Saphnelo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Saphnelo 300 mg koncentrat za rastvor za infuziju
INN: anifrolumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 150 mg anifrolumaba.
Jedna bočica koncentrata od 2,0 ml sadrži 300 mg anifrolumaba (150
mg/ml).
Anifrolumab je humano, imunoglobulinsko G1 kapa (IgG1κ) monoklonsko
antitijelo koje se stvara u mišjim mijelomskim ćelijama (NS0)
rekombinantnom DNK tehnologijom.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat)
Bistar do opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor sa pH 5,9.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Saphnelo je indikovan kao dodatna terapija za liječenje odraslih
pacijenata koji uprkos standardnoj terapiji imaju umjereni do težak
aktivni sistemski eritemski lupus (engl. systemic lupus erythematosus,
SLE) sa pozitivnim autoantitijelima.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje mora da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u liječenju
SLE.
Doziranje:
Preporučena doza je 300 mg, primjenjena intravenskom infuzijom tokom 30
minuta svake 4 nedjelje.
Pacijentima koji u anamnezi imaju reakcije povezane sa infuzijom može se
dati premedikacija (npr. antihistaminik) prije infuzije anifrolumaba
(vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ukoliko se propusti planirana infuzija, terapiju treba nastaviti što je
prije moguće. Između dvije doze mora se održavati interval od najmanje
14 dana.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebno podešavanje doze. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni
kod osoba ≥ 65 godina (n = 20); nema dostupnih podataka za pacijente
starije od 75 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje doze. Nema iskustva sa pacijentima sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega, ni u krajnjem stadijumu bolesti bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Saphnelo još nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata (mlađih od 18 godina). Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Lijek Saphnelo se ne smije primjenjivati brzom ni bolusnom intravenskom
injekcijom.
Nakon što se razblaži rastvorom natrijum hlorida za injekcije od 9 mg/ml
(0,9%), lijek Saphnelo se primjenjuje infuzijom tokom 30 minuta kroz
intravensku infuzionu liniju koja ima sterilan, linijski filter veličine
pora od 0,2 do 15 mikrona koji se slabo vezuje za proteine ili dodatni
filter.
Ako se kod pacijenta pojavi reakcija na infuziju, može se smanjiti
brzina infuzije ili privremeno prekinuti primjena.
Po završetku infuzije komplet za infuziju treba isprati sa 25 ml
rastvora natrijum hlorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) kako bi se
osigurala primjena cjelokupne doze rastvora za infuziju.
Ne smiju se istovremeno davati drugi ljekovi kroz istu infuzionu liniju.
Za uputstva o razblaženju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primjenjenog proizvoda treba jasno zabiljeležiti.
Grupe pacijenata koje su bile isključene iz kliničkih studija
Anifrolumab nije ispitivan u kombinaciji sa drugim biološkim terapijama,
uključujući terapije koje ciljano djeluju na B-ćelije. Zato se liječenje
anifrolumabom ne preporučuje u kombinaciji sa biološkim terapijama.
Anifrolumab nije ispitivan kod pacijenata sa teškim aktivnim lupusom
centralnog nervnog sistema ili teškim aktivnim lupusnim nefritisom
(vidjeti dio 5.1).
Preosjetljivost
Nakon primjene anifrolumaba prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.8).
U 52-nedjeljnim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ozbiljne
reakcije preosjetljivosti (uključujući angioedem) prijavljene su kod
0,6% pacijenata koji su primali anifrolumab.
Pacijentima koji u anamnezi imaju reakcije povezane sa infuzijom odnosno
preosjetljivost može se dati premedikacija (npr. antihistaminik) prije
infuzije anifrolumaba (vidjeti dio 4.2).
U slučaju pojave ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom ili reakcije
preosjetljivosti (npr. anafilakse) treba odmah prekinuti primjenu
anifrolumaba i uvesti odgovarajuću terapiju.
Infekcije
Anifrolumab povećava rizik od respiratornih infekcija i herpesa zostera
(zabilježeni su slučajevi diseminovanog herpesa zostera), vidjeti dio
4.8. Pacijenti sa SLE koji uzimaju i imunosupresive mogu biti izloženi
većem riziku od infekcije herpesom zosterom.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima javile su se ozbiljne i nekada
smrtonosne infekcije (uključujući pneumoniju), uključujući kod
pacijenata liječenih anifrolumabom.
Zbog mehanizma dejstva, anifrolumab treba primjenjivati uz oprez kod
pacijenata sa hroničnom infekcijom, rekurentnim infekcijama u anamnezi
ili poznatim faktorima rizika za infekciju. Liječenje anifrolumabom ne
smije se započeti kod pacijenata sa bilo kakvom klinički značajnom
aktivnom infekcijom sve dok se ona ne povuče ili na odgovarajući način
liječi. Pacijente treba uputiti da potraže savjet ljekara ako se jave
znaci ili simptomi klinički značajne infekcije. Ako se kod pacijenta
pojavi infekcija ili nema odgovora na standardnu terapiju, potrebno je
pažljivo nadzirati pacijenta i pažljivo razmotriti privremeni prekid
terapije anifrolumabom dok se infekcija ne povuče.
Nijesu sprovedene studije primjene kod pacijenata sa primarnom
imunodeficijencijom u anamnezi.
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nijesu učestvovali
pacijenti sa aktivnom ili latentnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se
nije mogla potvrditi primjena odgovarajuće terapije. Kod pacijenata sa
neliječenom latentnom tuberkulozom treba razmotriti primjenu terapije
protiv tuberkuloze prije uvođenja anifrolumaba. Anifrolumab se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa aktivnom tuberkulozom.
Imunizacije
Nema dostupnih podataka o imunom odgovoru na vakcine.
Prije početka liječenja treba razmotriti završetak svih odgovarajućih
imunizacija u skladu sa važećim smijernicama za imunizaciju. Kod
pacijenata liječenih anifrolumabom treba izbjegavati istovremenu
primjenu živih ili atenuisanih vakcina.
Malignitet
Uticaj liječenja anifrolumabom na potencijalni razvoj maligniteta nije
poznat. Nijesu sprovedene studije na pacijentima sa malignitetom u
anamnezi. Ipak, pacijenti sa planocelularnim ili bazocelularnim
karcinomom kože i karcinomom grlića materice koji je u potpunosti
odstranjen ili odgovarajuće liječen mogli su da učestvuju u kliničkim
ispitivanjima SLE.
U 52-nedjeljnim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
nezavisno od doze, maligne neoplazme (uključujući nemelanomski karcinom
kože) prijavljene su kod 1,2% pacijenata liječenih anifrolumabom, u
poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo (stopa incidence
prilagođena za izloženost [engl. exposure-adjusted incidence rate,
EAIR]: 1,2 odnosno 0,7 slučajeva na 100 pacijent-godina (engl. patient
years, PY)). Drugi maligniteti osim nemelanomskog karcinoma kože
zabilježeni su kod 0,7% pacijenata liječenih anifrolumabom i 0,6% onih
koji su primali placebo. Maligniteti zabilježeni kod više od jednog
pacijenta liječenog anifrolumabom uključivali su karcinom dojke i
karcinom skvamoznih ćelija.
Kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za razvoj ili recidiv
maligniteta treba individualno razmotriti odnos koristi i rizika
liječenja. Potreban je oprez kad se razmatra nastavak liječenja
pacijenata kod kojih je došlo do pojave maligniteta.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
Ne očekuje se da će anifrolumab proći metabolizam posredstvom jetrenih
enzima, niti da će biti eliminisan putem bubrega.
Povišeni nivoi određenih citokina tokom hronične upale potiskuju
proizvodnju nekih enzima CYP450. Anifrolumab blago snižava nivoe nekih
citokina, ali nije poznato da li utiče na aktivnost CYP450. Preporučuje
se terapijsko praćenje kod pacijenata koji se istovremeno liječe drugim
ljekovima koji su supstrati CYP sa uskim terapijskim indeksom i čija se
doza individualno podešava (npr. varfarinom).
Imunološko odgovor
Nije ispitivana istovremena primjena anifrolumaba i vakcina (vidjeti dio
4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi.
Studije na životinjama ne ukazuju ni na kakva štetna dejstva
anifrolumaba na indirektne mjere plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Dostupni su ograničeni podaci (manje od 300 ishoda trudnoća) o primjeni
lijeka Saphnelo kod trudnica.
Studije na životinjama nijesu dale jasne rezultate u pogledu
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Lijek Saphnelo se ne preporučuje kod trudnica i žena sa reproduktivnim
potencijalom koje ne koriste kontracepciju, osim u slučajevima kada
moguća korist liječenja prevazilazi mogući rizik.
Dojenje
Nije poznato da li se anifrolumab izlučuje u majčino mlijeko.
Anifrolumab je otkriven u mlijeku ženki makaki majmuna (vidjeti dio
5.3).
Ne može se isključiti rizik za odojče.
Neophodno je donijeti odluku da li trajno prekinuti dojenje ili trajno
ili privremeno prekinuti terapiju lijekom Saphnelo, uzimajući u obzir
prednosti dojenja za dijete i prednosti terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Saphnelo nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće zabilježene neželjene reakcije tokom liječenja anifrolumabom
bile su infekcija gornjeg respiratornog trakta (34%), bronhitis (11%),
reakcija povezana sa infuzijom (9,4%) i herpes zoster (6,1%). Najčešća
ozbiljna neželjena reakcija bila je herpes zoster (0,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli 1 prikazana su neželjena dejstva zabilježena u kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet,
klasifikovana prema MedDRA klasi sistema organa (SOC). U okviru svake
klase sistema organa, poželjni termini su uređeni po opadanju
učestalosti, a onda po opadanju ozbiljnosti. Učestalost pojave
neželjenih reakcija definisana je kao: veoma česta (≥1/10); česta (
1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do
1/1000); veoma rijetka (<1/10000) i nepoznata (ne može se procijeniti na
osnovu postojećih podataka).
Tabela 1 Neželjene reakcije
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
| MedDRA klasa sistema organa | MedDRA preporučeni | Učestalost |
| | termin | |
+================================+===========================+=================+
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjeg | Veoma česta |
| | respiratornog trakta* | |
| +---------------------------+-----------------+
| | Bronhitis* | Veoma česta |
| +---------------------------+-----------------+
| | Herpes zoster | Česta |
| +---------------------------+-----------------+
| | Infekcija respiratornog | Česta |
| | trakta* | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
| Poremećaji imunološkog | Preosjetljivost | Česta |
| sistema | | |
| +---------------------------+-----------------+
| | Anafilaktička reakcija | Povremena^(§) |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog | Artralgija | Nepoznata |
| i vezivnog tkiva | | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
| Povreda, trovanje i | Reakcija povezana sa | Česta |
| proceduralne komplikacije | infuzijom | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
* Grupisani termini: infekcija gornjeg respiratornog trakta (uključujući
infekciju gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, faringitis);
bronhitis (uključujući bronhitis, virusni bronhitis, traheobronhitis);
infekcija respiratornog trakta (uključujući infekciju respiratornog
trakta, virusnu infekciju respiratornog trakta, bakterijsku infekciju
respiratornog trakta).
^(§) Vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija” u nastavku i dio 4.4.
Dugoročna sigurnost
Pacijenti koji su završili ispitivanja 1 i 2 („feeder“ ispitivanja faze
III) do 52. nedjelje bili su pogodni za nastavak liječenja u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom dugotrajnom
produžetku ispitivanja (engl. long-term extension, LTE) tokom dodatne 3
godine (vidjeti dio 5.1). Ukupni dugoročni profil bezbjednosti
anifrolumaba bio je u skladu sa ispitivanjima od 52 nedjelje.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije preosjetljivosti i reakcije povezane sa infuzijom
Incidenca reakcija preosjetljivosti iznosila je 2,8% u grupi liječenoj
anifrolumabom i 0,6% u grupi koja je primala placebo. Sve reakcije
preosjetljivosti prijavljene su kod primjene prvih 6 infuzija.
Reakcije preosjetljivosti pretežno su bile blagog do umjerenog
intenziteta i nijesu dovele do prekida liječenja anifrolumabom. Kod
jednog pacijenta je zabilježena ozbiljna neželjena reakcija
preosjetljivosti tokom prve infuzije. Taj pacijent je nastavio da prima
anifrolumab uz primjenu premedikacije prije sljedećih infuzija.
U programu razvoja lijeka za SLE, anafilaktička reakcija je zabilježena
kod 0,1% (1/837) pacijenata; taj događaj se javio nakon primjene doze od
150 mg anifrolumaba, a pacijent se oporavio nakon liječenja (vidjeti dio
4.4).
Incidenca reakcija povezanih sa infuzijom iznosila je 9,4% u grupi
liječenoj anifrolumabom i 7,1% u grupi koja je primala placebo. Reakcije
povezane sa infuzijom bile su blagog do umjerenog intenziteta (najčešći
simptomi bili su glavobolja, mučnina, povraćanje, umor i vrtoglavica),
nijedna nije bila ozbiljna i nijedna nije dovela do prekida primjene
anifrolumaba. Reakcije povezane sa infuzijom najčešće su zabilježene na
početku liječenja, kod primjene prve i druge infuzije, dok je kod
sljedećih infuzija zabilježen manji broj prijava.
Respiratorne infekcije
Stope prijavljivanja za anifrolumab u odnosu na placebo iznosile su:
34,4% prema 23,2% za infekciju gornjeg respiratornog trakta, 10,7% prema
5,2% za bronhitis i 3,3% prema 1,5% za infekciju respiratornog trakta.
Infekcije uglavnom nijesu bile ozbiljne, bile su blagog ili umjerenog
intenziteta i povukle su se bez prekida liječenja anifrolumabom (vidjeti
dio 4.4).
Herpes zoster
U kliničkim ispitivanjima od 52 nedjelje incidenca infekcija herpes
zosterom iznosila je 6,1% u grupi liječenoj anifrolumabom i 1,3% u grupi
koja je primala placebo (vidjeti dio 4.4), srednje vrijeme do početka
bilo je 139 dana (raspon 2–351 dan). Nakon toga, u LTE su se stope
incidence vremenom smanjivale.
Infekcije herpes zosterom pretežno su imale lokalizovane kožne
manifestacije, bile su blagog ili umjerenog intenziteta i povukle su se
bez prekida liječenja anifrolumabom. Prijavljeni su i slučajevi u kojima
je bolest zahvatala više dermatoma i slučajevi diseminovane bolesti
(uključujući zahvaćenost centralnog nervnog sistema) (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
U ispitivanjima faze III antitijela na lijek koja su se razvila tokom
liječenja otkrivena su kod 6 od 352 (1,7%) pacijenta liječena
anifrolumabom prema preporučenom režimu doziranja tokom 60-nedjeljnog
perioda studije.
U LTE faze III (od 2. do 4. godine na liječenju), antitijela na ljekove
koja su se pojavila u liječenju otkrivena su kod dodatnih 5 pacijenata
liječenih anifrolumabom.
Zbog metodoloških ograničenja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima pacijenti sa SLE su primali intravenske doze
do 1000 mg bez znaka toksičnosti koja bi ograničavala dozu.
Ne postoji specifična terapija za predoziranje anifrolumabom. Ukoliko
dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno liječiti uz
odgovarajuće praćenje po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AG11
Mehanizam dejstva
Anifrolumab je humano imunoglobulinsko G1 kapa monoklonsko antitijelo
koje se vezuje za podjedinicu 1 receptora za interferon tipa I (IFNAR1)
sa visokom specifičnošću i afinitetom. Tim vezivanjem se inhibira
signalizacija putem interferona tipa I tako se blokira njegova biološka
aktivnost. Anifrolumab takođe indukuje ulazak receptora IFNAR1 u ćeliju,
čime se na ćelijskoj površini smanjuje broj receptora IFNAR1 dostupnih
za stvaranje receptorskog sklopa. Blokiranjem receptorima posredovane
signalizacije putem interferona tipa I inhibira se ekspresija gena koji
odgovaraju na stimulaciju interferonom, kao i nizvodni inflamatorni i
imunološki procesi. Inhibicijom interferona tipa I blokira se
diferencijacija plazma ćelija i normalizuju nivoi podgrupa T-ćelija u
perifernoj krvi, čime se ponovo uspostavlja ravnoteža između stečene i
urođene imunosti koja je narušena kod SLE.
Farmakodinamska dejstva
Kod odraslih pacijenata koji imaju SLE, primjena anifrolumaba u dozama
od ≥ 300 mg intravenskom infuzijom svake 4 nedjelje postigla je
postojanu neutralizaciju (≥ 80%) farmakodinamskog potpisa interferona
tipa I u krvi utvrđenog na osnovu ekspresije 21 gena indukovanog
interferonom. Ta supresija se javila već 4 nedjelje nakon početka
liječenja i održala se na istom nivou ili čak povećala tokom
52-nedjeljnog perioda liječenja.
Nakon prekida primjene anifrolumaba na kraju 52-nedjeljnog perioda
liječenja u kliničkim ispitivanjima SLE, farmakodinamski potpis
interferona tipa I u uzorcima krvi vratio se na početne nivoe u okviru 8
do 12 nedjelja. Anifrolumab u intravenskoj dozi od 150 mg u ranim
vremenskim tačkama je ostvario supresiju genskog potpisa manju od 20%,
koja je do kraja perioda liječenja dostigla maksimalan nivo manji od
60%.
Kod pacijenata sa SLE koji su na početku ispitivanja bili pozitivni na
antitijela na dsDNA, anifrolumab u dozi od 300 mg smanjio je broj
antitijela na dsDNA tokom vremena do 52. nedjelje.
Kod pacijenata sa niskim nivoima komplemenata (C3 i C4) koji su primali
anifrolumab zabilježeni su povišeni nivoi komplemenata do 52. nedjelje.
Klinička efikasnost
Bezbjednost i efikasnost anifrolumaba ocjenjivane su u dvije
52-nedjeljne, multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe, placebom
kontrolisane studije faze III (ispitivanje 1 [TULIP 1] i ispitivanje 2
[TULIP 2]). Pacijentima je bio dijagnostikovan SLE prema klasifikacionim
kriterijumima Američkog reumatološkog društva (iz 1997. godine).
Svi pacijenti su imali ≥ 18 godina i umjerenu do tešku bolest, uz indeks
aktivnosti bolesti SLE 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodova, zahvaćenost organa
prema kriterijima British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) i
rezultat ≥ 1 prema globalnoj procjeni ljekara (PGA), uprkos tome što su
na početku ispitivanja primali standardnu terapiju za SLE koja je
uključivala ili samo jedan od sljedećih ljekova ili bilo koju
kombinaciju tih ljekova: oralne kortikosteroide, antimalarike odnosno
imunosupresive. Uz izuzetak oralnih kortikosteroida (prednizona ili
ekvivalenta), čija se doza morala smanjiti prema protokolu, pacijenti su
tokom kliničkih ispitivanja nastavili da primaju dotadašnju terapiju za
SLE u stabilnim dozama. U ispitivanjima nijesu mogli da učestvuju
pacijenti sa teškim aktivnim lupusnim nefritisom i pacijenti sa teškim
aktivnim lupusom centralnog nervnog sistema. Tokom kliničkih ispitivanja
nije bila dozvoljena primjena drugih bioloških ljekova i ciklofosfamida.
Pacijenti koji su primali druge biološke terapije morali su prije
uključivanja u ispitivanje da završe period eliminacije lijeka iz
organizma u trajanju od najmanje 5 poluvremena eliminacije lijeka. Obje
studije su sprovedene u Sjevernoj Amjerici, Evropi, Južnoj Amjerici i
Aziji. Pacijenti su primali anifrolumab ili placebo primjenjene
intravenskom infuzijom svake 4 nedjelje.
Ispitivanje 1 (N = 457) i ispitivanje 2 (N = 362) imala su sličan
dizajn.
Primarna krajnja tačka u ispitivanju 1 bio je indeks odgovora SLE
(SRI-4), koji se definisao kao ispunjavanje svakog od sljedećih
kriterijuma u 52. nedjelji u odnosu na početak:
- Smanjenje početnog SLEDAI-2K rezultata za ≥ 4 boda;
- Bez zahvaćenosti novih sistema organa, definisanog kao 1 ili više
BILAG A ili 2 ili više BILAG B stavki u odnosu na početak;
- Bez pogoršanja aktivnosti lupusa od početka, definisanog kao povećanje
PGA rezultata za ≥ 0,30 bodova na vizuelnoj analognoj skali (VAS) od 3
boda;
- Bez primjene ograničenih ljekova u mjeri većoj od one dozvoljene
protokolom;
- Bez prekida terapije.
Primarna mjera ishoda u ispitivanju 2 bio je odgovor British Isles Lupus
Assessment Group based Composite Lupus Assessment (BICLA) u 52.
nedjelji, definisan kao poboljšanje u svim domenima organa sa umjereno
teškom ili teškom aktivnošću bolesti na početku:
- smanjenje svih početnih BILAG A rezultata na B/C/D i početnih BILAG B
rezultata na C/D i bez pogoršanja BILAG rezultata u drugim sistemima
organa, definisanog kao ≥ 1 novi BILAG A ili ≥ 2 nova BILAG B;bez
pogoršanja SLEDAI-2K rezultata od početne vrijednosti, pri čemu je
pogoršanje definisano kao povećanje početne vrijednosti za više od 0
bodova;
- bez pogoršanja aktivnosti lupusa od početka, definisanog kao povećanje
≥ 0,30 bodova na PGA VAS od 3 poena;
- bez primjene ograničenih ljekova u mjeri većoj od one dozvoljene
protokolom;
- bez prekida terapije.
Sekundarne krajnje tačke efikasnosti u obje studije uključivale su
održano smanjenje doze oralnih kortikosteroida i godišnju stopu
pogoršanja. Ove studije su procjenjivale efikasnost anifrolumaba od 300
mg u odnosu na placebo.
Demografske karakteristike pacijenata su generalno bile slične u oba
ispitivanja, pa je tako u ispitivanjima 1 i 2 medijana starosti iznosila
41,3 odnosno 42,1 godinu (raspon: 18–69), 4,4% odnosno 1,7% pacijenata
imalo je ≥ 65 godina, 92% odnosno 93% su bile žene, 71% odnosno 60%
pacijenata su bili bijelci, 14% odnosno 12% crnci/Afroamerikanci, a 5%
odnosno 17% Azijati. U oba ispitivanja 72% pacijenata je imalo visoku
aktivnost bolesti (SLEDAI-2K rezultat ≥ 10). U ispitivanjima 1 i 2, 47%
odnosno 49% pacijenata imalo je tešku bolest (BILAG A) u najmanje 1
sistemu organa, dok je njih 46% odnosno 47% imalo umjerenu bolest (BILAG
B) u barem 2 sistema organa. Najčešće zahvaćeni sistemi organa (BILAG A
ili B na početku) bili su mukokutani (ispitivanje 1: 87%; ispitivanje 2:
85%) i mišićno-koštani sistem (ispitivanje 1: 89%; ispitivanje 2: 88%).
U ispitivanjima 1 i 2 90% pacijenata (oba ispitivanja) bilo je
seropozitivno na antinuklearna antitijela (ANA), a 45% odnosno 44% je
bilo pozitivno na antitijela na anti-dvolančanu DNK (dsDNA), 34% odnosno
40% pacijenata imalo je nizak nivo C3, a 21% odnosno 26% nizak nivo C4.
Ljekovi koje su pacijenti uzimali u okviru standardne terapije na
početku ispitivanja uključivali su oralne kortikosteroide (ispitivanje
1: 83%, ispitivanje 2: 81%), antimalarike (ispitivanje 1: 73%,
ispitivanje 2: 70%) i imunosupresive (ispitivanje 1: 47%,ispitivanje 2:
48%; uključujući azatioprin, metotreksat, mikofenolat i mizoribin). Među
pacijentima koji su na početku ispitivanja uzimali oralne
kortikosteroide (prednizon ili ekvivalent) srednja vrijednost dnevne
doze iznosila je 12, 3 mg u ispitivanju 1 i 10, 7 mg u ispitivanju 2.
Tokom perioda od 8. do 40. nedjelje pacijenti koji su na početku uzimali
≥ 10 mg oralnih kortikosteroida dnevno morali su da smanje dozu oralnih
kortikosteroida na ≤ 7,5 mg dnevno, osim ako je došlo do pogoršanja
aktivnosti bolesti.
Za odgovore BICLA i SRI(4) pacijenti koji su prekinuli liječenje prije
52. nedjelje smatrani su pacijentima bez odgovora. Liječenje prije 52.
nedjelje je prekinulo 35 pacijenata (19%) koji su primali anifrolumab i
38 pacijenata (21%) koji su primali placebo u ispitivanju 1, odnosno 27
(15%) pacijenata koji su primali anifrolumab i 52 (29%) pacijenta koji
su primali placebo u ispitivanju 2. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2 Rezultati efikasnosti kod odraslih sa SLE u ispitivanju 1 i
ispitivanju 2
+---------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anifrolumab 300 | Placebo | Anifrolumab 300 | Placebo |
| | mg | | mg | |
+===========================+===================+===================+===================+===================+
| BICLA odgovor u 52. nedjelji* |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora, % (n/N) | 47,1 (85/180) | 30,2 (55/184) | 47,8 (86/180) | 31,5 (57/182) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika % (95% CI) | 17,0 (7,2, 26,8) | 16,3 (6,3, 26,3) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Komponente BICLA | | | | |
| odgovora: | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poboljšanje BILAG, n | 85 (47,2) | 58 (31,5) | 88 (48,9) | 59 (32,4) |
| (%) ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez pogoršanja | 121 (67,2) | 104 (56,5) | 122 (67,8) | 94 (51,6) |
| SLEDAI-2K, n (%) ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez pogoršanja PGA, n | 117 (65,0) | 105 (57,1) | 122 (67,8) | 95 (52,2) |
| (%) ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez prekida terapije, n | 145 (80,6) | 146 (79,3) | 153 (85,0) | 130 (71,4) |
| (%) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez primjene | 140 (77,8) | 128 (69,6) | 144 (80,0) | 123 (67,6) |
| ograničenih ljekova u | | | | |
| mjeri većoj od one | | | | |
| dozvoljene protokolom, | | | | |
| n (%) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anifrolumab 300 | Placebo | Anifrolumab 300 | Placebo |
| | mg | | mg | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| SRI-4 odgovor u 52. nedjelji* |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora, % (n/N) | 49,0 (88/180) | 43,0 (79/184) | 55,5 (100/180) | 37,3 (68/182) |
| ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika % (95% CI) | 6,0 (-4,2, 16,2) | 18,2 (8,1, 28,3) |
+---------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Održano smanjenje doze OKS ^(‡) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora, % (n/N) | 49,7 (51/103) | 33,1 (34/102) | 51,5 (45/87) | 30,2 (25/83) |
| ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika % (95% CI) | 16,6 (3,4, 29,8) | 21,2 (6,8, 35,7) |
+---------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stopa pogoršanja |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procijenjena stopa | 0,57 | 0,68 | 0,43 | 0,64 |
| pogoršanja na godišnjem | | | | |
| nivou, | (0,43, 0,76) | (0,52, 0,90) | (0,31, 0,59) | (0,47, 0,86) |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procijenjen odnos stopa | 0,83 (0,61, 1,15) | 0,67 (0,48, 0,94) |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus
Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: globalna
procjena ljekara; SLEDAI-2K: Indeks aktivnosti bolesti sistemskog
eritemskog lupusa 2000; SRI-4: Indeks odgovora SLE.
Svi pacijenti su primali standardnu terapiju.
* BICLA i SRI(4) se zasnivaju na objedinjenim procjenjivanim
parametrima, pri čemu su prekid liječenja ili primjena ograničenih
ljekova dio kriterijuma za odgovor.
† Pacijenti koji su prekinuli liječenje ili uzimali ograničene ljekove u
mjeri većoj od one dozvoljene protokolom se smatraju pacijentima bez
odgovora.
‡ Podgrupa pacijenata sa OKS ≥10 mg dnevno na početku. Pacijenti sa
odgovorom definisani su kao pacijenti koji su do 40. nedjelje smanjili
dozu OKS
≤ 7,5 mg dnevno i održali je do 52. nedjelje.
Dugoročni produžetak ispitivanja
Pacijenti koji su završili ispitivanja 1 i 2 („feeder“ ispitivanja) do
52. nedjelje bili su podobni za nastavak liječenja u randomizovanom,
dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, trogodišnjem LTE. Pacijenti
koji su primali anifrolumab, bilo u dozi od 150 mg ili 300 mg, u
ispitivanjima 1 i 2, primali su anifrolumab 300 mg u LTE. Pacijenti koji
su primali placebo u ispitivanjima 1 i 2 ponovo su randomizovani u
odnosu 1:1 da primaju ili anifrolumab u dozi od 300 mg ili placebo,
dajući približni anifrolumab 300 mg : placebo odnos od 4:1 u LTE.
Dugoročna efikasnost je procijenjena kod pacijenata koji su primali
anifrolumab u dozi od 300 mg ili placebo u „feeder“ ispitivanju i
nastavili da primaju istu terapiju u LTE (anifrolumab, N=257; placebo,
N=112). Od toga, 69% pacijenata koji su primali anifrolumab (177/257) i
46% pacijenata koji su primali placebo (52/112) završili su ukupno 4
godine na liječenju. U 208. nedjelji, srednji SLEDAI-2K skor (SE) bio je
3,4 (0,25) i 4,0 (0,46) kod pacijenata koji su primali anifrolumab
(n=140) i placebo (n=44), respektivno.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa anifrolumabom za jednu ili više
podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju sistemskog eritemskog
lupusa (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika anifrolumaba ispitivana je kod odraslih pacijenata sa
SLE nakon primjene intravenskih doza u rasponu od 100 do 1000 mg jednom
svake 4 nedjelje i kod zdravih dobrovoljaca nakon primjene samo jedne
doze.
Anifrolumab pokazuje nelinearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg
do 1000 mg. Farmakokinetička izloženost brže se smanjivala pri dozama
manjim od 300 mg svake 4 nedjelje (preporučena doza).
Resorpcija
Anifrolumab se primjenjuje intravenskom fuzijom.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni centralni i
periferni volumen distribucije anifrolumaba iznosio je 2, 93 l (uz
interindividualnu varijabilnost CV od 26, 9%) odnosno 3, 3 l za
pacijenta tjelesne mase 69, 1 kg.
Biotransformacija
Anifrolumab je protein, stoga posebne studije metabolizma nijesu
izvršene. Anifrolumab se eliminiše eliminacionim putem u kome posreduje
ciljni IFNAR i putem retikuloendotelnog sistema u kome se očekuje
razgradnja anifrolumaba do malih peptida i pojedinačnih aminokisjelina
djelovanjem proteolitičkih enzima koji su široko rasprostranjeni u
organizmu.
Eliminacija
Zbog zasićenja klirensa posredovanog receptorima IFNAR1 pri višim
dozama, izloženost lijeku povećava se više nego proporcionalno dozi.
Tipičan sistemski klirens (CL) procijenjen populacionim
farmakokinetičkim modjelovanjem iznosio je 0, 193 l dnevno, uz
interindividualnu varijabilnost CV od 33,0%. Medijana CL polako se
vremenom smanjuje, uz smanjenje od 8, 4% nakon godinu dana liječenja.
Nakon dugoročnih posmatranja, utvrđeno je da je klirens anifrolumaba
stabilan u godinama od 2 do 4 na liječenju.
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, koncentracije anifrolumaba
u serumu bile su ispod nivoa detekcije kod većine pacijenata (95%)
približno 16 nedjelja nakon posljednje doze lijeka kad se anifrolumab
primjenjivao tokom godinu dana.
Posebne populacije
Godine života, rasa, etničko poreklo, region, pol, interferonski status
i tjelesna masa nijesu bili povezani sa klinički važnom razlikom u
sistemskom klirensu koja bi zahtijevala podešavanje doze.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, godine života (raspon:
18–69 godina) nijesu uticale na klirens anifrolumaba; skup podataka za
populacionu farmakokinetičku analizu uključivao je 20 (3%) pacijenata ≥
65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene posebne kliničke studije za ispitivanje uticaja
oštećenja funkcije bubrega na anifrolumab. Prema populacionim
farmakokinetičkim analizama, klirens anifrolumaba bio je uporediv kod
pacijenata sa SLE koji su imali blago (60–89 ml/min/1, 73 m²) i umjereno
smanjenje vrijednosti eGFR (30–59 ml/min/1, 73 m²) i onih sa normalnom
bubrežnom funkcijom (≥ 90 ml/min/1, 73 m²). Pacijenti sa SLE koji su
imali vrlo izraženo smanjenje vrijednosti eGFR ili su bili u završnom
stadijumu bubrežne bolesti (< 30 ml/min/1, 73 m²) nijesu mogli da
učestvuju u kliničkim ispitivanjima; anifrolumab se ne izlučuje putem
bubrega.
U kliničkim ispitivanjima nijesu mogli da učestvuju ni pacijenti sa
UPCR >2 mg/mg. Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, povišen
odnos proteina i kreatinina u mokraći (UPCR) nije značajno uticao na
klirens anifrolumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene posebne kliničke studije za ispitivanje uticaja
oštećenja funkcije jetre na anifrolumab.
Kao IgG1 monoklonsko antitijelo, anifrolumab se prvenstveno eliminiše
katabolizmom i ne očekuje se njegov metabolizam putem jetrenih enzima,
pa nije vjerovatno da će promjene jetrene funkcije uticati na
eliminaciju anifrolumaba. Prema populacionim farmakokinetičkim
analizama, početne vrijednosti biomarkera funkcije jetre (ALT i AST ≤ 2,
0 x ULN i ukupni bilirubin) nijesu imale klinički važno dejstvo na
klirens anifrolumaba.
Interakcije
Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, istovremena primjena
oralnih kortikosteroida, antimalarika, imunosupresiva (uključujući
azatioprin, metotreksat, mikofenolat i mizoribin), NSAIL, ACE inhibitora
i inhibitora HMG-CoA reduktaze nije značajno uticala na farmakokinetiku
anifrolumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije ili studija
toksičnosti ponovljenih doza sa makaki majmunima.
Mutagenost i kancerogenost
Anifrolumab je monoklonsko tijelo i studije genotoksičnosti i
kancerogenosti nijesu izvršene kao takve.
U modelima blokade receptora IFNAR1 kod glodara zabilježen je povećan
kancerogeni potencijal. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.
Reproduktivna toksičnost
Razvojna toksičnost
U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenim na makaki
majmunima zabilježena je povećana incidenca gubitka embriona i ploda;
incidenca tih nalaza bila je u okviru kontrolnih vrijednosti iz
prethodnih ispitivanja i nije bila statistički značajna. Relevantnost
tih nalaza za ljude nije poznata. Nijesu zabilježeni uticaji na majku ni
postnatalni razvoj pri nivoima izloženosti do približno 28 puta većim od
onih koji se postižu maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi (MRHD) na
osnovu AUC. Na osnovu dostupnih podataka ne može se isključiti moguće
dejstvo anifrolumaba na začeće i implantaciju.
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nijesu se direktno ocjenjivala dejstva na
plodnost mužjaka i ženki. U 9-mjesečnom ispitivanju primjene ponovljenih
doza nijesu zabilježena neželjena dejstva povezana sa anifrolumabom na
indirektne mjere plodnosti mužjaka ili ženki, na osnovu analize sperme,
stadijuma spermatogeneze, menstruacijskog ciklusa, težine organa i
histopatoloških nalaza u reproduktivnim organima makaki majmuna pri
nivoima izloženosti približno 58 puta većima od MRHD na osnovu AUC.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Histidin
Histidin hidrohlorid monohidrat
Lizin hidrohlorid
Trehaloza dihidrat
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine.
Razblažen rastvor za infuziju
Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu od 24
sata na 2–8°C i 4 sata na 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah nakon
razblaživanja. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vremena skladištenja
lijeka spremnog za upotrebu i uslovi prije upotrebe odgovornost su
korisnika i obično nijesu duža od 24 sata na 2–8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica
Čuvajte u frižideru (2–8°C).
Čuvajte u originalnom pakovanju kako biste lijek zaštitili od
svjetlosti. Nemojte da zamrzavate, niti da mućkate.
Razblažen rastvor za infuziju
Za uputstva o uslovima za čuvanje nakon razblaženja lijeka, pogledajte
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
2,0 ml koncentrata u bočici od providnog stakla tipa I sa elastomernim
zapušačem i sivim aluminijumskim zaptivnim dijelom koji se skida.
U pakovanju se nalazi 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Saphnelo se isporučuje u bočici za jednu dozu. Rastvor za infuziju treba
da priprema i primjenjuje zdravstveni radnik koristeći aseptičnu tehniku
na sledeći način:
Priprema rastvora
1. Vizuelno provjerite da li u bočici postoje čestice i promjena boje.
Saphnelo je bistar do opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor.
Bacite bočicu ukoliko je rastvor zamućen, ili ukoliko je promijenio
boju ili se u njemu vide čestice. Ne mućkajte bočicu.
2. Razblažite 2,0 ml Saphnelo rastvora za infuziju u kesi za infuziju
koja sadrži rastvor natrijum hlorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%)
tako da dobijete 50 ml ili 100 ml lijeka.
3. Promiješajte rastvor laganim okretanjem. Ne mućkajte.
4. Svu količinu koncentrata koja preostane u bočici neophodno je
baciti.
5. Preporučuje se da se rastvor za infuziju primijeni neposredno nakon
pripreme. Ukoliko se rastvor za infuziju čuva u frižideru (vidjeti
dio 6.3), ostavite ga da dostigne sobnu temperaturu (15–25°C) prije
primjene.
Odlaganje
Neupotrijebljen lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu s
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/4381 - 7458
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.11.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Saphnelo 300 mg koncentrat za rastvor za infuziju
INN: anifrolumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaki ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 150 mg anifrolumaba.
Jedna bočica koncentrata od 2,0 ml sadrži 300 mg anifrolumaba (150
mg/ml).
Anifrolumab je humano, imunoglobulinsko G1 kapa (IgG1κ) monoklonsko
antitijelo koje se stvara u mišjim mijelomskim ćelijama (NS0)
rekombinantnom DNK tehnologijom.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat)
Bistar do opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor sa pH 5,9.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Saphnelo je indikovan kao dodatna terapija za liječenje odraslih
pacijenata koji uprkos standardnoj terapiji imaju umjereni do težak
aktivni sistemski eritemski lupus (engl. systemic lupus erythematosus,
SLE) sa pozitivnim autoantitijelima.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje mora da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u liječenju
SLE.
Doziranje:
Preporučena doza je 300 mg, primjenjena intravenskom infuzijom tokom 30
minuta svake 4 nedjelje.
Pacijentima koji u anamnezi imaju reakcije povezane sa infuzijom može se
dati premedikacija (npr. antihistaminik) prije infuzije anifrolumaba
(vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ukoliko se propusti planirana infuzija, terapiju treba nastaviti što je
prije moguće. Između dvije doze mora se održavati interval od najmanje
14 dana.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebno podešavanje doze. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni
kod osoba ≥ 65 godina (n = 20); nema dostupnih podataka za pacijente
starije od 75 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje doze. Nema iskustva sa pacijentima sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega, ni u krajnjem stadijumu bolesti bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Saphnelo još nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata (mlađih od 18 godina). Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Lijek Saphnelo se ne smije primjenjivati brzom ni bolusnom intravenskom
injekcijom.
Nakon što se razblaži rastvorom natrijum hlorida za injekcije od 9 mg/ml
(0,9%), lijek Saphnelo se primjenjuje infuzijom tokom 30 minuta kroz
intravensku infuzionu liniju koja ima sterilan, linijski filter veličine
pora od 0,2 do 15 mikrona koji se slabo vezuje za proteine ili dodatni
filter.
Ako se kod pacijenta pojavi reakcija na infuziju, može se smanjiti
brzina infuzije ili privremeno prekinuti primjena.
Po završetku infuzije komplet za infuziju treba isprati sa 25 ml
rastvora natrijum hlorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) kako bi se
osigurala primjena cjelokupne doze rastvora za infuziju.
Ne smiju se istovremeno davati drugi ljekovi kroz istu infuzionu liniju.
Za uputstva o razblaženju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primjenjenog proizvoda treba jasno zabiljeležiti.
Grupe pacijenata koje su bile isključene iz kliničkih studija
Anifrolumab nije ispitivan u kombinaciji sa drugim biološkim terapijama,
uključujući terapije koje ciljano djeluju na B-ćelije. Zato se liječenje
anifrolumabom ne preporučuje u kombinaciji sa biološkim terapijama.
Anifrolumab nije ispitivan kod pacijenata sa teškim aktivnim lupusom
centralnog nervnog sistema ili teškim aktivnim lupusnim nefritisom
(vidjeti dio 5.1).
Preosjetljivost
Nakon primjene anifrolumaba prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.8).
U 52-nedjeljnim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ozbiljne
reakcije preosjetljivosti (uključujući angioedem) prijavljene su kod
0,6% pacijenata koji su primali anifrolumab.
Pacijentima koji u anamnezi imaju reakcije povezane sa infuzijom odnosno
preosjetljivost može se dati premedikacija (npr. antihistaminik) prije
infuzije anifrolumaba (vidjeti dio 4.2).
U slučaju pojave ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom ili reakcije
preosjetljivosti (npr. anafilakse) treba odmah prekinuti primjenu
anifrolumaba i uvesti odgovarajuću terapiju.
Infekcije
Anifrolumab povećava rizik od respiratornih infekcija i herpesa zostera
(zabilježeni su slučajevi diseminovanog herpesa zostera), vidjeti dio
4.8. Pacijenti sa SLE koji uzimaju i imunosupresive mogu biti izloženi
većem riziku od infekcije herpesom zosterom.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima javile su se ozbiljne i nekada
smrtonosne infekcije (uključujući pneumoniju), uključujući kod
pacijenata liječenih anifrolumabom.
Zbog mehanizma dejstva, anifrolumab treba primjenjivati uz oprez kod
pacijenata sa hroničnom infekcijom, rekurentnim infekcijama u anamnezi
ili poznatim faktorima rizika za infekciju. Liječenje anifrolumabom ne
smije se započeti kod pacijenata sa bilo kakvom klinički značajnom
aktivnom infekcijom sve dok se ona ne povuče ili na odgovarajući način
liječi. Pacijente treba uputiti da potraže savjet ljekara ako se jave
znaci ili simptomi klinički značajne infekcije. Ako se kod pacijenta
pojavi infekcija ili nema odgovora na standardnu terapiju, potrebno je
pažljivo nadzirati pacijenta i pažljivo razmotriti privremeni prekid
terapije anifrolumabom dok se infekcija ne povuče.
Nijesu sprovedene studije primjene kod pacijenata sa primarnom
imunodeficijencijom u anamnezi.
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nijesu učestvovali
pacijenti sa aktivnom ili latentnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se
nije mogla potvrditi primjena odgovarajuće terapije. Kod pacijenata sa
neliječenom latentnom tuberkulozom treba razmotriti primjenu terapije
protiv tuberkuloze prije uvođenja anifrolumaba. Anifrolumab se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa aktivnom tuberkulozom.
Imunizacije
Nema dostupnih podataka o imunom odgovoru na vakcine.
Prije početka liječenja treba razmotriti završetak svih odgovarajućih
imunizacija u skladu sa važećim smijernicama za imunizaciju. Kod
pacijenata liječenih anifrolumabom treba izbjegavati istovremenu
primjenu živih ili atenuisanih vakcina.
Malignitet
Uticaj liječenja anifrolumabom na potencijalni razvoj maligniteta nije
poznat. Nijesu sprovedene studije na pacijentima sa malignitetom u
anamnezi. Ipak, pacijenti sa planocelularnim ili bazocelularnim
karcinomom kože i karcinomom grlića materice koji je u potpunosti
odstranjen ili odgovarajuće liječen mogli su da učestvuju u kliničkim
ispitivanjima SLE.
U 52-nedjeljnim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
nezavisno od doze, maligne neoplazme (uključujući nemelanomski karcinom
kože) prijavljene su kod 1,2% pacijenata liječenih anifrolumabom, u
poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo (stopa incidence
prilagođena za izloženost [engl. exposure-adjusted incidence rate,
EAIR]: 1,2 odnosno 0,7 slučajeva na 100 pacijent-godina (engl. patient
years, PY)). Drugi maligniteti osim nemelanomskog karcinoma kože
zabilježeni su kod 0,7% pacijenata liječenih anifrolumabom i 0,6% onih
koji su primali placebo. Maligniteti zabilježeni kod više od jednog
pacijenta liječenog anifrolumabom uključivali su karcinom dojke i
karcinom skvamoznih ćelija.
Kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za razvoj ili recidiv
maligniteta treba individualno razmotriti odnos koristi i rizika
liječenja. Potreban je oprez kad se razmatra nastavak liječenja
pacijenata kod kojih je došlo do pojave maligniteta.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
Ne očekuje se da će anifrolumab proći metabolizam posredstvom jetrenih
enzima, niti da će biti eliminisan putem bubrega.
Povišeni nivoi određenih citokina tokom hronične upale potiskuju
proizvodnju nekih enzima CYP450. Anifrolumab blago snižava nivoe nekih
citokina, ali nije poznato da li utiče na aktivnost CYP450. Preporučuje
se terapijsko praćenje kod pacijenata koji se istovremeno liječe drugim
ljekovima koji su supstrati CYP sa uskim terapijskim indeksom i čija se
doza individualno podešava (npr. varfarinom).
Imunološko odgovor
Nije ispitivana istovremena primjena anifrolumaba i vakcina (vidjeti dio
4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi.
Studije na životinjama ne ukazuju ni na kakva štetna dejstva
anifrolumaba na indirektne mjere plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Dostupni su ograničeni podaci (manje od 300 ishoda trudnoća) o primjeni
lijeka Saphnelo kod trudnica.
Studije na životinjama nijesu dale jasne rezultate u pogledu
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Lijek Saphnelo se ne preporučuje kod trudnica i žena sa reproduktivnim
potencijalom koje ne koriste kontracepciju, osim u slučajevima kada
moguća korist liječenja prevazilazi mogući rizik.
Dojenje
Nije poznato da li se anifrolumab izlučuje u majčino mlijeko.
Anifrolumab je otkriven u mlijeku ženki makaki majmuna (vidjeti dio
5.3).
Ne može se isključiti rizik za odojče.
Neophodno je donijeti odluku da li trajno prekinuti dojenje ili trajno
ili privremeno prekinuti terapiju lijekom Saphnelo, uzimajući u obzir
prednosti dojenja za dijete i prednosti terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Saphnelo nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće zabilježene neželjene reakcije tokom liječenja anifrolumabom
bile su infekcija gornjeg respiratornog trakta (34%), bronhitis (11%),
reakcija povezana sa infuzijom (9,4%) i herpes zoster (6,1%). Najčešća
ozbiljna neželjena reakcija bila je herpes zoster (0,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli 1 prikazana su neželjena dejstva zabilježena u kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet,
klasifikovana prema MedDRA klasi sistema organa (SOC). U okviru svake
klase sistema organa, poželjni termini su uređeni po opadanju
učestalosti, a onda po opadanju ozbiljnosti. Učestalost pojave
neželjenih reakcija definisana je kao: veoma česta (≥1/10); česta (
1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do
1/1000); veoma rijetka (<1/10000) i nepoznata (ne može se procijeniti na
osnovu postojećih podataka).
Tabela 1 Neželjene reakcije
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
| MedDRA klasa sistema organa | MedDRA preporučeni | Učestalost |
| | termin | |
+================================+===========================+=================+
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjeg | Veoma česta |
| | respiratornog trakta* | |
| +---------------------------+-----------------+
| | Bronhitis* | Veoma česta |
| +---------------------------+-----------------+
| | Herpes zoster | Česta |
| +---------------------------+-----------------+
| | Infekcija respiratornog | Česta |
| | trakta* | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
| Poremećaji imunološkog | Preosjetljivost | Česta |
| sistema | | |
| +---------------------------+-----------------+
| | Anafilaktička reakcija | Povremena^(§) |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog | Artralgija | Nepoznata |
| i vezivnog tkiva | | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
| Povreda, trovanje i | Reakcija povezana sa | Česta |
| proceduralne komplikacije | infuzijom | |
+--------------------------------+---------------------------+-----------------+
* Grupisani termini: infekcija gornjeg respiratornog trakta (uključujući
infekciju gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, faringitis);
bronhitis (uključujući bronhitis, virusni bronhitis, traheobronhitis);
infekcija respiratornog trakta (uključujući infekciju respiratornog
trakta, virusnu infekciju respiratornog trakta, bakterijsku infekciju
respiratornog trakta).
^(§) Vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija” u nastavku i dio 4.4.
Dugoročna sigurnost
Pacijenti koji su završili ispitivanja 1 i 2 („feeder“ ispitivanja faze
III) do 52. nedjelje bili su pogodni za nastavak liječenja u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom dugotrajnom
produžetku ispitivanja (engl. long-term extension, LTE) tokom dodatne 3
godine (vidjeti dio 5.1). Ukupni dugoročni profil bezbjednosti
anifrolumaba bio je u skladu sa ispitivanjima od 52 nedjelje.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije preosjetljivosti i reakcije povezane sa infuzijom
Incidenca reakcija preosjetljivosti iznosila je 2,8% u grupi liječenoj
anifrolumabom i 0,6% u grupi koja je primala placebo. Sve reakcije
preosjetljivosti prijavljene su kod primjene prvih 6 infuzija.
Reakcije preosjetljivosti pretežno su bile blagog do umjerenog
intenziteta i nijesu dovele do prekida liječenja anifrolumabom. Kod
jednog pacijenta je zabilježena ozbiljna neželjena reakcija
preosjetljivosti tokom prve infuzije. Taj pacijent je nastavio da prima
anifrolumab uz primjenu premedikacije prije sljedećih infuzija.
U programu razvoja lijeka za SLE, anafilaktička reakcija je zabilježena
kod 0,1% (1/837) pacijenata; taj događaj se javio nakon primjene doze od
150 mg anifrolumaba, a pacijent se oporavio nakon liječenja (vidjeti dio
4.4).
Incidenca reakcija povezanih sa infuzijom iznosila je 9,4% u grupi
liječenoj anifrolumabom i 7,1% u grupi koja je primala placebo. Reakcije
povezane sa infuzijom bile su blagog do umjerenog intenziteta (najčešći
simptomi bili su glavobolja, mučnina, povraćanje, umor i vrtoglavica),
nijedna nije bila ozbiljna i nijedna nije dovela do prekida primjene
anifrolumaba. Reakcije povezane sa infuzijom najčešće su zabilježene na
početku liječenja, kod primjene prve i druge infuzije, dok je kod
sljedećih infuzija zabilježen manji broj prijava.
Respiratorne infekcije
Stope prijavljivanja za anifrolumab u odnosu na placebo iznosile su:
34,4% prema 23,2% za infekciju gornjeg respiratornog trakta, 10,7% prema
5,2% za bronhitis i 3,3% prema 1,5% za infekciju respiratornog trakta.
Infekcije uglavnom nijesu bile ozbiljne, bile su blagog ili umjerenog
intenziteta i povukle su se bez prekida liječenja anifrolumabom (vidjeti
dio 4.4).
Herpes zoster
U kliničkim ispitivanjima od 52 nedjelje incidenca infekcija herpes
zosterom iznosila je 6,1% u grupi liječenoj anifrolumabom i 1,3% u grupi
koja je primala placebo (vidjeti dio 4.4), srednje vrijeme do početka
bilo je 139 dana (raspon 2–351 dan). Nakon toga, u LTE su se stope
incidence vremenom smanjivale.
Infekcije herpes zosterom pretežno su imale lokalizovane kožne
manifestacije, bile su blagog ili umjerenog intenziteta i povukle su se
bez prekida liječenja anifrolumabom. Prijavljeni su i slučajevi u kojima
je bolest zahvatala više dermatoma i slučajevi diseminovane bolesti
(uključujući zahvaćenost centralnog nervnog sistema) (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
U ispitivanjima faze III antitijela na lijek koja su se razvila tokom
liječenja otkrivena su kod 6 od 352 (1,7%) pacijenta liječena
anifrolumabom prema preporučenom režimu doziranja tokom 60-nedjeljnog
perioda studije.
U LTE faze III (od 2. do 4. godine na liječenju), antitijela na ljekove
koja su se pojavila u liječenju otkrivena su kod dodatnih 5 pacijenata
liječenih anifrolumabom.
Zbog metodoloških ograničenja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima pacijenti sa SLE su primali intravenske doze
do 1000 mg bez znaka toksičnosti koja bi ograničavala dozu.
Ne postoji specifična terapija za predoziranje anifrolumabom. Ukoliko
dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno liječiti uz
odgovarajuće praćenje po potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AG11
Mehanizam dejstva
Anifrolumab je humano imunoglobulinsko G1 kapa monoklonsko antitijelo
koje se vezuje za podjedinicu 1 receptora za interferon tipa I (IFNAR1)
sa visokom specifičnošću i afinitetom. Tim vezivanjem se inhibira
signalizacija putem interferona tipa I tako se blokira njegova biološka
aktivnost. Anifrolumab takođe indukuje ulazak receptora IFNAR1 u ćeliju,
čime se na ćelijskoj površini smanjuje broj receptora IFNAR1 dostupnih
za stvaranje receptorskog sklopa. Blokiranjem receptorima posredovane
signalizacije putem interferona tipa I inhibira se ekspresija gena koji
odgovaraju na stimulaciju interferonom, kao i nizvodni inflamatorni i
imunološki procesi. Inhibicijom interferona tipa I blokira se
diferencijacija plazma ćelija i normalizuju nivoi podgrupa T-ćelija u
perifernoj krvi, čime se ponovo uspostavlja ravnoteža između stečene i
urođene imunosti koja je narušena kod SLE.
Farmakodinamska dejstva
Kod odraslih pacijenata koji imaju SLE, primjena anifrolumaba u dozama
od ≥ 300 mg intravenskom infuzijom svake 4 nedjelje postigla je
postojanu neutralizaciju (≥ 80%) farmakodinamskog potpisa interferona
tipa I u krvi utvrđenog na osnovu ekspresije 21 gena indukovanog
interferonom. Ta supresija se javila već 4 nedjelje nakon početka
liječenja i održala se na istom nivou ili čak povećala tokom
52-nedjeljnog perioda liječenja.
Nakon prekida primjene anifrolumaba na kraju 52-nedjeljnog perioda
liječenja u kliničkim ispitivanjima SLE, farmakodinamski potpis
interferona tipa I u uzorcima krvi vratio se na početne nivoe u okviru 8
do 12 nedjelja. Anifrolumab u intravenskoj dozi od 150 mg u ranim
vremenskim tačkama je ostvario supresiju genskog potpisa manju od 20%,
koja je do kraja perioda liječenja dostigla maksimalan nivo manji od
60%.
Kod pacijenata sa SLE koji su na početku ispitivanja bili pozitivni na
antitijela na dsDNA, anifrolumab u dozi od 300 mg smanjio je broj
antitijela na dsDNA tokom vremena do 52. nedjelje.
Kod pacijenata sa niskim nivoima komplemenata (C3 i C4) koji su primali
anifrolumab zabilježeni su povišeni nivoi komplemenata do 52. nedjelje.
Klinička efikasnost
Bezbjednost i efikasnost anifrolumaba ocjenjivane su u dvije
52-nedjeljne, multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe, placebom
kontrolisane studije faze III (ispitivanje 1 [TULIP 1] i ispitivanje 2
[TULIP 2]). Pacijentima je bio dijagnostikovan SLE prema klasifikacionim
kriterijumima Američkog reumatološkog društva (iz 1997. godine).
Svi pacijenti su imali ≥ 18 godina i umjerenu do tešku bolest, uz indeks
aktivnosti bolesti SLE 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodova, zahvaćenost organa
prema kriterijima British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) i
rezultat ≥ 1 prema globalnoj procjeni ljekara (PGA), uprkos tome što su
na početku ispitivanja primali standardnu terapiju za SLE koja je
uključivala ili samo jedan od sljedećih ljekova ili bilo koju
kombinaciju tih ljekova: oralne kortikosteroide, antimalarike odnosno
imunosupresive. Uz izuzetak oralnih kortikosteroida (prednizona ili
ekvivalenta), čija se doza morala smanjiti prema protokolu, pacijenti su
tokom kliničkih ispitivanja nastavili da primaju dotadašnju terapiju za
SLE u stabilnim dozama. U ispitivanjima nijesu mogli da učestvuju
pacijenti sa teškim aktivnim lupusnim nefritisom i pacijenti sa teškim
aktivnim lupusom centralnog nervnog sistema. Tokom kliničkih ispitivanja
nije bila dozvoljena primjena drugih bioloških ljekova i ciklofosfamida.
Pacijenti koji su primali druge biološke terapije morali su prije
uključivanja u ispitivanje da završe period eliminacije lijeka iz
organizma u trajanju od najmanje 5 poluvremena eliminacije lijeka. Obje
studije su sprovedene u Sjevernoj Amjerici, Evropi, Južnoj Amjerici i
Aziji. Pacijenti su primali anifrolumab ili placebo primjenjene
intravenskom infuzijom svake 4 nedjelje.
Ispitivanje 1 (N = 457) i ispitivanje 2 (N = 362) imala su sličan
dizajn.
Primarna krajnja tačka u ispitivanju 1 bio je indeks odgovora SLE
(SRI-4), koji se definisao kao ispunjavanje svakog od sljedećih
kriterijuma u 52. nedjelji u odnosu na početak:
- Smanjenje početnog SLEDAI-2K rezultata za ≥ 4 boda;
- Bez zahvaćenosti novih sistema organa, definisanog kao 1 ili više
BILAG A ili 2 ili više BILAG B stavki u odnosu na početak;
- Bez pogoršanja aktivnosti lupusa od početka, definisanog kao povećanje
PGA rezultata za ≥ 0,30 bodova na vizuelnoj analognoj skali (VAS) od 3
boda;
- Bez primjene ograničenih ljekova u mjeri većoj od one dozvoljene
protokolom;
- Bez prekida terapije.
Primarna mjera ishoda u ispitivanju 2 bio je odgovor British Isles Lupus
Assessment Group based Composite Lupus Assessment (BICLA) u 52.
nedjelji, definisan kao poboljšanje u svim domenima organa sa umjereno
teškom ili teškom aktivnošću bolesti na početku:
- smanjenje svih početnih BILAG A rezultata na B/C/D i početnih BILAG B
rezultata na C/D i bez pogoršanja BILAG rezultata u drugim sistemima
organa, definisanog kao ≥ 1 novi BILAG A ili ≥ 2 nova BILAG B;bez
pogoršanja SLEDAI-2K rezultata od početne vrijednosti, pri čemu je
pogoršanje definisano kao povećanje početne vrijednosti za više od 0
bodova;
- bez pogoršanja aktivnosti lupusa od početka, definisanog kao povećanje
≥ 0,30 bodova na PGA VAS od 3 poena;
- bez primjene ograničenih ljekova u mjeri većoj od one dozvoljene
protokolom;
- bez prekida terapije.
Sekundarne krajnje tačke efikasnosti u obje studije uključivale su
održano smanjenje doze oralnih kortikosteroida i godišnju stopu
pogoršanja. Ove studije su procjenjivale efikasnost anifrolumaba od 300
mg u odnosu na placebo.
Demografske karakteristike pacijenata su generalno bile slične u oba
ispitivanja, pa je tako u ispitivanjima 1 i 2 medijana starosti iznosila
41,3 odnosno 42,1 godinu (raspon: 18–69), 4,4% odnosno 1,7% pacijenata
imalo je ≥ 65 godina, 92% odnosno 93% su bile žene, 71% odnosno 60%
pacijenata su bili bijelci, 14% odnosno 12% crnci/Afroamerikanci, a 5%
odnosno 17% Azijati. U oba ispitivanja 72% pacijenata je imalo visoku
aktivnost bolesti (SLEDAI-2K rezultat ≥ 10). U ispitivanjima 1 i 2, 47%
odnosno 49% pacijenata imalo je tešku bolest (BILAG A) u najmanje 1
sistemu organa, dok je njih 46% odnosno 47% imalo umjerenu bolest (BILAG
B) u barem 2 sistema organa. Najčešće zahvaćeni sistemi organa (BILAG A
ili B na početku) bili su mukokutani (ispitivanje 1: 87%; ispitivanje 2:
85%) i mišićno-koštani sistem (ispitivanje 1: 89%; ispitivanje 2: 88%).
U ispitivanjima 1 i 2 90% pacijenata (oba ispitivanja) bilo je
seropozitivno na antinuklearna antitijela (ANA), a 45% odnosno 44% je
bilo pozitivno na antitijela na anti-dvolančanu DNK (dsDNA), 34% odnosno
40% pacijenata imalo je nizak nivo C3, a 21% odnosno 26% nizak nivo C4.
Ljekovi koje su pacijenti uzimali u okviru standardne terapije na
početku ispitivanja uključivali su oralne kortikosteroide (ispitivanje
1: 83%, ispitivanje 2: 81%), antimalarike (ispitivanje 1: 73%,
ispitivanje 2: 70%) i imunosupresive (ispitivanje 1: 47%,ispitivanje 2:
48%; uključujući azatioprin, metotreksat, mikofenolat i mizoribin). Među
pacijentima koji su na početku ispitivanja uzimali oralne
kortikosteroide (prednizon ili ekvivalent) srednja vrijednost dnevne
doze iznosila je 12, 3 mg u ispitivanju 1 i 10, 7 mg u ispitivanju 2.
Tokom perioda od 8. do 40. nedjelje pacijenti koji su na početku uzimali
≥ 10 mg oralnih kortikosteroida dnevno morali su da smanje dozu oralnih
kortikosteroida na ≤ 7,5 mg dnevno, osim ako je došlo do pogoršanja
aktivnosti bolesti.
Za odgovore BICLA i SRI(4) pacijenti koji su prekinuli liječenje prije
52. nedjelje smatrani su pacijentima bez odgovora. Liječenje prije 52.
nedjelje je prekinulo 35 pacijenata (19%) koji su primali anifrolumab i
38 pacijenata (21%) koji su primali placebo u ispitivanju 1, odnosno 27
(15%) pacijenata koji su primali anifrolumab i 52 (29%) pacijenta koji
su primali placebo u ispitivanju 2. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2 Rezultati efikasnosti kod odraslih sa SLE u ispitivanju 1 i
ispitivanju 2
+---------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anifrolumab 300 | Placebo | Anifrolumab 300 | Placebo |
| | mg | | mg | |
+===========================+===================+===================+===================+===================+
| BICLA odgovor u 52. nedjelji* |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora, % (n/N) | 47,1 (85/180) | 30,2 (55/184) | 47,8 (86/180) | 31,5 (57/182) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika % (95% CI) | 17,0 (7,2, 26,8) | 16,3 (6,3, 26,3) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Komponente BICLA | | | | |
| odgovora: | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poboljšanje BILAG, n | 85 (47,2) | 58 (31,5) | 88 (48,9) | 59 (32,4) |
| (%) ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez pogoršanja | 121 (67,2) | 104 (56,5) | 122 (67,8) | 94 (51,6) |
| SLEDAI-2K, n (%) ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez pogoršanja PGA, n | 117 (65,0) | 105 (57,1) | 122 (67,8) | 95 (52,2) |
| (%) ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez prekida terapije, n | 145 (80,6) | 146 (79,3) | 153 (85,0) | 130 (71,4) |
| (%) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez primjene | 140 (77,8) | 128 (69,6) | 144 (80,0) | 123 (67,6) |
| ograničenih ljekova u | | | | |
| mjeri većoj od one | | | | |
| dozvoljene protokolom, | | | | |
| n (%) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Anifrolumab 300 | Placebo | Anifrolumab 300 | Placebo |
| | mg | | mg | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| SRI-4 odgovor u 52. nedjelji* |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora, % (n/N) | 49,0 (88/180) | 43,0 (79/184) | 55,5 (100/180) | 37,3 (68/182) |
| ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika % (95% CI) | 6,0 (-4,2, 16,2) | 18,2 (8,1, 28,3) |
+---------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Održano smanjenje doze OKS ^(‡) |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora, % (n/N) | 49,7 (51/103) | 33,1 (34/102) | 51,5 (45/87) | 30,2 (25/83) |
| ^(†) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika % (95% CI) | 16,6 (3,4, 29,8) | 21,2 (6,8, 35,7) |
+---------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Stopa pogoršanja |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procijenjena stopa | 0,57 | 0,68 | 0,43 | 0,64 |
| pogoršanja na godišnjem | | | | |
| nivou, | (0,43, 0,76) | (0,52, 0,90) | (0,31, 0,59) | (0,47, 0,86) |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procijenjen odnos stopa | 0,83 (0,61, 1,15) | 0,67 (0,48, 0,94) |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus
Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: globalna
procjena ljekara; SLEDAI-2K: Indeks aktivnosti bolesti sistemskog
eritemskog lupusa 2000; SRI-4: Indeks odgovora SLE.
Svi pacijenti su primali standardnu terapiju.
* BICLA i SRI(4) se zasnivaju na objedinjenim procjenjivanim
parametrima, pri čemu su prekid liječenja ili primjena ograničenih
ljekova dio kriterijuma za odgovor.
† Pacijenti koji su prekinuli liječenje ili uzimali ograničene ljekove u
mjeri većoj od one dozvoljene protokolom se smatraju pacijentima bez
odgovora.
‡ Podgrupa pacijenata sa OKS ≥10 mg dnevno na početku. Pacijenti sa
odgovorom definisani su kao pacijenti koji su do 40. nedjelje smanjili
dozu OKS
≤ 7,5 mg dnevno i održali je do 52. nedjelje.
Dugoročni produžetak ispitivanja
Pacijenti koji su završili ispitivanja 1 i 2 („feeder“ ispitivanja) do
52. nedjelje bili su podobni za nastavak liječenja u randomizovanom,
dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, trogodišnjem LTE. Pacijenti
koji su primali anifrolumab, bilo u dozi od 150 mg ili 300 mg, u
ispitivanjima 1 i 2, primali su anifrolumab 300 mg u LTE. Pacijenti koji
su primali placebo u ispitivanjima 1 i 2 ponovo su randomizovani u
odnosu 1:1 da primaju ili anifrolumab u dozi od 300 mg ili placebo,
dajući približni anifrolumab 300 mg : placebo odnos od 4:1 u LTE.
Dugoročna efikasnost je procijenjena kod pacijenata koji su primali
anifrolumab u dozi od 300 mg ili placebo u „feeder“ ispitivanju i
nastavili da primaju istu terapiju u LTE (anifrolumab, N=257; placebo,
N=112). Od toga, 69% pacijenata koji su primali anifrolumab (177/257) i
46% pacijenata koji su primali placebo (52/112) završili su ukupno 4
godine na liječenju. U 208. nedjelji, srednji SLEDAI-2K skor (SE) bio je
3,4 (0,25) i 4,0 (0,46) kod pacijenata koji su primali anifrolumab
(n=140) i placebo (n=44), respektivno.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa anifrolumabom za jednu ili više
podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju sistemskog eritemskog
lupusa (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika anifrolumaba ispitivana je kod odraslih pacijenata sa
SLE nakon primjene intravenskih doza u rasponu od 100 do 1000 mg jednom
svake 4 nedjelje i kod zdravih dobrovoljaca nakon primjene samo jedne
doze.
Anifrolumab pokazuje nelinearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg
do 1000 mg. Farmakokinetička izloženost brže se smanjivala pri dozama
manjim od 300 mg svake 4 nedjelje (preporučena doza).
Resorpcija
Anifrolumab se primjenjuje intravenskom fuzijom.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni centralni i
periferni volumen distribucije anifrolumaba iznosio je 2, 93 l (uz
interindividualnu varijabilnost CV od 26, 9%) odnosno 3, 3 l za
pacijenta tjelesne mase 69, 1 kg.
Biotransformacija
Anifrolumab je protein, stoga posebne studije metabolizma nijesu
izvršene. Anifrolumab se eliminiše eliminacionim putem u kome posreduje
ciljni IFNAR i putem retikuloendotelnog sistema u kome se očekuje
razgradnja anifrolumaba do malih peptida i pojedinačnih aminokisjelina
djelovanjem proteolitičkih enzima koji su široko rasprostranjeni u
organizmu.
Eliminacija
Zbog zasićenja klirensa posredovanog receptorima IFNAR1 pri višim
dozama, izloženost lijeku povećava se više nego proporcionalno dozi.
Tipičan sistemski klirens (CL) procijenjen populacionim
farmakokinetičkim modjelovanjem iznosio je 0, 193 l dnevno, uz
interindividualnu varijabilnost CV od 33,0%. Medijana CL polako se
vremenom smanjuje, uz smanjenje od 8, 4% nakon godinu dana liječenja.
Nakon dugoročnih posmatranja, utvrđeno je da je klirens anifrolumaba
stabilan u godinama od 2 do 4 na liječenju.
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, koncentracije anifrolumaba
u serumu bile su ispod nivoa detekcije kod većine pacijenata (95%)
približno 16 nedjelja nakon posljednje doze lijeka kad se anifrolumab
primjenjivao tokom godinu dana.
Posebne populacije
Godine života, rasa, etničko poreklo, region, pol, interferonski status
i tjelesna masa nijesu bili povezani sa klinički važnom razlikom u
sistemskom klirensu koja bi zahtijevala podešavanje doze.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, godine života (raspon:
18–69 godina) nijesu uticale na klirens anifrolumaba; skup podataka za
populacionu farmakokinetičku analizu uključivao je 20 (3%) pacijenata ≥
65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene posebne kliničke studije za ispitivanje uticaja
oštećenja funkcije bubrega na anifrolumab. Prema populacionim
farmakokinetičkim analizama, klirens anifrolumaba bio je uporediv kod
pacijenata sa SLE koji su imali blago (60–89 ml/min/1, 73 m²) i umjereno
smanjenje vrijednosti eGFR (30–59 ml/min/1, 73 m²) i onih sa normalnom
bubrežnom funkcijom (≥ 90 ml/min/1, 73 m²). Pacijenti sa SLE koji su
imali vrlo izraženo smanjenje vrijednosti eGFR ili su bili u završnom
stadijumu bubrežne bolesti (< 30 ml/min/1, 73 m²) nijesu mogli da
učestvuju u kliničkim ispitivanjima; anifrolumab se ne izlučuje putem
bubrega.
U kliničkim ispitivanjima nijesu mogli da učestvuju ni pacijenti sa
UPCR >2 mg/mg. Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, povišen
odnos proteina i kreatinina u mokraći (UPCR) nije značajno uticao na
klirens anifrolumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene posebne kliničke studije za ispitivanje uticaja
oštećenja funkcije jetre na anifrolumab.
Kao IgG1 monoklonsko antitijelo, anifrolumab se prvenstveno eliminiše
katabolizmom i ne očekuje se njegov metabolizam putem jetrenih enzima,
pa nije vjerovatno da će promjene jetrene funkcije uticati na
eliminaciju anifrolumaba. Prema populacionim farmakokinetičkim
analizama, početne vrijednosti biomarkera funkcije jetre (ALT i AST ≤ 2,
0 x ULN i ukupni bilirubin) nijesu imale klinički važno dejstvo na
klirens anifrolumaba.
Interakcije
Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, istovremena primjena
oralnih kortikosteroida, antimalarika, imunosupresiva (uključujući
azatioprin, metotreksat, mikofenolat i mizoribin), NSAIL, ACE inhibitora
i inhibitora HMG-CoA reduktaze nije značajno uticala na farmakokinetiku
anifrolumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije ili studija
toksičnosti ponovljenih doza sa makaki majmunima.
Mutagenost i kancerogenost
Anifrolumab je monoklonsko tijelo i studije genotoksičnosti i
kancerogenosti nijesu izvršene kao takve.
U modelima blokade receptora IFNAR1 kod glodara zabilježen je povećan
kancerogeni potencijal. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.
Reproduktivna toksičnost
Razvojna toksičnost
U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenim na makaki
majmunima zabilježena je povećana incidenca gubitka embriona i ploda;
incidenca tih nalaza bila je u okviru kontrolnih vrijednosti iz
prethodnih ispitivanja i nije bila statistički značajna. Relevantnost
tih nalaza za ljude nije poznata. Nijesu zabilježeni uticaji na majku ni
postnatalni razvoj pri nivoima izloženosti do približno 28 puta većim od
onih koji se postižu maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi (MRHD) na
osnovu AUC. Na osnovu dostupnih podataka ne može se isključiti moguće
dejstvo anifrolumaba na začeće i implantaciju.
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nijesu se direktno ocjenjivala dejstva na
plodnost mužjaka i ženki. U 9-mjesečnom ispitivanju primjene ponovljenih
doza nijesu zabilježena neželjena dejstva povezana sa anifrolumabom na
indirektne mjere plodnosti mužjaka ili ženki, na osnovu analize sperme,
stadijuma spermatogeneze, menstruacijskog ciklusa, težine organa i
histopatoloških nalaza u reproduktivnim organima makaki majmuna pri
nivoima izloženosti približno 58 puta većima od MRHD na osnovu AUC.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Histidin
Histidin hidrohlorid monohidrat
Lizin hidrohlorid
Trehaloza dihidrat
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine.
Razblažen rastvor za infuziju
Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu od 24
sata na 2–8°C i 4 sata na 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah nakon
razblaživanja. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vremena skladištenja
lijeka spremnog za upotrebu i uslovi prije upotrebe odgovornost su
korisnika i obično nijesu duža od 24 sata na 2–8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvorena bočica
Čuvajte u frižideru (2–8°C).
Čuvajte u originalnom pakovanju kako biste lijek zaštitili od
svjetlosti. Nemojte da zamrzavate, niti da mućkate.
Razblažen rastvor za infuziju
Za uputstva o uslovima za čuvanje nakon razblaženja lijeka, pogledajte
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
2,0 ml koncentrata u bočici od providnog stakla tipa I sa elastomernim
zapušačem i sivim aluminijumskim zaptivnim dijelom koji se skida.
U pakovanju se nalazi 1 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Saphnelo se isporučuje u bočici za jednu dozu. Rastvor za infuziju treba
da priprema i primjenjuje zdravstveni radnik koristeći aseptičnu tehniku
na sledeći način:
Priprema rastvora
1. Vizuelno provjerite da li u bočici postoje čestice i promjena boje.
Saphnelo je bistar do opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor.
Bacite bočicu ukoliko je rastvor zamućen, ili ukoliko je promijenio
boju ili se u njemu vide čestice. Ne mućkajte bočicu.
2. Razblažite 2,0 ml Saphnelo rastvora za infuziju u kesi za infuziju
koja sadrži rastvor natrijum hlorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%)
tako da dobijete 50 ml ili 100 ml lijeka.
3. Promiješajte rastvor laganim okretanjem. Ne mućkajte.
4. Svu količinu koncentrata koja preostane u bočici neophodno je
baciti.
5. Preporučuje se da se rastvor za infuziju primijeni neposredno nakon
pripreme. Ukoliko se rastvor za infuziju čuva u frižideru (vidjeti
dio 6.3), ostavite ga da dostigne sobnu temperaturu (15–25°C) prije
primjene.
Odlaganje
Neupotrijebljen lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu s
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/4381 - 7458
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.11.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine