.
Dojenje
Nije poznato da li se asciminib/metaboliti izlučuje u majčino mlijeko.
Nema podataka o efektima asciminiba na dojeno novorođenče/dojenče ili na
laktaciju. Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih dejstava kod dojenog
novorođenčeta/dojenčeta, dojenje treba prekinuti tokom liječenja i još
najmanje 3 dana nakon prestanka primjene asciminiba.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Asciminib ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, preporučuje se da se pacijenti
sa vrtoglavicom, umorom ili drugim neželjenim efektima (vidjeti dio 4.8)
koji mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama uzdrže od tih aktivnostima sve dok traju ti neželjeni efekti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (incidenca ≥ 20%) kod
pacijenata koji su primali asciminib bile su bolovi u mišićno-koštanom
sistemu (38,8%), infekcije gornjih disajnih puteva (29,5%), zamor
(28,9%), trombocitopenija (28,1%), glavobolja (26,4%), artralgija
(24,4%), povećanje enzima pankreasa (23%), dijareja (22,5%), bol u
abdomenu (22,2%), osip (21,6%), hipertenzija (20,8%) i mučnina (20,8%).
Najčešće neželjene reakcije ≥ gradus 3 (incidenca ≥ 5%) kod pacijenata
koji su primali asciminib bile su trombocitopenija (18,5%), neutropenija
(15,7%), povećanje enzima pankreasa (12,9%), hipertenzija (11,2%) i
anemija (5,3%).
Ozbiljne neželjene reakcije javile su se kod 13,2% pacijenata koji su
primali asciminib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (incidenca ≥ 1%)
bile su pleuralni izliv (2,5%), infekcije donjih disajnih puteva (2,2%),
trombocitopenija (1,7%), pireksija (1,4%), pankreatitis (1,1%), bol u
abdomenu (1,1%), nekardijalna bol u grudima (1,1%) i povraćanje (1,1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ukupni bezbjednosni profil asciminiba procijenjen je kod 356 pacijenata
sa Ph+ CML om u hroničnoj (engl. chronic phase, CP) i ubrzanoj fazi
(engl. accelerated phase, AP) u pivotalnom ispitivanju faze III pod
nazivom A2301 (ASCEMBL) i ispitivanju faze I pod nazivom X2101. U
ispitivanju ASCEMBL pacijenti su primali asciminib kao monoterapiju u
dozi od 40 mg dva puta na dan. U ispitivanju X2101 pacijenti su primali
asciminib kao monoterapiju u dozama u rasponu od 10 do 200 mg dva puta
na dan i 80 do 200 mg jednom na dan. U objedinjenom skupu podataka,
medijana trajanja izloženosti asciminibu bila je 167 nedjelja (raspon:
0,1 do 439 nedjelje).
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja (Tabela 2) navedene su prema
MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa,
neželjene reakcije su poređane po učestalosti, pri čemu su najučestalije
neželjene reakcije navedene prve. Unutar svake kategorije učestalosti
neželjene reakcije prikazane su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz
to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na
lijek zasniva se na sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥
1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥1/10 000 do
< 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000).
Tabela 2 Neželjene reakcije primijećene uz asciminib u kliničkim
ispitivanjima
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Kategorija učestalosti | Neželjena reakcija |
+:========================+:========================+:==================================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Infekcija gornjih disajnih |
| | | puteva¹ |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Infekcija donjih disajnih |
| | | puteva², grip |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Trombocitopenija³, neutropenija⁴, |
| limfnog sistema | | anemija⁵ |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | Febrilna neutropenija, |
| | | pancitopenija |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Preosjetljivost |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma često | Dislipidemija⁶ |
| i ishrane | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Smanjeni apetit, hiperglikemija |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja, vrtoglavica |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Suvo oko, zamagljeni vid |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Često | Palpitacije |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Hipertenzija⁷ |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma često | Dispneja, kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Pleuralni izliv, nekardijalni bol |
| | | u grudima |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povećanje enzima pankreasa⁸, |
| poremećaji | | povraćanje, proliv, mučnina, bol |
| | | u abdomenu⁹ |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Pankreatitis¹⁰ |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Povećanje enzima jetre¹¹ |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Povećanje bilirubina u krvi¹² |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Osip¹³, pruritus |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Često | Urtikarija |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Mišićno‑koštani bol¹⁴, artralgija |
| mišićno‑koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaju i | Veoma često | Umor¹⁵, edem¹⁶, pireksija¹⁷ |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Ispitivanja | Često | Produženje QT intervala na |
| | | elektrokardiogramu povećanje |
| | | kreatin fosfokinaze u krvi |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| ¹ Infekcija gornjih disajnih puteva uključuje: infekciju gornjih disajnih puteva, |
| nazofaringitis, faringitis i rinitis. |
| |
| ² Infekcija donjih disajnih puteva uključuje: pneumoniju, bronhitis i |
| traheobronhitis. |
| |
| ³ Trombocitopenija uključuje: trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita. |
| |
| ⁴ Neutropenija uključuje: neutropeniju i smanjeni broj neutrofila. |
| |
| ⁵ Anemija uključuje: anemiju, sniženje hemoglobina i normocitnu anemiju. |
| |
| ⁶ Dislipidemija uključuje: hipertrigliceridemiju, povećanje holesterola u krvi, |
| hiperholesterolemiju, povećanje triglicerida u krvi, hiperlipidemiju i dislipidemiju. |
| |
| ⁷ Hipertenzija uključuje: hipertenziju i povišeni krvni pritisak. |
| |
| ⁸ Povećanje enzima pankreasa uključuje: povećanje lipaze, povećanje amilaze i |
| hiperlipazemiju. |
| |
| ⁹ Bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena. |
| |
| ¹⁰ Pankreatitis uključuje: pankreatitis i akutni pankreatitis. |
| |
| ¹¹ Povećanje enzima jetre uključuje: povećanje alanin aminotransferaze, povećanje |
| aspartat aminotransferaze, povećanje gama‑glutamiltransferaze, povećanje transaminaza |
| i hipertransaminazemiju. |
| |
| ¹² Povećanje bilirubina u krvi uključuju: povećanje bilirubina u krvi, povećanje |
| konjugovanog bilirubina i hiperbilirubinemiju. |
| |
| ¹³ Osip uključuje: osip i makulopapularni osip i pruritusni osip. |
| |
| ¹⁴ Mišićno‑koštani bol uključuje: bol u ekstremitetima, bol u leđima, mijalgiju, bol |
| u kostima, mišićno‑koštani bol u vratu, bol u mišićima i kostima grudi i nelagodnost |
| u mišićno‑koštanom sistemu. |
| |
| ¹⁵ Umor uključuje: umor i asteniju. |
| |
| ¹⁶ Edem uključuje: edem i periferni edem. |
| |
| ¹⁷ Pireksija uključuje: pireksiju i povišenu tjelesnu temperaturu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcjia
Mijelosupresija
Trombocitopenija se javila kod 28,1% pacijenata koji su primali
asciminib, pri čemu su neželjene reakcije gradusa 3 i 4 zabilježene u
6,7%, tj. 11,8%. Kod pacijenata sa trombocitopenijom ≥ gradus 3,
medijana vremena do prve pojave neželjene reakcije bila je 6,14 nedjelja
(raspon: 0,14 do 64,14 nedjelje), sa medijanom trajanja do pojave bilo
koje neželjene reakcije od 2 nedjelje (95% CI, raspon: 1,43 do 2
nedjelja). 2,5% pacijenata koji su primali asciminib trajno je prekinulo
liječenje zbog trombocitopenije, dok je liječenje asciminibom privremeno
prekinuto kod 12,4% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Neutropenija se javila kod 19,7% pacijenata koji su primali asciminib,
pri čemu su neželjene reakcije gradusa 3 i 4 zabilježene u 7,3%, tj.
8,4%. Kod pacijenata sa neutropenijom ≥ gradus 3, medijana vremena do
prve pojave neželjene reakcije bila je 6,14 nedjelja (raspon: 0,14 do
180,1 nedjelja), sa medijanom trajanja do pojave bilo koje neželjene
reakcije od 2 nedjelje (95% CI, raspon: 1,43 do 2,14 nedjelja). Zbog
neutropenije je 1,7% pacijenata koji su primali asciminib trajno
prekinulo liječenje, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto
kod 9,3% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Anemija se javila kod 13,2% pacijenata koji su primali asciminib, pri
čemu su se neželjene reakcije gradusa 3 javile kod 5,3% pacijenata. Kod
pacijenata sa anemijom ≥ gradus 3, medijana vremena do prve pojave
neželjene reakcije bila je 30,43 nedjelja (raspon: 0,43 do 207
nedjelja), sa medijanom trajanja o pojave bilo koje neželjene reakcije
od 0,86 nedjelje (95% CI, raspon: 0,29 do 1,71 nedjelja). Liječenje
asciminibom privremeno je prekinuto kod 0,6% pacijenata zbog neželjene
reakcije.
Toksičnost za pankreas
Pankreatitis se javio kod 2,5% pacijenata koji su primali asciminib, pri
čemu su se neželjene reakcije gradusa 3 javile kod 1,1% pacijenata. Sve
te neželjene reakcije javile su se u ispitivanju faze I (X2101). 0,6%
pacijenata koji su primali asciminib trajno je prekinulo liječenje zbog
pankreatitisa, dok je liječenje asciminibom privremeno prekinuto kod
1,4% pacijenata zbog neželjene reakcije. Asimptomatska povećanja lipaze
i amilaze u serumu javila su se kod 23% pacijenata koji su primali
asciminib, pri čemu su se neželjene reakcije gradusa 3 i 4 javile kod
10,4%, tj. 2,5% pacijenta. Kod pacijenata sa povećanjem enzima
pankreasa, liječenje asciminibom trajno je prekinuto kod 2,2% pacijenta
zbog neželjene reakcije.
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala na elektrokardiogramu javilo se kod 1,1%
pacijenata koji su primali asciminib. U kliničkom ispitivanju ASCEMBL,
jedan pacijent je imao produženi QTcF veći od 500 milisekundi (ms)
zajedno sa produženjem QTcF za više od 60 ms u odnosu na početnu
vrijednost, a jedan pacijent je imao produženi QTcF sa produženjem za
više od 60 ms QTcF u odnosu na početnu vrijednost.
Hipertenzija
Hipertenzija se javila kod 20.8% pacijenata koji su primali asciminib,
pri čemu su neželjene reakcije gradusa 3 i 4 prijavljene kod 11%, tj.
0,3% pacijenta. Kod pacijenata sa hipertenzijom ≥ gradus 3, medijana
vremena do prve pojave neželjene reakcije bila je 29,21 nedjelja
(raspon: 0,4 do 365 nedjelja). Liječenje asciminibom privremeno je
prekinuto kod 0,8% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Odstupanja laboratorijskih vrijednosti
Smanjenje fosfata javilo se kao odstupanje laboratorijskih vrijednosti
kod 17,9% (svi gradusi) i 7,1% (gradus 3/4) od 156 pacijenata koji su
primali asciminib u dozi od 40 mg dva puta na dan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima asciminib se primjenjivao u dozama do 280 mg
dva puta na dan bez dokaza povećane toksičnosti.
U slučajevima sumnje na predoziranje potrebno je započeti opšte
suportivne mjere i simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EA06
Mehanizam dejstva
Asciminib je snažan inhibitor ABL/BCR::ABL1 tirozin kinaze. Asciminib
inhibira aktivnost kinaze ABL1 fuzijskog proteina BCR::ABL1 ciljajući
miristoilni džep ABL-a.
Farmakodinamski efekti
In vitro, asciminib inhibira aktivnost ABL1 tirozin kinaze pri srednjim
vrijednostima IC₅₀ ispod 3 nanomola/l. U ćelijama karcinoma dobijenim od
pacijenata, asciminib specifično inhibiše proliferaciju ćelija koje nose
BCR::ABL1 sa vrijednostima IC₅₀ između 1 i 25 nanomola/l. U
biotehnološki obrađenim ćelijama koje eksprimiraju ili divlji tip ili
T315I mutirani oblik BCR::ABL1, asciminib inhibira rast ćelija sa
srednjim vrijednostima IC₅₀ od 0,61 ± 0,21, tj. 7,64 ± 3,22 nanomola/l.
U mišjim modelima ksenografta CML-a, asciminib je zavisno od doze
inhibirao rast tumora koji su nosili ili divlji tip ili T315I mutirani
oblik BCR::ABL1, a regresija tumora primijećena je pri dozama iznad 7,5
mg/kg, odnosno 30 mg/kg dva puta na dan.
Elektrofiziologija srca
Liječenje asciminibom povezano je sa produženjem QT intervala povezanim
s izloženošću lijeku.
Korelacija između koncentracije asciminiba i procijenjene srednje
vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost za QT interval sa
Fridericijinom korekcijom (ΔQTcF) bila je ocijenjena kod 239 pacijenata
s Ph+ CML om ili Ph+ akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) koji su
primali asciminib u dozama koje su se kretale u rasponu od 10 do 280 mg
dva puta na dan i 80 do 200 mg jednom dnevno. Procijenjena srednja
vrijednost ΔQTcF bila je 3,35 ms (gornja granica 90% CI: 4,43 ms) za
dozu asciminiba 40 mg dva puta na dan. Vidjeti dio 4.4.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ph+ CML-CP
Klinička efikasnost i bezbjednost asciminiba u liječenju pacijenata sa
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom u
hroničnoj fazi (Ph+ CML-CP) sa neuspješnim liječenjem ili intolerancijom
na dva ili više inhibitora tirozin kinaze bile su procijenjene u
multicentričnom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom otvorenom
kliničkom ispitivanju faze III pod nazivom ASCEMBL. Rezistencija na
poslednji TKI bila je definisana kao jedno od navedenog: neuspjelo
postizanje bilo hematološkog ili citogenetskog odgovora nakon 3 mjeseca;
BCR::ABL1 (po međunarodnoj skali; engl. International Scale, IS) > 10% 6
mjeseci nakon početka terapije ili kasnije; > 65% Ph+ metafaza 6 mjeseci
nakon početka terapije ili > 35% 12 mjeseci nakon početka terapije ili
kasnije; gubitak potpunog hematološkog odgovora (engl. complete
haematological response, CHR), djelimičnog citogenetskog odgovora (engl.
partial cytogenetic response, PCyR), potpunog citogenetskog odgovora
(engl. complete cytogenetic response, CCyR) ili velikog molekularnog
odgovora (engl. major molecular response, MMR) u bilo kom trenutku; nove
mutacije u BCR::ABL1 koje bi potencijalno mogle uzrokovati rezistenciju
na ispitivani lijek ili klonalnu evoluciju u Ph+ metafazama u bilo kom
trenutku. Intolerancija na poslednji TKI bila je definisana kao
nehematološke toksičnosti koje ne odgovaraju na optimalno zbrinjavanje,
ili kao hematološke toksičnosti koje se ponovno javljaju nakon smanjenja
doze na najnižu preporučenu dozu.
U ovom kliničkom ispitivanju ukupno 233 pacijenta su bila randomizovana
u odnosu 2:1 i stratifikovano prema statusu velikog citogenetskog
odgovora, MCyR, na početku liječenja za primanje ili asciminiba 40 mg
dva puta na dan (N=157) ili bosutiniba 500 mg jednom na dan (N=76).
Pacijenti za koje je poznato prisustvo mutacije T315I i/ili V299L u bilo
kom trenutku prije uključivanja u kliničko ispitivanje, nisu bili
uključeni u ASCEMBL. Pacijenti su nastavili liječenje dok nije došlo do
neprihvatljive toksičnosti ili neuspjeha liječenja.
Pacijente koji su imali Ph+ CML-CP činilo je 51,5% žena i 48,5%
muškaraca, sa medijanom starosti od 52 godine (raspon: 19 do 83 godine).
Od 233 pacijenta, 18,9% imalo je 65 ili više godina, dok je 2,6% imalo
75 ili više godina. Pacijenti su bili bijele rase (74,7%), Azijati
(14,2%) i crne rase (4,3%). Od 233 pacijenta, 80,7%, tj.18% imalo je
funkcionalno stanje 0, odnosno 1 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj
grupi (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Pacijenata koji
su prethodno primili 2, 3, 4, 5 ili više ranijih linija TKI bilo je,
redom, 48,1%, 31,3%, 14,6% i 6%.
Medijana trajanja randomizovanog liječenja bila je 156 nedjelja (raspon:
0,1 do 256,3 nedjelja) za pacijente koji su primali asciminib i 30,5
nedjelja (raspon: 1 do 239,3 nedjelja) za pacijente koji su primali
bosutinib.
Rezultati
Primarni parametar praćenja kliničkog ispitivanja bila je stopa MMR-a
nakon 24 nedjelje, a ključni sekundarni parametar praćenja bila je stopa
MMR-a nakon 96 nedjelja. MMR je definisan kao BCR::ABL1 IS odnos ≤0,1%.
Drugi sekundarni parametri praćenja bili su stope CCyR-a nakon 24 i 96
nedjelje, definisane kao nepostojanje Philadelphia pozitivnih metafaza u
koštanoj srži za najmanje 20 pregledanih metafaza.
Glavni ishodi efikasnosti kliničkog ispitivanja ASCEMBL sažeti su u
Tabeli 3.
Tabela 3 Rezultati efikasnosti kod pacijenata liječenih sa dva ili više
inhibitora tirozin kinaze (ASCEMBL)
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Asciminib | Bosutinib | Razlika (95% CI)¹ | p‑vrijednost |
| | | | | |
| | 40 mg | 500 mg | | |
| | | | | |
| | dva puta na dan | jednom na dan | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Stopa MMR‑a,% | N=157 | N=76 | 12,24 | 0,029² |
| (95% CI) nakon | | | | |
| 24 nedjelje | 25,48 | 13,16 | (2,19; 22,30) | |
| | | | | |
| | (18,87; 33,04) | (6,49; 22,87) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa MMR‑a,% | 37,58 | 15,79 | 21,74 | 0,001² |
| (95% CI) nakon | | | | |
| 96 nedjelja | (29,99; 45,65) | (8,43; 25,96) | (10,53; 32,95) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa CCyR‑a,% | N=103³ | N=62³ | 17,30 | Nije formalno |
| (95% CI) nakon | | | | ispitivano |
| 24 nedjelje | 40,78 | 24,19 | (3,62; 30,99) | |
| | | | | |
| | (31,20; 50,90) | (14,22; 36,74) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa CCyR‑a,% | 39,81 | 16,13 | 28,37 | Nije formalno |
| (95% CI) nakon | | | | ispitivano |
| 96 nedjelja | (30,29; 49,92) | (8,02; 27,67) | (10,3; 37,43) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ¹ Nakon prilagođavanja za početni status velikog citogenetskog odgovora |
| |
| ² Cochran‑Mantel‑Haenszel-ov dvostrani test stratifikovan prema početnom statusu velikog |
| citogenetskog odgovora |
| |
| ³ Analiza CCyR‑a zasnovana na pacijentima koji nisu bili u CCyR‑u na početku |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Jedino su primarni i ključni sekundarni parametar praćenja formalno
ispitivani za statističku značajnost prema protokolu.
U kliničkom ispitivanju ASCEMBL, 12,7% pacijenata liječenih asciminibom
i 13,2% pacijenata koji su primali bosutinib imalo je jednu ili više
mutacija u BCR::ABL1 detektovanih na početku. Kod pacijenata koji su
primali asciminib, bio je primijećen MMR nakon 24 nedjelje kod 35,3%
pacijenata sa bilo kojom mutacijom u BCR::ABL1, odnosno 24,8% pacijenata
bez ikakve mutacije u BCR::ABL1 na početku. Kod pacijenata koji su
primali bosutinib, MMR nakon 24 nedjelje bio je primećen kod 25%
pacijenata sa bilo kojom mutacijom, odnosno 11,1% pacijenata bez ikakve
mutacije na početku. Stopa MMR-a nakon 24 nedjelje kod pacijenata kod
kojih je randomizovano liječenje predstavljalo treću, četvrtu, ili petu
ili daljnju liniju TKI bila je, redom, 29,3%, 25% i 16,1% kod pacijenata
liječenih asciminibom i 20%, 13,8% i 0% kod pacijenata koji su primali
bosutinib.
Udio pacijenata koji su primali asciminib i održali MMR najmanje 120
nedjelja, prema Kaplan Meier-ovoj procjeni bio je 97% (95% CI: 88,6;
99,2).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Scemblix u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje CML-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi
u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Asciminib se brzo apsorbuje, pri čemu se medijana najviše koncentracije
u plazmi (T_(max)) postiže 2 do 3 sata nakon oralne primjene, neovisno o
dozi. Geometrijska sredina (geoCV%) Cmax i PIK_(tau) u stanju ravnoteže
je 793 ng/ml (49%), odnosno 5262 ng*h/ml (48%) nakon primjene asciminiba
u dozi od 40 mg dva puta na dan. PBPK modeli predviđaju da je apsorpcija
asciminiba približno 100%, dok je bioraspoloživost približno 73%.
Bioraspoloživost asciminiba može se smanjiti istovremenom primjenom
oralnih ljekova koji sadrže hidroksipropil-β ciklodekstrin kao pomoćnu
supstancu. Istovremena primjena više doza oralnog rastvora itrakonazola
koji sadrži hidroksipropil-β ciklodekstrin od ukupno 8 g po dozi sa
dozom asciminiba od 40 mg smanjila je vrijednost PIK_(inf) asciminiba za
40,2% kod zdravih ispitanika.
Efekat hrane
Uzimanje hrane smanjuje bioraspoloživost asciminiba, pri čemu obrok sa
visokim udjelom masti ima veći uticaj na farmakokinetiku asciminiba od
nemasnog obroka. PIK asciminiba se smanjuje za 62,3% uz obrok sa visokim
udjelom masti i za 30% uz nemasni obrok u poređenju sa gladovanjem
(vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije asciminiba u stanju dinamičke ravnoteže
iznosi 111 litara prema analizi populacione farmakokinetike. Asciminib
se uglavnom distribuira u plazmu, sa srednjom vrijednošću odnosa
koncentracije lijeka u krvi i plazmi od 0,58, nezavisno od doze na
osnovu in vitro podataka. Asciminib se 97,3% veže za proteine ljudske
plazme, nezavisno od doze.
Biotransformacija
Asciminib se prvenstveno metaboliše putem oksidacije posredovane enzimom
CYP3A4 i putem glukuronidacije posredovane enzimima UGT2B7 i UGT2B17.
Asciminib je glavna cirkulišuća komponenta u plazmi (92,7% primijenjene
doze).
Eliminacija
Asciminib se uglavnom eliminše putem fecesa, uz manji doprinos
eliminacije putem bubrega. Osamdeset, tj. 11% doze asciminiba pronađeno
je u fecesu, odnosno urinu zdravih ispitanika nakon oralne primjene
pojedinačne doze od 80 mg [¹⁴C] označenog asciminiba. Eliminacija
nepromenjenog asciminiba putem fecesa predstavlja 56,7% primijenjene
doze.
Asciminib se eliminiše izlučivanjem žuči putem proteina rezistencije
raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Ukupni klirens nakon oralne primjene (CL/F) asciminiba je 6,31 l/sat
nakon doze od 40 mg dva puta dnevno, na osnovu analize populacione
farmakokinetike. Poluvrijeme eliminacije asciminiba je između 7 i 15
sati pri dozi od 40 mg dva puta dnevno.
Linearnost/nelinearnost
Asciminib u stanju dinamičke ravnoteže pokazuje neznatno veće povećanje
izloženosti (PIK i C_(max)) od povećanja proporcionalnog povećanju doze,
za cijeli raspon doza od 10 do 200 mg primijenjenih jednom ili dva puta
na dan.
Geometrijska sredina odnosa akumulacije je približno dvostruka. Uslovi
dinamičke ravnoteže postižu se u roku od 3 dana pri dozi od 40 mg dva
puta na dan.
In vitro evaluacija potencijala interakcije sa ljekovima
Postoji nekoliko puteva metabolizma asciminiba, uključujući enzime
CYP3A4, UGT2B7 i UGT2B17, a izlučuje se putem žuči pomoću BCRP
transpotrera. Ljekovi koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4, UGT i/ili
BCRP puteve bi mogli promijeniti izloženost asciminibu.
CYP450 i UGT enzimi
In vitro, asciminib reverzibilno inhibiše CYP3A4/5, CYP2C9 i UGT1A1 pri
koncentracijama u plazmi koje se postižu dozom od 40 mg dva puta na dan.
Asciminib može da poveća izloženost ljekovima koji su supstrati CYP3A4/5
i CYP2C9 (vidjeti dio 4.5).
Transporteri
Asciminib je supstrat BCRP-a i P-glikoproteina.
Asciminib inhibira BCRP, P-glikoprotein i OATP1B sa Ki vrijednostima od
24, 22, odnosno 2 mikromola/l. Na osnovu PBPK modela, asciminib može da
poveća izloženost ljekovima koji su supstrati ovih transportera.
Posebne populacije
Uticaj godina, pola, rase i tjelesne mase
Na sistemsku izloženost asciminibu ne utiču pol, rasa ili tjelesna masa
u bilo kojoj klinički značajnoj mjeri.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedeno je posebno ispitivanje za oštećenje funkcije bubrega u koje
je bilo uključeno 6 ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (apsolutna
brzina glomerularne filtracije [aGFR] ≥ 90 ml/min) i 8 ispitanika sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza
(aGFR 15 to < 30 ml/min). Vrijednosti PIK_(inf) i C_(max) asciminiba su
povećane za 56%, odnosno 8% u ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega u poređenju sa pacijentima koji imaju normalnu funkciju bubrega,
nakon oralne primjene pojedinačne doze od 40 mg asciminiba (vidjeti dio
4.2). Modeli populacione farmakokinetike ukazuju na povećanje medijane
PIK_(0-24h) asciminiba u stanju dinamičke ravnoteže za 11,5% kod
ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, u
poređenju sa pacijentima koji imaju normalnu funkciju bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Sprovedeno je posebno ispitivanje za oštećenje funkcije jetre u koje je
bilo uključeno 8 ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, blagim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A vrijednost 5-6), umjerenim
oštećenjem jetre (Child-Pugh B vrijednost 7-9) ili teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh C vrijednost 10-15). Vrijednost PIK_(inf)
asciminiba povećana je za 22%, 3%, odnosno 66% u ispitanika sa blagim,
umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa
pacijentima koji imaju normalnu funkciju jetre, nakon oralne primjene
pojedinačne doze od 40 mg asciminiba (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednosna farmakologija
Umjereni kardiovaskularni efekti (povećana srčana frekvencija, snižen
sistolni pritisak, sniženi srednji arterijski pritisak i sniženi
arterijski pulsni pritisak) primijećeni su u in vivo ispitivanjima
kardiološke bezbjednosne primjene kod pasa, vjerovatno pri izloženostima
(PIK) koje su 12 puta veće od onih postignutih kod pacijenata pri
preporučenoj dozi (engl. recommended dose, RD) od 40 mg dva puta na dan.
Toksičnost ponovljenih doza
Efekti na pankreas (povećanje serumske amilaze i lipaze, lezije
acinarnih ćelija) pojavili su se kod pasa pri izloženostima (PIK) koje
su ispod onih postignutih kod pacijenata pri RD-u od 40 mg dva puta na
dan. Uočen je trend oporavka.
Povećanje enzima jetre i/ili bilirubina uočene su kod pacova, pasa i
majmuna. Histopatološke promjene jetre (centrilobularna hepatocitna
hipertrofija, blaga hiperplazija žučnih kanala, povećana nekroza
individualnih hepatocita i difuzna hepatocelularna hipertrofija)
primijećene su kod pacova i majmuna. Ove promjene su se javile pri
izloženostima (PIK) koje su ili bile ekvivalentne (pacovi) ili 12 do 18
puta (psi, odnosno majmuni) veće od onih postignutih kod pacijenata koji
primaju RD od 40 mg dva puta na dan. Ove promjene su u potpunosti bile
reverzibilne.
Efekti na hematopoetski sistem (smanjenje mase crvenih krvnih ćelija,
povećanje nivoa pigmenta slezine ili koštane srži i povećanje nivoa
retikulocita) bili su u skladu sa blagom i regenerativnom,
ekstravaskularnom hemolitičkom anemijom kod svih vrsta. Ove promjene su
se javile pri izloženostima (PIK) ili ekvivalentim (pacovi) ili 12 do 14
puta (psi, odnosno majmuni) većim od onih postignutih kod pacijenata pri
RD-u od 40 mg dva puta na dan. Ove promjene su bile u potpunosti
reverzibilne.
Minimalna hipertrofija/hiperplazija sluzokože (povećanje debljine
sluzokože s učestalim produženjem resa) bila je prisutna u duodenumu
pacova pri izloženostima (PIK) koje su bile 30 puta veće od onih koje se
postižu kod pacijenata koji primaju preporučenu dozu od 40 mg dva puta
na dan. Ova promjena je bila u potpunosti reverzibilna.
Minimalna ili blaga hipertrofija nadbubrežne žlezde i blaga do umjerena
smanjena vakuolacija u fascikulatnoj zoni javile su se pri izloženostima
(PIK) koje su bile ili ekvivalentne (u majmuna) ili 19 puta (pacovi)
veće od onih postignutih kod pacijenata koji primaju RD od 40 mg dva
puta na dan. Ove promjene su bile u potpunosti reverzibilne.
Karcinogenost i mutagenost
Asciminib nije imao mutageni, klastogeni ili aneugeni potencijal in
vitro ni in vivo.
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti sprovedenom na pacovima,
ne‑neoplastične proliferativne promjene koje se sastoje od hiperplazije
Sertolijevih ćelija u jajnicima, su uočene kod ženki pri dozama jednakim
ili višim od 30 mg/kg/dan. Benigni tumori Sertolijevih ćelija u
jajnicima su uočeni kod ženki pacova pri najvišoj dozi od 66 mg/kg/dan.
Izloženosti asciminibu prema PIK‑u kod ženki pacova pri dozi od
66 mg/kg/dan su bile 8 puta više od onih postignutih kod pacijenata koji
su primali dozu od 40 mg dvaput dnevno.
Klinički značaj ovih nalaza trenutno nije poznat.
Reproduktivna toksičnost
Studije reproduktivne toksičnosti kod životinja na skotnim pacovima i
kunićima pokazala su da je oralna primjena asciminiba tokom organogeneze
indukovala embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost.
U ispitivanjima embriofetalne razvojne toksičnosti primijećeno je blago
povećanje malformacija fetusa (anasarka i srčane malformacije) kao i
povećane visceralne i skeletne varijante kod pacova. Povećana incidenca
resorpcije koja ukazuje na embriofetalni mortalitet i niska incidenca
srčanih malformacija koja ukazuje na teratogenost primijećene su kod
kunića. Kod pacova, pri fetalnom nivou izloženosti pri kojoj nije
primijećen štetan uticaj (engl. no observed adverse effect level, NOAEL)
od 25 mg/kg/dan, izloženosti (PIK) su bile ekvivalentne onima
postignutim kod pacijenata pri RD od 40 mg dva puta na dan. Kod kunića,
uz fetalni NOAEL od 15 mg/kg/dan, izloženosti (PIK) su bile ekvivalentne
onima postignutim kod pacijenata pri RD od 40 mg dva puta na dan.
U studiji plodnosti kod pacova, asciminib nije uticao na reproduktivnu
funkciju mužjaka i ženki pacova. Blagi efekat na motilitet sperme i broj
spermatozoida mužjaka bio je primijećen pri dozama od 200 mg/kg/dan,
vjerovatno pri izloženostima (PIK) koje su 19 puta veće od onih
postignutih kod pacijenata pri RD od 40 mg dva puta na dan.
Studija pre- i postnatalne razvojne toksičnosti nije sprovedena.
Fototoksičnost
Kod miševa je asciminib pokazao fototoksične efekte zavisne od dozi
počev od 200 mg/kg/dan. Pri NOAEL od 60 mg/kg/dan, izloženost prema
C_(max) u plazmi bila je 15 puta veća od izloženosti kod pacijenata koji
su primali RD od 40 mg dva puta na dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Scemblix, 20 mg, film tablete i Scemblix, 40 mg, film tablete
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Hidroksipropil celuloza
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Polivinil alkohol (E1203)
Titan dioksid (E171)
Magnezijum stearat
Talk (E533b)
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Lecitin (E322)
Ksantan guma (E415)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Samo Scemblix, 20 mg, film tablete
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Samo Scemblix, 40 mg, film tablete
Gvožđe oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PCTFE/PVC-aluminijumski blister sa 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 6 blistera i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Scemblix, film tableta, 60 x 20 mg: 2030/23/4122 - 7881
Scemblix, film tableta, 60 x 40 mg: 2030/23/4123 - 7882
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
06.11.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine