Rydapt uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Rydapt, 25 mg, kapsula, meka

INN: midostaurin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula, meka sadrži 25 mg midostaurina.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Jedna kapsula, meka sadrži približno 83 mg bezvodnog etanola i 415 mg
makrogolglicerol hidroksistearata.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, meka.

Blijedo narandžaste, duguljaste meke kapsule, sa crvenom utisnutom
oznakom “PKC NVR”. Dimenzije kapsule su približno 25,4 x 9,2 mm.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Rydapt je indikovan:

- za odrasle pacijente sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom
leukemijom (AML) koji su pozitivni na FLT3 mutaciju, u fazi indukcije
kao kombinovana terapija sa standardnom hemoterapijom daunorubicinom i
citarabinom, u fazi konsolidacije kao kombinovana terapija sa visokim
dozama citarabina, u fazi održavanja kao monoterapija kod pacijenata
koji su postigli kompletan terapijski odgovor (vidjeti dio 4.2);

- kao monoterapija u terapiji odraslih pacijenata sa agresivnom
sistemskom mastocitozom (ASM), sistemskom mastocitozom povezanom sa
hematološkom neoplazmom (SM-AHN) ili mastocitnom leukemijom (MCL).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Rydapt treba da uvede ljekar sa iskustvom u primjeni
onkološke terapije.

Prije započinjanja terapije midostaurinom, pacijentima sa AML-om mora
biti potvrđena FLT3 mutacija (unutrašnja uzastopna duplikacija [ITD,
engl. internal tandem duplication] ili tirozin kinazni domen [TKD])
upotrebom validiranog testa.

Doziranje

Lijek Rydapt treba uzimati peroralno dva puta dnevno u intervalima od
približno 12 sati. Kapsule treba uzimati sa hranom (vidjeti djelove 4.5
i 5.2).

Profilaktičke antiemetike treba primijeniti u skladu sa lokalnom
medicinskom praksom, prema podnošljivosti pacijenta.

AML

Preporučena doza lijeka Rydapt je 50 mg peroralno dva puta dnevno.

Lijek Rydapt se primjenjuje u intervalu od 8. do 21. dana indukcijskog i
konsolidacijskog ciklusa hemoterapije, a zatim svakog dana kao
pojedinačna terapija u fazi održavanja do pojave relapsa tokom najviše
12 ciklusa od po 28 dana, kod pacijenata sa potpunim terapijskim
odgovorom (vidjeti dio 4.1). Kod pacijenata koji primaju transplantaciju
hematopoetskim matičnim ćelijama (SCT, engl. stem cell transplant),
lijek Rydapt treba isključiti 48 sati prije pripreme za terapiju SCT.

Prilagođavanje doze kod AML

Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Rydapt kod pacijenata sa AML-om
su navedene u Tabeli 1.

Tabela 1 Preporuke za privremeni prekid doziranja, smanjenje doze ili
obustavu primjene lijeka Rydapt kod pacijenata sa AML-om

+-------------------------+-------------------------+------------------------------------------+
| Faza | Kriterijumi | Doziranje lijeka Rydapt |
+=========================+=========================+==========================================+
| Indukcija, | Plućni infiltrati | Prekinuti primjenu lijeka Rydapt tokom |
| konsolidacija i faza | 3./4. stepena | preostalog dijela ciklusa. Nastaviti |
| održavanja | | terapiju lijekom Rydapt u istoj dozi kad |
| | | se infiltrat smanji do ≤ 1. stepena. |
| +-------------------------+------------------------------------------+
| | Ostale nehematološke | Prekinuti primjenu lijeka Rydapt dok se |
| | toksičnosti | toksičnosti za koje se smatra da su bar |
| | 3./4. stepena | potencijalno povezane sa lijekom Rydapt |
| | | ne povuku do ≤ 2. stepena, a zatim |
| | | nastaviti terapiju lijekom Rydapt. |
| +-------------------------+------------------------------------------+
| | QTc interval > 470 msec | Smanjiti dozu lijeka Rydapt na 50 mg |
| | i ≤ 500 msec | jednom dnevno do završetka ciklusa. |
| | | Nastaviti primjenu lijeka Rydapt u |
| | | početnoj dozi u sljedećem ciklusu |
| | | ukoliko dođe do poboljšanja QTc |
| | | intervala do ≤ 470 msec na početku tog |
| | | ciklusa. U suprotnom, nastaviti sa |
| | | primjenom lijeka Rydapt 50 mg jednom |
| | | dnevno. |
| +-------------------------+------------------------------------------+
| | QTc interval > 500 msec | Pauzirati ili prekinuti primjenu lijeka |
| | | Rydapt do završetka ciklusa. Ukoliko |
| | | dođe do poboljšanja QTc do ≤ 470 msec |
| | | neposredno prije narednog ciklusa, |
| | | nastaviti primjenu lijeka Rydapt u |
| | | početnoj dozi. Ukoliko ne dođe do |
| | | poboljšanja QTc intervala do početka |
| | | narednog ciklusa, lijek Rydapt ne treba |
| | | primjenjivati u toku tog ciklusa. |
| | | Terapija lijekom Rydapt se može |
| | | pauzirati koliko god ciklusa je |
| | | potrebno, dok se QTc ne popravi. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------------+
| Samo faza održavanja | Neutropenija 4. stepena | Prekinuti terapiju lijekom Rydapt dok |
| | (ANC < 0,5 x 10⁹/l) | ANC ne bude ≥ 1,0 x 10⁹/l, zatim |
| | | nastaviti primjenu u dozi od 50 mg dva |
| | | puta dnevno. |
| | | |
| | | Ako neutropenija (ANC < 1,0 x 10⁹/l) |
| | | potraje > 2 nedjelje i sumnja se da je |
| | | povezana sa primjenom lijeka Rydapt, |
| | | obustaviti terapiju lijekom Rydapt. |
| +-------------------------+------------------------------------------+
| | Perzistentna toksičnost | Perzistentna toksičnost 1. ili 2. |
| | 1./2. stepena | stepena koju pacijenti smatraju |
| | | neprihvatljivom može biti povod za |
| | | prekid terapije i do 28 dana. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------------+
| ANC: apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+

ASM, SM-AHN i MCL

Preporučena početna doza lijeka Rydapt je 100 mg peroralno dva puta
dnevno.

Terapiju treba sprovoditi sve dok postoji klinička korist ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze kod ASM, SM-AHN i MCL

Preporuke koje se odnose na prilagođavanje doze lijeka Rydapt kod
pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL se nalaze u Tabeli 2.

Tabela 2 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu
primjene lijeka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN ili MCL

+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kriterijumi | Doziranje lijeka Rydapt |
+=====================================+=====================================+
| ANC < 1,0 x 10⁹/l koji se pripisuje | Prekinuti terapiju lijekom Rydapt |
| lijeku Rydapt kod pacijenata bez | do postizanja ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l, |
| MCL, ili ANC niži od 0,5 x 10⁹/l | zatim nastaviti sa dozom od 50 mg |
| koji se pripisuje lijeku Rydapt kod | dva puta dnevno i, ukoliko je |
| pacijenata s početnom vrijednošću | podnošljivost dobra, povećati na |
| ANC‑a od 0,5‑1,5 x 10⁹/l | 100 mg dva puta dnevno. |
| | |
| | Obustaviti terapiju lijekom Rydapt |
| | ukoliko nizak ANC traje > 21 dan i |
| | sumnja se da je povezan sa |
| | upotrebom lijeka Rydapt. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj trombocita niži od 50 x 10⁹/l | Prekinuti tearpiju lijekom Rydapt |
| koji se pripisuje lijeku Rydapt kod | dok broj trombocita ne bude veći od |
| pacijenata bez MCL‑a, ili broj | ili jednak 50 x 10⁹/l, zatim |
| trombocita niži od 25 x 10⁹/l koji | nastaviti terapiju lijekom Rydapt u |
| se pripisuje lijeku Rydapt kod | dozi od 50 mg dva puta dnevno i, |
| pacijenata s početnim brojem | ukoliko je podnošljivost dobra, |
| trombocita od 25‑75 x 10⁹/l | povećati na 100 mg dva puta dnevno. |
| | |
| | Obustaviti terapiju lijekom Rydapt |
| | ukoliko nizak nivo trombocita |
| | traje > 21 dan i sumnja se da je |
| | povezan sa upotrebom lijeka Rydapt. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nivo hemoglobina niži od 8 g/dl | Prekinuti terapiju lijekom Rydapt |
| koji se pripisuje lijeku Rydapt kod | dok hemoglobin ne bude veći od ili |
| pacijenata bez MCL‑a, ili po život | jednak 8 g/dl, zatim nastaviti |
| opasna anemija koja se pripisuje | terapiju lijekom Rydapt u dozi od |
| lijeku Rydapt kod pacijenata s | 50 mg dva puta dnevno i, ukoliko je |
| početnom vrijednošću hemoglobina od | podnošljivost dobra, povećati na |
| 8‑10 g/dl | 100 mg dva puta dnevno. |
| | |
| | Obustaviti terapiju lijekom Rydapt |
| | ukoliko nizak nivo hemoglobina |
| | traje > 21 dan i sumnja se da je |
| | povezan sa upotrebom lijeka Rydapt. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina i/ili povraćanje | Prekinuti terapiju lijekom Rydapt |
| 3./4. stepena uprkos primjeni | na 3 dana (6 doza), zatim nastaviti |
| optimalne antiemetičke terapije | u dozi od 50 mg dva puta dnevno i, |
| | ukoliko je podnošljivost dobra, |
| | postupno povećati na 100 mg dva |
| | puta dnevno. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ostale nehematološke toksičnosti | Prekinuti terapiju lijekom Rydapt |
| 3./4. stepena | dok se događaj ne ublaži do |
| | ≤ 2. stepena, zatim nastaviti |
| | primjenu lijeka Rydapt u dozi od |
| | 50 mg dva puta dnevno i, ukoliko je |
| | podnošljivost dobra, povećati na |
| | 100 mg dva puta dnevno. |
| | |
| | Obustaviti terapiju lijekom Rydapt |
| | dok se toksičnost ne ublaži do |
| | ≤ 2. stepena unutar 21 dana ili ako |
| | se ponovo javi teška toksičnost uz |
| | smanjenu dozu lijeka Rydapt. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ANC: apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count) |
| |
| Ozbiljnost prema opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje |
| (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE): 1 = blagi |
| simptomi; 2 = umjereni simptomi; 3 = teški simptomi; 4= simptomi opasni |
| po život. |
+---------------------------------------------------------------------------+

Propuštene doze

Ukoliko je doza propuštena, pacijent treba da uzme narednu dozu u
uobičajeno vrijeme.

Ukoliko dođe do povraćanja, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu
lijeka Rydapt, ali narednu dozu treba da uzme u uobičajeno vrijeme.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina
(vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata starosti ≥ 60 godina, lijek Rydapt
treba koristiti samo kod pacijenata koji su podobni za primanje
intenzivne indukcione hemoterapije sa odgovarajućim funkcionalnim
statusom i bez značajnih komorbiditeta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Kliničko iskustvo kod pacijenata sa
ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno, dok za pacijente u
terminalnom stadijumu bubrežnog oboljenja nema podataka (vidjeti djelove
4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
(Child-Pugh A ili B) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Izloženost midostaurinu i njegovom aktivnom metabolitu CGP62221 značajno
je niža kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre nego kod
pacijenata s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema
dovoljno podataka o efikasnosti kod pacijenata s teškim oštećenjem
funkcije jetre koji bi ukazali na to da je potrebno prilagođavanje doze.

Akutna promijelocitna leukemija

Lijek Rydapt nije ispitivan kod pacijenata koji boluju od akutne
promijelocitne leukemije, zbog čega se njegova upotreba kod ovih
pacijenata ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Lijek Rydapt ne treba koristiti u kombinaciji sa intenzivnim
pedijatrijskim protokolom hemioterapije za terapiju akutne mijeloidne
leukemije uključujući antracikline, fludarabin i citarabin zbog rizika
od prolongiranog hematološkog oporavka (kao što su prolongirana teška
neutropenija i trombocitopenija) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Način primjene

Lijek Rydapt je namijenjen za peroralnu upotrebu.

Kapsule treba progutati cijele uz čašu vode. Kapsule ne treba otvarati,
drobiti ili žvakati, kako bi se obezbijedilo adekvatno doziranje i
izbjegao neprijatan ukus sadržaja kapsule.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa jakim induktorima enzima CYP3A4, npr.
rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid,
fenitoin (vidjeti dio 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Neutropenija i infekcije

Neutropenija se javila kod pacijenata na monoterapiji lijekom Rydapt i u
kombinaciji sa hemoterapijom (vidjeti dio 4.8). Teška neutropenija (ANC
< 0,5 x 10⁹/l) je obično bila reverzibilna uz prekid terapije lijekom
Rydapt do oporavka i obustave primjene u ASM, SM-AHN i MCL
ispitivanjima. Broj leukocita (engl. White blood cell counts, WBCs)
treba redovno pratiti, posebno na početku terapije.

Kod pacijenata kod kojih se razvije neuobičajeno teška neutropenija,
terapiju lijekom Rydapt treba prekinuti dok ANC ne bude ≥ 1,0 x 10⁹/l,
kako je preporučeno u Tabelama 1 i 2. Terapiju lijekom Rydapt treba
obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvije rekurentna ili produžena
teška neutropenija, za koju se pretpostavlja da je povezana sa lijekom
Rydapt (vidjeti dio 4.2).

Svaka aktivna ozbiljna infekcija treba da bude pod kontrolom prije
početka monoterapije lijekom Rydapt. Pacijente treba pratiti u cilju
uočavanja znakova i simptoma infekcije, uključujući i sve infekcije
povezane sa uređajem, a ukoliko se postavi dijagnoza infekcije, potrebno
je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, uključujući, po potrebi, i
obustavu terapije lijekom Rydapt.

Srčana disfunkcija

Pacijenti sa simptomatskom srčanom insuficijencijom su bili isključeni
iz kliničkih studija. U ASM, SM-AHN i MCL studijama, došlo je do pojave
srčane disfunkcije, poput kongestivne srčane insuficijencije (engl.
Congestive heart failure (CHF)) (uključujući neke smrtne slučajeve) i
tranzitorna smanjenja frakcije lijeve ventrikularne ejekcije (engl. Left
ventricular ejection fraction (LVEF)). U randomizovanoj AML sudiji nije
primijećena razlika u CHF između grupa koje su primale lijek Rydapt +
hemoterapiju, odnosno placebo + hemoterapiju. Kod pacijenata izloženih
riziku, lijek Rydapt treba primjenjivati uz oprez, a pacijente treba
pažljivo pratiti uz procjenu LVEF kada je to klinički indikovano (na
početku i tokom trajanja terapije).

Kod pacijenata na terapiji midostaurinom, primijećena je povećana
učestalost produženja QTc intervala (vidjeti dio 4.8), međutim, nije
pronađeno objašnjenje u mehanizmu dejstva. Potreban je oprez kod
pacijenata sa rizikom od produženja QTc intervala (npr. usljed
istovremene upotrebe ljekova i/ili poremećaja elektrolita). Treba
razmotriti procjenu QT inervala putem EKG, ukoliko se lijek Rydapt
primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji mogu produžiti QT
interval.

Plućna toksičnost

Intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease (ILD)) i
pneumonitis, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom, su se pojavili kod
nekih pacijenata na monoterapiji lijekom Rydapt ili u kombinaciji sa
hemoterapijom. Kod pacijenata je potrebno pratiti plućne simptome koji
ukazuju na ILD ili na pneumonitis, i terapiju lijekom Rydapt treba
prekinuti kod pacijenata koji razviju plućne simptome koji ukazuju na
ILD ili na pneumonitis bez infektivne etiologije ≥ 3. stepena (NCI
CTCAE).

Embriofetalna toksičnost i dojenje

Žene koje su u drugom stanju treba obavijestiti o mogućem riziku po
fetus; žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da urade test na
trudnoću u okviru 7 dana prije započinjanja terapije lijekom Rydapt, kao
i da primjenjuju efektivnu kontracepciju tokom terapije lijekom Rydapt i
najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije.

Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija lijeka Rydapt kod
odojčadi, žene treba da prekinu dojenje tokom trajanja terapije lijekom
Rydapt i najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.6).

Pedijatrijski pacijenti

Lijek Rydapt ne treba koristiti u kombinaciji sa intenzivnim
pedijatrijskim protokolom hemioterapije za terapiju akutne mijeloidne
leukemije uključujući antracikline, fludarabin i citarabin zbog rizika
od prolongiranog hematološkog oporavka (kao što su prolongirana teška
neutropenija i trombocitopenija) (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Teško oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez prilikom razmatranja primjene midostaurina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom
bolesti bubrega, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog
toksičnosti (vidjeti dio 5.2).

Interakcije

Potreban je oprez prilikom istovremenog propisivanja midostaurina sa
ljekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4, kao što su, između ostalih,
antimikotici (npr. ketokonazol), neki antivirotici (npr. ritonavir),
makrolidni antibiotici (npr. klaritromicin) i nefazodon, jer oni mogu da
povećaju koncentraciju midostaurina u plazmi, posebno prilikom
(ponovnog) počinjanja terapije midostaurinom (vidjeti dio 4.5). Treba
razmotriti primjenu alternativnih ljekova, koji ne inhibiraju snažno
aktivnost CYP3A4. U slučajevima gdje ne postoji zadovoljavajuća
alternativa, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće toksičnosti
povezane sa midostaurinom.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži makrogolglicerol hidroksistearat, koji može izazvati
neprijatnost u želucu i dijareju.

Ovaj lijek sadrži 666 mg alkohola (etanola) u svakoj dozi od 200 mg
(maksimalna dnevna doza), što je ekvivalentno 14 vol.% etanola,
bezvodnog. Količina u dozi od 200 mg ovog lijeka je ekvivalentna 17 ml
piva ili 7 ml vina. Mala količina alkohola u ovom lijeku neće imati bilo
koje primjetne efekte. Alkohol može biti štetan za pacijente sa
problemima povezanim sa upotrebom alkohola, epilepsijom, oboljenjem
jetre ili u toku trudnoće ili dojenja.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Midostaurin podliježe obimnom hepatičkom metabolizmu, prvenstveno putem
enzima CYP3A4, koji se ili indukuju ili inhibiraju brojnim istovremeno
primijenjenim ljekovima.

Uticaj drugih ljekova na lijek Rydapt

Ljekovi ili supstance za koje se zna da utiču na aktivnost enzima
CYP3A4, mogu uticati na koncentraciju midostaurina u plazmi, a time i na
bezbjednost i/ili efikasnost lijeka Rydapt.

Snažni induktori CYP3A4

Istovremena upotreba lijeka Rydapt sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr.
karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenition, kantarion (Hypericum
perforatum) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). Snažni induktori
CYP3A4 smanjuju izloženost midostaurinu i njegovim aktivnim metabolitima
(CGP52421 i CGP62221). U studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima,
istovremena primjena snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg
dnevno) do stanja dinamičke ravnoteže uz pojedinačnu dozu od 50 mg
midostaurina, dovela je do smanjenja C_(max) midostaurina u prosjeku za
73%, odnosno do smanjenja PIK_(inf) za 96%. CGP62221 je pokazao sličan
obrazac. Srednja vrijednost PIK_(last) za CGP52421 se smanjila za 60%.

Snažni inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori mogu povećati koncentraciju midostaurina u krvi. U
studiji sprovedenoj na 36 zdravih ispitanika, istovremena primjena
snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola do stanja ravnoteže sa
pojedinačnom dozom od 50 mg midostaurina je dovelo do značajnog porasta
izloženosti midostaurinu (povećanje C_(max) 1,8 puta odnosno povećanje
PIK 10 puta) i 3,5 puta povećanje PIK_(inf) za CGP62221, dok se C_(max)
aktivnih metabolita (CGP62221 i CGP52421) smanjio za pola (vidjeti dio
5.2). U stanju dinamičke ravnoteže midostaurina (50 mg dva puta dnevno
tokom 21 dana) sa snažnim inhibitorom itrakonazolom u ravnotežnom stanju
u podgrupi pacijenata (N=7), izloženost midostaurinu u ravnotežnom
stanju (C_(min)) se povećala za 2,09 puta. C_(min) za CGP52421 se
povećala za 1,3 puta, dok nije bio primijećen značajan efekat na
izloženost za CGP62221 (vidjeti dio 4.4).

Uticaj lijeka Rydapt na druge ljekove

Supstrati CYP enzima

Kod zdravih ispitanika istovremena primjena jednostruke doze bupropiona
(supstrata CYP2B6) s ponovljenim dozama midostaurina (50 mg dva puta
dnevno u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je vrijednost PIK_(inf)
bupropiona za 48% odnosno vrijednost PIK_(last) za 49% i vrednost
C_(max) za 55% u poređenju s primjenom samo bupropiona. To ukazuje da je
midostaurin blagi induktor CYP2B6. Ljekove s uskom terapijskom širinom
koji su supstrati CYP2B6 (npr. bupropion ili efavirenz) treba koristiti
s oprezom kad se primjenjuju istovremeno s midostaurinom, a možda će
biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost.

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i njegovi aktivni metaboliti,
CGP52421 i CGP62221, su inhibitori CYP1A2 i CYP2E1 a induktori CYP1A2.
Stoga, ljekove s uskom terapijskom širinom koji su supstrati CYP1A2
(npr. tizanidin) i CYP2E1 (npr. klorzoksazon) treba koristiti s oprezom
kad se primjenjuju istovremeno s midostaurinom, a možda će biti potrebno
prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost.

Supstrati transportera

Kod zdravih ispitanika istovremena primjena jednostruke doze
rosuvastatina (supstrata BCRP‑a) s jednostrukom dozom midostaurina
(100 mg) povećala je vrijednost PIK_(inf) rosuvastatina za 37% odnosno
vrijednost PIK_(last) za 48%; vrijednost C_(max) približno je
udvostručena (2,01 puta) u poređenju s primjenom samo rosuvastatina. To
ukazuje na to da midostaurin ima blago inhibitorno dejstvo na supstrate
BCRP‑a. Ljekove s uskom terapijskom širinom koji su supstrati
transportera BCRP (npr. rosuvastatin ili atorvastatin) treba koristiti s
oprezom kad se primjenjuju istovremeno s midostaurinom, a možda će biti
potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost.

Hormonski kontraceptivi

Nije bilo klinički značajne farmakokinetičke interakcije između
ponovljenih doza midostaurina (50 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke
ravnoteže i oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i
levonorgestrel kod zdravih žena. Stoga se ne očekuje da će istovremena
primjena midostaurina narušiti pouzdanost kontraceptiva u ovoj
kombinaciji.

Interakcije sa hranom

Kod zdravih ispitanika, resorpcija midostaurina (PIK) je bila povećana u
prosjeku za 22% kada je lijek Rydapt istovremeno primjenjivan uz
standardni obrok, odnosno za 59% pri istovremenoj primjeni uz obrok sa
visokim sadržajem masti. Maksimalna koncentracija (C_(max)) se smanjila
za 20% uz standardni obrok i za 27% uz obrok sa visokim sadržajem masti
u poređenju sa primjenom natašte (vidjeti dio 5.2).

Preporučuje se upotreba lijeka Rydapt uz hranu.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu je potrebno obavijestiti da su ispitivanja
na životinjama pokazala da je midostaurin štetan za plod u razvoju.
Seksualno aktivnim ženama, u reproduktivnom periodu, se savjetuje da
urade test na trudnoću 7 dana prije započinjanja terapije lijekom
Rydapt, kao i da koriste efektivnu kontracepciju (metode koje
rezultiraju trudnoćom sa manje od 1% vjerovatnoće) tokom trajanja
terapije lijekom Rydapt i još najmanje tokom 4 mjeseca nakon prestanka
terapije lijekom Rydapt.

Trudnoća

Midostaurin može da nanese štetu fetusu kad se primijeni kod trudnica.
Ne postoje odgovarajuće i dobro kontrolisane studije na trudnicama.
Studije ispitivanja reproduktivne toksičnosti vršene na pacovima i
kunićima su pokazale da je midostaurin izazvao fetotoksičnost (vidjeti
dio 5.3). Terapija lijekom Rydapt se ne preporučuje u toku trudnoće ili
kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Trudnice treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se midostaurin ili njegovi aktivni metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni podaci iz ispitivanja na
životinjama su pokazali da midostaurin i njegovi aktivni metaboliti
prelaze u mlijeko pacova u laktaciji. Dojenje treba obustaviti tokom
trajanja terapije lijekom Rydapt i tokom najmanje 4 mjeseca nakon
prestanka terapije.

Plodnost

Nema podataka o uticaju lijeka Rydapt na plodnost kod ljudi. Ispitivanja
midostaurina na životinjama su pokazala smanjenu plodnost (vidjeti dio
5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Rydapt ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Kod pacijenata na terapiji lijekom Rydapt su
prijavljeni omaglica i vrtoglavica, što treba uzeti u obzir prilikom
procjene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom ili mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

AML

Procjena bezbjednosti lijeka Rydapt (50 mg dva puta dnevno) kod
pacijenata sa novodijagnostikovanim AML-om sa FLT3 mutacijom je
zasnovana na randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom
ispitivanju faze III sprovedenom na 717 pacijenata. Medijana ukupnog
trajanja izloženosti je bila 42 dana (raspon od 2 do 576 dana) za
pacijente u grupi koja je primala lijek Rydapt uz standardnu
hemoterapiju, u odnosu na 34 dana (raspon od 1 do 465 dana) za pacijente
u grupi koja je primala placebo uz standardnu hemoterapiju. Za 205
pacijenata (120 u grupi na lijeku Rydapt, odnosno 85 u placebo grupi),
koji su ušli u fazu održavanja, medijana trajanja izloženosti u fazi
održavanja je bila 11 mjeseci za obje grupe (16 do 520 dana za pacijente
u Rydapt grupi i 22 do 381 dan u placebo grupi).

Najčešće neželjene reakcije u grupi pacijenata koja je primala lijek
Rydapt, bile su febrilna neutropenija (83,4%), mučnina (83,4%),
eksfolijativni dermatitis (61,6%), povraćanje (60,7%), glavobolja
(45,9%), petehije (35,8%) i pireksija (34,5%). Najčešće neželjene
reakcije 3/4. stepena su bile febrilna neutropenija (83,5%), limfopenija
(20,0%), infekcija povezana sa uređajem (15,7%), eksfolijativni
dermatitis (13,6%), hiperglikemija (7,0%) i mučnina (5,8%). Najčešće
izmijenjene vrijednosti laboratorijskih rezultata su bile smanjena
vrijednost hemoglobina (97,3%), smanjena vrijednost ANC (86,7%),
povećana vrijednost ALT (84,2%), povećana vrijednost AST (73,9%) i
hipokalijemija (61,7%). Najčešće izmijenjene vrijednosti laboratorijskih
rezultata 3/4. stepena su bile smanjena vrijednost ANC (85,8%), smanjena
vrijednost hemoglobina (78,5%), povećana vrijednost ALT (19,4%) i
hipokalijemija (13,9%).

Ozbiljne neželjene reakcije su se sa sličnom učestalošću javile kod
pacijenata u grupi koja je primala lijek Rydapt, u odnosu na grupu koja
je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija u obje grupe je bila
febrilna neutropenija (16%).

Do obustave terapije zbog bilo koje neželjene reakcije je došlo kod 3,1%
pacijenata koji su primali lijek Rydapt, u odnosu na 1,3% u grupi koja
je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija 3./4. stepena, koja je
dovela do obustave terapije lijekom Rydapt je bila eksfolijativni
dermatitis (1,2%).

Bezbjednosni profil tokom faze odražavanja

Iako se u Tabeli 3 nalaze podaci o incidenci neželjenih reakcija tokom
cjelokupnog trajanja studije, kada je faza održavanja (monoterapija
lijekom Rydapt ili placebo) posebno procjenjivana, primijećena je
razlika u vrsti i težini neželjenih reakcija. Ukupna incidenca
neželjenih reakcija tokom faze održavanja je bila generalno niža, nego
tokom faze indukcije i konsolidacije. Incidence neželjenih reakcija bile
su, međutim, više u grupi koja je primala lijek Rydapt, nego u grupi
koja je primala placebo tokom faze održavanja. Neželjene reakcije koje
su se češće javljale u grupi koja je primala midostaurin, u odnosu na
onu koja je primala placebo u toku faze održavanja su uključivale:
mučninu (46,4% u odnosu na 17,9%), hiperglikemiju (20,2% u odnosu na
12,5%), povraćanje (19% u odnosu na 5,4%) i produženje QT intervala
(11,9% u odnosu na 5,4%).

Većina hematoloških abnormalnosti je zabilježena tokom faze indukcije i
konsolidacije, kada su pacijenti primali lijek Rydapt ili placebo u
kombinaciji sa hemoterapijom. Najčešće hematološke neželjene reakcije
3./4. stepena, prijavljene kod pacijenata tokom faza održavanja lijekom
Rydapt su bile smanjenje ANC (20,8% u odnosu na 18,8%) i leukopenija
(7,5% u odnosu na 5,9%).

Neželjene reakcije prijavljene tokom faze održavanja, dovele su do
obustave terapije kod 1,2% pacijenata u grupi koja je primala lijek
Rydapt i nijednog pacijenta u grupi koja je primala placebo.

ASM, SM-AHN i MCL

Bezbjednost monoterapije lijekom Rydapt (100 mg dva puta dnevno) kod
pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL je procijenjena kod 142 pacijenta u dva
multicentrična otvorena ispitivanja sa jednom podgrupom. Medijana
trajanja izloženosti lijeku Rydapt je bila 11,4 mjeseci (raspon od 0 do
81 mjeseci).

Najčešće neželjene reakcije su bile mučnina (82%), povraćanje (68%),
dijareja (51%), periferni edem (35%) i umor (31%). Najčešće neželjene
reakcije 3/4. stepena su bile zamor (8,5%), sepsa (7,7%), pneumonija
(7%), febrilna neutropenija (7%) i dijareja (6,3%). Najčešće
nehematološke laboratorijske abnormalnosti su bile hiperglikemija
(93,7%), povišen ukupni bilirubin (40,1%), povišena lipaza (39,4%),
povišena (AST) aspartat aminotransferaza (33,8%), povišena (ALT) alanin
aminotransferaza (33,1%), dok su najčešće hematološke laboratorijske
abnormalnosti bile sniženi apsolutni broj limfocita (73,2%) i snižen ANC
(58,5%). Najčešće laboratorijske abnormalnosti 3/4. stepena su bile
snižen apsolutni broj limfocita (45,8%) i snižen ANC (26,8%),
hiperglikemija (19%) i povišena vrijednost lipaze (17,6%).

Do promjene doze (prekid ili prilagođavanje), usljed neželjenih reakcija
je došlo kod 31% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele
do promjene doze (incidenca ≥ 5%) su bile mučnina i povraćanje.

Neželjene reakcije koje su dovele do obustave terapije javile su se kod
9,2% pacijenata. Najčešće (incidenca ≥ 1%) su bile febrilna
neutropenija, mučnina, povraćanje i pleuralni izliv.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema
organa. Unutar svake klase organskog sistema neželjena dejstva su
poređana po učestalosti, počevši od najučestalijih, prema konvenciji
(CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno
(≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko
(<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
prikazane redosljedom po opadajućoj ozbiljnosti.

AML

U Tabeli 3 je prikazana kategorija učestalosti neželjenih reakcija
zabilježenih u ispitivanju faze III kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim AML-om sa FLT3 mutacijom i u periodu nakon
stavljanja lijeka u promet.

Tabela 3 Neželjene reakcije primijećene kod AML

+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neželjena reakcija | Svi stepeni | 3/4. stepen | Kategorija |
| | | | učestalosti |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Rydapt + hemo | Rydapt + hemo | |
| | | | |
| | n=229¹ | n=345¹ | |
| | | | |
| | % | % | |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcija povezana sa uređajem | 24 | 15,7 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcija gornjeg dijela disajnog | 5,2 | 0,6 | Često |
| puta | | | |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neutropenijska sepsa | 0,9 | 3,5 | Povremeno |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Febrilna neutropenija | 83,4 | 83,5 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Petehije | 35,8 | 1,2 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Limfopenija | 16,6 | 20 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost | 15,7 | 0,6 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperurikemija | 8,3 | 0,6 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nesanica | 12,2 | 0 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja | 45,9 | 2,6 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sinkopa | 5,2 | 4,6 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tremor | 3,9 | 0 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Edem očnih kapaka | 3,1 | 0 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srčani poremećaji |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipotenzija | 14,4 | 5,5 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sinusna tahikardija | 9,6 | 1,2 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipertenzija | 7,9 | 2,3 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Perikardijalni izliv | 3,5 | 0,6 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | 27,5 | 2,6 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u larinksu | 11,8 | 0,6 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Intersticijalna bolest | 11,4 | 4,9 | Veoma često |
| pluća/Pneumonitis² | | | |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispneja | 10,9 | 5,5 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pleuralni izliv | 5,7 | 0,9 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nazofaringitis | 8,7 | 0 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sindrom akutnog respiratornog | 2,2 | 2,3 | Često |
| distresa | | | |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | 83,4 | 5,8 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | 60,7 | 2,9 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stomatitis | 21,8 | 3,5 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u gornjem dijelu abdomena | 16,6 | 0 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hemoroidi | 15,3 | 1,4 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anorektalna nelagodnost | 7 | 0,9 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nelagodnost u abdomenu | 3,5 | 0 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Eksfolijativni dermatitis | 61,6 | 13,6 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperhidroza | 14,4 | 0 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Suva kože | 7 | 0 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Keratitis | 6,6 | 0,3 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Akutna febrilna neutrofilna | - | - | Nepoznato |
| dermatoza³ | | | |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u leđima | 21,8 | 1,4 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Artralgija | 14 | 0,3 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u kostima | 9,6 | 1,4 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u ekstremitetu | 9,6 | 1,4 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u vratu | 7,9 | 0,6 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | 34,5 | 3,2 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tromboza povezana s kateterom | 3,5 | 2 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Analize |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Snižen hemoglobin* | 97,3 | 78,5 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Snižen ANC* | 86,7 | 85,8 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišen ALT* | 84,2 | 19,4 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišen AST* | 73,9 | 6,4 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipokalijemija* | 61,7 | 13,9 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperglikemija | 20,1 | 7 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipernatrijemija* | 20 | 1,2 | Veoma često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Produženi QT interval na | 19,7 | 5,8 | Veoma često |
| elektrokardiogramu³ | | | |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Produženo aktivirano parcijalno | 12,7 | 2,6 | Veoma često |
| tromboplastinsko vrijeme | | | |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperkalcijemija* | 6,7 | 0,6 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje tjelesne mase | 6,6 | 0,6 | Često |
+-----------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹Za istraživačke centre u Sjevernoj Americi, svi stepeni su bili prikupljeni za 13 prethodno |
| određenih neželjenih događaja. Za sve druge neželjene događaje prikupljeni su samo oni 3. i |
| 4. stepena. Zato je sažetak neželjenih događaja svih stepena naveden samo za pacijente u |
| istraživačkim centrima izvan Sjeverne Amerike, dok je za 3. i 4. stepen napravljen sažetak za |
| sve pacijente u svim centrima. |
| |
| ²Ovo neželjeno dejstvo je uključeno nakon njegovog identifikovanja u periodu nakon stavljanja |
| lijeka u promet. Intersticijalna bolest pluća uočena je u periodu nakon stavljanja lijeka Rydapt |
| u promet, a na osnovu spontanih prijava i slučajeva iz literature. Nijedan slučaj |
| intersticijalne bolesti pluća nije prijavljen u ispitivanju faze III. |
| |
| ³Ova neželjena dejstva su uključena nakon njihovog identifikovanja u periodu nakon stavljanja |
| lijeka u promet. |
| |
| * Učestalost je zasnovana na laboratorijskim vrijednostima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+

ASM, SM-AHN i MCL

Tabela 4 prikazuje učestalost neželjenih reakcija na osnovu zbirnih
podataka iz dvije kliničke studije kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL.

Tabela 4 Neželjene reakcije primijećene kod ASM, SM-AHN i MCL

+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neželjena reakcija | Rydapt (100 mg dva puta dnevno) | Kategorija |
| | | učestalosti |
| | N=142 | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Svi stepeni | 3./4. stepen | |
| | | | |
| | % | % | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcija urinarnog sistema | 13 | 2,8 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcija gornjeg dijela | 11 | 1,4 | Veoma često |
| disajnog puta | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pneumonija | 8,5 | 7,0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sepsa | 7,7 | 7,7 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bronhitis | 5,6 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Oralni herpes | 4,9 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Cistitis | 4,2 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sinuzitis | 4,2 | 0,7 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Erizipel | 3,5 | 1,4 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Herpes zoster | 3,5 | 0,7 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Febrilna neutropenija | 7,7 | 7,0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preosjetljivost | 2,1 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anafilaktički šok | 0,7 | 0,7 | Povremeno |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Glavobolja | 26 | 1,4 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrtoglavica | 13 | 0 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaj pažnje | 7 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tremor | 6,3 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrtoglavica | 4,9 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hipotenzija | 9,2 | 2,1 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematom | 6,3 | 0,7 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispnea | 18 | 5,6 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kašalj | 16 | 0,7 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pleuralni izliv | 13 | 4,2 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Epistaksa | 12 | 2,8 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Orofaringealni bol | 4,2 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Intersticijalna bolest | 2,1 | 0 | Često |
| pluća/Pneumonitis¹ | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji digestivnog sistema |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | 82 | 5,6 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | 68 | 5,6 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | 51 | 6,3 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | 29 | 0,7 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dispepsija | 5,6 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalno | 4,2 | 3,5 | Često |
| krvarenje | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Periferni edem | 35 | 3,5 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Umor | 31 | 8,5 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pireksija | 27 | 4,2 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Astenija | 4,9 | 0,7 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Drhtavica | 4,9 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Edem | 4,2 | 0,7 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperglikemija (na | 93,7 | 19,0 | Veoma često |
| natašte)* | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Snižen apsolutni broj | 73,2 | 45,8 | Veoma često |
| limfocita* | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Snižen ANC* | 58,5 | 26,8 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišen ukupni bilirubin* | 40,1 | 4,9 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišena lipaza* | 39,4 | 17,6 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišen AST* | 33,8 | 2,8 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišen ALT* | 33,1 | 3,5 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povišena amilaza* | 20,4 | 7,0 | Veoma često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Produženi QT interval na | 10,6 | 0,7 | Veoma često |
| elektrokardiogramu¹ | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povećanje tjelesne mase | 5,6 | 2,8 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kontuzija | 6,3 | 0 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pad | 4,2 | 0,7 | Često |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Učestalost je zasnovana na laboratorijskim vrijednostima. |
| |
| ¹ Ova neželjena dejstva su uključena nakon njihovog identifikovanja u periodu nakon |
| stavljanja lijeka u promet. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina, povraćanje i dijareja su primijećeni kod pacijenata sa AML,
ASM, SM-AHN i MCL. Kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL, ovi događaji su
doveli do promjene doze ili prekida terapije kod 26 %, odnosno do
obustave terapije kod 4,2 % pacijenata. Do većine neželjenih događaja je
došlo tokom prvih 6 mjeseci trajanja terapije i liječeni su suportivnim
profilaktičkim ljekovima.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Prijavljeno iskustvo sa predoziranjem kod ljudi je veoma ograničeno.
Pojedinačne doze od 600 mg su primjenjivane sa prihvatljivom akutnom
podnošljivošću. Primijećene neželjene reakcije su bile dijareja, bol u
abdomenu i povraćanje.

Nema poznatog specifičnog antidota za midostaurin. U slučaju
predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i
simptoma neželjenih reakcija, uz započinjanje odgovarajuće simptomatske
suportivne terapije.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX10

Mehanizam dejstva

Midostaurin inhibira više receptorskih tirozin kinaza, uključujući FLT3
i KIT kinazu. Midostaurin inhibira signaliziranje FLT3 receptora i
indukuje zastoj ćelijskog ciklusa i apoptozu u leukemijskim ćelijama
koje eksprimiraju FLT3 ITD ili TKD mutirane receptore ili prekomjerno
eksprimiraju FLT3 receptore divljeg tipa. In vitro podaci ukazuju na to
da midostaurin inhibira KIT receptore s mutacijom D816V pri nivoima
izloženosti koje se postižu kod pacijenata (prosječna postignuta
izloženost viša od IC₅₀). In vitro podaci ukazuju na to da se KIT
receptori divljeg tipa inhibiraju u mnogo manjoj mjeri pri tim
koncentracijama (prosječna postignuta izloženost niža od IC₅₀).
Midostaurin interferira s aberantnim signaliziranjem posredovanim KIT
D816V i inhibira proliferaciju mastocita, preživljavanje i oslobađanje
histamina.

Pored toga, midostaurin inhibira nekoliko drugih receptorskih tirozin
kinaza kao što su PDGFR (receptor fibroblastnih faktora rasta porijeklom
iz trombocita) ili VEGFR2 (receptor vaskularnog endotelnog faktora
rasta 2), kao i članove grupe serin/treonin kinaza PKC (protein kinaza
C). Midostaurin se veže za katalitički domen tih kinaza i inhibira
mitogenu signalizaciju odgovarajućih faktora rasta u ćelijama, što
dovodi do zaustavljanja rasta.

Midostaurin u kombinaciji sa hemoterapijskim ljekovima (citarabin,
doksorubicin, idarubicin i daunorubicin) ima za posljedicu sinergističku
inhibiciju rasta u AML ćelijskim linijama koje eksprimiraju FLT3‑ITD.

Farmakodinamički efekti

Utvrđena su dva glavna metabolita u mišjim modelima i kod ljudi, tj.
CGP62221 i CGP52421. U testovima proliferacije sa ćelijama koje
eksprimiraju FLT3‑ITD, CGP62221 je pokazao sličnu potentnost u poređenju
sa polaznom supstancom, međutim, CGP52421 je bio otprilike 10 puta manje
potentan.

Elektrofiziologija srca

Posebno ispitivanje QT intervala kod 192 zdrava ispitanika sa dozom
midostaurina od 75 mg dva puta dnevno i CGP62221 nije otkrilo klinički
značajno produženje QT intervala, ali ispitivanje nije trajalo dovoljno
dugo da bi se procijenili efekti dugodjelujućeg metabolita CGP52421 na
produženje QTc intervala. Stoga se promjena QTcF‑a od početne
vrijednosti sa koncentracijama midostaurina i oba metabolita dalje
istraživala u ispitivanju faze II kod 116 pacijenata sa ASM‑om,
SM‑AHN‑om ili MCL‑om. Pri medijani maksimalnih C_(min) koncentracija pri
dozi od 100 mg dva puta na dan, ni midostaurin, ni CGP62221, ni CGP52421
nijesu pokazali potencijal uzrokovanja klinički značajnog produženja
QTcF‑a, budući da su gornje granice predviđene promjene pri tim nivoima
koncentracije bile manje od 10 msec (5,8; 2,4, odnosno 4,0 msec). Kod
populacije s ASM‑om, SM‑AHN‑om i MCL‑om, 25,4% pacijenata imalo je barem
jedno mjerenje EKG‑om na kojem je QTcF bio veći od 450 ms, a u 4,7% bio
je veći od 480 ms.

Klinička efikasnost i bezbjednost

AML

Efikasnost i bezbjednost midostaurina u kombinaciji sa standardnom
hemoterapijom u poređenju sa placebom u kombinaciji sa standardnom
hemoterapijom te kao monoterapija u fazi održavanja istraživane su na
717 pacijenata (od 18 do 60 godina) u randomizovanom, dvostruko slijepom
ispitivanju faze III. Pacijenti sa novodijagnostikovanom AML‑om sa FLT3
mutacijom utvrđenom kliničkim testom bili su randomizovani (1:1) za
dobijanje midostaurina 50 mg dva puta na dan (n=360) ili placeba (n=357)
u kombinaciji sa standardnom indukcijom daunorubicinom (60 mg/m² na dan
od 1.‑3. dana)/citarabinom (200 mg/m² na dan od 1.‑7. dana) i
konsolidacijom visokom dozom citarabina (3 g/m² svakih 12 sati i to 1.,
3. i 5. dana), nakon čega slijedi kontinuirano liječenje midostaurinom
ili placebom prema prvobitno određenoj terapiji u trajanju do
12 dodatnih ciklusa (28 dana/ciklus). Iako je ispitivanje uključivalo
pacijente sa različitim citogenetskim abnormalnostima povezanim sa
AML‑om, bili su isključeni pacijenti sa akutnom promijelocitnom
leukemijom (M3) ili AML‑om povezanom sa terapijom. Pacijenti su bili
stratifikovani prema statusu FLT3 mutacije: TKD, ITD sa odnosom alela
< 0,7, i ITD sa odnosom alela ≥ 0,7.

Dvije terapijske grupe su bile generalno uravnotežene s obzirom na
početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti. Medijana
starosti pacijenata bila je 47 godina (raspon: 18 do 60 godina), većina
pacijenata je imala funkcionalni status po ECOG‑u od 0 ili 1 (88,3%) i
većina pacijenata je imala de novo AML (95%). Od pacijenata za koje su
prijavljeni podaci o rasi, 88,1% bili su bijele rase. Većina pacijenata
(77,4%) imala je FLT3‑ITD mutacije, većina njih (47,6%) sa niskim
odnosom alela (< 0,7), a 22,6% pacijenata imalo je FLT3‑TKD mutacije.
Četrdeset i osam posto su bili muškarci u grupi koja je primala
midostaurin, a 41% u placebo grupi.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih
matičnih ćelija (SCT) prestali su da primaju ispitivanu terapiju prije
početka režima kondicioniranja za SCT. Ukupna stopa SCT‑a bila je 59,4%
(214/360) pacijenata u grupi koja je primala midostaurin plus standardnu
hemoterapiju u poređenju sa 55,2% (197/357) u grupi koja je primala
placebo plus standardnu hemoterapiju. Svi su pacijenti bili praćeni radi
utvrđivanja preživljavanja.

Primarni ishod ispitivanja bilo je ukupno preživljavanje (OS, engl.
overall survival), mjereno od datuma randomizacije do smrti od bilo kog
uzroka. Primarna analiza sprovedena je nakon najmanjeg praćenja od
otprilike 3,5 godine nakon randomizacije posljednjeg pacijenta.
Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS‑a sa
smanjenjem rizika od smrti za 23% za midostaurin u kombinaciji sa
standardnom hemoterapijom u odnosu na placebo u kombinaciji sa
standardnom hemoterapijom (vidjeti Tabelu 6 i Sliku 1).

Slika 1 Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje, necenzurirana
za SCT

Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja, %

Glavni sekundarni ishod je bilo preživljavanje bez događaja (EFS, engl.
event‑free survival; događaj EFS‑a koji se definiše kao neuspjeh
postizanja potpune remisije (CR, engl. complete remission) u roku od
60 dana od početka terapije prema planu ispitivanja, ili relaps, ili
smrt bilo kog uzroka). EFS je pokazao statistički značajno poboljšanje u
grupi koja je primala midostaurin u kombinaciji sa standardnom
hemoterapijom u odnosu na placebo u kombinaciji sa standardnom
hemoterapijom (HR: 0,78 [95% CI, 0,66 do 0,93] p = 0,0024) te medijana
EFS‑a od 8,2 mjeseca, odnosno 3,0 mjeseca; vidjeti Tabelu 5.

Tabela 5 Efikasnost midostaurina kod AML-a

+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Parametar efikasnosti | Midostaurin | Placebo | HR^(*) | P-vrijednost^(¥) |
| | | | | |
| | n=360 | n=357 | (95% CI) | |
+===============================+===================+===================+===================+===================+
| Ukupno preživljavanje (OS)¹ | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana OS‑a u mjesecima | 74,7 (31,5; NP) | 25,6 (18,6; 42,9) | 0,77 (0,63; 0,95) | 0,0078 |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kaplan-Meier-ova procjena | 0,51 (0,45; 0,56) | 0,43 (0,38; 0,49) | | |
| nakon 5 godina (95% CI) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez događaja | | | | |
| (EFS)² | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana EFS‑a u mjesecima, | 8,2 (5,4; 10,7) | 3,0 (1,9; 5,9) | 0,78 (0,66; 0,93) | 0,0024 |
| s obzirom na CR‑e u okviru | | | | |
| 60 dana od početka | | | | |
| liječenja (95% CI) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana EFS‑a u mjesecima, | 10,2 (8,1; 13,9) | 5,6 (2,9; 6,7) | 0,73 (0,61; 0,87) | 0,0001 |
| s obzirom na CR‑e bilo kad | | | | |
| tokom indukcije (95% CI) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez bolesti | | | | |
| (DFS, engl. Disease Free | | | | |
| Survival) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana DFS‑a u mjesecima | 26,7 (19,4; NP) | 15,5 (11,3; 23,5) | 0,71 (0,55; 0,92) | 0,0051 |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potpuna remisija (CR) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| U okviru 60 dana od početka | 212 (58,9) | 191 (53,5) | NP | 0,073^(§) |
| liječenja (%) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bilo kad tokom indukcije | 234 (65,0) | 207 (58,0) | NP | 0,027^(§) |
| (%) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kumulativna incidencija | | | | |
| relapsa (engl. Cumulative | | | | |
| Incidence of Relapse, CIR) | | | | |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (95% CI) | NP (25,7; NP) | 17,6 (12,7; 46,3) | 0,68 (0,52; 0,89) | 0,0023 |
+-------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ¹Primarni ishod; ²Glavni sekundarni ishod; NP: nije procijenjeno |
| |
| ^(*)Odnos rizika (HR, engl. hazard ratio) procijenjen pomoću Cox-ovog regresijskog modela stratifikovanog |
| prema randomizovanom faktoru FLT3 mutacije. |
| |
| ^(¥)1‑strana p‑vrijednost izračunata koristeći log‑rank test stratifikovan prema randomizovanom faktoru FLT3 |
| mutacije. |
| |
| ^(§)Nije značajno |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Postojao je trend u korist midostaurina za stopu CR‑a do 60. dana za
grupu koja je primala midostaurin (58,9% u poređenju sa 53,5%;
p = 0,073) koji se nastavio kada se uzmu u obzir svi CR‑i tokom
indukcije (65,0% u odnosu na 58,0%; p = 0,027). Uz to, kod pacijenata
koji su postigli potpunu remisiju tokom indukcije, kumulativna incidenca
relapsa u 12. mjesecu bila je 26% u grupi koja je primala midostaurin u
poređenju sa 41% u placebo grupi.

Analize osjetljivosti za OS i EFS, kada su bile cenzurisane u vrijeme
SCT‑a, takođe su podržavale kliničku korist midostaurina u kombinaciji
sa standardnom hemoterapijom u odnosu na placebo.

Rezultati za OS prema statusu SCT‑a prikazani su na Slici 2. Za EFS,
kada se u obzir uzmu potpune remisije u okviru 60 dana od početka
ispitivane terapije, HR je bio 0,602 (95% CI: 0,372; 0,974) za pacijente
sa SCT‑om i 0,827 (95% CI: 0,689; 0,993) za pacijente bez SCT‑a, u
prilog midostaurinu.

Slika 2 Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema statusu
SCT-a kod AML-a

Vjerovatnoća preživljavanja (%)

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Br. pacijenata još uvek pod rizikom

MIDOSTAURIN – SCT

PLACEBO – SCT

MIDOSTAURIN – bez SCT

PLACEBO – bez SCT

Pacijenti

214

197

146

160

Događaj

100

105

71

81

Medijana
preživljenja

(mjeseci)

74,7

35,9

31,7

14,7

95%

37,3

22,6

16,9

10,0

CI

NP

NP

NP

36,9

1: MIDOSTAURIN – SCT

2: PLACEBO – SCT

3: MIDOSTAURIN – bez SCT

4: PLACEBO – bez SCT

Cenzurirano

HR (95% CI) – SCT

HR (95% CI) – bez SCT

0,780 (0,593; 1,026)

0,798 (0,580; 1,098)

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Br. pacijenata još uvijek pod rizikom

--- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- --- ---
1 214 207 178 154 137 122 117 112 84 76 50 33 12 1 0

2 197 184 151 118 105 97 93 90 67 58 42 28 12 1 0

3 146 107 91 80 71 67 64 62 49 44 27 17 10 0

4 160 100 70 61 58 55 55 51 43 37 29 17 8 0
--- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ---- --- ---

U analizi podgrupa nije bila zapažena vidljiva korist za OS kod žena,
međutim, terapijska korist zapažena je kod žena u pogledu svih mjera
sekundarnog ishoda efikasnosti (vidjeti Tabelu 6).

Tabela 6 Pregled OS-a, EFS-a, CR-a, DFS-a i CIR-a prema polu kod AML-a

+------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Ishod | Ukupno | Muškarci | Žene |
| | | | |
| | 95% CI | 95% CI | 95% CI |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS (HR) | 0,774 | 0,533 | 1,007 |
| | | | |
| | (0,629; 0,953) | (0,392; 0,725) | (0,757; 1,338) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| EFS (indukcija CR‑a) | 0,728 | 0,660 | 0,825 |
| (HR) | | | |
| | (0,613; 0,866) | (0,506; 0,861) | (0,656; 1,037) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Indukcija CR‑a (OR) | 0,743* | 0,675* | 0,824* |
| | | | |
| | (0,550; 1,005) | (0,425; 1,072) | (0,552; 1,230) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| DFS (indukcija CR‑a) | 0,663 | 0,594 | 0,778 |
| (HR) | | | |
| | (0,516; 0,853) | (0,408; 0,865) | (0,554; 1,093) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CIR (Indukcija CR‑a) | 0,676 | 0,662 | 0,742 |
| (HR) | | | |
| | (0,515; 0,888) | (0,436; 1,006) | (0,516; 1,069) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *Odnos izgleda izračunat kao (bez potpune remisije uz liječenje/potpuna remisija uz |
| liječenje)/(bez potpune remisije uz placebo/potpuna remisija uz placebo) |
| |
| HR= odnos rizika; OR=odnos izgleda |
+---------------------------------------------------------------------------------------+

Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata > 60 ‑70 godina procjenjivane su
u ispitivanju kao dio faze II sa jednom grupom koje su pokrenuli
istraživači u svrhu ispitivanja midostaurina u kombinaciji sa
intenzivnom indukcijom i konsolidacijom, uključujući alogeni SCT, kao i
u monoterapiji održavanja kod pacijenata sa FLT3‑ITD-mutiranim AML‑om.
Na osnovu finalne analize, stopa EFS‑a nakon 2. godine (primarni ishod)
bila je 34% (95% CI: 27; 44), a medijana OS‑a bila je 22,7 mjeseci kod
pacijenata starijih od 60 godina (128 od 440 pacijenata).

ASM, SM‑AHN i MCL

Efikasnost midostaurina kod pacijenata s ASM‑om, SM‑AHN‑om i MCL‑om,
koji se grupno nazivaju uznapredovala sistemska mastocitoza (SM),
ocijenjena je u dva otvorena multicentrična ispitivanja sa po jednom
grupom (ukupno 142 pacijenata).

Ključno ispitivanje bilo je multicentrično ispitivanje faze II sa jednom
grupom kod 116 pacijenata sa uznapredovalim SM‑om (ispitivanje
CPKC412D2201). Midostaurin se primjenjivao oralno u dozi od 100 mg dva
puta na dan do progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti. Od
116 uključenih pacijenata, 89 se smatralo prikladnim za procjenu
odgovora i sačinjavalo je populaciju za utvrđivanje primarne
efikasnosti. Od toga, 73 pacijenta je imalo ASM (57 s AHN‑om), a
16 pacijenata je imalo MCL (6 s AHN‑om). Medijana starosti u populaciji
za utvrđivanje primarne efikasnosti bila je 64 godine, pri čemu je
otprilike polovina pacijenata imala ≥ 65 godina. Otprilike jedna trećina
(36%) primila je prethodnu antineoplastičnu terapiju za ASM, SM‑AHN ili
MCL. U populaciji za utvrđivanje primarne efikasnosti je 65% pacijenata
imalo > 1 mjerljivi C nalaz na početku (trombocitopenija,
hipoalbuminemija, anemija, povišen ukupni bilirubin, anemija zavisna od
transfuzije, gubitak tjelesne mase, neutropenija, povišen ALT ili
povišen AST). KIT D816V mutacija detektovana je kod 82% pacijenata.

Primarni ishod je bila je ukupna stopa odgovora (engl. overall response
rate, ORR). Stope odgovora bile su procijenjene na osnovu modifikovanih
kriterijuma Valent-a i Cheson-a, a odgovore je procijenio upravni odbor
za ispitivanje. Sekundarni ishodi su uključivali trajanje odgovora,
vrijeme do odgovora, te ukupno preživljavanje. Odgovori na midostaurin
prikazani su u Tabeli 7. Primijećena je aktivnost bez obzira na broj
prethodnih terapija i prisutnost ili odsutnost AHN‑a. Potvrđeni odgovori
bili su primijećeni i kod pacijenata pozitivnih na KIT D816V mutaciju
(ORR=63%) i kod onih sa KIT D816V mutacijom divljeg ili nepoznatog tipa
(ORR=43,8%). Međutim, medijana preživljavanja za KIT D816V pozitivne
pacijente je bila duža, tj. 33,9 mjeseci (95% CI: 20,7; 42), nego za
pacijente sa KIT D816V mutacijom divljeg ili nepoznatog tipa, tj.
10 mjeseci (95% CI: 6,9; 17,4). Četrdeset šest posto pacijenata imalo je
smanjenje u infiltraciji kostne srži za više od 50%, a 58% imalo je
sniženje nvoa serumske triptaze za više od 50%. Volumen slezine se
smanjio za ≥ 10% kod 68,9% pacijenata sa najmanje 1 procjenom nakon
početka (26,7% pacijenata imalo je smanjenje ≥ 35%, koje je u korelaciji
sa smanjenjem od 50% utvrđenim palpacijom).

Medijana vremena do odgovora bila je 0,3 mjeseca (raspon: 0,1 do
3,7 mjeseci). Medijana trajanja praćenja bila je 43 mjeseca.

Tabela 7 Efikasnost midostaurina kod ASM-a, SM-AHN-a i MCL-a: populacija
za utvrđivanje primarne efikasnosti

+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Svi | ASM | SM‑AHN | MCL |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | N=89 | N=16 | N=57 | N=16 |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Primarni ishod | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupni odgovor, n | 53 (59,6) | 12 (75,0) | 33 (57,9) | 8 (50,0) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (95% CI) | (48,6; 69,8) | (47,6; 92,7) | (44,1; 70,9) | (24,7; 75,3) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veliki odgovor, | 40 (44,9) | 10 (62,5) | 23 (40,4) | 7 (43,8) |
| n (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Djelimični | 13 (14,6) | 2 (12,5) | 10 (17,5) | 1 (6,3) |
| odgovor, n (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stabilna bolest, | 11 (12,4) | 1 (6,3) | 7 (12,3) | 3 (18,8) |
| n (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Progresivna | 10 (11,2) | 1 (6,3) | 6 (10,5) | 3 (18,8) |
| bolest, n (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sekundarni ishodi | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana trajanja | 18,6 (9,9; 34,7) | 36,8 (5,5; NP) | 10,7 (7,4; 22,8) | NO (3,6; NP) |
| odgovora, mjeseci | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana ukupnog | 26,8 (17,6; 34,7) | 51,1 (28,7; NP) | 20,7 (16,3; 33,9) | 9,4 (7,5; NP) |
| preživljavanja, | | | | |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kaplan‑Meier-ove | 26,1 (14,6; 39,2) | 34,8 (1,7; 76,2) | 19,9 (8,6; 34,5) | 33,7 (12,3; 56,8) |
| procjene u 5. | | | | |
| godini (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| NP: nije procijenjen, NO: nije ostvaren |
| |
| Za pacijente koji su primali antineoplastičnu terapiju van ispitivanja smatra se da su |
| progredirali u vrijeme uvođenja nove terapije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+

Iako je ispitivanje bilo oblikovano tako da se procijeni modifikovanim
kriterijumima Valent-a i Cheson-a, kao post‑hoc eksploratorna analiza,
efikasnost se procjenjivala i prema konsenzus kriterijumima Međunarodne
radne grupe za istraživanje i liječenje mijeloproliferativnih neoplazmi
– Evropske mreže kompetencija za mastocitozu (engl. International
Working Group ‑ Myeloproliferative Neoplasms Research and
Treatment ‑ European Competence Network on Mastocytosis, IWG‑MRT‑ECNM)
iz 2013. Odgovor na lijek Rydapt utvrđen je pomoću komputacijskog
algoritma primijenjenog bez ikakvog prosuđivanja. Od 116 pacijenata, 113
je imalo C‑nalaz definisan kriterijumima IWG‑a za odgovor (isključujući
ascites kao C‑nalaz). Razmatrali su se svi odgovori i trebali su biti
potvrđeni tokom 12 nedjelja (vidjeti Tabelu 8).

Tabela 8 Efikasnost midostaurina kod ASM-a, SM-AHN-a i MCL-a prema
konsenzus kriterijumima IWG-MRT-ECNM-a koristeći algoritamski pristup

+--------------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+
| | Svi | ASM | SM‑AHN | MCL | Podtip |
| | procijenjeni | | | | nepoznat |
| | pacijenti | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | N=113 | N=15 | N=72 | N=21 | N=5 |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupna stopa | 32 (28,3) | 9 (60,0) | 15 (20,8) | 7 (33,3) | 1 (20,0) |
| odgovora, n (%) | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| (95% CI) | (20,2; 37,6) | (32,3; 83,7) | (12,2; 32,0) | (14,6; 57,0) | (0,5; 71,6) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Najbolji ukupni | | | | | |
| odgovor, n (%) | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Potpuna remisija | 1 (0,9) | 0 | 0 | 1 ( 4,8) | 0 |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Djelimična | 17 (15,0) | 5 (33,3) | 8 (11,1) | 3 (14,3) | 1 (20,0) |
| remisija | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kliničko | 14 (12,4) | 4 (26,7) | 7 (9,7) | 3 (14,3) | 0 |
| poboljšanje | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Trajanje odgovora* | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| n/N (%) | 11/32 (34,4) | 4/9 (44,4) | 4/15 (26,7) | 3/7 (42,9) | 0/1 (0,0) |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| medijana (95% | NP | 36,8 | NP | NP | NP |
| CI) | | | | | |
| | (27,0; NP) | (10,3; 36,8) | (17,3; NP) | (4,1; NP) | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupno | | | | | |
| preživljavanje | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| n/N (%) | 65/113 | 4/15 | 49/72 | 12/21 | 0/5 (0,0) |
| | | | | | |
| | (57,5) | (26,7) | (68,1) | (57,1) | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| medijana (95% | 29,9 | 51,1 | 22,1 | 22,6 | NP |
| CI) | | | | | |
| | (20,3; 42,0) | (34,7; NP) | (16,8; 32,2) | (8,3; NP) | |
+--------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| *Period za potvrdu odgovora: 12 nedjelja |
| |
| Analiza isključuje ascites kao C‑nalaz. |
| |
| Za pacijente koji su primali antineoplastičnu terapiju van ispitivanja smatra se da su |
| progredirali u vrijeme uvođenja nove terapije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+

Potporno ispitivanje bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje
faze II sa jednom grupom od 26 pacijenata sa ASM‑om, SM‑AHN‑om i MCL‑om
(CPKC412A2213). Midostaurin se primjenjivao oralno u dozi od 100 mg dva
puta na dan u ciklusima od 28 dana. U slučaju nedostatka velikog
odgovora (MR, engl. major response) ili djelimičnog odgovora (PR, engl.
partial response) do kraja drugog ciklusa bila je neophodna obustava
ispitivane terapije. Dvadeset (76,9%) pacijenata imalo je ASM (17 [85%]
uz AHN), a 6 pacijenata (23,1%) imalo je MCL (2 [33,3%] uz AHN).
Medijana starosti bila je 64,5 godine, pri čemu je polovina pacijenata
imala ≥ 65 godina. Na početku je 88,5% imalo > 1 C nalaz, a 69,2%
primilo je barem jedan prethodni antineoplastični režim.

Primarni ishod je bio ORR procijenjen prema Valent-ovim kriterijumima
tokom prva dva ciklusa liječenja. Devetnaest pacijenata (73,1%; 95%
CI = [52,2; 88,4]) postiglo je odgovor tokom prva dva ciklusa liječenja
(13 MR; 6 PR). Medijana trajanja praćenja bila je 73 mjeseca, a medijana
trajanja odgovora nije bila postignuta. Medijana ukupnog preživljavanja
je bila 40,0 mjeseci (kod pacijenata se preživljavanje pratilo samo
godinu dana nakon obustave liječenja).

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju faze II, midostaurin je ispitivan u kombinaciji
sa hemioterapijom kod novodijagnostikovanih pedijatrijskih pacijenata sa
FLT3-mutiranim AML om. Od tri pacijenta sa FLT3-mutiranim AML-om
uključenim u ispitivanje, dva pacijenta (10 i 14 godina) su imala
toksičnosti koje ograničavaju dozu nakon drugog indukcionog ciklusa sa
midostaurinom (uz 30 mg/m² dva puta dnevno) u kombinaciji sa
hemioterapijom (koja sadrži citarabin 2 g/m²/dan, od 1. 5. dana;
fludarabin 30 mg/m²/dan, od 1.-5. dana i idarubicin 12 mg/m²/dan, 2., 4.
i 6. dana). Oba pacijenta su imala izraženo prolongirane hematološke
oporavke (tj. prolongirana trombocitopenija 4. stepena koja je trajala
44 dana kod prvog pacijenta i 51 dan kod drugog pacijenta i neutropenija
4. stepena koja je trajala 46 dana kod drugog pacijenta). U prvom
indukcionom ciklusu, oba pacijenta su primila midostaurin u kombinaciji
sa citarabinom, etopozidom i idarubicinom.

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Rydapt u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju maligne mastocitoze i mastocitne leukemije (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Rydapt u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju akutne mijeloidne leukemije (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Midostaurin je jedinjenje sa dobrom resorpcijom i slabom
rastvorljivošću. Dva od njegovih metabolita pokazala su farmakološke
aktivnosti (CGP52421 i CGP62221). Nakon ponovljenih doza,
farmakokinetika midostaurina i CGP62221 bila je vermenski zavisna, sa
početnim povišenjem zapaženim u prvoj nedjelji, nakon čega je usljedilo
smanjenje koncentracija do postizanja stanja dinamičke ravnoteže
28. dana. Čini se da koncentracije CGP52421 ne opadaju tako značajno kao
kod midostaurina i CGP62221.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost midostaurina nakon oralne primjene nije
poznata.

Resorpcija midostaurina je kod ljudi nakon peroralne primjene bila brza,
pri čemu je T_(max) ukupne radioaktivnosti bilo zabilježeno 1‑3 sata
nakon doze. Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je da je
resorpcija kod pacijenata bila manja od proporcionalne doze pri
dozama > 50 mg dva puta na dan.

Kod zdravih ispitanika, nakon primjene pojedinačne doze midostaurina od
50 mg sa hranom, PIK midostaurina povećao se na 20800 ng*h/ml, a C_(max)
se smanjio na 963 ng/ml (vidjeti dio 4.5). Slično tome, za CGP52421,
odnosno CGP62221, PIK se povećala na 19000, odnosno 29200 ng*h/ml, a
C_(max) se smanjila na 172, odnosno 455 ng/ml. Vrijeme do maksimalne
koncentracije takođe je bilo odloženo uz prisutnost obroka sa visokim
sadržajem masti. T_(max) je bilo odloženo za sve entitete, medijana
T_(max) za midostaurin bila je 3 h, a za CGP52421, odnosno CGP62221,
bila je odložena na 6, odnosno 7 sati.

U kliničkim ispitivanjima, efikasnost i bezbjednost primjene lijeka
Rydapt istražene su nakon primjene uz lagani obrok. Nakon oralne
primjene pojedinačne doze midostaurina od 100 mg nakon obroka kod
pacijenata sa ASM‑om, SM‑AHN‑om i MCL‑om, PIK_(inf), C_(max), odnosno
T_(max), za midostaurin iznosili su 49600 ng*h/ml, 2940 ng/ml, odnosno
3 h. Za CGP52421, PIK_(0-12h), odnosno C_(max), iznosili su
2770 ng*h/ml, odnosno 299 ng/ml. PIK_(0-12h), odnosno C_(max), za
CGP62221 iznosili su 8700 ng*h/ml, odnosno 931 ng/ml. Nakon ponovljenih
oralnih doza midostaurina od 100 mg dva puta na dan, C_(min,ss)
midostaurina u plazmi kod pacijenata sa AML‑om, odnosno sa ASM‑om,
SM‑AHN‑om, MCL‑om bio je 919, odnosno 1060 ng/ml. C_(min, ss) za
CGP62221 u populaciji s AML‑om, odnosno s ASM‑om, SM‑AHN‑om, MCL‑om
iznosio je 1610 ng/ml, odnosno 2020 ng/ml. C_(min,ss) za CGP52421 u
populaciji sa AML‑om, odnosno sa ASM‑om, SM‑AHN‑om, MCL‑om iznosio je
8630 ng/ml, odnosno 2860 ng/ml.

Distribucija

Midostaurin ima distribuciju u tkivu geometrijske srednje vrijednosti od
95,2 l (Vz/F). Midostaurin i njegovi metaboliti distribuiraju se
uglavnom u plazmi, a ne u eritrocitima. In vitro podaci pokazali su da
je midostaurin više od 98% vezan za proteine u plazmi, kao što su
albumin, α1‑kiseli glikoprotein (AGP) i lipoprotein.

Metabolizam

Midostaurin se metaboliše putem CYP3A4 i to uglavnom oksidativnim
putevima. Glavne komponente u plazmi uključuju midostaurin i dva glavna
aktivna metabolita, CGP62221 (putem O‑demetilacije) odnosno CGP52421
(putem hidroksilacije), koji su odgovorni za 27,7±2,7% odnosno 38,0±6,6%
ukupne izloženosti u plazmi 96 sati nakon pojedinačne doze midostaurina
od 50 mg.

Eliminacija

Medijane terminalnih poluvremena eliminacije midostaurina, CGP62221 i
CGP52421 u plazmi su otprilike 20,9, 32,3 i 471 sat. Srednja vrijednost
prividnog klirensa iz plazme (CL/F) bila je 2,4‑3,1 l/h kod zdravih
pacijenata. Kod pacijenata sa AML‑om, odnosno ASM‑om, SM‑AHN‑om i
MCL‑om, populacione farmakokinetičke procjene za klirens midostaurina u
ravnotežnom stanju bile su 5,9 l/h, odnosno 4,4 l/h. Rezultati
ispitivanja ravnoteže mase kod ljudi ukazali su na to da je glavni način
izlučivanja putem fecesa (78% doze), i to većinom u obliku metabolita
(73% doze), dok nepromijenjeni midostaurin predstavlja 3% doze. Samo 4%
doze izlučuje se urinom.

Linearnost/nelinearnost

Uopšteno, midostaurin i njegovi metaboliti nijesu pokazali veća
odstupanja od proporcionalnosti sa dozom nakon pojedinačne doze u
rasponu od 25 mg do 100 mg. Međutim, nakon ponovljenih doza unutar
raspona doze od 50 mg do 225 mg na dan došlo je do povećanja izloženosti
koje je manje od proporcionalnog s dozom.

Nakon ponovljenih oralnih doza, midostaurin je pokazao farmakokinetiku
nezavisnu od vremena sa početnim povišenjem koncentracija u plazmi tokom
prve nedjelje (maksimalni C_(min)), nakon čega je uslijedio pad sa
vremenom do stanja dinamičke ravnoteže nakon otprilike 28 dana
(smanjenje od 2,5 puta). Iako tačan mehanizam opadanja koncentracije
midostaurina nije jasan, vjerovatno je da je povezan sa auto‑indukcionim
osobinama midostaurina i njegova dva aktivna metabolita CGP52421 i
CGP62221 na CYP3A4. Farmakokinetika metabolita CGP62221 pokazala je
sličan trend. Međutim, koncentracije CGP52421 povećale su se do 2,5 puta
za ASM, SM‑AHN i MCL i do 9 puta za AML, u poređenju sa midostaurinom
nakon mjesec dana liječenja.

In vitro procjena potencijala interakcije između ljekova

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i njegovi aktivni metaboliti,
CGP52421 i CGP62221, smatraju se inhibitorima CYP1A2 i CYP2E1 i
induktorima CYP2B6 (indukcija posredovana CAR-om) i CYP1A2 (indukcija
posredovana AhR-om).

In vitro eksperimenti pokazali su da midostaurin, CGP52421 i CPG62221
potencijalno mogu inhibirati BCRP i BSEP. Simulacije korišćenjem
fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih (PBPK) modela predvidjele su da
midostaurin primijenjen u dozi od 50 mg ili 100 mg dva puta na dan u
stanju dinamičke ravnoteže vjerovatno neće uzrokovati klinički
relevantnu inhibiciju OATP1B.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza nije bio uočen nikakav
značajan uticaj starosti na farmakokinetiku midostaurina i njegova dva
aktivna metabolita kod pacijenata starosti od 65 do 85 godina. Kod
odraslih pacijenata s ASM‑om, SM‑AHN‑om i MCL‑om ili AML‑om nije
potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti.

Pedijatrijski pacijenti

Lijek Rydapt se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata
(vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika midostaurina kod pedijatrijskih
pacijenata ispitivana je u studiji faze I u kojoj se ispitivalo
povišenje doze u monoterapiji kod 22 pacijenta (12 uzrasta od 0 do
2 godine i 10 uzrasta od 10 do 17 godina) sa AML‑om ili ALL‑om sa
rearanžiranjem MLL‑a koristeći pristup populacione farmakokinetike.
Farmakokinetika midostaurina bila je manja nego proporcionalna pri
dozama od 30 mg/m² i 60 mg/m² nakon pojedinačne i nakon ponovljenih
doza. Zbog ograničenih farmakokinetičkih podataka kod pedijatrijskih
pacijenata, nije moguće napraviti poređenje sa farmakokinetikom
midostaurina kod odraslih.

Pol

Na osnovu analiza populacionog farmakokinetičkog modela za uticaj pola
na klirens midostaurina i njegovih aktivnih metabolita, nije bilo
statistički značajnog nalaza, a predviđene promjene u izloženosti
(< 20%) nijesu se smatrale klinički značajnim. Nije potrebno
prilagođavanje doze midostaurina na osnovu pola.

Rasa/etnička pripadnost

Nema razlika u farmakokinetičkom profilu između ispitanika bijele i crne
rase. Na osnovu ispitivanja faze I kod zdravih japanskih dobrovoljaca,
farmakokinetički profili midostaurina i njegovih metabolita (CGP62221 i
CGP52421) slični su u poređenju sa onim zapaženim u drugim
farmakokinetičkim ispitivanjima sprovedenim na ispitanicima bijele i
crne rase. Nije potrebno prilagođavanje doze midostaurina na osnovu
etničke pripadnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Posebnim ispitivanjem za procjenu uticaja oštećenja jetre procjenjivala
se sistemska izloženost midostaurinu nakon oralne primjene 50 mg dva
puta na dan tokom 6 dana i pojedinačne doze od 50 mg 7. dan kod
ispitanika sa početnim blagim, odnosno umjerenim oštećenjem jetre
(Child‑Pugh stepen A, odnosno B) i nakon primjene pojedinačne doze od 50
mg kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen
C) u poređenju s kontrolnim ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.
Maksimalna koncentracija midostaurina ostvarena je između 2 i 3 sata
nakon primjene pojedinačne doze ili ponovljenih doza za sve grupe. Prvog
dana, PIK_(0‑12) je bila 8130 ng*h/ml, a C_(max) 1206 ng/ml za zdrave
ispitanike. PIK_(0‑12) se smanjila za 39%, odnosno 36%, kod ispitanika
sa blagim, odnosno umjerenim oštećenjem jetre. Sedmog dana je
PIK_(Cnajniži) (izloženost ispod krive C_(najniži) od 1. do 7. dana)
bila 5410 ng*h/ml kod zdravih ispitanika pa se smanjila za 35%, odnosno
20% kod ispitanika sa blagim, odnosno umjerenim oštećenjem jetre.
PIK_(tau) se smanjila za 28% odnosno za 20% 7. dana.

Ispitanici s teškim oštećenjem funkcije jetre imali su nižu geometrijsku
srednju vrijednost C_(max) i PIK_(inf) midostaurina u poređenju s
kontrolnom grupom (C_(max): 1360 ng/ml, PIK_(inf): 30 100 ng.h/ml).
Vrednosti C_(max) i PIK_(inf) midostaurina su se snizile u prosjeku za
78% odnosno 59% kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Konačno, dugotrajni podaci o pacijentima analizirani su pristupom
populacione farmakokinetike. Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem jetre nije utvrđen nikakav uticaj oštećenja jetre u
populaciji sa ASM‑om, SM‑AHN‑om, MCL‑om i AML‑om.

Ukupno gledajući, nije bilo povećanja izloženosti (PIK) midostaurinu u
plazmi i njegovim metabolitima (CGP62221 i CGP52421) kod ispitanika sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje
doze za pacijente sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre na početku.
Izloženost midostaurinu i njegovom aktivnom metabolitu CGP62221 značajno
je niža kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre nego kod
pacijenata s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema
dovoljno podataka o efikasnosti kod pacijenata s teškim oštećenjem
funkcije jetre koji bi ukazali na to da je potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija putem bubrega manje je važan put eliminacije midostaurina.
Nije sprovedeno nijedno posebno ispitivanje midostaurina kod oštećenja
bubrega. Populacione farmakokinetičke analize sprovedene su koristeći
podatke iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa AML‑om (n=180) i
ASM‑om, SM‑AHN‑om i MCL‑om (n=141). Od 321 uključenog pacijenta,
177 pacijenata pokazalo je već postojeće blago (n=113), umjereno (n=60)
ili teško (n=4) oštećenje bubrega (15 ml/min ≤ klirens kreatinina [CrCL]
< 90 ml/min). 144 pacijenata imalo je normalnu bubrežnu funkciju
(CrCL > 90 ml/min) na početku. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih
analiza, oštećenje bubrega nije značajno uticalo na klirens
midostaurina, pa stoga nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa
blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Zbog toksičnosti koja ograničava doziranje, kod životinja nijesu bili
dostignuti klinički terapijski nivoi izloženosti. Svi rezultati
ispitivanja na životinjama opisani u nastavku zabilježeni su kod
značajno manje izloženosti midostaurinu od terapijskih nivoa.

Bezbjednosna farmakologija i toksičnost pojedinačne/ponovljenih doza

Ispitivanja bezbjednosne farmakologije ukazuju na to kako je malo
vjerovatno da midostaurin ometa vitalne funkcije centralnog nervnog
sistema. In vitro midostaurin nije inhibirao aktivnost hERG kanala do
granice rastvorljivosti od 12 µM. Dva glavna humana metabolita GGP52421
i CGP62221 (takođe su ispitivana na granici rastvorljivosti) inhibirala
su hERG struju sa umjerenim bezbjednosnim marginama. U ispitivanjima na
psima sa ponovljenim dozama, zapaženo je smanjenje srčane frekvence,
produženje P‑Q intervala i sporadična pojava atrioventrikularnih blokova
kod pojedinih životinja.

U ispitivanjima ponovljenih doza, ciljani organi za toksičnost bili su
gastrointestinalni trakt (emeza kod pasa i majmuna, proliv i promjena
sluzokože), testisi (smanjena spermatogeneza), kostna srž
(hipocelularnost) i limfoidni organi (deplecija/atrofija). Uticaj na
kostnu srž i limfoidne organe bio je propraćen hematološkim promjenama,
tj. sniženim leukocitima, limfocitima i eritrocitnim parametrima.
Povišenje enzima jetre (ALT i AST) dosljedno se uočavalo kod pacova i
kod pasa i majmuna u dugotrajnim ispitivanjima koja su trajala
≥ 3 mjeseca, bez histopatoloških korelacija.

Reproduktivna toksičnost

U jednom ispitivanju plodnosti na pacovima, midostaurin je bio povezan
sa smanjenom plodnošću, degeneracijom i atrofijom testisa, smanjenjem
motiliteta spermatozoida, oligospermijom i aspermijom, povećanom
resorpcijom, smanjenom stopom trudnoća, broja implantacija i živih
embriona.

U ispitivanjima embrio‑fetalnog razvoja sprovedenim na pacovima i
kunićima, zapažen je povećan broj kasnih resorpcija, smanjenje fetalne
mase i smanjenje osifikacije skeleta.

U ispitivanju pre- i postnatalnog razvoja, primijećene su materična
distocija i smanjena veličina okota, niže tjelesne mase mladunaca,
ubrzano potpuno otvaranje očiju i odložen razvoj odgovora na iznenadni
zvuk.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju toksičnosti na mladim pacovima, midostaurin se
primjenjivao od 7. do 70. dana nakon rođenja. Bilo je zapaženo smanjenje
tjelesne mase, krvarenje i infiltracija različitih ćelija u pluća te
eritrocitoza/eritrofagocitoza u mezenterijskim limfnim čvorovima. Nije
bilo uticaja na fizički razvoj, senzornu funkciju ili bihevioralnu
funkciju. Indeks parenja, indeks plodnosti i stope začeća bile su
smanjene pri 0, 5 i 15 mg/kg/dan, ali ne pri 2 mg/kg/dan.

Genotoksičnost

In vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatala
značajne mjere ishoda genotoksičnosti nijesu pokazala nikakve dokaze
mutagene ili klastogene aktivnosti. Nijesu sprovedena ispitivanja
karcinogenosti.

Procjena rizika za okolinu (ERA)

ERA ispitivanja su pokazala da midostaurin ima potencijal da bude
perzistentan, bioakumulativan i toksičan za okolinu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule:

makrogolglicerol hidroksistearat

makrogol 400

etanol, bezvodni

mono, di i trigliceridi iz ulja kukuruza

all-rac-alfa-tokoferol

Tijelo i kapica kapsule:

želatin

glicerol

titan dioksid (E 171)

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

voda, prečišćena

Mastilo za štampu:

boja karmin (E120)

hipromeloza

propilen glikol

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

PA/Al/PVC‑Al blisteri. Jedan blister sadrži 4 meke kapsule.

Pakovanje: ukupno 56 kapsula, mekih; 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno
28 kapsula) je upakovano u kutiju, a 2 takve kutije se nalaze u zbirnom
pakovanju lijeka.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Rydapt, kapsula, meka, 25mg, blister, 56 kapsula, mekih: 2030/19/76 -
2919

Rydapt, kapsula, meka, 25mg, blister, 112 kapsula, mekih: 2030/19/77 -
2920

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

21.02.2019. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2024. godine