Sandimmun uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Sandimmun Neoral, 25 mg, kapsula, meka

Sandimmun Neoral, 50 mg, kapsula, meka

Sandimmun Neoral, 100 mg, kapsula, meka

INN: ciklosporin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Sandimmun Neoral, 25 mg, kapsula, meka

Jedna kapsula, meka sadrži 25 mg ciklosporina.

Pomoćne suspstance sa potvrđenim dejstvom:

Etanol, bezvodni: 25 mg po kapsuli, mekoj.

Propilen glikol: 46,42 mg po kapsuli, mekoj.

Makrogolglicerol hidroksistearat: 101,25 mg po kapsuli, mekoj.

Sandimmun Neoral, 50 mg, kapsula, meka

Jedna kapsula, meka sadrži 50 mg ciklosporina.

Pomoćne suspstance sa potvrđenim dejstvom:

Etanol, bezvodni: 50 mg po kapsuli, mekoj.

Propilen glikol: 90,36 mg po kapsuli, mekoj.

Makrogolglicerol hidroksistearat: 202,5 mg po kapsuli, mekoj.

Sandimmun Neoral, 100 mg, kapsula, meka

Jedna kapsula, meka sadrži 100 mg ciklosporina.

Pomoćne suspstance sa potvrđenim dejstvom:

Etanol, bezvodni: 100 mg po kapsuli, mekoj.

Propilen glikol: 148,31 mg po kapsuli, mekoj.

Makrogolglicerol hidroksistearat: 405,0 mg po kapsuli, mekoj.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, meka.

Sandimmun Neoral, 25 mg, kapsula, meka

Plavičastosive, ovalne meke želatinske kapsule sa crvenom oznakom „NVR
25 mg“.

Sandimmun Neoral, 50 mg, kapsula, meka

Žućkastobijele, duguljaste meke želatinske kapsule sa crvenom oznakom
„NVR 50 mg“.

Sandimmun Neoral, 100 mg, kapsula, meka

Plavičastosive, duguljaste meke želatinske kapsule sa crvenom oznakom
„NVR 100 mg“.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Transplantacijske indikacije

Transplantacija solidnih organa

Prevencija odbacivanja grafta nakon transplantacije solidnih organa.

Terapija ćelijskog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji su
prethodno dobijali druge imunosupresive.

Transplantacija kostne srži

Prevencija odbacivanja grafta nakon alogene transplantacije kostne srži
i matičnih ćelija.

Prevencija ili terapija dokazane reakcije transplantata protiv primaoca
"graft-versus-host disease" (GVHD).

Ne-transplantacione indikacije

Endogeni uveitis

Terapija aktivnog, po vid opasnog, intermedijalnog ili posteriornog
uveitisa neinfektivne etiologije gdje konvencionalna terapija ne djeluje
ili izaziva neprihvatljiva neželjena dejstva.

Terapija Behçet-ovog uveitisa sa ponovljenim inflamatornim napadima koji
zahvataju retinu kod pacijenata koji nemaju neuroloških manifestacija.

Nefrotski sindrom

Steroid zavisni i steroid rezistentni nefrotski sindrom, izazvani
primarnim glomerulanim oboljenjem poput nefropatije sa minimalnom
promjenom, fokalne i segmentne glomeruloskleroze ili membranskog
glomerulonefritisa.

Lijek Sandimmun Neoral je indikovan za indukciju remisije i njeno
održavanje. Može se koristiti i za održavanje steroidima izazvane
remisije, dozvoljavajući ukidanje steroida.

Reumatoidni artritis

Liječenje teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa.

Psorijaza

Liječenje teške psorijaze kod pacijenata kod kojih je konvencionalna
terapija neefikasna ili neodgovarajuća.

Atopijski dermatitis

Lijek Sandimmun Neoral je indikovan kod pacijenata sa teškim atopijskim
dermatitisom kada je potrebna sistemska terapija.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Opseg datih doza za oralnu primjenu je namijenjen da služi samo kao
smjernica.

Dnevne doze lijeka Sandimmun Neoral uvijek treba davati podijeljene u 2
pojedinačne doze, koje su ravnomjerno raspoređene tokom dana.
Preporučuje se da se lijek Sandimmun Neoral uzima po ustaljenom
rasporedu u pogledu vremena uzimanja u toku dana kao i u odnosu na
obroke.

Lijek Sandimmun Neoral mogu propisati samo ljekari sa iskustvom u
primjeni imunosupresivne terapije i/ili transplantaciji organa ili drugi
ljekari u saradnji sa njima.

Transplantacija

Transplantacija solidnih organa

Terapiju lijekom Sandimmun Neoral treba započeti 12 sati prije operacije
u dozi od 10 do 15 mg/kg koja se daje podijeljena u 2 pojedinačne doze.
Ovu dozu treba održavati kao dnevnu dozu tokom 1 do 2 nedjelje poslije
operacije, pa zatim postepeno smanjivati prema nivoima u krvi u skladu
sa lokalnim protokolima imunosupresije do postizanja doze održavanja od
oko 2 do 6 mg/kg koja se daje podijeljena u 2 pojedinačne doze.

Kada se lijek Sandimmun Neoral daje sa drugim imunosupresivima (npr. sa
kortikosteroidima ili kao dio terapije od tri ili četiri lijeka), mogu
se primjenjivati manje doze (npr. 3 do 6 mg/kg podijeljeno u 2
pojedinačne doze za početnu terapiju).

Transplantacija kostne srži

Početnu dozu treba dati jedan dan prije operacije. U tu svrhu se u
većini slučajeva koristi i.v. infuzija lijeka Sandimmun, koncentrat.
Preporučena intravenska doza iznosi 3 do 5 mg/kg na dan. Infuzija se u
ovoj dozi nastavlja tokom perioda neposredno nakon transplantacije do 2
nedjelje, prije nego što se pređe na oralnu terapiju održavanja lijekom
Sandimmun Neoral u dnevnim dozama od oko 12,5 mg/kg koje se daju
podijeljene u 2 pojedinačne doze.

Terapiju održavanja treba nastaviti najmanje 3 mjeseca (a najbolje 6
mjeseci) prije nego što se doza postepeno smanji na nulu do navršene
prve godine nakon transplantacije.

Ukoliko se za započinjanje terapije koristi lijek Sandimmun Neoral,
preporučena dnevna doza je 12,5 do 15 mg/kg koja se daje podijeljena u 2
pojedinačne doze počevši od dana prije transplantacije.

Veće doze lijeka Sandimmun Neoral ili primjena i.v. terapije lijeka
Sandimmun mogu biti neophodne u prisustvu gastrointestinalnih smetnji
koje bi mogle umanjiti resorpciju lijeka.

GVHD se javlja kod nekih pacijenata nakon ukidanja terapije
ciklosporinom, ali obično povoljno reaguje na ponovno uvođenje terapije.
U tim slučajevima treba dati oralnu početnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, da
bi se potom prešlo na dnevnu oralnu dozu održavanja za koju je prethodno
utvrđeno da je zadovoljavajuća. Male doze lijeka Sandimmun Neoral treba
koristiti za terapiju blagih oblika hronične GVHD.

Ne-transplantacione indikacije

Kada se primjenjuje lijek Sandimmun Neoral za bilo koju od utvrđenih ne-transplantacionih indikacija treba se pridržavati sljedećih osnovnih pravila:

Prije početka liječenja potrebno je utvrditi početni nivo bubrežne
funkcije sa najmanje dva mjerenja. Procijenjen nivo glomerularne
filtracije (eGFR, engl. estimated glomerular filtration rate) po MDRD
formuli se može koristiti za procjenu bubrežne funkcije kod odraslih i
odgovarajuća formula se treba koristiti za procjenu eGFR kod
pedijatrijskih pacijenata. Pošto lijek Sandimmun Neoral može oštetiti
bubrežnu funkciju, neophodno je često procjenjivati bubrežnu funkciju.
Ukoliko se eGFR smanji za više od 25% od početne vrijednosti u više od
jednog mjerenja, doze lijeka Sandimmun Neoral treba smanjiti za 25 do
50%. Ukoliko se eGFR smanji za više od 35% od početne vrijednosti,
potrebno je razmotriti dalje smanjivanje doze. Ove preporuke važe i kad
su dobijene vrijednosti i dalje u okviru normalnih laboratorijskih
vrijednosti. Ako se smanjivanjem doze ne poboljša eGFR u roku od mjesec
dana, liječenje lijekom Sandimmun Neoral treba obustaviti (vidjeti dio
4.4).

Potrebna je redovna kontrola krvnog pritiska.

Neophodno je odrediti bilirubin i parametre za procjenu funkcije jetre
prije početka liječenja i preporučuje se pažljivo praćenje tokom
liječenja. Savjetuje se da se prije početka liječenja odrede vrijednosti
serumskih lipida, kalijuma, magnezijuma i mokraćne kiseline kao i da se
određuju periodično tokom liječenja.

Povremeno praćenje koncentracije ciklosporina u krvi može biti značajno
kod ne-transplantacionih indikacija, npr. kada se lijek Sandimmun Neoral
koristi sa supstancama koje mogu uticati na farmakokinetiku ciklosporina
ili u slučaju neodgovarajućeg kliničkog odgovora (npr. odsustvo
efikasnosti ili povećana nepodnošljivost na lijek kao što je bubrežna
disfunkcija).

Normalan put primjene je oralni. Ukoliko se koristi koncentrat za
infuzioni rastvor potrebno je pažljivo razmotriti primjenu odgovarajuće
intravenske doze koja odgovara oralnoj dozi. Preporučuje se savjetovanje
sa ljekarom koji je iskusan u liječenju ciklosporinom.

Osim kod pacijenata sa po vid opasnim endogenim uveitisom i kod djece sa
nefrotskim sindromom, ukupna dnevna doza nikad ne smije biti veća od 5
mg/kg.

Za terapiju održavanja individualno treba odrediti najnižu efektivnu
dozu koja se dobro podnosi.

Kod pacijenata kod kojih se u određenom vremenu (za specifične
informacije vidjeti dolje) ne postigne odgovarajući odgovor ili efikasna
doza ne odgovara utvrđenim uputstvima o bezbjednosti, liječenje lijekom
Sandimmun Neoral treba obustaviti.

Endogeni uveitis

Za indukciju remisije,na početku se preporučuje 5 mg/kg dnevno, oralno,
podijeljeno u 2 pojedinačne doze dok se ne postigne remisija aktivne
uvealne inflamacije i poboljšanje oštrine vida. Doza se kod refraktornih
slučajeva uveitisa može povećati na 7 mg/kg dnevno tokom ograničenog
vremenskog perioda.

Za postizanje početne remisije ili za sprječavanje napada inflamacije
oka, može se dodati sistemsko liječenje kortikosteroidima sa dnevnim
dozama od 0,2 do 0,6 mg/kg prednizona ili ekvivalentnog lijeka ukoliko
primjena samo lijeka Sandimmun Neoral ne može u dovoljnoj mjeri da
kontroliše situaciju. Nakon tri mjeseca, doza kortikosteroida se može
postepeno smanjiti na najnižu efektivnu dozu.

Za terapiju održavanja dozu treba polako smanjivati do najnižeg
efektivnog nivoa. U fazama remisije, ta doza ne bi smjela da prelazi 5
mg/kg na dan.

Treba isključiti infektivni uveitis prije započinjanja davanja
imunosupresiva.

Nefrotski sindrom

Preporučena dnevna doza za indukciju remisije, podijeljena je u 2
pojedinačne doze.

Ukoliko je funkcija bubrega normalna (osim proteinurije), preporučena
dnevna doza je sljedeća:

- odrasli: 5 mg/kg

- djeca: 6 mg/kg.

Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, početna dnevna doza ne
treba da pređe 2,5 mg/kg na dan.

Preporučuje se kombinacija lijeka Sandimmun Neoral sa malim dozama
oralnih kortikosteroida ukoliko dejstvo samog lijeka Sandimmun Neoral
nije zadovoljavajuće, posebno kod pacijenata rezistentnih na steriode.

Vrijeme do poboljšanja stanja varira od 3 do 6 mjeseci zavisno od tipa
glomerulopatije. Ukoliko nakon tog perioda liječenja ne dođe do
poboljšanja, treba prekinuti terapiju lijekom Sandimmun Neoral.

Doze treba korigovati individualno u skladu sa efikasnošću (proteinurija) i bezbjednošću ali ona ne treba da pređe 5 mg/kg na dan kod odraslih i 6 mg/kg na dan kod djece.

Za terapiju održavanja dozu treba polako smanjivati do najnižeg efektivnog nivoa.

Reumatoidni artritis

Preporučena doza za prvih 6 nedjelja iznosi 3 mg/kg na dan, oralno,
podijeljena u 2 pojedinačne doze. Ukoliko je dejstvo nedovoljno, dnevna
doza se postepeno može povećavati u skladu sa podnošljivošću ali ne
treba da pređe 5 mg/kg. Može biti potrebno i do 12 nedjelja terapije
lijekom Sandimmun Neoral da bi se postigla potpuna efikasnost.

Za terapiju održavanja dozu treba individualno titrirati u skladu sa
podnošljivošću do najnižeg efektivnog nivoa.

Lijek Sandimmun Neoral se može davati u kombinaciji sa niskom dozom
kortikosteroida i/ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL)
(vidjeti dio 4.4). Lijek Sandimmun Neoral se može kombinovati i sa
niskom dozom metotreksata koji se daje jednom nedjeljno kod pacijenata
koji pokazuju nedovoljan odgovor kod primjene samo metotreksata, a u
početku se primjenjuje 2,5 mg/kg lijeka Sandimmun Neoral na dan,
podijeljeno u 2 pojedinačne doze, uz mogućnost da se doza poveća u
skladu sa podnošljivošću.

Psorijaza

Liječenje lijekom Sandimmun Neoral treba da započne ljekar koji ima
iskustva u dijagnostikovanju i liječenju psorijaze. Terapija mora biti
individualna zbog raznolikosti ovog stanja. Preporučena početna doza za
indukciju remisije iznosi 2,5 mg/kg na dan, oralno, podijeljena u 2
pojedinačne doze. Ukoliko nakon 1 mjeseca nema poboljšanja, dnevna doza
se postepeno može povećavati, ali ne treba da pređe 5 mg/kg. Terapiju
treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se uz pomoć 5 mg/kg na dan u
roku od 6 nedjelja ne može postići dovoljan odgovor psorijaznih lezija
ili kod kojih efikasna doza nije u skladu sa utvrđenim smjernicama o
bezbjednosti (vidjeti dio 4.4).

Početne doze od 5 mg/kg na dan su opravdane kod pacijenata čije stanje
zahtijeva brzo poboljšanje. Kad se postigne zadovoljavajući odgovor,
može se ukinuti lijek Sandimmun Neoral, a recidiv se može otkloniti
ponovnim uvođenjem lijeka Sandimmun Neoral u prethodnoj efikasnoj dozi.
Kod nekih pacijenata može biti potrebna kontinuirana terapija
održavanja.

Doze za terapiju održavanja treba individualno titrirati do najnižeg
efektivnog nivoa ali ne bi trebalo da pređu 5 mg/kg na dan.

Atopijski dermatitis

Liječenje lijekom Sandimmun Neoral treba da započne ljekar koji ima
iskustva u dijagnostikovanju i liječenju atopijskog dermatitisa.
Terapija mora biti individualna zbog raznolikosti ovog stanja.
Preporučena doza je u rasponu od 2,5 do 5 mg/kg na dan, podijeljena u 2
pojedinačne oralne doze. Ukoliko početna doza od 2,5 mg/kg na dan za
dvije nedjelje terapije ne postigne zadovoljavajući odgovor, dnevna doza
se može rapidno povećati do najviše 5 mg/kg. Veća je vjerovatnoća da će
se brza i adekvatna kontrola bolesti u vrlo teškim slučajevima postići
uz početnu dozu od 5 mg/kg na dan. Kad se postigne zadovoljavajući
odgovor, dozu postepeno treba smanjivati i treba, ukoliko je moguće,
ukinuti lijek Sandimmun Neoral. Recidivi se mogu otkloniti daljom
terapijom lijekom Sandimmun Neoral.

Iako 8-nedjeljna terapija može biti dovoljna za uklanjanje oboljenja,
pokazalo se da je terapija i do 1 godine bila efikasna i dobro
podnošljiva, pod uslovom da su se slijedile smjernice za praćenje
pacijenta.

Prelazak sa oralnih formulacija lijeka Sandimmun na oralne formulacije lijeka Sandimmun Neoral

Raspoloživi podaci pokazuju da su nakon prelaska sa oralnih formulacija
lijeka Sandimmun na oralne formulacije lijeka Sandimmun Neoral u odnosu
1:1 koncentracije ciklosporina pred narednu dozu u punoj krvi uporedive.
Međutim, kod mnogih pacijenata se mogu javiti veće maksimalne
koncentracije (C_(max)) i veća izloženost aktivnoj supstanci (PIK). Kod
malog procenta pacijenata ove promjene su više izražene i mogu biti od
kliničkog značaja. Osim toga, resorpcija ciklosporina iz oralne
formulacije lijeka Sandimmun Neoral je manje promjenljiva i korelacija
između koncentracije lijeka u krvi pred narednu dozu i izloženosti (u
smislu PIK) je jača od one sa oralnim formulacijama lijeka Sandimmun.

Pošto prelazak sa oralnih formulacija lijeka Sandimmun na oralne
formulacije lijeka Sandimmun Neoral može za posljedicu imati povećanu
izloženost ciklosporinu, moraju se poštovati sljedeća pravila:

Terapiju oralnom formulacijom lijeka Sandimmun Neoral kod pacijenata sa
transplantatima treba započeti sa istom dnevnom dozom u kojoj je
prethodno primjenjivana oralna formulacija lijeka Sandimmun. U početku
treba pratiti koncentraciju ciklosporina pred narednu dozu u punoj krvi
tokom 4 do 7 dana nakon prelaska na oralnu formulaciju lijeka Sandimmun
Neoral. Osim toga, prvih 2 mjeseca nakon prelaska moraju se pratiti
klinički parametri bezbjednosti poput bubrežne funkcije i krvnog
pritiska. Ukoliko su koncentracije lijeka u krvi pred narednu dozu van
terapijskog opsega i/ili se javi pogoršanje kliničkih parametara
bezbjednosti, doza se mora korigovati u skladu sa tim.

Terapiju oralnom formulacijom lijeka Sandimmun Neoral kod pacijenata
liječenih zbog ne-transplantacionih indikacija treba početi sa istom
dnevnom dozom koja je primjenjivana i kod oralnih formulacija lijeka
Sandimmun. Treba pratiti bubrežnu funkciju i krvni pritisak nakon 2, 4 i
8 nedjelja nakon prelaska. Ukoliko vrijednost krvnog pritiska značajno
pređe nivo na kom je bila prije promjene lijeka ili ukoliko se prilikom
više od jednog mjerenja eGFR smanji za više od 25% u odnosu na
vrijednost izmjerenu prije terapije oralnom formulacijom lijeka
Sandimmun, dozu treba smanjiti (vidjeti i “Dodatne mjere opreza” u
dijelu 4.4). U slučaju neočekivane toksičnosti ili neefikasnosti
ciklosporina, treba pratiti i koncentracije lijeka u krvi pred narednu
dozu.

Konverzija između oralnih formulacija ciklosporina

Prelazak sa jedne oralne formulacije na drugu treba oprezno izvoditi pod
nadzorom ljekara uključujući i praćenje nivoa ciklosporina u krvi kod
pacijenata sa transplantatima.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Sve indikacije

Ciklosporin podliježe minimalnom bubrežnom izlučivanju i na njegovu
farmakokinetiku ne utiče oštećenje bubrega (vidjeti dio 5.2). Međutim, s
obzirom na njegov nefrotoksični potencijal (vidjeti dio 4.8),
preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Ne-transplantacione indikacije

Sa izuzetkom pacijenata koji se liječe od nefrotskog sindroma, pacijenti
sa poremećenom funkcijom bubrega ne treba da primaju ciklosporin
(vidjeti pod dio o dodatnim mjerama predostrožnosti u
ne-transplantacionim indikacijama u dijelu 4.4). Kod pacijenata sa
nefrotskim sindromom i oštećenjem bubrežne funkcije, početna doza ne
treba da bude veća od 2,5 mg/kg/dan.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ciklosporin se intezivno metaboliše u jetri. Približno 2 do 3 puta
povećano izlaganje ciklosporinu može se pratiti kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre. Da bi se održao nivo lijeka u krvi u preporučenom
ciljnom opsegu, smanjenje doze može biti neophodno kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) i
preporučuje se da se nivo ciklosporina u krvi prati dok se ne postignu
stabilni nivoi.

Pedijatrijska populacija

Kliničke studije su obuhvatile djecu uzrasta od 1 i više godina. Pedijatrijski pacijenti u nekoliko studija su zahtijevali i podnosili doze ciklosporina po kg tjelesne mase koje su veće od onih koji se koriste kod odraslih.

Upotreba lijeka Sandimmun Neoral kod djece za ne-transplantacijske
indikacije osim nefrotskog sindroma se ne može preporučiti (vidjeti dio
4.4).

Starija populacija (65 godina i stariji)

Iskustva sa lijekom Sandimmun Neoral kod starijih osoba su ograničena.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa sa ciklosporinom,
pacijenti starosti 65 ili više godina imali su veću vjerovatnoću da
razviju sistolnu hipertenziju tokom terapije i da nakon 3-4 mjeseca
terapije imaju povećanje nivoa kreatinina u serumu ≥ 50% od početne
vrijednosti.

Odabir doze za starije pacijente treba izvršiti uz oprez, a obično se
počinje od najnižih doza, imajući na umu veću učestalost smanjene
funkcije jetre, bubrega i srca i konkomitantnih bolesti ili ljekova i
povećanu podložnost infekcijama.

Način primjene

Oralna upotreba

Lijek Sandimmun Neoral kapsule treba progutati cijele.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.

Kombinacija sa proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion)
(vidjeti dio 4.5).

Kombinacija sa ljekovima koji su supstrati efluksnog prenosioca
P-glikoproteina (P-gp) ili proteinskih transportera organskih anjona
(OATP) čije su povišene koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim
i/ili životno ugrožavajućim događajima, npr. bosentan, dabigatran
eteksilat i aliskiren (vidjeti dio 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Medicinski nadzor

Lijek Sandimmun Neoral treba da propiše samo ljekar koji ima iskustva sa
terapijom imunosupresivima i može da pruži adekvatnu kontrolu,
uključujući redovan kompletan ljekarski pregled, mjerenje krvnog
pritiska i kontrolu laboratorijskih parametara bezbjednosti. Pacijente
sa transplantatom koji dobijaju ovaj lijek treba liječiti u ustanovama
sa adekvatnom laboratorijskom i pomoćnom medicinskom opremom. Ljekar
zadužen za terapiju održavanja treba da dobije potpune informacije o
kontroli pacijenta.

Limfom i drugi maligniteti

Ciklosporin, kao i drugi imunosupresivi, povećava rizik od pojave
limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože. Povećan rizik je
izgleda više povezan sa stepenom i trajanjem imunosupresije nego sa
upotrebom specifičnih ljekova.

Zato uz oprez treba primjenjivati režim liječenja koji sadrži više
imunosupresiva (uključujući ciklosporin) pošto to može dovesti do
limfoproliferativnih poremećaja i tumora organa, a neki su imali smrtni
ishod.

Zbog potencijalnog rizika od pojave maligniteta kože, pacijente liječene
lijekom Sandimmun Neoral, posebno onih na terapiji psorijaze ili
atopijskog dermatitisa, treba upozoriti da izbjegavaju neumjereno
izlaganje suncu bez zaštite i da ne treba da budu istovremeno izloženi
UV-B zračenju ili PUVA fotohemoterapiji.

Infekcije

Kao i drugi imunosupresivi i ciklosporin razvija predispoziciju
pacijenata za dobijanje raznih bakterijskih, gljivičnih, parazitskih i
virusnih infekcija, često izazvanih oportunističkim patogenima.
Aktivacija latentne poliomavirus infekcije koja može dovesti do
poliomavirus vezane nefropatije (PVAN), posebno BK virusne nefropatije
(BKVN) ili JC virus vezane progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) primijećene su kod pacijenata koji su primali ciklosporin. Ova
stanja su povezana sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i
trebalo bi ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata
sa imunosupresijom kod kojih se javi pogoršanje renalne funkcije ili
neurološki simptomi. Zabilježeni su ozbiljni i/ili fatalni ishodi. Treba
primijeniti efikasne preventivne i terapijske mjere, naročito kod
pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj terapiji imunosupresivima.

Nefrotoksičnost

Česta i potencijalno ozbiljna komplikacija, povećanje nivoa kreatinina i
uree u serumu, može se javiti tokom terapije lijekom Sandimmun Neoral.
Ove funkcionalne promjene su dozno zavisne i reverzibilne na početku i
obično daju odgovor na smanjenje doze. Kod nekih pacijenata se tokom
dugotrajnog liječenja mogu javiti strukturne promjene u bubrezima (npr.
intersticijalna fibroza), koja se kod pacijenata sa transplantiranim
bubregom mora razlikovati od promjena usljed hroničnog odbacivanja
organa. Stoga je potrebno često kontrolisati funkciju bubrega u skladu
sa lokalnim smjernicama za određenu indikaciju (vidjeti djelove 4.2 i
4.8).

Hepatotoksičnost

Lijek Sandimmun Neoral može izazvati i dozno zavisna, reverzibilna
povećanja vrijednosti bilirubina u serumu i enzima jetre (vidjeti dio
4.8). Prijavljivani su zahtijevani i spontani postmarketinški izveštaji
hepatotoksičnosti i oštećenja jetre uključujući holestazu, ikterus,
hepatitis i insuficijenciju jetre kod pacijenata liječenih
ciklosporinom. Većina izvještaja je uključivala pacijente sa značajnim
ko-morbiditetima, postojećim stanjima i drugim doprinosećim faktorima
uključujući komplikacije infekcije i istovremenu primjenu ljekova sa
hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom kod osoba sa
transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pažljivo pratiti parametre koji određuju funkciju jetre i
abnormalne vrijednosti mogu zahtijevati smanjivanje doze (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).

Starija populacija (65 godina i stariji)

Kod starijih pacijenata, funkcija bubrega se mora veoma pažljivo
pratiti.

Praćenje nivoa ciklosporina (vidjeti dio 4.2)

Kada se lijek Sandimmun Neoral koristi kod transplantiranih pacijenata,
redovno praćenje nivoa ciklosporina u krvi je važna bezbjednosna mjera.
Za praćenje nivoa ciklosporina u punoj krvi najviše se koristi
specifično monoklonsko antitijelo (mjerenje izvornog lijeka); može se
koristiti i HPLC metoda, koja takođe mjeri izvorni lijek. Ukoliko se
koristi plazma ili serum, treba se pridržavati standardnog protokola
separacije (vrijeme i temperatura). Za početno praćenje pacijenata sa
transplantiranom jetrom može se koristiti ili specifično monoklonsko
antitijelo ili paralelno mjerenje ili treba izvršiti paralelna mjerenja
korišćenjem specifičnog monoklonskog antitijela i nespecifičnog
monoklonskog antitijela kako bi se obezbijedila doza koja pruža
adekvatnu imunosupresiju.

Povremeno praćenje nivoa ciklosporina u krvi se preporučuje kod
ne-transplantiranih pacijenata, npr. kada se lijek Sandimmun Neoral
istovremeno koristi sa supstancama koje mogu uticati na farmakokinetiku
ciklosporina ili u slučaju neodgovarajućeg kliničkog odgovora (npr.
odsustvo efikasnosti ili povećana nepodnošljivost na lijek kao što je
bubrežna disfunkcija).

Mora se imati na umu da je koncentracija ciklosporina u krvi, plazmi ili
serumu samo jedan od mnogih faktora koji utiču na klinički status
pacijenta. Rezultati zato treba da posluže samo kao smjernice za
određivanje doze u vezi sa drugim kliničkim i laboratorijskim
parametrima.

Hipertenzija

Tokom terapije lijekom Sandimmun Neoral potrebno je redovno praćenje
krvnog pritiska. Ukoliko se javi hipertenzija, treba uvesti odgovarajuću
antihipertenzivnu terapiju. Prednost treba dati antihipertenzivnim
ljekovima koji ne utiču na farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipin
(vidjeti dio 4.5).

Povećanje nivoa lipida u krvi

Pošto je prijavljeno da lijek Sandimmun Neoral u rijetkim slučajevima
izaziva neznatno reverzibilno povećanje nivoa lipida u krvi, preporučuje
se da se prije terapije i nakon prvog mjeseca terapije izvrši test
lipida. U slučaju da se otkrije povećan nivo lipida, treba razmotriti
smanjenje unosa masnoća hranom i, ukoliko je moguće, odgovarajuće
smanjivanje doze.

Hiperkalemija

Ciklosporin povećava rizik od hiperkalemije, naročito kod pacijenata sa
disfunkcijom bubrega. Oprez je neophodan i kad se ciklosporin daje
zajedno sa ljekovima koji štede kalijum (npr. diuretici koji štede
kalijum, inhibitori enzima koji konvertuju angiotenzin (ACE inhibitori),
antagonisti receptora angiotenzina II) ili ljekovima koji sadrže
kalijum, kao i kod pacijenata na ishrani bogatoj kalijumom. U ovim
situacijama se savjetuje kontrola nivoa kalijuma.

Hipomagnezemija

Ciklosporin povećava klirens magnezijuma. To može dovesti do
simptomatske hipomagnezemije, naročito u peritransplantacionom periodu.
Stoga se u peritransplantacionom periodu preporučuje kontrola nivoa
magnezijuma u serumu, naročito u prisustvu neuroloških simptoma/znakova.
Ukoliko se smatra neophodnim, treba dati suplement magnezijuma.

Hiperurikemija

Oprez je potreban u liječenju pacijenata sa hiperurikemijom.

Žive-oslabljene vakcine

Vakcinacija može biti manje efikasna tokom liječenja ciklosporinom.
Treba izbjegavati žive-oslabljene vakcine (vidjeti dio 4.5).

Interakcije

Treba biti oprezan kod istovremene primjene ciklosporina sa ljekovima
koji značajno povećavaju ili smanjuju koncentraciju ciklosporina u
plazmi, preko inhibicije ili indukcije CYP3A4 i/ili P-gp (vidjeti dio
4.5).

Potrebno je pratiti bubrežnu toksičnost kada se ciklosporin počne
koristiti zajedno sa aktivnim supstancama koje povećavaju nivo
ciklosporina ili sa supstancama koje ispoljavaju nefrotoksičnu sinergiju
(vidjeti dio 4.5). Kliničko stanje pacijenta treba pažljivo pratiti.
Može biti potrebno praćenje koncentracije ciklosporina u krvi, kao i
prilagođavanje doze ciklosporina.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu ciklosporina i takrolimusa
(vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, efluksnog prenosioca P-gp za više
ljekova i proteinskih prenosioca organskih anjona (OATP) i može povećati
koncentracije u plazmi drugih ljekova koji su supstrati ovih enzima
i/ili prenosioca. Treba biti oprezan prilikom istovremene primjene
ciklosporina sa takvim ljekovima ili je treba izbjegavati (vidjeti dio
4.5).

Ciklosporin povećava izloženost inhibitorima HMG-CoA reduktaze
(statini). Kada se primjenjuju zajedno sa ciklosporinom, treba smanjiti
doze statina a istovremenu primjenu određenih statina treba izbjegavati
u skladu sa savjetima iz uputstva za lijek. Liječenje statinima treba
privremeno prekinuti ili obustaviti kod pacijenata sa znacima i
simptomima miopatije ili onih sa faktorima rizika za teško oštećenje
bubrega, uključujući i insuficijenciju bubrega, kao posljedica
rabdomiolize (vidjeti dio 4.5).

Nakon istovremene primjene ciklosporina i lerkanidipina, PIK
lerkanidipina je povećan tri puta i PIK ciklosporina je povećan za 21%.
Stoga istovremeno kombinovanje ciklosporina i lerkanidipina treba
izbjegavati. Primjena ciklosporina 3 sata nakon primjene lerkanidipina
ne dovodi do promjene PIK lerkanidipina, ali PIK ciklosporina se
povećava za 27%. Stoga ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom i
sa intervalom od najmanje 3 sata.

Dodatne mjere opreza kod ne-transplantacionih indikacija

Ciklosporin ne treba da uzimaju pacijenti sa poremećenom funkcijom
bubrega (osim pacijenata sa nefrotskim sindromom sa prihvatljivim
stepenom oštećenja funkcije bubrega), nekontrolisanom hipertenzijom,
nekontrolisanim infekcijama ili bilo kojom vrstom maligniteta.

Prije početka liječenja potrebno je pouzdano utvrditi početno stanje
bubrežne funkcije u najmanje dva mjerenja eGFR. Bubrežna funkcija mora
biti često procjenjivana tokom liječenja kako bi se omogućilo
podešavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Dodatne mjere opreza kod endogenog uveitisa

Lijek Sandimmun Neoral se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
neurološkim Behçet-ovim sindromom. Neurološki status tih pacijenata
treba pažljivo pratiti.

Postoji samo ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Sandimmun Neoral
kod djece sa endogenim uveitisom.

Dodatne mjere opreza kod nefrotskog sindroma

Pacijente sa abnormalnom početnom funkcijom bubrega treba u početku
liječiti sa 2,5 mg/kg na dan i treba ih pažljivo posmatrati.

Kod nekih pacijenata može biti teško otkriti disfunkciju bubrega
izazvanu lijekom Sandimmun Neoral zbog promjena u funkciji bubrega
povezanih sa samim nefrotskim sindromom. To objašnjava zašto su
strukturne promjene bubrega udružene sa lijekom Sandimmun Neoral u
rijetkim slučajevima bile primijećene bez povećanja kreatinina u serumu.
Treba razmotriti biopsiju bubrega kod pacijenata sa nefropatijom sa
minimalnim promjenama koja zavisi od steroida, kod kojih se terapija
lijekom Sandimmun Neoral održava više od 1 godine.

Povremeno je bila prijavljivana pojava maligniteta (uključujući
Hodgkin-ov limfom) kod pacijenata sa nefrotskim sindromom koji su
liječeni imunosupresivima (uključujući ciklosporin).

Dodatne mjere opreza kod reumatoidnog artritisa

Bubrežnu funkciju nakon 6 mjeseci terapije treba mjeriti svakih 4-8
nedjelja u zavisnosti od stabilnosti bolesti, istovremene primjene
drugih ljekova i prisustva drugih oboljenja. Češće provjere su neophodne
kada su povećane doze lijeka Sandimmun Neoral ili kad se uvodi
istovremeno liječenje nesteroidnim antiinflamatornim lijekom ili se
poveća njegova doza. Ukidanje lijeka može biti neophodno i ukoliko se
tokom terapije javi hipertenzija koja se ne može kontrolisati
odgovarajućom antihipertenzivnom terapijom.

Kao i kod drugih dugotrajnih liječenja imunosupresivima, treba imati na
umu povećan rizik od limfoproliferativnih poremećaja. Treba biti posebno
oprezan ukoliko se lijek Sandimmun Neoral koristi u kombinaciji sa
metotreksatom zbog nefrotoksične sinergije.

Dodatne mjere opreza kod psorijaze

Ukidanje terapije lijekom Sandimmun Neoral se preporučuje i ukoliko se
hipertenzija nastala tokom liječenja lijekom Sandimmun Neoral ne može
kontrolisati odgovarajućom terapijom.

Starije pacijente treba liječiti samo u slučaju onesposobljavajuće
psorijaze, a funkciju bubrega treba pratiti uz poseban oprez.

Iskustvo sa upotrebom lijeka Sandimmun Neoral kod djece sa psorijazom je
ograničeno.

Prijavljena je pojava maligniteta (naročito kože) kod pacijenata sa
psorijazom koji su na terapiji ciklosporinom, kao i kod onih na
konvencionalnoj terapiji imunosupresivima. Prije započinjanja terapije
lijekom Sandimmun Neoral treba izvršiti biopsiju lezija na koži koje
nijesu tipične za psorijazu, ali za koje se sumnja da su maligne ili
premaligne prirode. Pacijente sa malignim i premalignim promjenama na
koži treba liječiti lijekom Sandimmun Neoral tek nakon odgovarajućeg
liječenja tih lezija i ukoliko ne postoji druga opcija za uspješnu
terapiju.

Limfoproliferativni poremećaji su se javili kod nekoliko pacijenata sa
psorijazom liječenih lijekom Sandimmun Neoral. Oni su reagovali na hitno
ukidanje lijeka.

Pacijenti koji koriste lijek Sandimmun Neoral ne treba da u isto vrijeme
primaju UV-B zračenje ili PUVA fotohemoterapiju.

Dodatne mjere opreza kod atopijskog dermatitisa

Ukidanje terapije lijekom Sandimmun Neoral se preporučuje i ukoliko se
hipertenzija nastala tokom liječenja lijekom Sandimmun Neoral ne može
kontrolisati odgovarajućom terapijom.

Iskustvo sa upotrebom lijeka Sandimmun Neoral kod djece sa atopijskim
dermatitisom je ograničeno.

Starije pacijente treba liječiti samo u slučaju onesposobljavajućeg
atopijskog dermatitisa, a funkciju bubrega treba pratiti uz poseban
oprez.

Benigna limfadenopatija se obično povezuje sa naglim pogoršanjima
atopijskog dermatitisa i uvijek ili spontano nestaje ili se povlači sa
opštim poboljšanjem bolesti.

Limfadenopatiju primijećenu tokom liječenja ciklosporinom treba redovno
pratiti.

Limfadenopatiju koja je uporna, uprkos poboljšanju u aktivnosti bolesti,
treba ispitati biopsijom da bi se isključilo postojanje limfoma.

Prije započinjanja terapije lijekom Sandimmun Neoral treba sačekati da
se povuče infekcija herpes simplex virus-om, ali ona nije obavezno i
razlog za ukidanje lijeka ukoliko se javi tokom terapije, osim ukoliko
nije ozbiljna infekcija u pitanju.

Infekcije kože Staphylococcus aureus-om ne predstavljaju apsolutnu
kontraindikaciju za terapiju lijekom Sandimmun Neoral, ali ih treba
kontrolisati odgovarajućim antibioticima. Treba izbjegavati eritromicin
za oralnu primjenu, za koji se zna da ima sposobnost povećavanja
koncentracija ciklosporina u krvi (vidjeti dio 4.5). Ukoliko nema
alternative, preporučuje se pažljivo praćenje nivoa ciklosporina u krvi,
funkcije bubrega i neželjenih dejstava ciklosporina.

Pacijenti koji koriste lijek Sandimmun Neoral ne smiju se liječiti UV-B
zračenjem ili PUVA fotohemoterapijom.

Pedijatrijska primjena kod ne-transplantacionih indikacija

Osim u terapiji nefrotskog sindroma, nije dostupno adekvatno iskustvo sa
lijekom Sandimmun Neoral. Njegova primjena kod djece mlađe od 16 godina
za ne-transplantacione indikacije osim nefrotskog sindroma se ne
preporučuje.

Posebne pomoćne supstance: Makrogolglicerol hidroksistearat (polioksil
40 hidrogenizovano ricinusovo ulje)

Lijek Sandimmun Neoral sadrži makrogolglicerol hidroksistearat koje može
da izazove stomačne tegobe i dijareju.

Posebne pomoćne supstance: Etanol

Lijek Sandimmun Neoral sadrži 25, 50, 100 mg alkohola (etanola) u svakoj
kapsuli od 25, 50, 100 mg lijeka Sandimmun Neoral, redom, što je
ekvivalentno 11,8% v/v. Doza lijeka Sandimmun Neoral od 500 mg sadrži
500 mg etanola ekvivalentnog skoro 13 ml piva ili 5 ml vina. Male
količine alkohola u ovom lijeku neće imati primjetne efekte.

Posebne pomoćne supstance: Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u svakoj kapsuli od
25, 50, 100 mg tj. suštinski je ,,bez natrijumaˮ.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Interakcije sa ljekovima

Od mnogih ljekova za koje je prijavljeno da stupaju u interakcije sa
ciklosporinom, dolje su navedeni oni čije su interakcije adekvatno
potkrijepljene i za koje se smatra da imaju kliničke implikacije.

Za mnoge ljekove se zna da ili povećavaju ili smanjuju nivo ciklosporina
u plazmi ili punoj krvi obično inhibicijom ili indukcijom enzima koji
učestvuju u metabolizmu ciklosporina, naročito enzima CYP3A4.

Ciklosporin je takođe inhibitor CYP3A4 i efluksnog prenosioca P-gp za
više ljekova i organskih anjonskih prenosnih proteina (OATP) i može
povećati nivo ljekova koji su supstrati za ove enzime i/ili nosače.

Ljekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju bioraspoloživost
ciklosporina: kod transplantiranih pacijenata potrebno je često mjerenje
nivoa ciklosporina i, ako je potrebno, podešavanje doze ciklosporina,
naročito tokom uvođenja ili obustavljanja konkomitantne medikacije. Kod
pacijenata koji koriste Sandimmun Neoral ne-transplantacionim
indikacijama odnos između nivoa u krvi i kliničkih efekata nije tako
dobro utvrđen. Ako se ljekovi za koje se zna da povećavaju nivo
ciklosporina daju istovremeno, česte kontrole bubrežne funkcije i
pažljivo praćenje neželjenih reakcije ciklosporina je prikladnije nego
mjerenje nivoa u krvi.

Ljekovi koji smanjuju nivo ciklosporina

Očekuje se da svi induktori CYP3A4 i/ili P-gp smanjuju nivo
ciklosporina. Primjeri ljekova koji smanjuju nivo ciklosporina su:

Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin,
sulfadimidin i.v.; probukol; orlistat; hypericum perforatum (kantarion);
tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan.

Proizvodi koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion) ne smiju se
koristiti zajedno sa lijekom Sandimmun Neoral zbog rizika od smanjenja
nivoa ciklosporina u krvi i time smanjenog dejstva (vidjeti dio 4.3).

Rifampicin indukuje metabolizam ciklosporina u crijevima i jetri. Doze
ciklosporina možda treba da se povećaju 3 do 5 puta tokom istovremene
primjene.

Oktreotid smanjuje resorpciju oralno datog ciklosporina i neophodno je
povećanje doze ciklosporina za 50% ili prelazak na intravensku primjenu.

Ljekovi koji povećavaju nivo ciklosporina

Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-gp mogu dovesti do povećanja vrijednosti
ciklosporina.

Primjeri su:

Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon
(visoke doze), alopurinol, holna kiselina i derivati, inhibitori
proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon.

Makrolidni antibiotici: eritromicin može da poveća izloženost
ciklosporinu 4 do 7 puta, što ponekad dovodi do nefrotoksičnosti.
Prijavljeno je da klaritromicin udvostručuje izloženost ciklosporina.
Azitromicin povećava nivo ciklosporina za oko 20%.

Azolni antimikotici: ketokonazol, flukokonazol, itrakonazol i
vorikonazol mogu da povećaju izloženost ciklosporinu više od dva puta.

Verapamil povećava koncentraciju ciklosporina u krvi 2 do 3 puta.

Istovremena primjena sa telaprevirom dovodi do porasta približno 4,64
puta izloženosti normalizovanih doza ciklosporina (PIK).

Amjodaron značajno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi
istovremeno sa povećanjem kreatinina u serumu. Ova interakcija se može
javiti dugo nakon obustavljanja amjodarona, zbog veoma dugog poluvremena
eliminacije (oko 50 dana).

Prijavljeno je da danazol povećava koncentraciju ciklosporina u krvi za
približno 50%.

Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) može da poveća koncentraciju
ciklosporina u plazmi do 50%.

Imatinib može povećati izloženost ciklosporinu i C_(max) za oko 20%.

Kanabidiol (P-gp inhibitor): Bilo je prijava povišenih koncentracija u
krvi drugih inhibitora kalcineurina prilikom istovremene upotrebe sa
kanabidiolom. Do ove interakcije može doći usljed inhibicije
intestinalne efluksne pumpe P-gp, što dovodi do povećane
bioraspoloživosti inhibitora kalcineurina.

Stoga ciklosporin i kanabidiol treba istovremeno primjenjivati uz oprez
i pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ukoliko je potrebno, pratiti
koncentracije ciklosporina u punoj krvi i prilagoditi dozu ciklosporina
kod primaoca transplanta. Kod pacijenata koji koriste lijek Sandimmun za
indikacije koje nijesu povezane sa transplantacijom treba razmotriti
praćenje koncentracija ciklosporina u krvi, uz prilagođavanje doze ako
je potrebno (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Interakcije sa hranom

Prijavljeno je da istovremeno uzimanje grejpfruta i soka od grejpfruta
povećava biološku raspoloživost ciklosporina.

Kombinacije sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti

Treba biti oprezan prilikom upotrebe ciklosporina zajedno sa drugim
ljekovima koji pokazuju nefrotoksičnu sinergiju: aminoglikozidi
(uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin,
vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrinske
kiseline; (npr. bezafibrat, fenofibrat); nesteroidni antiinflamatorni
ljekovi (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); melfalan,
histaminski antagonisti H₂-receptora (npr. cimetidin, ranitidin);
metotreksat (vidjeti dio 4.4).

Tokom istovremene primjene lijeka koji ispoljava nefrotoksičnu
sinergiju, potrebno je vršiti pažljivo praćenje bubrežne funkcije. Ako
se javi značajno oštećenje bubrežne funkcije, potrebno je smanjiti dozu
lijeka koja se istovremeno primjenjuje ili razmotriti alternativnu
terapiju.

Istovremena primjena ciklosporina i takrolimusa se mora izbjegavati zbog
rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičke interakcije putem CYP3A4
i/ili P-gp (vidjeti dio 4.4).

Uticaj direktno djelujuće antivirusne (DAA) terapije

Na farmakokinetiku ciklosporina mogu uticati promjene funkcije jetre
tokom DAA terapije, koje su povezane sa klirensom HCV virusa. Potrebno
je obezbijediti pažljivo praćenje i potencijalno prilagođavanje doze
ciklosporina kako bi se osigurala kontinuirana efikasnost.

Dejstva ciklosporina na druge ljekove

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-gp, efluksnog prenosioca za više
ljekova i organskih anjonskih prenosnih proteina (OATP). Istovremena
primjena ljekova koji su supstrati CYP3A4, P-gp i OATP sa ciklosporinom
može povećati nivoe u plazmi istovremeno primijenjenih ljekova koji su
supstrati ovog enzima i/ili prenosilaca.

Neki primjeri su navedeni u nastavku:

Ciklosporin može smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora
HMG-CoA reduktaze (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od tih ljekova
koristi istovremeno sa ciklosporinom, potrebno je pažljivo kliničko
praćenje da bi se mogle rano uočiti toksične manifestacije ljekova,
nakon čega će usljediti smanjenje doze ili ukidanje lijeka. Kada se
primjenjuju istovremeno sa ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti, a
istovremenu primjenu određenih statina izbjegavati u skladu sa
preporukama iz uputstva. Promjene izloženosti često korišćenih statina
sa ciklosporinom sažete su u Tabeli 1. Terapiju statinima treba
privremeno prekinuti ili obustaviti kod pacijenata sa znacima i
simptomima miopatije ili kod onih sa rizičnim faktorima koji ih
predisponiraju za teško oštećenje bubrega, što uključuje insuficijenciju
bubrega usljed rabdomiolize.

Tabela 1 Sažetak promjena izloženosti za često korišćene statine sa
ciklosporinom

------------------------------------------------------------------------
Statin Dostupne doze Koliko se puta mijenja
izloženost sa
ciklosporinom
----------------------- ------------------------ -----------------------
Atorvastatin 10-80 mg 8-10

Simvastatin 10-80 mg 6-8

Fluvastatin 20-80 mg 2-4

Lovastatin 20-40 mg 5-8

Pravastatin 20-80 mg 5-10

Rosuvastatin 5-40 mg 5-10

Pitavastatin 1-4 mg 4-6
------------------------------------------------------------------------

Preporučuje se oprez kada se ciklosporin primjenjuje istovremeno sa
lerkanidipinom (vidjeti dio 4.4).

Nakon istovremene primjene ciklosporina i aliskirena, supstrata P-gp,
C_(max) aliskirena se povećala za otprilike 2,5 puta, a PIK za otprilike
5 puta. Međutim, farmakokinetički profil ciklosporina se nije značajno
promijenio. Istovremena primjena ciklosporina i aliskirena se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena dabigatran eteksilata se ne preporučuje zbog
inhibitornog dejstva ciklosporina na P-gp (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena nifedipina sa ciklosporinom može dovesti do
hiperplazije gingive u većem obimu nego u poređenju sa onom uočenom kada
se ciklosporin daje sam.

Otkriveno je da istovremena primjena diklofenaka i ciklosporina dovodi
do značajnog povećanja bioraspoloživosti diklofenaka, uz moguću
posljedicu reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije. Povećanje
bioraspoloživosti diklofenaka najverovatnije je prouzrokovano smanjenjem
njegovog efekta prvog prolaza. Ako se NSAIL sa niskim efektom prvog
prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju zajedno sa ciklosporinom,
ne očekuje se povećanje njihove bioraspoloživosti.

Povećanje nivoa kreatinina u serumu je uočeno u studijama u kojima se
koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji sa ciklosporinom za
mikroemulziju u punoj dozi. Ovaj efekat je često reverzibilan uz
smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus su imali mali uticaj
na farmakokinetiku ciklosporina. Istovremena primjena ciklosporina
značajno povećava nivo everolimusa i sirolimusa u krvi.

Potreban je oprez kod istovremene primjene ljekova koji štede kalijum
(npr. diuretika koji štede kalijum, ACE inhibitora, antagonista
angiotenzin II receptora) ili ljekova koji sadrže kalijum budući da oni
mogu dovesti do značajnog povećanja nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio
4.4).

Ciklosporin može povećati koncentracije repaglinida u plazmi i time
povećati rizik od hipoglikemije.

Istovremena primjena bosentana i ciklosporina kod zdravih ispitanika
povećava nekoliko puta izloženost bosentanu, a dolazi i do smanjenja
izloženosti ciklosporinu za 35%. Istovremena primjena ciklosporina sa
bosentanom se ne preporučuje (vidjeti gore pod dio „Ljekovi koji
smanjuju nivo ciklosporina“ i dio 4.3).

Primjena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina kod zdravih
ispitanika dovela je do povećanja izloženosti ambrisentanu od otprilike
2 puta, dok se izloženost ciklosporinu marginalno povećala (otprilike
10%).

Značajno povećana izloženost antraciklinskim antibioticima (npr.
doksorubicin, mitoksantron, daunorubicin) je uočena kod onkoloških
pacijenata sa istovremenom intravenskom primjenom antraciklinskih
antibiotika i vrlo visokih doza ciklosporina.

Tokom liječenja ciklosporinom vakcinacija bi mogla biti manje efikasna,
a upotrebu živih atenuisanih vakcina treba izbjegavati.

Interakcije koje dovode do snižavanja koncentracije drugih ljekova

Istovremena primjena ciklosporina i mikofenolat natrijuma ili
mikofenolat mofetila kod pacijenata sa transplantatima može smanjiti
srednju izloženost mikofenolnoj kiselini za 20-50% u poređenju sa drugim
imunosupresivima. Ovu informaciju treba uzeti u obzir naročito u slučaju
prekida ili obustave terapije ciklosporinom.

Istovremena primjena pojedinačne doze ciklosporina (200 mg ili 600 mg)
sa pojedinačnom dozom eltrombopaga (50 mg) je smanjila PIKinf
eltrombopaga u plazmi za 18% do 24% i C_(max) za 25% do 39%. Podešavanje
doze eltrombopaga je dozvoljeno tokom terapije na osnovu pacijentovog
broja trombocita. Broj trombocita je potrebno pratiti najmanje jednom
nedjeljno tokom 2 do 3 nedjelje kada se eltrombopag primjenjuje zajedno
sa ciklosporinom. Doze eltrombopaga se mogu povećati na osnovu broja
trombocita.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje adekvatne ili dobro kontrolisane kliničke studije kod
trudnica koje su primjenjivale ciklosporin. Postoji umjerena količina
podataka o primjeni ciklosporina kod trudnih pacijentkinja iz
postmarketinškog iskustva, uključujući registre transplantacija i
publikovanu literaturu sa većinom dostupnih slučajeva primalaca
transplantata. Rizik od preranog porođaja (< 37 nedjelja) je povećan kod
trudnica primalaca transplantata koje se liječe imunusupresivima,
uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin.

Studije embrio-fetalnog (EFD, engl. embriyo-fetal development) razvoja
sa ciklosporinom kod pacova i kunića su pokazale embriofetalnu
toksičnost pri dozama ispod maksimalne preporučene doze kod ljudi (MRHD,
engl. maximum recommended human dose) na osnovu površine tijela (BSA,
engl. body surface area) (vidjeti dio 5.3). Lijek Sandimmun Neoral ne
treba koristiti tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku
prevazilazi potencijalni rizik za plod. Sadržaj etanola u formulacijama
lijeka Sandimmun Neoral takođe treba uzeti u obzir kod trudnica (vidjeti
dio 4.4).

Podaci objavljeni iz Nacionalnog registra trudnoća transplantiranih
pacijentkinja (NTPR, engl. National Transplantation Pregnancy Registry),
opisuju ishode trudnoća kod pacijentkinja koje su transplantirale bubreg
(482), jetru (97) i srce (43) i primjenjivale ciklosporin. Podaci
ukazuju na uspješne trudnoće sa stopom živorođene djece od 76% kod
transplantacije bubrega, 76,9% kod transplantacije jetre i 64% kod
transplantacije srca. Prijevremeno rođena djeca (< 37 nedjelja) su
prijavljivana kod 52% pacijentkinja sa transplantacijom bubrega, 35%
pacijentkinja sa transplantacijom jetre i 35% pacijentkinja sa
transplantacijom srca.

Prijavljena stopa pobačaja i velikih urođenih defekata je uporediva sa
stopom zabilježenom u opštoj populaciji. Potencijalni direktni efekat
ciklosporina na hipertenziju, preeklampsiju, infekcije ili dijabetes kod
majke se ne može isključiti uzimajući u obzir ograničenost svojstvenu
registrima i postmarketinškom bezbjednosnom prijavljivanju.

Dostupan je ograničen broj zapažanja kod djece izložene ciklosporinu in
utero, do uzrasta od približno 7 godina. Bubrežna funkcija i krvni
pritisak kod djece su bili normalni.

Dojenje

Ciklosporin prelazi u majčino mlijeko. Majke koje primaju terapiju
lijekom Sandimmun Neoral ne treba da doje zbog potencijala lijeka
Sandimmun Neoral da uzrokuje ozbiljne neželjene reakcije kod dojene
novorođenčadi/odojčadi. Treba se odlučiti da li će se majka uzdržati od
dojenja ili od uzimanja lijeka, uzimajući u obzir korist od dojenja za
novorođenče/odojče i važnost lijeka za majku.

Ograničeni podaci su pokazali da je odnos koncentracije ciklosporina u
mlijeku i krvi majke u opsegu od 0,17 do 1,4. Na osnovu unosa mlijeka
kod odojčadi, najveća procijenjena doza ciklosporina unijeta od strane
odojčeta koje je samo dojeno je približno 2% od doze prilagođene na
tjelesnu masu majke.

Sadržaj etanola u lijeku Sandimmun Neoral takođe treba uzeti u obzir kod
žena koje doje (vidjeti dio 4.4).

Plodnost

Postoje ograničeni podaci o dejstvu lijeka Sandimmun Neoral na plodnost
ljudi (vidjeti dio 5.3). Nijesu zabilježeni neželjeni efekti na
fertilnost kod mužjaka i ženki pacova do 15 mg/kg/dan (ispod MRHD na
osnovu BSA) (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Sandimmun Neoral može da izazove neurološke i poremećaje u vidu
(vidjeti dio 4.8). Lijek Sandimmun Neoral može da ima umjeren uticaj na
sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Treba biti oprezan
kada se upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama.

Nijesu izvedene studije o uticaju lijeka Sandimmun Neoral na sposobnost
upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Glavne neželjene reakcije koje su bile primijećene u kliničkim
ispitivanjima i povezane sa primjenom ciklosporina uključuju bubrežnu
disfunkciju, tremor, pojačanu maljavost, hipertenziju, dijareju,
anoreksiju, mučninu i povraćanje.

Mnoga neželjena dejstva udružena sa terapijom ciklosporinom su dozno
zavisna i reaguju na smanjenje doze. Ukupan spektar neželjenih dejstava
kod raznih indikacija je u osnovi isti; međutim, postoje razlike u
incidenci i težini. Neželjena dejstva su češća i obično teža kod
pacijenata sa transplantatom nego kod pacijenata liječenih zbog drugih
indikacija, što je posljedica većih početnih doza i dužih terapija
održavanja potrebnih poslije transplantacije.

Infekcije i infestacije

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin
i protokole koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od pojave
infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitarnih) (vidjeti
dio 4.4). Mogu se javiti i lokalne i generalizovane infekcije. Postojeće
infekcije mogu se pogoršati i reaktiviranje infekcije poliomavirusa može
dovesti do nefropatije vezane za poliomavirus (PVAN) ili do JC virusne
progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Prijavljeni su teški
i/ili smrtni ishodi.

Benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i
polipe)

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin
i protokole koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od pojave
limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih maligniteta,
posebno kože. Učestalost pojave maligniteta raste sa intenzitetom i
trajanjem terapije (vidjeti dio 4.4). Neki maligniteti mogu imati smrtni
ishod.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija iz kliničkih istraživanja

Neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja (Tabela 2) navedene su
prema klasifikaciji organskih sistema po MedDRA. U okviru svakog
organskog Sistema neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti,
počevši od najučestalijih. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su navedene prema težini manifestacije, od najozbiljnijih prema
manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za
svaku neželjenu reakciju zasniva se na sljedećoj konvenciji (CIOMS III):
veoma često (1/10); često (1/100, <1/10); povremeno (1/1000, <1/100);
rijetko (1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može
se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja

+----------------------+-----------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | |
| limfnog sistema | |
+======================+===============================================+
| Često | Leukopenija |
| | |
| Povremeno | Trombocitopenija, anemija |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Rijetko | Hemolitički uremijski sindrom, |
| | mikroangiopatska hemolitička anemija |
| Nepoznato* | |
| | Trombotička mikroangiopatija, trombotička |
| | trombocitopenijska purpura |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Poremećaji | |
| metabolizma i | |
| ishrane | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Veoma često | Hiperlipidemija |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Često | Hiperglikemija, anoreksija, hiperurikemija, |
| | hiperkalemija, hipomagnezemija |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | |
| sisitema | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Veoma često | Tremor, glavobolja |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Često | Konvulzije, parestezija |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Povremeno | Encefalopatija uključujući posteriorni |
| | reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES), |
| | znaci i simptomi kao što su konvulzije, |
| | konfuzija, dezorijentacija, smanjena |
| | reaktivnost, agitacija, nesanica, vizuelni |
| | poremećaji, kortikalno sljepilo, koma, pareza |
| | i cerebelarna ataksija |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Rijetko | Motorička polineuropatija |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Edem optičkog diska, uključujući papiloedem, |
| | sa mogućim poremećajem vida usljed benigne |
| | intrakranijalne hipertenzije |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Nepoznato* | Migrena |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Poremećaji uha i | |
| labirinta | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Nepoznato* | Oštećenje sluha^(#) |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Vaskularni | |
| poremećaji | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Veoma često | Hipertenzija |
| | |
| Često | Naleti crvenila |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | |
| poremećaji | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Često | Mučnina, povraćanje, bol/nelagodnost u |
| | abdomenu, dijareja, gingivalna hiperplazija, |
| | peptični ulkus |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Rijetko | Pankreatitis |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | |
| poremećaji | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Često | Abnormalna funkcija jetre (vidjeti dio 4.4) |
| | |
| Nepoznato* | Hepatotoksičnost i oštećenje jetre |
| | uključujući holestazu, žuticu, hepatitis i |
| | insuficijenciju jetre ponekad sa smrtnim |
| | ishodom (vidjeti dio 4.4) |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Veoma često | Hirzutizam |
| | |
| Često | Akne, hipertrihoza |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Povremeno | Alergijski osip |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Poremećaji | |
| mišićnoskeletnog i | |
| vezivnog sistema | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Često | Mijalgija, grčevi u mišićima |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Rijetko | Slabost mišića, miopatija |
| | |
| Nepoznato* | Bol u donjim ekstremitetima |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Poremećaj bubrega i | |
| urinarnog sistema | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Veoma često | Poremećaj funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4) |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Poremećaji | |
| reproduktivnog | |
| | |
| sistema i dojki | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Rijetko | Poremećaj menstruacije, ginekomastija |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | |
| stanja na | |
| | |
| mjestu primjene | |
| lijeka | |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Često | Pireksija, umor |
+----------------------+-----------------------------------------------+
| Povremeno | Edem, povećanje tjelesne mase |
+----------------------+-----------------------------------------------+

* Neželjeni događaji zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet pri
čemu je učestalost neželjenih reakcija nepoznata zbog neutvrđene
veličine populacije.

# Oštećenje sluha je zabilježeno nakon stavljanja lijeka u promet kod
pacijenata sa visokim nivoima ciklosporina.

Ostale neželjene reakcije iz post-marketinškog iskustva

Postoje zahtijevani i spontani postmarketinški izveštaji o
hepatotoksičnosti i oštećenju jetre uključujući holestazu, hepatitis sa
ikterusom i insuficijenciju jetre kod pacijenata liječenih
ciklosporinom. Većina izvještaja uključuje pacijente sa značajnim
komorbiditetima, postojećim stanjima i drugim doprinosećim faktorima
uključujući komplikacije infekcija i istovremenu primjenu ljekova sa
hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, većinom kod
pacijenata sa transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (vidjeti
dio 4.4).

Akutna i hronična nefrotoksičnost

Pacijenti koji primaju terapije inhibitorom kalcineurina (CNI),
uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su
povećanom riziku od akutne ili hronične nefrotoksičnosti. Postoje
izvještaji iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet
povezani sa primjenom lijeka Sandimmun Neoral. U slučajevima akutne
nefrotoksičnosti zabilježeni su poremećaji homeostaze jona, kao što su
hiperkalemija, hipomagnezemija i hiperurikemija. Slučajevi u kojima su
zabilježene hronične morfološke promjene uključivali su arteriolarnu
hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijalnu fibrozu (vidjeti dio
4.4).

Bol u donjim ekstremitetima

Prijavljeni su izolovani slučajevi bola u donjim ekstremitetima povezani
sa primjenom ciklosporina. Bol u donjim ekstremitetima je takođe
zabilježen kao dio sindroma bola indukovanog inhibitorom kalcineurina
(eng. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja su uključivala djecu starosti od 1 godine i više
godina koja su uzimala doze ciklosporina sa bezbjednosnim profilom
uporedivim sa onim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Oralna vrijednost LD₅₀ ciklosporina kod miševa iznosi 2329 mg/kg, kod
pacova 1480 mg/kg i kod kunića >1000 mg/kg. Intravenska vrijednost LD₅₀
kod miševa iznosi 148 mg/kg, kod pacova 104 mg/kg i kod kunića 46 mg/kg.

Simptomi

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem ciklosporinom. Oralna
doza ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) je tolerisana sa relativno
malim kliničkim posljedicama, kao što su povraćanje, pospanost,
glavobolja, tahikardija i kod nekih pacijenata umjereno težak,
reverzibilan poremećaj funkcije bubrega. Ipak, ozbiljni simptomi
intoksikacije su prijavljeni kod slučajnog parenteralnog predoziranja
ciklosporinom kod nedonoščadi.

Terapija

U svim slučajevima predoziranja, mogu uslijediti opšte suportivne mjere
i simptomatska terapija. Izazivanje povraćanja i ispiranje želuca mogu
biti od koristi u prvih nekoliko sati poslije oralnog uzimanja.
Ciklosporin se ne može ukloniti dijalizom u nekoj većoj mjeri niti dobro
ukloniti hemoperfuzijom aktivnim ugljem.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina

ATC kod: L04AD01

Ciklosporin (poznat i kao ciklosporin A) je ciklični polipeptid koji se
sastoji od 11 aminokiselina. On predstavlja moćan imunosupresiv, koji
kod životinja produžava preživljavanje alogenih transplantata kože,
srca, bubrega, pankreasa, kostne srži, tankog crijeva ili pluća.
Ispitivanja pokazuju da ciklosporin inhibira nastanak ćelijski
posredovanih reakcija, uključujući i imunitet na nivou alografta,
odloženu preosjetljivost kože, eksperimentalni alergijski
encefalomijelitis, Freund-ov adjuvantni artritis, ‘graft-versus-host
disease’ (GVHD), kao i proizvodnju antitijela koja zavisi od T-ćelija.
Na ćelijskom nivou inhibira proizvodnju i oslobađanje limfokina
uključujući i interleukin 2 (faktor rasta T-ćelija, TCGF). Ciklosporin
izgleda blokira preostale limfocite u fazi G₀ ili G₁ ćelijskog ciklusa i
aktiviranim T-ćelijama inhibira antigenom pokrenuto oslobađanje
limfokina.

Svi raspoloživi dokazi ukazuju da ciklosporin specifično i reverzibilno
djeluje na limfocite. On za razliku od citostatika ne djeluje negativno
na hematopoezu i ne utiče na funkciju fagocitnih ćelija.

Uspješna transplantacija organa i koštane srži urađena je na muškarcu
koji je koristio ciklosporin radi profilakse i terapije odbacivanja
organa i GVHD. Ciklosporin je uspješno primjenjivan kod hepatitis C
virus (HCV) pozitivnih i HCV negativnih primalaca transplantata jetre.
Pozitivno dejstvo ciklosporina je dokazano i u raznim stanjima za koje
se zna ili smatra da su autoimunog porijekla.

Pedijatrijska populacija: Pokazalo se da je ciklosporin efikasan kod
nefrotskog sindroma zavisnog od steroida.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon oralne primjene lijeka Sandimmun Neoral maksimalne koncentracije
ciklosporina u krvi postižu se u roku od 1-2 sata. Apsolutna oralna
bioraspoloživost ciklosporina nakon primjene lijeka Sandimmun Neoral
iznosi 20 do 50%. Smanjenje od oko 13 odnosno 33% za PIK odnosno C_(max)
je uočeno kada se lijek Sandimmun Neoral primjenjivao uz obrok sa
visokim sadžajem masnoća. Odnos između primijenjene doze i izloženosti
(PIK) ciklosporinu je linearan u okviru terapijskog raspona doze.
Varijabilnost među ispitanicima i kod pojedinačnih ispitanika za PIK i
C_(max) iznosi otprilike 10-20%. Lijek Sandimmun Neoral oralni rastvor i
meke želatinske kapsule su bioekvivalentni.

Primjena lijeka Sandimmun Neoral ima za rezultat 59% viši C_(max) i
otprilike 29% veću bioraspoloživost od lijeka Sandimmun. Raspoloživi
podaci upućuju na to da nakon prebacivanja u odnosu 1:1 sa lijeka
Sandimmun mekih želatinskih kapsula na lijek Sandimmun Neoral meke
želatinske kapsule, najniže koncentracije u punoj krvi su uporedive i
ostaju u okviru željenog terapijskog raspona. Primjena lijeka Sandimmun
Neoral poboljšava linearnost doze kod izloženosti ciklosporinu
(PIK_(B)). Ona omogućava ravnomjerniju resorpciju i manji uticaj
istovremeno uzete hrane ili dnevnog ritma u odnosu na lijek Sandimmun.

Distribucija

Ciklosporin se u velikoj mjeri distribuira van volumena krvi, uz
prosječan prividni volumen distribucije od 3,5 l/kg. U krvi, 33-47% je
prisutno u plazmi, 4-9% u limfocitima, 5-12% u granulocitima i 41-58% u
eritrocitima. U plazmi se približno 90% vezuje za proteine, uglavnom
lipoproteine.

Biotransformacija

Ciklosporin se intenzivno biološki transformiše u do približno 15
metabolita. Metabolizam se uglavnom odvija u jetri putem citohroma P450
3A4 (CYP3A4), a glavni putevi metabolizma sastoje se od mono- i
dihidroksilacije i N-demetilacije na raznim mjestima u molekulu. Svi
dosad identifikovani metaboliti sadrže netaknutu peptidnu strukturu
neizmijenjenog lijeka, a neki posjeduju slabu imunosupresivnu aktivnost
(do jedne desetine aktivnosti nepromijenjenog lijeka).

Eliminacija

Eliminacija se primarno vrši preko žuči, a samo 6% od doze za oralnu
primjenu se izlučuje urinom; samo 0,1% se izlučuje urinom kao
neizmijenjen izvorni lijek.

Postoji velika varijabilnost podataka o terminalnom poluvremenu
eliminacije ciklosporina u zavisnosti od primijenjenog testa i od ciljne
populacije. Terminalno poluvrijeme eliminacije je bilo u rasponu od 6,3
sata kod zdravih ispitanika do 20,4 sata kod pacijenata sa teškim
oboljenjem jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Poluvrijeme eliminacije
kod pacijenata sa transplantatom bubrega je bilo otprilike 11 sati, sa
rasponom između 4 i 25 sati.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa terminalnom insuficijencijom
bubrega sistemski klirens iznosio je otprilike dvije trećine srednjeg
sistemskog klirensa kod pacijenata sa bubrezima normalne funkcije. Manje
od 1% primijenjene doze uklanja se dijalizom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem jetre može se uočiti povećanje kod
izloženosti ciklosporinu od otprilike 2 do 3 puta. U ispitivanju
sprovedenom kod pacijenata sa teškom bolešću jetre sa cirozom dokazanom
biopsijom, terminalno poluvrijeme je bilo 20,4 sati (raspon između 10,8
i 48,0 sati) u poređenju sa 7,4 do 11,0 sati kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci od pedijatrijskih pacijenata koji su primali
lijek Sandimmun Neoral ili lijek Sandimmun su veoma ograničeni. Kod 15
pacijenata sa transplantiranim bubregom starosti od 3 -16 godina klirens
ciklosporina iz pune krvi nakon intravenske primjene lijeka Sandimmun je
bio

10,6 ± 3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specifična RIA). U ispitivanju 7
pacijenata sa transplantiranim bubregom starosti od 2-16 godina, klirens
ciklosporina je bio u rasponu od 9,8 do 15,5 ml/min/kg. Kod 9 pacijenata
sa transplantiranom jetrom starosti od 0,65-6 godina, klirens je bio

9,3 ± 5,4 ml/min/kg (test: HPLC). U poređenju sa odraslom populacijom sa
transplantatima, razlike u bioraspoloživosti između lijeka Sandimmun
Neoral i lijeka Sandimmun kod djece su uporedive sa onima uočenim kod
odraslih osoba.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Nema dokaza o teratogenim dejstvima ciklosporina primijenjenog oralno
(do 300 mg/kg/dan) kod pacova i kunića. Ciklosporin je embriotoksičan i
fetotoksičan na šta ukazuje smanjena tjelesna masa fetusa zajedno sa
povezanim poremećajem razvoja skeleta. NOEL (engl. no observed effect
level) su ispod maksimalne preporučene doze kod ljudi (MRHD) na osnovu
površine tijela (BSA). Gravidne ženke pacova, koje su primile 6 i 12
mg/kg/dan ciklosporina intravenski (ispod MRDH na osnovu BSA), su imale
fetuse sa povećanom incidencom ventrikularnog septalnog defekta.

Kunići koji su in utero bili izloženi ciklosporinu (10 mg/kg/dan
subkutano) u dva objavljena istraživanja pokazali su smanjen broj
nefrona, hipertrofiju bubrega, sistemsku hipertenziju i progresivnu
insuficijenciju bubrega sve do 35 nedjelja starosti. Ovi nalazi nijesu
uočeni na drugim vrstama i njihov značaj za ljude nije poznat.

U peri- i postnatalnim razvojnim studijama kod pacova, ciklosporin je
povećao pre- i post-implantacionu smrtnost potomaka i smanjio tjelesnu
masu preživelih mladunaca pri najvećim dozama od 45 mg/kg/dan. NOEL je
ispod MRHD na osnovu BSA.

U studijama fertilnosti kod pacova, nijesu zabilježena neželjena dejstva
na fertilnost i reprodukciju mužjaka i ženki pacova sa 15 mg/kg/dan
(ispod MRHD na osnovu BSA).

Ciklosporin je bio ispitan u brojnim in vitro i in vivo testovima
genotoksičnosti i nije bilo dokaza klinički relevantnog mutagenog
potencijala.

Studije karcinogenosti su sprovedene na mužjacima i ženkama pacova i
miševa. U 78-nedjeljnom ispitivanju miševa uz doze od 1, 4 i 16 mg/kg na
dan, dobijen je dokaz o statistički značajnoj tendenciji ka limfocitnim
limfomima kod ženki, a incidenca hepatocelularnih karcinoma kod mužjaka
koji su dobijali srednju dozu znatno je premašivala kontrolnu
vrijednost. U 24-mjesečnom ispitivanju pacova sprovedenom uz doze od
0,5, 2 i 8 mg/kg na dan, adenomi insularne ćelije pankreasa su znatno
premašili kontrolnu vrijednost na nivou malih doza. Hepatocelularni
karcinomi i adenomi insularnih ćelija pankreasa nijesu bili dozno
zavisni.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule:

alfa tokoferol

etanol, bezvodni

propilen glikol

monogliceridi, digliceridi i trigliceridi iz ulja kukuruza

makrogolglicerol hidroksistearat

Omotač kapsule:

gvožđe (III) oksid crni (E 172, CI 77499) (kapsule od 25 i 100 mg)

titan dioksid (E 171, CI 77891)

glicerol 85%

propilen glikol

želatin

Mastilo za štampanje:

karminska kiselina (E 120)

aluminijum hlorid heksahidrat

natrijum hidroksid

propilen glikol

hipromeloza/hidroksipropilmetilceluloza 2910

izopropanol

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage.

Kapsule Sandimmun Neoral treba ostaviti u blister pakovanju dok ne budu
neophodne za upotrebu. Kada se otvori blister pakovanje, osjeti se
karakterističan miris. To je normalno i ne znači da nešto nije u redu sa
kapsulama.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je perforirani PA/Al/PVC//Al blister, koji sadrži 5
kapsula, mekih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 blistera sa po 5 kapsula, mekih (ukupno 50 kapsula, mekih) i
Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sandimmun Neoral, kapsula, meka, 25 mg, blister, 50 kapsula, mekih:
2030/25/1798 - 6190

Sandimmun Neoral, kapsula, meka, 50 mg, blister, 50 kapsula, mekih:
2030/25/1799 - 6191

Sandimmun Neoral, kapsula, meka, 100 mg, blister, 50 kapsula, mekih:
2030/25/1800 - 6192

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 06.03.2015. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 16.04.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2025. godine