Sandostatin uputstvo za upotrebu
+:------------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin^(®) LAR^(®) |
| |
| prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 10 mg, |
| |
| 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml rastvarača |
| |
| Sandostatin^(®) LAR^(®) |
| |
| prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 20 mg, |
| |
| 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml rastvarača |
| |
| Sandostatin^(®) LAR^(®) |
| |
| prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 30 mg |
| |
| 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml rastvarača |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------------+------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin^() LAR^(), 10 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju; |
| |
| Sandostatin^() LAR^(), 20 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju; |
| |
| Sandostatin^() LAR^(), 30 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju. |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | oktreotid |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aktivna supstanca je: oktreotid slobodni peptid 10 mg, 20 mg ili 30 mg nominalno 4,15% od ukupne mase punjenja što je ekvivalentno sa 4,65% |
| oktreotid acetata. |
| |
| Sandostatin LAR, 10 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sadrži 10 mg oktreotida u obliku oktreotid acetata. |
| |
| Sandostatin LAR , 20 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sadrži 20 mg oktreotida u obliku oktreotid acetata. |
| |
| Sandostatin LAR , 30 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sadrži 30 mg oktreotida u obliku oktreotid acetata. |
| |
| Nakon rastvaranja praška (mikrosfera) sa rastvaračem, Sandostatin LAR suspenzija sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, tj. |
| esencijalno je ’’bez natrijuma’’. |
| |
| Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju. |
| |
| Prašak: bijeli do slabo bijeli prašak. |
| |
| Rastvarač za suspenziju za injekciju: bistar, bezbojan rastvor, bez prisustva mehaničkih onečišćenja. |
| |
| Sandostatin LAR je dugodjelujuća depo injekcija oktreotida. Neposredno prije primjene i.m. injekcije prašak (mikrosfere za suspenziju za |
| injekciju) suspendovati pomoću rastvarača. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1. Terapija pacijenata sa akromegalijom. |
| |
| Simptomatska kontrola i redukcija nivoa hormona rasta i IGF-1 kod pacijenata sa akromegalijom |
| |
| - kod kojih je postignuta adekvatna kontrola na s.c. terapiji lijekom Sandostatin; kod kojih se pokazalo da hirurška ili zračna terapija nisu |
| efikasne ili su neprikladne, ili u periodu poslije zračne terapije da se terapijski pokrije međuvrijeme do postizanja punog efekta zračne |
| terapije (vidjeti pod 4.2). |
| |
| - kratkotrajna terapija (3-12 mjeseci) prije operacije hipofize (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| 2. Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima koji vode porijeklo od embrionalnog srednjeg crijeva (tzv. midgut tumori) ili |
| nepoznatog primarnog porijekla, gdje je prethodno isključeno porijeklo van embrionalnog srednjeg crijeva. |
| |
| 3. Olakšanje simptoma koji su povezani sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim endokrinim tumorima uključujući: |
| |
| • karcinoidne tumore sa osobinama karcinoidnog sindroma |
| |
| • VIP-ome |
| |
| • glukagonome |
| |
| Kod pacijenata kod kojih se simptomi adekvatno kontrolišu s.c. terapijom lijekom Sandostatin. |
| |
| Važeći podaci ne podržavaju upotrebu Sandostatina kao antitumorske terapije kod pacijenata sa pankreasnim neuroendokrinim tumorima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin LAR se primjenjuje isključivo putem duboke intraglutealne injekcije. Injekcije se daju naizmenično u lijevi i desni glutealni mišić |
| (vidjeti Uputstvo za upotrebu i rukovanje). |
| |
| Akromegalija |
| |
| Za pacijente koji nisu prethodno primili s.c. Sandostatin, preporučuje se davanje test doze s.c. Sandostatina (50-100mcg) da bi se procijenile |
| moguće neželjene reakcije na oktreotid prije započinjanja liječenja sa Sandostatin LAR. |
| |
| Kod de novo pacijenata koji su primili test dozu i pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola sa s.c. Sandostatin injekcijama, |
| preporučuje se započinjanje terapije primjenom 20mg lijeka Sandostatin LAR u intervalima od po 4 nedjelje, u toku 3 mjeseca. Terapija lijekom |
| Sandostatin LAR može započeti jedan dan nakon posljednje doze s.c. primijenjenog lijeka Sandostatin. Naknadno podešavanje doze treba da se |
| zasniva na koncentracijama hormona rasta (GH) i insulinu-sličnog faktora rasta 1 (IGF 1) /somatomedina C u serumu kao i kliničkim simptomima. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih se u toku 3 mjeseca ne postigne potpuna kontrola kliničkih simptoma i biohemijskih parametara (GH; IGF 1), odnosno |
| koncentracije GH ostaju na vrijednostima preko 2,5 mikrogram/l, doza se može povećavati do 30 mg svake 4 nedjelje. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih su koncentracije GH konstantno ispod 1 mikrogram/l, i kod kojih su se koncentracije IGF 1 u serumu normalizovale, i kod |
| kojih je došlo do povlačenja većine znakova/simptoma akromegalije poslije 3 mjeseca terapije sa 20mg, 10mg lijeka Sandostatin LAR može se davati |
| svake 4 nedjelje. Ovoj grupi pacijenata na niskim dozama lijeka Sandostatin LAR posebno se preporučuje pažljiva kontrola koncentracija GH i IGF |
| 1 u serumu kao i kliničkih simptoma i znakova. |
| |
| Kod pacijenata na stabilnim dozama lijeka Sandostatin LAR provjera vrijednosti GH i IGF 1 vrši se svakih 12 mjeseci. Kod pacijenata sa manje |
| zadovoljavajućom kliničkom i biohemijskom kontrolom, provjera ovih parametara može biti potrebna svakih šest mjeseci. |
| |
| Radi dobijanja uspješnog endokrinog testiranja kompletnosti uklanjanja tumora 5-6 nedjelja poslije operacije, posljednju injekciju lijeka |
| Sandostatin LAR treba dati najmanje 3-4 nedjelje prije operacije. |
| |
| Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima porijekla embrionalnog srednjeg crijeva ili nepoznatog primarnog porijekla, gdje |
| je isključeno porijeklo izvan embrionalnog srednjeg crijeva |
| |
| Preporučena doza lijeka Sandostatin LAR je 30 mg na svake 4 nedjelje (vidjeti odjeljak 5.1). Terapiju lijekom Sandostatin LAR radi kontrole |
| tumora treba nastaviti do progresije tumora. |
| |
| Ublažavanje simptoma povezanih sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim endokrinim tumorima |
| |
| Kod pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola sa s.c. primijenjenim Sandostatin injekcijama preporučuje se započinjanje terapije |
| primjenom 20mg lijeka Sandostatin LAR u intervalima od po 4 nedjelje. Supkutanu terapiju lijekom Sandostatin potrebno je nastaviti još dvije |
| nedjelje poslije prve injekcije lijeka Sandostatin LAR u dozama koje su prethodno bile efikasne. Terapijski odgovor treba procijeniti poslije 3 |
| mjeseca primjene lijeka. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih je poslije 3 mjeseca terapije postignuta samo djelimična kontrola, doza lijeka |
| |
| Sandostatin LAR može se povećati na 30 mg svake 4. nedjelje. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih je, poslije 3 mjeseca terapije, postignuta dobra kontrola simptoma i bioloških markera, doza se može smanjiti na 10mg |
| lijeka Sandostatin LAR svake 4 nedjelje. |
| |
| U toku terapije gastroenteropankreasnih tumora lijekom Sandostatin LAR, povremeno može doći do pojave pojačanih simptoma, pa se u tom slučaju |
| preporučuje dopunska terapija supkutanom primjenom lijeka Sandostatin prije terapije lijekom Sandostatin LAR. |
| |
| Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega |
| |
| Oštećena funkcija bubrega ne utiče na ukupnu izloženost (PIK) oktreotidu kada je ovaj primjenjivan u obliku s.c. injekcija lijeka Sandostatin. |
| Stoga nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Sandostatin LAR. |
| |
| Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre |
| |
| Studije sa lijekom Sandostatin primjenjenim s.c. i i.v. pokazale su da kapacitet eliminacije može biti redukovan kod pacijenata sa cirozom |
| jetre, ali ne i kod pacijenata sa masnom jetrom. U pojedinim slučajevima kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, potrebno je prilagoditi |
| dozu. |
| |
| Upotreba kod starijih pacijenata |
| |
| U studijama sa lijekom Sandostatin primijenjenim s.c. nije bilo potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti ≥65 godina. Zaključak je da |
| ova grupa pacijenata ne zahtijeva podešavanje doze lijeka Sandostatin LAR. |
| |
| Upotreba kod djece |
| |
| Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Sandostatin LAR kod djece. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na oktreotid ili na neku od pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Opšte |
| |
| Pošto tumori hipofize koji luče GH mogu ponekad da se šire izazivajući ozbiljne komplikacije (npr.defekte u vidnom polju), neophodno je da svi |
| pacijenti budu pažljivo kontrolisani. Ukoliko se pojave znaci ekspanzije tumora, savjetuje se primjena alternativnih postupaka liječenja. |
| |
| Terapijska korist od smanjenja nivoa hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije insulinu sličnom hormonu rasta – 1 (IGF-1) kod |
| pacijentkinja sa akromegalijom može potencijalno vratiti fertilnost. Pacijentkinje u reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste adekvatne |
| metode kontracepcije, ako je potrebno, tokom terapije oktreotidom (vidjeti odjeljak 4.6). |
| |
| Kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji oktreotidom, trebalo bi pratiti tireoidnu funkciju (TSH i nivo tireodinih hormona). |
| |
| Tokom terapije oktreotidom, potrebno je pratiti funkciju jetre. |
| |
| Kardiovaskularni događaji vezani za primjenu oktreotida |
| |
| Prijavljeni su povremeni slučajevi bradikardije. Možda će biti potrebno korigovanje doze ljekova kao što su beta-blokatori, blokatori |
| kalcijumskih kanala ili ljekova za kontrolu tečnosti i elektrolita. |
| |
| Žučna kesa i vezani poremećaji |
| |
| Incidenca nastanka konkremenata u žuči je procijenjena na između 15-30% pacijenata na terapiji lijekom Sandostatin. Dugotrajna izloženost lijeku |
| Sandostatin LAR kod pacijenata sa akromegalijom ili gastroenteropankreatičnim tumorima, pokazuje da terapija lijekom Sandostatin LAR ne dovodi |
| do povećanja incidence stvaranja žučnih kamenaca u poredjenju sa s.c. terapijom. Preporučuju se, međutim, ultrazvučni pregledi žučne kesice |
| prije terapije i u šestomjesečnim intervalima u toku terapije lijekom Sandostatin LAR. Ukoliko dođe do pojave žučnih kamenaca, oni su obično |
| asimptomatski, dok je za simptomatske neophodna terapija razlaganjem žučnim kiselinama ili operacija. |
| |
| Metabolizam glukoze |
| |
| Zbog svog inhibitornog dejstva na hormon rasta, glukagon i oslobađanje insulina, Sandostatin LAR može da utiče na regulaciju glukoze. Može doći |
| do oštećenja postprandijalne tolerancije glukoze. Kod nekih pacijenata liječenih s.c. primjenom lijeka Sandostatin, može doći do pojave |
| perzistentne hiperglikemije kao posljedice dugotrajnog primanja lijeka. Takođe zapažena je i hipoglikemija. |
| |
| Kod pacijenata koji istovremeno pate i od diabetes mellitus-a tip I, Sandostatin LAR će vjerovatno uticati i na regulaciju glikemije, a potreba |
| za insulinom biće smanjena. Kod pacijenata koji nemaju dijabetes, kao i kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip II kod kojih su rezerve |
| insulina djelimično intaktne, primjena lijeka Sandostatin s.c. može da dovede do porasta postprandijalne glikemije. Zbog toga je neophodno |
| kontrolisati toleranciju glukoze i antidijabetesnu terapiju kod pacijenata koji primaju Sandostatin LAR. |
| |
| Oktreotid može da produbi i produži hipoglikemiju kod pacijenata sa insulinomima, jer on ima veću relativnu snagu inhibicije sekrecije GH i |
| glukagona u odnosu na insulin, kao i zbog kraćeg inhibitornog delovanja na insulin. Ovi pacijenti moraju se pažljivo kontrolisati. |
| |
| Ishrana |
| |
| Oktreotid može da izmijeni resorpciju nezasićenih masti kod nekih pacijenata. |
| |
| Zabilježene su smanjenje koncentracije vitamina B₁₂ i abnormalni Schilling-ovi testovi kod nekih pacijenata na terapiji oktreotidom. Preporučuje |
| se praćenje nivoa vitamina B₁₂ tokom terapije lijekom Sandostatin LAR kod pacijenata sa anamnestičkim podacima o gubitku vitamina B₁₂. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Ustanovljeno je da oktreotid redukuje resorpciju ciklosporina u crijevima i da usporava resorpciju cimetidina. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena oktreotida i bromokriptina povećava biološku raspoloživost bromokriptina. |
| |
| Ograničeni objavljeni podaci pokazuju da analozi somatostatina mogu da smanje metabolički klirens jedinjenja za koja je poznato da se metabolišu |
| enzimima citohroma P450, što može biti posljedica supresije hormona rasta. Pošto se ovaj efekat oktreotida ne može isključiti, potreban je oprez |
| prilkom istovremene primjene oktreotida i ljekova koji se uglavnom metabolišu pomoću CYP3A4 i koji imaju nizak terapijski indeks (npr. |
| karbamazepin, digoksin, varfarin i terfenadin). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Sandostatin ne bi trebalo propisivati trudnicama osim ako to nije izuzetno neophodno (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica. U postmarketinškom iskustvu, prijavljeni su podaci o ograničenom broju |
| pacijentkinja sa akromegalijom izloženih lijeku tokom trudnoće. Ipak, kod polovine slučajeva ishod trudnoće je nepoznat. Većina žena je bila |
| izložena oktreotidu tokom prvog trimestra trudnoće u dozama od 100 do 300 mikrograma/dnevno lijeka Sandostatin s.c. ili 20 do 30 mg/mjesečno |
| lijeka Sandostatin LAR. U približno dvije trećine slučajeva sa poznatim ishodom, žene su izabrale da nastave sa terapijom tokom trudnoće. |
| |
| Nije bilo slučajeva kongenitalnih anomalija ili malformacija koji bi bili izazvani primjenom oktreotida kod prijavljenih trudnoća sa poznatim |
| ishodom. |
| |
| Studije na životinjama su pokazale prolaznu porast retardacije potomaka, koja je vjerovatno zavisila od specifičnog endokrinog profila |
| ispitivane vrste, ali nije bilo dokaza o fetotoksičnosti, teratogenim i drugim reproduktivnim efektima. |
| |
| Laktacija |
| |
| Pacijentkinje ne bi trebalo da doje tokom terapije lijekom Sandostatin. |
| |
| Nije poznato da li se oktreotid izlučuje u humano mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se oktreotid izlučuje u mlijeko. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek nema uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanjem mašinama. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Najčešće neželjene reakcije koje su prijavljene u toku terapije oktreotidom su gastrointestinalni poremećaji, poremećaji nervnog sistema, |
| hepatobilijarni poremećaji, i poremećaji metabolizma i ishrane. |
| |
| Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u kliničkim studijama sa oktreotidom su dijareja, bol u abdomenu, mučnina, nadutost, glavobolja, |
| holelitijaza, hiperglikemija i opstipacija. Ostale često prijavljene neželjene reakcije su vrtoglavica, lokalizovani bol, mulj u žučnoj kesi, |
| tireoidna disfunkcija (npr. snižen TSH, snižen ukupni T4, snižen slobodni T4), rijetke stolice, oštećena tolerancija glukoze, povraćanje, |
| astenija i hipoglikemija. |
| |
| U rijetkim slučajevima, gastrointestinalna neželjena dejstva mogu progredirati u akutnu intestinalnu opstrukciju, sa progresivnom abdominalnom |
| distenzijom, jakim epigastričnim bolom, abdominalnom osjetljivošću i defansom. |
| |
| Iako se može povećati fekalno izlučivanje masti, ne postoje dokazi da dugotrajna terapija oktreotidom dovodi do nutritivnog deficita usljed |
| malapsorpcije. |
| |
| U vrlo rijetkim slučajevima, prijavljivan je akutni pankreatitis; obično se ovaj događaj javljao u prvim satima ili danima s.c. primjene lijeka |
| Sandostatin i povlačio se nakon ukidanja lijeka. Dodatno, pankreatitis indukovan holelitijazom prijavljivan je kod pacijenata dugotrajno |
| liječenih lijekom Sandostatin s.c. |
| |
| I kod pacijenata sa akromegalijom i kod pacijenata sa karcinoidnim sindromom, primijećene su EKG promjene kao što su QT prolongacija, pomjeranje |
| srčane osovine, rana repolarizacija, niska voltaža, R/S tranzicija, progresija ranog R talasa i nespecifične promjene ST-T talasa. Povezanost |
| ovih događaja sa oktreotid-acetatom nije ustanovljena zato što mnogi od ovih pacijenata imaju prateću srčanu bolest (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Sljedeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, su prikupljene iz kliničkih studija sa oktreotidom: |
| |
| Neželjene reakcije (Tabela 1)su rangirane po učestalosti, počev od najučestalijih prateći sljedeću konvenciju: veoma česte (>1/10); česte |
| (>1/100, <1/10); povremene (>1/1000, <1/100); rijetke (>1/10000, <1/1000); veoma rijetke (<1/10000) uključujući izolovane slučajeve. U svakoj |
| grupi učestalosti, neželjene reakcije su rangirane po opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama |
| |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Endokrini poremećaji | Hipotireoidizam, tireoidna disfunkcija | |
| | | (npr. snižen TSH, snižen ukupni T4, | |
| | Često | snižen slobodni T4) | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i | Hiperglikemija | |
| | ishrane | | |
| | | Hipoglikemija, poremećena tolerancija | |
| | Veoma često | glukoze, anoreksija | |
| | | | |
| | Često | Dehidratacija | |
| | | | |
| | Povremeno | | |
| | | | |
| | Povremeno | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | Bradikardija | |
| | | | |
| | Često | Tahikardija | |
| | | | |
| | Povremeno | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Respiratorni poremećaji | Dispnea | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Dijareja, abdominalni bol, mučnina, | |
| | poremećaji | opstipacija, flatulencija | |
| | | | |
| | Veoma često | Dispepsija, povraćanje, abdominalna | |
| | | naduvenost, steatoreja, rijetke stolice, | |
| | Često | diskoloracija fecesa | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Glavobolja | |
| | sistema | | |
| | | Vrtoglavica | |
| | Veoma često | | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Holelitijaza | |
| | poremećaji | | |
| | | Holecistitis, bilijarni mulj, | |
| | Veoma često | hiperbilirubinemija | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Svrab, osip, alopecija | |
| | potkožnog tkiva | | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i stanja | Lokalizovani bol na mestu primjene | |
| | na mestu primjene | injekcije | |
| | | | |
| | Veoma često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Ispitivanja | Povišen nivo transaminaza | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| |
| Postmarketinško iskustvo |
| |
| Spontano prijavljene neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 2, su dobrovoljno prijavljivane i nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu |
| učestalost ili uzročnu povezanost sa primjenom lijeka. |
| |
| Tabela 2 Neželjene reakcije prikupljene iz spontanih prijavljivanja |
| |
| --------------------------- ------------------------------------------- |
| Poremećaji imuniteta Anafilaksa, alergijska/hipersenzitivna |
| reakcija |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog Urtikarija |
| tkiva |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji Akutni pankreatitis, akutni hepatitis bez |
| holestaze, holestatski hepatitis, |
| holestaza, žutica, holestatska žutica |
| |
| Kardiološki poremećaji Aritmije |
| |
| Ispitivanja Povišen nivoi alkalne fosfataze, povišeni |
| nivoi gama-glutamil transferaze |
| --------------------------- ------------------------------------------- |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljen je ograničeni broj slučajnog predoziranja lijekom Sandostatin LAR. Doze lijeka Sandostatin LAR su bile u rasponu od 100 mg do |
| 163mg/mjesečno. Jedino prijavljeno neželjeno dejstvo su bili naleti crvenila praćeni vrućinom. |
| |
| Prijavljeni su slučajevi pacijenata sa karcinomom koji su primali lijek Sandostatin LAR u dozama do 60 mg/mjesečno i do 90 mg/ na 2 nedjelje. |
| Doze su generalno dobro podnošene; ipak, sledeća neželjena dejstva su prijavljivana: često mokrenje, premor, depresija, anksioznost i nedostatak |
| koncentracije. |
| |
| Terapija predoziranja je simptomatska. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | hormoni hipotalamusa, somatostatin i analozi |
+-------------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | H01CB02 |
+-------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktreotid je sintetski oktapeptidni derivat prirodnog somatostatina sa sličnim farmakološkim djelovanjem, ali sa |
| |
| značajno produženim trajanjem dejstva. On inhibira patološki povećanu sekreciju hormona rasta (GH) i peptida i serotonina koji se stvaraju |
| unutar gastroenteropankreasnog (GEP) endokrinog sistema. |
| |
| Kod životinja, oktreotid je snažniji inhibitor oslobađanja hormona rasta (GH), glukagona i insulina od somatostatina, sa većom selektivnošću |
| za supresiju hormona rasta (GH) i glukagona. |
| |
| Kod zdravih osoba dokazano je da oktreotid, kao i somatostatin, inhibira: |
| |
| • oslobađanje hormona rasta (GH) koje stimulišu arginin, tjelesna aktivnost i hipoglikemija koju izaziva insulin; |
| |
| • postprandijalno oslobađanje insulina, glukagona, gastrina, ostalih peptida GEP sistema i oslobađanje insulina i glukagona koje stimuliše |
| arginin; |
| |
| • oslobađanje tireotropin-rilizing hormona (TRH) pod dejstvom tiroidnog-stimulišućeg hormona (TSH). |
| |
| Za razliku od somatostatina, oktreotid inhibira prevashodno hormon rasta (GH), a manje insulin i njegova primjena nije praćena reaktivnom |
| hipersekrecijom hormona (npr. hormona rasta kod pacijenata sa akromegalijom). |
| |
| Kod pacijenata sa akromegalijom, Sandostatin LAR , koji predstavlja galensku formulaciju oktreotida pogodnu za ponovljenu primjenu u |
| intervalima od po 4 nedjelje, oslobađa u serum, ravnomjernu, terapijsku koncentraciju oktreotida, te na taj način ravnomerno snižava |
| koncentracije hormona rasta (GH) i normalizuje insulinu sličan hormon rasta 1 (IGF 1) u serumu kod većine pacijenata. Kod većine pacijenata |
| Sandostatin LAR značajno ublažava kliničke simptome bolesti, kao što su glavobolja, znojenje, parestezije, zamor, osteoartralgiju i sindrom |
| karpalnog tunela. |
| |
| Kod pojedinih pacijenata sa GH-sekretujućim pituitarnim adenomom, prijavljeno je da je lijek Sandostatin LAR dovodio do smanjenja tumorske |
| mase (prije operacije). Ipak, ne bi trebalo odlagati operaciju. Dalje smanjenje tumora se ne može očekivati kao posljedica dugotrajne primjene |
| lijeka. |
| |
| Za pacijente sa funkcionalnim tumorima gastroenteropankreasnog endokrinog sistema terapija lijekom Sandostatin LAR obezbjeđuje kontinuiranu |
| kontrolu simptoma vezanih za osnovnu bolest. Oktreotid na sljedeće načine djeluje na različite tipove gastroenteropankreasnih tumora: |
| |
| Karcinoidni tumori: primjena oktreotida može dovesti do poboljšanja simptoma, posebno crvenila lica praćenog vrućinom i dijareje. U mnogo |
| slučajeva ovo je praćeno padom koncentracije serotonina u plazmi i smanjenim izlučivanjem 5-hidroksi indol sirćetne kiseline urinom. |
| |
| VIP-omi: biohemijska osobina ovih tumora je hiperprodukcija vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP). U većini slučajeva primjena oktreotida |
| dovodi do ublažavanja teške sekretorne dijareje koja je karakteristična za ovo stanje, a samim tim i do poboljšanja kvaliteta života. Ovo je |
| takođe udruženo sa popravljanjem elektrolitnog disbalansa, npr. hipokalemije, čime se obezbjeđuje ukidanje enteralne i parenteralne |
| supstitucione terapije elektrolitima. Kliničko poboljšanje obično je praćeno redukcijom nivoa VIP u plazmi do normalnih referentnih |
| vrijednosti. |
| |
| Glukagonomi: primjena oktreotida u većini slučajeva dovodi do značajnog poboljšanja nekrolitičkog migratornog osipa koji je karakterističan za |
| ovo stanje. Često dejstvo oktreotida na blagi diabetes mellitus nije izraženo i ne dovodi do smanjenja potrebe za insulinom ili oralnim |
| hipoglikemicima. Oktreotid dovodi do poboljšanja dijareje, a time i do povećanja tejlesne mase kod ovih pacijenata. Iako primjena oktreotida |
| neposredno dovodi do smanjenja nivoa glukagona u plazmi, ovaj se efekat ne održava tokom dugotrajne terapije uprkos kontinuiranom sistematskom |
| poboljšanju. |
| |
| Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima porijekla embrionalnog srednjeg crijeva ili nepoznatog primarnog porijekla, gdje |
| su isključena mjesta izvan embrionalnog srednjeg crijeva |
| |
| U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (PROMID) pokazano je da Sandostatin LAR inhibira rast tumora kod |
| pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima koji vode porijeklo od embrionalnog srednjeg crijeva. 85 pacijenata je randomizovano da |
| prima 30 mg lijeka Sandostatin LAR svake 4 nedjelje (n=42) ili placebo (n=43) tokom 18 mjeseci, do progresije tumora ili smrtnog ishoda. |
| |
| Glavni kriterijumi uključivanja u studiju su bili: pacijenti koji prethodno nisu primali antitumorsku terapiju sa histološki potvrđenim, lokalno |
| inoperabilnim ili metastaskim dobro diferentovanim, funkcionalno aktivnim ili neaktivnim neuroendokrinim tumorima/karcinomima, sa primarnim |
| tumorom lokalizovanim u dijelu gastrointestinalnog trakta koji vodi porijeklo od embrionalnog srednjeg crijeva ili nepoznatog porijekla za koji |
| se veruje da je porijeklom iz embrionalnog srednjeg crijeva, kada je isključeno porijeklo primarnog tumora iz pankreasa, grudnog koša ili bilo |
| kog drugog organa. |
| |
| Primarni cilj studije je bilo vrijeme do progresije tumora ili smrti povezane sa tumorom (time to tumor progression - TTP). |
| |
| U konzervativnoj ITT (cITT – conservative Intention-to-treat) analizi populacije koju su dokumentovali istraživači PROMID studijske grupe (Rinke |
| et al., 2009), u grupi sa lijekom Sandostatin LAR zabilježeno je 26 slučajeva progresije ili smrti povezanih sa tumorom, a u grupi sa placebom |
| 40 slučajeva progresije ili smrti povezane sa tumorom (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; p-vrijednost=0,000072; slika 1). Srednje vrijeme do |
| progresije tumora je bilo 14,3 mjeseci (95%CI, 11,0 do 28,8 mjeseci) u grupi sa lijekom Sandostatin LAR i 6 mjeseci (95% CI, 3,7 do 9,4 mjeseci) |
| u grupi sa placebom. Efekat terapije je bio sličan kod pacijenata sa funkcionalno aktivnim (HR=0,23; 95%CI, 0,09 do 0,57) i neaktivnim tumorima |
| (HR=0,25; 95%CI, 0,10 do 0,59). Nakon 6 mjeseci terapije, stabilizacija bolesti je zabilježena kod 66% pacijenata u grupi sa lijekom Sandostatin |
| LAR i 37% pacijenata u placebo grupi. |
| |
| Posmatrana korist u u pogledu vremena do progresije tumora TTP je potvrđena suportivnom post-hoc analizom koju je Novartis izveo ITTanalizom |
| populacije, a koja obuhvata 61 događaj progresije tumora ili smrti povezane sa tumorom (25, uključujući jedan smrtni ishod povezan sa tumorom u |
| grupi sa lijekom Sandostatin LAR i 36 u grupi sa placebom). Srednje vreme do progresije tumora(TTP) u ovoj post-hoc ITT analizi je bilo 11,3 |
| mjeseci (95% CI, 6,7-14,3) u grupi sa lijekom Sandostatin LAR i 5,6 mjeseci (95% CI, 3,5-6,2) u grupi sa placebom (HR 0,41, 95% CI, 0,24 do |
| 0,70; p-vrednost=0,0008). Ovo značajno odlaganje progresije je bilo konstantno zabilježeno i u podgrupama prema funkcionalnom statusu, sa |
| vjerovarnoćom rizika (HR-hazard ratio) od 0,41 (95% CI, 0,18 do 0,95) u grupi sa aktivnim tumorom i 0,41 (95% CI, 0,20 do 0,82) u grupi sa |
| inaktivnim tumorom. |
| |
| Slika 1 Kaplan-Meier procjena poređenja vremena do progresije tumora (TTP) kod lijeka Sandostatin LAR i placeba (konzervativna ITT populacija) |
| |
| [] |
| |
| Tabela 1 TTP rezultati prema analizi populacije |
| |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | TTP događaji | Medijana TTP mjeseci [95% C.I.] | HR [95% C.I.] | |
| | | | | | |
| | | | | p-vrijednost * | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | | Sandostatin | Placebo | Sandostatin | Placebo | | |
| | | LAR | | LAR | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | cITT | 26 | 40 | 14,3 | 6,0 | 0,34 | |
| | | | | | | | |
| | | | | [95% CI, 11,0 | [95% CI, 3,7 | [95% CI, 0,20 | |
| | | | | do 28,8] | do 9,4] | do 0,59] | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | P=0,000072 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | NVS ITT | 25 | 36 | 11,3 | 5,6 | 0,41 | |
| | | | | | | | |
| | | | | [95% CI, 6,7 | [95% CI, 3,5 | [95% CI, 0,24 | |
| | | | | do 14,3] | do 6,2] | to 0,7] | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | P=0,0008 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | HR=vjerovatnoća rizika (hazard ratio) | |
| | | |
| | TTP=vrijeme do progresije tumora (time to tumor progression) | |
| | | |
| | ITT= analiza prema namjeri liječenja (intention-to-treat) | |
| | | |
| | cITT=namjera da se liječi konzervativno (conservative ITT) | |
| | | |
| | NVS ITT=suportivna post-hoc analiza sprovedena od strane Novartis-a (supportive post-hoc analysis | |
| | conducted by Novartis) | |
| | | |
| | *Logrank test stratifikovan funkcionalnom aktivnošću | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Na osnovu značajne kliničke koristi od lijeka Sandostatin LAR zabilježene na ovoj prethodno planiranoj privremenoj analizi, regrutovanje novih |
| ispitanika je obustavljeno. |
| |
| Bezbjednost lijeka Sandostatin LAR u ovoj studiji je bila u saglasnosti sa utvrđenim bezbjedonosnim profilom lijeka. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poslije pojedinačne i.m. injekcije lijeka Sandostatin LAR, koncentracije oktreotida u serumu postižu prolazni inicijalni maksimum u roku od 1 |
| sat nakon primjene, a nakon toga slijedi progresivan pad sve do nedetektabilnog nivoa oktreotida u roku od 24 časa. Poslije ovog inicijalnog |
| maksimuma na dan 1, oktreotid ostaje na subterapijskim nivoima kod većine pacijenata u sljedećih 7 dana. |
| |
| Nakon toga, koncentracije oktreotida ponovo rastu, i dostižu plato oko četrnaestog dana i ostaju relativno konstantne u narednih 3-4 nedjelje. |
| Maksimalni nivo u toku prvog dana je niži od nivoa u toku plato faze, a ne više od 0,5% ukupne količine lijeka oslobađa tokom prvog dana. |
| Poslije oko 42 dana, koncentracije oktreotida opadaju sporo, istovremeno sa terminalnom fazom razgradnje polimerskog matriksa lijeka. |
| |
| Kod pacijenata sa akromegalijom, plato koncentracija oktreotida poslije jednokratnog davanja doze lijeka Sandostatin LAR iznosi: 358 nano |
| gram/l za dozu od 10 mg, 926 nanogram/l za 20mg, 1710 nanogram/l a za 30 mg. Ravnotežne koncentracije oktreotida u serumu, postignute poslije |
| 3 injekcije date u intervalima od po 4 nedjelje, su više za faktor od približno1,6 do 1,8 i za višestruku dozu lijeka Sandostatin LAR od 20mg |
| iznose |
| |
| 1557 nanogram/l, odnosno 2384 nanogram/l za višestruku dozu od 30mg. |
| |
| Kod pacijenata sa karcinoidnim tumorom, srednja ravnotežna koncentracija (i medijana) oktreotida u serumu poslije višekratnih injekcija lijeka |
| Sandostatin LAR datih u intervalima od po 4 nedjelje, takođe je rasla linearno, i iznosila je: 1231 (894) nanogram/l za dozu od 10 mg, 2620 |
| (2270) nanogram/l za dozu od 20 mg, i |
| |
| 3928 (3010) nanogram/l za 30mg. |
| |
| Osim ovog, očekivanog profila oslobađanja koji se preklapa, nije došlo do nagomilavanja oktreotida tokom 28-mjesečnih injekcija lijeka |
| Sandostatin LAR. |
| |
| Farmakokinetički profil oktreotida poslije injekcije lijeka Sandostatin LAR odražava profil oslobađanja iz polimerskog matriksa i njegovu |
| biološku razgradnju. Kada se jednom oslobodi u sistemsku cirkulaciju, oktreotid se raspodjeljuje u skladu sa svojim poznatim farmakokinetičkim |
| osobinama, kao što je već bilo opisano za s.c. primjenu. Volumen raspodjele oktreotida u ravnotežnom stanju je 0,27 l/kg i ukupni tjelesni |
| klirens iznosi 160ml/min. Vezivanje za proteine plazme iznosi 65%, a lijek se ne vezuje za ćelije krvi. |
| |
| Farmakokinetički podaci na ograničenim uzorcima krvi pedijatrijskih pacijenata sa hipotalamusnom gojaznošću, starosti od 7 do 17 godina, koji su |
| primali lijek Sandostatin LAR 40mg jednom mjesečno, pokazali su prosječnu najnižu koncentraciju oktreotida u plazmi od 1395 ng/l nakon prve |
| injekcije i 2973 ng/l u ravnotežnom stanju. |
| |
| Primijećena je visoka varijabilnost među ispitanicima. |
| |
| Koncentracija oktreotida u ravnotežnom stanju nije bila u korelaciji sa godinama i BMI, ali je bila umjereno u korelaciji sa tjelesnom težinom |
| (52.3-133kg) i značajno se razlikovala u odnosu na muškarce i žene, odnosno za oko 17% je bila viša kod žena. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Akutna toksičnost |
| |
| Ispitivanja akutne toksičnosti oktreotida kod miševa otkrila su da vrijednost LD₅₀ iznosi 72 mg/kg kada se primjenjuje i.v., odnosno 470 mg/kg |
| kod s.c. primjene. Akutna i.v. vrijednost LD₅₀ za oktreotid kod pacova iznosi 18mg/kg. Psi dobro podnose oktreotid acetat u dozi do 1mg/kg |
| tjelesne mase u i.v. bolus injekciji. |
| |
| Toksičnost ponavljanih doza |
| |
| U ispitivanju ponavljanih doza, obavljenom kod pacova sa i.m. injekcijama 2,5 mg lijeka Sandostatin LAR u |
| |
| 50mg mikrosfera datim svake 4 nedjelje u toku 21 nedjelje, pri čemu je nekropsija (autopsija) učinjena u 26. nedjelji, nisu zapažene promjene |
| vezane za lijek. Jedina značajna histopatološka promjena pronađena je kod tretiranih životinja na mjestu davanja injekcija gdje su mikrosfere |
| izazvale reverzibilni granulomatozni miozitis. Poslije jednokratne injekcije lijeka Sandostatin LAR kod pacova i zečeva, biološka razgradnja |
| mikrosfera bila je kod obje vrste potpuna do 75. dana poslije injekcije. |
| |
| Mutagenost |
| |
| Oktreotid i/ili njegovi metaboliti nemaju mutageni potencijal kada su ispitivani in vitro kod bakterija i na ćelijskim sistemima sisara. |
| Povećana učestalost hromozomskih promena zapažena je u ćelijama kineskog hrčka V79 in vitro, isključivo pri visokim i citotoksičnim |
| koncentracijama. Porast hromozomskih aberacija nije opisan kod humanih limfocita inkubiranih sa oktreotid acetatom in vitro. In vivo, nije |
| zapažena klastogena aktivnost u |
| |
| kosnoj srži miševa tretiranih oktreotidom i.v. (mikronukleusni test), a nisu dobijeni ni dokazi o genotoksičnosti kod mužjaka miševa korišćenjem |
| testa oporavka DNK na glavama spermatozoida. Mikrosfere takođe nemaju mutageni potencijal kada su ispitivane u bakterijskom testu in vitro. |
| |
| Kancerogenost/hronična toksičnost |
| |
| U studijama kod pacova, kod kojih je Sandostatin primjenjivan s.c u dnevnim dozama od 1,25 mg/kg tjelesne mase, zapažena je pojava fibrosarkoma |
| i to prvenstveno kod većeg broja mužjaka, na mjestu davanja s.c. injekcija poslije 52, 104 i 113/116 nedjelja. Lokalni tumori javili su se |
| takođe i kod pacova u kontrolnoj grupi a pripisuju se poremećenoj fibroplaziji koju izaziva konstantna iritacija na mjestu davanja injekcije, a |
| koju dodatno pojačava kiseli nosač- mlječna kiselina/manitol. Izgleda da se nespecifična reakcija tkiva javlja samo kod pacova. |
| |
| Neoplastične lezije nisu zapažene kod miševa koji su dobijali doze do 2mg/kg lijeka Sandostatin s.c. tokom 98 nedjelja, kao ni kod pasa |
| tretiranih istim dnevnim dozama u toku 52 nedjelje. |
| |
| U ispitivanjima kancerogenosti kod pacova koja su trajala 116 nedjelja, sa s.c. primjenom lijeka Sandostatin otkrivena je takođe, pojava |
| adenokarcinoma endometrijuma, čija je incidenca dostigla statistički značaj pri maksimalnim s.c. dozama od 1,25 mg/kg dnevno. Ovi nalazi |
| udruženi su sa porastom incidence endometritisa, padom broja žutih tela u jajnicima, smanjenjem adenoma dojke u prisustvu glandularne i lumenske |
| dilatacije uterusa, što sve govori u prilog stanja hormonskog disbalansa. Dostupne informacije jasno ukazuju da je pojava endokrino-zavisnih |
| tumora kod pacova specifična za vrstu, te da nije bitna za upotrebu lijeka kod ljudi. |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| Studije fertiliteta, kao i pre, peri i postnatalne studije kod ženki pacova nisu pokazale neželjene efekte na reproduktivnu sposobnost i razvoj |
| potomaka, kada su primjenjivane s.c. dnevne doze do 1 mg/kg tjelesne mase. Izvjesno usporavanje fiziološkog rasta zapaženo kod štenadi bilo je |
| prolazno, a pripisuje se inhibiciji hormona rasta (GH) do koje je došlo usljed izražene farmakodinamske aktivnosti. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica: |
| |
| poli (D,L-laktid-ko-glikolid) |
| |
| manitol. |
| |
| Napunjen injekcioni špric: |
| |
| karboksimetilceluloza natrijum |
| |
| manitol |
| |
| azot |
| |
| voda za injekcije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin LAR prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju upotrebljavaju se isključivo za pojedinačne doze i ne razblažuju se drugim |
| ljekovima. Nema podataka o kompatibilnosti sa drugim ljekovima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati zaštićeno od svjetlosti, u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C ). |
| |
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. |
| |
| Sandostatin LAR se može na dan primjene držati na temperaturi ispod 25°C. Suspenzija se međutim, mora pripremiti neposredno prije primjene i.m. |
| injekcije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica s praškom za suspenziju za injekciju: |
| |
| Mikrosfere su pakovane u staklene bočice od 5 ml (Tip I), sa sivim gumenim čepom (optočenim teflonom) i zapečaćeni aluminijumskim ,,flip-off“ |
| poklopcem. |
| |
| Rastvarač u napunjenom injekcionom špricu: |
| |
| Bezbojni, stakleni, napunjeni injekcioni špric volumena 3ml sa 2,5 ml rastvarača, koji je zatvoren sa dva gumena zapušača (prednji i klipni). |
| |
| Dvije igle za injekciju [40 mm (1,5 inč), veličina 19 G]. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanje lijeka |
| |
| Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 10 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 2030/13/493 – 3879 |
| |
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 20 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 2030/13/494 – 3880 |
| |
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 30 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 2030/13/495 – 3881 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 10 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 21.11.2013. godine |
| |
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 20 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 21.11.2013. godine |
| |
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 30 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 21.11.2013. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Novembar, 2013. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Uputstvo za upotrebu i rukovanje
Uputstvo za intramuskularnu injekciju Sandostatin LAR
NAMENJENO ISKLJUČIVO ZA DUBOKU INTRAGLUTEALNU INJEKCIJU
Sadržaj:
[] []
Jedna bočica sadrži Jedan špric napunjen tečnošću – rastvaračem
Sandostatin LAR + dvije igle
Postupite po dolje navedenim uputstvima da biste obezbijedili potpunu
saturaciju praška i njegovu ravnomernu suspenziju prije i.m. injekcije.
Suspenzija lijeka Sandostatin LAR mora se pripremiti neposredno prije
primjene.
Sandostatin LAR primjenjuju samo stručni zdravstveni radnici.
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Pustite da bočica lijeka Sandostatin LAR i špric |
| | sa rastvaračem postignu sobnu temperaturu. |
| | |
| | Uklonite poklopac sa bočice koja sadrži |
| | Sandostatin LAR. Lagano potapkajte bočicu kako |
| | bi se sav prašak slegao na dno. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Uklonite poklopac sa šprica sa rastvaračem. |
| | |
| | Postavite jednu od postojećih igala na špric sa |
| | rastvaračem. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Alkoholnim tupferom dezinfikujte gumeni čep |
| | bočice. |
| | |
| | Ubacite iglu kroz centar gumenog čepa bočice |
| | Sandostatin LAR . |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Polako ubrizgajte rastvarač u bočicu tako da |
| | teče niz unutrašnji zid, a da pri tome ne |
| | poremeti prašak. Ne ubrizgavajte rastvarač |
| | direktno u prašak. Izvucite iglu iz bočice. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Bočica se ne smije mućkati sve dok rastvarač |
| | potpuno ne potopi prašak Sandostatin LAR |
| | (najmanje 2-5 minuta). Bez okretanja bočice |
| | provjerite da li ima zaostalog praška na dnu i |
| | uz zidove bočice. Ukoliko postoje suva mjesta |
| | pustite da se natapanje nastavi. U ovom |
| | stadijumu pripremite pacijenta za davanje |
| | injekcije. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Kada je došlo do potpunog potapanja, bočicu je |
| | potrebno promućkati uvrtanjem 30 – 60 sekundi |
| | sve dok se ne dobije jednoobrazna mlječno bijela |
| | suspenzija. Bočica se ne smije snažno mućkati |
| | jer to može dovesti do zgrušavanja rastvora pa |
| | on postaje neupotrebljiv. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Zatim, odmah vratite iglu kroz gumeni čep, a |
| | bočicu nagnite pod uglom od 45 stepeni i polako |
| | izvlačite sadržaj bočice u špric. Ne okrećite |
| | bočicu dok punite špric jer to može uticati na |
| | količinu izvučene tečnosti. |
| | |
| | Normalno je da mala količina suspenzije ostane |
| | na zidovima i dnu bočice. Na ovaj gubitak se |
| | unaprijed računalo prije punjenja bočice. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Odmah zamijenite iglu drugom iglom iz kompleta. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Suspenzija se mora primijeniti odmah nakon njene |
| | pripreme. Nježno okrenite špric onoliko koliko |
| | je dovoljno da se održi ujednačenost suspenzije. |
| | Izbacite vazduh iz šprica. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Dezinfikujte mesto davanja injekcije pomoću |
| | alkoholnog tupfera. |
| | |
| | Iglom ubodite u desnu ili lijevu glutealnu |
| | regiju i aspirirajte da biste se uvjerili da |
| | igla nije u krvnom sudu. Lagano ubrizgajte |
| | duboko i.m. injekciju intraglutealno pod |
| | konstantnim pritiskom. Ukoliko se igla |
| | zablokira, stavite novu iglu istog promera [1,1 |
| | mm, veličina 19 G] |
| | |
| | Sandostatin LAR mora se davati duboko - |
| | intraglutealnom injekcijom, nikada i.v. Ukoliko |
| | dođe do pogađanja krvnog suda, stavite novu iglu |
| | i odaberite drugo injekciono mesto. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
Sandostatin LAR mora se davati duboko - intraglutealnom injekcijom,
nikada i.v. Ukoliko dođe do penetracije krvnog suda, stavite novu iglu i
odaberite drugo injekciono mesto.
Uputstvo za terapiju pacijenata koji primaju Sandostatin LAR u vezi sa
nastankom konkremenata u žuči
1. Prije započinjanja terapije oktreotidom potrebno je uraditi
ultrazvučni pregled žučne kese.
2. Periodične ultrazvučne preglede žučne kese treba obavljati na svakih
6 mjeseci u toku terapije lijekom Sandostatin LAR.
3. Ukoliko su konkrementi već prisutni prije početka terapije, potrebno
je procijeniti odnos potencijalne koristi od terapije lijekom
Sandostatin LAR i mogućeg rizika vezanog za konkremente u žučnoj
kesi. Ne postoje dokazi da Sandostatin LAR nepovoljno djeluje na tok
i prognozu prethodno postojećih žučnih konkremenata.
4. Terapija pacijenata kod kojih nastanu žučni konkrementi udruženi sa
terapijom lijekom Sandostatin LAR
i. Asimptomatski konkrementi: terapija lijekom Sandostatin LAR može da
se nastavi,
u zavisnosti od procjene odnosa rizik/korist. U svakom slučaju, nije
potrebno ništa drugo osim kontinuirane kontrole, koja treba da bude
češća ukoliko je to potrebno.
ii. Simptomatski konkrementi:
Terapija lijekom Sandostatin LAR može da se obustavi ili nastavi, u
zavisnosti od procjene odnosa rizik/korist. Žučni konkrementi liječe
se kao i bilo koji drugi simptomatski žučni konkrementi. Sa
medicinskog stanovišta liječenje obuhvata kombinaciju terapije žučnim
kiselinama (na pr. henodezoksiholna kiselina [CDCA] 7,5 mg/kg dnevno
zajedno sa ursodezoksiholnom kiselinom [UDCA] 7,5 mg/kg dnevno) uz
ultrazvučnu kontrolu sve do potpunog nestanka konkremenata.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin^(®) LAR^(®) |
| |
| prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 10 mg, |
| |
| 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml rastvarača |
| |
| Sandostatin^(®) LAR^(®) |
| |
| prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 20 mg, |
| |
| 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml rastvarača |
| |
| Sandostatin^(®) LAR^(®) |
| |
| prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 30 mg |
| |
| 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml rastvarača |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+--------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------------+------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin^() LAR^(), 10 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju; |
| |
| Sandostatin^() LAR^(), 20 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju; |
| |
| Sandostatin^() LAR^(), 30 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju. |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | oktreotid |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aktivna supstanca je: oktreotid slobodni peptid 10 mg, 20 mg ili 30 mg nominalno 4,15% od ukupne mase punjenja što je ekvivalentno sa 4,65% |
| oktreotid acetata. |
| |
| Sandostatin LAR, 10 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sadrži 10 mg oktreotida u obliku oktreotid acetata. |
| |
| Sandostatin LAR , 20 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sadrži 20 mg oktreotida u obliku oktreotid acetata. |
| |
| Sandostatin LAR , 30 mg, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sadrži 30 mg oktreotida u obliku oktreotid acetata. |
| |
| Nakon rastvaranja praška (mikrosfera) sa rastvaračem, Sandostatin LAR suspenzija sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, tj. |
| esencijalno je ’’bez natrijuma’’. |
| |
| Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju. |
| |
| Prašak: bijeli do slabo bijeli prašak. |
| |
| Rastvarač za suspenziju za injekciju: bistar, bezbojan rastvor, bez prisustva mehaničkih onečišćenja. |
| |
| Sandostatin LAR je dugodjelujuća depo injekcija oktreotida. Neposredno prije primjene i.m. injekcije prašak (mikrosfere za suspenziju za |
| injekciju) suspendovati pomoću rastvarača. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1. Terapija pacijenata sa akromegalijom. |
| |
| Simptomatska kontrola i redukcija nivoa hormona rasta i IGF-1 kod pacijenata sa akromegalijom |
| |
| - kod kojih je postignuta adekvatna kontrola na s.c. terapiji lijekom Sandostatin; kod kojih se pokazalo da hirurška ili zračna terapija nisu |
| efikasne ili su neprikladne, ili u periodu poslije zračne terapije da se terapijski pokrije međuvrijeme do postizanja punog efekta zračne |
| terapije (vidjeti pod 4.2). |
| |
| - kratkotrajna terapija (3-12 mjeseci) prije operacije hipofize (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| 2. Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima koji vode porijeklo od embrionalnog srednjeg crijeva (tzv. midgut tumori) ili |
| nepoznatog primarnog porijekla, gdje je prethodno isključeno porijeklo van embrionalnog srednjeg crijeva. |
| |
| 3. Olakšanje simptoma koji su povezani sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim endokrinim tumorima uključujući: |
| |
| • karcinoidne tumore sa osobinama karcinoidnog sindroma |
| |
| • VIP-ome |
| |
| • glukagonome |
| |
| Kod pacijenata kod kojih se simptomi adekvatno kontrolišu s.c. terapijom lijekom Sandostatin. |
| |
| Važeći podaci ne podržavaju upotrebu Sandostatina kao antitumorske terapije kod pacijenata sa pankreasnim neuroendokrinim tumorima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin LAR se primjenjuje isključivo putem duboke intraglutealne injekcije. Injekcije se daju naizmenično u lijevi i desni glutealni mišić |
| (vidjeti Uputstvo za upotrebu i rukovanje). |
| |
| Akromegalija |
| |
| Za pacijente koji nisu prethodno primili s.c. Sandostatin, preporučuje se davanje test doze s.c. Sandostatina (50-100mcg) da bi se procijenile |
| moguće neželjene reakcije na oktreotid prije započinjanja liječenja sa Sandostatin LAR. |
| |
| Kod de novo pacijenata koji su primili test dozu i pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola sa s.c. Sandostatin injekcijama, |
| preporučuje se započinjanje terapije primjenom 20mg lijeka Sandostatin LAR u intervalima od po 4 nedjelje, u toku 3 mjeseca. Terapija lijekom |
| Sandostatin LAR može započeti jedan dan nakon posljednje doze s.c. primijenjenog lijeka Sandostatin. Naknadno podešavanje doze treba da se |
| zasniva na koncentracijama hormona rasta (GH) i insulinu-sličnog faktora rasta 1 (IGF 1) /somatomedina C u serumu kao i kliničkim simptomima. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih se u toku 3 mjeseca ne postigne potpuna kontrola kliničkih simptoma i biohemijskih parametara (GH; IGF 1), odnosno |
| koncentracije GH ostaju na vrijednostima preko 2,5 mikrogram/l, doza se može povećavati do 30 mg svake 4 nedjelje. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih su koncentracije GH konstantno ispod 1 mikrogram/l, i kod kojih su se koncentracije IGF 1 u serumu normalizovale, i kod |
| kojih je došlo do povlačenja većine znakova/simptoma akromegalije poslije 3 mjeseca terapije sa 20mg, 10mg lijeka Sandostatin LAR može se davati |
| svake 4 nedjelje. Ovoj grupi pacijenata na niskim dozama lijeka Sandostatin LAR posebno se preporučuje pažljiva kontrola koncentracija GH i IGF |
| 1 u serumu kao i kliničkih simptoma i znakova. |
| |
| Kod pacijenata na stabilnim dozama lijeka Sandostatin LAR provjera vrijednosti GH i IGF 1 vrši se svakih 12 mjeseci. Kod pacijenata sa manje |
| zadovoljavajućom kliničkom i biohemijskom kontrolom, provjera ovih parametara može biti potrebna svakih šest mjeseci. |
| |
| Radi dobijanja uspješnog endokrinog testiranja kompletnosti uklanjanja tumora 5-6 nedjelja poslije operacije, posljednju injekciju lijeka |
| Sandostatin LAR treba dati najmanje 3-4 nedjelje prije operacije. |
| |
| Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima porijekla embrionalnog srednjeg crijeva ili nepoznatog primarnog porijekla, gdje |
| je isključeno porijeklo izvan embrionalnog srednjeg crijeva |
| |
| Preporučena doza lijeka Sandostatin LAR je 30 mg na svake 4 nedjelje (vidjeti odjeljak 5.1). Terapiju lijekom Sandostatin LAR radi kontrole |
| tumora treba nastaviti do progresije tumora. |
| |
| Ublažavanje simptoma povezanih sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim endokrinim tumorima |
| |
| Kod pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola sa s.c. primijenjenim Sandostatin injekcijama preporučuje se započinjanje terapije |
| primjenom 20mg lijeka Sandostatin LAR u intervalima od po 4 nedjelje. Supkutanu terapiju lijekom Sandostatin potrebno je nastaviti još dvije |
| nedjelje poslije prve injekcije lijeka Sandostatin LAR u dozama koje su prethodno bile efikasne. Terapijski odgovor treba procijeniti poslije 3 |
| mjeseca primjene lijeka. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih je poslije 3 mjeseca terapije postignuta samo djelimična kontrola, doza lijeka |
| |
| Sandostatin LAR može se povećati na 30 mg svake 4. nedjelje. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih je, poslije 3 mjeseca terapije, postignuta dobra kontrola simptoma i bioloških markera, doza se može smanjiti na 10mg |
| lijeka Sandostatin LAR svake 4 nedjelje. |
| |
| U toku terapije gastroenteropankreasnih tumora lijekom Sandostatin LAR, povremeno može doći do pojave pojačanih simptoma, pa se u tom slučaju |
| preporučuje dopunska terapija supkutanom primjenom lijeka Sandostatin prije terapije lijekom Sandostatin LAR. |
| |
| Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega |
| |
| Oštećena funkcija bubrega ne utiče na ukupnu izloženost (PIK) oktreotidu kada je ovaj primjenjivan u obliku s.c. injekcija lijeka Sandostatin. |
| Stoga nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Sandostatin LAR. |
| |
| Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre |
| |
| Studije sa lijekom Sandostatin primjenjenim s.c. i i.v. pokazale su da kapacitet eliminacije može biti redukovan kod pacijenata sa cirozom |
| jetre, ali ne i kod pacijenata sa masnom jetrom. U pojedinim slučajevima kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, potrebno je prilagoditi |
| dozu. |
| |
| Upotreba kod starijih pacijenata |
| |
| U studijama sa lijekom Sandostatin primijenjenim s.c. nije bilo potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti ≥65 godina. Zaključak je da |
| ova grupa pacijenata ne zahtijeva podešavanje doze lijeka Sandostatin LAR. |
| |
| Upotreba kod djece |
| |
| Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Sandostatin LAR kod djece. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na oktreotid ili na neku od pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Opšte |
| |
| Pošto tumori hipofize koji luče GH mogu ponekad da se šire izazivajući ozbiljne komplikacije (npr.defekte u vidnom polju), neophodno je da svi |
| pacijenti budu pažljivo kontrolisani. Ukoliko se pojave znaci ekspanzije tumora, savjetuje se primjena alternativnih postupaka liječenja. |
| |
| Terapijska korist od smanjenja nivoa hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije insulinu sličnom hormonu rasta – 1 (IGF-1) kod |
| pacijentkinja sa akromegalijom može potencijalno vratiti fertilnost. Pacijentkinje u reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste adekvatne |
| metode kontracepcije, ako je potrebno, tokom terapije oktreotidom (vidjeti odjeljak 4.6). |
| |
| Kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji oktreotidom, trebalo bi pratiti tireoidnu funkciju (TSH i nivo tireodinih hormona). |
| |
| Tokom terapije oktreotidom, potrebno je pratiti funkciju jetre. |
| |
| Kardiovaskularni događaji vezani za primjenu oktreotida |
| |
| Prijavljeni su povremeni slučajevi bradikardije. Možda će biti potrebno korigovanje doze ljekova kao što su beta-blokatori, blokatori |
| kalcijumskih kanala ili ljekova za kontrolu tečnosti i elektrolita. |
| |
| Žučna kesa i vezani poremećaji |
| |
| Incidenca nastanka konkremenata u žuči je procijenjena na između 15-30% pacijenata na terapiji lijekom Sandostatin. Dugotrajna izloženost lijeku |
| Sandostatin LAR kod pacijenata sa akromegalijom ili gastroenteropankreatičnim tumorima, pokazuje da terapija lijekom Sandostatin LAR ne dovodi |
| do povećanja incidence stvaranja žučnih kamenaca u poredjenju sa s.c. terapijom. Preporučuju se, međutim, ultrazvučni pregledi žučne kesice |
| prije terapije i u šestomjesečnim intervalima u toku terapije lijekom Sandostatin LAR. Ukoliko dođe do pojave žučnih kamenaca, oni su obično |
| asimptomatski, dok je za simptomatske neophodna terapija razlaganjem žučnim kiselinama ili operacija. |
| |
| Metabolizam glukoze |
| |
| Zbog svog inhibitornog dejstva na hormon rasta, glukagon i oslobađanje insulina, Sandostatin LAR može da utiče na regulaciju glukoze. Može doći |
| do oštećenja postprandijalne tolerancije glukoze. Kod nekih pacijenata liječenih s.c. primjenom lijeka Sandostatin, može doći do pojave |
| perzistentne hiperglikemije kao posljedice dugotrajnog primanja lijeka. Takođe zapažena je i hipoglikemija. |
| |
| Kod pacijenata koji istovremeno pate i od diabetes mellitus-a tip I, Sandostatin LAR će vjerovatno uticati i na regulaciju glikemije, a potreba |
| za insulinom biće smanjena. Kod pacijenata koji nemaju dijabetes, kao i kod pacijenata sa diabetes mellitus-om tip II kod kojih su rezerve |
| insulina djelimično intaktne, primjena lijeka Sandostatin s.c. može da dovede do porasta postprandijalne glikemije. Zbog toga je neophodno |
| kontrolisati toleranciju glukoze i antidijabetesnu terapiju kod pacijenata koji primaju Sandostatin LAR. |
| |
| Oktreotid može da produbi i produži hipoglikemiju kod pacijenata sa insulinomima, jer on ima veću relativnu snagu inhibicije sekrecije GH i |
| glukagona u odnosu na insulin, kao i zbog kraćeg inhibitornog delovanja na insulin. Ovi pacijenti moraju se pažljivo kontrolisati. |
| |
| Ishrana |
| |
| Oktreotid može da izmijeni resorpciju nezasićenih masti kod nekih pacijenata. |
| |
| Zabilježene su smanjenje koncentracije vitamina B₁₂ i abnormalni Schilling-ovi testovi kod nekih pacijenata na terapiji oktreotidom. Preporučuje |
| se praćenje nivoa vitamina B₁₂ tokom terapije lijekom Sandostatin LAR kod pacijenata sa anamnestičkim podacima o gubitku vitamina B₁₂. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Ustanovljeno je da oktreotid redukuje resorpciju ciklosporina u crijevima i da usporava resorpciju cimetidina. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Istovremena primjena oktreotida i bromokriptina povećava biološku raspoloživost bromokriptina. |
| |
| Ograničeni objavljeni podaci pokazuju da analozi somatostatina mogu da smanje metabolički klirens jedinjenja za koja je poznato da se metabolišu |
| enzimima citohroma P450, što može biti posljedica supresije hormona rasta. Pošto se ovaj efekat oktreotida ne može isključiti, potreban je oprez |
| prilkom istovremene primjene oktreotida i ljekova koji se uglavnom metabolišu pomoću CYP3A4 i koji imaju nizak terapijski indeks (npr. |
| karbamazepin, digoksin, varfarin i terfenadin). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Sandostatin ne bi trebalo propisivati trudnicama osim ako to nije izuzetno neophodno (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica. U postmarketinškom iskustvu, prijavljeni su podaci o ograničenom broju |
| pacijentkinja sa akromegalijom izloženih lijeku tokom trudnoće. Ipak, kod polovine slučajeva ishod trudnoće je nepoznat. Većina žena je bila |
| izložena oktreotidu tokom prvog trimestra trudnoće u dozama od 100 do 300 mikrograma/dnevno lijeka Sandostatin s.c. ili 20 do 30 mg/mjesečno |
| lijeka Sandostatin LAR. U približno dvije trećine slučajeva sa poznatim ishodom, žene su izabrale da nastave sa terapijom tokom trudnoće. |
| |
| Nije bilo slučajeva kongenitalnih anomalija ili malformacija koji bi bili izazvani primjenom oktreotida kod prijavljenih trudnoća sa poznatim |
| ishodom. |
| |
| Studije na životinjama su pokazale prolaznu porast retardacije potomaka, koja je vjerovatno zavisila od specifičnog endokrinog profila |
| ispitivane vrste, ali nije bilo dokaza o fetotoksičnosti, teratogenim i drugim reproduktivnim efektima. |
| |
| Laktacija |
| |
| Pacijentkinje ne bi trebalo da doje tokom terapije lijekom Sandostatin. |
| |
| Nije poznato da li se oktreotid izlučuje u humano mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se oktreotid izlučuje u mlijeko. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek nema uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanjem mašinama. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Najčešće neželjene reakcije koje su prijavljene u toku terapije oktreotidom su gastrointestinalni poremećaji, poremećaji nervnog sistema, |
| hepatobilijarni poremećaji, i poremećaji metabolizma i ishrane. |
| |
| Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u kliničkim studijama sa oktreotidom su dijareja, bol u abdomenu, mučnina, nadutost, glavobolja, |
| holelitijaza, hiperglikemija i opstipacija. Ostale često prijavljene neželjene reakcije su vrtoglavica, lokalizovani bol, mulj u žučnoj kesi, |
| tireoidna disfunkcija (npr. snižen TSH, snižen ukupni T4, snižen slobodni T4), rijetke stolice, oštećena tolerancija glukoze, povraćanje, |
| astenija i hipoglikemija. |
| |
| U rijetkim slučajevima, gastrointestinalna neželjena dejstva mogu progredirati u akutnu intestinalnu opstrukciju, sa progresivnom abdominalnom |
| distenzijom, jakim epigastričnim bolom, abdominalnom osjetljivošću i defansom. |
| |
| Iako se može povećati fekalno izlučivanje masti, ne postoje dokazi da dugotrajna terapija oktreotidom dovodi do nutritivnog deficita usljed |
| malapsorpcije. |
| |
| U vrlo rijetkim slučajevima, prijavljivan je akutni pankreatitis; obično se ovaj događaj javljao u prvim satima ili danima s.c. primjene lijeka |
| Sandostatin i povlačio se nakon ukidanja lijeka. Dodatno, pankreatitis indukovan holelitijazom prijavljivan je kod pacijenata dugotrajno |
| liječenih lijekom Sandostatin s.c. |
| |
| I kod pacijenata sa akromegalijom i kod pacijenata sa karcinoidnim sindromom, primijećene su EKG promjene kao što su QT prolongacija, pomjeranje |
| srčane osovine, rana repolarizacija, niska voltaža, R/S tranzicija, progresija ranog R talasa i nespecifične promjene ST-T talasa. Povezanost |
| ovih događaja sa oktreotid-acetatom nije ustanovljena zato što mnogi od ovih pacijenata imaju prateću srčanu bolest (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Sljedeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, su prikupljene iz kliničkih studija sa oktreotidom: |
| |
| Neželjene reakcije (Tabela 1)su rangirane po učestalosti, počev od najučestalijih prateći sljedeću konvenciju: veoma česte (>1/10); česte |
| (>1/100, <1/10); povremene (>1/1000, <1/100); rijetke (>1/10000, <1/1000); veoma rijetke (<1/10000) uključujući izolovane slučajeve. U svakoj |
| grupi učestalosti, neželjene reakcije su rangirane po opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama |
| |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Endokrini poremećaji | Hipotireoidizam, tireoidna disfunkcija | |
| | | (npr. snižen TSH, snižen ukupni T4, | |
| | Često | snižen slobodni T4) | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i | Hiperglikemija | |
| | ishrane | | |
| | | Hipoglikemija, poremećena tolerancija | |
| | Veoma često | glukoze, anoreksija | |
| | | | |
| | Često | Dehidratacija | |
| | | | |
| | Povremeno | | |
| | | | |
| | Povremeno | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | Bradikardija | |
| | | | |
| | Često | Tahikardija | |
| | | | |
| | Povremeno | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Respiratorni poremećaji | Dispnea | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Dijareja, abdominalni bol, mučnina, | |
| | poremećaji | opstipacija, flatulencija | |
| | | | |
| | Veoma često | Dispepsija, povraćanje, abdominalna | |
| | | naduvenost, steatoreja, rijetke stolice, | |
| | Često | diskoloracija fecesa | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Glavobolja | |
| | sistema | | |
| | | Vrtoglavica | |
| | Veoma često | | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Holelitijaza | |
| | poremećaji | | |
| | | Holecistitis, bilijarni mulj, | |
| | Veoma često | hiperbilirubinemija | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Svrab, osip, alopecija | |
| | potkožnog tkiva | | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i stanja | Lokalizovani bol na mestu primjene | |
| | na mestu primjene | injekcije | |
| | | | |
| | Veoma često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| | Ispitivanja | Povišen nivo transaminaza | |
| | | | |
| | Često | | |
| +---------------------------+------------------------------------------+ |
| |
| Postmarketinško iskustvo |
| |
| Spontano prijavljene neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 2, su dobrovoljno prijavljivane i nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu |
| učestalost ili uzročnu povezanost sa primjenom lijeka. |
| |
| Tabela 2 Neželjene reakcije prikupljene iz spontanih prijavljivanja |
| |
| --------------------------- ------------------------------------------- |
| Poremećaji imuniteta Anafilaksa, alergijska/hipersenzitivna |
| reakcija |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog Urtikarija |
| tkiva |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji Akutni pankreatitis, akutni hepatitis bez |
| holestaze, holestatski hepatitis, |
| holestaza, žutica, holestatska žutica |
| |
| Kardiološki poremećaji Aritmije |
| |
| Ispitivanja Povišen nivoi alkalne fosfataze, povišeni |
| nivoi gama-glutamil transferaze |
| --------------------------- ------------------------------------------- |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljen je ograničeni broj slučajnog predoziranja lijekom Sandostatin LAR. Doze lijeka Sandostatin LAR su bile u rasponu od 100 mg do |
| 163mg/mjesečno. Jedino prijavljeno neželjeno dejstvo su bili naleti crvenila praćeni vrućinom. |
| |
| Prijavljeni su slučajevi pacijenata sa karcinomom koji su primali lijek Sandostatin LAR u dozama do 60 mg/mjesečno i do 90 mg/ na 2 nedjelje. |
| Doze su generalno dobro podnošene; ipak, sledeća neželjena dejstva su prijavljivana: često mokrenje, premor, depresija, anksioznost i nedostatak |
| koncentracije. |
| |
| Terapija predoziranja je simptomatska. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | hormoni hipotalamusa, somatostatin i analozi |
+-------------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | H01CB02 |
+-------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktreotid je sintetski oktapeptidni derivat prirodnog somatostatina sa sličnim farmakološkim djelovanjem, ali sa |
| |
| značajno produženim trajanjem dejstva. On inhibira patološki povećanu sekreciju hormona rasta (GH) i peptida i serotonina koji se stvaraju |
| unutar gastroenteropankreasnog (GEP) endokrinog sistema. |
| |
| Kod životinja, oktreotid je snažniji inhibitor oslobađanja hormona rasta (GH), glukagona i insulina od somatostatina, sa većom selektivnošću |
| za supresiju hormona rasta (GH) i glukagona. |
| |
| Kod zdravih osoba dokazano je da oktreotid, kao i somatostatin, inhibira: |
| |
| • oslobađanje hormona rasta (GH) koje stimulišu arginin, tjelesna aktivnost i hipoglikemija koju izaziva insulin; |
| |
| • postprandijalno oslobađanje insulina, glukagona, gastrina, ostalih peptida GEP sistema i oslobađanje insulina i glukagona koje stimuliše |
| arginin; |
| |
| • oslobađanje tireotropin-rilizing hormona (TRH) pod dejstvom tiroidnog-stimulišućeg hormona (TSH). |
| |
| Za razliku od somatostatina, oktreotid inhibira prevashodno hormon rasta (GH), a manje insulin i njegova primjena nije praćena reaktivnom |
| hipersekrecijom hormona (npr. hormona rasta kod pacijenata sa akromegalijom). |
| |
| Kod pacijenata sa akromegalijom, Sandostatin LAR , koji predstavlja galensku formulaciju oktreotida pogodnu za ponovljenu primjenu u |
| intervalima od po 4 nedjelje, oslobađa u serum, ravnomjernu, terapijsku koncentraciju oktreotida, te na taj način ravnomerno snižava |
| koncentracije hormona rasta (GH) i normalizuje insulinu sličan hormon rasta 1 (IGF 1) u serumu kod većine pacijenata. Kod većine pacijenata |
| Sandostatin LAR značajno ublažava kliničke simptome bolesti, kao što su glavobolja, znojenje, parestezije, zamor, osteoartralgiju i sindrom |
| karpalnog tunela. |
| |
| Kod pojedinih pacijenata sa GH-sekretujućim pituitarnim adenomom, prijavljeno je da je lijek Sandostatin LAR dovodio do smanjenja tumorske |
| mase (prije operacije). Ipak, ne bi trebalo odlagati operaciju. Dalje smanjenje tumora se ne može očekivati kao posljedica dugotrajne primjene |
| lijeka. |
| |
| Za pacijente sa funkcionalnim tumorima gastroenteropankreasnog endokrinog sistema terapija lijekom Sandostatin LAR obezbjeđuje kontinuiranu |
| kontrolu simptoma vezanih za osnovnu bolest. Oktreotid na sljedeće načine djeluje na različite tipove gastroenteropankreasnih tumora: |
| |
| Karcinoidni tumori: primjena oktreotida može dovesti do poboljšanja simptoma, posebno crvenila lica praćenog vrućinom i dijareje. U mnogo |
| slučajeva ovo je praćeno padom koncentracije serotonina u plazmi i smanjenim izlučivanjem 5-hidroksi indol sirćetne kiseline urinom. |
| |
| VIP-omi: biohemijska osobina ovih tumora je hiperprodukcija vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP). U većini slučajeva primjena oktreotida |
| dovodi do ublažavanja teške sekretorne dijareje koja je karakteristična za ovo stanje, a samim tim i do poboljšanja kvaliteta života. Ovo je |
| takođe udruženo sa popravljanjem elektrolitnog disbalansa, npr. hipokalemije, čime se obezbjeđuje ukidanje enteralne i parenteralne |
| supstitucione terapije elektrolitima. Kliničko poboljšanje obično je praćeno redukcijom nivoa VIP u plazmi do normalnih referentnih |
| vrijednosti. |
| |
| Glukagonomi: primjena oktreotida u većini slučajeva dovodi do značajnog poboljšanja nekrolitičkog migratornog osipa koji je karakterističan za |
| ovo stanje. Često dejstvo oktreotida na blagi diabetes mellitus nije izraženo i ne dovodi do smanjenja potrebe za insulinom ili oralnim |
| hipoglikemicima. Oktreotid dovodi do poboljšanja dijareje, a time i do povećanja tejlesne mase kod ovih pacijenata. Iako primjena oktreotida |
| neposredno dovodi do smanjenja nivoa glukagona u plazmi, ovaj se efekat ne održava tokom dugotrajne terapije uprkos kontinuiranom sistematskom |
| poboljšanju. |
| |
| Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima porijekla embrionalnog srednjeg crijeva ili nepoznatog primarnog porijekla, gdje |
| su isključena mjesta izvan embrionalnog srednjeg crijeva |
| |
| U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (PROMID) pokazano je da Sandostatin LAR inhibira rast tumora kod |
| pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima koji vode porijeklo od embrionalnog srednjeg crijeva. 85 pacijenata je randomizovano da |
| prima 30 mg lijeka Sandostatin LAR svake 4 nedjelje (n=42) ili placebo (n=43) tokom 18 mjeseci, do progresije tumora ili smrtnog ishoda. |
| |
| Glavni kriterijumi uključivanja u studiju su bili: pacijenti koji prethodno nisu primali antitumorsku terapiju sa histološki potvrđenim, lokalno |
| inoperabilnim ili metastaskim dobro diferentovanim, funkcionalno aktivnim ili neaktivnim neuroendokrinim tumorima/karcinomima, sa primarnim |
| tumorom lokalizovanim u dijelu gastrointestinalnog trakta koji vodi porijeklo od embrionalnog srednjeg crijeva ili nepoznatog porijekla za koji |
| se veruje da je porijeklom iz embrionalnog srednjeg crijeva, kada je isključeno porijeklo primarnog tumora iz pankreasa, grudnog koša ili bilo |
| kog drugog organa. |
| |
| Primarni cilj studije je bilo vrijeme do progresije tumora ili smrti povezane sa tumorom (time to tumor progression - TTP). |
| |
| U konzervativnoj ITT (cITT – conservative Intention-to-treat) analizi populacije koju su dokumentovali istraživači PROMID studijske grupe (Rinke |
| et al., 2009), u grupi sa lijekom Sandostatin LAR zabilježeno je 26 slučajeva progresije ili smrti povezanih sa tumorom, a u grupi sa placebom |
| 40 slučajeva progresije ili smrti povezane sa tumorom (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; p-vrijednost=0,000072; slika 1). Srednje vrijeme do |
| progresije tumora je bilo 14,3 mjeseci (95%CI, 11,0 do 28,8 mjeseci) u grupi sa lijekom Sandostatin LAR i 6 mjeseci (95% CI, 3,7 do 9,4 mjeseci) |
| u grupi sa placebom. Efekat terapije je bio sličan kod pacijenata sa funkcionalno aktivnim (HR=0,23; 95%CI, 0,09 do 0,57) i neaktivnim tumorima |
| (HR=0,25; 95%CI, 0,10 do 0,59). Nakon 6 mjeseci terapije, stabilizacija bolesti je zabilježena kod 66% pacijenata u grupi sa lijekom Sandostatin |
| LAR i 37% pacijenata u placebo grupi. |
| |
| Posmatrana korist u u pogledu vremena do progresije tumora TTP je potvrđena suportivnom post-hoc analizom koju je Novartis izveo ITTanalizom |
| populacije, a koja obuhvata 61 događaj progresije tumora ili smrti povezane sa tumorom (25, uključujući jedan smrtni ishod povezan sa tumorom u |
| grupi sa lijekom Sandostatin LAR i 36 u grupi sa placebom). Srednje vreme do progresije tumora(TTP) u ovoj post-hoc ITT analizi je bilo 11,3 |
| mjeseci (95% CI, 6,7-14,3) u grupi sa lijekom Sandostatin LAR i 5,6 mjeseci (95% CI, 3,5-6,2) u grupi sa placebom (HR 0,41, 95% CI, 0,24 do |
| 0,70; p-vrednost=0,0008). Ovo značajno odlaganje progresije je bilo konstantno zabilježeno i u podgrupama prema funkcionalnom statusu, sa |
| vjerovarnoćom rizika (HR-hazard ratio) od 0,41 (95% CI, 0,18 do 0,95) u grupi sa aktivnim tumorom i 0,41 (95% CI, 0,20 do 0,82) u grupi sa |
| inaktivnim tumorom. |
| |
| Slika 1 Kaplan-Meier procjena poređenja vremena do progresije tumora (TTP) kod lijeka Sandostatin LAR i placeba (konzervativna ITT populacija) |
| |
| [] |
| |
| Tabela 1 TTP rezultati prema analizi populacije |
| |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | TTP događaji | Medijana TTP mjeseci [95% C.I.] | HR [95% C.I.] | |
| | | | | | |
| | | | | p-vrijednost * | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | | Sandostatin | Placebo | Sandostatin | Placebo | | |
| | | LAR | | LAR | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | cITT | 26 | 40 | 14,3 | 6,0 | 0,34 | |
| | | | | | | | |
| | | | | [95% CI, 11,0 | [95% CI, 3,7 | [95% CI, 0,20 | |
| | | | | do 28,8] | do 9,4] | do 0,59] | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | P=0,000072 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | NVS ITT | 25 | 36 | 11,3 | 5,6 | 0,41 | |
| | | | | | | | |
| | | | | [95% CI, 6,7 | [95% CI, 3,5 | [95% CI, 0,24 | |
| | | | | do 14,3] | do 6,2] | to 0,7] | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | P=0,0008 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | HR=vjerovatnoća rizika (hazard ratio) | |
| | | |
| | TTP=vrijeme do progresije tumora (time to tumor progression) | |
| | | |
| | ITT= analiza prema namjeri liječenja (intention-to-treat) | |
| | | |
| | cITT=namjera da se liječi konzervativno (conservative ITT) | |
| | | |
| | NVS ITT=suportivna post-hoc analiza sprovedena od strane Novartis-a (supportive post-hoc analysis | |
| | conducted by Novartis) | |
| | | |
| | *Logrank test stratifikovan funkcionalnom aktivnošću | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Na osnovu značajne kliničke koristi od lijeka Sandostatin LAR zabilježene na ovoj prethodno planiranoj privremenoj analizi, regrutovanje novih |
| ispitanika je obustavljeno. |
| |
| Bezbjednost lijeka Sandostatin LAR u ovoj studiji je bila u saglasnosti sa utvrđenim bezbjedonosnim profilom lijeka. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poslije pojedinačne i.m. injekcije lijeka Sandostatin LAR, koncentracije oktreotida u serumu postižu prolazni inicijalni maksimum u roku od 1 |
| sat nakon primjene, a nakon toga slijedi progresivan pad sve do nedetektabilnog nivoa oktreotida u roku od 24 časa. Poslije ovog inicijalnog |
| maksimuma na dan 1, oktreotid ostaje na subterapijskim nivoima kod većine pacijenata u sljedećih 7 dana. |
| |
| Nakon toga, koncentracije oktreotida ponovo rastu, i dostižu plato oko četrnaestog dana i ostaju relativno konstantne u narednih 3-4 nedjelje. |
| Maksimalni nivo u toku prvog dana je niži od nivoa u toku plato faze, a ne više od 0,5% ukupne količine lijeka oslobađa tokom prvog dana. |
| Poslije oko 42 dana, koncentracije oktreotida opadaju sporo, istovremeno sa terminalnom fazom razgradnje polimerskog matriksa lijeka. |
| |
| Kod pacijenata sa akromegalijom, plato koncentracija oktreotida poslije jednokratnog davanja doze lijeka Sandostatin LAR iznosi: 358 nano |
| gram/l za dozu od 10 mg, 926 nanogram/l za 20mg, 1710 nanogram/l a za 30 mg. Ravnotežne koncentracije oktreotida u serumu, postignute poslije |
| 3 injekcije date u intervalima od po 4 nedjelje, su više za faktor od približno1,6 do 1,8 i za višestruku dozu lijeka Sandostatin LAR od 20mg |
| iznose |
| |
| 1557 nanogram/l, odnosno 2384 nanogram/l za višestruku dozu od 30mg. |
| |
| Kod pacijenata sa karcinoidnim tumorom, srednja ravnotežna koncentracija (i medijana) oktreotida u serumu poslije višekratnih injekcija lijeka |
| Sandostatin LAR datih u intervalima od po 4 nedjelje, takođe je rasla linearno, i iznosila je: 1231 (894) nanogram/l za dozu od 10 mg, 2620 |
| (2270) nanogram/l za dozu od 20 mg, i |
| |
| 3928 (3010) nanogram/l za 30mg. |
| |
| Osim ovog, očekivanog profila oslobađanja koji se preklapa, nije došlo do nagomilavanja oktreotida tokom 28-mjesečnih injekcija lijeka |
| Sandostatin LAR. |
| |
| Farmakokinetički profil oktreotida poslije injekcije lijeka Sandostatin LAR odražava profil oslobađanja iz polimerskog matriksa i njegovu |
| biološku razgradnju. Kada se jednom oslobodi u sistemsku cirkulaciju, oktreotid se raspodjeljuje u skladu sa svojim poznatim farmakokinetičkim |
| osobinama, kao što je već bilo opisano za s.c. primjenu. Volumen raspodjele oktreotida u ravnotežnom stanju je 0,27 l/kg i ukupni tjelesni |
| klirens iznosi 160ml/min. Vezivanje za proteine plazme iznosi 65%, a lijek se ne vezuje za ćelije krvi. |
| |
| Farmakokinetički podaci na ograničenim uzorcima krvi pedijatrijskih pacijenata sa hipotalamusnom gojaznošću, starosti od 7 do 17 godina, koji su |
| primali lijek Sandostatin LAR 40mg jednom mjesečno, pokazali su prosječnu najnižu koncentraciju oktreotida u plazmi od 1395 ng/l nakon prve |
| injekcije i 2973 ng/l u ravnotežnom stanju. |
| |
| Primijećena je visoka varijabilnost među ispitanicima. |
| |
| Koncentracija oktreotida u ravnotežnom stanju nije bila u korelaciji sa godinama i BMI, ali je bila umjereno u korelaciji sa tjelesnom težinom |
| (52.3-133kg) i značajno se razlikovala u odnosu na muškarce i žene, odnosno za oko 17% je bila viša kod žena. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Akutna toksičnost |
| |
| Ispitivanja akutne toksičnosti oktreotida kod miševa otkrila su da vrijednost LD₅₀ iznosi 72 mg/kg kada se primjenjuje i.v., odnosno 470 mg/kg |
| kod s.c. primjene. Akutna i.v. vrijednost LD₅₀ za oktreotid kod pacova iznosi 18mg/kg. Psi dobro podnose oktreotid acetat u dozi do 1mg/kg |
| tjelesne mase u i.v. bolus injekciji. |
| |
| Toksičnost ponavljanih doza |
| |
| U ispitivanju ponavljanih doza, obavljenom kod pacova sa i.m. injekcijama 2,5 mg lijeka Sandostatin LAR u |
| |
| 50mg mikrosfera datim svake 4 nedjelje u toku 21 nedjelje, pri čemu je nekropsija (autopsija) učinjena u 26. nedjelji, nisu zapažene promjene |
| vezane za lijek. Jedina značajna histopatološka promjena pronađena je kod tretiranih životinja na mjestu davanja injekcija gdje su mikrosfere |
| izazvale reverzibilni granulomatozni miozitis. Poslije jednokratne injekcije lijeka Sandostatin LAR kod pacova i zečeva, biološka razgradnja |
| mikrosfera bila je kod obje vrste potpuna do 75. dana poslije injekcije. |
| |
| Mutagenost |
| |
| Oktreotid i/ili njegovi metaboliti nemaju mutageni potencijal kada su ispitivani in vitro kod bakterija i na ćelijskim sistemima sisara. |
| Povećana učestalost hromozomskih promena zapažena je u ćelijama kineskog hrčka V79 in vitro, isključivo pri visokim i citotoksičnim |
| koncentracijama. Porast hromozomskih aberacija nije opisan kod humanih limfocita inkubiranih sa oktreotid acetatom in vitro. In vivo, nije |
| zapažena klastogena aktivnost u |
| |
| kosnoj srži miševa tretiranih oktreotidom i.v. (mikronukleusni test), a nisu dobijeni ni dokazi o genotoksičnosti kod mužjaka miševa korišćenjem |
| testa oporavka DNK na glavama spermatozoida. Mikrosfere takođe nemaju mutageni potencijal kada su ispitivane u bakterijskom testu in vitro. |
| |
| Kancerogenost/hronična toksičnost |
| |
| U studijama kod pacova, kod kojih je Sandostatin primjenjivan s.c u dnevnim dozama od 1,25 mg/kg tjelesne mase, zapažena je pojava fibrosarkoma |
| i to prvenstveno kod većeg broja mužjaka, na mjestu davanja s.c. injekcija poslije 52, 104 i 113/116 nedjelja. Lokalni tumori javili su se |
| takođe i kod pacova u kontrolnoj grupi a pripisuju se poremećenoj fibroplaziji koju izaziva konstantna iritacija na mjestu davanja injekcije, a |
| koju dodatno pojačava kiseli nosač- mlječna kiselina/manitol. Izgleda da se nespecifična reakcija tkiva javlja samo kod pacova. |
| |
| Neoplastične lezije nisu zapažene kod miševa koji su dobijali doze do 2mg/kg lijeka Sandostatin s.c. tokom 98 nedjelja, kao ni kod pasa |
| tretiranih istim dnevnim dozama u toku 52 nedjelje. |
| |
| U ispitivanjima kancerogenosti kod pacova koja su trajala 116 nedjelja, sa s.c. primjenom lijeka Sandostatin otkrivena je takođe, pojava |
| adenokarcinoma endometrijuma, čija je incidenca dostigla statistički značaj pri maksimalnim s.c. dozama od 1,25 mg/kg dnevno. Ovi nalazi |
| udruženi su sa porastom incidence endometritisa, padom broja žutih tela u jajnicima, smanjenjem adenoma dojke u prisustvu glandularne i lumenske |
| dilatacije uterusa, što sve govori u prilog stanja hormonskog disbalansa. Dostupne informacije jasno ukazuju da je pojava endokrino-zavisnih |
| tumora kod pacova specifična za vrstu, te da nije bitna za upotrebu lijeka kod ljudi. |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| Studije fertiliteta, kao i pre, peri i postnatalne studije kod ženki pacova nisu pokazale neželjene efekte na reproduktivnu sposobnost i razvoj |
| potomaka, kada su primjenjivane s.c. dnevne doze do 1 mg/kg tjelesne mase. Izvjesno usporavanje fiziološkog rasta zapaženo kod štenadi bilo je |
| prolazno, a pripisuje se inhibiciji hormona rasta (GH) do koje je došlo usljed izražene farmakodinamske aktivnosti. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica: |
| |
| poli (D,L-laktid-ko-glikolid) |
| |
| manitol. |
| |
| Napunjen injekcioni špric: |
| |
| karboksimetilceluloza natrijum |
| |
| manitol |
| |
| azot |
| |
| voda za injekcije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin LAR prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju upotrebljavaju se isključivo za pojedinačne doze i ne razblažuju se drugim |
| ljekovima. Nema podataka o kompatibilnosti sa drugim ljekovima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati zaštićeno od svjetlosti, u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C ). |
| |
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. |
| |
| Sandostatin LAR se može na dan primjene držati na temperaturi ispod 25°C. Suspenzija se međutim, mora pripremiti neposredno prije primjene i.m. |
| injekcije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica s praškom za suspenziju za injekciju: |
| |
| Mikrosfere su pakovane u staklene bočice od 5 ml (Tip I), sa sivim gumenim čepom (optočenim teflonom) i zapečaćeni aluminijumskim ,,flip-off“ |
| poklopcem. |
| |
| Rastvarač u napunjenom injekcionom špricu: |
| |
| Bezbojni, stakleni, napunjeni injekcioni špric volumena 3ml sa 2,5 ml rastvarača, koji je zatvoren sa dva gumena zapušača (prednji i klipni). |
| |
| Dvije igle za injekciju [40 mm (1,5 inč), veličina 19 G]. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanje lijeka |
| |
| Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 10 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 2030/13/493 – 3879 |
| |
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 20 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 2030/13/494 – 3880 |
| |
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 30 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 2030/13/495 – 3881 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 10 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 21.11.2013. godine |
| |
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 20 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 21.11.2013. godine |
| |
| Sandostatin® LAR®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju, 30 mg, 1 bočica sa praškom i 1 napunjeni injekcioni špric sa 2,5 ml |
| rastvarača: 21.11.2013. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Novembar, 2013. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Uputstvo za upotrebu i rukovanje
Uputstvo za intramuskularnu injekciju Sandostatin LAR
NAMENJENO ISKLJUČIVO ZA DUBOKU INTRAGLUTEALNU INJEKCIJU
Sadržaj:
[] []
Jedna bočica sadrži Jedan špric napunjen tečnošću – rastvaračem
Sandostatin LAR + dvije igle
Postupite po dolje navedenim uputstvima da biste obezbijedili potpunu
saturaciju praška i njegovu ravnomernu suspenziju prije i.m. injekcije.
Suspenzija lijeka Sandostatin LAR mora se pripremiti neposredno prije
primjene.
Sandostatin LAR primjenjuju samo stručni zdravstveni radnici.
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Pustite da bočica lijeka Sandostatin LAR i špric |
| | sa rastvaračem postignu sobnu temperaturu. |
| | |
| | Uklonite poklopac sa bočice koja sadrži |
| | Sandostatin LAR. Lagano potapkajte bočicu kako |
| | bi se sav prašak slegao na dno. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Uklonite poklopac sa šprica sa rastvaračem. |
| | |
| | Postavite jednu od postojećih igala na špric sa |
| | rastvaračem. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Alkoholnim tupferom dezinfikujte gumeni čep |
| | bočice. |
| | |
| | Ubacite iglu kroz centar gumenog čepa bočice |
| | Sandostatin LAR . |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Polako ubrizgajte rastvarač u bočicu tako da |
| | teče niz unutrašnji zid, a da pri tome ne |
| | poremeti prašak. Ne ubrizgavajte rastvarač |
| | direktno u prašak. Izvucite iglu iz bočice. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Bočica se ne smije mućkati sve dok rastvarač |
| | potpuno ne potopi prašak Sandostatin LAR |
| | (najmanje 2-5 minuta). Bez okretanja bočice |
| | provjerite da li ima zaostalog praška na dnu i |
| | uz zidove bočice. Ukoliko postoje suva mjesta |
| | pustite da se natapanje nastavi. U ovom |
| | stadijumu pripremite pacijenta za davanje |
| | injekcije. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Kada je došlo do potpunog potapanja, bočicu je |
| | potrebno promućkati uvrtanjem 30 – 60 sekundi |
| | sve dok se ne dobije jednoobrazna mlječno bijela |
| | suspenzija. Bočica se ne smije snažno mućkati |
| | jer to može dovesti do zgrušavanja rastvora pa |
| | on postaje neupotrebljiv. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Zatim, odmah vratite iglu kroz gumeni čep, a |
| | bočicu nagnite pod uglom od 45 stepeni i polako |
| | izvlačite sadržaj bočice u špric. Ne okrećite |
| | bočicu dok punite špric jer to može uticati na |
| | količinu izvučene tečnosti. |
| | |
| | Normalno je da mala količina suspenzije ostane |
| | na zidovima i dnu bočice. Na ovaj gubitak se |
| | unaprijed računalo prije punjenja bočice. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Odmah zamijenite iglu drugom iglom iz kompleta. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Suspenzija se mora primijeniti odmah nakon njene |
| | pripreme. Nježno okrenite špric onoliko koliko |
| | je dovoljno da se održi ujednačenost suspenzije. |
| | Izbacite vazduh iz šprica. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| [] | Dezinfikujte mesto davanja injekcije pomoću |
| | alkoholnog tupfera. |
| | |
| | Iglom ubodite u desnu ili lijevu glutealnu |
| | regiju i aspirirajte da biste se uvjerili da |
| | igla nije u krvnom sudu. Lagano ubrizgajte |
| | duboko i.m. injekciju intraglutealno pod |
| | konstantnim pritiskom. Ukoliko se igla |
| | zablokira, stavite novu iglu istog promera [1,1 |
| | mm, veličina 19 G] |
| | |
| | Sandostatin LAR mora se davati duboko - |
| | intraglutealnom injekcijom, nikada i.v. Ukoliko |
| | dođe do pogađanja krvnog suda, stavite novu iglu |
| | i odaberite drugo injekciono mesto. |
+-------------------+--------------------------------------------------+
Sandostatin LAR mora se davati duboko - intraglutealnom injekcijom,
nikada i.v. Ukoliko dođe do penetracije krvnog suda, stavite novu iglu i
odaberite drugo injekciono mesto.
Uputstvo za terapiju pacijenata koji primaju Sandostatin LAR u vezi sa
nastankom konkremenata u žuči
1. Prije započinjanja terapije oktreotidom potrebno je uraditi
ultrazvučni pregled žučne kese.
2. Periodične ultrazvučne preglede žučne kese treba obavljati na svakih
6 mjeseci u toku terapije lijekom Sandostatin LAR.
3. Ukoliko su konkrementi već prisutni prije početka terapije, potrebno
je procijeniti odnos potencijalne koristi od terapije lijekom
Sandostatin LAR i mogućeg rizika vezanog za konkremente u žučnoj
kesi. Ne postoje dokazi da Sandostatin LAR nepovoljno djeluje na tok
i prognozu prethodno postojećih žučnih konkremenata.
4. Terapija pacijenata kod kojih nastanu žučni konkrementi udruženi sa
terapijom lijekom Sandostatin LAR
i. Asimptomatski konkrementi: terapija lijekom Sandostatin LAR može da
se nastavi,
u zavisnosti od procjene odnosa rizik/korist. U svakom slučaju, nije
potrebno ništa drugo osim kontinuirane kontrole, koja treba da bude
češća ukoliko je to potrebno.
ii. Simptomatski konkrementi:
Terapija lijekom Sandostatin LAR može da se obustavi ili nastavi, u
zavisnosti od procjene odnosa rizik/korist. Žučni konkrementi liječe
se kao i bilo koji drugi simptomatski žučni konkrementi. Sa
medicinskog stanovišta liječenje obuhvata kombinaciju terapije žučnim
kiselinama (na pr. henodezoksiholna kiselina [CDCA] 7,5 mg/kg dnevno
zajedno sa ursodezoksiholnom kiselinom [UDCA] 7,5 mg/kg dnevno) uz
ultrazvučnu kontrolu sve do potpunog nestanka konkremenata.