Ryzodeg uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ryzodeg^(®) Penfill^(®), rastvor za injekciju u ulošku, |
| |
| 100 jedinica/ml, uložak, 5 x 3 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novo Nordisk A/S |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Danska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – |
| | Predstavništvo Crna Gora, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ryzodeg^(®) 100 jedinica/ml rastvor za injekciju u ulošku
INN: Insulin degludek/insulin aspart
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora sadrži 100 jedinica insulin degludek/insulin asparta* u
odnosu 70/30 (odgovara 2,56 mg insulin degludeka i 1,05 mg insulin
asparta).
Jedan uložak sadrži 300 jedinica insulin degludek/insulin asparta u 3 ml
rastvora.
*Proizveden na Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.
Lista svih ekscipijenasa je navedena pod 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u ulošku (Penfill^(®)).
Bistar, bezbojan, neutralan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje diabetes mellitus kod odraslih.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Ryzodeg^(®) je insulinski proizvod u obliku rastvora koji sadrži bazalni
insulin degludek i brzodjelujući, prandijalni insulin aspart.
Ryzodeg^(®) se može primjenjivati jednom ili dva puta dnevno uz glavni
obrok (obroke). Po potrebi, pacijent može mijenjati vrijeme primjene sve
dok se lijek Ryzodeg^(®) dozira uz glavni obrok kada se primjenjuje
jednom dnevno.
Kod insulinskih analoga, uključujući Ryzodeg^(®), potentnost se izražava
u jedinicama (j.). Jedna (1) jedinica (j.) lijeka Ryzodeg^(®) odgovara 1
internacionalnoj jedinici (i.j.) humanog insulina, 1 jedinici insulin
glargina, 1 jedinici insulin detemira ili 1 jedinici bifaznog insulin
asparta.
Kod pacijenata sa diabetes mellitus tip 2, Ryzodeg^(®) se može
primjenjivati u monoterapiji, u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima
kao i u kombinaciji sa bolus insulinom (vidjeti pod 5.1).
Kod diabetes mellitus tip 1, Ryzodeg^(®) se kombinuje sa
kratkodjelujućim/brzodjelujućim insulinom uz preostale obroke.
Ryzodeg^(®) treba dozirati u skladu sa individualnim potrebama
pacijenta. Preporučeno je podešavanje doze prevashodno na osnovu
rezultata mjerenja glukoze u plazmi natašte.
Kao i kod svih insulinskih ljekova, podješavanje doze može biti
neophodno ako pacijent pojača fizičku aktivnost, promijeni uobičajeni
režim ishrane ili tokom prisustva drugog oboljenja.
Fleksibilnost vremena doziranja
Ryzodeg^(®) omogućava fleksibilnost vremena primjene insulina sve dok se
dozira uz glavni obrok (obroke).
Ukoliko se propusti doza lijeka Ryzodeg^(®), pacijent može primijeniti
propuštenu dozu uz sljedeći glavni obrok toga dana, a zatim nastaviti sa
uobičajenim rasporedom doziranja. Pacijenti ne smiju da uzimaju dodatnu
dozu kako bi nadoknadili propuštenu.
Početak primjene
Pacijenti sa diabetes mellitus tip 2
Preporučena je početna ukupna dnevna doza od 10 jedinica uz obrok(e),
nakon čega slijedi individualno prilagođavanje doze.
Pacijenti sa diabetes mellitus tip 1
Preporučena početna doza lijeka Ryzodeg^(®) je 60-70% od ukupnih dnevnih
potreba za insulinom. Ryzodeg^(®) treba primjenjivati jednom dnevno u
vrijeme obroka, u kombinaciji sa kratkodjelujućim/brzodjelujućim
insulinom uz ostale obroke, nakon čega slijedi individualno
prilagođavanje doza.
Prevođenje sa drugih insulinskih proizvoda
Preporučuje se strogo praćenje glukoze prilikom prevođenja i nedjeljama
nakon toga. Možda će biti potrebno podešavanje doze i vremena primjene
brzodjelujućih lii kratkodjelujućih insulina ili drugih antidijabetika
koji se koriste istovremeno.
Pacijenti sa diabetes mellitus tip 2
Kod pacijenata koji primjenjuju terapiju bazalnim ili premiks insulinom
jednom dnevno, prevođenje na lijek Ryzodeg^(®) sa režimom primjene
jednom dnevno, se može obaviti po principu jedinica za jedinicu u istoj
ukupnoj dozi insulina kao kod prethodno korišćenog insulina.
Kod pacijenata koji primjenjuju terapiju bazalnim ili premiks insulinom
više od jednom dnevno, prevođenje na lijek Ryzodeg^(®) sa režimom
primjene dva puta dnevno može se obavljati po principu jedinica za
jedinicu u istoj ukupnoj dozi insulina kao kod prethodno korišćenog
insulina.
Pacijenati koji prelaze sa bazal/bolus insulinske terapije na lijek
Ryzodeg^(®) morat će konvertovati svoju doza prema individualnim
potrebama. Uopšteno, pacijenti poćinju liječenje istim brojem bazalnih
jedinica.
Pacijenti sa diabetes mellitus tip 1
Preporučena početna doza lijeka Ryzodeg^(®) je 60-70% od ukupnih dnevnih
potreba za insulinom u kombinaciji sa kratkodjelujućim/brzodjelujućim
insulinom uz ostale obroke, nakon čega slijedi individualno
prilagođavanje doze.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Ryzodeg^(®) se može koristiti kod starijih pacijenata. Praćenje glukoze
treba intenzivirati, a dozu insulina individualno podešavati (vidjeti
dio 5.2)
Oštećenje bubrega ili jetre
Ryzodeg^(®) se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i
jetre. Praćenje glukoze treba intenzivirati, a dozu insulina
individualno podešavati (vidjeti dio 5.2)
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Ryzodeg^(®) nije ustanovljena kod djece
i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su
prikazani u dijelu 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Ryzodeg^(®) se primjenjuje isključivo supkutano.
Ryzodeg^(®) se ne smije primijeniti intravenski, jer može dovesti do
teške hipoglikemije.
Ryzodeg^(®) se ne smije primijeniti intramuskularno jer resorpcija može
biti izmijenjena.
Ryzodeg^(®) se ne smije koristiti u insulinskim infuzionim pumpama.
Ryzodeg^(®) se primjenjuje potkožnom injekcijom u abdominalni zid,
nadlakticu ili butinu. Potrebno je kružno mijenjati mjesto ubrizgavanja
u okviru iste regije kako bi se smanjio rizik od lipodistrofije.
Lijek Ryzodeg^(®) dolazi u obliku napunjenog uloška (Penfill^(®))
namijenjenog za upotrebu sa sistemima za primjenu insulina proizvođača
Novo Nordisk i sa iglama za injekciju NovoFine^(®) ili NovoTwist^(®).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipoglikemija
Preskakanje obroka ili neplanirana naporna fizička aktivnost mogu
dovesti do hipoglikemije.
Hipoglikemija može nastati ukoliko je doza insulina prevelika u odnosu
na potrebe za insulinom (vidjeti djelove 4.5, 4.8 i 4.9).
Kod pacijenata kod kojih se regulacija glukoze u krvi znatno poboljšala
(npr. intenziviranom insulinskom terapijom) uobičajeni upozoravajući
simptomi na hipoglikemiju se mogu promijeniti, te ih o tome treba
pravovremeno obavijestiti. Uobičajeni upozoravajući simptomi na
hipoglikemiju mogu nestati kod pacijenata sa dugogodišnjim dijabetesom.
Istovremena oboljenja, posebno infekcije i groznica, obično povećavaju
potrebe pacijenata za insulinom. Istovremena oboljenja bubrega, jetre,
nadbubrežne žljezde, hipofize ili tireoidne žljezde, mogu zahtijevati
promjenu doze insulina.
Kao i kod drugih bazalnih insulina ili insulina koji sadrže bazalnu
komponentu, produženi efekat lijeka Ryzodeg^(®) može usporiti oporavak
od hipoglikemije.
Hiperglikemija
Preporučuje se primjena brzodjelujućeg insulina u slučajevima ozbiljne
hiperglikemije.
Neadekvatno doziranje i/ili prekid terapije kod pacijenata kojima je
potreban insulin može dovesti do hiperglikemije i potencijalno do
dijabetičke ketoacidoze. Dodatno, istovremena oboljenja, naročito
infekcije, mogu dovesti do hiperglikemije i time prouzrokovati povećanu
potrebu za insulinom.
Obično prvi simptomi hiperglikemije nastaju postepeno u periodu od
nekoliko sati ili dana. Oni uključuju žeđ, učestalo mokrenje, mučninu,
povraćanje, pospanost, crvenu suvu kožu, suva usta, gubitak apetita, kao
i acetonski zadah. Kod diabetes mellitus tip 1, hiperglikemija koja se
ne liječi može izazvati dijabetičku ketoacidozu, koja može biti
smrtonosna.
Prelazak sa drugih insulinskih ljekova
Prevođenje pacijenta na drugu vrstu, naziv ili insulin drugog
proizvođača mora se obaviti pod nadzorom ljekara i može uzrokovati
potrebu za promjenom doze.
Kombinovana primjena pioglitazona i insulinskih ljekova
Prijavljeni su slučajevi srčane insuficijencije kada se pioglitazon
koristio u kombinaciji sa insulinom, naročito kod pacijenata koji su
imali faktore rizika za njen razvoj. Ovu činjenicu bi trebalo imati na
umu ako se razmatra kombinovana terapija pioglitazona i lijeka
Ryzodeg^(®). U slučaju primjene ove kombinacije, kod pacijenata treba
pratiti znakove i simptome srčane insuficijencije, porasta tjelesne mase
i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog
pogoršanja kardioloških simptoma.
Poremećaj vida
Intenziviranje insulinske terapije sa naglim poboljšanjem regulacije
glikemije može se dovesti u vezu sa privremenim pogoršanjem dijabetičke
retinopatije, dok dugotrajno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje
rizik od progresije dijabetičke retinopatije.
Izbjegavanje slučajne zamjene
Pacijente treba uputiti da uvijek, prije svakog ubrizgavanja,
provjeravaju oznake na insulinu radi izbjegavanja slučajne zamjene
lijeka Ryzodeg^(®) i drugih insulinskih proizvoda.
Pacijenti se moraju vizuelno uvjeriti da je odabrani broj jedinica na
brojaču doza pena tačan. Stoga je sposobnost očitavanja brojača doza na
penu uslov za samostalnu primjenu. Pacijente koji su sljepi ili
slabovidi treba uputiti da uvijek potraže pomoć/podršku od osobe sa
očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje insulinskog pena.
Insulinska antitijela
Primjena insulina može uzrokovati pojavu insulinskih antitijela. U
rijetkim slučajevima, prisustvo takvih antitijela na insulin može
zahtijevati prilagođavanje doze insulina kako bi se izbjegla sklonost ka
hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poznato je da mnogi ljekovi utiču na metabolizam glukoze.
Sljedeće supstance mogu smanjiti potrebe za insulinom:
Oralni antidijabetički ljekovi, agonisti GLP-1 receptora, inhibitori
monoamino oksidaze (MAOI), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE), salicilati, anabolički steroidi i
sulfonamidi.
Sljedeće supstance mogu povećati potrebe za insulinom:
Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, tireoidni hormoni,
simpatomimetici, hormon rasta i danazol.
Beta-blokatori mogu maskirati simptome hipoglikemije.
Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za insulinom.
Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski efekat insulina.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoji kliničko iskustvo u korišćenju lijeka Ryzodeg^(®) kod
trudnica.
Rezultati reproduktivnih studija na životinjama ne ukazuju na razliku
između insulin degludeka i humanog insulina u pogledu embriotoksičnosti
i teratogenosti.
Opšte posmatrano, preporučuju se češća kontrola glikemije i praćenje
trudnica sa dijabetesom tokom cijele trudnoće ili prilikom planiranja
trudnoće. Potreba za insulinom se obično smanjuje tokom prvog trimestra
trudnoće, a povećava se u drugom i trećem trimestru. Poslije porođaja,
potreba za insulinom se obično brzo vraća na nivo prije trudnoće.
Dojenje
Nema kliničkog iskustva sa primjenom lijeka Ryzodeg^(®) tokom dojenja.
Kod pacova, insulin degludek se izlučivao u mlijeko; koncentracija u
mlijeku bila je niža od one u plazmi.
Nije poznato da li se insulin degludek/insulin aspart izlučuje u majčino
mlijeko. Metabolički efekti kod dojenog novorođenčeta/odojčeta se ne
očekuju.
Fertilitet
Rezultati reproduktivnih studija na životinjama sa insulin degludekom
nijesu ukazali na bilo kakve neželjene efekte po fertilitet.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Sposobnost koncentracije i reagovanja pacijenta
može biti smanjena usljed hipoglikemije. Ovo može predstavljati rizik u
situacijama u kojima su takve sposobnosti naročito važne (npr. prilikom
upravljanja motornim vozilima ili rada na mašinama).
Pacijentima se mora skrenuti pažnja da budu oprezni kako bi izbjegli
hipoglikemiju u toku vožnje. Ovo je posebno važno kod osoba kod kojih su
upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju kao i
onih koji imaju česte epizode hipoglikemije. U ovim slučajevima bi
trebalo procijeniti opravdanost upravljanja vozilom.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom liječenja bila je
hipoglikemija (vidjeti odjeljak ‘Opis odabranih neželjenih reakcija’
dalje u tekstu).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu su zasnovane na podacima iz
kliničkih studija i klasifikovane su na osnovu Klasa Sistema Organa
prema MedDRA sistemu. Kategorije učestalosti definisane su prema
sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10);
povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1000); veoma
rijetka (<1/10 000) i nepoznata (ne mogu se procjeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Rijetko - Hipersenzitivnost |
| +-----------------------------------+
| | Rijetko - Urtikarija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Veoma često – Hipoglikemija |
| nutritivni poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Promjene na koži i u potkožnom | Nepoznato – Lipodistrofija |
| tkivu | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i promjene na | Često – Reakcije na mjestu |
| mjestu ubrizgavanja | ubrizgavanja |
| +-----------------------------------+
| | Povremeno – Periferni edemi |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji imunog sistema
Prilikom primjene insulina, mogu se javiti alergijske reakcije. Trenutne
alergijske reakcije, bilo na sam insulin ili neku od pomoćnih supstanci,
mogu biti životno ugrožavajuće.
Prilikom primjene lijeka Ryzodeg^(®), hipersenzitivnost (ispoljena
oticanjem jezika i usana, dijarejom, mučninom, zamorom i svrabom) i
urtikarija su bili rijetko prijavljivani.
Hipoglikemija
Hipoglikemija se može javiti ukoliko je doza insulina suviše velika u
odnosu na potrebe za insulinom. Ozbiljna hipoglikemija može izazvati
gubitak svjesti i/ili konvulzije i prouzrokovati privremena ili trajna
oštećenja funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije se
obično javljaju iznenada. Oni uključuju hladan znoj, hladnu bledu kožu,
malaksalost, nervozu ili drhtavicu, anksioznost, neuobičajeni umor ili
slabost, konfuziju, teškoće u koncentraciji, pospanost, izrazitu glad,
poremećaj vida, glavobolju, mučninu i palpitaciju.
Lipodistrofija
Lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipoatrofiju) se može
javiti na mjestu ubrizgavanja. Stalno kružno mjenjanje mjesta
ubrizgavanja u okviru određenog predjela tijela predviđenog za
ubrizgavanje može smanjiti rizik od razvoja ovih reakcija.
Reakcije na mjestu ubrizgavanja
Reakcije na mjestu ubrizgavanja (uključujući hematom na mjestu
ubrizgavanja, bol, krvarenje, crvenilo, čvoriće, otok, promjenu boje,
pruritus, toplotu i masu na mjestu ubrizgavanja) su se javljale kod
pacijenata lječenih lijekom Ryzodeg^(®). Ove reakcije su obično blage,
prolazne prirode i najčešće nestaju tokom kontinuiranog lječenja.
Pedijatrijska populacija
Lijek Ryzodeg^(®) je primjenjivan kod djece i adolescenata do 18 godina
starosti radi ispitivanja farmakokinetičkih osobina (Vidjeti odjeljak
5.2). Bezbijednost i efikasnost nijesu ispitivani kod dece i
adolescenata.
Ostale posebne populacije
Rezultati kliničkih studija ne ukazuju na postojanje razlike u pogledu
učestalosti, tipa i ozbiljnosti neželjenih reakcija zapaženih kod
starijih pacijenata i pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre u
odnosu na šire iskustvo u opštoj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Specifično predoziranje insulinom nije moguće definisati; međutim,
hipoglikemija se može razviti kroz sljedeće stadijume ukoliko je
pacijent primio veću dozu insulina nego što je potrebno:
- Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom
glukoze ili uzimanjem drugih proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se
pacijentu preporučuje da uvijek sa sobom nosi proizvode koji sadrže
glukozu.
- Teške epizode hipoglikemije, u kojima pacijent nije u mogućnosti da
pomogne sam sebi, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji
intramuskularno ili potkožno daje osoba upoznata sa načinom primjene
glukagona, ili glukozom koju intravenski primjenjuje zdravstveni
radnik. Glukoza se mora intravenski primijeniti , ako pacijent ne
reaguje na glukagon u roku od 10 do 15 minuta. Nakon povratka
svijesti, pacijentu se preporučuje oralna primjena ugljenih hidrata
radi sprečavanja ponovne pojave hipoglikemije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje dijabetesa. Insulini i
analozi, parenteralni, srednjedjelujući ili dugodjelujući u kombinaciji
sa brzodjelujućim
ATC kod: A10AD06
Mehanizam dejstva
Insulin degludek i insulin aspart vežu se specifično za receptore
humanog insulina i imaju iste farmakološke efekta kao i humani insulin.
Efekat insulina na snižavanje nivoa glukoze u krvi posljedica je
olakšanog ulaska glukoze nakon vezanja insulina za receptore na mišićnim
i masnim ćelijama, kao i simultane inhibicije otpuštanja glukoze iz
jetre.
Farmakodinamski efekti
Farmakodinamski efekat lijeka Ryzodeg^(®) je jasno razdvojen za dvije
komponente (Slika 1), pa dobijeni profil djelovanja odražava pojedinačne
komponente, brzodjelujući insulin aspart i bazalnu komponentu, insulin
degludek.
Bazalna komponenta lijeka Ryzodeg^(®) (insulin degludek) nakon
subkutanog ubrizgavanja, formira rastvorljive multi-heksamere,
obrazujući depo iz koga se insulin degludek kontinuirano i lagano
resorbuje u cirkulaciju, ispoljavajući ravnomjeran i stabilan efekat na
snižavanje glukoze u krvi. Ovakav efekat se održava u zajedničkoj
formulaciji sa insulin aspartom i ne interferira sa monomerima
brzodjelujućeg insulin asparta.
Početak dejstva lijeka Ryzodeg^(®) nastupa ubrzo nakon ubrizgavanja,
obezbjeđujući zadovoljenje potreba u vrijeme obroka, dok bazalna
komponenta ravnomjernim i stabilnim profilom aktivnosti obezbjeđuje
kontinuirano zadovoljavanje bazalnih insulinskih potreba. Vrijeme
trajanja dejstva jedne doze lijeka Ryzodeg^(®) je duže od 24 časa.
[]
Slika 1: Farmakodinamika, jedna doza – Prosječni profil brzine infuzije
glukoze – Pacijenti sa dijabetesom tip 1 - 0,8 j./kg lijeka Ryzodeg^(®)
– Studija 3539
Ukupni i maksimalni efekat lijeka Ryzodeg^(®) na snižavanje glukoze se
linearno povećava sa povećanjem doze. Stanje dinamičke ravnoteže nastupa
2-3 dana nakon primjene doze.
Ne postoji klinički značajna razlika u farmakodinamici lijeka
Ryzodeg^(®) između starijih i mlađih pacijenata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedeno je 5 multinacionalnih, randomizovanih, kontrolisanih,
otvorenih kliničkih ispitivanja sa titriranjem do postizanja ciljnih
vrijednosti u trajanju od 26 i 52 nedjelje, u kojima je ukupno 1360
pacijenata sa diabetes mellitus (362 pacijenata sa diabetes mellitus tip
1 i 998 pacijenata sa diabetes mellitus tip 2) bilo izloženo lijeku
Ryzodeg^(®).
U dvije kliničke studije, Ryzodeg^(®) primijenjen jednom dnevno uz
oralne antidijabetike (OADs) je upoređivan sa primjenom insulin glargina
(IGlar) jednom dnevno uz OADs u diabetes mellitus tip 2 (Tabela 1). U
dvije kliničke studije u diabetes mellitus tip 2 Ryzodeg^(®) primijenjen
dva puta dnevno uz OADs je upoređivan sa bifaznim insulin aspartom
(BIAsp 30) dva puta dnevno uz OADs (Tabela 2). Ryzodeg^(®) jednom dnevno
uz insulin aspart (IAsp) je takođe upoređivan sa insulin detemirom
(IDet) primjenjivanim jednom ili dva puta dnevno uz IAsp u diabetes
mellitus tip 1 (Tabela 3).
Neinferiornost u promjeni HbA_(1c) od polaznih vrijednosti do
vrijednosti na kraju studije je potvrđena u svim studijama u poređenju
sa svim komparatorima, kada su pacijenti liječeni do ciljnih vrednosti.
U dvije kliničke studije kod pacijenata sa diabetes mellitus tip 2, na
kombinovanoj terapiji insulinom i OAD, kako kod pacijenata koji nijesu
prethodno koristili insulin (uvođenje insulina), tako i kod pacijenata
koji su prethodno koristili insulin (intenzivirana insulinska terapija),
Ryzodeg^(®) jednom dnevno. je pokazao sličnu glikemijsku kontrolu
(HbA_(1c)) u poređenju sa IGlar (primjenjivanim prema uputstvu za
upotrebu lijeka) (Tabela 1). Kako Ryzodeg^(®) sadrži brzodjelujući,
prandijalni insulin (insulin aspart), prandijalna glikemijska kontrola u
vrijeme obroka uz koji se dozira je poboljšana u odnosu na primjenu samo
bazalnog insulina; pogledati rezultate ispitivanja u Tabeli 1. Niža
stopa noćnih hipoglikemija (definisane kao epizode između ponoći i 6 h
ujutru koje su potvrđene vrijednošću glukoze < 3,1 mmol/l u plazmi ili
pacijentovom potrebom za pomoći druge osobe) je zapažena sa lijekom
Ryzodeg^(®) u poređenju sa IGlar (Tabela 1).
Ryzodeg^(®) dva puta dnevno je pokazao sličnu glikemijsku kontrolu
(HbA_(1c)) u poređenju sa BIAsp 30 dva puta dnevno kod pacijenata sa
diabetes mellitus tip 2. Pokazao je superiorno poboljšanje nivoa glukoze
u plazmi natašte u poređenju sa pacijentima liječenim sa BIAsp 30.
Ryzodeg^(®) uzrokuje nižu stopu ukupnih i noćnih hipoglikemija (Tabela
2).
Kod pacijenata sa diabetes mellitus tip 1, liječenje lijekom Ryzodeg^(®)
jednom dnevno sa IAsp uz ostale obroke je pokazalo sličnu glikemijsku
kontrolu (HbA_(1c) i glukoza u plazmi natašte) sa nižom stopom noćnih
hipoglikemija u poređenju sa primjenom bazal/bolus režima IDet i IAsp uz
sve obroke (Tabela 3)
Nije utvrđen klinički značajan razvoj insulinskih antitijela nakon
dugotrajne terapije lijekom Ryzodeg^(®).
Tabela 1 Rezultati dva ispitivanja u trajanju od 26 nedjelja kod
diabetes mellitus tip 2 primjenom lijeka Ryzodeg^(®) jednom dnevno
+-----------------+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| | Ryzodeg^(®) (j.d.)¹ | IGlar (j.d.)¹ | Ryzodeg^(®) (j.d.)² | IGlar^(®) (j.d.)² |
| | | | | |
| | Nijesu prije koristili insulin | Nijesu prije | Korisnici insulina | Korisnici insulina |
| | | koristili | | |
| | | insulin | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| N | 266 | 263 | 230 | 233 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Prosječni HbA_(1c) (%) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Kraj studije | 7,2 | 7,2 | 7,3 | 7,4 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Prosječna | -1,65 | -1,72 | -0,98 | -1,00 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| | Razlika: 0,03 [-0,14; 0,20] | Razlika: -0,03 [-0,20; 0,14] |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Plazma glukoza natašte (FPG) (mmol/l) |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kraj studije | 6,8 | 6,3 | 6,3 | 6,0 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Prosječna | -3,32 | -4,02 | -1,68 | -1,88 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | Razlika: 0,51 [0,09; 0,93] | Razlika: 0,33 [-0,11; 0,77] |
+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Povećanje prandijalne glukoze u krvi (plazma) 90 minuta nakon doziranja uz obrok (mmol/l) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Kraj studije | 1,9 | 3,4 | 1,2 | 2,6 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Prosječna | -1,5 | -0,3 | -1,5 | -0,6 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Stopa hipoglikemije (za izloženost po pacijent- godina ) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Teška | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,04 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Potvrđena³ | 4,23 | 1,85 | 4,31 | 3,20 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| | Odnos: 2,17 [1,59; 2,94] | Odnos: 1,43 [1,07; 1,92] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Noćna | 0,19 | 0,46 | 0,82 | 1,01 |
| potvrđena³ | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| | Odnos: 0,29 [0,13; 0,65] | Odnos: 0,80 [0,49; 1,30] |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
1 Režim primjene jednom dnevno + metformin
2 Režim primjene jednom dnevno + metformin ± pioglitazon ± DPP-4
inhibitor
3 Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode potvrđene
plazma glukozom < 3,1 mmol/l ili potrebom pacijenta za pomoći druge
osobe. Noćna potvrđena hipoglikemija je bila definisana kao epizoda
između ponoći i 6 h ujutru.
Tabela 2. Rezultati dva ispitivanja u trajanju od 26 nedjelja kod
diabetes mellitus tip 2 primjenom lijeka Ryzodeg^(®) dva puta dnevno
+-----------------+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| | Ryzodeg^(®) | BIAsp 30 | Ryzodeg^(®) | BIAsp 30 (d.d.)² |
| | (d.d.)¹ | (d.d.)¹ | (d.d.)² | |
| | | | | Korisnici insulina |
| | Korisnici | Korisnici | Korisnici | |
| | insulina | insulina | insulina | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| N | 224 | 222 | 280 | 142 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Prosječni HbA_(1c) (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Kraj studije | 7,1 | 7,1 | 7,1 | 7,0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Prosječna | -1,28 | -1,30 | -1,38 | -1,42 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| | Razlika: -0,03 [-0,18; 0,13] | Razlika: 0,05 [-0,10; 0,20] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Plazma glukoza nakon gladovanja (FPG) (mmol/L) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Kraj studije | 5,8 | 6,8 | 5,4 | 6,5 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Prosječna | -3,09 | -1,76 | -2,55 | -1,47 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| | Razlika: -1,14 [-1,53; -0,76] | Razlika: -1,06 [-1,43; -0,70] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (za izloženost po pacijent-godina) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| Ozbiljna | 0,09 | 0,25 | 0,05 | 0,03 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| Potvrđena³ | 9,72 | 13,96 | 9,56 | 9,52 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | Odnos: 0,68 [0,52; 0,89] | Odnos: 1,00 [0,76; 1,32] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Noćna | 0,74 | 2,53 | 1,11 | 1,55 |
| potvrđena³ | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Odnos: 0,27 [0,18; 0,41] | Odnos: 0,67 [0,43; 1,06] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
1 Režim primjene dva puta dnevno ± metformin ± pioglitazon ± DPP-4
inhibitor
2 Režim primjene dva puta dnevno ± metformin
3 Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode potvrđene
plazma glukozom < 3,1 mmol/l ili potrebom pacijenta za pomoći druge
osobe. Noćna potvrđena hipoglikemija je bila definisana kao epizoda
između ponoći i 6 h ujutru.
Tabela 3 Rezultati ispitivanja u trajanju od 26 nedjelja u diabetes
mellitus tip 1
+-------------------------+:---------------------------:+:---------------------------:+
| | Ryzodeg^(®) (o.d.)¹ | IDet^(®) (o.d./b.i.d.)² |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| N | 366 | 182 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Prosječni HbA_(1c) (%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Kraj studije | 7,6 | 7,6 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Prosječna promjena | -0,73 | -0,68 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Razlika: -0,05 [-0,18; 0,08] |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Plazma glukoza nakon gladovanja (FPG) (mmol/l) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Kraj studije | 8,7 | 8,6 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Prosječna promejna | -1,61 | -2,41 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Razlika: 0,23 [-0,46; 0,91] |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (za izloženost po pacijent-godina)) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Ozbiljna | 0,33 | 0,42 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Potvrđena³ | 39,2 | 44,3 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Odnos: 0,91 [0,76; 1,09] |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Noćna potvrđena³ | 3,71 | 5,72 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Odnos: 0,63 [0,49; 0,81] |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
1 Režim primjene jednom dnevno + insulin aspart za pokrivanje
insulinskih potreba u vrijeme obroka
2 Režim primjene jednom ili dva puta dnevno + insulin aspart za
pokrivanje insulinskih potreba u vrijeme obroka
3 Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode potvrđene
plazma glukozom < 3,1 mmol/l ili potrebom pacijenta za pomoći druge
osobe. Noćna potvrđena hipoglikemija je bila definisana kao epizoda
između ponoći i 6 h ujutru.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
kliničkih ispitivanja sa lijekom Ryzodeg^(®) kod:
- Novorođenčadi i odojčadi od rođenja do manje od 12 mjeseci starosti sa
diabetes mellitus tip 1 i djece od rođenja do manje od 10 godina
starosti sa diabetes mellitus tip 2 po osnovi da se oboljenje ili
stanje za koje je specifični lijek namijenjen ne javljaju u određenoj
pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
- Djece i adolescenata u dobi od 10 do manje od 18 godina starosti sa
diabetes mellitus tip 2 po osnovi da se oboljenje ili stanje za koje
je specifični lijek namijenjen ne javljaju u određenoj pedijatrijskoj
populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
kliničkih ispitivanja sa lijekom Ryzodeg^(®) kod:
- Djece i adolescenata u dobi od jedne godine do 18 godina starosti sa
diabetes mellitus tip 1 (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji)
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon supkutane injekcije, formiraju se rastvorljivi i stabilni
multi-heksameri insulin degludeka koji obrazuju depo insulina u
potkožnom tkivu, istovremeno ne ometajući brzo otpuštanje monomera
insulin asparta u cirkulaciju. Monomeri insulin degludeka se postepeno
izdvajaju iz multi-heksamera što rezultuje sporim i kontinuiranim
prelaskom insulin degludeka u cirkulaciju. Stanje dinamičke ravnoteže
bazalne komponente (insulin degludeka) u serumu se postiže nakon 2-3
dana dnevne primjene lijeka Ryzodeg^(®).
Dobro poznate osobine brze resorpcije insulin asparta su očuvane u
lijeku Ryzodeg^(®). Farmakokinetički profil za insulin aspart se
pojavljuje 14 minuta nakon ubrizgavanja sa maksimalnom koncentracijom
nakon 72 minuta.
Distribucija
Afinitet insulin degludeka za serumski albumin odgovara vezivanju za
proteine plazme od >99% u humanoj plazmi. Insulin aspart pokazuje nizak
afinitet vezivanja za proteine plazme (< 10%), poput humanog insulina.
Biotransformacija
Degradacija insulin degludeka i insulin asparta je slična degradaciji
humanog insulina; svi formirani metaboliti su inaktivni.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije nakon potkožne primjene lijeka Ryzodeg^(®)
određeno je brzinom resorpcije iz potkožnog tkiva. Poluvrijeme
eliminacije bazalne komponente (insulin degludeka) u stanju ravnoteže
iznosi 25 časova nezavisno od doze.
Linearnost
Ukupna izloženost lijeku Ryzodeg^(®) se proporcionalno povećava
povećanjem doze bazalne komponente (insulin degludeka) i komponente koja
se primjenjuje uz obrok (insulin asparta) u diabetes mellitus tip 1 i 2.
Pol
Ne postoji razlika u farmakokinetičkim osobinama lijeka Ryzodeg^(®)
između polova.
Stariji pacijenti, rasna pripadnost, oštećenje bubrega i jetre
Ne postoji razlika u farmakokinetici insulin degludeka između starijih i
mlađih odraslih pacijenata, između rasa ili između zdravih subjekata i
pacijenata sa bubrežnim ili hepatičnim oštećenjem.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičke karakteristike lijeka Ryzodeg^(®) u diabetes mellitus
tip 1 su ispitivane kod djece (6-11 godina) i adolescenata (12-18
godina) bile su uporedive sa onim zapaženim kod odraslih nakon primjene
jedne doze. Ukupna izloženost i maksimalna koncentracija insulin asparta
su više kod djece nego kod odraslih, odnosno slični su za adolescente i
odrasle.
Farmakokinetičke osobine insulin degludeka kod djece i adolescenata su
bile uporedive sa onim zapaženim kod odraslih sa diabetes mellitus
tip 1. Ukupna izloženost insulin degludeku nakon jedne doze je, međutim,
veća kod djece i adolescenata nago kod odraslih sa diabetes mellitu tip
1.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu farmakoloških ispitivanja
bezbjednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza, karcinogenog
potencijala i toksičnosti na reprodukciju, ne ukazuju na bezbjednosni
rizik za humanu primjenu.
Odnos mitogenog i metaboličkog potencijala za insulin degludek je
uporediv sa humanim insulinom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Glicerol
Metakrezol
Fenol
Natrijum hlorid
Cink acetat
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Supstance dodate lijeku Ryzodeg^(®) mogu izazvati razgradnju insulin
degludeka i/ili insulin asparta.
Lijek Ryzodeg^(®) se ne smije dodavati infuzionim rastvorima.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
30 mjeseci.
Nakon prvog otvaranja, lijek se najduže smije čuvati 4 nedjelje. Ne
smije se čuvati na temperaturi iznad 30ºC. Ne čuvati u frižideru.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prije prve upotrebe:
Lijek čuvati u frižideru (2ºC - 8ºC). Čuvati udaljeno od komore za
hlađenje.
Ne smije se zamrzavati.
Nakon prvog otvaranja ili ako se nosi kao rezervni:
Ne čuvati u frižideru. Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.
Uloške čuvati u spoljnjem pakovanju sa ciljem zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka pogledajte u odjeljku 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
3 ml rastvora u ulošku (staklo tip 1), sa klipom (halobutil) i
zatvaračem (halobutil/poliizopren) u kartonskoj kutiji.
Originalno pakovanje sadrži 5 uložaka.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Uložak (Penfill^(®)) je predviđen za upotrebu sa sistemima za
ubrizgavanje kompanije Novo Nordisk (medicinskim sredstvima za
ponovljivu primjenu koja nijesu priložena u ovom pakovanju) i
NovoFine^(®)/NovoTwist^(®) injekcionim iglama dužine do 8 mm. Mora se
strogo pridržavati detaljnih uputstava priloženih uz sistem za
ubrizgavanje.
Uložak (Penfill^(®)) je namijenjen za upotrebu isključivo od strane
jedne osobe. Uložak se ne smije ponovo puniti.
Lijek Ryzodeg^(®) se ne smije koristiti ako rastvor nije bistar i
bezbojan.
Lijek Ryzodeg^(®) koji je bio zamrznut ne smije se koristiti.
Pacijent treba da baci iglu poslije svakog ubrizgavanja.
Bilo kakav otpadni materijal treba odbaciti u skladu sa lokalnim
zahtjevima.
Za detaljna uputstva za upotrebu, pogledajte Uputstvo za pacijenta.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora,
Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Ryzodeg® Penfill®, rastvor za injekciju u ulošku, 100j./ml, uložak,
5x3ml: 2030/14/441 - 671
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Ryzodeg® Penfill®, rastvor za injekciju u ulošku, 100j./ml, uložak,
5x3ml: 28.11.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2014. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ryzodeg^(®) Penfill^(®), rastvor za injekciju u ulošku, |
| |
| 100 jedinica/ml, uložak, 5 x 3 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novo Nordisk A/S |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Danska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – |
| | Predstavništvo Crna Gora, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ryzodeg^(®) 100 jedinica/ml rastvor za injekciju u ulošku
INN: Insulin degludek/insulin aspart
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora sadrži 100 jedinica insulin degludek/insulin asparta* u
odnosu 70/30 (odgovara 2,56 mg insulin degludeka i 1,05 mg insulin
asparta).
Jedan uložak sadrži 300 jedinica insulin degludek/insulin asparta u 3 ml
rastvora.
*Proizveden na Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.
Lista svih ekscipijenasa je navedena pod 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u ulošku (Penfill^(®)).
Bistar, bezbojan, neutralan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje diabetes mellitus kod odraslih.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Ryzodeg^(®) je insulinski proizvod u obliku rastvora koji sadrži bazalni
insulin degludek i brzodjelujući, prandijalni insulin aspart.
Ryzodeg^(®) se može primjenjivati jednom ili dva puta dnevno uz glavni
obrok (obroke). Po potrebi, pacijent može mijenjati vrijeme primjene sve
dok se lijek Ryzodeg^(®) dozira uz glavni obrok kada se primjenjuje
jednom dnevno.
Kod insulinskih analoga, uključujući Ryzodeg^(®), potentnost se izražava
u jedinicama (j.). Jedna (1) jedinica (j.) lijeka Ryzodeg^(®) odgovara 1
internacionalnoj jedinici (i.j.) humanog insulina, 1 jedinici insulin
glargina, 1 jedinici insulin detemira ili 1 jedinici bifaznog insulin
asparta.
Kod pacijenata sa diabetes mellitus tip 2, Ryzodeg^(®) se može
primjenjivati u monoterapiji, u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima
kao i u kombinaciji sa bolus insulinom (vidjeti pod 5.1).
Kod diabetes mellitus tip 1, Ryzodeg^(®) se kombinuje sa
kratkodjelujućim/brzodjelujućim insulinom uz preostale obroke.
Ryzodeg^(®) treba dozirati u skladu sa individualnim potrebama
pacijenta. Preporučeno je podešavanje doze prevashodno na osnovu
rezultata mjerenja glukoze u plazmi natašte.
Kao i kod svih insulinskih ljekova, podješavanje doze može biti
neophodno ako pacijent pojača fizičku aktivnost, promijeni uobičajeni
režim ishrane ili tokom prisustva drugog oboljenja.
Fleksibilnost vremena doziranja
Ryzodeg^(®) omogućava fleksibilnost vremena primjene insulina sve dok se
dozira uz glavni obrok (obroke).
Ukoliko se propusti doza lijeka Ryzodeg^(®), pacijent može primijeniti
propuštenu dozu uz sljedeći glavni obrok toga dana, a zatim nastaviti sa
uobičajenim rasporedom doziranja. Pacijenti ne smiju da uzimaju dodatnu
dozu kako bi nadoknadili propuštenu.
Početak primjene
Pacijenti sa diabetes mellitus tip 2
Preporučena je početna ukupna dnevna doza od 10 jedinica uz obrok(e),
nakon čega slijedi individualno prilagođavanje doze.
Pacijenti sa diabetes mellitus tip 1
Preporučena početna doza lijeka Ryzodeg^(®) je 60-70% od ukupnih dnevnih
potreba za insulinom. Ryzodeg^(®) treba primjenjivati jednom dnevno u
vrijeme obroka, u kombinaciji sa kratkodjelujućim/brzodjelujućim
insulinom uz ostale obroke, nakon čega slijedi individualno
prilagođavanje doza.
Prevođenje sa drugih insulinskih proizvoda
Preporučuje se strogo praćenje glukoze prilikom prevođenja i nedjeljama
nakon toga. Možda će biti potrebno podešavanje doze i vremena primjene
brzodjelujućih lii kratkodjelujućih insulina ili drugih antidijabetika
koji se koriste istovremeno.
Pacijenti sa diabetes mellitus tip 2
Kod pacijenata koji primjenjuju terapiju bazalnim ili premiks insulinom
jednom dnevno, prevođenje na lijek Ryzodeg^(®) sa režimom primjene
jednom dnevno, se može obaviti po principu jedinica za jedinicu u istoj
ukupnoj dozi insulina kao kod prethodno korišćenog insulina.
Kod pacijenata koji primjenjuju terapiju bazalnim ili premiks insulinom
više od jednom dnevno, prevođenje na lijek Ryzodeg^(®) sa režimom
primjene dva puta dnevno može se obavljati po principu jedinica za
jedinicu u istoj ukupnoj dozi insulina kao kod prethodno korišćenog
insulina.
Pacijenati koji prelaze sa bazal/bolus insulinske terapije na lijek
Ryzodeg^(®) morat će konvertovati svoju doza prema individualnim
potrebama. Uopšteno, pacijenti poćinju liječenje istim brojem bazalnih
jedinica.
Pacijenti sa diabetes mellitus tip 1
Preporučena početna doza lijeka Ryzodeg^(®) je 60-70% od ukupnih dnevnih
potreba za insulinom u kombinaciji sa kratkodjelujućim/brzodjelujućim
insulinom uz ostale obroke, nakon čega slijedi individualno
prilagođavanje doze.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)
Ryzodeg^(®) se može koristiti kod starijih pacijenata. Praćenje glukoze
treba intenzivirati, a dozu insulina individualno podešavati (vidjeti
dio 5.2)
Oštećenje bubrega ili jetre
Ryzodeg^(®) se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i
jetre. Praćenje glukoze treba intenzivirati, a dozu insulina
individualno podešavati (vidjeti dio 5.2)
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Ryzodeg^(®) nije ustanovljena kod djece
i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su
prikazani u dijelu 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Ryzodeg^(®) se primjenjuje isključivo supkutano.
Ryzodeg^(®) se ne smije primijeniti intravenski, jer može dovesti do
teške hipoglikemije.
Ryzodeg^(®) se ne smije primijeniti intramuskularno jer resorpcija može
biti izmijenjena.
Ryzodeg^(®) se ne smije koristiti u insulinskim infuzionim pumpama.
Ryzodeg^(®) se primjenjuje potkožnom injekcijom u abdominalni zid,
nadlakticu ili butinu. Potrebno je kružno mijenjati mjesto ubrizgavanja
u okviru iste regije kako bi se smanjio rizik od lipodistrofije.
Lijek Ryzodeg^(®) dolazi u obliku napunjenog uloška (Penfill^(®))
namijenjenog za upotrebu sa sistemima za primjenu insulina proizvođača
Novo Nordisk i sa iglama za injekciju NovoFine^(®) ili NovoTwist^(®).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa
navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipoglikemija
Preskakanje obroka ili neplanirana naporna fizička aktivnost mogu
dovesti do hipoglikemije.
Hipoglikemija može nastati ukoliko je doza insulina prevelika u odnosu
na potrebe za insulinom (vidjeti djelove 4.5, 4.8 i 4.9).
Kod pacijenata kod kojih se regulacija glukoze u krvi znatno poboljšala
(npr. intenziviranom insulinskom terapijom) uobičajeni upozoravajući
simptomi na hipoglikemiju se mogu promijeniti, te ih o tome treba
pravovremeno obavijestiti. Uobičajeni upozoravajući simptomi na
hipoglikemiju mogu nestati kod pacijenata sa dugogodišnjim dijabetesom.
Istovremena oboljenja, posebno infekcije i groznica, obično povećavaju
potrebe pacijenata za insulinom. Istovremena oboljenja bubrega, jetre,
nadbubrežne žljezde, hipofize ili tireoidne žljezde, mogu zahtijevati
promjenu doze insulina.
Kao i kod drugih bazalnih insulina ili insulina koji sadrže bazalnu
komponentu, produženi efekat lijeka Ryzodeg^(®) može usporiti oporavak
od hipoglikemije.
Hiperglikemija
Preporučuje se primjena brzodjelujućeg insulina u slučajevima ozbiljne
hiperglikemije.
Neadekvatno doziranje i/ili prekid terapije kod pacijenata kojima je
potreban insulin može dovesti do hiperglikemije i potencijalno do
dijabetičke ketoacidoze. Dodatno, istovremena oboljenja, naročito
infekcije, mogu dovesti do hiperglikemije i time prouzrokovati povećanu
potrebu za insulinom.
Obično prvi simptomi hiperglikemije nastaju postepeno u periodu od
nekoliko sati ili dana. Oni uključuju žeđ, učestalo mokrenje, mučninu,
povraćanje, pospanost, crvenu suvu kožu, suva usta, gubitak apetita, kao
i acetonski zadah. Kod diabetes mellitus tip 1, hiperglikemija koja se
ne liječi može izazvati dijabetičku ketoacidozu, koja može biti
smrtonosna.
Prelazak sa drugih insulinskih ljekova
Prevođenje pacijenta na drugu vrstu, naziv ili insulin drugog
proizvođača mora se obaviti pod nadzorom ljekara i može uzrokovati
potrebu za promjenom doze.
Kombinovana primjena pioglitazona i insulinskih ljekova
Prijavljeni su slučajevi srčane insuficijencije kada se pioglitazon
koristio u kombinaciji sa insulinom, naročito kod pacijenata koji su
imali faktore rizika za njen razvoj. Ovu činjenicu bi trebalo imati na
umu ako se razmatra kombinovana terapija pioglitazona i lijeka
Ryzodeg^(®). U slučaju primjene ove kombinacije, kod pacijenata treba
pratiti znakove i simptome srčane insuficijencije, porasta tjelesne mase
i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog
pogoršanja kardioloških simptoma.
Poremećaj vida
Intenziviranje insulinske terapije sa naglim poboljšanjem regulacije
glikemije može se dovesti u vezu sa privremenim pogoršanjem dijabetičke
retinopatije, dok dugotrajno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje
rizik od progresije dijabetičke retinopatije.
Izbjegavanje slučajne zamjene
Pacijente treba uputiti da uvijek, prije svakog ubrizgavanja,
provjeravaju oznake na insulinu radi izbjegavanja slučajne zamjene
lijeka Ryzodeg^(®) i drugih insulinskih proizvoda.
Pacijenti se moraju vizuelno uvjeriti da je odabrani broj jedinica na
brojaču doza pena tačan. Stoga je sposobnost očitavanja brojača doza na
penu uslov za samostalnu primjenu. Pacijente koji su sljepi ili
slabovidi treba uputiti da uvijek potraže pomoć/podršku od osobe sa
očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje insulinskog pena.
Insulinska antitijela
Primjena insulina može uzrokovati pojavu insulinskih antitijela. U
rijetkim slučajevima, prisustvo takvih antitijela na insulin može
zahtijevati prilagođavanje doze insulina kako bi se izbjegla sklonost ka
hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poznato je da mnogi ljekovi utiču na metabolizam glukoze.
Sljedeće supstance mogu smanjiti potrebe za insulinom:
Oralni antidijabetički ljekovi, agonisti GLP-1 receptora, inhibitori
monoamino oksidaze (MAOI), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE), salicilati, anabolički steroidi i
sulfonamidi.
Sljedeće supstance mogu povećati potrebe za insulinom:
Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, tireoidni hormoni,
simpatomimetici, hormon rasta i danazol.
Beta-blokatori mogu maskirati simptome hipoglikemije.
Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za insulinom.
Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski efekat insulina.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoji kliničko iskustvo u korišćenju lijeka Ryzodeg^(®) kod
trudnica.
Rezultati reproduktivnih studija na životinjama ne ukazuju na razliku
između insulin degludeka i humanog insulina u pogledu embriotoksičnosti
i teratogenosti.
Opšte posmatrano, preporučuju se češća kontrola glikemije i praćenje
trudnica sa dijabetesom tokom cijele trudnoće ili prilikom planiranja
trudnoće. Potreba za insulinom se obično smanjuje tokom prvog trimestra
trudnoće, a povećava se u drugom i trećem trimestru. Poslije porođaja,
potreba za insulinom se obično brzo vraća na nivo prije trudnoće.
Dojenje
Nema kliničkog iskustva sa primjenom lijeka Ryzodeg^(®) tokom dojenja.
Kod pacova, insulin degludek se izlučivao u mlijeko; koncentracija u
mlijeku bila je niža od one u plazmi.
Nije poznato da li se insulin degludek/insulin aspart izlučuje u majčino
mlijeko. Metabolički efekti kod dojenog novorođenčeta/odojčeta se ne
očekuju.
Fertilitet
Rezultati reproduktivnih studija na životinjama sa insulin degludekom
nijesu ukazali na bilo kakve neželjene efekte po fertilitet.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Sposobnost koncentracije i reagovanja pacijenta
može biti smanjena usljed hipoglikemije. Ovo može predstavljati rizik u
situacijama u kojima su takve sposobnosti naročito važne (npr. prilikom
upravljanja motornim vozilima ili rada na mašinama).
Pacijentima se mora skrenuti pažnja da budu oprezni kako bi izbjegli
hipoglikemiju u toku vožnje. Ovo je posebno važno kod osoba kod kojih su
upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju kao i
onih koji imaju česte epizode hipoglikemije. U ovim slučajevima bi
trebalo procijeniti opravdanost upravljanja vozilom.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom liječenja bila je
hipoglikemija (vidjeti odjeljak ‘Opis odabranih neželjenih reakcija’
dalje u tekstu).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu su zasnovane na podacima iz
kliničkih studija i klasifikovane su na osnovu Klasa Sistema Organa
prema MedDRA sistemu. Kategorije učestalosti definisane su prema
sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10);
povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1000); veoma
rijetka (<1/10 000) i nepoznata (ne mogu se procjeniti na osnovu
dostupnih podataka).
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Rijetko - Hipersenzitivnost |
| +-----------------------------------+
| | Rijetko - Urtikarija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Veoma često – Hipoglikemija |
| nutritivni poremećaji | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Promjene na koži i u potkožnom | Nepoznato – Lipodistrofija |
| tkivu | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i promjene na | Često – Reakcije na mjestu |
| mjestu ubrizgavanja | ubrizgavanja |
| +-----------------------------------+
| | Povremeno – Periferni edemi |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji imunog sistema
Prilikom primjene insulina, mogu se javiti alergijske reakcije. Trenutne
alergijske reakcije, bilo na sam insulin ili neku od pomoćnih supstanci,
mogu biti životno ugrožavajuće.
Prilikom primjene lijeka Ryzodeg^(®), hipersenzitivnost (ispoljena
oticanjem jezika i usana, dijarejom, mučninom, zamorom i svrabom) i
urtikarija su bili rijetko prijavljivani.
Hipoglikemija
Hipoglikemija se može javiti ukoliko je doza insulina suviše velika u
odnosu na potrebe za insulinom. Ozbiljna hipoglikemija može izazvati
gubitak svjesti i/ili konvulzije i prouzrokovati privremena ili trajna
oštećenja funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije se
obično javljaju iznenada. Oni uključuju hladan znoj, hladnu bledu kožu,
malaksalost, nervozu ili drhtavicu, anksioznost, neuobičajeni umor ili
slabost, konfuziju, teškoće u koncentraciji, pospanost, izrazitu glad,
poremećaj vida, glavobolju, mučninu i palpitaciju.
Lipodistrofija
Lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipoatrofiju) se može
javiti na mjestu ubrizgavanja. Stalno kružno mjenjanje mjesta
ubrizgavanja u okviru određenog predjela tijela predviđenog za
ubrizgavanje može smanjiti rizik od razvoja ovih reakcija.
Reakcije na mjestu ubrizgavanja
Reakcije na mjestu ubrizgavanja (uključujući hematom na mjestu
ubrizgavanja, bol, krvarenje, crvenilo, čvoriće, otok, promjenu boje,
pruritus, toplotu i masu na mjestu ubrizgavanja) su se javljale kod
pacijenata lječenih lijekom Ryzodeg^(®). Ove reakcije su obično blage,
prolazne prirode i najčešće nestaju tokom kontinuiranog lječenja.
Pedijatrijska populacija
Lijek Ryzodeg^(®) je primjenjivan kod djece i adolescenata do 18 godina
starosti radi ispitivanja farmakokinetičkih osobina (Vidjeti odjeljak
5.2). Bezbijednost i efikasnost nijesu ispitivani kod dece i
adolescenata.
Ostale posebne populacije
Rezultati kliničkih studija ne ukazuju na postojanje razlike u pogledu
učestalosti, tipa i ozbiljnosti neželjenih reakcija zapaženih kod
starijih pacijenata i pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre u
odnosu na šire iskustvo u opštoj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Specifično predoziranje insulinom nije moguće definisati; međutim,
hipoglikemija se može razviti kroz sljedeće stadijume ukoliko je
pacijent primio veću dozu insulina nego što je potrebno:
- Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom
glukoze ili uzimanjem drugih proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se
pacijentu preporučuje da uvijek sa sobom nosi proizvode koji sadrže
glukozu.
- Teške epizode hipoglikemije, u kojima pacijent nije u mogućnosti da
pomogne sam sebi, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji
intramuskularno ili potkožno daje osoba upoznata sa načinom primjene
glukagona, ili glukozom koju intravenski primjenjuje zdravstveni
radnik. Glukoza se mora intravenski primijeniti , ako pacijent ne
reaguje na glukagon u roku od 10 do 15 minuta. Nakon povratka
svijesti, pacijentu se preporučuje oralna primjena ugljenih hidrata
radi sprečavanja ponovne pojave hipoglikemije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje dijabetesa. Insulini i
analozi, parenteralni, srednjedjelujući ili dugodjelujući u kombinaciji
sa brzodjelujućim
ATC kod: A10AD06
Mehanizam dejstva
Insulin degludek i insulin aspart vežu se specifično za receptore
humanog insulina i imaju iste farmakološke efekta kao i humani insulin.
Efekat insulina na snižavanje nivoa glukoze u krvi posljedica je
olakšanog ulaska glukoze nakon vezanja insulina za receptore na mišićnim
i masnim ćelijama, kao i simultane inhibicije otpuštanja glukoze iz
jetre.
Farmakodinamski efekti
Farmakodinamski efekat lijeka Ryzodeg^(®) je jasno razdvojen za dvije
komponente (Slika 1), pa dobijeni profil djelovanja odražava pojedinačne
komponente, brzodjelujući insulin aspart i bazalnu komponentu, insulin
degludek.
Bazalna komponenta lijeka Ryzodeg^(®) (insulin degludek) nakon
subkutanog ubrizgavanja, formira rastvorljive multi-heksamere,
obrazujući depo iz koga se insulin degludek kontinuirano i lagano
resorbuje u cirkulaciju, ispoljavajući ravnomjeran i stabilan efekat na
snižavanje glukoze u krvi. Ovakav efekat se održava u zajedničkoj
formulaciji sa insulin aspartom i ne interferira sa monomerima
brzodjelujućeg insulin asparta.
Početak dejstva lijeka Ryzodeg^(®) nastupa ubrzo nakon ubrizgavanja,
obezbjeđujući zadovoljenje potreba u vrijeme obroka, dok bazalna
komponenta ravnomjernim i stabilnim profilom aktivnosti obezbjeđuje
kontinuirano zadovoljavanje bazalnih insulinskih potreba. Vrijeme
trajanja dejstva jedne doze lijeka Ryzodeg^(®) je duže od 24 časa.
[]
Slika 1: Farmakodinamika, jedna doza – Prosječni profil brzine infuzije
glukoze – Pacijenti sa dijabetesom tip 1 - 0,8 j./kg lijeka Ryzodeg^(®)
– Studija 3539
Ukupni i maksimalni efekat lijeka Ryzodeg^(®) na snižavanje glukoze se
linearno povećava sa povećanjem doze. Stanje dinamičke ravnoteže nastupa
2-3 dana nakon primjene doze.
Ne postoji klinički značajna razlika u farmakodinamici lijeka
Ryzodeg^(®) između starijih i mlađih pacijenata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedeno je 5 multinacionalnih, randomizovanih, kontrolisanih,
otvorenih kliničkih ispitivanja sa titriranjem do postizanja ciljnih
vrijednosti u trajanju od 26 i 52 nedjelje, u kojima je ukupno 1360
pacijenata sa diabetes mellitus (362 pacijenata sa diabetes mellitus tip
1 i 998 pacijenata sa diabetes mellitus tip 2) bilo izloženo lijeku
Ryzodeg^(®).
U dvije kliničke studije, Ryzodeg^(®) primijenjen jednom dnevno uz
oralne antidijabetike (OADs) je upoređivan sa primjenom insulin glargina
(IGlar) jednom dnevno uz OADs u diabetes mellitus tip 2 (Tabela 1). U
dvije kliničke studije u diabetes mellitus tip 2 Ryzodeg^(®) primijenjen
dva puta dnevno uz OADs je upoređivan sa bifaznim insulin aspartom
(BIAsp 30) dva puta dnevno uz OADs (Tabela 2). Ryzodeg^(®) jednom dnevno
uz insulin aspart (IAsp) je takođe upoređivan sa insulin detemirom
(IDet) primjenjivanim jednom ili dva puta dnevno uz IAsp u diabetes
mellitus tip 1 (Tabela 3).
Neinferiornost u promjeni HbA_(1c) od polaznih vrijednosti do
vrijednosti na kraju studije je potvrđena u svim studijama u poređenju
sa svim komparatorima, kada su pacijenti liječeni do ciljnih vrednosti.
U dvije kliničke studije kod pacijenata sa diabetes mellitus tip 2, na
kombinovanoj terapiji insulinom i OAD, kako kod pacijenata koji nijesu
prethodno koristili insulin (uvođenje insulina), tako i kod pacijenata
koji su prethodno koristili insulin (intenzivirana insulinska terapija),
Ryzodeg^(®) jednom dnevno. je pokazao sličnu glikemijsku kontrolu
(HbA_(1c)) u poređenju sa IGlar (primjenjivanim prema uputstvu za
upotrebu lijeka) (Tabela 1). Kako Ryzodeg^(®) sadrži brzodjelujući,
prandijalni insulin (insulin aspart), prandijalna glikemijska kontrola u
vrijeme obroka uz koji se dozira je poboljšana u odnosu na primjenu samo
bazalnog insulina; pogledati rezultate ispitivanja u Tabeli 1. Niža
stopa noćnih hipoglikemija (definisane kao epizode između ponoći i 6 h
ujutru koje su potvrđene vrijednošću glukoze < 3,1 mmol/l u plazmi ili
pacijentovom potrebom za pomoći druge osobe) je zapažena sa lijekom
Ryzodeg^(®) u poređenju sa IGlar (Tabela 1).
Ryzodeg^(®) dva puta dnevno je pokazao sličnu glikemijsku kontrolu
(HbA_(1c)) u poređenju sa BIAsp 30 dva puta dnevno kod pacijenata sa
diabetes mellitus tip 2. Pokazao je superiorno poboljšanje nivoa glukoze
u plazmi natašte u poređenju sa pacijentima liječenim sa BIAsp 30.
Ryzodeg^(®) uzrokuje nižu stopu ukupnih i noćnih hipoglikemija (Tabela
2).
Kod pacijenata sa diabetes mellitus tip 1, liječenje lijekom Ryzodeg^(®)
jednom dnevno sa IAsp uz ostale obroke je pokazalo sličnu glikemijsku
kontrolu (HbA_(1c) i glukoza u plazmi natašte) sa nižom stopom noćnih
hipoglikemija u poređenju sa primjenom bazal/bolus režima IDet i IAsp uz
sve obroke (Tabela 3)
Nije utvrđen klinički značajan razvoj insulinskih antitijela nakon
dugotrajne terapije lijekom Ryzodeg^(®).
Tabela 1 Rezultati dva ispitivanja u trajanju od 26 nedjelja kod
diabetes mellitus tip 2 primjenom lijeka Ryzodeg^(®) jednom dnevno
+-----------------+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| | Ryzodeg^(®) (j.d.)¹ | IGlar (j.d.)¹ | Ryzodeg^(®) (j.d.)² | IGlar^(®) (j.d.)² |
| | | | | |
| | Nijesu prije koristili insulin | Nijesu prije | Korisnici insulina | Korisnici insulina |
| | | koristili | | |
| | | insulin | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| N | 266 | 263 | 230 | 233 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Prosječni HbA_(1c) (%) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Kraj studije | 7,2 | 7,2 | 7,3 | 7,4 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Prosječna | -1,65 | -1,72 | -0,98 | -1,00 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| | Razlika: 0,03 [-0,14; 0,20] | Razlika: -0,03 [-0,20; 0,14] |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Plazma glukoza natašte (FPG) (mmol/l) |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kraj studije | 6,8 | 6,3 | 6,3 | 6,0 |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Prosječna | -3,32 | -4,02 | -1,68 | -1,88 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | Razlika: 0,51 [0,09; 0,93] | Razlika: 0,33 [-0,11; 0,77] |
+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Povećanje prandijalne glukoze u krvi (plazma) 90 minuta nakon doziranja uz obrok (mmol/l) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Kraj studije | 1,9 | 3,4 | 1,2 | 2,6 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Prosječna | -1,5 | -0,3 | -1,5 | -0,6 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Stopa hipoglikemije (za izloženost po pacijent- godina ) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Teška | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,04 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| Potvrđena³ | 4,23 | 1,85 | 4,31 | 3,20 |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------+
| | Odnos: 2,17 [1,59; 2,94] | Odnos: 1,43 [1,07; 1,92] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Noćna | 0,19 | 0,46 | 0,82 | 1,01 |
| potvrđena³ | | | | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+
| | Odnos: 0,29 [0,13; 0,65] | Odnos: 0,80 [0,49; 1,30] |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
1 Režim primjene jednom dnevno + metformin
2 Režim primjene jednom dnevno + metformin ± pioglitazon ± DPP-4
inhibitor
3 Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode potvrđene
plazma glukozom < 3,1 mmol/l ili potrebom pacijenta za pomoći druge
osobe. Noćna potvrđena hipoglikemija je bila definisana kao epizoda
između ponoći i 6 h ujutru.
Tabela 2. Rezultati dva ispitivanja u trajanju od 26 nedjelja kod
diabetes mellitus tip 2 primjenom lijeka Ryzodeg^(®) dva puta dnevno
+-----------------+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| | Ryzodeg^(®) | BIAsp 30 | Ryzodeg^(®) | BIAsp 30 (d.d.)² |
| | (d.d.)¹ | (d.d.)¹ | (d.d.)² | |
| | | | | Korisnici insulina |
| | Korisnici | Korisnici | Korisnici | |
| | insulina | insulina | insulina | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| N | 224 | 222 | 280 | 142 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Prosječni HbA_(1c) (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Kraj studije | 7,1 | 7,1 | 7,1 | 7,0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Prosječna | -1,28 | -1,30 | -1,38 | -1,42 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| | Razlika: -0,03 [-0,18; 0,13] | Razlika: 0,05 [-0,10; 0,20] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Plazma glukoza nakon gladovanja (FPG) (mmol/L) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Kraj studije | 5,8 | 6,8 | 5,4 | 6,5 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| Prosječna | -3,09 | -1,76 | -2,55 | -1,47 |
| promjena | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+
| | Razlika: -1,14 [-1,53; -0,76] | Razlika: -1,06 [-1,43; -0,70] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (za izloženost po pacijent-godina) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| Ozbiljna | 0,09 | 0,25 | 0,05 | 0,03 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| Potvrđena³ | 9,72 | 13,96 | 9,56 | 9,52 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------+
| | Odnos: 0,68 [0,52; 0,89] | Odnos: 1,00 [0,76; 1,32] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Noćna | 0,74 | 2,53 | 1,11 | 1,55 |
| potvrđena³ | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Odnos: 0,27 [0,18; 0,41] | Odnos: 0,67 [0,43; 1,06] |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
1 Režim primjene dva puta dnevno ± metformin ± pioglitazon ± DPP-4
inhibitor
2 Režim primjene dva puta dnevno ± metformin
3 Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode potvrđene
plazma glukozom < 3,1 mmol/l ili potrebom pacijenta za pomoći druge
osobe. Noćna potvrđena hipoglikemija je bila definisana kao epizoda
između ponoći i 6 h ujutru.
Tabela 3 Rezultati ispitivanja u trajanju od 26 nedjelja u diabetes
mellitus tip 1
+-------------------------+:---------------------------:+:---------------------------:+
| | Ryzodeg^(®) (o.d.)¹ | IDet^(®) (o.d./b.i.d.)² |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| N | 366 | 182 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Prosječni HbA_(1c) (%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Kraj studije | 7,6 | 7,6 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Prosječna promjena | -0,73 | -0,68 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Razlika: -0,05 [-0,18; 0,08] |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Plazma glukoza nakon gladovanja (FPG) (mmol/l) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Kraj studije | 8,7 | 8,6 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Prosječna promejna | -1,61 | -2,41 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Razlika: 0,23 [-0,46; 0,91] |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Stopa hipoglikemije (za izloženost po pacijent-godina)) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Ozbiljna | 0,33 | 0,42 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Potvrđena³ | 39,2 | 44,3 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Odnos: 0,91 [0,76; 1,09] |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Noćna potvrđena³ | 3,71 | 5,72 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | Odnos: 0,63 [0,49; 0,81] |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
1 Režim primjene jednom dnevno + insulin aspart za pokrivanje
insulinskih potreba u vrijeme obroka
2 Režim primjene jednom ili dva puta dnevno + insulin aspart za
pokrivanje insulinskih potreba u vrijeme obroka
3 Potvrđene hipoglikemije su bile definisane kao epizode potvrđene
plazma glukozom < 3,1 mmol/l ili potrebom pacijenta za pomoći druge
osobe. Noćna potvrđena hipoglikemija je bila definisana kao epizoda
između ponoći i 6 h ujutru.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
kliničkih ispitivanja sa lijekom Ryzodeg^(®) kod:
- Novorođenčadi i odojčadi od rođenja do manje od 12 mjeseci starosti sa
diabetes mellitus tip 1 i djece od rođenja do manje od 10 godina
starosti sa diabetes mellitus tip 2 po osnovi da se oboljenje ili
stanje za koje je specifični lijek namijenjen ne javljaju u određenoj
pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
- Djece i adolescenata u dobi od 10 do manje od 18 godina starosti sa
diabetes mellitus tip 2 po osnovi da se oboljenje ili stanje za koje
je specifični lijek namijenjen ne javljaju u određenoj pedijatrijskoj
populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
kliničkih ispitivanja sa lijekom Ryzodeg^(®) kod:
- Djece i adolescenata u dobi od jedne godine do 18 godina starosti sa
diabetes mellitus tip 1 (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji)
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon supkutane injekcije, formiraju se rastvorljivi i stabilni
multi-heksameri insulin degludeka koji obrazuju depo insulina u
potkožnom tkivu, istovremeno ne ometajući brzo otpuštanje monomera
insulin asparta u cirkulaciju. Monomeri insulin degludeka se postepeno
izdvajaju iz multi-heksamera što rezultuje sporim i kontinuiranim
prelaskom insulin degludeka u cirkulaciju. Stanje dinamičke ravnoteže
bazalne komponente (insulin degludeka) u serumu se postiže nakon 2-3
dana dnevne primjene lijeka Ryzodeg^(®).
Dobro poznate osobine brze resorpcije insulin asparta su očuvane u
lijeku Ryzodeg^(®). Farmakokinetički profil za insulin aspart se
pojavljuje 14 minuta nakon ubrizgavanja sa maksimalnom koncentracijom
nakon 72 minuta.
Distribucija
Afinitet insulin degludeka za serumski albumin odgovara vezivanju za
proteine plazme od >99% u humanoj plazmi. Insulin aspart pokazuje nizak
afinitet vezivanja za proteine plazme (< 10%), poput humanog insulina.
Biotransformacija
Degradacija insulin degludeka i insulin asparta je slična degradaciji
humanog insulina; svi formirani metaboliti su inaktivni.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije nakon potkožne primjene lijeka Ryzodeg^(®)
određeno je brzinom resorpcije iz potkožnog tkiva. Poluvrijeme
eliminacije bazalne komponente (insulin degludeka) u stanju ravnoteže
iznosi 25 časova nezavisno od doze.
Linearnost
Ukupna izloženost lijeku Ryzodeg^(®) se proporcionalno povećava
povećanjem doze bazalne komponente (insulin degludeka) i komponente koja
se primjenjuje uz obrok (insulin asparta) u diabetes mellitus tip 1 i 2.
Pol
Ne postoji razlika u farmakokinetičkim osobinama lijeka Ryzodeg^(®)
između polova.
Stariji pacijenti, rasna pripadnost, oštećenje bubrega i jetre
Ne postoji razlika u farmakokinetici insulin degludeka između starijih i
mlađih odraslih pacijenata, između rasa ili između zdravih subjekata i
pacijenata sa bubrežnim ili hepatičnim oštećenjem.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičke karakteristike lijeka Ryzodeg^(®) u diabetes mellitus
tip 1 su ispitivane kod djece (6-11 godina) i adolescenata (12-18
godina) bile su uporedive sa onim zapaženim kod odraslih nakon primjene
jedne doze. Ukupna izloženost i maksimalna koncentracija insulin asparta
su više kod djece nego kod odraslih, odnosno slični su za adolescente i
odrasle.
Farmakokinetičke osobine insulin degludeka kod djece i adolescenata su
bile uporedive sa onim zapaženim kod odraslih sa diabetes mellitus
tip 1. Ukupna izloženost insulin degludeku nakon jedne doze je, međutim,
veća kod djece i adolescenata nago kod odraslih sa diabetes mellitu tip
1.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu farmakoloških ispitivanja
bezbjednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza, karcinogenog
potencijala i toksičnosti na reprodukciju, ne ukazuju na bezbjednosni
rizik za humanu primjenu.
Odnos mitogenog i metaboličkog potencijala za insulin degludek je
uporediv sa humanim insulinom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Glicerol
Metakrezol
Fenol
Natrijum hlorid
Cink acetat
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Supstance dodate lijeku Ryzodeg^(®) mogu izazvati razgradnju insulin
degludeka i/ili insulin asparta.
Lijek Ryzodeg^(®) se ne smije dodavati infuzionim rastvorima.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
30 mjeseci.
Nakon prvog otvaranja, lijek se najduže smije čuvati 4 nedjelje. Ne
smije se čuvati na temperaturi iznad 30ºC. Ne čuvati u frižideru.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Prije prve upotrebe:
Lijek čuvati u frižideru (2ºC - 8ºC). Čuvati udaljeno od komore za
hlađenje.
Ne smije se zamrzavati.
Nakon prvog otvaranja ili ako se nosi kao rezervni:
Ne čuvati u frižideru. Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.
Uloške čuvati u spoljnjem pakovanju sa ciljem zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka pogledajte u odjeljku 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
3 ml rastvora u ulošku (staklo tip 1), sa klipom (halobutil) i
zatvaračem (halobutil/poliizopren) u kartonskoj kutiji.
Originalno pakovanje sadrži 5 uložaka.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Uložak (Penfill^(®)) je predviđen za upotrebu sa sistemima za
ubrizgavanje kompanije Novo Nordisk (medicinskim sredstvima za
ponovljivu primjenu koja nijesu priložena u ovom pakovanju) i
NovoFine^(®)/NovoTwist^(®) injekcionim iglama dužine do 8 mm. Mora se
strogo pridržavati detaljnih uputstava priloženih uz sistem za
ubrizgavanje.
Uložak (Penfill^(®)) je namijenjen za upotrebu isključivo od strane
jedne osobe. Uložak se ne smije ponovo puniti.
Lijek Ryzodeg^(®) se ne smije koristiti ako rastvor nije bistar i
bezbojan.
Lijek Ryzodeg^(®) koji je bio zamrznut ne smije se koristiti.
Pacijent treba da baci iglu poslije svakog ubrizgavanja.
Bilo kakav otpadni materijal treba odbaciti u skladu sa lokalnim
zahtjevima.
Za detaljna uputstva za upotrebu, pogledajte Uputstvo za pacijenta.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora,
Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Ryzodeg® Penfill®, rastvor za injekciju u ulošku, 100j./ml, uložak,
5x3ml: 2030/14/441 - 671
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Ryzodeg® Penfill®, rastvor za injekciju u ulošku, 100j./ml, uložak,
5x3ml: 28.11.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2014. godine