Ruxience uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: rituksimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Jedan ml sadrži 10 mg rituksimaba.
Jedna bočica od 10 ml sadrži 100 mg rituksimaba.
Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Jedan ml sadrži 10 mg rituksimaba.
Jedna bočica od 50 ml sadrži 500 mg rituksimaba.
Rituksimab je genetski modifikovano himerno mišje / ljudsko monoklonsko
antitijelo koje predstavlja glikozilovani imunoglobulin sa konstantnim
regionima ljudskog IgG1 i sekvencama varijabilnih regiona lakog i teškog
lanca miša. Antitijelo se proizvodi kulturom suspenzije ćelija sisara
(jajnika kineskog hrčka) i prečišćava se afinitetnom hromatografijom i
jonskom razmjenom, uključujući specifične postupke inaktivacije i
uklanjanja virusa.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedo smećkasto-žuta
tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Ruxience je indikovan kod odraslih u sljedećim indikacijama:
Ne‑Hodgkinov limfom (NHL)
Lijek Ruxience je u kombinaciji sa hemoterapijom indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa III‑IV stadijumom folikularnog limfoma koji
prethodno nijesu liječeni.
Terapija održavanja lijekom Ruxience indikovana je za liječenje odraslih
pacijenata sa folikularnim limfomom koji reaguju na uvodnu terapiju.
Monoterapija lijekom Ruxience je indikovana za liječenje odraslih
pacijenata sa III‑IV stadijumom folikularnog limfoma koji su rezistentni
na hemoterapiju ili su u drugom ili sljedećem relapsu nakon
hemoterapije.
Lijek Ruxience je u kombinaciji sa CHOP hemoterapijom (ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim ne‑Hodgkinovim limfomom velikih
B- ćelija.
Lijek Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom je indikovan za liječenje
pedijatrijskih pacijenata (≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno
neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim
B-velikoćelijskim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL),
Burkitovim limfomom (BL) / Burkitovom leukemijom (akutnom leukemijom
zrelih B-ćelija) (engl. B-cell acute leukaemia, B-AL) ili limfomom nalik
na Burkitov limfom (engl. Burkitt-like lymphoma, BLL).
Hronična limfocitna leukemija (CLL)
Lijek Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom je indikovan za liječenje
pacijenata sa prethodno neliječenom i relapsnom/refraktornom hroničnom
limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti
i bezbjednosti za pacijente koji su prethodno liječeni monoklonskim
antitijelima uključujući i rituksimab kao i za pacijente refraktorne na
prethodno liječenje rituksimabom u kombinaciji s hemoterapijom.
Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.
Reumatoidni artritis
Lijek Ruxience u kombinaciji sa metotreksatom je indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa
koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na druge
antireumatske ljekove koji modifikuju bolest (engl. disease-modifying
anti-rheumatic drugs, DMARDs) uključujući jedan ili više inhibitora
faktora tumorske nekroze (TNF).
Pokazalo se da lijek Ruxience u kombinaciji sa metotreksatom smanjuje
stopu progresije oštećenja zglobova mjereno radiografski i poboljšava
fizičku funkciju.
Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis
Lijek Ruxience u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan je za
liječenje odraslih pacijenata sa teškom aktivnom (Vegenerovom)
granulomatozom sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom
(MPA).
Lijek Ruxience u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan je za
indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata (≥ 2 do < 18 godina) sa
teškim, aktivnim GPA (Wegenerovom granulomatozom) i MPA.
Obični pemfigus (pemphigus vulgaris, PV)
Lijek Ruxience je indikovan za liječenje pacijenata sa umjerenim do
teškim oblikom običnog pemfigusa.
4.2 Doziranje i način primjene
Lijek Ruxience bi trebalo primjenjivati pod strogim nadzorom iskusnog
zdravstvenog radnika i u okruženju u kojem su odmah dostupni svi uređaji
za reanimaciju (vidjeti dio 4.4).
Premedikacija i profilaktički ljekovi
Prije svake primjene lijeka Ruxience uvijek bi trebalo davati
premedikaciju koja se sastoji od antipiretika i antihistaminika, npr.
paracetamol i difenhidramin.
Kod odraslih pacijenata sa ne‑Hodgkinovim limfomom i CLL, trebalo bi
razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lijek Ruxience ne daje
u kombinaciji sa hemoterapijom koja sadrži glukokortikide.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa ne-Hodgkinovim limfomom, premedikaciju
paracetamolom i H1 antihistaminikom ( difenhidraminom ili ekvivalentom)
bi trebalo primijeniti 30 do 60 minuta prije početka infuzije lijeka
Ruxience. Pored toga, prednizon bi trebalo davati kao što je navedeno u
tabeli 1.
Profilaksa sa adekvatnom hidratacijom i primjenom ljekova koji
inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline (urikostatici) sa početkom od
48 sati prije početka terapije preporučuje se pacijentima sa CLL, kako
bi se smanjio rizik od sindroma tumorske lize. Za pacijente sa CLL čiji
je broj limfocita > 25 x 10⁹/l, preporučuje se davanje 100 mg prednizona
/ prednizolona intravenski neposredno prije infuzije lijeka Ruxience da
bi se smanjila brzina i težina akutnih reakcija na infuziju i/ili
sindroma oslobađanja citokina.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA, MPA ili običnim
pemfigusom, premedikaciju sa 100 mg intravenskog metilprednizolona bi
trebalo završiti 30 minuta prije svake infuzije lijeka Ruxience da bi se
smanjila učestalost i težina reakcija povezanih sa infuzijom (IRR).
Kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA, preporučuje se metilprednizolon
koji se daje intravenski 1 do 3 dana u dozi od 1000 mg dnevno prije prve
infuzije lijeka Ruxience (posljednja doza metilprednizolona može se dati
istog dana kada i prva infuzija lijeka Ruxience). U nastavku bi tokom i
poslije 4 nedjeljnog uvodnog liječenja lijekom Ruxience trebalo oralno
davati prednizon u dozi od 1 mg/kg/dan (ne prelazeći 80 mg/dan i
smanjivati dozu što je brže moguće, na osnovu kliničke potrebe).
Profilaksa pneumonije izazvane Pneumocystis jirovecii (PJP) preporučuje
se odraslim pacijentima sa GPA/MPA ili PV tokom i nakon liječenja
lijekom Ruxience, prema potrebi u skladu sa lokalnim smjernicama
kliničke prakse.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA, prije prve intravenske
infuzije lijeka Ruxience, metilprednizolon bi trebalo dati i.v. u tri
dnevne doze od 30 mg/kg/dan (ne više od 1 g/dan) za liječenje simptoma
teškog vaskulitisa. Do tri dodatne dnevne doze od 30 mg/kg IV
metilprednizolona mogu da se daju prije prve infuzije lijeka Ruxience.
Nakon završetka intravenske primjene metilprednizolona, pacijenti bi
trebalo oralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg/dan (ne više od
60 mg/dan) i smanjiti što je brže moguće dozu, prema kliničkoj potrebi
(vidjeti dio 5.1).
Profilaksa pneumonije Pneumocystis jirovecii (PJP) preporučuje se
pedijatrijskim pacijentima sa GPA ili MPA tokom i nakon liječenja
lijekom Ruxience, prema potrebi.
Doziranje
Važno je provjeriti tekst na pakovanju lijeka da biste bili sigurni da
se pacijentu daje odgovarajuća formulacija lijeka, kako je propisano.
Ne‑Hodgkinov limfom
Folikularni ne‑Hodgkinov limfom
Kombinovana terapija
Preporučena doza lijeka Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom za
uvodnu (indukcionu) terapiju pacijenata sa prethodno neliječenim ili
relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom je: 375 mg/m² površine
tijela po ciklusu, do najviše 8 ciklusa.
Lijek Ruxience bi trebalo primijeniti 1. dana svakog ciklusa
hemoterapije, nakon intravenske primjene glukokortikoidne komponente
hemoterapije, ako je primjenjivo.
Terapija održavanja
- Prethodno neliječeni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Ruxience koja se koristi kao terapija održavanja
za pacijente sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su
reagovali na indukcionu terapiju je: 375 mg/m² površine tijela jednom
svaka 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon posljednje doze indukcione
terapije) do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dvije
godine (ukupno 12 infuzija).
- Relapsni/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Ruxience koja se koristi kao terapija održavanja
za pacijente sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom koji su
reagovali na indukcionu terapiju je: 375 mg/m² površine tijela jednom
svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon posljednje doze indukcione
terapije) do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dvije
godine (ukupno 8 infuzija).
Monoterapija
- Relapsni/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza u monoterapiji lijekom Ruxience koja se koristi kod
početnog liječenja odraslih pacijente sa III‑IV stadijumom folikularnog
limfoma koji su hemorezistentni ili su u drugom ili sljedećem relapsu
nakon hemoterapije je: 375 mg/m² površine tijela, primijenjeno kao
intravenska infuzija jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje.
Za ponovnu primjenu monoterapije lijekom Ruxience kod pacijenata koji su
reagovali na prethodnu terapiju monoterapijom rituksimabom za
relapsni/refraktorni folikularni limfom, preporučena doza je: 375 mg/m²
površine tijela, primijenjeno kao intravenska infuzija jednom nedjeljno
tokom četiri (vidjeti dio 5.1).
Difuzni ne‑Hodgkinov limfom velikih B- ćelija kod odraslih
Lijek Ruxience bi trebalo koristiti u kombinaciji sa CHOP hemoterapijom.
Preporučena doza je 375 mg/m² površine tijela, primijenjena 1. dana
svakog ciklusa hemoterapije tokom 8 ciklusa nakon intravenske infuzije
glukokortikoidne komponente CHOP-a. Bezbjednost i efikasnost rituksimaba
nijesu utvrđene u kombinaciji sa drugim hemoterapijama kod difuznog
ne‑Hodgkinovog limfoma velikih B ćelija.
Prilagođavanje doze tokom liječenja
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Ruxcience. Kada se lijek
Ruxience daje u kombinaciji sa hemoterapijom, trebalo bi primijeniti
standardna smanjenja doze hemoterapijskih ljekova.
Hronična limfocitna leukemija
Preporučena doza lijeka Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom za
prethodno neliječene i relapsne/refraktorne pacijente je 375 mg/m²
tjelesne površine primijenjene na 0. dan prvog ciklusa liječenja, nakon
čega slijedi 500 mg/m² površine tijela datog 1. dana svakog sljedećeg
ciklusa tokom ukupno 6 ciklusa. Hemoterapija bi trebalo da se da nakon
infuzije lijeka Ruxience.
Reumatoidni artritis
Pacijentima koji se liječe lijekom Ruxience mora se dati kartica
upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije.
Ciklus liječenja lijekom Ruxience se sastoji od dvije intravenske
infuzije od 1000 mg. Preporučena doza lijeka Ruxience intravenskom
infuzijom je 1000 mg nakon čega slijedi druga intravenska infuzija od
1000 mg dvije nedjelje kasnije.
Potreba za daljim ciklusima bi trebalo da se procijeni 24 nedjelje nakon
prethodnog ciklusa. Ponovnu terapiju bi trebalo dati u to vrijeme ako je
i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom treba odložiti ponovnu
terapiju dok se bolest ponovo ne aktivira.
Dostupni podaci sugerišu da se klinički odgovor obično postiže u roku od
16 ‑ 24 nedjelje od početnog ciklusa terapije. Nastavak terapije treba
pažljivo razmotriti kod pacijenata koji nemaju dokaza o terapijskoj
koristi u ovom vremenskom periodu.
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)
Pacijentima koji se liječe lijekom Ruxience mora se dati kartica
upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije.
Indukcija remisije kod odraslih
Preporučena doza lijeka Ruxience za indukciju remisije kod odraslih
pacijenata sa GPA i MPA je 375 mg/m² površine tijela, koja se
primjenjuje kao intravenska infuzija jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje
(ukupno četiri infuzije).
Terapija održavanja kod odraslih
Nakon indukcije remisije lijekom Ruxience, terapiju održavanja kod
odraslih pacijenata sa GPA i MPA bi trebalo započeti najmanje
16 nedjelja nakon posljednje infuzije lijeka Ruxience.
Nakon indukcije remisije sa drugim imunosupresivima koji se koriste u
standardnom liječenju, terapiju održavanja lijekom Ruxience bi trebalo
započeti tokom perioda od 4 nedjelje koji slijedi nakon remisije
bolesti.
Lijek Ruxience bi trebalo davati kao dvije infuzije od 500 mg i.v. u
razmaku od dvije nedjelje, nakon čega slijedi infuzija od 500 mg i.v.
svakih 6 mjeseci. Pacijenti bi trebalo da primaju lijek Ruxience
najmanje 24 mjeseca nakon postizanja remisije (odsustvo kliničkih
znakova i simptoma). Za pacijente koji imaju veći rizik od relapsa,
ljekari bi trebalo da razmotre duže trajanje terapije održavanja lijekom
Ruxience, do 5 godina.
Obični pemfigus
Pacijentima koji se liječe lijekom Ruxience mora se dati kartica
upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije.
Preporučena doza lijeka Ruxience za liječenje običnog pemfigusa je
1000 mg primijenjenih kao intravenska infuzija, a dvije nedjelje kasnije
slijedi druga infuzija od 1000 mg i.v. u kombinaciji sa
glukokortikoidima čija se doza postepeno smanjuje.
Terapija održavanja
Za terapiju održavanja treba primijeniti dozu od 500 mg i.v Infuzijom u
12. i 18. mjesecu, a zatim svakih 6 mjeseci nakon toga ako je potrebno,
na osnovu kliničke procjene.
Liječenje relapsa
U slučaju relapsa, pacijenti mogu primiti dozu od 1000 mg i.v. Ljekar bi
takođe trebalo da razmotri nastavak primjene ili povećanje pacijentove
doze glukokortikoida na osnovu kliničke procjene.
Naredne infuzije mogu da se primijene najmanje 16 nedjelja nakon
prethodne infuzije.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Ne-Hodgkinov limfom
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa
prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL,
lijek Ruxience bi trebalo koristiti u kombinaciji sa sistemskom
hemoterapijom Lymphome Malin B (LMB) (vidjeti tabele 1 i 2). Preporučena
doza lijeka Ruxience je 375 mg/m² tjelesne površine, primijenjena kao
intravenska infuzija. Nijesu potrebna nikakva podešavanja doze lijeka
Ruxience, osim prema površini tijela.
Bezbjednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina nijesu utvrđene u drugim
indikacijama osim prethodno neliječenog uznapredovalog CD20 pozitivnog
DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe
od 3 godine. Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.
Lijek Ruxience ne bi trebalo koristiti kod pedijatrijskih pacijenata od
rođenja do < 6 mjeseci starosti sa CD20 pozitivnim difuznim B-veliko
ćelijskim limfomom (vidjeti dio 5.1).
Tabela 1 Doziranje lijeka Ruxience za pedijatrijske pacijente sa
ne-Hodgkinovim limfomom
+:------------------------+:------------------------+:----------------------------------+
| Ciklus | Dan tretmana | Podaci o primjeni |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Predfaza (COP) | Lijek Ruxience nije dat | - |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 1. ciklus uvodne | Dan -2 | Tokom 1. ciklusa uvodne terapije, |
| terapije | | prednizon se daje kao dio ciklusa |
| | (odgovara 6. danu | hemoterapije i trebalo bi ga |
| (COPDAM1) | predfaze) | primijeniti prije lijeka |
| | | Ruxience. |
| | 1. infuzija lijeka | |
| | Ruxience | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Dan 1 | Lijek Ruxience će se dati 48 sati |
| | | nakon prve infuzije lijeka |
| | 2. infuzija lijeka | Ruxience. |
| | Ruxience | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 2. ciklus uvodne | Dan -2 | U 2. ciklusu uvodne terapije, |
| terapije | | prednizon se ne daje u vrijeme |
| | 3. infuzija lijeka | primjene lijeka Ruxience. |
| (COPDAM2) | Ruxience | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Dan 1 | Lijek Ruxience će se dati 48 sati |
| | | nakon treće infuzije lijeka |
| | 4. infuzija lijeka | Ruxience. |
| | Ruxience | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 1. ciklus | Dan 1 | Prednizon se ne daje u vrijeme |
| konsolidacione terapije | | primjene lijeka Ruxience. |
| | 5. infuzija lijeka | |
| (CYM/CYVE) | Ruxience | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 2. ciklus | Dan 1 | Prednizon se ne daje u vrijeme |
| konsolidacione terapije | | primjene lijeka Ruxience. |
| | 6. infuzija lijeka | |
| (CYM/CYVE) | Ruxience | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 1. ciklus terapije | Od 25. do 28. dana 2. | Počinje kada se broj ćelija u |
| održavanja (M1) | ciklusa konsolidacione | perifernoj krvi oporavi nakon 2. |
| | terapije (CYVE) | ciklusa konsolidacione terapije |
| | | (CYVE) uz ABN > 1,0 x 10⁹/l/ i |
| | Lijek Ruxience nije dat | broj trombocita > 100 x 10⁹/l/ |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 2. ciklus terapije | 28. dan 1. ciklusa | - |
| održavanja (M2) | terapije održavanja | |
| | (M1) | |
| | | |
| | Lijek Ruxience nije dat | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| ABN = apsolutni broj neutrofila; COP = ciklofosfamid, vinkristin, prednizon; COPDAM = |
| ciklofosfamid, vinkristin, prednizolon, doksorubicin, metotreksat; CYM = citarabin |
| (aracitin, Ara-C), metotreksat; CYVE = citarabin (Aracitine, Ara-C), VEposide (VP16) |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2 Plan terapije za pedijatrijske pacijente sa non-Hodgkinovim
limfomom: Hemoterapija istovremeno sa lijekom Ruxience
+:------------------------+:---------------------------+:------------------------------+
| Plan terapije | Stadijum bolesti | Podaci o primjeni |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------------+
| Grupa B | Faza III sa visokim nivoom | Predfaza praćena sa 4 |
| | LDH (> N x 2), | ciklusa: |
| | | |
| | Faza IV koja ne zahvata | 2 ciklusa uvodne terapije |
| | CNS (CNS negativan) | (COPADM) sa HDMTX 3 g/m² i 2 |
| | | ciklusa konsolidacione |
| | | terapije (CYM) |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------------+
| Grupa C | Grupa C1: | Predfaza praćena sa 6 |
| | | ciklusa: |
| | B- AL CNS negativan, | |
| | stadijum IV i BAL CNS | 2 ciklusa uvodne terapije |
| | pozitivan i CSF negativan | (COPADM) sa HDMTX 8 g/m², 2 |
| | | ciklusa konsolidacione |
| | | terapije (CYVE) i 2 ciklusa |
| | | terapije održavanja (M1 i M2) |
| +----------------------------+ |
| | Grupa C3: | |
| | | |
| | BAL CSF pozitivan, | |
| | stadijum IV CSF pozitivan | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------------+
| Uzastopne cikluse bi trebalo davati čim se krvna slika oporavi i kada to stanje |
| pacijenta dozvoljava osim ciklusa terapije održavanja koji se daju u intervalima od |
| 28 dana |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| BAL = Burkitova leukemija (akutna leukemija zrelih B ćelija); CSF = cerebrospinalna |
| tečnost; CNS = Centralni nervni sistem; HDMTX = visoka doza metotreksata; LDH = |
| dehidrogenaza mliječne kiseline |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)
Indukcija remisije
Preporučena doza lijeka Ruxience za indukciju remisije kod
pedijatrijskih pacijenata sa teškim, aktivnim GPA ili MPA je 375 mg/m²
površine tijela, koja se primjenjuje kao intravenska infuzija jednom
nedjeljno tokom 4 nedjelje.
Bezbjednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta ≥ 2 do < 18 godina) nijesu utvrđene u drugim indikacijama osim
sa teškim, aktivnim GPA ili MPA.
Lijek Ruxience ne bi trebalo koristiti kod pedijatrijskih pacijenata
mlađih od 2 godine sa teškim, aktivnim GPA ili MPA jer postoji mogućnost
neadekvatnog imunološkog odgovora na vakcinaciju u djetinjstvu protiv
uobičajenih dječjih bolesti koje se mogu spriječiti vakcinom (npr.
boginje, zaušci, rubeola i poliomijelitis) (vidjeti dio 5.1).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (uzrasta > 65
godina).
Način primjene
Pripremljeni rastvor lijeka Ruxience bi trebalo primijeniti kao
intravensku infuziju preko namjenske linije. Ne bi ga trebalo
primjenjivati brzom intravenskom injekcijom niti kao bolus.
Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave sindroma
oslobađanja citokina (vidjeti dio 4.4). Infuziju bi trebalo odmah
prekinuti pacijentima kod kojih se razviju dokazi o teškim reakcijama,
posebno o teškoj dispneji, bronhospazamu ili hipoksiji. Pacijente sa
ne‑Hodgkinovim limfomom bi zatim trebalo procijeniti da bi se utvrdilo
postojanje sindroma lize tumora, uključujući odgovarajuće laboratorijske
testove te radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanje moguće
plućne infiltracije. Kod svih pacijenata, infuziju ne bi trebalo ponovo
započeti do potpunog nestanka svih simptoma i normalizacije
laboratorijskih vrijednosti i nalaza rendgenskog snimka grudnog koša.
Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše
polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se iste teške neželjene reakcije
pojave po drugi put, odluku o prekidu terapije bi, od slučaja do
slučaja, trebalo ozbiljno razmotriti.
Blage ili umjerene reakcije povezane sa infuzijom (IRR) (vidjeti dio
4.8) obično reaguju na smanjenje brzine infuzije. Brzina infuzije se
može povećati nakon poboljšanja simptoma.
Prva infuzija
Preporučena početna brzina za infuziju je 50 mg/sat; nakon prvih
30 minuta se može povećati u koracima od 50 mg/sat svakih 30 minuta, do
maksimalno 400 mg/sat.
Naredne infuzije
Sve indikacije
Naredne doze lijeka Ruxience mogu da se daju infuzijom sa početnom
brzinom od 100 mg/sat a brzina se može povećavazi za 100 mg/sat u
intervalima od 30 minuta, do maksimalno 400 mg/sat.
Pedijatrijski pacijenti - ne-Hodgkinov limfom
Prva infuzija
Preporučena početna brzina za infuziju je 0,5 mg/kg/sat (maksimalno
50 mg/sat); može se povećati za 0,5 mg/kg/sat svakih 30 minuta ako nema
preosjetljivosti ili reakcija povezanih sa infuzijom, do maksimalno
400 mg/sat.
Naredne infuzije
Naredne doze lijeka Ruxience mogu da se daju infuzijom sa početnom
brzinom od 1 mg/kg/sat (maksimalno 50 mg/sat); brzina se može povećavati
za 1 mg/kg/sat svakih 30 minuta do maksimalno 400 mg/sat.
Samo reumatoidni artritis
Alternativni raspored primjene narednih infuzija većom brzinom
Ako pacijenti nijesu doživjeli ozbiljnu reakciju na prvu infuziju ili
naredne infuzije sa dozom od 1000 mg lijeka Ruxience primijenjenom prema
standardnom rasporedu primjene, druga ili naredne infuzije mogu se dati
većom brzinom uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama
(4 mg/ml u zapremini od 250 ml). Infuzija se započinje brzinom od
250 mg/sat tokom prvih 30 minuta, a zatim 600 mg/sat u narednih
90 minuta. Ako pacijent dobro toleriše bržu infuziju, ovaj raspored
infuzije se može koristiti kada se daju sljedeće infuzije.
Pacijentima koji imaju klinički značajnu kardiovaskularnu bolest,
uključujući aritmije ili prethodne ozbiljne reakcije na infuziju tokom
bilo koje prethodne biološke terapije ili na rituksimab, ne bi trebalo
davati bržu infuziju.
4.3 Kontraindikacije
Kontraindikacije za upotrebu kod ne‑Hodgkinovog limfoma i hronične
limfocitne leukemije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine, ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze
sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa i običnog pemfigusa
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine, ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Teška srčana insuficijencija (New York Heart Association Class IV) ili
teška, nekontrolisana srčana bolest (vidjeti dio 4.4 u vezi sa drugim
kardiovaskularnim bolestima).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je da se
jasno evidentira naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Svi pacijenti koji se liječe lijekom Ruxience radi reumatoidnog
artritisa, GPA, MPA ili običnog pemfigusa moraju da dobiju karticu
upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije. Kartica upozorenja
sadrži važne bezbjednosne informacije za pacijente vezane za
potencijalni povećani rizik od infekcija, uključujući progresivnu
multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi fatalnog PML-a nakon upotrebe
rituksimaba. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima zbog
novih ili pogoršanih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu
ukazivati na PML. Ako se sumnja na PML, dalje doziranje se mora
obustaviti dok se PML ne isključi. Ljekar bi trebalo da procijeni
pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološke
poremećaje, i u tom slučaju, da li ti simptomi možda ukazuju na PML.
Konsultacije sa neurologom bi trebalo razmotriti, ako je klinički
indikovano.
Ako postoji bilo kakva sumnja, trebalo bi razmotriti dalju evaluaciju,
uključujući magnetnu rezonancu, poželjno sa kontrastom, testiranje
cerebrospinalne tečnosti (CSF) na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke
procjene.
Ljekar bi trebalo posebno da obrati pažnju na simptome koji ukazuju na
PML koje pacijent možda ne primijeti (npr. kognitivni, neurološki ili
psihijatrijski simptomi). Pacijente bi takođe trebalo savjetovati da
obavijeste svog partnera ili njegovatelja o svom liječenju, jer mogu
primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.
Ako pacijent razvije PML, doziranje lijeka Ruxience se mora trajno
prekinuti.
Nakon ponovnog uspostavljanja funkcije imunog sistema kod
imunokompromitovanih pacijenata sa PML-om primijećena je stabilizacija
ili bolji ishod. Ostaje nepoznato da li rano otkrivanje PML-a i
obustavljanje terapije rituksimabom može dovesti do slične stabilizacije
ili poboljšanja ishoda.
Ne‑Hodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija
Infuzijske reakcije
Rituksimab je povezan sa reakcijama u vezi sa infuzijom, koje mogu biti
povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.
Sindrom oslobađanja citokina može klinički da se ne razlikuje od akutnih
reakcija preosjetljivosti.
Ovaj skup reakcija koji uključuje sindrom oslobađanja citokina, sindrom
lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti opisani
su u nastavku.
Prijavljene su teške reakcije povezane sa infuzijom sa fatalnim ishodom
nakon stavljanja u promet intravenske formulacije rituksimaba, sa
početkom u rasponu od 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske
infuzije rituksimaba. One su se odlikovale plućnim događajima i u nekim
slučajevima su uključivali brzu lizu tumora i karakteristike sindroma
lize tumora, pored groznice, jeze, drhtavice, hipotenzije, urtikarije,
angioedema i drugih simptoma (vidjeti dio 4.8).
Teški oblik sindroma oslobađanja citokina karakteriše teška dispneja,
često praćena bronhospazmom i hipoksijom, pored groznice, jeze,
drhtavice, urtikarije i angioedema. Ovaj sindrom može biti povezan sa
nekim karakteristikama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija,
hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna insuficijencija
bubrega, povišena laktat dehidrogenaza (LDH) i može biti povezan sa
akutnom insuficijencijom respiratornog sistema i smrću. Akutna
respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su
plućna intersticijalna infiltracija ili edem pluća, koji su vidljivi na
rendgenskom snimku grudnog koša. Sindrom se često manifestuje u roku od
jednog ili dva sata od početka prve infuzije. Pacijenti sa istorijom
plućne insuficijencije ili oni sa infiltracijom plućnog tumora mogu biti
izloženi većem riziku od lošeg ishoda i potrebno ih je liječiti sa
povećanim oprezom. Pacijentima koji razviju teški sindrom oslobađanja
citokina bi trebalo odmah prekinuti infuziju (vidjeti dio 4.2) i trebalo
bi primijeniti agresivnu simptomatsku terapiju. Zbog toga što početno
poboljšanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove
pacijente bi trebalo pažljivo pratiti dok se sindrom lize tumora i
plućna infiltracija ne riješe ili isključe. Dalja terapija pacijenata
nakon potpunog povlačenja znakova i simptoma rijetko je rezultirala
ponovljenim teškim sindromom oslobađanja citokina.
Pacijente sa velikim opterećenjem tumorom ili sa velikim brojem (≥ 25 x
10⁹/l) malignih ćelija koje cirkulišu, kao što su pacijenti sa CLL, koji
mogu biti izloženi većem riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja
citokina bi trebalo liječiti sa velikim oprezom. Ove pacijente bi
trebalo veoma pažljivo pratiti tokom prve infuzije. Kod ovih pacijenata
bi trebalo razmotriti upotrebu smanjene brzine infuzije za prvu dozu ili
podijeljenu dozu tokom dva dana za prvi ciklus i sve naredne cikluse ako
je broj limfocita i dalje > 25 x 10⁹/l.
Neželjene reakcije u vezi sa infuzijom primijećene su kod 77% pacijenata
liječenih rituksimabom (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen
hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata) (vidjeti dio 4.8). Ovi
simptomi su obično reverzibilni sa prekidom infuzije rituksimaba i
primjenom antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika,
intravenske primjene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i
glukokortikoida, po potrebi. Vidjeti gore navedeni sindrom oslobađanja
citokina za teške neželjene reakcije.
Prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti nakon
intravenske primjene proteina pacijentima. Za razliku od sindroma
oslobađanja citokina, prave reakcije na preosjetljivost se obično
javljaju u roku od nekoliko minuta nakon početka infuzije. Ljekovi za
liječenje reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin),
antihistaminici i glukokortikoidi, bi trebalo da budu dostupni za brzu
primjenu u slučaju alergijske reakcije tokom primjene rituksimaba.
Kliničke manifestacije anafilakse mogu izgledati slične kliničkim
manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisano iznad). Reakcije
koje se pripisuju preosjetljivosti su prijavljene rjeđe od onih koje se
pripisuju oslobađanju citokina.
Dodatne prijavljene reakcije u nekim slučajevima bile su infarkt
miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna
trombocitopenija.
Zbog toga što tokom primjene rituksimaba može doći do hipotenzije,
potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja upotrebe
antihipertenzivnih ljekova 12 sati prije infuzije lijeka Ruxience.
Srčani poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalno treperenje i
fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda javili su se
kod pacijenata liječenih rituksimabom. Zbog toga bi pacijente sa
istorijom srčanih bolesti i/ili kardiotoksičnom hemoterapijom trebalo
pažljivo pratiti.
Hematološke toksičnosti
Iako rituksimab nije mijelosupresivan u monoterapiji, potrebno je da
obratite pažnju kada se razmatra liječenje pacijenata sa neutrofilima
< 1,5 x 10⁹/l i/ili brojem trombocita < 75 x 10⁹/l jer je kliničko
iskustvo u ovoj populaciji ograničeno. Rituksimab je korišćen kod
21 pacijenta koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne
srži i drugih rizičnih grupa sa vjerovatno smanjenom funkcijom kostne
srži bez izazivanja mijelotoksičnosti.
Tokom terapije lijekom Ruxience, potrebno je redovno kontrolisati
kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.
Infekcije
Ozbiljne infekcije, uključujućione sa fatalnim ishodom, mogu se javiti
tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Lijek Ruxience ne bi
trebalo davati pacijentima sa aktivnom, teškom infekcijom (npr.
tuberkuloza, sepsa i oportunističke infekcije, vidjeti dio 4.3).
Ljekari bi trebalo da obrate pažnju kada razmatraju upotrebu lijeka
Ruxience kod pacijenata sa istorijom ponavljajućih ili hroničnih
infekcija ili sa osnovnim stanjima koja mogu dodatno da predisponiraju
pacijente na ozbiljnu infekciju (vidjeti dio 4.8).
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod ispitanika koji
su primali rituksimab uključujući fulminantni hepatitis sa fatalnim
ishodom. Većina ovih ispitanika je takođe bila izložena citotoksičnoj
hemoterapiji. Ograničene informacije iz jedne studije kod pacijenata sa
relapsnom/refraktornom CLL sugerišu da liječenje rituksimabom takođe
može da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Skrining virusa
hepatitisa B (HBV) bi trebalo da se uradi kod svih pacijenata prije
početka liječenja lijekom Ruxience. To bi trebalo da uključuje najmanje
HBsAg‑status i HBcAb‑status. Oni se mogu dopuniti drugim odgovarajućim
markerima prema lokalnim smjernicama. Pacijente sa aktivnim hepatitisom
B ne bi trebalo liječiti lijekom Ruxience. Pacijenti sa pozitivnom
serološkom analizom na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) bi trebalo da
se konsultuju sa stručnjacima za bolesti jetre prije početka terapije i
trebalo bi ih pratiti i liječiti u skladu sa lokalnim medicinskim
standardima da bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B.
Veoma rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) prijavljeni su nakon stavljanja u promet rituksimaba kod
pacijenata sa NHL i CLL (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata je primala
rituksimab u kombinaciji sa hemoterapijom ili kao dio transplantacije
hematopoetskih matičnih ćelija.
Nakon upotrebe rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog
meningoencefalitisa uključujući smrtne slučajeve.
Lažno negativni rezultati seroloških analiza na infekcije
Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških analiza na
infekcije treba razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju da
pacijenti pokazuju simptome koji ukazuju na rijetke zarazne bolesti,
npr. virus Zapadnog Nila i neuroboreliozu.
Imunizacije
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije
rituksimabom nije proučavana za pacijente sa NHL i CLL i ne preporučuje
se vakcinacija živim virusnim vakcinama. Pacijenti koji se liječe
lijekom Ruxience mogu da dobiju nežive vakcine; međutim kod neživih
vakcina stopa odgovora može biti smanjena. U nerandomizovanoj studiji,
odrasli pacijenti sa relapsom NHL-a niskog stepena malignosti koji su
primali monoterapiju rituksimabom u poređenju sa zdravim neliječenim
ispitanicima u kontrolnoj grupi imali su nižu stopu reagovanja na
vakcinaciju sa antigenom tetanusa (16% naspram 81%) i Keyhole Limpet
Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% naspram 76% kada se mjerilo više nego
dvostruko povećanje titra antitijela). Slični rezultati su
pretpostavljeni za pacijente sa CLL s obzirom na sličnosti između obje
bolesti, ali to nije istraživano u kliničkim ispitivanjima.
Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus
pneumoniae, grip tipa A, zaušci, rubeola, varičela) prije terapije
održavala se najmanje 6 mjeseci nakon terapije rituksimabom.
Reakcije kože
Prijavljene su teške reakcije kože kao što su toksična epidermalna
nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neke sa fatalnim
ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja sa sumnjom na
povezanost sa rituksimabom, liječenje bi trebalo trajno prekinuti.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za
dodatne informacije vidjeti dio 5.1.
Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom (GPA),
mikroskopski poliangiitis (MPA) i obični pemfigus
Populacija sa reumatoidnim artritisom koja prethodno nije liječena
metotreksatom (MTX)
Upotreba rituksimaba se ne preporučuje kod pacijenata koji nijesu
uzimali MTX jer nije utvrđen povoljan odnos koristi i rizika.
Infuzijske reakcije
Rituksimab je povezan sa reakcijama u vezi sa infuzijom (IRR), koje mogu
biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih
medijatora.
Teške IRR sa fatalnim ishodom su prijavljene kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom nakon stavljanja u promet. Kod reumatoidnog
artritisa, većina događaja povezanih sa infuzijom prijavljenih u
kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine. Najčešći
simptomi su bile alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab,
iritacija grla, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip, urtikarija,
hipertenzija i pireksija. Generalno, procenat pacijenata kod kojih je
došlo do bilo kakve reakcije na infuziju bio je veći nakon prve infuzije
nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa liječenja. Incidenca IRR se
smanjila sa narednim ciklusima (vidjeti dio 4.8). Prijavljene reakcije
su obično bile reverzibilne nakon smanjenja brzine ili prekidom infuzije
rituksimaba i primjenom antipiretika, antihistaminika i povremeno
kiseonika, intravenskih fizioloških rastvora ili bronhodilatatora i
glukokortikoida, po potrebi. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa
već postojećim srčanim tegobama i one koji su ranije imali neželjene
kardiopulmonalne reakcije. U zavisnosti od težine IRR i potrebnih
intervencija, privremeno ili trajno prekinite lijek Ruxience. U većini
slučajeva, infuzija se može nastaviti sa smanjenjem brzine od 50% (npr.
sa 100 mg/sat na 50 mg/sat) kada simptomi potpuno nestanu.
Ljekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin
(adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, bi trebalo da budu
dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tokom primjene
lijeka Ruxience.
Nema podataka o bezbjednosti rituksimaba kod pacijenata sa umjerenom
srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III) ili teškim, nekontrolisanim
kardiovaskularnim oboljenjima. Kod pacijenata liječenih rituksimabom,
primijećena je pojava simptoma već postojećih ishemijskih srčanih
stanja, kao što je angina pektoris, atrijalna fibrilacija i treperenje.
Stoga, kod pacijenata sa poznatom kardiološkom anamnezom i pacijenata
koji su ranije imali kardiopulmonalne neželjene reakcije, trebalo bi
uzeti u obzir rizik od kardiovaskularnih komplikacija koje su rezultat
reakcija na infuziju prije liječenja lijekom Ruxience i trebalo bi
pažljivo pratiti pacijente tokom primjene. Zbog toga što tokom infuzije
rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti
obustavljanje upotrebe antihipertenzivnih ljekova 12 sati prije infuzije
lijeka Ruxience.
Reakcije povezane sa infuzijom (IRR) kod pacijenata sa GPA, MPA i
običnim pemfigusom bile su u skladu sa onima koje su primijećene kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom u kliničkim ispitivanjima i u
periodu nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.8).
Srčani poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalno treperenje i
fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda javili su se
kod pacijenata liječenih rituksimabom. Stoga bi pacijente sa istorijom
srčanih bolesti trebalo pažljivo pratiti (vidjeti Reakcije u vezi sa
infuzijom, iznad).
Infekcije
Na osnovu mehanizma djelovanja rituksimaba i činjenice da B ćelije
igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunološkog odgovora,
pacijenti imaju povećan rizik od infekcije nakon terapije rituksimabom
(vidjeti dio 5.1). Ozbiljne infekcije, uključujući fatalni ishod, mogu
se javiti tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Lijek Ruxience
ne bi trebalo davati pacijentima sa aktivnom, teškom infekcijom (npr.
tuberkuloza, sepsa i oportunističke infekcije, vidjeti dio 4.3) ili
pacijentima sa teškom imunokompromitacijom (npr. kod kojih su nivoi CD4
ili CD8 veoma niski). Ljekari bi trebalo da obrate pažnju kada
razmatraju upotrebu rituksimaba kod pacijenata sa istorijom
ponavljajućih ili hroničnih infekcija ili sa osnovnim stanjima koja mogu
dodatno da predisponiraju pacijente na ozbiljnu infekciju, npr.
hipogamaglobulinemija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da se nivo
imunoglobulina odredi prije početka liječenja lijekom Ruxience.
Pacijente koji prijavljuju znake i simptome infekcije nakon terapije
lijekom Ruxience bi trebalo odmah procijeniti i liječiti na odgovarajući
način. Prije davanja sljedećeg ciklusa lijeka Ruxience, pacijente bi
trebalo ponovo procijeniti zbog postojanja potencijalnog rizika od
infekcije.
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi fatalne progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML) nakon upotrebe rituksimaba za liječenje
reumatoidnog artritisa i autoimunih bolesti uključujući sistemski
eritematozni lupus (SLE) i vaskulitis.
Nakon upotrebe rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog
meningoencefalitisa uključujući smrtne slučajeve.
Lažno negativni rezultati seroloških analiza na infekcije
Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških analiza na
infekcije, treba razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju
da pacijenti pokazuju simptome koji ukazuju na rijetke zarazne bolesti,
npr. virus Zapadnog Nila i neuroboreliozu.
Infekcije hepatitisom B
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA i MPA koji su primali
rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B,
uključujući i one sa fatalnim ishodom.
Skrining virusa hepatitisa B (HBV) bi trebalo da se uradi kod svih
pacijenata prije početka liječenja lijekom Ruxience. To bi trebalo da
uključuje najmanje HBsAg‑status i HBcAb‑status. Oni se mogu dopuniti
drugim odgovarajućim markerima prema lokalnim smjernicama. Pacijente sa
aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo liječiti rituksimabom. Pacijenti sa
pozitivnom serološkom analizom hepatitisa B (bilo HBsAg ili HBcAb) bi
trebalo da se konsultuju sa stručnjacima za bolesti jetre prije početka
terapije i trebalo bi ih pratiti i liječiti u skladu sa lokalnim
medicinskim standardima da bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B.
Kasna neutropenija
Izmjerite neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka Ruxience i
redovno do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja, kao i nakon znakova ili
simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8).
Reakcije kože
Prijavljene su teške reakcije kože kao što su toksična epidermalna
nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neke sa fatalnim
ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja sa sumnjom na
povezanost sa lijekom Ruxience, liječenje bi trebalo trajno prekinuti.
Imunizacija
Ljekari bi trebalo da pregledaju status vakcinacije pacijenta i
obavijestiti pacijente o svim vakcinacijama u skladu sa aktuelnim
smjernicama za imunizaciju prije početka terapije lijekom Ruxience.
Vakcinacija bi trebalo da se završi najmanje 4 nedjelje prije prve
primjene lijeka Ruxience.
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije
rituksimabom nije proučavana. Zbog toga se vakcinacija sa živim virusnim
vakcinama ne preporučuje tokom terapije lijekom Ruxience ili dok je
prisutna deplecija B- ćelija u perifernoj krvi.
Pacijenti koji se liječe lijekom Ruxience mogu dobiti nežive vakcine;
međutim, stope odgovora na nežive vakcine mogu biti smanjene. U
randomizovanom ispitivanju, pacijenti sa reumatoidnim artritisom
liječeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedive stope odgovora
na antigen tetanusa (39% naspram 42%), smanjene stope na pneumokoknu
polisaharidnu vakcinu (43% naspram 82% za najmanje 2 serotipa
pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47% naspram 93%), kada se
daju 6 mjeseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su
primali samo metotreksat. Ukoliko je neophodna vakcinacija neživim
vakcinama tokom terapije rituksimabom, ona bi trebalo da bude završena
najmanje 4 nedjelje prije početka sljedećeg ciklusa rituksimaba.
U ukupnom iskustvu ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine
kod reumatoidnog artritisa, udjeli pacijenata sa pozitivnim titrima
antitijela protiv S. pneumoniae, gripa, zaušaka, rubeole, varičele i
tetanusnog toksoida su generalno bili slični udjelima na početku
liječenja.
Istovremena/sekvencijalna upotreba drugih DMARD kod reumatoidnog
artritisa
Ne preporučuje se istovremena upotreba lijeka Ruxience i antireumatskih
ljekova osim onih navedenih u poglavljima koja se odnose na indikacije i
doze za reumatoidni artritis.
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja za potpunu procjenu
bezbjednosti sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući TNF
inhibitore i druge biološke ljekove) nakon rituksimaba (vidjeti dio
4.5). Dostupni podaci ukazuju na to da je stopa klinički relevantnih
infekcija nepromijenjena kada se takve terapije primjenjuju kod
pacijenata koji su prethodno liječeni rituksimabom, ali pacijente bi
trebalo pažljivo pratiti u pogledu znakova infekcije ako se biološki
ljekovi i/ili DMARD koriste nakon terapije rituksimabom.
Malignitet
Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju rizik od maligniteta. Međutim,
dostupni podaci ne ukazuju na povećan rizik od maligniteta za rituksimab
koji se koristi u indikacijama za liječenje autoimunih bolesti osim
rizika od maligniteta koji je već povezan sa osnovnim autoimunim
stanjem.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, takoreći
„ne sadrži natrijum“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Trenutno postoje ograničeni podaci o mogućim interakcijama ljekova sa
rituksimabom.
Čini se da istovremena primjena sa rituksimabom nije imala uticaj na
farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida kod pacijenata sa CLL.
Pored toga, nije bilo očiglednog efekta fludarabina i ciklofosfamida na
farmakokinetiku rituksimaba.
Istovremena primjena sa metotreksatom nije imala uticaj na
farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Pacijenti sa titrom ljudskih anti‑mišjih antitijela (engl. Human Anti –
Mouse Antibody, HAMA) ili antitijela na ljekove (engl. anti-drug
antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije
preosjetljivosti kada se liječe drugim dijagnostičkim ili terapijskim
monoklonskim antitijelima.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenta su nakon
primjene rituksimaba primila terapiju biološkim DMARD. Kod ovih
pacijenata stopa klinički relevantne infekcije tokom terapije
rituksimabom bila je 6,01 na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 4,97 na
100 pacijenat- godina nakon liječenja biološkim DMARD.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom
B ćelija, žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste efikasne
metode kontracepcije tokom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom Ruxience.
Trudnoća
Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze barijeru placente.
Nivoi B ćelija kod novorođenčadi nakon izlaganja majke rituksimabu
nijesu proučavani u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i
dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, međutim, zabilježena
je prolazna deplecija B‑ćelija i limfocitopenija kod nekih odojčadi čije
su majke bile izložene rituksimabu tokom trudnoće. Slični efekti su
primijećeni u studijama na životinjama (vidjeti dio 5.3). Iz ovih
razloga lijek Ruxience ne bi trebalo davati trudnicama osim ako moguća
korist prevazilazi potencijalni rizik.
Dojenje
Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mlijeko sugerišu
veoma nisku koncentraciju rituksimaba u mlijeku (relativna doza za
odojčad manja od 0,4%). Nekoliko slučajeva praćenja dojenih odojčadi
opisuje normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, zbog toga što su
ovi podaci ograničeni i dugoročni ishodi odojčadi koja su dojena ostaju
nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom liječenja rituksimabom i
optimalno 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu otkrila štetne efekte rituksimaba na
reproduktivne organe.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju rituksimaba na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama, iako farmakološka aktivnost i neželjene
reakcije koje su do sada prijavljene sugerišu da rituksimab ne bi
trebalo da utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Iskustvo sa primjenom u ne‑Hodgkinovom limfomu i hroničnom limfocitnom
leukemijom kod odraslih
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni bezbjednosni profil rituksimaba kod ne‑Hodgkinovog limfoma i CLL
zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih ispitivanja i praćena
nakon stavljanja lijeka u promet. Ovi pacijenti su liječeni rituksimabom
kao monoterapijom (kao uvodno liječenje ili terapija održavanja nakon
uvodnog liječenja) ili u kombinaciji sa hemoterapijom.
Najčešće primijećene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rituksimab su bile reakcije koje su povezane sa infuzijom (IRR) koje su
se javile kod većine pacijenata tokom prve infuzije. Incidenca simptoma
povezanih sa infuzijom smanjuje se značajno sa narednim infuzijama i
manja je od 1% nakon osam doza rituksimaba.
Infekcije (pretežno bakterijske i virusne) su se dogodile kod približno
30‑55% pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa NHL i
kod 30‑50% pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa CLL.
Najčešće prijavljivane ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije su:
- IRR (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora),
vidjeti dio 4.4.
- Infekcije, vidjeti dio 4.4.
- Kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.
Ostali prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju
hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih sa rituksimabom u
monoterapiji ili u kombinaciji sa hemoterapijom su sažete u tabeli 3.
Kategorije učestalosti su definisane kao veoma često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko
(≥ 1/10.000 do < 1/1000 ), veoma rijetko (< 1/10.000) i nepoznato (ne
mogu se procijeniti na osnovu postojećih podataka). Unutar svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjene reakcije identifikovane samo tokom praćenja nakon stavljanja u
promet i za koje učestalost nije mogla da se procijeni, navedene su pod
„nepoznato“.
Tabela 3 Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili
tokom praćenja nakon stavljanja u promet kod pacijenata sa NHL i CLL
liječenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u
kombinaciji sa hemoterapijom
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | | |
| Klasifikacija sistema organa | | | | | | |
+======================================================+=====================================================================+============================================================================================================================================================================================+============================================================================================+=====================================================+============================================================================================================+=====================================================+
| Infekcije i infestacije | bakterijske infekcije, virusne infekcije, ⁺bronhitis | sepsa, ⁺pneumonija, ⁺febrilna infekcija, ⁺herpes zoster, ⁺infekcija respiratornog trakta, gljivične infekcije, infekcije nepoznate etiologije, ⁺akutni bronhitis, ⁺sinusitis, hepatitis B¹ | | ozbiljna virusna infekcija², Pneumocystis jirovecii | PML | enterovirusni meningoencefalitis ^(2 i 3) |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | neutropenija, leukopenija, ⁺febrilna neutropenija,⁺trombocitopenija | anemija, ⁺pancitopenija, ⁺granulocitopenija | poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija, limfadenopatija | | prolazno povećanje nivoa IgM u serumu⁴ | kasna neutropenija⁴ |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | reakcije povezane sa infuzijom⁵, angioedem | preosjetljivost | | anafilaksa | sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina⁵, serumska bolest | akutna reverzibilna trombocitopeni |
| | | | | | | |
| | | | | | | ja povezana sa infuzijom⁵ |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | | hiperglikemija, smanjenje tjelesne mase, periferni edem, edem lica, povećan LDH, hipokalcemija | | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | | | depresija, nervoza | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica, anksioznost | disgeuzija | | periferna neuropatija, paraliza facijalnog nerva⁶ | kranijalna neuropatija, gubitak drugih čula⁶ |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | | poremećaj lakrimacije, konjunktivitis | | | ozbiljan gubitak vida⁶ | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i lavirinta | | tinitus, bol u ušima | | | | gubitak sluha⁶ |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji | | ⁺infarkt miokarda^(5 i 7), aritmija, ⁺atrijalna fibrilacija, tahikardija, ⁺srčani poremećaj | ⁺insuficijenci | teški srčani poremećaji^(5 i 7) | srčana insuficijencija ^(5 i 7) | |
| | | | | | | |
| | | | ja lijeve komore, ⁺supraventri | | | |
| | | | | | | |
| | | | kularna tahikardija, ⁺ventrikularna tahikardija, ⁺angina, ⁺ishemija miokarda, bradikardija | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | | hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija | | | vaskulitis (pretežno kožni), leukocitokla | |
| | | | | | | |
| | | | | | stični vaskulitis | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji disajnog sistema, toraksa i medijastinuma | | bronhospazam⁵, respiratorna bolest, bol u grudima, dispneja, pojačan kašalj, rinitis | astma, bronhiolitis obliterans, poremećaj pluća, hipoksija | intersticijalna bolest pluća⁸ | insuficijencijarespiratornog sistema⁵ | infiltracija pluća |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | mučnina | povraćanje, dijareja, bol u stomaku, disfagija, stomatitis, konstipacija, dispepsija, anoreksija, iritacija grla | povećanje abdomena | | Gastrointesti | |
| | | | | | | |
| | | | | | nalna perforacija⁸ | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus, osip, ⁺alopecija | urtikarija, znojenje, noćno znojenje, ⁺poremećaj kože | | | teške bulozne kožne reakcije, Stevens‑Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom)⁸ | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | | hipertonija, mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u vratu, bol | | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | | | | | Insuficijencijabubrega⁵ | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | groznica, jeza, astenija, glavobolja | bol u predjelu tumora, crvenilo uz osjećaj vrućine, malaksalost, sindrom prehlade, ⁺umor, ⁺drhtavica, ⁺otkazivanje više organa⁵ | bol na mjestu infuzije | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanja | smanjeni nivoi IgG | | | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Za svaku neželjenu reakciju, učestalost je zasnovana na reakcijama svih stepena težine (od blagih do teških), osim za neželjene reakcije označene sa „+“ gdje je učestalosti zasnovana samo na teškim reakcijama (stepen ≥ 3 prema NCI zajedničkim kriterijumima toksičnosti). Prijavljena je samo najveća učestalost uočena u ispitivanjima. |
| |
| Uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R‑FC režimu u relapsnoj/refraktornoj CLL |
| |
| Vidjeti i dio o infekcijama u nastavku |
| |
| Uočeno tokom praćenja, nakon stavljanja u promet. |
| |
| Vidjeti i dio o hematološkim neželjenim reakcijama u nastavku. |
| |
| Vidjeti i dio o reakcijama u vezi sa infuzijom u nastavku. Rijetko su prijavljeni slučajevi sa fatalnim ishodom. |
| |
| Znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Pojavili su se u različito vrijeme do nekoliko mjeseci nakon završetka terapije rituksimabom. |
| |
| Primijećeno uglavnom kod pacijenata sa prethodnim srčanim oboljenjima i/ili kardiotoksičnom hemoterapijom i uglavnom je bilo povezano sa reakcijama povezanim sa infuzijom. |
| |
| Uključuje fatalne slučajeve. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Sljedeće su neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja,
međutim, prijavljene su sa sličnom ili manjom incidencijom u grupama
koje su primale rituksimab u poređenju sa kontrolnim grupama:
hematotoksičnost, neutropenijska infekcija, infekcija urinarnog trakta,
senzorni poremećaj, pireksija.
Znakovi i simptomi koji upućuju na reakciju u vezi sa infuzijom
prijavljeni su kod više od 50% pacijenata u kliničkim ispitivanjima i
uglavnom su primijećeni tokom prve infuzije, obično u prvih jedan do dva
sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i drhtavicu.
Ostali simptomi uključuju crvenilo uz osjećaj vrućine, angioedem,
bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju/osip, umor, glavobolju,
iritaciju grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardiju, hipertenziju,
hipotenziju, dispneju, dispepsiju, asteniju i karakteristike sindroma
lize tumora. Teške reakcije povezane sa infuzijom (kao što su
bronhospazam, hipotenzija) javile su se u do 12% slučajeva.
Dodatne prijavljene reakcije u nekim slučajevima bile su infarkt
miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna
trombocitopenija. Pogoršanja već postojećih srčanih stanja kao što su
angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški srčani
poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna
fibrilacija), plućni edem, multiorganska insuficijencija, sindrom lize
tumora, sindrom oslobađanja citokina, insuficijencija bubrega i
insuficijencija disanja su prijavljena na nižim ili nepoznatim
učestalostima. Incidencija simptoma povezanih sa infuzijom značajno se
smanjila sa narednim infuzijama i iznosi < 1% pacijenata do osmog
ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
Rituksimab izaziva depleciju B‑ćelija kod oko 70‑80% pacijenata, ali je
kod malog broja pacijenata bio povezan sa smanjenjem serumskih
imunoglobulina.
Lokalizovane infekcije kandidom, kao i herpes zoster u randomizovanim su
studijama prijavljene sa višom incidencijom u grupama koje su primale
rituksimab. Teške infekcije su prijavljene kod oko 4% pacijenata
liječenih monoterapijom rituksimaba. Veća sveukupna učestalost
infekcija, uključujući infekcije 3. ili 4. stepena, primijećena je tokom
terapije održavanja rituksimabom do 2 godine u poređenju sa posmatranom
grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti u pogledu infekcija
prijavljenih tokom perioda liječenja od 2 godine. Pored toga, tokom
liječenja rituksimabom prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije,
bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne.
Većina pacijenata je primala rituksimab u kombinaciji sa hemoterapijom
ili kao dio transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Primjeri
ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije izazvane virusima herpesa
(citomegalovirus, virus varičela zoster i virus herpes simpleksa), JC
virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)),
enterovirusom (meningoencefalitis) i virusom hepatitisa C (pogledajte
dio 4.4). Slučajevi fatalnog PML koji se javio nakon progresije bolesti
i ponovne terapije takođe su prijavljeni i u kliničkim ispitivanjima.
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina
bila kod pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji sa
citotoksičnom hemoterapijom. Kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom
CLL, incidencija infekcije hepatitisom B 3./4. stepena (reaktivacija i
primarna infekcija) bila je 2% kod primjene R‑FC u odnosu na 0% kod
primjene FC terapije. Progresija Kaposijevog sarkoma je primijećena kod
pacijenata koji su bili izloženi rituksimabu sa već postojećim
Kaposijevim sarkomom. Ovi slučajevi su se desili u neodobrenim
indikacijama i većina pacijenata je bila pozitivna na HIV.
Hematološke neželjene reakcije
U kliničkim ispitivanjima sa monoterapijom rituksimaba tokom 4 nedjelje,
hematološki poremećaji su se javile kod manjeg broja pacijenata i obično
su bili blagi i reverzibilni. Teška (3./4. stepen) neutropenija je
prijavljena kod 4,2%, anemija kod 1,1% i trombocitopenija kod 1,7%
pacijenata. Tokom terapije održavanja rituksimabom do 2 godine,
leukopenija (5% prema 2%, 3./4. stepen) i neutropenija (10% naspram 4%,
3./4. stepen) su prijavljene sa višom incidencom u poređenju sa
posmatranom grupom. Incidenca trombocitopenije je bila niska (< 1%,
3./4. stepen) i nije se razlikovala između grupa za primanje terapije.
Za vrijeme liječenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa
hemoterapijom, leukopenija 3./4. stepena (R‑CHOP 88% naspram CHOP 79%,
R‑FC 23% naspram FC 12%), neutropenija (R‑CVP 24% naspram CVP 14%;
R‑CHOP 97% naspram CHOP 88%, R‑FC 30% naspram FC 19% u prethodno
neliječenoj CLL), pancitopenija (R‑FC 3% naspram FC 1% u prethodno
neliječenoj CLL) su se javljali obično sa većom učestalošću u poređenju
sa primjenom samo hemoterapije. Međutim, veća incidencija neutropenije
kod pacijenata liječenih rituksimabom i hemoterapijom nije bila povezana
sa većom incidencijom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima
liječenim samo hemoterapijom. Studije o prethodno neliječenoj i
relapsnoj/refraktornoj CLL su utvrdile da je kod do 25% pacijenata
liječenih R‑FC neutropenija bila produžena (definisana kao da je broj
neutrofila ostao ispod 1 x 10⁹/l između 24. i 42. dana nakon posljednje
doze) ili se javila sa kasnim početkom (definisana kao broj neutrofila
ispod 1 x 10⁹/l nakon 42. dana od posljednje doze kod pacijenata bez
prethodne produžene neutropenije ili koji su se oporavili prije 42.
dana) nakon liječenja rituksimabom i FC. Nijesu prijavljene razlike u
učestalosti anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije
koja se javlja više od četiri nedjelje nakon posljednje infuzije
rituksimaba. U studiji prve linije CLL, pacijenti sa Binetovim
stadijumom bolesti C imali su više neželjenih reakcija u R‑FC grupi u
poređenju sa FC grupom (R‑FC 83% naspram FC 71%). U studiji
relapsnog/refraktornog CLL trombocitopenija 3./4. stepena je prijavljena
kod 11% pacijenata u R‑FC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.
U studijama primjene rituksimaba kod pacijenata sa Waldenstromovom
makroglobulinemijom, primijećeno je prolazno povećanje nivoa IgM u
serumu nakon početka liječenja, što može biti povezano sa
hiperviskozitetom i srodnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se
vraća barem na početni nivo u roku od 4 mjeseca.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih ispitivanja monoterapije
rituksimabom prijavljene su kod 18,8% pacijenata, a najčešće prijavljene
reakcije su hipotenzija i hipertenzija. Prijavljeni su slučajevi
aritmije 3. ili 4. stepena (uključujući ventrikularnu i
supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris tokom infuzije. Tokom
terapije održavanja, incidenca srčanih poremećaja 3./4. stepena bila je
uporediva između pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom i
pacijenata koji su posmatrani. Kardijalni događaji su prijavljeni kao
ozbiljne neželjene reakcije (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt
miokarda, insuficijenciju lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3%
pacijenata liječenih rituksimabom u poređenju sa < 1% tokom posmatranja.
U studijama u kojima se vršila procjena rituksimaba u kombinaciji sa
hemoterapijom, incidencija srčanih aritmija 3. i 4. stepena, pretežno
supraventrikularnih aritmija, kao što su tahikardija i atrijalno
treperenje/fibrilacija, bila je veća u R‑CHOP grupi (14 pacijenata,
6,9%) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5%). Sve ove aritmije
su se javile u kontekstu infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa
predisponirajućim stanjima kao što su groznica, infekcija, akutni
infarkt miokarda ili već postojeća respiratorna i kardiovaskularna
bolest. Nije primijećena razlika između R‑CHOP i CHOP grupe u
incidenciji drugih srčanih poremećaja 3. i 4. stepena, uključujući
srčanu insuficijenciju, bolest miokarda i manifestacije koronarne
arterijske bolesti. Ukupna incidenca srčanih poremećaja 3. ili 4.
stepena kod CLL bila je niska i u studiji prve linije liječenja (4%
R‑FC, 3% FC) i u studiji relapsne/refraktorne bolesti (4% R‑FC, 4% FC ).
Respiratorni sistem
Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa fatalnim
ishodom.
Neurološki poremećaji
Tokom perioda liječenja (faza indukcionog liječenja koja se sastoji od
R‑CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) liječena
R‑CHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, doživjeli su
cerebrovaskularnu tromboemboliju tokom prvog ciklusa liječenja. Nije
bilo razlike između liječenih grupa u incidenci drugih tromboembolijskih
događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) su imala cerebrovaskularne
događaje u CHOP grupi, a svi su se desili tokom perioda praćenja. Kod
CLL, ukupna incidenca poremećaja nervnog sistema 3. ili 4. stepena je
bila niska i u studiji prve linije liječenja (4% R‑FC, 4% FC) i u
studiji relapsne/refraktorne bolesti (3% R‑FC, 3% FC).
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne
encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome,
PRES) / odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
(engl. reversible posteriour leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci
i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptičke napade
i izmijenjen mentalni status, sa ili bez pridružene hipertenzije.
Dijagnoza PRES/RPLS zahtjeva potvrdu snimanjem mozga. Prijavljeni
slučajevi su imali prepoznate faktore rizika za PRES/RPLS, uključujući
osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili
hemoterapiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalna perforacija u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom,
primijećena je kod pacijenata koji su primali rituksimab za liječenje
ne‑Hodgkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je
primijenjen uz hemoterapiju.
Nivoi IgG
U kliničkom ispitivanju u kojem se vršila procjena terapije održavanja
rituksimabom kod relapsnog/refraktornog folikularnog limfoma, srednji
nivoi IgG su bili ispod donje granice normalnih vrijednosti (< 7 g/l)
poslije indukcione terapije u posmatranoj grupi i u grupi koja je
primala rituksimab. U posmatranoj grupi, srednji nivo IgG se kasnije
povećao iznad donje granice normalnih vrijednosti, ali je u grupi koja
je primala rituksimab ostao konstantan. Dio pacijenata sa nivoima IgG
ispod donje granice normalnih vrijednosti bio je oko 60% u grupi koja je
primala rituksimab tokom 2-godišnjeg perioda liječenja, dok se u
posmatranoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).
Mali broj spontanih i literaturnih slučajeva hipogamaglobulinemije
primijećen je kod pedijatrijskih pacijenata liječenih rituksimabom, u
nekim slučajevima su bili teški i zahtijevali su dugotrajnu
supstitucionu terapiju imunoglobulinima. Posljedice dugotrajne deplecije
B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nijesu poznate.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljivani slučajevi toksične epidermalne nekrolize
(Lyellov sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neki sa fatalnim ishodom.
Podgrupe pacijenata ‑ monoterapija rituksimabom
Starije osobe (≥ 65 godina)
Incidenca neželjenih reakcija svih stepena i neželjenih reakcija 3./4.
stepena bila je slična kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim
pacijentima (< 65 godina).
Prošireni tumori
Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija 3./4. stepena kod
pacijenata sa proširenim tumorima nego kod pacijenata bez proširenih
tumora (25,6% naspram 15,4%). Incidenca neželjenih reakcija bilo kog
stepena bila je slična u obje grupe.
Ponovna terapija
Procenat pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije nakon ponovne
terapije dodatnim ciklusima rituksimaba bio je sličan procentu
pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije nakon početnog liječenja
(bilo koji stepen i 3./4. stepen neželjenih reakcija).
Podgrupe pacijenata – terapija rituksimabom u kombinaciji
Starije osobe (≥ 65 godina)
Incidenca 3./4. stepena neželjenih reakcija u krvi i limfnom sistemu
bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima
(< 65 godina), sa prethodno neliječenim ili relapsnim/refraktornim CLL.
Iskustvo s primjenom kod DLBCL/BL/BAL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata
Sažetak bezbjednosnog profila
Multicentrična, otvorena randomizovana studija hemoterapije LMB (eng.
Lymphome Malin B) sa ili bez rituksimaba sprovedena je kod
pedijatrijskih pacijenata (od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno
neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL.
Ukupno 309 pedijatrijskih pacijenata je primilo rituksimab i uključeno
je u populaciju za bezbjednosnu analizu. Pedijatrijskim pacijentima koji
su randomizovani u grupu koja je primala hemoterapiju LMB sa
rituksimabom ili uključeni u studiju sa samo jednom grupom, dat je
rituksimab u dozi od 375 mg/m² površine tijela i primili su ukupno šest
intravenskih infuzija rituksimaba (dvije tokom svakog od dva ciklusa
uvodne terapije i jedan tokom svakog od dva ciklusa konsolidacione
terapije protokolom LMB).
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (od ≥ 6
mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim
stadijumom CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL generalno je bio
konzistentan po vrsti, prirodi i ozbiljnosti neželjenih reakcija sa
poznatim bezbjednosnim profilom kod odraslih pacijenata sa NHL i
pacijenata sa CLL. Dodavanje rituksimaba hemoterapiji je dovelo do
povećanog rizika od nekih događaja uključujući infekcije (uključujući
sepsu) u poređenju samo sa hemoterapijom.
Iskustvo sa reumatoidnim artritisom
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni bezbjednosni profil rituksimaba kod reumatoidnog artritisa
temelji se na podacima o pacijentima iz kliničkih ispitivanja i praćenja
nakon stavljanja u promet.
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa umjerenim do teškim
reumatoidnim artritisom (RA) je sažet u djelovima koji se nalaze u
nastavku. U kliničkim ispitivanjima, više od 3100 pacijenata je primilo
barem jedan ciklus terapije i ti pacijenti su praćeni u periodu od 6
mjeseci do više od 5 godina; približno 2400 pacijenata je primilo dva
ili više ciklusa terapije a preko 1000 pacijenata je primilo 5 ili više
ciklusa. Bezbjednosne informacije koje su prikupljene tokom iskustva
nakon stavljanja u promet odražavaju očekivani profil neželjenih
reakcija kao što se vidi u kliničkim ispitivanjima za rituksimab
(vidjeti dio 4.4).
Pacijenti su primili 2 x 1000 mg rituksimaba u intervalu od dvije
nedjelje; pored metotreksata (10‑25 mg/nedjeljno). Infuzije rituksimaba
su primijenjene nakon intravenske infuzije metilprednizolona od 100 mg;
pacijenti su takođe primali terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u tabeli 4. Učestalosti su definisane kao
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000) i
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Reakcije povezane sa infuzijom (IRR) su bile najčešće neželjene reakcije
koje se smatraju posljedicom primanja rituksimaba. Sveukupna incidencija
IRR u kliničkim ispitivanjima je bila 23% sa prvom infuzijom a sa
sljedećim infuzijama se smanjivala. Ozbiljne IRR su bile povremene (0,5%
pacijenata) i uglavnom su bile primijećene tokom početnog ciklusa. Pored
neželjenih reakcija uočenih u kliničkim ispitivanjima RA za rituksimab,
progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.4) i
reakcija slična serumskoj bolesti su prijavljene tokom iskustva nakon
stavljanja u promet.
Tabela 4 Sažetak neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim
ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet koje su se pojavile kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali rituksimab
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | | |
| Klasifikacija sistema organa | | | | | | |
+======================================================+================================================================================================================================================================================================================================+=====================================================================================================+==============================================================================================================================================================================+==================================================================================+============================================================================+================================================================+
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjih disajnih puteva, infekcije urinarnog trakta | bronhitis, sinusitis, gastroenteritis, tinea pedis | | | PML, reaktivacija hepatitisa B | ozbiljne virusne infekcije¹, enterovirusni meningoencefalitis² |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | | neutropenija³ | | kasna neutropenija⁴ | reakcija slična serumskoj bolesti | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | ⁵reakcije povezane sa infuzijom (hipertenzija, mučnina, osip, pireksija, pruritus, urtikarija, iritacija grla, navale vrućine, hipotenzija, rinitis, drhtavica, tahikardija, umor, orofaringealni bol, periferni edem, eritem) | | ⁵reakcije povezane sa infuzijom (generalizovani edem, bronhospazam, piskanje, edem larinksa, angioneurotski edem, generalizovani svrab, anafilaksa, anafilaktoidna reakcija) | | | |
+------------------------------------------------------+ | | | | +----------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | | | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | | hiperholesterolemija | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | | depresija, anksioznost | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | glavobolja | parestezija, migrena, vrtoglavica, išijas | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji | | | | angina pektoris, atrijalna fibrilacija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda | treperenje pretkomora | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | | dispepsija, dijareja, gastro‑ezofagealni refluks, ulceracija u ustima, bol u gornjem dijelu stomaka | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | | alopecija | | | toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), Stevens‑Johnson sindrom⁷ | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | | artralgija / muskuloskeletni bol, osteoartritis, burzitis | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja | smanjeni nivoi IgM⁶ | smanjeni nivoi IgG⁶ | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Takođe vidjeti dolje, dio Infekcije. | |
| | |
| Uočeno tokom praćenja nakon stavljanja u promet. | |
| | |
| Kategorija učestalosti je izvedena iz laboratorijskih vrijednosti prikupljenih kao dio rutinskog laboratorijskog praćenja tokom kliničkih ispitivanja. | |
| | |
| Kategorija učestalosti izvedena iz podataka nakon stavljanja u promet. | |
| | |
| Reakcije koje se pojavljuju tokom ili u roku od 24 sata nakon primanja infuzije. Takođe u nastavku vidjeti reakcije povezane sa infuzijom. IRR se mogu pojaviti kao rezultat preosjetljivosti i/ili mehanizma djelovanja. | |
| | |
| Uključuje zapažanja prikupljena kao dio rutinskog laboratorijskog praćenja. | |
| | |
| Uključuje slučajeve sa fatalnim ishodom. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
Višestruki ciklusi liječenja
Višestruki ciklusi liječenja povezani su sa profilom neželjenih reakcija
koji je sličan onome koji je primijećen nakon prvog izlaganja. Stopa
svih neželjenih reakcija nakon prve izloženosti rituksimabu bila je
najveća tokom prvih 6 mjeseci i nakon toga je opala. To je uglavnom
uzrokovano IRR (najčešće tokom prvog ciklusa liječenja), pogoršanjem RA
i infekcijama koje su se pojavljivale češće u prvih 6 mjeseci liječenja.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infuzijske reakcije (IRR)
Najčešće neželjene reakcije nakon primanja rituksimaba u kliničkim
studijama bile su IRR (vidjeti tabelu 4). Među 3189 pacijenata koji su
liječeni rituksimabom, 1135 (36%) je doživjelo najmanje jednu IRR, a
733/3189 (23%) pacijenata je doživjelo IRR nakon prve infuzije prvog
izlaganja rituksimabu. Sa narednim infuzijama incidencija IRR je opala.
U kliničkim ispitivanjima manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo je
ozbiljnu IRR. U kliničkim ispitivanjima nije bilo IRR CTC(engl. Common
Toxicity Criteria) 4. stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti
niti fatalnih slučajeva zbog IRR. Udio događaja CTC 3. stepena i IRR
koji su doveli do povlačenja se smanjivao tokom svakog ciklusa i bio je
rijetkost od 3. ciklusa pa nadalje. Premedikacija intravenskim
glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i težinu IRR (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4). Teški IRR sa fatalnim ishodom su prijavljeni u nakon
stavljanja u promet.
U ispitivanju dizajniranim za procjenu bezbjednosti brže infuzije
rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijentima sa
umjerenim do teškim aktivnim RA koji nijesu imali ozbiljan IRR tokom ili
u roku od 24 sata od njihove prve ispitivane infuzije bilo je dozvoljeno
da primaju 2-časovne intravenske infuzije rituksimaba. Pacijenti sa
istorijom ozbiljne reakcije na infuziju za biološku terapiju za RA
isključeni su iz učestvovanja. Incidenca, vrste i težina IRR su bili u
skladu sa primijećenim u ranijim ispitivanjima. Nijesu primijećene
ozbiljne IRR.
Infekcije
Ukupna stopa infekcija prijavljenih iz kliničkih ispitivanja bila je
približno 94 na 100 pacijenat godina kod pacijenata koji su liječeni
rituksimabom. Infekcije su bile pretežno blage do umjerene i sastojale
su se uglavnom od infekcija gornjih disajnih puteva i infekcija
urinarnog trakta. Incidencija infekcija koje su bile ozbiljne i koje su
zahtjevale intravenske antibiotike bila je približno 4 na 100 pacijent
godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala značajno povećanje nakon
višestrukih ciklusa rituksimaba. Tokom kliničkih ispitivanja prijavljene
su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa
sličnom incidencijom u grupama koje su primale rituksimab u poređenju sa
kontrolnim grupama.
Tokom upotrebe nakon stavljanja u promet, ozbiljne virusne infekcije su
prijavljene kod pacijenata sa RA koji su liječeni rituksimabom.
Nakon upotrebe rituksimaba za liječenje autoimunih bolesti prijavljeni
su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim
ishodom. Ovo uključuje reumatoidni artritis i autoimune bolesti koje
nijesu odobrene indikacije, uključujući sistemski eritematozni lupus
(SLE) i vaskulitis.
Kod pacijenata sa ne‑Hodgkinovim limfomom koji su primali rituksimab u
kombinaciji sa citotoksičnom hemoterapijom, prijavljeni su slučajevi
reaktivacije hepatitisa B (vidjeti ne‑Hodgkinov limfom). Reaktivacija
infekcije hepatitisom B je takođe prijavljena veoma rijetko kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali rituksimab
(vidjeti dio 4.4).
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Kod pacijenata liječenih rituksimabom prijavljene su ozbiljne srčane
neželjene reakcije po stopi od 1,3 na 100 pacijenat godina u poređenju
sa 1,3 na 100 pacijenat godina kod pacijenata koji su primali placebo.
Tokom više ciklusa terapije nije se povećavao udio pacijenata kod kojih
su se javile srčane neželjene reakcije (sve ili samo ozbiljne).
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES)/sindroma reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (RPLS). Znaci i simptomi su uključivali poremećaj
vida, glavobolju, apileptičke napade i izmijenjen mentalni status, sa
ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES/RPLS zahtjeva potvrdu
snimanjem mozga. Prijavljeni slučajevi su imali prepoznate faktore
rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenata,
hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemoterapiju.
Neutropenija
Događaji neutropenije su primijećeni tokom terapije rituksimabom, od
kojih je većina bila prolazna i blage ili umjerene težine. Neutropenija
se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene rituksimaba (vidjeti dio
4.4).
U placebom kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja, 0,94%
(13/1382) pacijenata liječenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata
sa placebom razvilo je tešku neutropeniju.
Neutropenijski događaji su rijetko prijavljeni u periodu nakon
stavljanja u promet, uključujući teške odložene i upornu neutropenije,
od kojih su neki bili povezani sa fatalnim infekcijama.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljivani slučajevi toksične epidermalne nekrolize
(Lyellov sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neki sa fatalnim ishodom.
Patološki nalazi laboratorijskih analiza
Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih
vrijednosti) primijećena je kod pacijenata sa RA liječenim rituksimabom.
Nije bilo povećane stope ukupnih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon
razvoja niskog IgG ili IgM (vidjeti dio 4.4).
Mali broj spontanih i literaturnih slučajeva hipogamaglobulinemije
primijećen je kod pedijatrijskih pacijenata liječenih rituksimabom, u
nekim slučajevima su bili teški i zahtijevali su dugotrajnu terapiju
supstitucije imunoglobulina. Posljedice dugotrajne deplecije B ćelija
kod pedijatrijskih pacijenata nijesu poznate.
Iskustvo iz granulomatoze sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim
poliangiitisom (MPA)
Indukcija remisije kod odraslih (1. studija kod GPA/MPA)
U 1. GPA/MPA studiji 99 odraslih pacijenata je liječeno rituksimabom
radi indukcije remisije GPA i MPA (375 mg/m², jednom nedjeljno tokom 4
nedjelje) i glukokortikoidima (vidjeti dio 5.1).
Sve neželjene reakcije koje su se javile sa incidencijom od ≥ 5% u grupi
koja je primala rituksimab i sa višom učestalošću nego u uporednoj grupi
su navedene u tabeli 5.
Tabela 5 Neželjene reakcije koje su u 6 mjeseci nastupile kod ≥ 5%
odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u 1. studiji kod GPA/MPA
(Rituksimab n=99) i sa višom učestalošću nego u uporednoj grupi ili
nakon stavljanja lijeka u promet
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| MedDRA klasifikacija sistema organa | Učestalost |
| | |
| Neželjene reakcije | |
+:=========================================+:====================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcija urinarnog trakta | 7% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhitis | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Herpes zoster | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ozbiljne virusne infekcije^(1 i 2) | nepoznato |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Enterovirusni meningoencefalitis¹ | nepoznato |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | 7% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Sindrom oslobađanja citokina | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperkalemija | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nesanica | 14% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrtoglavica | 10% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Drhtavica | 10% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipertenzija | 12% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Crvenilo | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji disajnog sistema, toraksa i medijastinuma |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kašalj | 12% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispneja | 11% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | 11% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazalno začepljenje | 6% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | 18% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | 6% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Zatvor | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Akne | 7% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mišićni spazam | 18% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Artralgija | 15% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u leđima | 10% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Slabost mišića | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Muskuloskeletni bol | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u ekstremitetima | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Periferni edem | 16% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjen hemoglobin | 6% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
¹Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet.
² Takođe vidjeti dolje, dio Infekcije
Terapija održavanja kod odraslih (2. studija kod GPA/MPA)
U 2. studiji kod GPA/MPA, ukupno 57 odraslih pacijenata sa teškim,
aktivnim GPA i MPA liječeno je rituksimabom radi održavanja remisije
(vidjeti dio 5.1).
Tabela 6 Neželjene reakcije koje se javljaju kod ≥ 5% odraslih
pacijenata koji su primali rituksimab u 2. studiji kod GPA/MPA
(Rituksimab n=57), i sa višom učestalošću nego u uporednoj grupi i nakon
stavljanja lijeka u promet
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| MedDRA klasifikacija sistema organa | Učestalost |
| | |
| Neželjena reakcija | |
+:=========================================+:====================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhitis | 14% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Rinitis | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ozbiljne virusne infekcije^(1 i 2) | nepoznato |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Enterovirusni meningoencefalitis¹ | nepoznato |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji disajnog sistema, toraksa i medijastinuma |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispneja | 9% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | 7% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povišena temperatura | 9% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bolest slična gripu | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Periferni edem | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i komplikacije povezane s postupcima |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Reakcije u vezi sa infuzijom³ | 12% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹ Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet. |
| |
| ² Takođe vidjeti dolje, dio Infekcije. |
| |
| ³ Detalji o reakcijama u vezi sa infuzijom dati su u opisu odabranih |
| neželjenih reakcija. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Ukupni bezbjednosni profil je bio u skladu sa dobro utvrđenim
bezbjednosnim profilom za rituksimab sačinjen sa odobrenim autoimunim
indikacijama, uključujući GPA/MPA. Uopšteno, 4% pacijenata u grupi koja
je primala rituksimab imalo je neželjene događaje koji su doveli do
prekida terapije. Većina neželjenih događaja u grupi koja je primala
rituksimab bila je blagog do umjerenog intenziteta. Nijedan pacijent u
grupi koja je primala rituksimab nije imao fatalne neželjene događaje.
Najčešće prijavljeni događaji koji su se smatrali neželjenim reakcijama
su reakcije u vezi sa infuzijom i infekcije.
Dugotrajno praćenje (3. studija kod GPA/MPA)
U dugotrajnoj opservacionoj studiji bezbjednosti, 97 pacijenata sa
GPA/MPA je primalo terapiju rituksimabom (srednja vrijednost od 8
infuzija [opseg 1-28]) do 4 godine, u skladu sa standardnom praksom i
odlukom njihovog ljekara. Ukupan bezbjednosni profil je bio u skladu sa
dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom rituksimaba kod RA i GPA/MPA i
nijesu prijavljene nikakve nove neželjene reakcije.
Pedijatrijska populacija
Otvorena studija sa jednom grupom je sprovedena sa 25 pedijatrijskih
pacijenata sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Ukupan period studije se
sastojao od 6-mjesečne faze indukcije remisije sa minimalnim praćenjem
od 18 mjeseci, te je ukupno trajalo do ukupno 4,5 godine. Tokom faze
praćenja, rituksimab je davan po odluci istraživača (17 od 25 pacijenata
je dobilo dodatni tretman rituksimabom). Dozvoljena je istovremena
terapija drugom imunosupresivnom terapijom (vidjeti dio 5.1).
Neželjenim reakcijama su smatrani neželjeni događaji koji su se javljali
sa incidencijom od ≥ 10% a koji su uključivali: infekcije (17 pacijenata
[68%] u fazi indukcije remisije; 23 pacijenta [92%] u ukupnom periodu
studije), IRR (15 pacijenata [60%] u fazi indukcije remisije; 17
pacijenata [68%] u ukupnom periodu studije) i mučninu (4 pacijenta [16%]
u fazi indukcije remisije; 5 pacijenata [20%] u ukupnom periodu
studije).
Tokom perioda studije, bezbjednosni profil rituksimaba je bio u skladu
sa profilom koji je prijavljen tokom faze indukcije remisije.
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili
MPA je odgovarao vrstom, prirodom i težinom poznatom bezbjednosnom
profilu kod odraslih pacijenata u odobrenim autoimunim indikacijama,
uključujući GPA ili MPA kod odraslih.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infuzijske reakcije
U 1. studiji kod GPA/MPA (studija indukcije remisije kod odraslih), IRR
su definisani kao bilo koji neželjeni događaj koji se javlja u okviru 24
sata nakon primanja infuzije i istraživači smatraju da je povezan sa
infuzijom u populaciji u kojoj je ispitivana bezbjednost. Od 99
pacijenata liječenih rituksimabom, 12 (12%) je doživjelo najmanje jednu
IRR. Svi IRR su bili CTC 1. ili 2. stepena. Najčešći IRR uključuju
sindrom oslobađanja citokina, crvenilo praćeno osjećajem vrućine,
iritaciju grla i podrhtavanje. Rituksimab je davan u kombinaciji sa
intravenskim glukokortikoidima koji mogu da smanje učestalost i težinu
ovih događaja.
U 2. studiji kod GPA/MPA (studija primjene lijeka za terapiju održavanja
za odrasle), 7/57 (12%) pacijenata u grupi koja je primala rituksimab
doživjelo je najmanje jednu reakciju vezanu za infuziju. Incidenca
simptoma IRR je bila najveća tokom ili nakon prve infuzije (9%) i sa
sljedećim infuzijama se smanjila (< 4%). Svi simptomi IRR su bili blagi
do umjereni, a većina simptoma je prijavljena iz SOC respiratornih,
torakalnih i medijastinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog
tkiva.
U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA,
prijavljeni IRR su uglavnom primijećeni sa prvom infuzijom (8 pacijenata
[32%)], a zatim su tokom vremena opadali sa brojem infuzija rituksimaba
(20% sa drugom infuzijom, 12% sa trećom infuzijom i 8% sa četvrtom
infuzijom). Najčešći simptomi IRR prijavljeni tokom faze indukcije
remisije su bili: glavobolja, osip, rinoreja i pireksija (8%, za svaki
simptom). Uočeni simptomi IRR su bili slični onima koji su već poznati
kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA liječenih rituksimabom. Većina
IRR bila je 1. stepena i 2. stepena, prijaveljene su i dvije reakcije na
infuziju 3. stepena koje nisu bile teške, a nije prijavljena IRR 4. ili
5. stepena. Jedna ozbiljna IRR 2. stepena (generalizovani edem koji se
povukao tokom liječenja) je prijavljen kod jednog pacijenta (vidjeti dio
4.4).
Infekcije
U 1. studiji kod GPA/MPA, ukupna stopa infekcije bila je približno 237
na 100 pacijenat godina (95% CI 197 ‑ 285) u trenutku primarne mjere
ishoda nakon 6 mjeseci. Infekcije su bile pretežno blage do umjerene i
sastojale su se uglavnom od infekcija gornjih disajnih puteva, herpes
zoster i infekcija urinarnog trakta. Stopa ozbiljnih infekcija je bila
približno 25 na 100 pacijenat godina. Najčešća ozbiljna infekcija u
grupi koja je primala rituksimab je bila pneumonija sa učestalošću od
4%.
U 2. studiji kod GPA/MPA, 30/57 (53%) pacijenata u grupi koja je primala
rituksimab doživjelo je infekcije. Incidencija infekcija svih stepena je
bila slična među grupama. Infekcije su bile pretežno blage do umjerene.
Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab su uključivale
infekcije gornjih disajnih puteva, gastroenteritis, infekcije urinarnog
trakta i herpes zoster. Incidencija ozbiljnih infekcija bila je slična u
obje grupe (približno 12%). Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u
grupi koja je primala rituksimab bila je blagi do umjereni bronhitis.
U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim,
aktivnim GPA i MPA, 91% prijavljenih infekcija nijesu bile ozbiljne, a
90% su bile blage do umjerene.
U sveukupnom razdoblju, najčešće infekcije su bile: infekcije gornjih
disajnih puteva (48%), grip (24%), konjunktivitis (20%), nazofaringitis
(20%), infekcije donjih disajnih puteva (16%), sinusitis (16%), virusne
infekcije gornjih disajnih puteva (16%), infekcija uha (12%),
gastroenteritis (12%), faringitis (12%), infekcija urinarnog trakta
(12%). Ozbiljne infekcije prijavljene su kod 7 pacijenata (28%), a
uključivale su: grip (2 pacijenta [8%]) i infekciju donjeg respiratornog
trakta (2 pacijenta [8%]) kao najčešće prijavljene događaje.
Tokom upotrebe nakon stavljanja u promet, ozbiljne virusne infekcije su
prijavljene kod pacijenata sa GPA/MPA koji su liječeni rituksimabom.
Maligne bolesti
U 1. studiji kod GPA/MPA, incidenca maligniteta kod pacijenata liječenih
rituksimabom u kliničkoj studiji GPA i MPA bila je 2,00 na 100 pacijenat
godina na datum zatvaranja studije (kada je posljednji pacijent završio
period praćenja). Čini se da je incidenca maligniteta slična onoj koja
je ranije prijavljena kod pacijenata sa vaskulitisom u vezi sa ANCA na
osnovu standardizovanih odnosa incidence.
U pedijatrijskom kliničkom ispitivanju nije prijavljen nijedan
malignitet sa periodom praćenja do 54 mjeseca.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
U 1. studiji kod GPA/MPA, srčani događaji su se javljali po stopi od
približno 273 na 100 pacijenat godina (95% CI 149‑470) u trenutku
primarne mjere ishoda nakon 6‑mjeseci. Stopa ozbiljnih srčanih događaja
bila je 2,1 na 100 pacijenat godina (95% CI 3‑15). Najčešći prijavljeni
događaji bili su tahikardija (4%) i atrijalna fibrilacija (3%) (vidjeti
dio 4.4).
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES)/sindroma reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (RPLS) kod autoimunih stanja. Znaci i simptomi su
uključivali poremećaj vida, glavobolju, napade i izmijenjen mentalni
status, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES/RPLS zahtjeva
potvrdu snimanjem mozga. Prijavljeni slučajevi su imali prepoznate
faktore rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenata,
hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemoterapiju.
Reaktivacija hepatitisa B
Prijavljen je mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih su
neki sa fatalnim ishodom, kod pacijenata sa granulomatozom sa
poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab
u periodu nakon stavljanja u promet.
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normalnih
vrijednosti) je primijećena kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa
GPA i MPA liječenih rituksimabom.
Nakon 6 mjeseci, u 1. studiji kod GPA/MPA, 27%, 58% i 51% pacijenata sa
normalnim nivoom imunoglobulina u grupi koja je primala rituksimab na
početku studije imalo je niske nivoe IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%,
50% odnosno 46% u grupi koja je primala ciklofosfamid. Stopa ukupnih
infekcija i ozbiljnih infekcija nije povećana nakon razvoja niskog IgA,
IgG ili IgM.
Tokom 2. studije kod GPA/MPA nijesu primijećene nikakve klinički
značajne razlike između dvije grupe liječenja i nije primijećeno
smanjenje nivoa ukupnog imunoglobulina, IgG, IgM ili IgA.
Tokom cjelokupnog perioda studije u pedijatrijskom kliničkom
ispitivanju, 3/25 (12%) pacijenata je prijavilo događaj
hipogamaglobulinemije, 18 pacijenata (72%) je imalo produženi (definisan
kao nivo Ig ispod donje granice normalnih vrijednosti tokom najmanje 4
mjeseca) nizak nivo IgG (od kojih je 15 pacijenata takođe imalo
produženo nizak IgM). Tri pacijenta su primala intravenski
imunoglobulin. Na osnovu ograničenih podataka se ne mogu donijeti čvrsti
zaključci o tome da li je produženi nizak nivo IgG i IgM doveo do
povećanog rizika od ozbiljne infekcije kod ovih pacijenata. Posljedice
dugotrajne deplecije B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nijesu
poznate.
Neutropenija
U 1. studiji kod GPA/MPA, 24% pacijenata u grupi koja je primala
rituksimab (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala
ciklofosfamid razvilo je neutropeniju CTC 3. ili većeg stepena.
Neutropenija nije bila povezana sa uočenim porastom ozbiljne infekcije
kod pacijenata koji su liječeni rituksimabom.
U 2. studiji kod GPA/MPA, incidenca neutropenije svih stepena je bila 0%
za pacijente koji su liječeni rituksimabom naspram 5% za pacijente koji
su liječeni azatioprinom.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljivani slučajevi toksične epidermalne nekrolize
(Lyell sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neki sa fatalnim ishodom.
Iskustvo kod običnog pemfigusa(PV)
Sažetak bezbjednosnog profila u 1. studiji kod PV-a (studija ML22196) i
2. studiji kod PV-a (studija WA29330)
Bezbjednosni profil rituksimaba u kombinaciji sa kratkotrajnim, niskim
dozama glukokortikoida za liječenje pacijenata sa običnim pemfigusom
proučavan je u 3. fazi, randomizovane, kontrolisane, multicentrične,
otvorene studije koja je uključivala 38 pacijenata sa običnim pemfigusom
(PV) randomizovanih u grupu koja je primala rituksimab (1. studija kod
PV-a). Pacijenti randomizovani u grupu koja prima rituksimab su primili
početnu dozu od1000 mg i.v. 1. dana studije i drugu dozu od 1000 mg i.v.
15. dana studije. Doze održavanja od 500 mg i.v. davane su u 12. i 18.
mjesecu. Pacijenti su mogli da prime dozu od 1000 mg i.v. u vrijeme
relapsa (vidjeti dio 5.1).
U 2. studiji kod PV-a, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, dvostruko
maskiranoj,aktivnoj komparatorskoj, multicentričnoj studiji za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti rituksimaba u poređenju sa mikofenolat
mofetilom (MMF) kod pacijenata sa umjerenim do teškim PV-om koji
zahtijevaju oralne kortikosteroide, 67 PV pacijenata je primalo terapiju
rituksimabom (početna doza od 1000 mg i.v. 1. dana studije i 1000 mg
i.v. 15. dana studije, ponovljena u 24. i 26. nedjelji) do 52 nedjelje
(vidjeti dio 5.1).
Bezbjednosni profil rituksimaba kod PV-a je bio u skladu sa utvrđenim
bezbjednosnim profilom kod drugih odobrenih autoimunih indikacija.
Tabelarna lista neželjenih reakcija iz 1. i 2. studiije kod PV-a
Neželjene reakcije iz 1. i 2. studije kod PV-a su predstavljene u tabeli
7. U 1. studiji kod PV-a, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni
događaji koji su se javljali stopom od ≥ 5% kod pacijenata sa PV-om
liječenih rituksimabom, sa apsolutnom razlikom u incidenciji od ≥ 2%
između grupe koja je primala rituksimab i grupe koja je primala
standardnu dozu prednizona do 24. mjeseca. Nijedan pacijent nije povučen
iz studije zbog neželjenih reakcija u 1. studiji kod PV-a. U 2. studiji
kod PV-a, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji koji
su se javljali kod ≥ 5% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab i
ocijenjene su kao povezane sa liječenjem.
Tabela 7 Neželjene reakcije kod pacijenata sa običnim pemfigusom liječenim rituksimabom u 1. studiji kod PV-a (do 24. mjeseca) i 2. studiji kod PV-a (do 52. nedjelje) ili nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Nepoznato |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+:===================+:==================+:==================+:====================+
| Infekcije i | infekcija gornjih | infekcija herpes | ozbiljne virusne |
| infestacije | disajnih puteva | virusom, herpes | infekcije^(1 i 2), |
| | | zoster, oralni | enterovirusni |
| | | herpes, | meningoencefalitis¹ |
| | | konjunktivitis, | |
| | | nazofaringitis, | |
| | | oralna | |
| | | kandidijaza, | |
| | | infekcija | |
| | | urinarnog trakta | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Benigne, maligne i | | papiloma kože | |
| nespecifične | | | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | uporni depresivni | velika depresija, | |
| poremećaji | poremećaj | razdražljivost | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | |
| sistema | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Srčani poremećaji | | tahikardija | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u gornjem | |
| poremećaji | | dijelu stomaka | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija | pruritus, | |
| potkožnog tkiva | | urtikarija, | |
| | | poremećaj kože | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | muskuloskeletni | |
| mišićno-koštanog i | | bol, artralgija, | |
| vezivnog tkiva | | bol u leđima | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | | umor, astenija, | |
| reakcije na mjestu | | pireksija | |
| primjene | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Povrede, trovanja | reakcije povezane | | |
| i komplikacije | sa infuzijom³ | | |
| povezane s | | | |
| postupcima | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| ¹ Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet. ²Treba vidjeti | |
| dolje, dio Infekcije | |
| | |
| ³ Reakcije povezane sa infuzijom za 1. studiju kod PV-a su | |
| uključivale simptome prikupljene prilikom sljedeće | |
| zakazane posjete nakon svake infuzije i neželjenog | |
| događaja koji su se javili na dan ili jedan dan nakon | |
| infuzije. Najčešći simptomi reakcija povezanih sa | |
| infuzijom/preporučeni termini za 1. studiju kod PV | |
| uključivali su glavobolje, jezu, visok krvni pritisak, | |
| mučninu, asteniju i bol. | |
| | |
| Najčešći simptomi reakcije povezane sa | |
| infuzijom/preporučeni termini za 2. studiju kod PV-a bili | |
| su dispneja, eritem, hiperhidroza, crvenilo/navale | |
| vrućine, hipotenzija/nizak krvni pritisak i | |
| osip/pruritični osip. | |
+------------------------------------------------------------+---------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infuzijske reakcije
U 1. studiji kod PV-a, reakcije povezane sa infuzijom su bile česte
(58%). Skoro sve reakcije povezane sa infuzijom su bile blage do
umjerene. Procenat pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa
infuzijom bio je 29% (11 pacijenata), 40% (15 pacijenata), 13% (5
pacijenata) i 10% (4 pacijenta) nakon prve, druge, treće i četvrte
infuzije. Nijedan pacijent nije prekinuo liječenje zbog reakcija
povezanih sa infuzijom. Simptomi reakcija povezanih sa infuzijom su bili
slični prema vrsti i težini kao kod pacijenata sa RA i GPA/MPA.
U 2. studiji kod PV-a, IRR su se javljale prvenstveno tokom prve
infuzije, a učestalost IRR se smanjivala sa narednim infuzijama: IRR je
doživjelo 17,9%, 4,5%, 3% i 3% pacijenata pri prvoj, drugoj, trećoj i
četvrtoj infuziji. Kod 11/15 pacijenata koji su doživjeli najmanje jedan
IRR, IRR su bili 1. ili 2. stepena. Kod 4/15 pacijenata, prijavljeni su
IRR ≥ 3. stepena, što je dovelo do prekida terapije rituksimabom; tri od
četiri pacijenta su doživjela ozbiljne (opasne po život) IRR. Ozbiljne
IRR su se javile prilikom prve (2 pacijenta) ili druge (1 pacijent)
infuzije i nestale su simptomatskim liječenjem.
Infekcije
U 1. studiji kod PV-a, 14 pacijenata (37%) u grupi koja je primala
rituksimab doživjelo je infekcije povezane sa liječenjem u poređenju sa
15 pacijenata (42%) u grupi koja je primala standardnu dozu prednizona.
Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab su bile infekcije
herpes simpleksom i zosterom, bronhitis, infekcija urinarnog trakta,
gljivična infekcija i konjunktivitis. Tri pacijenta (8%) u grupi koja je
primala rituksimab su imali ukupno 5 ozbiljnih infekcija (pneumonija
Pneumocystis jirovecii, infektivna tromboza, intervertebralni diskitis,
infekcija pluća, stafilokokna sepsa) i jedan pacijent (3%) u grupi koja
je primala standardnu dozu prednizona doživio je ozbiljnu infekciju
(pneumonija Pneumocystis jirovecii).
U 2. studiji kod PV-a, 42 pacijenta (62,7%) u grupi koja je primala
rituksimab su doživjeli infekcije. Najčešće infekcije u grupi koja je
primala rituksimab su bile infekcije gornjih disajnih puteva,
nazofaringitis, oralna kandidijaza i infekcija urinarnog trakta. Šest
pacijenata (9%) u grupi koja je primala rituksimab je doživjelo ozbiljne
infekcije.
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljne virusne infekcije
prijavljene su kod pacijenata sa PV koji su liječeni rituksimabom.
Patološki nalazi laboratorijskih analiza
U 2. studiji kod PV-a, u grupi koja je primala rituksimab nakon infuzije
je vrlo je često primijećeno prolazno smanjenje broja limfocita izazvano
smanjenjem populacija perifernih T-ćelija, kao i prolazno smanjenje
nivoa fosfora. Smatralo se da je to izazvano intravenskom infuzijom
metilprednizolona kao premedikacije.
U 2. studiji kod PV-a, niski nivoi IgG su često primijećeni a niski
nivoi IgM su veoma često primijećeni; međutim, nije bilo dokaza o
povećanom riziku od ozbiljnih infekcija nakon razvoja niskog nivoa IgG
ili IgM.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Ograničeno iskustvo sa dozama većim od odobrene doze intravenske
formulacije rituksimaba je dostupno iz kliničkih ispitivanja na ljudima.
Najveća intravenska doza rituksimaba testirana na ljudima do sada je
5000 mg (2250 mg/m²), koja je testirana tokom studije postupnog
povećanja doze kod pacijenata sa CLL. Dodatni bezbjednosni signali
nijesu identifikovani.
Pacijentima koji dožive predoziranje bi trebalo odmah prekinuti infuziju
i pažljivo ih pratiti.
U periodu nakon stavljanja u promet prijavljeno je pet slučajeva
predoziranja rituksimabom. Tri slučaja nijesu imala prijavljenu
neželjenu reakciju. Dvije prijavljene neželjene reakcije su bili
simptomi slični gripu, sa dozom od 1,8 g rituksimaba i fatalna
respiratorna insuficijencija, sa dozom od 2 g rituksimaba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastični ljekovi, monoklonska
antitijela
ATC kod: L01FA01
Lijek Ruxience je biološki sličan lijek. Detaljne informacije dostupne
su na web sajtu Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen CD20,
ne‑glikozilovani fosfoprotein, koji se nalazi na pred‑B i zrelim B
limfocitima. Antigen je izražen na > 95% svih B ćelijskih ne‑Hodgkinovih
limfoma.
CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne i na
hematopoetskim matičnim ćelijama, pro‑B ćelijama, normalnim plazma
ćelijama ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje
nakon vezivanja antitijela i ne odvaja se sa površine ćelije. CD20 ne
cirkuliše u plazmi kao slobodan antigen i stoga se ne takmiči za
vezivanje antitijela.
Fab domen rituksimaba se vezuje za antigen CD20 na B limfocitima i Fc
domen može da regrutuje imune efektorske funkcije da posreduje u lizi B
ćelija. Mogući mehanizmi ćelijske lize posredovane efektorima uključuju
citotoksičnost zavisnu od komplementa (CDC) koja je rezultat vezivanja
C1q i ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela (ADCC) posredovanu
jednim ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK
ćelija. Takođe je demonstrirano da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen
na B limfocitima izaziva smrt ćelija putem apoptoze.
Broj perifernih B ćelija pada ispod granica normale nakon primjene prve
doze rituksimaba. Kod pacijenata liječenih zbog hematoloških
maligniteta, oporavak B ćelija je počeo u okviru 6 mjeseci od terapije i
vratio se na normalne nivoe 12 mjeseci nakon završetka terapije, iako
kod nekih pacijenata to može da potraje duže (do prosječnog vremena
oporavka od 23 mjeseca nakon indukcione terapije). Trenutno smanjenje
broja B ćelija u perifernoj krvi nakon dvije infuzije od 1000 mg
rituksimaba koje su bile razdvojene u intervalu od 14 dana, primijećeno
je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Broj B ćelija u perifernoj
krvi počinje da raste od 24. nedjelje i dokazi o repopulaciji se
primjećuju kod većine pacijenata do 40. nedjelje, bilo da je rituksimab
primijenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom. Mali
dio pacijenata je imao produženo iscrpljivanje perifernih B ćelija koje
je trajalo 2 godine ili više nakon posljednje doze rituksimaba. Kod
pacijenata sa GPA ili MPA, broj B ćelija periferne krvi se smanjio na
< 10 ćelija/μl nakon dvije infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m² za
dvije nedjelje i ostao je na tom nivou kod većine pacijenata do trenutka
mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Većina pacijenata (81%) pokazala je
znakove povratka B ćelija od > 10 ćelija/μl do 12. mjeseca, povećavajući
se na 87% pacijenata do 18. mjeseca.
Kliničko iskustvo ne‑Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije
Folikularni limfom
Monoterapija
Početna terapija, jedanput nedjeljno tokom 4 nedelje
U pivotalnom ispitivanju, 166 pacijenata sa relapsnim ili
hemorezistentnim NHL niskog stepena ili folikularnim B ćelijskim NHL
primalo je 375 mg/m² rituksimaba kao intravensku infuziju jednom
nedjeljno tokom četiri nedjelje. Stopa ukupnog odgovora (engl. overall
response rate, ORR) u populaciji svih randomizovanih pacijenata (engl.
intent-to-treat, ITT) bila je 48% (CI₉₅% 41% ‑ 56%) sa stopom potpunog
odgovora (engl. complete response, CR) od 6% i stopom djelimičnog
odgovora (engl. partial response, PR) od 42%. Predviđeno prosječno
vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression,TTP) za
pacijente koji su reagovali bilo je 13,0 mjeseci. U analizi podgrupa,
ORR je bio veći kod pacijenata sa IWF B, C i D histološkim podvrstama u
poređenju sa IWF podvrstom A (58% naspram 12%), veći kod pacijenata čija
je najveća lezija bila < 5 cm u odnosu na > 7 cm u najvećem prečniku
(53% naspram 38%) i veći kod pacijenata sa relapsom osjetljivim na
hemoterapiju u poređenju sa hemorezistentnim (definisanim kao trajanje
odgovora od < 3 mjeseca) relapsom (50% naspram 22%). ORR kod pacijenata
koji su prethodno liječeni autolognom transplantacijom kostne srži bio
je 78% u odnosu na 43% kod pacijenata bez autologne transplantacije
kostne srži. Starost, pol, stepen zloćudnosti limfoma, početna
dijagnoza, prisustvo ili odsustvo proširenosti tumora, normalan ili
visok LDH, prisustvo ekstranodalne bolesti nijesu imali statistički
značajan uticaj (Fišerov test vjerovatnosti) na reakciju na rituksimab.
Zabilježena je statistički značajna korelacija između stopa odgovora i
zahvaćenosti kostne srži. 40% pacijenata sa zahvaćenom kostnom srži je
reagovalo u poređenju sa 59% pacijenata bez zahvaćene koštane srži
(p=0,0186). Ovaj nalaz nije podržan stupnjevitom logističkom regresionom
analizom u kojoj su sljedeći faktori identifikovani kao prognostički
faktori: histološka vrsta, bcl‑2 pozitivnost na početku liječenja,
otpornost na posljednju hemoterapiju i proširenost tumora.
Početna terapija, jednom nedjeljno tokom 8 nedelja
U multicentričnom ispitivanju sa jednom grupom, 37 pacijenata sa
relapsnim ili hemorezistentnim B ćelijskim NHL niskog stepena malignosti
ili folikularnim NHL primalo je 375 mg/m² rituksimaba kao intravensku
infuziju nedjeljno tokom osam nedjelja. ORR je bio 57% (95% interval
povjerenja (CI); 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) sa procijenjenim srednjim
TTP za pacijente koji su reagovali na liječenje od 19,4 mjeseca (opseg
5,3 do 38,9 mjeseci).
Početna terapija, prošireni tumor, jedanput nedeljno tokom 4 nedelje
U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja, 39 pacijenata sa relapsnim
ili hemorezistentnim NHL, proširenom bolešću (pojedinačna lezija ≥ 10 cm
u prečniku), NHL niskog stepena malignosti ili folikularnim B ćelijskim
NHL primalo je 375 mg/m² rituksimaba kao intravensku infuziju nedjeljno
tokom četiri nedjelje. ORR je bio 36% (CI₉₅% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%)
sa srednjim TTP za pacijente koji su reagovali na terapiju od 9,6
mjeseci (opseg 4,5 do 26,8 mjeseci).
Ponovna terapija, jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje
U multicentričnom ispitivanju sa jednom grupom, 58 pacijenata sa
relapsnim ili hemorezistentnim B ćelijskim folikularnim NHL ili NHL
niskog stepena malignosti, koji su postigli očekivanu kliničku reakciju
na prethodni ciklus rituksimaba, ponovo je liječeno sa 375 mg/m²
rituksimaba kao intravenskom infuzijom jednom nedjeljno tokom četiri
nedjelje. Tri pacijenta su primila dva ciklusa rituksimaba prije
uključivanja u studiju i tako su dobili treći ciklus u studiji. Dva
pacijenta su dva puta ponovo liječena u studiji. Za 60 ponovnih terapija
u studiji, ORR je bio 38% (CI₉₅% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) sa
projektovanim srednjim TTP-om za pacijente koji su reagovali od 17,8
mjeseci (opseg 5,4 – 26,6). Ovo je povoljno u poređenju sa TTP-om
postignutim nakon prethodnog toka rituksimaba (12,4 mjeseca).
Početna terapija, u kombinaciji sa hemoterapijom
U otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno neliječena
pacijenta sa folikularnim limfomom su randomizovana da primaju CVP
hemoterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² do
maksimalno 2 mg 1. dana i prednizolon od 40 mg/m²/dan na dane od 1 – 5
dana liječenja) svake 3 nedjelje tokom 8 ciklusa ili rituksimab
375 mg/m² u kombinaciji sa CVP hemoterapijom (R‑CVP). Rituksimab je
primijenjen prvog dana svakog ciklusa terapije. Ukupno 321 pacijent (162
R‑CVP, 159 CVP) je primio terapiju i analizirana je efikasnost.
Prosječno praćenje pacijenata trajalo je 53 mjeseca. R‑CVP je doveo do
značajne prednosti u odnosu na CVP za primarnu mjeru ishoda, vrijeme do
prestanka efekta liječenja (27 mjeseci naspram 6,6 mjeseci, p < 0,0001,
test log‑rank). Procenat pacijenata sa tumorskim odgovorom (CR,
Cru-nepotvrđen potpuni odgovor od engl. complete response/unconfirmed,
PR) je bio značajno veći (p < 0,0001 Chi‑Square test) u R‑CVP grupi
(80,9%) nego u CVP grupi (57,2%). Terapija R‑CVP je značajno produžila
vrijeme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP, 33,6 mjeseci
naspram 14,7 mjeseci (p < 0,0001, log‑rank test). Prosječno trajanje
odgovora je bilo 37,7 mjeseci u R‑CVP grupi i 13,5 mjeseci u CVP grupi
(p < 0,0001, log‑rank test).
Razlika između terapijskih grupa u pogledu ukupnog preživljavanja
pokazala je značajnu kliničku razliku (p=0,029, log‑rank test
stratifikovan po centru): stope preživljavanja nakon 53 mjeseca bile su
80,9% za pacijente u R‑CVP grupi u poređenju sa 71,1% za pacijente u CVP
grupi.
Rezultati iz tri druga randomizovana ispitivanja koja su koristila
rituksimab u kombinaciji sa režimom hemoterapije koji nije CVP (CHOP,
MCP, CHVP/Interferon‑α) takođe su pokazali značajna poboljšanja u
stopama odgovora, vremenski zavisnim parametrima, kao i u ukupnom
preživljavanju. Ključni rezultati iz sve četiri studije su sažeti u
tabeli 8.
Tabela 8 Sažetak ključnih rezultata iz četiri randomizovane studije III
faze za procjenu koristi rituksimaba sa različitim režimima hemoterapije
kod folikularnog limfoma
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
| Studija | Terapija, N | Medijana | ORR, | CR, | Medijana | OS |
| | | praćenja, | | | TTF/PFS/EFS, | |
| | | | % | % | | stope, |
| | | u | | | Mjeseci | |
| | | mjesecima | | | | % |
+:========+:============+:==========+:=====+:=====+:==============+:========+
| M39021 | CVP, 159 | 53 | 57 | 10 | Medijana TTP: | 53 |
| | | | | | | mjeseca |
| | R‑CVP, 162 | | 81 | 41 | 14,7 | |
| | | | | | | 71,1 |
| | | | | | 33,6 | |
| | | | | | | 80,9 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,029 |
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
| GLSG’00 | CHOP, 205 | 18 | 90 | 17 | Medijana TTF: | 18 |
| | | | | | 2,6 godine | mjeseci |
| | R‑CHOP, 223 | | 96 | 20 | | |
| | | | | | Nije | 90 |
| | | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 95 |
| | | | | | p < 0,001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,016 |
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
| OSHO‑39 | MCP, 96 | 47 | 75 | 25 | Medijana PFS: | 48 |
| | | | | | 28,8 | mjeseci |
| | R‑MCP, 105 | | 92 | 50 | | |
| | | | | | Nije | 74 |
| | | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 87 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,0096 |
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
| FL2000 | CHVP‑IFN, | 42 | 85 | 49 | Medijana EFS: | 42 |
| | 183 | | | | 36 | mjeseca |
| | | | 94 | 76 | | |
| | R‑CHVP‑IFN, | | | | Nije | 84 |
| | 175 | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 91 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,029 |
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
EFS – Preživljavanje bez događaja (engl. Event Freee Survival)
TTP – Vrijeme do napredovanja bolesti ili smrti (engl. Time to
progression or death)
PFS – Preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression Free
Survival)
TTF – Vrijeme do neuspjeha terapije (engl.Time to Treatment Failure)
OS stope – stope preživljavanja u vrijeme analiza (engl. Overall
Survival rates)
Terapija održavanja
Prethodno neliječeni folikularni limfom
U prospektivnom, otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju
III faze, 1193 pacijenta sa prethodno neliječenim uznapredovalim
folikularnim limfomom primilo je indukcionu terapiju sa R‑CHOP (n=881),
R‑CVP (n=268) ili R‑FCM (n= 44), po izboru istraživača. Ukupno 1078
pacijenata je reagovalo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018
randomizovano na terapiju održavanja rituksimabom (n=505) ili
posmatranje (n=513). Dvije grupe za terapiju su bile dobro izbalansirane
u pogledu osnovnih karakteristika i statusa bolesti. Terapija održavanja
rituksimabom se sastojala od jedne infuzije rituksimaba od 375 mg/m²
površine tijela koja se daje svaka 2 mjeseca do progresije bolesti ili
tokom maksimalnog perioda od dvije godine.
Unaprijed specificirana primarna analiza sprovedena je u prosječnom
vremenu posmatranja od 25 mjeseci od randomizacije. Terapija održavanja
rituksimabom je rezultirala klinički relevantnim i statistički značajnim
poboljšanjem u primarnoj mjeri ishoda, tj. preživljavanju bez progresije
bolesti (PFS) koje su procijenili istraživači u poređenju sa grupom za
posmatranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim
limfomom (tabela 9).
U primarnoj analizi značajna korist od terapije održavanja rituksimabom
takođe je primijećena za sekundarne mjere ishoda: tačke preživljavanja
bez događaja (EFS), vrijeme do sljedeće terapije zbog limfoma (engl.
time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), vrijeme do sljedeće
hemoterapije (engl. time to next chemotherapy, TNCT) i stopu ukupnog
odgovora (ORR) (tabela 9).
Podaci iz produženog praćenja pacijenata u studiji (medijan praćenja od
9 godina) su potvrdili dugoročnu korist terapije održavanja rituksimabom
vezanu za PFS, EFS, TNLT i TNCT (tabela 9).
Tabela 9 Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja rituksimabom
u odnosu na grupu za posmatranje u primarnoj analizi definisanoj
protokolom i nakon medijane praćenja od 9 godina (konačna analiza)
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| | Primarna analiza | Konačna analiza |
| | | |
| | (medijana praćenja: | (medijana |
| | 25 mjeseci) | praćenja: 9,0 |
| | | godina) |
| +---------------------+---------------------+
| | Posmatranje | Posmatranje |
| | Rituksimab | Rituksimab |
| | | |
| | N=513 N=505 | N=513 N=505 |
+:========================+:====================+:====================+
| Primarna efikasnost | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez | NR NR | 4,06 godina 10,49 |
| progresije bolesti | | godina |
| (medijana) | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,50 (0,39; 0,64) | 0,61 (0,52; 0,73) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 50% | 39% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Sekundarna efikasnost | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Ukupno preživljavanje | NR NR | NR NR |
| (medijana) | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | 0,7246 | 0,7948 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,89 (0,45; 1,74) | 1,04 (0,77; 1,40) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 11% | ‑6% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez | 38 mjeseci NR | 4,04 godina 9,25 |
| događaja (medijana) | | godina |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,54 (0,43; 0,69) | 0,64 (0,54; 0,76) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 46% | 36% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| TNLT (medijana) | NR NR | 6,11 godina NR |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | 0,0003 | <0,0001 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,61 (0,46; 0,80) | 0,66 (0,55; 0,78) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 39% | 34% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| TNCT (medijana) | NR NR | 9,32 godina NR |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | 0,0011 | 0,0004 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,60 (0,44; 0,82) | 0,71 (0,59; 0,86) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 40% | 39% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Stopa ukupnog odgovora* | 55% 74% | 61% 79% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| chi‑squared test p | <0,0001 | <0,0001 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos izgleda (95% CI) | 2,33 (1,73; 3,15) | 2,43 (1,84; 3,22) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Ukupna stopa odgovora | 48% 67% | 53% 67% |
| (CR/CRu)* | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| chi‑squared test p | <0,0001 | <0,0001 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos izgleda (95% CI) | 2,21 (1,65; 2,94) | 2,34 (1,80; 3,03) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
* na kraju održavanja/posmatranja; rezultati konačne analize koji su
kreirani na osnovu medijane praćenja od 73 mjeseca.
NR: nije postignut u vrijeme prekida kliničkog posmatranja, TNCT:
vrijeme do sljedeće hemoterapije; TNLT: vrijeme do sljedeće terapije
zbog limfoma.
Terapija održavanja rituksimabom pružila je dosljednu korist u svim
prethodno definisanim testiranim podgrupama: pol (muškarci, žene),
starost (< 60 godina, >= 60 godina), FLIPI rezultat (<=1, 2 ili >= 3),
indukciona terapija (R‑CHOP, R‑CVP ili R‑FCM) i bez obzira na kvalitet
odgovora na indukcionu terapiju (CR, CRu ili PR). Eksploratorne analize
koristi terapije održavanja pokazale su manje izražen efekat kod
starijih pacijenata (> 70 godina starosti), međutim veličina uzorka je
bila mala.
Relapsni/refraktorni folikularni limfom
U prospektivnom, otvorenom međunarodnom, multicentričnom kliničkom
ispitivanju III faze, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktornim
folikularnim limfomom je randomizovano u prvom koraku na indukcionu
terapiju sa CHOP-om (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin,
prednizolon; n=231) ili rituksimab uz CHOP (R‑CHOP, n=234). Dvije grupe
za terapiju su bile dobro izbalansirane u pogledu osnovnih
karakteristika i statusa bolesti. Ukupno 334 pacijenta koji su postigli
potpunu ili djelimičnu remisiju nakon indukcione terapije su
randomizovani u drugom koraku na terapiju održavanja rituksimabom
(n=167) ili grupu za posmatranje (n=167). Terapija održavanja
rituksimabom se sastojala od jedne infuzije rituksimaba od 375 mg/m²
površine tijela koja se daje svaka 3 mjeseca do progresije bolesti ili
tokom maksimalnog perioda od dvije godine.
Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente randomizovane u
oba dijela studije. R‑CHOP je značajno poboljšao ishod pacijenata sa
relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom u poređenju sa CHOP-om
poslije medijane vremena posmatranja od 31 mjesec za pacijente
randomizovane u indukcionu fazu (vidjeti tabelu 10).
Tabela 10 Faza indukcije: pregled rezultata efikasnosti za CHOP naspram
R‑CHOP (medijana vremena posmatranja od 31 mjesec)
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| | CHOP | R‑CHOP | p‑vrijednost | Smanjenje rizika¹⁾ |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| Primarna efikasnost | | | | |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| ORR²⁾ | 74% | 87% | 0,0003 | Na |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| CR²⁾ | 16% | 29% | 0,0005 | Na |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| PR²⁾ | 58% | 58% | 0,9449 | Na |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
¹⁾ Procjene su izračunate po koeficijentu rizika
²⁾ Posljednji odgovor tumora prema procjeni istraživača. „Primarni“
statistički test za „odgovor“ je bio test CR trenda u odnosu na PR
naspram onog bez odgovora (p < 0,0001)
Skraćenice: NA, nije dostupno; ORR: stopa ukupnog odgovora; CR:
kompletan odgovor; PR: djelimični odgovor
Za pacijente randomizovane u fazu održavanja tokom ispitivanja,
prosječno vrijeme posmatranja je bilo 28 mjeseci od randomizacije
održavanja. Terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički
relevantnog i statistički značajnog poboljšanja primarne mjere ishoda,
tj. PFS, (vrijeme od randomizacije održavanja do relapsa, progresije
bolesti ili smrti) u poređenju sa grupom za posmatranje (p < 0,0001
log‑rank test). Prosječni PFS je bio 42,2 mjeseca u grupi koja je
primala rituksimab u poređenju sa 14,3 mjeseca u grupi koja je
posmatrana. Cox regresiona analiza pokazala je da je rizik od progresije
bolesti ili smrti smanjen za 61% uz terapiju održavanja rituksimabom u
poređenju sa grupom za posmatranje (95% CI; 45%‑72%). Kaplan‑Meierov
procjena je pokazala da su stope bez progresije bolesti nakon 12 mjeseci
bile 78% u grupi koja je primala održavanje rituksimabom u odnosu na 57%
u grupi koja je posmatrana. Analiza ukupnog preživljavanja je potvrdila
značajnu korist terapije održavanja rituksimabom u odnosu nagrupu za
posmatranje (p=0,0039 log‑rank test). Terapija održavanja rituksimabom
je smanjila rizik od smrti za 56% (95% CI; 22%‑75%).
Tabela 11 Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti za rituksimab
naspram grupe za posmatranje (medijana vremena posmatranja od 28
mjeseci)
+-------------------+-----------------------------------------------+-------------+
| Parametar | Kaplan-Meierov procjena medijane vremena do | Smanjenje |
| efikasnosti | događaja (u mjesecima) | rizika |
| +---------------+---------------+---------------+ |
| | Opservacija | Rituksimab | Log‑rank | |
| | | | | |
| | (N=167) | (N=167) | p | |
| | | | vrijednost | |
+:==================+:==============+:==============+:==============+:============+
| Preživljavanje | 14,3 | 42,2 | < 0,0001 | 61% |
| bez progresije | | | | |
| (PFS) | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Ukupno | NR | NR | 0,0039 | 56% |
| preživljavanje | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Vrijeme do nove | 20,1 | 38,8 | < 0,0001 | 50% |
| terapije | | | | |
| limfoma | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Preživljavanje | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% |
| bez bolesti^(a) | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Analiza | | | | |
| podgrupa | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| PFS | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| CHOP | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| R‑CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| CR | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| PR | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| OS | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| CHOP | NR | NR | 0,0348 | 55% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| R‑CHOP | NR | NR | 0,0482 | 56% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
NR: nije postignuto; ^(a): primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR
Korist terapije održavanja rituksimabom je potvrđena u svim analiziranim
podgrupama, bez obzira na režim indukcije (CHOP ili R‑CHOP) ili kvalitet
odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (tabela 11). Terapija
održavanja rituksimabom je značajno produžila prosječni PFS kod
pacijenata koji su reagovali na indukcionu terapiju CHOP (prosječni PFS
37,5 mjeseci naspram 11,6 mjeseci, p < 0,0001) kao i kod pacijenata koji
su reagovali na indukciju R‑CHOP (prosječni PFS 51,9 mjeseci naspram
22,1 mjeseci, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja
rituksimabom je pružila značajnu korist vezano za ukupno preživljavanje
za pacijente koji su reagovali na CHOP i za pacijente koji su reagovali
na R-CHOP, iako je potrebno duže vrijeme praćenja da bi se ovo zapažanje
potvrdilo.
Difuzni ne‑Hodgkinov limfom velikih B- ćelija kod odraslih
U randomizovanom, otvorenom ispitivanju, ukupno 399 prethodno
neliječenih starijih pacijenata (od 60 do 80 godina) sa difuznim
limfomom velikih B- ćelija je primilo standardnu CHOP hemoterapiju
(ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² do
maksimalno 2 mg 1. dana i prednizolon 40 mg/m²/dan na dane od 1‑5) svake
3 nedjelje tokom osam ciklusa, ili rituksimab 375 mg/m² uz CHOP
(R‑CHOP). Rituksimab je primijenjen prvog dana ciklusa terapije.
Završna analiza efikasnosti je obuhvatala sve randomizovane pacijente
(197 CHOP, 202 R‑CHOP) sa prosječnim trajanjem praćenja od približno 31
mjesec. Dvije grupe za terapiju bile su dobro izbalansirane u
karakteristikama početnog nivoa bolesti i statusu bolesti. Konačna
analiza je potvrdila da je terapija R‑CHOP bila povezana sa klinički
relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem u trajanju
preživljavanja bez događaja (primarni parametar efikasnosti; gdje su
događaji bili smrt, relaps ili progresija limfoma, ili uvođenje novog
lijeka protiv limfoma) (p = 0,0001). Kaplan‑Meier procjene prosječnog
trajanja preživljavanja bez događaja su bile 35 mjeseci u grupi koja je
primala R‑CHOP u poređenju sa 13 mjeseci u grupi koja je primala CHOP,
što predstavlja smanjenje rizika od 41%. Nakon 24 mjeseca, procjene za
ukupno preživljavanje su bile 68,2% u grupi koja je primala R‑CHOP u
poređenju sa 57,4% u grupi koja je primala CHOP. Naknadna analiza
trajanja ukupnog preživljavanja, sprovedena sa medijanom vremena
praćenja od 60 mjeseci, potvrdila je korist terapije R‑CHOP u odnosu na
terapiju CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.
Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanje bez
uznapredovanja bolesti, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora)
potvrdila je pozitivan efekat terapije R‑CHOP u poređenju sa terapijom
CHOP. Ukupna stopa odgovora nakon 8. ciklusa je bila 76,2% u grupi koja
je primala R‑CHOP i 62,4% u grupi koja je primala CHOP (p=0,0028). Rizik
od progresije bolesti je smanjen za 46%, a rizik od relapsa je smanjen
za 51%. U svim podgrupama pacijenata (pol, starost, IPI (engl.
International Prognostic Index) prilagođen uzrastu, Ann Arbor stadijum,
ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), β2 mikroglobulin, LDH,
albumin, B simptomi, proširenost tumora, ekstranodalna mjesta,
zahvaćenost kostne srži), odnosi rizika za preživljavanje bez događaja i
ukupno preživljavanje (R‑CHOP u poređenju sa CHOP) su bili manji od 0,83
i 0,95. Terapija R‑CHOP je bila povezana sa poboljšanjima ishoda za
pacijente sa visokim i niskim rizikom prema IPI prilagođenom uzrastu.
Klinički laboratorijski nalazi
Od 67 pacijenata koji su procijenjeni na ljudska anti-mišja antitijela
(HAMA), nijesu zabilježene reakcije. Od 356 pacijenata koji su
procijenjeni na antitijela na ljekove (ADA), 1,1% (4 pacijenta) je bilo
pozitivno.
Hronična limfocitna leukemija
U dvije otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno neliječenih
pacijenata i 552 pacijenta sa relapsnom/refraktornom CLL su
randomizovani da primaju FC hemoterapiju (fludarabin 25 mg/m²,
ciklofosfamid 250 mg/m², na dane od 1‑3) svake 4. nedjelje tokom 6
ciklusa ili rituksimab u kombinaciji sa FC (R‑FC). Rituksimab je
primjenjivan u dozi od 375 mg/m² tokom prvog ciklusa jedan dan prije
hemoterapije i u dozi od 500 mg/m² 1. dana svakog sljedećeg ciklusa
terapije. Pacijenti su isključeni iz studije sa relapsnom/refraktornom
CLL ako su prethodno primali terapiju sa monoklonskim antitijelima ili
ako su bili refraktorni (definisano kao neuspjeh u postizanju djelimične
remisije tokom najmanje 6 mjeseci) na fludarabin ili bilo koji analog
nukleozida. Ukupno 810 pacijenata (403 R‑FC, 407 FC), za studiju prve
linije liječenja (tabela 12a i tabela 12b) i 552 pacijenta (276 R‑FC,
276 FC) za relapsnu/refraktornu studiju (tabela 13) je bilo analizirano
na efikasnost.
U studiji prve linije liječenja, nakon medijane vremena posmatranja od
48,1 mjeseci, prosječni PFS je bio 55 mjeseci u grupi koja je primala
R‑FC i 33 mjeseca u grupi koja je primala FC (p < 0,0001, log‑rank
test). Analiza ukupnog preživljavanja je pokazala značajnu korist od
R-FC terapije u odnosu na samostalnu FC hemoterapiju (p = 0,0319,
log‑rank test) (tabela 12a). Dosljedno je primijećena korist u smislu
PFS kod većine podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku
bolesti
(Binet stadijumi A‑C) (tabela 12b).
Tabela 12a Prva linija terapije za hroničnu limfocitnu leukemiju
Pregled rezultata efikasnosti za rituksimab uz FC u odnosu na samo
FC ‑ medijana vremena posmatranja od 48,1 mjesec
+------------------------+------------------------------------------+-------------+
| Parametar | Kaplan‑Meier procjena medijane vremena | Smanjenje |
| efikasnosti | do događaja (u mjesecima) | rizika |
| +-------------+-------------+--------------+ |
| | FC | R‑FC | Log‑rank | |
| | | (N=408) | | |
| | (N=409) | | p | |
| | | | vrijednost | |
+:=======================+:============+:============+:=============+:============+
| Preživljavanje bez | 32,8 | 55,3 | <0,0001 | 45% |
| progresije (PFS) | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Ukupno | NR | NR | 0,0319 | 27% |
| preživljavanje | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Preživljavanje bez | 31,3 | 51,8 | <0,0001 | 44% |
| događaja | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Stopa reagovanja | 72,6% | 85,8% | <0,0001 | n.a. |
| (CR, nPR ili PR) | | | | |
| | 16,9% | 36,0% | <0,0001 | n.a. |
| CR stope | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Trajanje odgovora* | 36,2 | 57,3 | <0,0001 | 44% |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Preživljavanje bez | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| bolesti (DFS)** | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Vrijeme do nove | 47,2 | 69,7 | <0,0001 | 42% |
| terapije | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
Stopa odgovora i CR stope analizirane pomoću Chi‑squared testa. NR:
nije postignuto; n.a.: nije primjenjivo
*: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR
**: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR
Tabela 12b Prva linija terapije za hroničnu limfocitnu leukemiju
Odnosi rizika preživljavanja bez uznapredovanja bolesti prema Bineovom
stadijumu (ITT) – medijana vremena posmatranja od 48,1 mjesec
+:------------------------+:-------+:-------+:--------------+:---------------+
| Preživljavanje bez | Broj | Odnos | p‑vrijednost |
| progresije (PFS) | pacijenata | opasnosti | |
| | | (95% CI) | (Waldov |
| | | | test, nije |
| | | | prilagođen) |
| +--------+--------+ | |
| | FC | R‑FC | | |
+-------------------------+--------+--------+---------------+----------------+
| Binet stadijum A | 22 | 18 | 0,39 (0,15; | 0,0442 |
| | | | 0,98) | |
+-------------------------+--------+--------+---------------+----------------+
| Binet stadijum B | 259 | 263 | 0,52 (0,41; | <0,0001 |
| | | | 0,66) | |
+-------------------------+--------+--------+---------------+----------------+
| Binet stadijum C | 126 | 126 | 0,68 (0,49; | 0,0224 |
| | | | 0,95) | |
+-------------------------+--------+--------+---------------+----------------+
CI: Interval pouzdanosti
U relapsnoj/refraktornoj studiji, medijana preživljavanja bez progresije
(primarna mjera ishoda) je bila 30,6 mjeseci u grupi koja je primala
R‑FC i 20,6 mjeseci u grupi koja je primala FC (p=0,0002, log‑rank
test). Primijećena je korist u smislu PFS u skoro svim podgrupama
pacijenata analiziranim prema riziku od bolesti na početnom nivou.
Prijavljeno je blago, ali ne značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja
u grupi koja je primala R‑FC u poređenju sa grupom koja je primala FC.
Tabela 13 Liječenje relapsne/refraktorne hronične limfocitne leukemije ‑
pregled rezultata efikasnosti za rituksimab uz FC u odnosu na samo FC
(medijana vremena posmatranja od 25,3 mjeseca)
+------------------------+--------------------------------------------+-------------+
| Parametar | Kaplan‑Meier procjena medijane vremena | Smanjenje |
| efikasnosti | do događaja (u mjesecima) | rizika |
| +--------------+--------------+--------------+ |
| | FC | R‑FC | Log‑rank | |
| | | (N=276) | | |
| | (N=276) | | p | |
| | | | vrijednost | |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+:============+
| Preživljavanje bez | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| progresije bolesti | | | | |
| (PFS) | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| Ukupno | 51,9 | NR | 0,2874 | 17% |
| preživljavanje | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| Preživljavanje bez | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
| događaja | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| Stopa odgovora (CR, | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | n.a. |
| nPR ili PR) | | | | |
| | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | n.a. |
| CR stope | | | | |
| | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| Trajanje odgovora * | | | | |
| | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Preživljavanje bez | | | | |
| bolesti (DFS)** | 34,2 | NR | 0,0024 | 35% |
| Vrijeme do novog | | | | |
| tretmana za CLL | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
Stopa odgovora i CR stope analizirane pomoću Chi‑squared testa.
*: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR; NR: nije
postignut n.a. nije primjenjivo
**: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR;
Rezultati drugih studija u kojima se primjenjivao rituksimab u
kombinaciji sa drugim režimima hemoterapije (uključujući CHOP, FCM, PC,
PCM, bendamustin i kladribin) za terapiju pacijenata sa prethodno
neliječenom i/ili relapsnom/refraktornom CLL takođe su pokazali visoke
ukupne stope odgovora i korist liječenja vezane za PFS stope, iako sa
nešto većom toksičnošću (naročito mijelotoksičnost). Ove studije
podržavaju upotrebu rituksimaba sa bilo kojom hemoterapijom.
Podaci kod približno 180 pacijenata koji su prethodno liječeni
rituksimabom su pokazali kliničku korist liječenja (uključujući CR) i
podržavaju ponovnu terapiju rituksimabom.
Pedijatrijska populacija
Multicentrična, otvorena, randomizovana studija hemoterapije LMB
(Lymphome Malin B) (kortikosteroidi, vinkristin, ciklofosfamid, visoke
doze metotreksata, citarabin, doksorubicin, etopozid i trostruka
intratekalna terapija [metotreksat/citarabin/kortikosteroid]) samostalno
ili u kombinaciji sa rituksimabom sprovedena je kod pedijatrijskih
pacijenata sa CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL prethodno neliječenim
uznapredovalim stadijumom. Uznapredovali stadijum bolesti se definiše
kao III stadijum sa povišenim nivoom LDH (LDH > dvostruko iznad gornje
granice normalnih vrijednosti prema kriterijumima ustanove kod odraslih
osoba) ili bilo koji IV stadijum bolesti ili BAL. Pacijenti su
randomizovani da primaju ili LMB hemoterapiju ili šest intravenskih
infuzija rituksimaba u dozi od 375 mg/m² površine tijela u kombinaciji
sa LMB hemoterapijom (dvije tokom svakog od dva uvodna ciklusa i jednu
tokom svakog od dva ciklusa konsolidacije) prema LMB šemi. Ukupno 328
randomizovanih pacijenata je uključeno u analize efikasnosti, od kojih
je jedan pacijent mlađi od 3 godine primio rituksimab u kombinaciji sa
hemoterapijom LMB.
Dvije terapijske grupe, LMB (LMB hemoterapija) i R-LMB (LMB hemoterapija
sa rituksimabom), su bile dobro izbalansirane u pogledu karakteristika
početnog nivoa. Pacijenti su imali prosječni uzrast od 7 i 8 godina u
LMB grupi i R-LMB grupi. Približno polovina pacijenata je bila u grupi B
(50,6% u LMB grupi i 49,4% u R-LMB grupi), 39,6% u grupi C1 iz obje
grupe i 9,8% i 11,0% u grupi C3 u LMB grupi i R-LMB grupi. Na osnovu
Murphy klasifikacije za određivanje stadijuma bolesti, većina pacijenata
je bila u BL III stadijumu (45,7% u LMB grupi i 43,3% u R-LMB grupi) ili
BAL koji je bio CNS negativan (21,3% u LMB grupi i 24,4% u R-LMB grupi).
Kod manje od polovine pacijenata (45,1% u obje grupe) je zahvaćena
kostna srž, a kod većine pacijenata (72,6% u LMB grupi i 73,2% u R-LMB
grupi) nije zahvaćen CNS. Primarna mjera ishoda je bila EFS, u kojoj su
događaji definisani kao pojava progresije bolesti, relapsa, drugog
maligniteta, smrti iz bilo kog uzroka ili izostanak odgovora, što je
dokazano otkrivanjem rezidualnih vijabilnih ćelija nakon drugog CYVE
ciklusa, šta god se od toga desi prije. Sekundarne mjere ishoda su bile
OS i potpuna remisija.
U prethodno specificiranoj privremenoj analizi sa medijanom vremena
praćenja koje je trajalo otprilike 1 godinu, primijećeno je klinički
značajno poboljšanje EFS kao primarne mjere ishoda, sa 1-godišnjim
procjenama stope od 94,2% (95% CI, 88,5% - 97,2%) u R-LMB grupi naspram
81,5% (95% CI, 73,0% - 87,8%) u LMB grupi uz prilagođeni Cox odnos
rizika 0,33 (95% CI, 0,14 – 0,79). Po preporuci IDMC (nezavisnog
komiteta za praćenje podataka) na osnovu ovog rezultata, randomizacija
je zaustavljena i pacijentima u LMB grupi je dozvoljeno da pređu u drugu
grupu na primanje rituksimaba.
Primarne analize efikasnosti su urađene kod 328 randomizovanih
pacijenata sa medijanom praćenja u trajanju od 3,1 godine. Rezultati su
opisani u tabeli 14.
Tabela 14 Pregled primarnih rezultata efikasnosti (ITT populacija)
+:----------------+:--------------------------+:--------------------------+
| Analiza | LMB | R-LMB |
| | | |
| | (N = 164) | (N=164) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| EFS | 28 događaja | 10 događaja |
| +---------------------------+---------------------------+
| | Jednostrani log-rank test p-vrijednosti od 0,0006 |
| +-------------------------------------------------------+
| | Prilagođeni Cox HR: 0,32 (90% CI: 0,17, 0,58) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| 3-godišnje EFS | 82,3% | 93,9% |
| stope | | |
| | (95% CI: 75,7%, 87,5%) | (95% CI: 89,1%, 96,7%) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| OS | 20 smrtnih slučajeva | 8 smrtnih slučajeva |
| +---------------------------+---------------------------+
| | Jednostrani log-rank test p-vrijednosti od 0,0061 |
| +-------------------------------------------------------+
| | Prilagođeni Cox model HR: 0,36 (95% CI: 0,16; 0,81) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| 3-godišnje OS | 87,3% | 95,1% |
| stope | | |
| | (95% CI: 81,2%, 91,6%) | (95% CI: 90,5%, 97,5%) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| CR stopa | 93,6% (95% CI: 88,2%; | 94,0% (95% CI: 88,8%, |
| | 97,0%) | 97,2%) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
Skraćenice: EFS: preživljavanje bez događaja (engl. event free
survival); OS: ukupno preživljavanje (engl.overall survival); CR:
potpuna remisija (engl. complete remission)
Primarna analiza efikasnosti je pokazala EFS korist od dodavanja
rituksimaba LMB hemoterapiji u odnosu na samu LMB hemoterapiju, sa EFS
HR 0,32 (90% CI 0,17 - 0,58) iz Cox regresione analize prilagođene
nacionalnoj grupi, histologiji i terapeutskoj grupi. Iako nijesu
primijećene velike razlike u broju pacijenata koji su postigli potpunu
remisiju između dvije terapijske grupe, korist od dodavanja rituksimaba
LMB hemoterapiji takođe je prikazana u sekundarnoj mjeri ishoda- OS, sa
OS HR od 0,36 (95% CI, 0,16 – 0,81).
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata
studija sa rituksimabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
folikularnim limfomom i CLL, kao i u pedijatrijskoj populaciji od
rođenja do < 6 mjeseci kod CD20 pozitivnih difuznih limfoma velikih
B-ćelija. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi.
Kliničko iskustvo u reumatoidnom artritisu
Efikasnost i bezbjednost rituksimaba u ublažavanju simptoma i znakova
reumatoidnog artritisa kod pacijenata sa neadekvatnom reakcijom na
TNF‑inhibitore je prikazana u pivotalnom randomizovanom, kontrolisanom,
dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju (1. ispitivanje).
1. ispitivanje je uključivalo procjenu 517 pacijenata koji su imali
neadekvatan odgovor ili netoleranciju na jednu ili više terapija
inhibitorima TNF. Uključeni pacijenti su imali aktivni reumatoidni
artritis, dijagnostikovan prema kriterijumima Američkog društva a za
reumatologiju (engl, American College of Rheumatology, ACR). Rituksimab
je primjenjivan kao dvije intravenske infuzije razdvojene u intervalu od
15 dana. Pacijenti su primili 2 x 1000 mg intravenske infuzije
rituksimaba ili placeba u kombinaciji sa MTX. Svi pacijenti su
istovremeno primali 60 mg oralnog prednizona 2‑7 dana i 30 mg 8‑14 dana
nakon prve infuzije. Primarna mjera ishoda je bio procenat pacijenata
koji su postigli odgovor ACR20 do 24. nedjelje. Pacijenti su praćeni
nakon 24. nedjelje radi utvrđivanja dugoročnih mjera ishoda, uključujući
radiografsku procjenu u 56. nedjelji i 104. nedjelji. Tokom ovog
perioda, 81% pacijenata iz prvobitne grupe koja je primala placebo,
primilo je rituksimab između 24. i 56. nedjelje, prema protokolu
otvorene produžene studije.
Ispitivanja rituksimaba kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenata
bez prethodnog liječenja metotreksatom i pacijenata sa neadekvatnom
reakcijom na metotreksat, ali koji još nijesu liječeni inhibitorima
TNF‑alfa) su postigla svoje primarne mjere ishoda. Za ove pacijente nije
indikovan rituksimab jer podaci o bezbjednosti dugotrajne terapije
rituksimabom nijesu bili dovoljni, posebno u pogledu rizika od razvoja
maligniteta i PML.
Ishodi aktivnosti bolesti
Rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom je značajno povećao procenat
pacijenata koji su postigli poboljšanje ACR rezultata od najmanje 20% u
poređenju sa pacijentima koji su primali samo terapiju metotreksatom
(tabela 15). U svim razvojnim studijama, korist od terapije je bila
slična kod svih pacijenata bez obzira na starost, pol, površinu tijela,
rasu, broj prethodnih terapija ili status bolesti.
Značajno kliničko i statističko poboljšanje je takođe zabilježeno na
svim pojedinačnim komponentama ACR odgovora (broj bolnih i otečenih
zglobova, opšta procjena pacijenata i ljekara, rezultati indeksa
invaliditeta (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ), procjena bola
i C‑reaktivnog proteina (mg/dL).
Tabela 15 Ishodi kliničkog odgovora u trenutku primarne mjere ishoda
u 1. ispitivanju (ITT populacija)
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | Ishod† | Placebo+MTX | Rituksimab+MTX |
| | | | |
| | | | (2 x 1000 mg) |
+:==============+:==================+:===============+:=================+
| Ispitivanje | | N=201 | N=298 |
| 1 | | | |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | ACR20 | 36 (18%) | 153 |
| | | | (51%)^(***) |
| +-------------------+----------------+------------------+
| | ACR50 | 11 (5%) | 80 (27%)^(***) |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | ACR70 | 3 (1%) | 37 (12%)^(***) |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | EULAR odgovor | 44 (22%) | 193 |
| | (dobar/umjeren) | | (65%)^(***) |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | Srednja | -0,34 | -1,83^(***) |
| | vrijednost | | |
| | promjene | | |
| | rezultata | | |
| | aktivnosti | | |
| | bolesti (DAS) | | |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
† Ishod nakon 24 nedjelje
Značajna razlika u odnosu na placebo+MTX u trenutku primarne mjere
ishoda: ***p ≤ 0,0001
Pacijenti koji su primali terapiju rituksimabom u kombinaciji sa
metotreksatom su imali značajno veće smanjenje aktivnosti bolesti (engl.
Disease Activity Score, DAS28) nego pacijenti koji su primali samo
terapiju metotreksatom (tabela 15). Slično tome, dobar do umjeren EULAR
(engl. European League Against Rheumatism) je postignut kod značajno
više pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom i pacijenata koji
su primali terapiju rituksimabom i metotreksatom u poređenju sa
pacijentima koji su primali samo terapiju metotreksatom (tabela 15).
Radiografski odgovor
Radiografski je procijenjeno strukturno oštećenje zgloba i izraženo je
kao promjena modifikovanog ukupnog rezultata na Sharpovoj skali (engl.
Modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim komponentam, rezultata
erozije i rezultata suženja zglobnog prostora.
U 1. ispitivanju, koje je sprovedeno na pacijentima sa neadekvatnom
reakcijom ili netolerancijom na jednu ili više terapija TNF
inhibitorima, koji su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom,
nakon 56 nedjelje, rezultati su pokazali značajno manju radiografsku
progresiju bolesti u odnosu na pacijente koji su prvobitno primali samo
metotreksat.. Od pacijenata koji su prvobitno primali samo metotreksat,
81% njih je primilo rituksimab ili kao „spasonosnu“ terapiju između
16.‑24. nedjelje ili u produženom ispitivanju, prije 56. nedjelje. Veći
procenat pacijenata koji su od početka liječeni rituksimabom/MTX takođe
nije imalo erozivnu progresiju tokom 56 nedjelja (tabela 16).
Tabela 16 Radiografski rezultati nakon 1. godine (prilagođena ITT
populacija)
+:-------------------------------------+:--------------+:-----------------+
| | Placebo+MTX | Rituksimab+MTX |
| | | |
| | | 2 x 1000 mg |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Ispitivanje 1 | (n=184) | (n=273) |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Srednja vrijednost promjene u | | |
| odnosu na početne vrijednosti: | | |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Prilagođen ukupan rezultat na | 2,30 | 1,01^(*) |
| Sharpovoj skali | | |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Stepan erozije | 1,32 | 0,60^(*) |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Stepen sužavanja zglobnog prostora | 0,98 | 0,41^(**) |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Procenat pacijenata bez | 46% | 53%, NS |
| radiografskih promjena | | |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Procenat pacijenata bez erozivnih | 52% | 60%, NS |
| promjena | | |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
150 pacijenata prvobitno randomizovanih na placebo+MTX u 1.
ispitivanju je primilo najmanje jedan ciklus RTX+MTX do kraja prve
godine ispitivanja
* p < 0,05, ** p < 0,001. Skraćenica: NS, nije značajno
Primijećeno je i dugoročno usporavanje napredovanja oštećenja zglobova.
U 1. ispitivanju, radiografska analiza nakon 2 godine je pokazala
značajno smanjenu progresiju strukturnog oštećenja zglobova kod
pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom u
poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, kao i
značajno veći procenat pacijenata bez progresije oštećenja zgloba tokom
perioda od 2 godine.
Ishodi fizičke funkcije i kvaliteta života
Uočeno je značajno smanjenje indeksa invaliditeta (engl. Health
Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ‑DI) i umora (engl.
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT
Fatigue) kod pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom u
poređenju sa pacijentima koji su primali samo terapiju metotreksatom.
Udio pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom koji pokazuju
minimalnu klinički važnu razliku (engl. Minimal Clinically Important
Difference, MCID) u HAQ‑DI (definisanu kao smanjenje pojedinačnog
ukupnog rezultata od > 0,22) bio je veći nego udio takvih pacijenata
koji su primali samo terapiju metotreksatom (tabela 17).
Značajno poboljšanje kvaliteta života povezano sa zdravljem je takođe
prikazano uz značajno poboljšanje rezultata fizičkog zdravlja (engl.
Physical Health Score, PHS) i rezultata mentalnog zdravlja (engl. Mental
Health Score, MHS) je dobijeno upitnikom SF‑36. Nadalje, značajno veći
procenat pacijenata je postigao MCID za ove rezultate (tabela 17).
Tabela 17 Ishodi fizičke funkcije i kvaliteta života u 24. nedjelji u 1.
ispitivanju
+:-----------------------------------+:--------------+:----------------+
| Ishod† | Placebo+MTX | Rituksimab+MTX |
| | | |
| | | (2 x 1000 mg) |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| | n=201 | n=298 |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| Srednje vrijednost promjena u | 0,1 | -0,4^(***) |
| HAQ‑DI | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| % pacijenata sa HAQ‑DI MCID | 20% | 51% |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| Srednja vrijednost promjene u | -0,5 | -9,1^(***) |
| FACIT‑T | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| | n=197 | n=294 |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| Srednja vrijednost promjene u | 0,9 | 5,8^(***) |
| SF‑36 PHS | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| % pacijenata sa SF‑36 PHS MCID | 13% | 48%^(***) |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| Srednja vrijednost promjena u | 1,3 | 4,7^(**) |
| SF‑36 MHS | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| % pacijenata sa SF‑36 MHS MCID | 20% | 38%^(*) |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
† Ishod nakon 24 nedjelje
Značajna razlika u odnosu na placebo u primarnoj vremenskoj tački: * p
< 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001
MCID HAQ‑DI ≥ 0,22, MCID SF‑36 PHS > 5,42, MCID SF‑36 MHS > 6,33
Efikasnost kod seropozitivnih pacijenata sa autoantitijelima (RF i/ili
anti‑CCP)
Pacijenti koji su seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili
antitijela na ciklični citrulinirani peptid (anti‑CCP) koji su primali
terapiju rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom su pokazali bolje
odgovore u poređenju sa pacijentima koji su bili negativni na oba
antitijela.
Ishodi efikasnosti kod pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom
analizirani su na osnovu statusa autoantitijela prije početka liječenja.
Pacijenti koji su na početku liječenja bili seropozitivni na RF i/ili
anti‑CCP su u 24. nedjelji imali značajno povećanu vjerovatnoću
postizanja ACR20 i 50 odgovora u poređenju sa seronegativnim pacijentima
(p=0,0312 i p=0,0096) (tabela 18). Ovi nalazi su ponovljeni u 48.
nedjelji, kada je seropozitivnost na autoantitijela takođe značajno
povećala vjerovatnoću postizanja ACR70. Seropozitivni pacijenti su u 48.
nedjelji imali 2‑3 puta veće šanse da postignu ACR odgovor u poređenju
sa seronegativnim pacijentima. Seropozitivni pacijenti su takođe imali
značajno veće smanjenje DAS28‑ESR (engl. Eritrocite Sedimentation Rate)
u poređenju sa seronegativnim pacijentima (slika 1).
Tabela 18 Sažetak efikasnosti prema početnom statusu autoantitijela
+---------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Nedjelja 24 | Nedjelja 48 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Seropozitivan | Seronegativan | Seropozitivan | Seronegativan |
| | (n=514) | (n=106) | (n=506) | (n=101) |
+:====================+:================+:================+:================+:================+
| ACR20 (%) | 62,3* | 50,9 | 71,1* | 51,5 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR50 (%) | 32,7* | 19,8 | 44,9** | 22,8 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR70 (%) | 12,1 | 5,7 | 20,9* | 6,9 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EULAR odgovor (%) | 74,8* | 62,9 | 84,3* | 72,3 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| SrednjA | -1,97** | -1,50 | -2,48*** | -1,72 |
| vrijednost | | | | |
| promjene | | | | |
| DAS28‑ESR | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Nivoi značajnosti su definisani kao * p < 0,05, **p < 0,001,
***p < 0,0001.
Slika 1: Promjena DAS28‑ESR u odnosu na početni nivo vrijednosti, prema
početnom statusu autoantitijela
Promjena srednje vrijednosti DAS28-ESR
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
-1,6
-1,8
-2,0
-2,2
-2,4
-2,6
-2,8
-3,0
Nedjelja 4
Nedjelja 8
Nedjelja 16
Nedjelja 24
Nedjelja 32
Nedjelja 40
Nedjelja 48
Anti-CCP i/ili RF seropozitivni (N=562)
Anti-CCP i RF seronegativni (N=116)
Dugoročna efikasnost sa više ciklusa terapije
Terapija rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom tokom više ciklusa
je rezultirala trajnim poboljšanjima kliničkih znakova i simptoma RA, na
šta ukazuju ACR, DAS28‑ESR i EULAR odgovori, što je bilo očigledno u
svim ispitivanim populacijama pacijenata (slika 2). Uočeno je trajno
poboljšanje fizičke funkcije na šta ukazuje HAQ‑DI rezultat i procenat
pacijenata koji su postigli MCID za HAQ‑DI.
Slika 2: ACR odgovori za 4 ciklusa terapije (24 nedjelje nakon svakog
ciklusa (intraindividualno, tokom posjete)) kod pacijenata sa
neadekvatnim odgovorom na TNF‑inhibitore (n=146)
% pacijenata
ACR20
ACR50
ACR70
1. ciklus
2. ciklus
3. ciklus
4. ciklus
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Klinički laboratorijski nalazi
Ukupno 392/3095 (12,7%) pacijenata sa reumatoidnim artritisom je bilo
pozitivno na antitijela na lijek (ADA) u kliničkim studijama, nakon
terapije rituksimabom. Pojava ADA nije bila povezana sa kliničkim
pogoršanjem ili povećanim rizikom od reakcija na naredne infuzije kod
većine pacijenata. Prisustvo ADA može biti povezano sa pojačanim
reakcijama na infuziju ili alergijskim reakcijama nakon druge infuzije u
narednim ciklusima liječenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu dostavljamja rezultata
studija sa rituksimabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
autoimunim artritisom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
upotrebi.
Kliničko iskustvo sa granulomatozom sa poliangiitisom (GPA) i
mikroskopskim poliangiitisom (MPA)
Indukcija remisije kod odraslih
U GPA/MPA studiji 1, ukupno 197 pacijenata od 15 godina ili više sa
teškim aktivnim GPA (75%) i MPA (24%) je uključeno i liječeno u aktivnom
komparatorskom, randomizovanom, dvostruko slijepom, multicentričnom,
ispitivanju neinferiornosti.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 za primanje oralnog
ciklofosfamida svakodnevno (2 mg/kg/dan) tokom 3‑6 mjeseci ili
rituksimab (375 mg/m²) jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Svi pacijenti
u grupi koja je primala ciklofosfamid su primali terapiju održavanja
azatioprinom tokom praćenja. Pacijenti u obje grupe su primali pulsnu
intravensku (IV) terapiju metilprednizolonom u dozi od 1000 mg (ili
druge glukokortikoide u ekvivalentnoj dozi) dnevno tokom 1. do 3. dana,
a zatim oralni prednizon (1 mg/kg/dan, ne više od 80 mg/dan). Postupno
smanjenje doze prednizona je trebalo da bude završeno 6 mjeseci od
početka primjene ispitivane terapije.
Primarna mjera ishoda bila je postizanje potpune remisije nakon
6 mjeseci definisano kao BVAS/WG indeks 0 (Birmingham Vasculitis
Activity Score za Wegener granulomatozu) i bez terapije
glukokortikoidima. Unaprijed određena margina neinferiornosti za razliku
između terapija bila je 20%. Ispitivanje je pokazalo neinferiornost
rituksimaba u odnosu na ciklofosfamid za potpunu remisiju nakon 6
mjeseci (tabela 19).
Efikasnost je primijećena i za pacijente sa novodijagnostikovanom
bolešću i za pacijente sa relapsnom bolešću (tabela 20).
Tabela 19 Procenat odraslih pacijenata koji su za 6 mjeseci postigli
potpunu remisiju (populacija sa namjerom da se liječi*)
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| | Rituksimab | Ciklofosfamid | Razlika terapije |
| | | | |
| | (n = 99) | (n = 98) | (Rituksimab‑ |
| | | | ciklofosfamid) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa | 63,6% | 53,1% | 10,6% |
| | | | |
| | | | 95,1%^(b) CI |
| | | | |
| | | | (−3,2%, 24,3%) |
| | | | ^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - CI = interval pouzdanosti. |
| |
| - * Pretpostavka najgoreg slučaja |
| |
| ^(a) Neinferiornost je demonstrirana zbog toga što je donja granica (− 3,2%) |
| bila viša od unaprijed određene granice neinferiornosti (− 20%). |
| |
| ^(b) Nivo pouzdanosti od 95,1% odražava dodatnih alfa od 0,001 koji uzima u |
| obzirz privremenu analizu efikasnosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 20 Potpuna remisija za 6 mjeseci prema statusu bolesti
+:--------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| | Rituksimab | Ciklofosfamid | Razlika (CI 95%) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi pacijenti | n=99 | n=98 | |
| | | | |
| Novodijagnostikovanrelaps | n=48 | n=48 | |
| | | | |
| | n=51 | n=50 | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potpuna remisija |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi pacijenti | 63,6% | 53,1% | 10,6% (‑3,2, 24,3) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Novodijagnostikovan | 60,4% | 64,6% | − 4,2% (− 23,6, |
| | | | 15,3) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Relaps | 66,7% | 42,0% | 24,7% (5,8, 43,6) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Pretpostavka najgoreg slučaja se primjenjuje na pacijente za koje
nedostaju podaci
Potpuna remisija 12. i 18. mjeseca
U grupi koja je primala rituksimab, 48% pacijenata je postiglo potpunu
remisiju nakon 12. mjeseca, a 39% pacijenata je postiglo potpunu
remisiju nakon 18. mjeseca. Kod pacijenata koji su primali terapiju
ciklofosfamidom (nakon čega azatioprin za održavanje potpune remisije),
39% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 12. mjeseca, a 33%
pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 18. mjeseca. 8 relapsa je
uočeno u grupi koja je primala rituksimab u poređenju sa četiri u grupi
koja je primala ciklofosfamid od 12. do 18. mjeseca.
Laboratorijski nalazi
Ukupno 23/99 (23%) pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom iz
ispitivanja indukcije remisije je bilo pozitivno na ADA do 18. mjeseca.
Nijedan od 99 pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom nije bio
pozitivan na ADA tokom skrininga. Prisustvo ADA nije pokazivalo
očigledan trend ili negativan uticaj na bezbjednost ili efikasnost u
ispitivanju primjene lijeka za indukciju remisije.
Terapija održavanja kod odraslih
Randomizovano je ukupno 117 pacijenata (88 sa GPA, 24 sa MPA i 5 sa
bubrežno ograničenim vaskulitisom povezanim sa ANCA) u remisiji bolesti
za primanje azatioprina (59 pacijenata) ili rituksimaba (58 pacijenata)
u prospektivnoj, multicentričnoj, kontrolisanoj, otvorenoj studiji.
Uključeni pacijenti su imali od 21 do 75 godina i imali su
novodijagnostikovanu ili relapsnu bolest u potpunoj remisiji nakon
kombinovanog liječenja glukokortikoidima i pulsnim ciklofosfamidom.
Većina pacijenata je bila pozitivna na ANCA prilikom postavljanja
dijagnoze ili tokom bolesti; imali su histološki potvrđen
nekrotizirajući vaskulitis malih sudova sa kliničkim fenotipom GPA ili
MPA, ili bubrežno ograničen vaskulitis povezan sa ANCA; ili oboje.
Terapija indukcije remisije je uključivala IV prednizon, primijenjen po
odluci istraživača, pri čemu je kod nekih pacijenata prethodila puslna
terapija metilprednizolonom i pulsna terapija ciklofosfamidom dok se
remisija nije postigla nakon 4 do 6 mjeseci. Nakon postizanja remisije,
i u roku od najviše 1 mjesec nakon posljednje pulsne doze
ciklofosfamida, pacijenti su nasumično raspoređeni da primaju rituksimab
(dvije infuzije od 500 mg i.v. razdvojene sa dvije nedjelje (1. i 15.
dana), a zatim 500 mg i.v. svakih 6. mjeseci tokom 18 mjeseci) ili
azatioprin (primijenjen oralno u dozi od 2 mg/kg/dan tokom 12 mjeseci,
zatim 1,5 mg/kg/dan tokom 6 mjeseci i na kraju 1 mg/kg/dan tokom 4
mjeseca (prekid terapije nakon ova 22 mjeseca)). Terapija prednizonom je
smanjena, a zatim je održavana na niskoj dozi (približno 5 mg dnevno)
najmanje 18 mjeseci nakon randomizacije. Na istraživaču je ostavljena
odgovornost da odluči o smanjenju doze prednizona i prekidu terapije
prednizonom nakon 18. mjeseca.
Svi pacijenti su praćeni do 28. mjeseca (10 ili 6 mjeseci, nakon
posljednje infuzije rituksimaba ili doze azatioprina). Profilaksa
pneumonije Pneumocystis jirovecii je bila potrebna za sve pacijente sa
brojem CD4+ T-limfocita manjim od 250 po kubnom milimetru.
Primarna mjera ishoda je bila stopa velikog relapsa u 28. mjesecu.
Rezultati
U 28. mjesecu, veliki relaps (definisan ponovnim pojavom kliničkih i/ili
laboratorijskih znakova aktivnosti vaskulitisa ([BVAS] > 0) koji bi
mogao da dovede do otkazivanja ili oštećenja organa ili bi mogao da bude
opasan po život) dogodio se kod 3 pacijenta (5%) u grupi koja je primala
rituksimab i 17 pacijenata (29%) u grupi koja je primala azatioprin
(p=0,0007). Manji relapsi (koji nijesu opasni po život i nijesu
uključivali veliko oštećenje organa) su se pojavili kod sedam pacijenata
u grupi koja je primala rituksimab (12%) i osam pacijenata u grupi koja
je primala azatioprin (14%).
Krive kumulativne stope incidence su pokazale da je vrijeme do prvog
većeg relapsa bilo duže kod pacijenata koji su primali rituksimabo
počevši od 2. mjeseca i održavalo se do 28. mjeseca (slika 3).
Slika 3: Kumulativna incidenca tokom vremena prvog većeg relapsa
Procenat
pacijenata sa prvim velikim relapsom
100
80
60
40
20
0
Azatioprin
Rituksimab
Cenzurisano
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Vrijeme preživljavanja (u mjesecima)
+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+
| Broj ispitanika sa velikim relapsom |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Azatioprin | 0 | 0 | 3 | 3 | 5 | 5 | 8 | 8 | 9 | 9 | 9 | 10 | 13 | 15 | 17 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Rituksimab | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3 | 3 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Azatioprin | 59 | 56 | 52 | 50 | 47 | 47 | 44 | 44 | 42 | 41 | 40 | 39 | 36 | 34 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Rituksimab | 58 | 56 | 56 | 56 | 55 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 52 | 50 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Napomena: Pacijenti su cenzurisani u 28. mjesecu ako nijesu imali
nijedan događaj
Laboratorijski nalazi
Ukupno 6/34 (18%) pacijenata liječenih rituksimabom iz kliničkog
ispitivanja terapije održavanja razvilo je antitijela na lijek (ADA).
Prisustvo ADA nije pokazivalo očigledan trend ili negativan uticaj na
bezbjednost ili efikasnost u kliničkom ispitivanju terapije održavanja.
Pedijatrijska populacija
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)
Studija WA25615 (PePRS) je bila multicentrična, otvorena, jednostruka,
nekontrolisana studija na 25 pedijatrijskih pacijenata (≥ 2 do < 18
godina) sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Prosječni uzrast pacijenata u
studiji bio je: 14 godina (opseg: 6-17 godina) i većina pacijenata
(20/25 [80%]) su bile žene. Ukupno 19 pacijenata (76%) je imalo GPA, a 6
pacijenata (24%) je imalo MPA na početku studije. Osamnaest pacijenata
(72%) je imalo novodijagnostikovanu bolest prilikom ulaska u studiju (13
pacijenata sa GPA i 5 pacijenata sa MPA), a 7 pacijenata je imalo
relapsnu bolest (6 pacijenata sa GPA i 1 pacijent sa MPA).
Studija se sastojala od početne 6-mjesečne faze indukcije remisije, sa
minimalnim praćenjem od 18 mjeseci, do maksimalno 54 mjeseca
(4,5 godine) ukupno. Pacijenti su prije prve infuzije rituksimaba i.v.
trebali da prime najmanje 3 doze i.v. metilprednizolona (30 mg/kg/dan,
ne više od 1 g/dan). Mogu se dati dodatne dnevne doze (najviše tri) i.v.
metilprednizolona ako je to klinički indikovano. Režim indukcije
remisije se sastojao od četiri nedjeljne intravenske infuzije
rituksimaba u dozi od 375 mg/m² površine tijela, na dane studije 1, 8,
15 i 22 u kombinaciji sa oralnim prednizolonom ili prednizonom u dozi od
1 mg/kg/dan (maks. 60 mg/dan) smanjen na minimalno 0,2 mg/kg/dan
(maksimalno 10 mg/dan) do 6. mjeseca. Nakon faze indukcije remisije,
pacijenti su prema odluci istraživača mogli da prime sljedeće infuzije
rituksimaba u 6. mjesecu ili kasnije kako bi održali PVAS remisiju i
kontrolu aktivnost bolesti (uključujući progresiju bolesti ili
pogoršanje) ili kako bi postigli prvu remisiju.
Svih 25 pacijenata je završilo sve četiri nedjeljne intravenske infuzije
za 6-mjesečnu fazu indukcije remisije. Ukupno 24 od 25 pacijenata je
završilo najmanje 18 mjeseci praćenja.
Ciljevi ove studije su bili da se procijeni bezbjednost,
farmakokinetički parametri i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih
pacijenata sa GPA i MPA (≥ 2 do < 18 godina). Ciljevi u vezi sa
efikasnošću su bili eksploratorni i uglavnom su procijenjeni pomoću
indeksa aktivnosti pedijatrijskog vaskulitisa (engl. Pediatric
Vasculitis Activity Score, PVAS) (tabela 21).
Kumulativna doza glukokortikoida (i.v. i oralno) do 6. mjeseca
Dvadeset četiri od 25 pacijenata (96%) u WA25615 studiji je postiglo
smanjenje oralnih glukokortikoida na 0,2 mg/kg/dan (ili ≤ 10 mg/dan, šta
god je bilo niže) tokom ili do 6. mjeseca u sklopu protokolom
definisanog smanjenja doza oralnih steroida.
Opaženo je smanjenje medijana ukupne doze oralnih glukokortikoida od 1.
nedjelje (medijana = doza ekvivalentna 45 mg prednizona [interkvartilni
raspon IQR: 35 – 60]) do 6. mjeseca (medijana = 7,5 mg [interkvartilni
raspon IQR: 4-10]), koji je kasnije održan do 12. mjeseca (medijana =
5 mg [interkvartilni raspon IQR: 2-10]) i 18. mjeseca (medijana =5 mg
[interkvartilnirasopon IQR: 1-5]).
Liječenje tokom perioda praćenja
Tokom ukupnog perioda istraživanja, pacijenti su primili između 4 i 28
infuzija rituksimaba (do 4,5 godina [53,8 mjeseci]). Pacijenti su
primali do četiri doze rituksimaba 375 mg/m², otprilike svakih 6
mjeseci, prema odluci istraživača. Do fiksnog datuma završetka praćenja
za sve pacijente (engl. common close out) ukupno 17 od 25 pacijenata
(68%) je primilo dodatnu terapiju rituksimabom tokom ili nakon 6.
mjeseca, 14 od ovih 17 pacijenata je dobilo dodatnu terapiju
rituksimabom između 6. i 18. mjeseca.
Tabela 21 WA25615 (PePRS) studija - PVAS remisija u 1., 2., 4., 6., 12.
i 18. mjesecu
+:-------------------------+:------------------------------------+:-------------------------+
| Posjeta u sklopu studije | Broj pacijenata koji su reagovali u | 95% CI^(α) |
| | PVAS remisiji* (stopa odgovora [%]) | |
| | | |
| | n=25 | |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 1 | 0 | 0,0%, 13,7% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 2 | 1 (4,0%) | 0,1%, 20,4% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 4 | 5 (20,0%) | 6,8%, 40,7% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 6 | 13 (52,0%) | 31,3%, 72,2% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 12 | 18 (72,0%) | 50,6%, 87,9% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 18 | 18 (72,0%) | 50,6%, 87,9% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| *PVAS od 0 i postignuto smanjenje doze glukokortikoida na 0,2 mg/kg/dan (ili 10 mg/dan, |
| šta god je niže) u vremenskoj tački procjene. |
| |
| ^(α)rezultati efikasnosti služe u istraživačke svrhe i za ove mjere ishoda nije obavljeno |
| formalno statističko testiranje |
| |
| Rituksimab, terapija (375 mg/m² x 4 infuzije) do 6. mjeseca je bila identična za sve |
| pacijente. Naknadna terapija nakon 6. mjeseca je izvršena prema odluci istraživača. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Laboratorijski nalazi
Ukupno 4/25 pacijenata (16%) je razvilo ADA tokom cjelokupnog perioda
studije. Ograničeni podaci pokazuju da nije primijećen trend povezan sa
neželjenim reakcijama prijavljenih kod pacijenata pozitivnih na ADA.
Prisustvo ADA nije imalo očigledan trend ili negativan uticaj na
bezbjednost ili efikasnost u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima GPA
i MPA.
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu dostavljanja rezultata
studija sa rituksimabom u pedijatrijskoj populaciji uzrasta < 2 godine
sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj upotrebi.
Kliničko iskustvo kod običnog pemfigusa
1. studija kod PV-a (ML22196 studija)
Efikasnost i bezbjednost rituksimaba u kombinaciji sa kratkotrajnom
terapijom niskim dozama glukokortikoida (prednizona) je procijenjena kod
pacijenata kojima je novodijagnostikovan umjereni do teški pemfigus (74
pacijenta su imala pemphigus vulgaris [PV] i 16 su imali pemphigus
foliaceus [PF]) u ovom randomizovanom, otvorenom, kontrolisanom,
multicentričnom ispitivanju. Pacijenti su imali između 19 i 79 godina i
nijesu prethodno primali terapije za pemfigus. Kod populacije sa PV, 5
(13%) pacijenata u grupi koja je primala rituksimab i 3 (8%) pacijenta u
grupi koja je primala standardnu dozu prednizona je imalo umjerenu
bolest, a 33 (87%) pacijenta u grupi koja je primala rituksimab i 33
(92%) pacijenta u grupi koja je primala prednizon u standardnoj dozi su
imali tešku bolest prema težini bolesti definisanoj Harmanovim
kriterijumima.
Pacijenti su stratifikovani prema težini bolesti na početku ispitivanja
(umjerena ili teška) i randomizovanisu 1:1 za primanje rituksimaba i
prednizona niske doze ili prednizona standardne doze. Pacijenti koji su
randomizovani u grupu koja prima rituksimab su primili inicijalnu
intravensku infuziju od 1000 mg rituksimaba 1. dana studije u
kombinaciji sa 0,5 mg/kg/dan oralnog prednizona koji se smanjivao tokom
3 mjeseca ako su imali umjerenu bolest ili 1 mg/kg/dan peroralnog
prednizona koji se smanjivao tokom 6 mjeseci ako su imali tešku bolest.
Drugu intravensku infuziju rituksimaba u dozi od 1000 mg primili su 15.
dana studije. Infuzije rituksimaba u dozi od 500 mg za terapiju
održavanja su davane 12. i 18. mjeseca. Pacijenti koji su randomizovani
u grupu koja prima standardnu dozu prednizona su primali oralni
prednizon u početnoj dozi od 1 mg/kg/dan koja se smanjivala tokom
12 mjeseci ako su imali umjerenu bolest ili 1,5 mg/kg/dan koja se
smanjivala tokom 18 mjeseci ako su imali tešku bolest. Pacijenti u grupi
koja je primala rituksimab koji su imali relaps su mogli da dobiju
dodatnu infuziju rituksimaba od 1000 mg u kombinaciji sa ponovo uvedenom
ili povećanom dozom prednizona. Infuzije za terapije održavanja i
liječenje relapsa su davane 16 nedjelja nakon prethodne infuzije.
Primarni cilj studije je bila potpuna remisija (potpuna epitelizacija i
odsustvo novih i/ili ustanovljenih lezija) u 24. mjesecu bez upotrebe
terapije prednizonom tokom dva mjeseca ili više (potpuna remisija bez
terapije kortikosteroidima tokom ≥ 2 mjeseca).
Rezultati 1. studije kod PV-a
U 24. mjesecu ispitivanja kombinacije rituksimaba i niske doze
prednizona pokazala je statistički značajne rezultate u odnosu na
standardne doze prednizona u postizanju potpune remisije bez terapije
kortikosteroidima tokom ≥ 2 mjeseca kod pacijenata sa PV-om (vidjeti
tabelu 22).
Tabela 22 Procenat pacijenata sa PV-om koji su u 24. mjesecu postigli
potpunu remisiju bez terapije kortikosteroidima tokom dva mjeseca ili
više (populacija sa namjerom za liječenje-PV)
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Rituksimab + | Prednizon | p-vrijednost^(a) | 95% CI^(b) |
| | Prednizon | | | |
| | | N=36 | | |
| | N=38 | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj ispitanika s | 34 (89,5%) | 10 (27,8%) | < 0,0001 | 61,7% (38,4, |
| odgovorom (stopa | | | | 76,5) |
| odgovora [%]) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a)p-vrijednost je iz Fišerovog testa tačne vjerovatnoće sa korekcijom srednje p-vrijednosti |
| |
| ^(b)95% interval pouzdanosti je korigovani Newcombe interval |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Broj pacijenata koji su primali rituksimab uz nisku dozu prednizona koji
nijesu bili na terapiji prednizonom ili su bili na minimalnoj dozi (doza
prednizona od 10 mg ili manje dnevno) u poređenju sa pacijentima koji su
primali standardnu dozu prednizona tokom perioda liječenja od 24 mjeseca
pokazuje efekat rituksimaba koji štedi steroide (slika 4).
Slika 4: Broj pacijenata koji nijesu bili na terapiji ili su bili na
minimalnoj dozi kortikosteroida (≤ 10 mg/dan) tokom vremena
Broj pacijenata
Grupa za liječenje
Rituksimab + prednizon (N = 38)
Prednizon (N = 36)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Posjeta
Post-hoc retrospektivna laboratorijska evaluacija
Ukupno 19/34 (56%) pacijenata sa PV-om, koji su liječeni rituksimabom,
su bili pozitivni na ADA antitijela nakon 18 mjeseci. Klinička
značajnost formiranja ADA kod pacijenata sa PV liječenih rituksimabom je
nejasna.
2. studija kod PV-a (studija WA29330)
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, dvostruko maskiranoj
multicentričnoj studiji sa, aktivnim komparatorom, efikasnost i
bezbjednost rituksimaba u poređenju sa mikofenolat mofetilom (MMF) su
procijenjeni kod pacijenata sa umjerenim do teškim PV-om koji su primali
60‑120 mg/dan prednizona oralno ili ekvivalentno (1,0-1,5 mg/kg/dan) pri
ulasku u studiju i kojima se doza smanjivala da bi se dostigla doza od
60 ili 80 mg/dan do 1. dana. Pacijenti su imali potvrđenu dijagnozu PV-a
u prethodna 24 mjeseca i dokaze o umjerenoj do teškoj bolesti
(definisano kao ukupan rezultat za aktivnost bolesti prema indeksu
zahvaćenosti pemfigusom (engl. Pemphigus Disease Area Index, PDAI, skor
aktivnosti od ≥ 15).
Sto trideset pet pacijenata je randomizovano za tretman sa rituksimabom
od 1000 mg koji je primijenjen 1., 15., 24. i 26. nedjelje ili 2 g MMF
oralno dnevno tokom 52 nedjelje u kombinaciji sa 60 ili 80 mg prednizona
oralno sa ciljem smanjivanja na 0 mg/dan prednizona do 24. nedjelje.
Primarni cilj efikasnosti ove studije bio je da se procjeni u 52.
nedjelji efikasnost rituksimaba u poređenju sa MMF u postizanju trajne
potpune remisije definisane kao postizanje zarastanja lezija bez novih
aktivnih lezija (tj. PDAI skor aktivnosti bolesti od 0) dok je na
0 mg/dan prednizona ili ekvivalenta, i održavanje ovog odgovora najmanje
16 uzastopnih nedjelja, tokom perioda liječenja od 52 nedjelje.
Rezultati 2. studije kod PV-a
Studija je pokazala superiornost rituksimaba nad MMF u kombinaciji sa
oralnim kortikosteroidima čija se doza postepenoi smanjivala toka u
postizanju potpune remisije bez terapije kortikosteroidima ≥ 16 nedjelja
u 52. nedjelji kod pacijenata sa PV-om (tabela 23). Većina pacijenata u
prilagođenoj -mITT populaciji je dobila novu dijagnozu (74%) a 26%
pacijenata je imalo utvrđenu bolest (trajanje bolesti ≥ 6 mjeseci i
prethodno liječeno zbog PV-a).
Tabela 23 Procenat pacijenata sa PV-om koji su u 52. nedjelji postigli
održanu potpunu remisiju bez terapije kortikosteroidima tokom 16
nedjelja ili više (Modifikovana populacija sa namjerom za liječenje)
+:----------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Rituksimab | MMF | Razlika (95% CI) | p-vrijednost |
| | (N=62) | (N=63) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj ispitanika s | 25 (40,3%) | 6 (9,5%) | 30,80% (14,70%, | < 0,0001 |
| odgovorom (stopa | | | 45,15%) | |
| odgovora [%]) | 19 (39,6%) | 4 (9,1%) | | |
| | | | | |
| Pacijenti sa | 6 (42,9%) | 2 (10,5%) | | |
| novodijagnostikovanom | | | | |
| bolešću | | | | |
| | | | | |
| Pacijenti sa ranije | | | | |
| dijagnostifikovanom | | | | |
| bolešću | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MMF = mikofenolat mofetil. CI = interval pouzdanosti. |
| |
| Pacijenti sa novodijagnosticiranom bolešću = trajanje bolesti < 6 mjeseci ili bez ranije terapije za |
| PV. |
| |
| Pacijenti sa već uspostavljenom bolešću = trajanje bolesti ≥ 6 mjeseci i prethodnim primanjem |
| terapije za PV. |
| |
| Cochran-Mantel-Haenszel test je korišćen za p-vrijednost. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Analiza svih sekundarnih parametara (uključujući kumulativnu dozu
oralnih kortikosteroida, ukupan broj epizoda pogoršanja bolesti i
promjenu kvaliteta života u vezi sa zdravljem, mjereno Dermatološkim
indeksom kvaliteta života – engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI)
potvrdila je statistički značajne rezultate rituksimaba u poređenju sa
MMF-om. Testiranje sekundarnih mjera ishoda kontrolisano je za
višestrukost.
Izlaganje glukokortikoidima
Kod pacijenata liječenih rituksimabom kumulativna doza oralnih
kortikosteroida bila je značajno niža. Srednja (min., maks.) kumulativna
doza prednizona u 52. nedjelji bila je 2775 mg (450, 22180) u grupi koja
je primala rituksimab u odnosu na 4005 mg (900, 19920) u grupi koja je
primala MMF (p=0,0005).
Pogoršanje bolesti
Ukupan broj pogoršanja bolesti bio je značajno manji kod pacijenata
liječenih rituksimabom u poređenju sa MMF-om (6 naspram 44, p<0,0001) i
bilo je manje pacijenata koji su imali bar jedno pogoršanje bolesti
(8,1% prema 41,3%).
Laboratorijske evaluacije
Do 52. nedjelje, ukupno 20/63 (31,7%) pacijenata sa PV-om liječenih
rituksimabom bilo je pozitivno na ADA(19 indukovanih tretmanom i 1
poboljšan tretmanom). Nije bilo očiglednog negativnog uticaja prisustva
ADA na bezbjednost ili efikasnost u 2. studiji kod PV-a.
5.2 Farmakokinetički podaci
Ne‑Hodgkinov limfom kod odraslih
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije kod 298 NHL pacijenata
koji su primili jednu ili više infuzija rituksimaba kao pojedinačnog
lijeka ili u kombinaciji sa CHOP terapijom (primijenjene doze
rituksimaba su bile u opsegu od 100 do 500 mg/m²), procjene za tipičnu
populaciju pacijenata bile su: nespecifičnog klirensa (CL₁), specifičnog
klirensa (CL₂) vjerovatno sa doprinosom B ćelija ili zahvaćenost
tumorom, i volumen distribucije centralnog odjeljka (V₁) bili su
0,14lL/dan, 0,59 l/dan i 2,7 l, redom. Procijenjena medijana terminalnog
poluvremena eliminacije rituksimaba bila je 22 dana (raspon od 6,1 do 52
dana). Početni broj CD19‑pozitivnih ćelija i veličina mjerljivih
tumorskih lezija doprinijeli su nekim od varijabilnosti u CL₂
rituksimaba u podacima od 161 pacijenta kojima je dato 375 mg/m²
rituksimaba kao intravenske infuzije tokom 4 nedjeljne doze. Pacijenti
sa većim brojem CD19‑pozitivnih ćelija i tumorskih lezija su imali viši
CL2. Međutim, velika inter‑individualna varijabilnosti ostala je za CL₂
nakon izuzimanja CD19‑pozitivnih ćelija i veličine tumorskih lezija. V₁
je varirala prema površini tijela (BSA) i CHOP terapiji. Ove
varijabilnosti u V₁ (27,1% i 19,0%) kojima su doprinijele razlike u BSA
(1,53 do 2,32 m²) i istovremena CHOP terapija, redom, su bile relativno
male. Uzrast, pol i SZO procjena opšteg tjelesnog stanja pacijenta
nijesu imali uticaja na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza
sugeriše da se ne očekuje da će prilagođavanje doze rituksimaba sa bilo
kojom od testiranih kovarijanti dovesti do značajnog smanjenja njegove
farmakokinetičke varijabilnosti.
Rituksimab, primijenjen kao intravenska infuzija u dozi od 375 mg/m² u
nedjeljnim intervalima nakon četvrte intravenske infuzije kod 203
pacijenta sa NHL koji prethodno nijesu primali rituksimab, dao je
srednju vrijednost C_(max) od 486 µg/ml (raspon od 77,5 do 996,6 µg/ml).
Rituksimab se mogao otkriti u serumu pacijenata 3 – 6 mjeseci nakon
završetka posljednjeg primanja lijeka.
Nakon primjene rituksimaba u dozi od 375 mg/m² kao intravenske infuzije
u 8 doza u nedjeljnim intervalima kod 37 pacijenata sa NHL, srednja
vrijednost C_(max) se povećavala sa svakom uzastopnom infuzijom, u
rasponu od srednje vrijednosti od 243 µg/ml (opseg, 16 – 582 µg/ml)
nakon prve infuzije do 550 µg/ml (opseg, 171 – 1177 µg/ml) nakon osme
infuzije.
Farmakokinetički profil rituksimaba kada je primijenjen u 6 infuzija od
375 mg/m² u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemoterapije bio je sličan
onom uočenom samo sa rituksimabom.
Pedijatrijski DLBCL/BL/BAL/BLL
U kliničkom ispitivanju koje je sprovedeno kod pedijatrijskih pacijenata
sa DLBCL/BL/BAL/BLL, FK je proučavana u podgrupi od 35 pacijenata
uzrasta 3 godine i više. FK se mogla porediti između dva uzrasta (≥ 3 do
< 12 godina u odnosu ≥ 12 do < 18 godina). Nakon dvije intravenske
infuzije rituksimaba od 375 mg/m² u svakom od dva uvodna ciklusa (ciklus
1 i 2) praćene jednom intravenskom infuzijom rituksimaba od 375 mg/m² u
svakom ciklusu konsolidacije (ciklusi 3 i 4), maksimalna koncentracija
je bila najviša nakon četvrte infuzije (ciklus 2) sa geometrijskom
srednjom vrijednosti od 347 µg/ml praćeno nižom geometrijskom srednjom
vrijednosti maksimalne koncentracije nakon toga (ciklus 4: 247 µg/ml).
Sa ovim režimom doza, najniži nivoi su održani (geometrijske srednje
vrijednosti: 41,8 µg/ml (Ciklus 2 prije doze; nakon 1 ciklusa),
67,7 µg/ml (Ciklus 3 prije doze, nakon 2 ciklusa) i 58,5 µg/ml (Ciklus 4
prije doze, nakon 3 ciklusa)). Medijana poluvremena eliminaciju kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 godine i više bila je 26 dana.
FK karakteristike rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
DLBCL/BL/BAL/BLL su slične onim posmatranim kod odraslih pacijenata sa
NHL-om.
Nema dostupnih FK podataka za uzrast od ≥ 6 mjeseci do < 3 godine,
međutim predviđene vrijednosti FK parametara za populaciju govore u
prilog sistemskoj izloženost koja se može porediti (AUC, C_(trough)) u
ovom uzrastu u poređenju sa uzrastom ≥ 3 godine (Tabela 24). Manja
veličina tumora na početku povezana je sa većom izloženošću zbog nižeg
klirensa koji zavisi od vremena, međutim, sistemska izloženost na koju
utiču različite veličine tumora ostaje u opsegu izloženosti koja je bila
efikasna i koja je imala prihvatljiv bezbjednosni profil.
Tabela 24 Predviđene vrijednosti FK parametara nakon režima doziranja
rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL/BL/BAL/BLL
------------------- ------------------ ------------------ ------------------
Uzrast ≥ 6 mj. do < 3 ≥ 3 do < 12 godina ≥ 12 do < 18
godine godina
C_(trough)(µg/ml) 47,5 (0,01–179) 51,4 (0,00–182) 44,1 (0,00–149)
AUC_(1-4 ciklus) 13501 (278–31070) 11609 (135–31157) 11467 (110–27066)
(µg*dan/ml)
------------------- ------------------ ------------------ ------------------
Rezultati su predstavljeni kao srednja vrijednost (min. – maks.);
C_(trough) je prije doze Ciklusa 4.
Hronična limfocitna leukemija
Rituksimab je primijenjen kao intravenska infuzija u prvom ciklusu u
dozi od 375 mg/m² povećanoj na 500 mg/m² u svakom od narednih ciklusa za
5 doza u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa
CLL. Srednja vrijednost C_(max) (N=15) je bila 408 µg/ml (opseg, 97 –
764 µg/ml) nakon pete infuzije od 500 mg/m² a srednje terminalno
poluvrijeme je bilo 32 dana (opseg, 14 – 62 dana).
Reumatoidni artritis
Poslije dvije intravenozne infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u
razmaku od dvije nedjelje, srednje terminalno poluvrijem je bilo 20,8
dana (raspon, 8,58 do 35,9 dana), srednji sistemski klirens je bio
0,23 l/dan (opseg, 0,091 do 0,67 l/dan), a srednji volumen distribucije
u stanju ravnoteže je bio 4,6 l (opseg, 1,7 do 7,51 l). Farmakokinetička
analiza populacije istih podataka je dala slične srednje vrijednosti za
sistemski klirens i poluvrijeme, 0,26 l/dan i 20,4 dama, redom.
Farmakokinetička analiza populacije je otkrila da su BSA i pol
najznačajnije kovarijante za objašnjenje varijabilnosti između
ispitanika u farmakokinetičkim parametrima. Nakon prilagođavanja za BSA,
muški ispitanici su imali veći volumen distribucije i brži klirens od
ženskih ispitanika. Farmakokinetičke razlike vezane za pol se ne
smatraju klinički relevantnim i nije potrebno prilagođavanje doze. Nema
dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa oštećenjem jetre
ili bubrega.
Farmakokinetika rituksimaba je procijenjena nakon dvije intravenske (IV)
doze od 500 mg i 1000 mg primijenjene 1. i 15. dana u četiri studije. U
svim ovim studijama famakokinetika rituksimaba je bila proporcionalna
dozi u odnosu na ispitivani ograničeni opseg doza. Srednja vrijednost
C_(max) za rituksimab u serumu nakon prve infuzije je bila u rasponu od
157 do 171 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i u rasponu od 298 do 341 µg/ml
pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, srednja vrijednost
C_(max) je bila u rasponu od 183 do 198 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i u
rasponu od 355 do 404 µg/ml pri dozi od2 x 1000 mg. Srednje terminalno
poluvrijeme eliminacije kretalo se od 15 do 16 dana za grupu sa dozom od
2 x 500 mg i 17 do 21 dan za grupu sa dozom od 2 x 1000 mg. Srednja
vrijednost C_(max) je bila od 16 do 19% viša nakon druge infuzije u
poređenju sa prvom infuzijom za obje doze.
Farmakokinetika rituksimaba je procijenjena nakon dvije intravenske doze
od 500 mg i 1000 mg nakon ponovnog liječenja u drugom ciklusu. Srednja
vrijednost C_(max) za rituksimab u serumu praćen prvom infuzijoum je bio
od 170 do 175 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/ml pri
dozi od2 x 1000 mg. C_(max) nakon druge infuzije je bila 207 µg/ml pri
dozi od 2 x 500 mg i u rasponu od 377 do 386 µg/ml pri dozi od 2 x
1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije nakon druge
infuzije, nakon drugog ciklusa, je bilo 19 dana za dozu od 2 x 500 mg i
kretao se od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. FK parametri za
rituksimab se mogu porediti preko dva ciklusa terapije.
Farmakokinetički (FK) parametri u anti‑TNF neadekvatnoj populaciji
ispitanika, nakon istog režima doze (2 x 1000 mg, IV, u razmaku od 2
nedjelje), su slični srednjoj vrijednosti maksimalne koncentracije
seruma od 369 µg/ml i srednjoj vrijednosti terminalnog poluvremena
eliminacije od 19,2 dana.
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom
(MPA)
Odrasla populacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka kod 97
pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim
poliangiitisom koji su primali 375 mg/m² rituksimaba jednom nedjeljno za
četiri doze, procijenjena srednja vrijednost terminalnog poluvremena
eliminacije je bila 23 dana (opseg od 9 do 49 dana) .
Srednja vrijednost klirensa rituksimaba i volumen distribucije su bili
0,313 l/dan (opseg, od 0,116 do 0,726 l/dan) i 4,50 l (opseg 2,25 do
7,39 l) redom. Maksimalna koncentracija tokom prvih 180 dana (C_(max)),
minimalna koncentracija 180. dana (C180) i kumulativna površina ispod
krive tokom 180 dana (AUC180) bili su (medijana [opseg]) 372,6 (252,3 -
533,5) µg/ml, 2,1 (0 - 29,3) µg/ml i 10302 (3653 - 21874) µg/ml*dana,
tim redom. FK parametri rituksimaba kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA
su slični onima koji su primijećeni kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom.
Pedijatrijska populacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka kod 25 djece
(6 - 17 godina starosti) sa GPA i MPA koji su primali 375 mg/m²
rituksimaba jednom nedjeljno za četiri doze, procijenjena srednja
vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije je bila 22 dana (opseg od
11 do 42 dana) . Srednja vrijednost klirensa rituksimaba i volumen
distribucije su bili 0,221 l/dan (opseg, od 0,0996 do 0,381 l/dan) i
2,27 l (opseg 1,43 do 3,17 l), tim redom. Maksimalna koncentracija tokom
prvih 180 dana (C_(max)), minimalna koncentracija 180. dana (C180) i
kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (AUC180) bili su
(medijana [opseg]) 382,8 (270,6 - 513,6) µg/mL, 0,9 (0 - 17,7) µg/ml i
9787 (4838 - 20446) µg/ml*dan, tim redom. FK parametri rituksimaba kod
pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA bili su slični onima kod
odraslih sa GPA ili MPA, uzimajući u obzir BSA efekat na klirens i
parametre volumena distribucije.
Obični pemfigus
FK parametri kod odraslih pacijenata sa PV-om koji su primali rituksimab
od 1000 mg 1., 15., 168., i 182. dana su sumirani u Tabeli 25.
Tabela 25 FK parametri u populaciji odraslih pacijenata sa PV-om iz 2.
studije kod PV-a
+:-----------------------+:------------------------+:-----------------------+
| Parametar | Ciklus infuzije |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| | 1. ciklus od 1000 mg | 2. ciklus od 1000 mg |
| | | 168. dan i 182. dan |
| | 1. dan i 15. dan | |
| | | N=67 |
| | N=67 | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Terminalno poluvrijeme | 21,0 | 26,5 |
| eliminacije (dani) | | |
| | (9,3 - 36,2) | (16,4 - 42,8) |
| Medijana | | |
| | | |
| (Opseg) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Klirens (l/dan) | 391 | 247 |
| | | |
| Srednja vrijednost | (159 - 1510) | (128 - 454) |
| | | |
| (Opseg) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Centralni volumen | 3,52 | 3,52 |
| distribucije (l) | | |
| | (2,48 - 5,22) | (2,48 - 5,22) |
| Srednja vrijednost | | |
| | | |
| (Opseg) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
Nakon prve dvije primjene rituksimaba (1. i 15. dana, što odgovara
ciklusu 1), FK parametri rituksimaba kod pacijenata sa PV-om bili su
slični onima kod pacijenata sa GPA/MPA i pacijenata sa RA. Nakon dvije
posljednje primjene (168. i 182. dana, što odgovara ciklusu 2), klirens
rituksimaba se smanjio dok je centralni volumen distribucije ostao
nepromijenjen.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazalo se da je rituksimab visoko specifičan za antigen CD20 na B
ćelijama. Studije toksičnosti kod cinomolgus majmuna nijesu pokazale
nikakav drugi efekat osim očekivane farmakološke deplecije B ćelija u
perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.
Studije razvojne toksičnosti su sprovedene na cinomolgus majmunima u
dozama do 100 mg/kg (tretman u danima gestacije 20‑50) i nijesu otkrile
dokaze o toksičnosti za fetus uslijed rituksimaba. Međutim, primijećeno
je farmakološka deplecija B ćelija zavisno od doze u limfoidnim organima
fetusa, koja je trajala postnatalno i bilo je praćena smanjenjem nivoa
IgG kod novorođenih zahvaćenih životinja. Broj B ćelija vratio se u
normalni opseg kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci od rođenja i nije
ugrozio reakciju na imunizaciju.
Standardni testovi za ispitivanje mutagenosti nijesu sprovedeni, pošto
takvi testovi nijesu relevantni za ovaj molekul. Nijesu sprovedene
dugoročne studije na životinjama da bi se utvrdio kancerogeni potencijal
rituksimaba.
Nijesu sprovedene specifične studije za određivanje efekata rituksimaba
na fertilitet. U studijama opšte toksičnosti kod cinomolgus majmuna
nijesu primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe kod mužjaka ili
ženki.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid monohidrat
Dinatrijum edetat
Polisorbat 80 (E433)
Saharoza
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Ruxience i
polivinilhlorida ili polietilenskih kesa ili infuzionih kompleta.
6.3 Rok upotrebe
Neotvorena bočica
24 mjeseca
Razblaženi lijek
- Nakon aseptičnog razblaživanja u rastvoru natrijum hlorida
Pripremljeni infuzioni rastvor lijeka Ruxience u 0,9% rastvoru natrijum
hlorida je fizički i hemijski stabilan 35 dana na temperaturi od 2°C do
8°C, a nakon toga još dodatnih 24 sata na temperaturi ≤ 30°C.
- Nakon aseptičnog razblaživanja u rastvoru D-glukoze
Pripremljeni infuzioni rastvor lijeka Ruxience u 5% rastvoru D-glukoze
je fizički i hemijski stabilan 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a
nakon toga još dodatnih 24 sata na temperaturi ≤ 30 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj pripremljeni infuzioni rastvor
treba odmah upotrijebiti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi
čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i u normalnim
okolnostima ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C,
osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Lijek čuvati u spoljnoj kutiji radi
zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Prozirne staklene bočice tipa I sa čepom od hlorobutil gume koje sadrže
100 mg rituksimaba u 10 ml.
Pakovanje sadrži 1 bočicu.
Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Prozirne staklene bočice tipa I sa čepom od hlorobutil gume koje sadrže
500 mg rituksimaba u 50 ml.
Pakovanje sadrži 1 bočicu.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Ruxience dostupan je u sterilnim, apirogenim bočicama za
jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervans.
Koristite sterilnu iglu i špric da pripremite lijek Ruxience. U
aseptičnim uslovima izvucite neophodnu količinu lijeka Ruxience i
razblažite ga do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/ml rituksimaba u
kesi za infuziju koja sadrži sterilni apirogeni rastvor natrijum hlorida
za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 5% D‑glukozu u vodi. Za miješanje
rastvora, lagano izvrnite kesu kako biste izbjegli stvaranje pjene.
Moraju da se preduzmu mjere da bi se osigurala sterilnost pripremljenih
rastvora. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse niti
bakteriostatska sredstva, mora da se slijedi aseptična tehnika.
Parenteralne ljekove bi trebalo vizualno pregledati da ne sadrže čestice
ili promjene boje prije primjene.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/22/3695 - 1971
Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/22/3696 - 1972
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: rituksimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Jedan ml sadrži 10 mg rituksimaba.
Jedna bočica od 10 ml sadrži 100 mg rituksimaba.
Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Jedan ml sadrži 10 mg rituksimaba.
Jedna bočica od 50 ml sadrži 500 mg rituksimaba.
Rituksimab je genetski modifikovano himerno mišje / ljudsko monoklonsko
antitijelo koje predstavlja glikozilovani imunoglobulin sa konstantnim
regionima ljudskog IgG1 i sekvencama varijabilnih regiona lakog i teškog
lanca miša. Antitijelo se proizvodi kulturom suspenzije ćelija sisara
(jajnika kineskog hrčka) i prečišćava se afinitetnom hromatografijom i
jonskom razmjenom, uključujući specifične postupke inaktivacije i
uklanjanja virusa.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedo smećkasto-žuta
tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Ruxience je indikovan kod odraslih u sljedećim indikacijama:
Ne‑Hodgkinov limfom (NHL)
Lijek Ruxience je u kombinaciji sa hemoterapijom indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa III‑IV stadijumom folikularnog limfoma koji
prethodno nijesu liječeni.
Terapija održavanja lijekom Ruxience indikovana je za liječenje odraslih
pacijenata sa folikularnim limfomom koji reaguju na uvodnu terapiju.
Monoterapija lijekom Ruxience je indikovana za liječenje odraslih
pacijenata sa III‑IV stadijumom folikularnog limfoma koji su rezistentni
na hemoterapiju ili su u drugom ili sljedećem relapsu nakon
hemoterapije.
Lijek Ruxience je u kombinaciji sa CHOP hemoterapijom (ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim ne‑Hodgkinovim limfomom velikih
B- ćelija.
Lijek Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom je indikovan za liječenje
pedijatrijskih pacijenata (≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno
neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim
B-velikoćelijskim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL),
Burkitovim limfomom (BL) / Burkitovom leukemijom (akutnom leukemijom
zrelih B-ćelija) (engl. B-cell acute leukaemia, B-AL) ili limfomom nalik
na Burkitov limfom (engl. Burkitt-like lymphoma, BLL).
Hronična limfocitna leukemija (CLL)
Lijek Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom je indikovan za liječenje
pacijenata sa prethodno neliječenom i relapsnom/refraktornom hroničnom
limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti
i bezbjednosti za pacijente koji su prethodno liječeni monoklonskim
antitijelima uključujući i rituksimab kao i za pacijente refraktorne na
prethodno liječenje rituksimabom u kombinaciji s hemoterapijom.
Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.
Reumatoidni artritis
Lijek Ruxience u kombinaciji sa metotreksatom je indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa
koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na druge
antireumatske ljekove koji modifikuju bolest (engl. disease-modifying
anti-rheumatic drugs, DMARDs) uključujući jedan ili više inhibitora
faktora tumorske nekroze (TNF).
Pokazalo se da lijek Ruxience u kombinaciji sa metotreksatom smanjuje
stopu progresije oštećenja zglobova mjereno radiografski i poboljšava
fizičku funkciju.
Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis
Lijek Ruxience u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan je za
liječenje odraslih pacijenata sa teškom aktivnom (Vegenerovom)
granulomatozom sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom
(MPA).
Lijek Ruxience u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan je za
indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata (≥ 2 do < 18 godina) sa
teškim, aktivnim GPA (Wegenerovom granulomatozom) i MPA.
Obični pemfigus (pemphigus vulgaris, PV)
Lijek Ruxience je indikovan za liječenje pacijenata sa umjerenim do
teškim oblikom običnog pemfigusa.
4.2 Doziranje i način primjene
Lijek Ruxience bi trebalo primjenjivati pod strogim nadzorom iskusnog
zdravstvenog radnika i u okruženju u kojem su odmah dostupni svi uređaji
za reanimaciju (vidjeti dio 4.4).
Premedikacija i profilaktički ljekovi
Prije svake primjene lijeka Ruxience uvijek bi trebalo davati
premedikaciju koja se sastoji od antipiretika i antihistaminika, npr.
paracetamol i difenhidramin.
Kod odraslih pacijenata sa ne‑Hodgkinovim limfomom i CLL, trebalo bi
razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lijek Ruxience ne daje
u kombinaciji sa hemoterapijom koja sadrži glukokortikide.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa ne-Hodgkinovim limfomom, premedikaciju
paracetamolom i H1 antihistaminikom ( difenhidraminom ili ekvivalentom)
bi trebalo primijeniti 30 do 60 minuta prije početka infuzije lijeka
Ruxience. Pored toga, prednizon bi trebalo davati kao što je navedeno u
tabeli 1.
Profilaksa sa adekvatnom hidratacijom i primjenom ljekova koji
inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline (urikostatici) sa početkom od
48 sati prije početka terapije preporučuje se pacijentima sa CLL, kako
bi se smanjio rizik od sindroma tumorske lize. Za pacijente sa CLL čiji
je broj limfocita > 25 x 10⁹/l, preporučuje se davanje 100 mg prednizona
/ prednizolona intravenski neposredno prije infuzije lijeka Ruxience da
bi se smanjila brzina i težina akutnih reakcija na infuziju i/ili
sindroma oslobađanja citokina.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA, MPA ili običnim
pemfigusom, premedikaciju sa 100 mg intravenskog metilprednizolona bi
trebalo završiti 30 minuta prije svake infuzije lijeka Ruxience da bi se
smanjila učestalost i težina reakcija povezanih sa infuzijom (IRR).
Kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA, preporučuje se metilprednizolon
koji se daje intravenski 1 do 3 dana u dozi od 1000 mg dnevno prije prve
infuzije lijeka Ruxience (posljednja doza metilprednizolona može se dati
istog dana kada i prva infuzija lijeka Ruxience). U nastavku bi tokom i
poslije 4 nedjeljnog uvodnog liječenja lijekom Ruxience trebalo oralno
davati prednizon u dozi od 1 mg/kg/dan (ne prelazeći 80 mg/dan i
smanjivati dozu što je brže moguće, na osnovu kliničke potrebe).
Profilaksa pneumonije izazvane Pneumocystis jirovecii (PJP) preporučuje
se odraslim pacijentima sa GPA/MPA ili PV tokom i nakon liječenja
lijekom Ruxience, prema potrebi u skladu sa lokalnim smjernicama
kliničke prakse.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA, prije prve intravenske
infuzije lijeka Ruxience, metilprednizolon bi trebalo dati i.v. u tri
dnevne doze od 30 mg/kg/dan (ne više od 1 g/dan) za liječenje simptoma
teškog vaskulitisa. Do tri dodatne dnevne doze od 30 mg/kg IV
metilprednizolona mogu da se daju prije prve infuzije lijeka Ruxience.
Nakon završetka intravenske primjene metilprednizolona, pacijenti bi
trebalo oralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg/dan (ne više od
60 mg/dan) i smanjiti što je brže moguće dozu, prema kliničkoj potrebi
(vidjeti dio 5.1).
Profilaksa pneumonije Pneumocystis jirovecii (PJP) preporučuje se
pedijatrijskim pacijentima sa GPA ili MPA tokom i nakon liječenja
lijekom Ruxience, prema potrebi.
Doziranje
Važno je provjeriti tekst na pakovanju lijeka da biste bili sigurni da
se pacijentu daje odgovarajuća formulacija lijeka, kako je propisano.
Ne‑Hodgkinov limfom
Folikularni ne‑Hodgkinov limfom
Kombinovana terapija
Preporučena doza lijeka Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom za
uvodnu (indukcionu) terapiju pacijenata sa prethodno neliječenim ili
relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom je: 375 mg/m² površine
tijela po ciklusu, do najviše 8 ciklusa.
Lijek Ruxience bi trebalo primijeniti 1. dana svakog ciklusa
hemoterapije, nakon intravenske primjene glukokortikoidne komponente
hemoterapije, ako je primjenjivo.
Terapija održavanja
- Prethodno neliječeni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Ruxience koja se koristi kao terapija održavanja
za pacijente sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su
reagovali na indukcionu terapiju je: 375 mg/m² površine tijela jednom
svaka 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon posljednje doze indukcione
terapije) do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dvije
godine (ukupno 12 infuzija).
- Relapsni/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Ruxience koja se koristi kao terapija održavanja
za pacijente sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom koji su
reagovali na indukcionu terapiju je: 375 mg/m² površine tijela jednom
svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon posljednje doze indukcione
terapije) do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dvije
godine (ukupno 8 infuzija).
Monoterapija
- Relapsni/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza u monoterapiji lijekom Ruxience koja se koristi kod
početnog liječenja odraslih pacijente sa III‑IV stadijumom folikularnog
limfoma koji su hemorezistentni ili su u drugom ili sljedećem relapsu
nakon hemoterapije je: 375 mg/m² površine tijela, primijenjeno kao
intravenska infuzija jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje.
Za ponovnu primjenu monoterapije lijekom Ruxience kod pacijenata koji su
reagovali na prethodnu terapiju monoterapijom rituksimabom za
relapsni/refraktorni folikularni limfom, preporučena doza je: 375 mg/m²
površine tijela, primijenjeno kao intravenska infuzija jednom nedjeljno
tokom četiri (vidjeti dio 5.1).
Difuzni ne‑Hodgkinov limfom velikih B- ćelija kod odraslih
Lijek Ruxience bi trebalo koristiti u kombinaciji sa CHOP hemoterapijom.
Preporučena doza je 375 mg/m² površine tijela, primijenjena 1. dana
svakog ciklusa hemoterapije tokom 8 ciklusa nakon intravenske infuzije
glukokortikoidne komponente CHOP-a. Bezbjednost i efikasnost rituksimaba
nijesu utvrđene u kombinaciji sa drugim hemoterapijama kod difuznog
ne‑Hodgkinovog limfoma velikih B ćelija.
Prilagođavanje doze tokom liječenja
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Ruxcience. Kada se lijek
Ruxience daje u kombinaciji sa hemoterapijom, trebalo bi primijeniti
standardna smanjenja doze hemoterapijskih ljekova.
Hronična limfocitna leukemija
Preporučena doza lijeka Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom za
prethodno neliječene i relapsne/refraktorne pacijente je 375 mg/m²
tjelesne površine primijenjene na 0. dan prvog ciklusa liječenja, nakon
čega slijedi 500 mg/m² površine tijela datog 1. dana svakog sljedećeg
ciklusa tokom ukupno 6 ciklusa. Hemoterapija bi trebalo da se da nakon
infuzije lijeka Ruxience.
Reumatoidni artritis
Pacijentima koji se liječe lijekom Ruxience mora se dati kartica
upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije.
Ciklus liječenja lijekom Ruxience se sastoji od dvije intravenske
infuzije od 1000 mg. Preporučena doza lijeka Ruxience intravenskom
infuzijom je 1000 mg nakon čega slijedi druga intravenska infuzija od
1000 mg dvije nedjelje kasnije.
Potreba za daljim ciklusima bi trebalo da se procijeni 24 nedjelje nakon
prethodnog ciklusa. Ponovnu terapiju bi trebalo dati u to vrijeme ako je
i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom treba odložiti ponovnu
terapiju dok se bolest ponovo ne aktivira.
Dostupni podaci sugerišu da se klinički odgovor obično postiže u roku od
16 ‑ 24 nedjelje od početnog ciklusa terapije. Nastavak terapije treba
pažljivo razmotriti kod pacijenata koji nemaju dokaza o terapijskoj
koristi u ovom vremenskom periodu.
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)
Pacijentima koji se liječe lijekom Ruxience mora se dati kartica
upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije.
Indukcija remisije kod odraslih
Preporučena doza lijeka Ruxience za indukciju remisije kod odraslih
pacijenata sa GPA i MPA je 375 mg/m² površine tijela, koja se
primjenjuje kao intravenska infuzija jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje
(ukupno četiri infuzije).
Terapija održavanja kod odraslih
Nakon indukcije remisije lijekom Ruxience, terapiju održavanja kod
odraslih pacijenata sa GPA i MPA bi trebalo započeti najmanje
16 nedjelja nakon posljednje infuzije lijeka Ruxience.
Nakon indukcije remisije sa drugim imunosupresivima koji se koriste u
standardnom liječenju, terapiju održavanja lijekom Ruxience bi trebalo
započeti tokom perioda od 4 nedjelje koji slijedi nakon remisije
bolesti.
Lijek Ruxience bi trebalo davati kao dvije infuzije od 500 mg i.v. u
razmaku od dvije nedjelje, nakon čega slijedi infuzija od 500 mg i.v.
svakih 6 mjeseci. Pacijenti bi trebalo da primaju lijek Ruxience
najmanje 24 mjeseca nakon postizanja remisije (odsustvo kliničkih
znakova i simptoma). Za pacijente koji imaju veći rizik od relapsa,
ljekari bi trebalo da razmotre duže trajanje terapije održavanja lijekom
Ruxience, do 5 godina.
Obični pemfigus
Pacijentima koji se liječe lijekom Ruxience mora se dati kartica
upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije.
Preporučena doza lijeka Ruxience za liječenje običnog pemfigusa je
1000 mg primijenjenih kao intravenska infuzija, a dvije nedjelje kasnije
slijedi druga infuzija od 1000 mg i.v. u kombinaciji sa
glukokortikoidima čija se doza postepeno smanjuje.
Terapija održavanja
Za terapiju održavanja treba primijeniti dozu od 500 mg i.v Infuzijom u
12. i 18. mjesecu, a zatim svakih 6 mjeseci nakon toga ako je potrebno,
na osnovu kliničke procjene.
Liječenje relapsa
U slučaju relapsa, pacijenti mogu primiti dozu od 1000 mg i.v. Ljekar bi
takođe trebalo da razmotri nastavak primjene ili povećanje pacijentove
doze glukokortikoida na osnovu kliničke procjene.
Naredne infuzije mogu da se primijene najmanje 16 nedjelja nakon
prethodne infuzije.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Ne-Hodgkinov limfom
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa
prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL,
lijek Ruxience bi trebalo koristiti u kombinaciji sa sistemskom
hemoterapijom Lymphome Malin B (LMB) (vidjeti tabele 1 i 2). Preporučena
doza lijeka Ruxience je 375 mg/m² tjelesne površine, primijenjena kao
intravenska infuzija. Nijesu potrebna nikakva podešavanja doze lijeka
Ruxience, osim prema površini tijela.
Bezbjednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina nijesu utvrđene u drugim
indikacijama osim prethodno neliječenog uznapredovalog CD20 pozitivnog
DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe
od 3 godine. Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.
Lijek Ruxience ne bi trebalo koristiti kod pedijatrijskih pacijenata od
rođenja do < 6 mjeseci starosti sa CD20 pozitivnim difuznim B-veliko
ćelijskim limfomom (vidjeti dio 5.1).
Tabela 1 Doziranje lijeka Ruxience za pedijatrijske pacijente sa
ne-Hodgkinovim limfomom
+:------------------------+:------------------------+:----------------------------------+
| Ciklus | Dan tretmana | Podaci o primjeni |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Predfaza (COP) | Lijek Ruxience nije dat | - |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 1. ciklus uvodne | Dan -2 | Tokom 1. ciklusa uvodne terapije, |
| terapije | | prednizon se daje kao dio ciklusa |
| | (odgovara 6. danu | hemoterapije i trebalo bi ga |
| (COPDAM1) | predfaze) | primijeniti prije lijeka |
| | | Ruxience. |
| | 1. infuzija lijeka | |
| | Ruxience | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Dan 1 | Lijek Ruxience će se dati 48 sati |
| | | nakon prve infuzije lijeka |
| | 2. infuzija lijeka | Ruxience. |
| | Ruxience | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 2. ciklus uvodne | Dan -2 | U 2. ciklusu uvodne terapije, |
| terapije | | prednizon se ne daje u vrijeme |
| | 3. infuzija lijeka | primjene lijeka Ruxience. |
| (COPDAM2) | Ruxience | |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Dan 1 | Lijek Ruxience će se dati 48 sati |
| | | nakon treće infuzije lijeka |
| | 4. infuzija lijeka | Ruxience. |
| | Ruxience | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 1. ciklus | Dan 1 | Prednizon se ne daje u vrijeme |
| konsolidacione terapije | | primjene lijeka Ruxience. |
| | 5. infuzija lijeka | |
| (CYM/CYVE) | Ruxience | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 2. ciklus | Dan 1 | Prednizon se ne daje u vrijeme |
| konsolidacione terapije | | primjene lijeka Ruxience. |
| | 6. infuzija lijeka | |
| (CYM/CYVE) | Ruxience | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 1. ciklus terapije | Od 25. do 28. dana 2. | Počinje kada se broj ćelija u |
| održavanja (M1) | ciklusa konsolidacione | perifernoj krvi oporavi nakon 2. |
| | terapije (CYVE) | ciklusa konsolidacione terapije |
| | | (CYVE) uz ABN > 1,0 x 10⁹/l/ i |
| | Lijek Ruxience nije dat | broj trombocita > 100 x 10⁹/l/ |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| 2. ciklus terapije | 28. dan 1. ciklusa | - |
| održavanja (M2) | terapije održavanja | |
| | (M1) | |
| | | |
| | Lijek Ruxience nije dat | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| ABN = apsolutni broj neutrofila; COP = ciklofosfamid, vinkristin, prednizon; COPDAM = |
| ciklofosfamid, vinkristin, prednizolon, doksorubicin, metotreksat; CYM = citarabin |
| (aracitin, Ara-C), metotreksat; CYVE = citarabin (Aracitine, Ara-C), VEposide (VP16) |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2 Plan terapije za pedijatrijske pacijente sa non-Hodgkinovim
limfomom: Hemoterapija istovremeno sa lijekom Ruxience
+:------------------------+:---------------------------+:------------------------------+
| Plan terapije | Stadijum bolesti | Podaci o primjeni |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------------+
| Grupa B | Faza III sa visokim nivoom | Predfaza praćena sa 4 |
| | LDH (> N x 2), | ciklusa: |
| | | |
| | Faza IV koja ne zahvata | 2 ciklusa uvodne terapije |
| | CNS (CNS negativan) | (COPADM) sa HDMTX 3 g/m² i 2 |
| | | ciklusa konsolidacione |
| | | terapije (CYM) |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------------+
| Grupa C | Grupa C1: | Predfaza praćena sa 6 |
| | | ciklusa: |
| | B- AL CNS negativan, | |
| | stadijum IV i BAL CNS | 2 ciklusa uvodne terapije |
| | pozitivan i CSF negativan | (COPADM) sa HDMTX 8 g/m², 2 |
| | | ciklusa konsolidacione |
| | | terapije (CYVE) i 2 ciklusa |
| | | terapije održavanja (M1 i M2) |
| +----------------------------+ |
| | Grupa C3: | |
| | | |
| | BAL CSF pozitivan, | |
| | stadijum IV CSF pozitivan | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------------+
| Uzastopne cikluse bi trebalo davati čim se krvna slika oporavi i kada to stanje |
| pacijenta dozvoljava osim ciklusa terapije održavanja koji se daju u intervalima od |
| 28 dana |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| BAL = Burkitova leukemija (akutna leukemija zrelih B ćelija); CSF = cerebrospinalna |
| tečnost; CNS = Centralni nervni sistem; HDMTX = visoka doza metotreksata; LDH = |
| dehidrogenaza mliječne kiseline |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)
Indukcija remisije
Preporučena doza lijeka Ruxience za indukciju remisije kod
pedijatrijskih pacijenata sa teškim, aktivnim GPA ili MPA je 375 mg/m²
površine tijela, koja se primjenjuje kao intravenska infuzija jednom
nedjeljno tokom 4 nedjelje.
Bezbjednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta ≥ 2 do < 18 godina) nijesu utvrđene u drugim indikacijama osim
sa teškim, aktivnim GPA ili MPA.
Lijek Ruxience ne bi trebalo koristiti kod pedijatrijskih pacijenata
mlađih od 2 godine sa teškim, aktivnim GPA ili MPA jer postoji mogućnost
neadekvatnog imunološkog odgovora na vakcinaciju u djetinjstvu protiv
uobičajenih dječjih bolesti koje se mogu spriječiti vakcinom (npr.
boginje, zaušci, rubeola i poliomijelitis) (vidjeti dio 5.1).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (uzrasta > 65
godina).
Način primjene
Pripremljeni rastvor lijeka Ruxience bi trebalo primijeniti kao
intravensku infuziju preko namjenske linije. Ne bi ga trebalo
primjenjivati brzom intravenskom injekcijom niti kao bolus.
Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave sindroma
oslobađanja citokina (vidjeti dio 4.4). Infuziju bi trebalo odmah
prekinuti pacijentima kod kojih se razviju dokazi o teškim reakcijama,
posebno o teškoj dispneji, bronhospazamu ili hipoksiji. Pacijente sa
ne‑Hodgkinovim limfomom bi zatim trebalo procijeniti da bi se utvrdilo
postojanje sindroma lize tumora, uključujući odgovarajuće laboratorijske
testove te radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanje moguće
plućne infiltracije. Kod svih pacijenata, infuziju ne bi trebalo ponovo
započeti do potpunog nestanka svih simptoma i normalizacije
laboratorijskih vrijednosti i nalaza rendgenskog snimka grudnog koša.
Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše
polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se iste teške neželjene reakcije
pojave po drugi put, odluku o prekidu terapije bi, od slučaja do
slučaja, trebalo ozbiljno razmotriti.
Blage ili umjerene reakcije povezane sa infuzijom (IRR) (vidjeti dio
4.8) obično reaguju na smanjenje brzine infuzije. Brzina infuzije se
može povećati nakon poboljšanja simptoma.
Prva infuzija
Preporučena početna brzina za infuziju je 50 mg/sat; nakon prvih
30 minuta se može povećati u koracima od 50 mg/sat svakih 30 minuta, do
maksimalno 400 mg/sat.
Naredne infuzije
Sve indikacije
Naredne doze lijeka Ruxience mogu da se daju infuzijom sa početnom
brzinom od 100 mg/sat a brzina se može povećavazi za 100 mg/sat u
intervalima od 30 minuta, do maksimalno 400 mg/sat.
Pedijatrijski pacijenti - ne-Hodgkinov limfom
Prva infuzija
Preporučena početna brzina za infuziju je 0,5 mg/kg/sat (maksimalno
50 mg/sat); može se povećati za 0,5 mg/kg/sat svakih 30 minuta ako nema
preosjetljivosti ili reakcija povezanih sa infuzijom, do maksimalno
400 mg/sat.
Naredne infuzije
Naredne doze lijeka Ruxience mogu da se daju infuzijom sa početnom
brzinom od 1 mg/kg/sat (maksimalno 50 mg/sat); brzina se može povećavati
za 1 mg/kg/sat svakih 30 minuta do maksimalno 400 mg/sat.
Samo reumatoidni artritis
Alternativni raspored primjene narednih infuzija većom brzinom
Ako pacijenti nijesu doživjeli ozbiljnu reakciju na prvu infuziju ili
naredne infuzije sa dozom od 1000 mg lijeka Ruxience primijenjenom prema
standardnom rasporedu primjene, druga ili naredne infuzije mogu se dati
većom brzinom uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama
(4 mg/ml u zapremini od 250 ml). Infuzija se započinje brzinom od
250 mg/sat tokom prvih 30 minuta, a zatim 600 mg/sat u narednih
90 minuta. Ako pacijent dobro toleriše bržu infuziju, ovaj raspored
infuzije se može koristiti kada se daju sljedeće infuzije.
Pacijentima koji imaju klinički značajnu kardiovaskularnu bolest,
uključujući aritmije ili prethodne ozbiljne reakcije na infuziju tokom
bilo koje prethodne biološke terapije ili na rituksimab, ne bi trebalo
davati bržu infuziju.
4.3 Kontraindikacije
Kontraindikacije za upotrebu kod ne‑Hodgkinovog limfoma i hronične
limfocitne leukemije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine, ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze
sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa i običnog pemfigusa
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine, ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Teška srčana insuficijencija (New York Heart Association Class IV) ili
teška, nekontrolisana srčana bolest (vidjeti dio 4.4 u vezi sa drugim
kardiovaskularnim bolestima).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je da se
jasno evidentira naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Svi pacijenti koji se liječe lijekom Ruxience radi reumatoidnog
artritisa, GPA, MPA ili običnog pemfigusa moraju da dobiju karticu
upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije. Kartica upozorenja
sadrži važne bezbjednosne informacije za pacijente vezane za
potencijalni povećani rizik od infekcija, uključujući progresivnu
multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi fatalnog PML-a nakon upotrebe
rituksimaba. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima zbog
novih ili pogoršanih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu
ukazivati na PML. Ako se sumnja na PML, dalje doziranje se mora
obustaviti dok se PML ne isključi. Ljekar bi trebalo da procijeni
pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološke
poremećaje, i u tom slučaju, da li ti simptomi možda ukazuju na PML.
Konsultacije sa neurologom bi trebalo razmotriti, ako je klinički
indikovano.
Ako postoji bilo kakva sumnja, trebalo bi razmotriti dalju evaluaciju,
uključujući magnetnu rezonancu, poželjno sa kontrastom, testiranje
cerebrospinalne tečnosti (CSF) na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke
procjene.
Ljekar bi trebalo posebno da obrati pažnju na simptome koji ukazuju na
PML koje pacijent možda ne primijeti (npr. kognitivni, neurološki ili
psihijatrijski simptomi). Pacijente bi takođe trebalo savjetovati da
obavijeste svog partnera ili njegovatelja o svom liječenju, jer mogu
primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.
Ako pacijent razvije PML, doziranje lijeka Ruxience se mora trajno
prekinuti.
Nakon ponovnog uspostavljanja funkcije imunog sistema kod
imunokompromitovanih pacijenata sa PML-om primijećena je stabilizacija
ili bolji ishod. Ostaje nepoznato da li rano otkrivanje PML-a i
obustavljanje terapije rituksimabom može dovesti do slične stabilizacije
ili poboljšanja ishoda.
Ne‑Hodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija
Infuzijske reakcije
Rituksimab je povezan sa reakcijama u vezi sa infuzijom, koje mogu biti
povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.
Sindrom oslobađanja citokina može klinički da se ne razlikuje od akutnih
reakcija preosjetljivosti.
Ovaj skup reakcija koji uključuje sindrom oslobađanja citokina, sindrom
lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti opisani
su u nastavku.
Prijavljene su teške reakcije povezane sa infuzijom sa fatalnim ishodom
nakon stavljanja u promet intravenske formulacije rituksimaba, sa
početkom u rasponu od 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske
infuzije rituksimaba. One su se odlikovale plućnim događajima i u nekim
slučajevima su uključivali brzu lizu tumora i karakteristike sindroma
lize tumora, pored groznice, jeze, drhtavice, hipotenzije, urtikarije,
angioedema i drugih simptoma (vidjeti dio 4.8).
Teški oblik sindroma oslobađanja citokina karakteriše teška dispneja,
često praćena bronhospazmom i hipoksijom, pored groznice, jeze,
drhtavice, urtikarije i angioedema. Ovaj sindrom može biti povezan sa
nekim karakteristikama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija,
hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna insuficijencija
bubrega, povišena laktat dehidrogenaza (LDH) i može biti povezan sa
akutnom insuficijencijom respiratornog sistema i smrću. Akutna
respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su
plućna intersticijalna infiltracija ili edem pluća, koji su vidljivi na
rendgenskom snimku grudnog koša. Sindrom se često manifestuje u roku od
jednog ili dva sata od početka prve infuzije. Pacijenti sa istorijom
plućne insuficijencije ili oni sa infiltracijom plućnog tumora mogu biti
izloženi većem riziku od lošeg ishoda i potrebno ih je liječiti sa
povećanim oprezom. Pacijentima koji razviju teški sindrom oslobađanja
citokina bi trebalo odmah prekinuti infuziju (vidjeti dio 4.2) i trebalo
bi primijeniti agresivnu simptomatsku terapiju. Zbog toga što početno
poboljšanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove
pacijente bi trebalo pažljivo pratiti dok se sindrom lize tumora i
plućna infiltracija ne riješe ili isključe. Dalja terapija pacijenata
nakon potpunog povlačenja znakova i simptoma rijetko je rezultirala
ponovljenim teškim sindromom oslobađanja citokina.
Pacijente sa velikim opterećenjem tumorom ili sa velikim brojem (≥ 25 x
10⁹/l) malignih ćelija koje cirkulišu, kao što su pacijenti sa CLL, koji
mogu biti izloženi većem riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja
citokina bi trebalo liječiti sa velikim oprezom. Ove pacijente bi
trebalo veoma pažljivo pratiti tokom prve infuzije. Kod ovih pacijenata
bi trebalo razmotriti upotrebu smanjene brzine infuzije za prvu dozu ili
podijeljenu dozu tokom dva dana za prvi ciklus i sve naredne cikluse ako
je broj limfocita i dalje > 25 x 10⁹/l.
Neželjene reakcije u vezi sa infuzijom primijećene su kod 77% pacijenata
liječenih rituksimabom (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen
hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata) (vidjeti dio 4.8). Ovi
simptomi su obično reverzibilni sa prekidom infuzije rituksimaba i
primjenom antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika,
intravenske primjene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i
glukokortikoida, po potrebi. Vidjeti gore navedeni sindrom oslobađanja
citokina za teške neželjene reakcije.
Prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti nakon
intravenske primjene proteina pacijentima. Za razliku od sindroma
oslobađanja citokina, prave reakcije na preosjetljivost se obično
javljaju u roku od nekoliko minuta nakon početka infuzije. Ljekovi za
liječenje reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin),
antihistaminici i glukokortikoidi, bi trebalo da budu dostupni za brzu
primjenu u slučaju alergijske reakcije tokom primjene rituksimaba.
Kliničke manifestacije anafilakse mogu izgledati slične kliničkim
manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisano iznad). Reakcije
koje se pripisuju preosjetljivosti su prijavljene rjeđe od onih koje se
pripisuju oslobađanju citokina.
Dodatne prijavljene reakcije u nekim slučajevima bile su infarkt
miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna
trombocitopenija.
Zbog toga što tokom primjene rituksimaba može doći do hipotenzije,
potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja upotrebe
antihipertenzivnih ljekova 12 sati prije infuzije lijeka Ruxience.
Srčani poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalno treperenje i
fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda javili su se
kod pacijenata liječenih rituksimabom. Zbog toga bi pacijente sa
istorijom srčanih bolesti i/ili kardiotoksičnom hemoterapijom trebalo
pažljivo pratiti.
Hematološke toksičnosti
Iako rituksimab nije mijelosupresivan u monoterapiji, potrebno je da
obratite pažnju kada se razmatra liječenje pacijenata sa neutrofilima
< 1,5 x 10⁹/l i/ili brojem trombocita < 75 x 10⁹/l jer je kliničko
iskustvo u ovoj populaciji ograničeno. Rituksimab je korišćen kod
21 pacijenta koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne
srži i drugih rizičnih grupa sa vjerovatno smanjenom funkcijom kostne
srži bez izazivanja mijelotoksičnosti.
Tokom terapije lijekom Ruxience, potrebno je redovno kontrolisati
kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.
Infekcije
Ozbiljne infekcije, uključujućione sa fatalnim ishodom, mogu se javiti
tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Lijek Ruxience ne bi
trebalo davati pacijentima sa aktivnom, teškom infekcijom (npr.
tuberkuloza, sepsa i oportunističke infekcije, vidjeti dio 4.3).
Ljekari bi trebalo da obrate pažnju kada razmatraju upotrebu lijeka
Ruxience kod pacijenata sa istorijom ponavljajućih ili hroničnih
infekcija ili sa osnovnim stanjima koja mogu dodatno da predisponiraju
pacijente na ozbiljnu infekciju (vidjeti dio 4.8).
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod ispitanika koji
su primali rituksimab uključujući fulminantni hepatitis sa fatalnim
ishodom. Većina ovih ispitanika je takođe bila izložena citotoksičnoj
hemoterapiji. Ograničene informacije iz jedne studije kod pacijenata sa
relapsnom/refraktornom CLL sugerišu da liječenje rituksimabom takođe
može da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Skrining virusa
hepatitisa B (HBV) bi trebalo da se uradi kod svih pacijenata prije
početka liječenja lijekom Ruxience. To bi trebalo da uključuje najmanje
HBsAg‑status i HBcAb‑status. Oni se mogu dopuniti drugim odgovarajućim
markerima prema lokalnim smjernicama. Pacijente sa aktivnim hepatitisom
B ne bi trebalo liječiti lijekom Ruxience. Pacijenti sa pozitivnom
serološkom analizom na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) bi trebalo da
se konsultuju sa stručnjacima za bolesti jetre prije početka terapije i
trebalo bi ih pratiti i liječiti u skladu sa lokalnim medicinskim
standardima da bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B.
Veoma rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) prijavljeni su nakon stavljanja u promet rituksimaba kod
pacijenata sa NHL i CLL (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata je primala
rituksimab u kombinaciji sa hemoterapijom ili kao dio transplantacije
hematopoetskih matičnih ćelija.
Nakon upotrebe rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog
meningoencefalitisa uključujući smrtne slučajeve.
Lažno negativni rezultati seroloških analiza na infekcije
Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških analiza na
infekcije treba razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju da
pacijenti pokazuju simptome koji ukazuju na rijetke zarazne bolesti,
npr. virus Zapadnog Nila i neuroboreliozu.
Imunizacije
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije
rituksimabom nije proučavana za pacijente sa NHL i CLL i ne preporučuje
se vakcinacija živim virusnim vakcinama. Pacijenti koji se liječe
lijekom Ruxience mogu da dobiju nežive vakcine; međutim kod neživih
vakcina stopa odgovora može biti smanjena. U nerandomizovanoj studiji,
odrasli pacijenti sa relapsom NHL-a niskog stepena malignosti koji su
primali monoterapiju rituksimabom u poređenju sa zdravim neliječenim
ispitanicima u kontrolnoj grupi imali su nižu stopu reagovanja na
vakcinaciju sa antigenom tetanusa (16% naspram 81%) i Keyhole Limpet
Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% naspram 76% kada se mjerilo više nego
dvostruko povećanje titra antitijela). Slični rezultati su
pretpostavljeni za pacijente sa CLL s obzirom na sličnosti između obje
bolesti, ali to nije istraživano u kliničkim ispitivanjima.
Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus
pneumoniae, grip tipa A, zaušci, rubeola, varičela) prije terapije
održavala se najmanje 6 mjeseci nakon terapije rituksimabom.
Reakcije kože
Prijavljene su teške reakcije kože kao što su toksična epidermalna
nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neke sa fatalnim
ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja sa sumnjom na
povezanost sa rituksimabom, liječenje bi trebalo trajno prekinuti.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za
dodatne informacije vidjeti dio 5.1.
Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom (GPA),
mikroskopski poliangiitis (MPA) i obični pemfigus
Populacija sa reumatoidnim artritisom koja prethodno nije liječena
metotreksatom (MTX)
Upotreba rituksimaba se ne preporučuje kod pacijenata koji nijesu
uzimali MTX jer nije utvrđen povoljan odnos koristi i rizika.
Infuzijske reakcije
Rituksimab je povezan sa reakcijama u vezi sa infuzijom (IRR), koje mogu
biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih
medijatora.
Teške IRR sa fatalnim ishodom su prijavljene kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom nakon stavljanja u promet. Kod reumatoidnog
artritisa, većina događaja povezanih sa infuzijom prijavljenih u
kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine. Najčešći
simptomi su bile alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab,
iritacija grla, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip, urtikarija,
hipertenzija i pireksija. Generalno, procenat pacijenata kod kojih je
došlo do bilo kakve reakcije na infuziju bio je veći nakon prve infuzije
nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa liječenja. Incidenca IRR se
smanjila sa narednim ciklusima (vidjeti dio 4.8). Prijavljene reakcije
su obično bile reverzibilne nakon smanjenja brzine ili prekidom infuzije
rituksimaba i primjenom antipiretika, antihistaminika i povremeno
kiseonika, intravenskih fizioloških rastvora ili bronhodilatatora i
glukokortikoida, po potrebi. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa
već postojećim srčanim tegobama i one koji su ranije imali neželjene
kardiopulmonalne reakcije. U zavisnosti od težine IRR i potrebnih
intervencija, privremeno ili trajno prekinite lijek Ruxience. U većini
slučajeva, infuzija se može nastaviti sa smanjenjem brzine od 50% (npr.
sa 100 mg/sat na 50 mg/sat) kada simptomi potpuno nestanu.
Ljekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin
(adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, bi trebalo da budu
dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tokom primjene
lijeka Ruxience.
Nema podataka o bezbjednosti rituksimaba kod pacijenata sa umjerenom
srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III) ili teškim, nekontrolisanim
kardiovaskularnim oboljenjima. Kod pacijenata liječenih rituksimabom,
primijećena je pojava simptoma već postojećih ishemijskih srčanih
stanja, kao što je angina pektoris, atrijalna fibrilacija i treperenje.
Stoga, kod pacijenata sa poznatom kardiološkom anamnezom i pacijenata
koji su ranije imali kardiopulmonalne neželjene reakcije, trebalo bi
uzeti u obzir rizik od kardiovaskularnih komplikacija koje su rezultat
reakcija na infuziju prije liječenja lijekom Ruxience i trebalo bi
pažljivo pratiti pacijente tokom primjene. Zbog toga što tokom infuzije
rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti
obustavljanje upotrebe antihipertenzivnih ljekova 12 sati prije infuzije
lijeka Ruxience.
Reakcije povezane sa infuzijom (IRR) kod pacijenata sa GPA, MPA i
običnim pemfigusom bile su u skladu sa onima koje su primijećene kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom u kliničkim ispitivanjima i u
periodu nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.8).
Srčani poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalno treperenje i
fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda javili su se
kod pacijenata liječenih rituksimabom. Stoga bi pacijente sa istorijom
srčanih bolesti trebalo pažljivo pratiti (vidjeti Reakcije u vezi sa
infuzijom, iznad).
Infekcije
Na osnovu mehanizma djelovanja rituksimaba i činjenice da B ćelije
igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunološkog odgovora,
pacijenti imaju povećan rizik od infekcije nakon terapije rituksimabom
(vidjeti dio 5.1). Ozbiljne infekcije, uključujući fatalni ishod, mogu
se javiti tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Lijek Ruxience
ne bi trebalo davati pacijentima sa aktivnom, teškom infekcijom (npr.
tuberkuloza, sepsa i oportunističke infekcije, vidjeti dio 4.3) ili
pacijentima sa teškom imunokompromitacijom (npr. kod kojih su nivoi CD4
ili CD8 veoma niski). Ljekari bi trebalo da obrate pažnju kada
razmatraju upotrebu rituksimaba kod pacijenata sa istorijom
ponavljajućih ili hroničnih infekcija ili sa osnovnim stanjima koja mogu
dodatno da predisponiraju pacijente na ozbiljnu infekciju, npr.
hipogamaglobulinemija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da se nivo
imunoglobulina odredi prije početka liječenja lijekom Ruxience.
Pacijente koji prijavljuju znake i simptome infekcije nakon terapije
lijekom Ruxience bi trebalo odmah procijeniti i liječiti na odgovarajući
način. Prije davanja sljedećeg ciklusa lijeka Ruxience, pacijente bi
trebalo ponovo procijeniti zbog postojanja potencijalnog rizika od
infekcije.
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi fatalne progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML) nakon upotrebe rituksimaba za liječenje
reumatoidnog artritisa i autoimunih bolesti uključujući sistemski
eritematozni lupus (SLE) i vaskulitis.
Nakon upotrebe rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog
meningoencefalitisa uključujući smrtne slučajeve.
Lažno negativni rezultati seroloških analiza na infekcije
Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških analiza na
infekcije, treba razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju
da pacijenti pokazuju simptome koji ukazuju na rijetke zarazne bolesti,
npr. virus Zapadnog Nila i neuroboreliozu.
Infekcije hepatitisom B
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA i MPA koji su primali
rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B,
uključujući i one sa fatalnim ishodom.
Skrining virusa hepatitisa B (HBV) bi trebalo da se uradi kod svih
pacijenata prije početka liječenja lijekom Ruxience. To bi trebalo da
uključuje najmanje HBsAg‑status i HBcAb‑status. Oni se mogu dopuniti
drugim odgovarajućim markerima prema lokalnim smjernicama. Pacijente sa
aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo liječiti rituksimabom. Pacijenti sa
pozitivnom serološkom analizom hepatitisa B (bilo HBsAg ili HBcAb) bi
trebalo da se konsultuju sa stručnjacima za bolesti jetre prije početka
terapije i trebalo bi ih pratiti i liječiti u skladu sa lokalnim
medicinskim standardima da bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B.
Kasna neutropenija
Izmjerite neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka Ruxience i
redovno do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja, kao i nakon znakova ili
simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8).
Reakcije kože
Prijavljene su teške reakcije kože kao što su toksična epidermalna
nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neke sa fatalnim
ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja sa sumnjom na
povezanost sa lijekom Ruxience, liječenje bi trebalo trajno prekinuti.
Imunizacija
Ljekari bi trebalo da pregledaju status vakcinacije pacijenta i
obavijestiti pacijente o svim vakcinacijama u skladu sa aktuelnim
smjernicama za imunizaciju prije početka terapije lijekom Ruxience.
Vakcinacija bi trebalo da se završi najmanje 4 nedjelje prije prve
primjene lijeka Ruxience.
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije
rituksimabom nije proučavana. Zbog toga se vakcinacija sa živim virusnim
vakcinama ne preporučuje tokom terapije lijekom Ruxience ili dok je
prisutna deplecija B- ćelija u perifernoj krvi.
Pacijenti koji se liječe lijekom Ruxience mogu dobiti nežive vakcine;
međutim, stope odgovora na nežive vakcine mogu biti smanjene. U
randomizovanom ispitivanju, pacijenti sa reumatoidnim artritisom
liječeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedive stope odgovora
na antigen tetanusa (39% naspram 42%), smanjene stope na pneumokoknu
polisaharidnu vakcinu (43% naspram 82% za najmanje 2 serotipa
pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47% naspram 93%), kada se
daju 6 mjeseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su
primali samo metotreksat. Ukoliko je neophodna vakcinacija neživim
vakcinama tokom terapije rituksimabom, ona bi trebalo da bude završena
najmanje 4 nedjelje prije početka sljedećeg ciklusa rituksimaba.
U ukupnom iskustvu ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine
kod reumatoidnog artritisa, udjeli pacijenata sa pozitivnim titrima
antitijela protiv S. pneumoniae, gripa, zaušaka, rubeole, varičele i
tetanusnog toksoida su generalno bili slični udjelima na početku
liječenja.
Istovremena/sekvencijalna upotreba drugih DMARD kod reumatoidnog
artritisa
Ne preporučuje se istovremena upotreba lijeka Ruxience i antireumatskih
ljekova osim onih navedenih u poglavljima koja se odnose na indikacije i
doze za reumatoidni artritis.
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja za potpunu procjenu
bezbjednosti sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući TNF
inhibitore i druge biološke ljekove) nakon rituksimaba (vidjeti dio
4.5). Dostupni podaci ukazuju na to da je stopa klinički relevantnih
infekcija nepromijenjena kada se takve terapije primjenjuju kod
pacijenata koji su prethodno liječeni rituksimabom, ali pacijente bi
trebalo pažljivo pratiti u pogledu znakova infekcije ako se biološki
ljekovi i/ili DMARD koriste nakon terapije rituksimabom.
Malignitet
Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju rizik od maligniteta. Međutim,
dostupni podaci ne ukazuju na povećan rizik od maligniteta za rituksimab
koji se koristi u indikacijama za liječenje autoimunih bolesti osim
rizika od maligniteta koji je već povezan sa osnovnim autoimunim
stanjem.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, takoreći
„ne sadrži natrijum“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Trenutno postoje ograničeni podaci o mogućim interakcijama ljekova sa
rituksimabom.
Čini se da istovremena primjena sa rituksimabom nije imala uticaj na
farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida kod pacijenata sa CLL.
Pored toga, nije bilo očiglednog efekta fludarabina i ciklofosfamida na
farmakokinetiku rituksimaba.
Istovremena primjena sa metotreksatom nije imala uticaj na
farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Pacijenti sa titrom ljudskih anti‑mišjih antitijela (engl. Human Anti –
Mouse Antibody, HAMA) ili antitijela na ljekove (engl. anti-drug
antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije
preosjetljivosti kada se liječe drugim dijagnostičkim ili terapijskim
monoklonskim antitijelima.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenta su nakon
primjene rituksimaba primila terapiju biološkim DMARD. Kod ovih
pacijenata stopa klinički relevantne infekcije tokom terapije
rituksimabom bila je 6,01 na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 4,97 na
100 pacijenat- godina nakon liječenja biološkim DMARD.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom
B ćelija, žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste efikasne
metode kontracepcije tokom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom Ruxience.
Trudnoća
Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze barijeru placente.
Nivoi B ćelija kod novorođenčadi nakon izlaganja majke rituksimabu
nijesu proučavani u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i
dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, međutim, zabilježena
je prolazna deplecija B‑ćelija i limfocitopenija kod nekih odojčadi čije
su majke bile izložene rituksimabu tokom trudnoće. Slični efekti su
primijećeni u studijama na životinjama (vidjeti dio 5.3). Iz ovih
razloga lijek Ruxience ne bi trebalo davati trudnicama osim ako moguća
korist prevazilazi potencijalni rizik.
Dojenje
Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mlijeko sugerišu
veoma nisku koncentraciju rituksimaba u mlijeku (relativna doza za
odojčad manja od 0,4%). Nekoliko slučajeva praćenja dojenih odojčadi
opisuje normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, zbog toga što su
ovi podaci ograničeni i dugoročni ishodi odojčadi koja su dojena ostaju
nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom liječenja rituksimabom i
optimalno 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu otkrila štetne efekte rituksimaba na
reproduktivne organe.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju rituksimaba na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama, iako farmakološka aktivnost i neželjene
reakcije koje su do sada prijavljene sugerišu da rituksimab ne bi
trebalo da utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Iskustvo sa primjenom u ne‑Hodgkinovom limfomu i hroničnom limfocitnom
leukemijom kod odraslih
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni bezbjednosni profil rituksimaba kod ne‑Hodgkinovog limfoma i CLL
zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih ispitivanja i praćena
nakon stavljanja lijeka u promet. Ovi pacijenti su liječeni rituksimabom
kao monoterapijom (kao uvodno liječenje ili terapija održavanja nakon
uvodnog liječenja) ili u kombinaciji sa hemoterapijom.
Najčešće primijećene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rituksimab su bile reakcije koje su povezane sa infuzijom (IRR) koje su
se javile kod većine pacijenata tokom prve infuzije. Incidenca simptoma
povezanih sa infuzijom smanjuje se značajno sa narednim infuzijama i
manja je od 1% nakon osam doza rituksimaba.
Infekcije (pretežno bakterijske i virusne) su se dogodile kod približno
30‑55% pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa NHL i
kod 30‑50% pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa CLL.
Najčešće prijavljivane ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije su:
- IRR (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora),
vidjeti dio 4.4.
- Infekcije, vidjeti dio 4.4.
- Kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.
Ostali prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju
hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih sa rituksimabom u
monoterapiji ili u kombinaciji sa hemoterapijom su sažete u tabeli 3.
Kategorije učestalosti su definisane kao veoma često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko
(≥ 1/10.000 do < 1/1000 ), veoma rijetko (< 1/10.000) i nepoznato (ne
mogu se procijeniti na osnovu postojećih podataka). Unutar svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjene reakcije identifikovane samo tokom praćenja nakon stavljanja u
promet i za koje učestalost nije mogla da se procijeni, navedene su pod
„nepoznato“.
Tabela 3 Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili
tokom praćenja nakon stavljanja u promet kod pacijenata sa NHL i CLL
liječenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u
kombinaciji sa hemoterapijom
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | | |
| Klasifikacija sistema organa | | | | | | |
+======================================================+=====================================================================+============================================================================================================================================================================================+============================================================================================+=====================================================+============================================================================================================+=====================================================+
| Infekcije i infestacije | bakterijske infekcije, virusne infekcije, ⁺bronhitis | sepsa, ⁺pneumonija, ⁺febrilna infekcija, ⁺herpes zoster, ⁺infekcija respiratornog trakta, gljivične infekcije, infekcije nepoznate etiologije, ⁺akutni bronhitis, ⁺sinusitis, hepatitis B¹ | | ozbiljna virusna infekcija², Pneumocystis jirovecii | PML | enterovirusni meningoencefalitis ^(2 i 3) |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | neutropenija, leukopenija, ⁺febrilna neutropenija,⁺trombocitopenija | anemija, ⁺pancitopenija, ⁺granulocitopenija | poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija, limfadenopatija | | prolazno povećanje nivoa IgM u serumu⁴ | kasna neutropenija⁴ |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | reakcije povezane sa infuzijom⁵, angioedem | preosjetljivost | | anafilaksa | sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina⁵, serumska bolest | akutna reverzibilna trombocitopeni |
| | | | | | | |
| | | | | | | ja povezana sa infuzijom⁵ |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | | hiperglikemija, smanjenje tjelesne mase, periferni edem, edem lica, povećan LDH, hipokalcemija | | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | | | depresija, nervoza | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | | parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica, anksioznost | disgeuzija | | periferna neuropatija, paraliza facijalnog nerva⁶ | kranijalna neuropatija, gubitak drugih čula⁶ |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | | poremećaj lakrimacije, konjunktivitis | | | ozbiljan gubitak vida⁶ | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i lavirinta | | tinitus, bol u ušima | | | | gubitak sluha⁶ |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji | | ⁺infarkt miokarda^(5 i 7), aritmija, ⁺atrijalna fibrilacija, tahikardija, ⁺srčani poremećaj | ⁺insuficijenci | teški srčani poremećaji^(5 i 7) | srčana insuficijencija ^(5 i 7) | |
| | | | | | | |
| | | | ja lijeve komore, ⁺supraventri | | | |
| | | | | | | |
| | | | kularna tahikardija, ⁺ventrikularna tahikardija, ⁺angina, ⁺ishemija miokarda, bradikardija | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | | hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija | | | vaskulitis (pretežno kožni), leukocitokla | |
| | | | | | | |
| | | | | | stični vaskulitis | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji disajnog sistema, toraksa i medijastinuma | | bronhospazam⁵, respiratorna bolest, bol u grudima, dispneja, pojačan kašalj, rinitis | astma, bronhiolitis obliterans, poremećaj pluća, hipoksija | intersticijalna bolest pluća⁸ | insuficijencijarespiratornog sistema⁵ | infiltracija pluća |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | mučnina | povraćanje, dijareja, bol u stomaku, disfagija, stomatitis, konstipacija, dispepsija, anoreksija, iritacija grla | povećanje abdomena | | Gastrointesti | |
| | | | | | | |
| | | | | | nalna perforacija⁸ | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus, osip, ⁺alopecija | urtikarija, znojenje, noćno znojenje, ⁺poremećaj kože | | | teške bulozne kožne reakcije, Stevens‑Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom)⁸ | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | | hipertonija, mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u vratu, bol | | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | | | | | Insuficijencijabubrega⁵ | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | groznica, jeza, astenija, glavobolja | bol u predjelu tumora, crvenilo uz osjećaj vrućine, malaksalost, sindrom prehlade, ⁺umor, ⁺drhtavica, ⁺otkazivanje više organa⁵ | bol na mjestu infuzije | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanja | smanjeni nivoi IgG | | | | | |
+------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Za svaku neželjenu reakciju, učestalost je zasnovana na reakcijama svih stepena težine (od blagih do teških), osim za neželjene reakcije označene sa „+“ gdje je učestalosti zasnovana samo na teškim reakcijama (stepen ≥ 3 prema NCI zajedničkim kriterijumima toksičnosti). Prijavljena je samo najveća učestalost uočena u ispitivanjima. |
| |
| Uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R‑FC režimu u relapsnoj/refraktornoj CLL |
| |
| Vidjeti i dio o infekcijama u nastavku |
| |
| Uočeno tokom praćenja, nakon stavljanja u promet. |
| |
| Vidjeti i dio o hematološkim neželjenim reakcijama u nastavku. |
| |
| Vidjeti i dio o reakcijama u vezi sa infuzijom u nastavku. Rijetko su prijavljeni slučajevi sa fatalnim ishodom. |
| |
| Znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Pojavili su se u različito vrijeme do nekoliko mjeseci nakon završetka terapije rituksimabom. |
| |
| Primijećeno uglavnom kod pacijenata sa prethodnim srčanim oboljenjima i/ili kardiotoksičnom hemoterapijom i uglavnom je bilo povezano sa reakcijama povezanim sa infuzijom. |
| |
| Uključuje fatalne slučajeve. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Sljedeće su neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja,
međutim, prijavljene su sa sličnom ili manjom incidencijom u grupama
koje su primale rituksimab u poređenju sa kontrolnim grupama:
hematotoksičnost, neutropenijska infekcija, infekcija urinarnog trakta,
senzorni poremećaj, pireksija.
Znakovi i simptomi koji upućuju na reakciju u vezi sa infuzijom
prijavljeni su kod više od 50% pacijenata u kliničkim ispitivanjima i
uglavnom su primijećeni tokom prve infuzije, obično u prvih jedan do dva
sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i drhtavicu.
Ostali simptomi uključuju crvenilo uz osjećaj vrućine, angioedem,
bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju/osip, umor, glavobolju,
iritaciju grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardiju, hipertenziju,
hipotenziju, dispneju, dispepsiju, asteniju i karakteristike sindroma
lize tumora. Teške reakcije povezane sa infuzijom (kao što su
bronhospazam, hipotenzija) javile su se u do 12% slučajeva.
Dodatne prijavljene reakcije u nekim slučajevima bile su infarkt
miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna
trombocitopenija. Pogoršanja već postojećih srčanih stanja kao što su
angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški srčani
poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna
fibrilacija), plućni edem, multiorganska insuficijencija, sindrom lize
tumora, sindrom oslobađanja citokina, insuficijencija bubrega i
insuficijencija disanja su prijavljena na nižim ili nepoznatim
učestalostima. Incidencija simptoma povezanih sa infuzijom značajno se
smanjila sa narednim infuzijama i iznosi < 1% pacijenata do osmog
ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
Rituksimab izaziva depleciju B‑ćelija kod oko 70‑80% pacijenata, ali je
kod malog broja pacijenata bio povezan sa smanjenjem serumskih
imunoglobulina.
Lokalizovane infekcije kandidom, kao i herpes zoster u randomizovanim su
studijama prijavljene sa višom incidencijom u grupama koje su primale
rituksimab. Teške infekcije su prijavljene kod oko 4% pacijenata
liječenih monoterapijom rituksimaba. Veća sveukupna učestalost
infekcija, uključujući infekcije 3. ili 4. stepena, primijećena je tokom
terapije održavanja rituksimabom do 2 godine u poređenju sa posmatranom
grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti u pogledu infekcija
prijavljenih tokom perioda liječenja od 2 godine. Pored toga, tokom
liječenja rituksimabom prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije,
bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne.
Većina pacijenata je primala rituksimab u kombinaciji sa hemoterapijom
ili kao dio transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Primjeri
ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije izazvane virusima herpesa
(citomegalovirus, virus varičela zoster i virus herpes simpleksa), JC
virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)),
enterovirusom (meningoencefalitis) i virusom hepatitisa C (pogledajte
dio 4.4). Slučajevi fatalnog PML koji se javio nakon progresije bolesti
i ponovne terapije takođe su prijavljeni i u kliničkim ispitivanjima.
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina
bila kod pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji sa
citotoksičnom hemoterapijom. Kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom
CLL, incidencija infekcije hepatitisom B 3./4. stepena (reaktivacija i
primarna infekcija) bila je 2% kod primjene R‑FC u odnosu na 0% kod
primjene FC terapije. Progresija Kaposijevog sarkoma je primijećena kod
pacijenata koji su bili izloženi rituksimabu sa već postojećim
Kaposijevim sarkomom. Ovi slučajevi su se desili u neodobrenim
indikacijama i većina pacijenata je bila pozitivna na HIV.
Hematološke neželjene reakcije
U kliničkim ispitivanjima sa monoterapijom rituksimaba tokom 4 nedjelje,
hematološki poremećaji su se javile kod manjeg broja pacijenata i obično
su bili blagi i reverzibilni. Teška (3./4. stepen) neutropenija je
prijavljena kod 4,2%, anemija kod 1,1% i trombocitopenija kod 1,7%
pacijenata. Tokom terapije održavanja rituksimabom do 2 godine,
leukopenija (5% prema 2%, 3./4. stepen) i neutropenija (10% naspram 4%,
3./4. stepen) su prijavljene sa višom incidencom u poređenju sa
posmatranom grupom. Incidenca trombocitopenije je bila niska (< 1%,
3./4. stepen) i nije se razlikovala između grupa za primanje terapije.
Za vrijeme liječenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa
hemoterapijom, leukopenija 3./4. stepena (R‑CHOP 88% naspram CHOP 79%,
R‑FC 23% naspram FC 12%), neutropenija (R‑CVP 24% naspram CVP 14%;
R‑CHOP 97% naspram CHOP 88%, R‑FC 30% naspram FC 19% u prethodno
neliječenoj CLL), pancitopenija (R‑FC 3% naspram FC 1% u prethodno
neliječenoj CLL) su se javljali obično sa većom učestalošću u poređenju
sa primjenom samo hemoterapije. Međutim, veća incidencija neutropenije
kod pacijenata liječenih rituksimabom i hemoterapijom nije bila povezana
sa većom incidencijom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima
liječenim samo hemoterapijom. Studije o prethodno neliječenoj i
relapsnoj/refraktornoj CLL su utvrdile da je kod do 25% pacijenata
liječenih R‑FC neutropenija bila produžena (definisana kao da je broj
neutrofila ostao ispod 1 x 10⁹/l između 24. i 42. dana nakon posljednje
doze) ili se javila sa kasnim početkom (definisana kao broj neutrofila
ispod 1 x 10⁹/l nakon 42. dana od posljednje doze kod pacijenata bez
prethodne produžene neutropenije ili koji su se oporavili prije 42.
dana) nakon liječenja rituksimabom i FC. Nijesu prijavljene razlike u
učestalosti anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije
koja se javlja više od četiri nedjelje nakon posljednje infuzije
rituksimaba. U studiji prve linije CLL, pacijenti sa Binetovim
stadijumom bolesti C imali su više neželjenih reakcija u R‑FC grupi u
poređenju sa FC grupom (R‑FC 83% naspram FC 71%). U studiji
relapsnog/refraktornog CLL trombocitopenija 3./4. stepena je prijavljena
kod 11% pacijenata u R‑FC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.
U studijama primjene rituksimaba kod pacijenata sa Waldenstromovom
makroglobulinemijom, primijećeno je prolazno povećanje nivoa IgM u
serumu nakon početka liječenja, što može biti povezano sa
hiperviskozitetom i srodnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se
vraća barem na početni nivo u roku od 4 mjeseca.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih ispitivanja monoterapije
rituksimabom prijavljene su kod 18,8% pacijenata, a najčešće prijavljene
reakcije su hipotenzija i hipertenzija. Prijavljeni su slučajevi
aritmije 3. ili 4. stepena (uključujući ventrikularnu i
supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris tokom infuzije. Tokom
terapije održavanja, incidenca srčanih poremećaja 3./4. stepena bila je
uporediva između pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom i
pacijenata koji su posmatrani. Kardijalni događaji su prijavljeni kao
ozbiljne neželjene reakcije (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt
miokarda, insuficijenciju lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3%
pacijenata liječenih rituksimabom u poređenju sa < 1% tokom posmatranja.
U studijama u kojima se vršila procjena rituksimaba u kombinaciji sa
hemoterapijom, incidencija srčanih aritmija 3. i 4. stepena, pretežno
supraventrikularnih aritmija, kao što su tahikardija i atrijalno
treperenje/fibrilacija, bila je veća u R‑CHOP grupi (14 pacijenata,
6,9%) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5%). Sve ove aritmije
su se javile u kontekstu infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa
predisponirajućim stanjima kao što su groznica, infekcija, akutni
infarkt miokarda ili već postojeća respiratorna i kardiovaskularna
bolest. Nije primijećena razlika između R‑CHOP i CHOP grupe u
incidenciji drugih srčanih poremećaja 3. i 4. stepena, uključujući
srčanu insuficijenciju, bolest miokarda i manifestacije koronarne
arterijske bolesti. Ukupna incidenca srčanih poremećaja 3. ili 4.
stepena kod CLL bila je niska i u studiji prve linije liječenja (4%
R‑FC, 3% FC) i u studiji relapsne/refraktorne bolesti (4% R‑FC, 4% FC ).
Respiratorni sistem
Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa fatalnim
ishodom.
Neurološki poremećaji
Tokom perioda liječenja (faza indukcionog liječenja koja se sastoji od
R‑CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) liječena
R‑CHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, doživjeli su
cerebrovaskularnu tromboemboliju tokom prvog ciklusa liječenja. Nije
bilo razlike između liječenih grupa u incidenci drugih tromboembolijskih
događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) su imala cerebrovaskularne
događaje u CHOP grupi, a svi su se desili tokom perioda praćenja. Kod
CLL, ukupna incidenca poremećaja nervnog sistema 3. ili 4. stepena je
bila niska i u studiji prve linije liječenja (4% R‑FC, 4% FC) i u
studiji relapsne/refraktorne bolesti (3% R‑FC, 3% FC).
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne
encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome,
PRES) / odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
(engl. reversible posteriour leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci
i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptičke napade
i izmijenjen mentalni status, sa ili bez pridružene hipertenzije.
Dijagnoza PRES/RPLS zahtjeva potvrdu snimanjem mozga. Prijavljeni
slučajevi su imali prepoznate faktore rizika za PRES/RPLS, uključujući
osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili
hemoterapiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalna perforacija u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom,
primijećena je kod pacijenata koji su primali rituksimab za liječenje
ne‑Hodgkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je
primijenjen uz hemoterapiju.
Nivoi IgG
U kliničkom ispitivanju u kojem se vršila procjena terapije održavanja
rituksimabom kod relapsnog/refraktornog folikularnog limfoma, srednji
nivoi IgG su bili ispod donje granice normalnih vrijednosti (< 7 g/l)
poslije indukcione terapije u posmatranoj grupi i u grupi koja je
primala rituksimab. U posmatranoj grupi, srednji nivo IgG se kasnije
povećao iznad donje granice normalnih vrijednosti, ali je u grupi koja
je primala rituksimab ostao konstantan. Dio pacijenata sa nivoima IgG
ispod donje granice normalnih vrijednosti bio je oko 60% u grupi koja je
primala rituksimab tokom 2-godišnjeg perioda liječenja, dok se u
posmatranoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).
Mali broj spontanih i literaturnih slučajeva hipogamaglobulinemije
primijećen je kod pedijatrijskih pacijenata liječenih rituksimabom, u
nekim slučajevima su bili teški i zahtijevali su dugotrajnu
supstitucionu terapiju imunoglobulinima. Posljedice dugotrajne deplecije
B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nijesu poznate.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljivani slučajevi toksične epidermalne nekrolize
(Lyellov sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neki sa fatalnim ishodom.
Podgrupe pacijenata ‑ monoterapija rituksimabom
Starije osobe (≥ 65 godina)
Incidenca neželjenih reakcija svih stepena i neželjenih reakcija 3./4.
stepena bila je slična kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim
pacijentima (< 65 godina).
Prošireni tumori
Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija 3./4. stepena kod
pacijenata sa proširenim tumorima nego kod pacijenata bez proširenih
tumora (25,6% naspram 15,4%). Incidenca neželjenih reakcija bilo kog
stepena bila je slična u obje grupe.
Ponovna terapija
Procenat pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije nakon ponovne
terapije dodatnim ciklusima rituksimaba bio je sličan procentu
pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije nakon početnog liječenja
(bilo koji stepen i 3./4. stepen neželjenih reakcija).
Podgrupe pacijenata – terapija rituksimabom u kombinaciji
Starije osobe (≥ 65 godina)
Incidenca 3./4. stepena neželjenih reakcija u krvi i limfnom sistemu
bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima
(< 65 godina), sa prethodno neliječenim ili relapsnim/refraktornim CLL.
Iskustvo s primjenom kod DLBCL/BL/BAL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata
Sažetak bezbjednosnog profila
Multicentrična, otvorena randomizovana studija hemoterapije LMB (eng.
Lymphome Malin B) sa ili bez rituksimaba sprovedena je kod
pedijatrijskih pacijenata (od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno
neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL.
Ukupno 309 pedijatrijskih pacijenata je primilo rituksimab i uključeno
je u populaciju za bezbjednosnu analizu. Pedijatrijskim pacijentima koji
su randomizovani u grupu koja je primala hemoterapiju LMB sa
rituksimabom ili uključeni u studiju sa samo jednom grupom, dat je
rituksimab u dozi od 375 mg/m² površine tijela i primili su ukupno šest
intravenskih infuzija rituksimaba (dvije tokom svakog od dva ciklusa
uvodne terapije i jedan tokom svakog od dva ciklusa konsolidacione
terapije protokolom LMB).
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (od ≥ 6
mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim
stadijumom CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL generalno je bio
konzistentan po vrsti, prirodi i ozbiljnosti neželjenih reakcija sa
poznatim bezbjednosnim profilom kod odraslih pacijenata sa NHL i
pacijenata sa CLL. Dodavanje rituksimaba hemoterapiji je dovelo do
povećanog rizika od nekih događaja uključujući infekcije (uključujući
sepsu) u poređenju samo sa hemoterapijom.
Iskustvo sa reumatoidnim artritisom
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni bezbjednosni profil rituksimaba kod reumatoidnog artritisa
temelji se na podacima o pacijentima iz kliničkih ispitivanja i praćenja
nakon stavljanja u promet.
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa umjerenim do teškim
reumatoidnim artritisom (RA) je sažet u djelovima koji se nalaze u
nastavku. U kliničkim ispitivanjima, više od 3100 pacijenata je primilo
barem jedan ciklus terapije i ti pacijenti su praćeni u periodu od 6
mjeseci do više od 5 godina; približno 2400 pacijenata je primilo dva
ili više ciklusa terapije a preko 1000 pacijenata je primilo 5 ili više
ciklusa. Bezbjednosne informacije koje su prikupljene tokom iskustva
nakon stavljanja u promet odražavaju očekivani profil neželjenih
reakcija kao što se vidi u kliničkim ispitivanjima za rituksimab
(vidjeti dio 4.4).
Pacijenti su primili 2 x 1000 mg rituksimaba u intervalu od dvije
nedjelje; pored metotreksata (10‑25 mg/nedjeljno). Infuzije rituksimaba
su primijenjene nakon intravenske infuzije metilprednizolona od 100 mg;
pacijenti su takođe primali terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u tabeli 4. Učestalosti su definisane kao
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000) i
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Reakcije povezane sa infuzijom (IRR) su bile najčešće neželjene reakcije
koje se smatraju posljedicom primanja rituksimaba. Sveukupna incidencija
IRR u kliničkim ispitivanjima je bila 23% sa prvom infuzijom a sa
sljedećim infuzijama se smanjivala. Ozbiljne IRR su bile povremene (0,5%
pacijenata) i uglavnom su bile primijećene tokom početnog ciklusa. Pored
neželjenih reakcija uočenih u kliničkim ispitivanjima RA za rituksimab,
progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.4) i
reakcija slična serumskoj bolesti su prijavljene tokom iskustva nakon
stavljanja u promet.
Tabela 4 Sažetak neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim
ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet koje su se pojavile kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali rituksimab
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | | |
| Klasifikacija sistema organa | | | | | | |
+======================================================+================================================================================================================================================================================================================================+=====================================================================================================+==============================================================================================================================================================================+==================================================================================+============================================================================+================================================================+
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjih disajnih puteva, infekcije urinarnog trakta | bronhitis, sinusitis, gastroenteritis, tinea pedis | | | PML, reaktivacija hepatitisa B | ozbiljne virusne infekcije¹, enterovirusni meningoencefalitis² |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | | neutropenija³ | | kasna neutropenija⁴ | reakcija slična serumskoj bolesti | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | ⁵reakcije povezane sa infuzijom (hipertenzija, mučnina, osip, pireksija, pruritus, urtikarija, iritacija grla, navale vrućine, hipotenzija, rinitis, drhtavica, tahikardija, umor, orofaringealni bol, periferni edem, eritem) | | ⁵reakcije povezane sa infuzijom (generalizovani edem, bronhospazam, piskanje, edem larinksa, angioneurotski edem, generalizovani svrab, anafilaksa, anafilaktoidna reakcija) | | | |
+------------------------------------------------------+ | | | | +----------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | | | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | | hiperholesterolemija | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | | depresija, anksioznost | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | glavobolja | parestezija, migrena, vrtoglavica, išijas | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Srčani poremećaji | | | | angina pektoris, atrijalna fibrilacija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda | treperenje pretkomora | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | | dispepsija, dijareja, gastro‑ezofagealni refluks, ulceracija u ustima, bol u gornjem dijelu stomaka | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | | alopecija | | | toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), Stevens‑Johnson sindrom⁷ | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | | artralgija / muskuloskeletni bol, osteoartritis, burzitis | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja | smanjeni nivoi IgM⁶ | smanjeni nivoi IgG⁶ | | | | |
+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Takođe vidjeti dolje, dio Infekcije. | |
| | |
| Uočeno tokom praćenja nakon stavljanja u promet. | |
| | |
| Kategorija učestalosti je izvedena iz laboratorijskih vrijednosti prikupljenih kao dio rutinskog laboratorijskog praćenja tokom kliničkih ispitivanja. | |
| | |
| Kategorija učestalosti izvedena iz podataka nakon stavljanja u promet. | |
| | |
| Reakcije koje se pojavljuju tokom ili u roku od 24 sata nakon primanja infuzije. Takođe u nastavku vidjeti reakcije povezane sa infuzijom. IRR se mogu pojaviti kao rezultat preosjetljivosti i/ili mehanizma djelovanja. | |
| | |
| Uključuje zapažanja prikupljena kao dio rutinskog laboratorijskog praćenja. | |
| | |
| Uključuje slučajeve sa fatalnim ishodom. | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
Višestruki ciklusi liječenja
Višestruki ciklusi liječenja povezani su sa profilom neželjenih reakcija
koji je sličan onome koji je primijećen nakon prvog izlaganja. Stopa
svih neželjenih reakcija nakon prve izloženosti rituksimabu bila je
najveća tokom prvih 6 mjeseci i nakon toga je opala. To je uglavnom
uzrokovano IRR (najčešće tokom prvog ciklusa liječenja), pogoršanjem RA
i infekcijama koje su se pojavljivale češće u prvih 6 mjeseci liječenja.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infuzijske reakcije (IRR)
Najčešće neželjene reakcije nakon primanja rituksimaba u kliničkim
studijama bile su IRR (vidjeti tabelu 4). Među 3189 pacijenata koji su
liječeni rituksimabom, 1135 (36%) je doživjelo najmanje jednu IRR, a
733/3189 (23%) pacijenata je doživjelo IRR nakon prve infuzije prvog
izlaganja rituksimabu. Sa narednim infuzijama incidencija IRR je opala.
U kliničkim ispitivanjima manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo je
ozbiljnu IRR. U kliničkim ispitivanjima nije bilo IRR CTC(engl. Common
Toxicity Criteria) 4. stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti
niti fatalnih slučajeva zbog IRR. Udio događaja CTC 3. stepena i IRR
koji su doveli do povlačenja se smanjivao tokom svakog ciklusa i bio je
rijetkost od 3. ciklusa pa nadalje. Premedikacija intravenskim
glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i težinu IRR (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4). Teški IRR sa fatalnim ishodom su prijavljeni u nakon
stavljanja u promet.
U ispitivanju dizajniranim za procjenu bezbjednosti brže infuzije
rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijentima sa
umjerenim do teškim aktivnim RA koji nijesu imali ozbiljan IRR tokom ili
u roku od 24 sata od njihove prve ispitivane infuzije bilo je dozvoljeno
da primaju 2-časovne intravenske infuzije rituksimaba. Pacijenti sa
istorijom ozbiljne reakcije na infuziju za biološku terapiju za RA
isključeni su iz učestvovanja. Incidenca, vrste i težina IRR su bili u
skladu sa primijećenim u ranijim ispitivanjima. Nijesu primijećene
ozbiljne IRR.
Infekcije
Ukupna stopa infekcija prijavljenih iz kliničkih ispitivanja bila je
približno 94 na 100 pacijenat godina kod pacijenata koji su liječeni
rituksimabom. Infekcije su bile pretežno blage do umjerene i sastojale
su se uglavnom od infekcija gornjih disajnih puteva i infekcija
urinarnog trakta. Incidencija infekcija koje su bile ozbiljne i koje su
zahtjevale intravenske antibiotike bila je približno 4 na 100 pacijent
godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala značajno povećanje nakon
višestrukih ciklusa rituksimaba. Tokom kliničkih ispitivanja prijavljene
su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa
sličnom incidencijom u grupama koje su primale rituksimab u poređenju sa
kontrolnim grupama.
Tokom upotrebe nakon stavljanja u promet, ozbiljne virusne infekcije su
prijavljene kod pacijenata sa RA koji su liječeni rituksimabom.
Nakon upotrebe rituksimaba za liječenje autoimunih bolesti prijavljeni
su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim
ishodom. Ovo uključuje reumatoidni artritis i autoimune bolesti koje
nijesu odobrene indikacije, uključujući sistemski eritematozni lupus
(SLE) i vaskulitis.
Kod pacijenata sa ne‑Hodgkinovim limfomom koji su primali rituksimab u
kombinaciji sa citotoksičnom hemoterapijom, prijavljeni su slučajevi
reaktivacije hepatitisa B (vidjeti ne‑Hodgkinov limfom). Reaktivacija
infekcije hepatitisom B je takođe prijavljena veoma rijetko kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali rituksimab
(vidjeti dio 4.4).
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Kod pacijenata liječenih rituksimabom prijavljene su ozbiljne srčane
neželjene reakcije po stopi od 1,3 na 100 pacijenat godina u poređenju
sa 1,3 na 100 pacijenat godina kod pacijenata koji su primali placebo.
Tokom više ciklusa terapije nije se povećavao udio pacijenata kod kojih
su se javile srčane neželjene reakcije (sve ili samo ozbiljne).
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES)/sindroma reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (RPLS). Znaci i simptomi su uključivali poremećaj
vida, glavobolju, apileptičke napade i izmijenjen mentalni status, sa
ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES/RPLS zahtjeva potvrdu
snimanjem mozga. Prijavljeni slučajevi su imali prepoznate faktore
rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenata,
hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemoterapiju.
Neutropenija
Događaji neutropenije su primijećeni tokom terapije rituksimabom, od
kojih je većina bila prolazna i blage ili umjerene težine. Neutropenija
se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene rituksimaba (vidjeti dio
4.4).
U placebom kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja, 0,94%
(13/1382) pacijenata liječenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata
sa placebom razvilo je tešku neutropeniju.
Neutropenijski događaji su rijetko prijavljeni u periodu nakon
stavljanja u promet, uključujući teške odložene i upornu neutropenije,
od kojih su neki bili povezani sa fatalnim infekcijama.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljivani slučajevi toksične epidermalne nekrolize
(Lyellov sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neki sa fatalnim ishodom.
Patološki nalazi laboratorijskih analiza
Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih
vrijednosti) primijećena je kod pacijenata sa RA liječenim rituksimabom.
Nije bilo povećane stope ukupnih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon
razvoja niskog IgG ili IgM (vidjeti dio 4.4).
Mali broj spontanih i literaturnih slučajeva hipogamaglobulinemije
primijećen je kod pedijatrijskih pacijenata liječenih rituksimabom, u
nekim slučajevima su bili teški i zahtijevali su dugotrajnu terapiju
supstitucije imunoglobulina. Posljedice dugotrajne deplecije B ćelija
kod pedijatrijskih pacijenata nijesu poznate.
Iskustvo iz granulomatoze sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim
poliangiitisom (MPA)
Indukcija remisije kod odraslih (1. studija kod GPA/MPA)
U 1. GPA/MPA studiji 99 odraslih pacijenata je liječeno rituksimabom
radi indukcije remisije GPA i MPA (375 mg/m², jednom nedjeljno tokom 4
nedjelje) i glukokortikoidima (vidjeti dio 5.1).
Sve neželjene reakcije koje su se javile sa incidencijom od ≥ 5% u grupi
koja je primala rituksimab i sa višom učestalošću nego u uporednoj grupi
su navedene u tabeli 5.
Tabela 5 Neželjene reakcije koje su u 6 mjeseci nastupile kod ≥ 5%
odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u 1. studiji kod GPA/MPA
(Rituksimab n=99) i sa višom učestalošću nego u uporednoj grupi ili
nakon stavljanja lijeka u promet
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| MedDRA klasifikacija sistema organa | Učestalost |
| | |
| Neželjene reakcije | |
+:=========================================+:====================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcija urinarnog trakta | 7% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhitis | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Herpes zoster | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazofaringitis | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ozbiljne virusne infekcije^(1 i 2) | nepoznato |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Enterovirusni meningoencefalitis¹ | nepoznato |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | 7% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Sindrom oslobađanja citokina | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperkalemija | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nesanica | 14% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrtoglavica | 10% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Drhtavica | 10% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipertenzija | 12% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Crvenilo | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji disajnog sistema, toraksa i medijastinuma |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kašalj | 12% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispneja | 11% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | 11% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Nazalno začepljenje | 6% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | 18% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispepsija | 6% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Zatvor | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Akne | 7% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mišićni spazam | 18% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Artralgija | 15% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u leđima | 10% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Slabost mišića | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Muskuloskeletni bol | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u ekstremitetima | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Periferni edem | 16% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjen hemoglobin | 6% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
¹Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet.
² Takođe vidjeti dolje, dio Infekcije
Terapija održavanja kod odraslih (2. studija kod GPA/MPA)
U 2. studiji kod GPA/MPA, ukupno 57 odraslih pacijenata sa teškim,
aktivnim GPA i MPA liječeno je rituksimabom radi održavanja remisije
(vidjeti dio 5.1).
Tabela 6 Neželjene reakcije koje se javljaju kod ≥ 5% odraslih
pacijenata koji su primali rituksimab u 2. studiji kod GPA/MPA
(Rituksimab n=57), i sa višom učestalošću nego u uporednoj grupi i nakon
stavljanja lijeka u promet
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| MedDRA klasifikacija sistema organa | Učestalost |
| | |
| Neželjena reakcija | |
+:=========================================+:====================================+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bronhitis | 14% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Rinitis | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ozbiljne virusne infekcije^(1 i 2) | nepoznato |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Enterovirusni meningoencefalitis¹ | nepoznato |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji disajnog sistema, toraksa i medijastinuma |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispneja | 9% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | 7% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povišena temperatura | 9% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bolest slična gripu | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Periferni edem | 5% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i komplikacije povezane s postupcima |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Reakcije u vezi sa infuzijom³ | 12% |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹ Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet. |
| |
| ² Takođe vidjeti dolje, dio Infekcije. |
| |
| ³ Detalji o reakcijama u vezi sa infuzijom dati su u opisu odabranih |
| neželjenih reakcija. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Ukupni bezbjednosni profil je bio u skladu sa dobro utvrđenim
bezbjednosnim profilom za rituksimab sačinjen sa odobrenim autoimunim
indikacijama, uključujući GPA/MPA. Uopšteno, 4% pacijenata u grupi koja
je primala rituksimab imalo je neželjene događaje koji su doveli do
prekida terapije. Većina neželjenih događaja u grupi koja je primala
rituksimab bila je blagog do umjerenog intenziteta. Nijedan pacijent u
grupi koja je primala rituksimab nije imao fatalne neželjene događaje.
Najčešće prijavljeni događaji koji su se smatrali neželjenim reakcijama
su reakcije u vezi sa infuzijom i infekcije.
Dugotrajno praćenje (3. studija kod GPA/MPA)
U dugotrajnoj opservacionoj studiji bezbjednosti, 97 pacijenata sa
GPA/MPA je primalo terapiju rituksimabom (srednja vrijednost od 8
infuzija [opseg 1-28]) do 4 godine, u skladu sa standardnom praksom i
odlukom njihovog ljekara. Ukupan bezbjednosni profil je bio u skladu sa
dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom rituksimaba kod RA i GPA/MPA i
nijesu prijavljene nikakve nove neželjene reakcije.
Pedijatrijska populacija
Otvorena studija sa jednom grupom je sprovedena sa 25 pedijatrijskih
pacijenata sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Ukupan period studije se
sastojao od 6-mjesečne faze indukcije remisije sa minimalnim praćenjem
od 18 mjeseci, te je ukupno trajalo do ukupno 4,5 godine. Tokom faze
praćenja, rituksimab je davan po odluci istraživača (17 od 25 pacijenata
je dobilo dodatni tretman rituksimabom). Dozvoljena je istovremena
terapija drugom imunosupresivnom terapijom (vidjeti dio 5.1).
Neželjenim reakcijama su smatrani neželjeni događaji koji su se javljali
sa incidencijom od ≥ 10% a koji su uključivali: infekcije (17 pacijenata
[68%] u fazi indukcije remisije; 23 pacijenta [92%] u ukupnom periodu
studije), IRR (15 pacijenata [60%] u fazi indukcije remisije; 17
pacijenata [68%] u ukupnom periodu studije) i mučninu (4 pacijenta [16%]
u fazi indukcije remisije; 5 pacijenata [20%] u ukupnom periodu
studije).
Tokom perioda studije, bezbjednosni profil rituksimaba je bio u skladu
sa profilom koji je prijavljen tokom faze indukcije remisije.
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili
MPA je odgovarao vrstom, prirodom i težinom poznatom bezbjednosnom
profilu kod odraslih pacijenata u odobrenim autoimunim indikacijama,
uključujući GPA ili MPA kod odraslih.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infuzijske reakcije
U 1. studiji kod GPA/MPA (studija indukcije remisije kod odraslih), IRR
su definisani kao bilo koji neželjeni događaj koji se javlja u okviru 24
sata nakon primanja infuzije i istraživači smatraju da je povezan sa
infuzijom u populaciji u kojoj je ispitivana bezbjednost. Od 99
pacijenata liječenih rituksimabom, 12 (12%) je doživjelo najmanje jednu
IRR. Svi IRR su bili CTC 1. ili 2. stepena. Najčešći IRR uključuju
sindrom oslobađanja citokina, crvenilo praćeno osjećajem vrućine,
iritaciju grla i podrhtavanje. Rituksimab je davan u kombinaciji sa
intravenskim glukokortikoidima koji mogu da smanje učestalost i težinu
ovih događaja.
U 2. studiji kod GPA/MPA (studija primjene lijeka za terapiju održavanja
za odrasle), 7/57 (12%) pacijenata u grupi koja je primala rituksimab
doživjelo je najmanje jednu reakciju vezanu za infuziju. Incidenca
simptoma IRR je bila najveća tokom ili nakon prve infuzije (9%) i sa
sljedećim infuzijama se smanjila (< 4%). Svi simptomi IRR su bili blagi
do umjereni, a većina simptoma je prijavljena iz SOC respiratornih,
torakalnih i medijastinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog
tkiva.
U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA,
prijavljeni IRR su uglavnom primijećeni sa prvom infuzijom (8 pacijenata
[32%)], a zatim su tokom vremena opadali sa brojem infuzija rituksimaba
(20% sa drugom infuzijom, 12% sa trećom infuzijom i 8% sa četvrtom
infuzijom). Najčešći simptomi IRR prijavljeni tokom faze indukcije
remisije su bili: glavobolja, osip, rinoreja i pireksija (8%, za svaki
simptom). Uočeni simptomi IRR su bili slični onima koji su već poznati
kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA liječenih rituksimabom. Većina
IRR bila je 1. stepena i 2. stepena, prijaveljene su i dvije reakcije na
infuziju 3. stepena koje nisu bile teške, a nije prijavljena IRR 4. ili
5. stepena. Jedna ozbiljna IRR 2. stepena (generalizovani edem koji se
povukao tokom liječenja) je prijavljen kod jednog pacijenta (vidjeti dio
4.4).
Infekcije
U 1. studiji kod GPA/MPA, ukupna stopa infekcije bila je približno 237
na 100 pacijenat godina (95% CI 197 ‑ 285) u trenutku primarne mjere
ishoda nakon 6 mjeseci. Infekcije su bile pretežno blage do umjerene i
sastojale su se uglavnom od infekcija gornjih disajnih puteva, herpes
zoster i infekcija urinarnog trakta. Stopa ozbiljnih infekcija je bila
približno 25 na 100 pacijenat godina. Najčešća ozbiljna infekcija u
grupi koja je primala rituksimab je bila pneumonija sa učestalošću od
4%.
U 2. studiji kod GPA/MPA, 30/57 (53%) pacijenata u grupi koja je primala
rituksimab doživjelo je infekcije. Incidencija infekcija svih stepena je
bila slična među grupama. Infekcije su bile pretežno blage do umjerene.
Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab su uključivale
infekcije gornjih disajnih puteva, gastroenteritis, infekcije urinarnog
trakta i herpes zoster. Incidencija ozbiljnih infekcija bila je slična u
obje grupe (približno 12%). Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u
grupi koja je primala rituksimab bila je blagi do umjereni bronhitis.
U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim,
aktivnim GPA i MPA, 91% prijavljenih infekcija nijesu bile ozbiljne, a
90% su bile blage do umjerene.
U sveukupnom razdoblju, najčešće infekcije su bile: infekcije gornjih
disajnih puteva (48%), grip (24%), konjunktivitis (20%), nazofaringitis
(20%), infekcije donjih disajnih puteva (16%), sinusitis (16%), virusne
infekcije gornjih disajnih puteva (16%), infekcija uha (12%),
gastroenteritis (12%), faringitis (12%), infekcija urinarnog trakta
(12%). Ozbiljne infekcije prijavljene su kod 7 pacijenata (28%), a
uključivale su: grip (2 pacijenta [8%]) i infekciju donjeg respiratornog
trakta (2 pacijenta [8%]) kao najčešće prijavljene događaje.
Tokom upotrebe nakon stavljanja u promet, ozbiljne virusne infekcije su
prijavljene kod pacijenata sa GPA/MPA koji su liječeni rituksimabom.
Maligne bolesti
U 1. studiji kod GPA/MPA, incidenca maligniteta kod pacijenata liječenih
rituksimabom u kliničkoj studiji GPA i MPA bila je 2,00 na 100 pacijenat
godina na datum zatvaranja studije (kada je posljednji pacijent završio
period praćenja). Čini se da je incidenca maligniteta slična onoj koja
je ranije prijavljena kod pacijenata sa vaskulitisom u vezi sa ANCA na
osnovu standardizovanih odnosa incidence.
U pedijatrijskom kliničkom ispitivanju nije prijavljen nijedan
malignitet sa periodom praćenja do 54 mjeseca.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
U 1. studiji kod GPA/MPA, srčani događaji su se javljali po stopi od
približno 273 na 100 pacijenat godina (95% CI 149‑470) u trenutku
primarne mjere ishoda nakon 6‑mjeseci. Stopa ozbiljnih srčanih događaja
bila je 2,1 na 100 pacijenat godina (95% CI 3‑15). Najčešći prijavljeni
događaji bili su tahikardija (4%) i atrijalna fibrilacija (3%) (vidjeti
dio 4.4).
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES)/sindroma reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije (RPLS) kod autoimunih stanja. Znaci i simptomi su
uključivali poremećaj vida, glavobolju, napade i izmijenjen mentalni
status, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES/RPLS zahtjeva
potvrdu snimanjem mozga. Prijavljeni slučajevi su imali prepoznate
faktore rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenata,
hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemoterapiju.
Reaktivacija hepatitisa B
Prijavljen je mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih su
neki sa fatalnim ishodom, kod pacijenata sa granulomatozom sa
poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab
u periodu nakon stavljanja u promet.
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normalnih
vrijednosti) je primijećena kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa
GPA i MPA liječenih rituksimabom.
Nakon 6 mjeseci, u 1. studiji kod GPA/MPA, 27%, 58% i 51% pacijenata sa
normalnim nivoom imunoglobulina u grupi koja je primala rituksimab na
početku studije imalo je niske nivoe IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%,
50% odnosno 46% u grupi koja je primala ciklofosfamid. Stopa ukupnih
infekcija i ozbiljnih infekcija nije povećana nakon razvoja niskog IgA,
IgG ili IgM.
Tokom 2. studije kod GPA/MPA nijesu primijećene nikakve klinički
značajne razlike između dvije grupe liječenja i nije primijećeno
smanjenje nivoa ukupnog imunoglobulina, IgG, IgM ili IgA.
Tokom cjelokupnog perioda studije u pedijatrijskom kliničkom
ispitivanju, 3/25 (12%) pacijenata je prijavilo događaj
hipogamaglobulinemije, 18 pacijenata (72%) je imalo produženi (definisan
kao nivo Ig ispod donje granice normalnih vrijednosti tokom najmanje 4
mjeseca) nizak nivo IgG (od kojih je 15 pacijenata takođe imalo
produženo nizak IgM). Tri pacijenta su primala intravenski
imunoglobulin. Na osnovu ograničenih podataka se ne mogu donijeti čvrsti
zaključci o tome da li je produženi nizak nivo IgG i IgM doveo do
povećanog rizika od ozbiljne infekcije kod ovih pacijenata. Posljedice
dugotrajne deplecije B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nijesu
poznate.
Neutropenija
U 1. studiji kod GPA/MPA, 24% pacijenata u grupi koja je primala
rituksimab (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala
ciklofosfamid razvilo je neutropeniju CTC 3. ili većeg stepena.
Neutropenija nije bila povezana sa uočenim porastom ozbiljne infekcije
kod pacijenata koji su liječeni rituksimabom.
U 2. studiji kod GPA/MPA, incidenca neutropenije svih stepena je bila 0%
za pacijente koji su liječeni rituksimabom naspram 5% za pacijente koji
su liječeni azatioprinom.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljivani slučajevi toksične epidermalne nekrolize
(Lyell sindrom) i Stevens‑Johnson sindrom, neki sa fatalnim ishodom.
Iskustvo kod običnog pemfigusa(PV)
Sažetak bezbjednosnog profila u 1. studiji kod PV-a (studija ML22196) i
2. studiji kod PV-a (studija WA29330)
Bezbjednosni profil rituksimaba u kombinaciji sa kratkotrajnim, niskim
dozama glukokortikoida za liječenje pacijenata sa običnim pemfigusom
proučavan je u 3. fazi, randomizovane, kontrolisane, multicentrične,
otvorene studije koja je uključivala 38 pacijenata sa običnim pemfigusom
(PV) randomizovanih u grupu koja je primala rituksimab (1. studija kod
PV-a). Pacijenti randomizovani u grupu koja prima rituksimab su primili
početnu dozu od1000 mg i.v. 1. dana studije i drugu dozu od 1000 mg i.v.
15. dana studije. Doze održavanja od 500 mg i.v. davane su u 12. i 18.
mjesecu. Pacijenti su mogli da prime dozu od 1000 mg i.v. u vrijeme
relapsa (vidjeti dio 5.1).
U 2. studiji kod PV-a, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, dvostruko
maskiranoj,aktivnoj komparatorskoj, multicentričnoj studiji za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti rituksimaba u poređenju sa mikofenolat
mofetilom (MMF) kod pacijenata sa umjerenim do teškim PV-om koji
zahtijevaju oralne kortikosteroide, 67 PV pacijenata je primalo terapiju
rituksimabom (početna doza od 1000 mg i.v. 1. dana studije i 1000 mg
i.v. 15. dana studije, ponovljena u 24. i 26. nedjelji) do 52 nedjelje
(vidjeti dio 5.1).
Bezbjednosni profil rituksimaba kod PV-a je bio u skladu sa utvrđenim
bezbjednosnim profilom kod drugih odobrenih autoimunih indikacija.
Tabelarna lista neželjenih reakcija iz 1. i 2. studiije kod PV-a
Neželjene reakcije iz 1. i 2. studije kod PV-a su predstavljene u tabeli
7. U 1. studiji kod PV-a, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni
događaji koji su se javljali stopom od ≥ 5% kod pacijenata sa PV-om
liječenih rituksimabom, sa apsolutnom razlikom u incidenciji od ≥ 2%
između grupe koja je primala rituksimab i grupe koja je primala
standardnu dozu prednizona do 24. mjeseca. Nijedan pacijent nije povučen
iz studije zbog neželjenih reakcija u 1. studiji kod PV-a. U 2. studiji
kod PV-a, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji koji
su se javljali kod ≥ 5% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab i
ocijenjene su kao povezane sa liječenjem.
Tabela 7 Neželjene reakcije kod pacijenata sa običnim pemfigusom liječenim rituksimabom u 1. studiji kod PV-a (do 24. mjeseca) i 2. studiji kod PV-a (do 52. nedjelje) ili nakon stavljanja lijeka u promet
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Nepoznato |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+:===================+:==================+:==================+:====================+
| Infekcije i | infekcija gornjih | infekcija herpes | ozbiljne virusne |
| infestacije | disajnih puteva | virusom, herpes | infekcije^(1 i 2), |
| | | zoster, oralni | enterovirusni |
| | | herpes, | meningoencefalitis¹ |
| | | konjunktivitis, | |
| | | nazofaringitis, | |
| | | oralna | |
| | | kandidijaza, | |
| | | infekcija | |
| | | urinarnog trakta | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Benigne, maligne i | | papiloma kože | |
| nespecifične | | | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | uporni depresivni | velika depresija, | |
| poremećaji | poremećaj | razdražljivost | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | |
| sistema | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Srčani poremećaji | | tahikardija | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u gornjem | |
| poremećaji | | dijelu stomaka | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija | pruritus, | |
| potkožnog tkiva | | urtikarija, | |
| | | poremećaj kože | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | muskuloskeletni | |
| mišićno-koštanog i | | bol, artralgija, | |
| vezivnog tkiva | | bol u leđima | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | | umor, astenija, | |
| reakcije na mjestu | | pireksija | |
| primjene | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| Povrede, trovanja | reakcije povezane | | |
| i komplikacije | sa infuzijom³ | | |
| povezane s | | | |
| postupcima | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+
| ¹ Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet. ²Treba vidjeti | |
| dolje, dio Infekcije | |
| | |
| ³ Reakcije povezane sa infuzijom za 1. studiju kod PV-a su | |
| uključivale simptome prikupljene prilikom sljedeće | |
| zakazane posjete nakon svake infuzije i neželjenog | |
| događaja koji su se javili na dan ili jedan dan nakon | |
| infuzije. Najčešći simptomi reakcija povezanih sa | |
| infuzijom/preporučeni termini za 1. studiju kod PV | |
| uključivali su glavobolje, jezu, visok krvni pritisak, | |
| mučninu, asteniju i bol. | |
| | |
| Najčešći simptomi reakcije povezane sa | |
| infuzijom/preporučeni termini za 2. studiju kod PV-a bili | |
| su dispneja, eritem, hiperhidroza, crvenilo/navale | |
| vrućine, hipotenzija/nizak krvni pritisak i | |
| osip/pruritični osip. | |
+------------------------------------------------------------+---------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infuzijske reakcije
U 1. studiji kod PV-a, reakcije povezane sa infuzijom su bile česte
(58%). Skoro sve reakcije povezane sa infuzijom su bile blage do
umjerene. Procenat pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa
infuzijom bio je 29% (11 pacijenata), 40% (15 pacijenata), 13% (5
pacijenata) i 10% (4 pacijenta) nakon prve, druge, treće i četvrte
infuzije. Nijedan pacijent nije prekinuo liječenje zbog reakcija
povezanih sa infuzijom. Simptomi reakcija povezanih sa infuzijom su bili
slični prema vrsti i težini kao kod pacijenata sa RA i GPA/MPA.
U 2. studiji kod PV-a, IRR su se javljale prvenstveno tokom prve
infuzije, a učestalost IRR se smanjivala sa narednim infuzijama: IRR je
doživjelo 17,9%, 4,5%, 3% i 3% pacijenata pri prvoj, drugoj, trećoj i
četvrtoj infuziji. Kod 11/15 pacijenata koji su doživjeli najmanje jedan
IRR, IRR su bili 1. ili 2. stepena. Kod 4/15 pacijenata, prijavljeni su
IRR ≥ 3. stepena, što je dovelo do prekida terapije rituksimabom; tri od
četiri pacijenta su doživjela ozbiljne (opasne po život) IRR. Ozbiljne
IRR su se javile prilikom prve (2 pacijenta) ili druge (1 pacijent)
infuzije i nestale su simptomatskim liječenjem.
Infekcije
U 1. studiji kod PV-a, 14 pacijenata (37%) u grupi koja je primala
rituksimab doživjelo je infekcije povezane sa liječenjem u poređenju sa
15 pacijenata (42%) u grupi koja je primala standardnu dozu prednizona.
Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab su bile infekcije
herpes simpleksom i zosterom, bronhitis, infekcija urinarnog trakta,
gljivična infekcija i konjunktivitis. Tri pacijenta (8%) u grupi koja je
primala rituksimab su imali ukupno 5 ozbiljnih infekcija (pneumonija
Pneumocystis jirovecii, infektivna tromboza, intervertebralni diskitis,
infekcija pluća, stafilokokna sepsa) i jedan pacijent (3%) u grupi koja
je primala standardnu dozu prednizona doživio je ozbiljnu infekciju
(pneumonija Pneumocystis jirovecii).
U 2. studiji kod PV-a, 42 pacijenta (62,7%) u grupi koja je primala
rituksimab su doživjeli infekcije. Najčešće infekcije u grupi koja je
primala rituksimab su bile infekcije gornjih disajnih puteva,
nazofaringitis, oralna kandidijaza i infekcija urinarnog trakta. Šest
pacijenata (9%) u grupi koja je primala rituksimab je doživjelo ozbiljne
infekcije.
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljne virusne infekcije
prijavljene su kod pacijenata sa PV koji su liječeni rituksimabom.
Patološki nalazi laboratorijskih analiza
U 2. studiji kod PV-a, u grupi koja je primala rituksimab nakon infuzije
je vrlo je često primijećeno prolazno smanjenje broja limfocita izazvano
smanjenjem populacija perifernih T-ćelija, kao i prolazno smanjenje
nivoa fosfora. Smatralo se da je to izazvano intravenskom infuzijom
metilprednizolona kao premedikacije.
U 2. studiji kod PV-a, niski nivoi IgG su često primijećeni a niski
nivoi IgM su veoma često primijećeni; međutim, nije bilo dokaza o
povećanom riziku od ozbiljnih infekcija nakon razvoja niskog nivoa IgG
ili IgM.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Ograničeno iskustvo sa dozama većim od odobrene doze intravenske
formulacije rituksimaba je dostupno iz kliničkih ispitivanja na ljudima.
Najveća intravenska doza rituksimaba testirana na ljudima do sada je
5000 mg (2250 mg/m²), koja je testirana tokom studije postupnog
povećanja doze kod pacijenata sa CLL. Dodatni bezbjednosni signali
nijesu identifikovani.
Pacijentima koji dožive predoziranje bi trebalo odmah prekinuti infuziju
i pažljivo ih pratiti.
U periodu nakon stavljanja u promet prijavljeno je pet slučajeva
predoziranja rituksimabom. Tri slučaja nijesu imala prijavljenu
neželjenu reakciju. Dvije prijavljene neželjene reakcije su bili
simptomi slični gripu, sa dozom od 1,8 g rituksimaba i fatalna
respiratorna insuficijencija, sa dozom od 2 g rituksimaba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastični ljekovi, monoklonska
antitijela
ATC kod: L01FA01
Lijek Ruxience je biološki sličan lijek. Detaljne informacije dostupne
su na web sajtu Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen CD20,
ne‑glikozilovani fosfoprotein, koji se nalazi na pred‑B i zrelim B
limfocitima. Antigen je izražen na > 95% svih B ćelijskih ne‑Hodgkinovih
limfoma.
CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne i na
hematopoetskim matičnim ćelijama, pro‑B ćelijama, normalnim plazma
ćelijama ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje
nakon vezivanja antitijela i ne odvaja se sa površine ćelije. CD20 ne
cirkuliše u plazmi kao slobodan antigen i stoga se ne takmiči za
vezivanje antitijela.
Fab domen rituksimaba se vezuje za antigen CD20 na B limfocitima i Fc
domen može da regrutuje imune efektorske funkcije da posreduje u lizi B
ćelija. Mogući mehanizmi ćelijske lize posredovane efektorima uključuju
citotoksičnost zavisnu od komplementa (CDC) koja je rezultat vezivanja
C1q i ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela (ADCC) posredovanu
jednim ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK
ćelija. Takođe je demonstrirano da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen
na B limfocitima izaziva smrt ćelija putem apoptoze.
Broj perifernih B ćelija pada ispod granica normale nakon primjene prve
doze rituksimaba. Kod pacijenata liječenih zbog hematoloških
maligniteta, oporavak B ćelija je počeo u okviru 6 mjeseci od terapije i
vratio se na normalne nivoe 12 mjeseci nakon završetka terapije, iako
kod nekih pacijenata to može da potraje duže (do prosječnog vremena
oporavka od 23 mjeseca nakon indukcione terapije). Trenutno smanjenje
broja B ćelija u perifernoj krvi nakon dvije infuzije od 1000 mg
rituksimaba koje su bile razdvojene u intervalu od 14 dana, primijećeno
je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Broj B ćelija u perifernoj
krvi počinje da raste od 24. nedjelje i dokazi o repopulaciji se
primjećuju kod većine pacijenata do 40. nedjelje, bilo da je rituksimab
primijenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom. Mali
dio pacijenata je imao produženo iscrpljivanje perifernih B ćelija koje
je trajalo 2 godine ili više nakon posljednje doze rituksimaba. Kod
pacijenata sa GPA ili MPA, broj B ćelija periferne krvi se smanjio na
< 10 ćelija/μl nakon dvije infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m² za
dvije nedjelje i ostao je na tom nivou kod većine pacijenata do trenutka
mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Većina pacijenata (81%) pokazala je
znakove povratka B ćelija od > 10 ćelija/μl do 12. mjeseca, povećavajući
se na 87% pacijenata do 18. mjeseca.
Kliničko iskustvo ne‑Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije
Folikularni limfom
Monoterapija
Početna terapija, jedanput nedjeljno tokom 4 nedelje
U pivotalnom ispitivanju, 166 pacijenata sa relapsnim ili
hemorezistentnim NHL niskog stepena ili folikularnim B ćelijskim NHL
primalo je 375 mg/m² rituksimaba kao intravensku infuziju jednom
nedjeljno tokom četiri nedjelje. Stopa ukupnog odgovora (engl. overall
response rate, ORR) u populaciji svih randomizovanih pacijenata (engl.
intent-to-treat, ITT) bila je 48% (CI₉₅% 41% ‑ 56%) sa stopom potpunog
odgovora (engl. complete response, CR) od 6% i stopom djelimičnog
odgovora (engl. partial response, PR) od 42%. Predviđeno prosječno
vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression,TTP) za
pacijente koji su reagovali bilo je 13,0 mjeseci. U analizi podgrupa,
ORR je bio veći kod pacijenata sa IWF B, C i D histološkim podvrstama u
poređenju sa IWF podvrstom A (58% naspram 12%), veći kod pacijenata čija
je najveća lezija bila < 5 cm u odnosu na > 7 cm u najvećem prečniku
(53% naspram 38%) i veći kod pacijenata sa relapsom osjetljivim na
hemoterapiju u poređenju sa hemorezistentnim (definisanim kao trajanje
odgovora od < 3 mjeseca) relapsom (50% naspram 22%). ORR kod pacijenata
koji su prethodno liječeni autolognom transplantacijom kostne srži bio
je 78% u odnosu na 43% kod pacijenata bez autologne transplantacije
kostne srži. Starost, pol, stepen zloćudnosti limfoma, početna
dijagnoza, prisustvo ili odsustvo proširenosti tumora, normalan ili
visok LDH, prisustvo ekstranodalne bolesti nijesu imali statistički
značajan uticaj (Fišerov test vjerovatnosti) na reakciju na rituksimab.
Zabilježena je statistički značajna korelacija između stopa odgovora i
zahvaćenosti kostne srži. 40% pacijenata sa zahvaćenom kostnom srži je
reagovalo u poređenju sa 59% pacijenata bez zahvaćene koštane srži
(p=0,0186). Ovaj nalaz nije podržan stupnjevitom logističkom regresionom
analizom u kojoj su sljedeći faktori identifikovani kao prognostički
faktori: histološka vrsta, bcl‑2 pozitivnost na početku liječenja,
otpornost na posljednju hemoterapiju i proširenost tumora.
Početna terapija, jednom nedjeljno tokom 8 nedelja
U multicentričnom ispitivanju sa jednom grupom, 37 pacijenata sa
relapsnim ili hemorezistentnim B ćelijskim NHL niskog stepena malignosti
ili folikularnim NHL primalo je 375 mg/m² rituksimaba kao intravensku
infuziju nedjeljno tokom osam nedjelja. ORR je bio 57% (95% interval
povjerenja (CI); 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) sa procijenjenim srednjim
TTP za pacijente koji su reagovali na liječenje od 19,4 mjeseca (opseg
5,3 do 38,9 mjeseci).
Početna terapija, prošireni tumor, jedanput nedeljno tokom 4 nedelje
U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja, 39 pacijenata sa relapsnim
ili hemorezistentnim NHL, proširenom bolešću (pojedinačna lezija ≥ 10 cm
u prečniku), NHL niskog stepena malignosti ili folikularnim B ćelijskim
NHL primalo je 375 mg/m² rituksimaba kao intravensku infuziju nedjeljno
tokom četiri nedjelje. ORR je bio 36% (CI₉₅% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%)
sa srednjim TTP za pacijente koji su reagovali na terapiju od 9,6
mjeseci (opseg 4,5 do 26,8 mjeseci).
Ponovna terapija, jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje
U multicentričnom ispitivanju sa jednom grupom, 58 pacijenata sa
relapsnim ili hemorezistentnim B ćelijskim folikularnim NHL ili NHL
niskog stepena malignosti, koji su postigli očekivanu kliničku reakciju
na prethodni ciklus rituksimaba, ponovo je liječeno sa 375 mg/m²
rituksimaba kao intravenskom infuzijom jednom nedjeljno tokom četiri
nedjelje. Tri pacijenta su primila dva ciklusa rituksimaba prije
uključivanja u studiju i tako su dobili treći ciklus u studiji. Dva
pacijenta su dva puta ponovo liječena u studiji. Za 60 ponovnih terapija
u studiji, ORR je bio 38% (CI₉₅% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) sa
projektovanim srednjim TTP-om za pacijente koji su reagovali od 17,8
mjeseci (opseg 5,4 – 26,6). Ovo je povoljno u poređenju sa TTP-om
postignutim nakon prethodnog toka rituksimaba (12,4 mjeseca).
Početna terapija, u kombinaciji sa hemoterapijom
U otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno neliječena
pacijenta sa folikularnim limfomom su randomizovana da primaju CVP
hemoterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² do
maksimalno 2 mg 1. dana i prednizolon od 40 mg/m²/dan na dane od 1 – 5
dana liječenja) svake 3 nedjelje tokom 8 ciklusa ili rituksimab
375 mg/m² u kombinaciji sa CVP hemoterapijom (R‑CVP). Rituksimab je
primijenjen prvog dana svakog ciklusa terapije. Ukupno 321 pacijent (162
R‑CVP, 159 CVP) je primio terapiju i analizirana je efikasnost.
Prosječno praćenje pacijenata trajalo je 53 mjeseca. R‑CVP je doveo do
značajne prednosti u odnosu na CVP za primarnu mjeru ishoda, vrijeme do
prestanka efekta liječenja (27 mjeseci naspram 6,6 mjeseci, p < 0,0001,
test log‑rank). Procenat pacijenata sa tumorskim odgovorom (CR,
Cru-nepotvrđen potpuni odgovor od engl. complete response/unconfirmed,
PR) je bio značajno veći (p < 0,0001 Chi‑Square test) u R‑CVP grupi
(80,9%) nego u CVP grupi (57,2%). Terapija R‑CVP je značajno produžila
vrijeme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP, 33,6 mjeseci
naspram 14,7 mjeseci (p < 0,0001, log‑rank test). Prosječno trajanje
odgovora je bilo 37,7 mjeseci u R‑CVP grupi i 13,5 mjeseci u CVP grupi
(p < 0,0001, log‑rank test).
Razlika između terapijskih grupa u pogledu ukupnog preživljavanja
pokazala je značajnu kliničku razliku (p=0,029, log‑rank test
stratifikovan po centru): stope preživljavanja nakon 53 mjeseca bile su
80,9% za pacijente u R‑CVP grupi u poređenju sa 71,1% za pacijente u CVP
grupi.
Rezultati iz tri druga randomizovana ispitivanja koja su koristila
rituksimab u kombinaciji sa režimom hemoterapije koji nije CVP (CHOP,
MCP, CHVP/Interferon‑α) takođe su pokazali značajna poboljšanja u
stopama odgovora, vremenski zavisnim parametrima, kao i u ukupnom
preživljavanju. Ključni rezultati iz sve četiri studije su sažeti u
tabeli 8.
Tabela 8 Sažetak ključnih rezultata iz četiri randomizovane studije III
faze za procjenu koristi rituksimaba sa različitim režimima hemoterapije
kod folikularnog limfoma
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
| Studija | Terapija, N | Medijana | ORR, | CR, | Medijana | OS |
| | | praćenja, | | | TTF/PFS/EFS, | |
| | | | % | % | | stope, |
| | | u | | | Mjeseci | |
| | | mjesecima | | | | % |
+:========+:============+:==========+:=====+:=====+:==============+:========+
| M39021 | CVP, 159 | 53 | 57 | 10 | Medijana TTP: | 53 |
| | | | | | | mjeseca |
| | R‑CVP, 162 | | 81 | 41 | 14,7 | |
| | | | | | | 71,1 |
| | | | | | 33,6 | |
| | | | | | | 80,9 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,029 |
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
| GLSG’00 | CHOP, 205 | 18 | 90 | 17 | Medijana TTF: | 18 |
| | | | | | 2,6 godine | mjeseci |
| | R‑CHOP, 223 | | 96 | 20 | | |
| | | | | | Nije | 90 |
| | | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 95 |
| | | | | | p < 0,001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,016 |
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
| OSHO‑39 | MCP, 96 | 47 | 75 | 25 | Medijana PFS: | 48 |
| | | | | | 28,8 | mjeseci |
| | R‑MCP, 105 | | 92 | 50 | | |
| | | | | | Nije | 74 |
| | | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 87 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,0096 |
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
| FL2000 | CHVP‑IFN, | 42 | 85 | 49 | Medijana EFS: | 42 |
| | 183 | | | | 36 | mjeseca |
| | | | 94 | 76 | | |
| | R‑CHVP‑IFN, | | | | Nije | 84 |
| | 175 | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 91 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,029 |
+---------+-------------+-----------+------+------+---------------+---------+
EFS – Preživljavanje bez događaja (engl. Event Freee Survival)
TTP – Vrijeme do napredovanja bolesti ili smrti (engl. Time to
progression or death)
PFS – Preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression Free
Survival)
TTF – Vrijeme do neuspjeha terapije (engl.Time to Treatment Failure)
OS stope – stope preživljavanja u vrijeme analiza (engl. Overall
Survival rates)
Terapija održavanja
Prethodno neliječeni folikularni limfom
U prospektivnom, otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju
III faze, 1193 pacijenta sa prethodno neliječenim uznapredovalim
folikularnim limfomom primilo je indukcionu terapiju sa R‑CHOP (n=881),
R‑CVP (n=268) ili R‑FCM (n= 44), po izboru istraživača. Ukupno 1078
pacijenata je reagovalo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018
randomizovano na terapiju održavanja rituksimabom (n=505) ili
posmatranje (n=513). Dvije grupe za terapiju su bile dobro izbalansirane
u pogledu osnovnih karakteristika i statusa bolesti. Terapija održavanja
rituksimabom se sastojala od jedne infuzije rituksimaba od 375 mg/m²
površine tijela koja se daje svaka 2 mjeseca do progresije bolesti ili
tokom maksimalnog perioda od dvije godine.
Unaprijed specificirana primarna analiza sprovedena je u prosječnom
vremenu posmatranja od 25 mjeseci od randomizacije. Terapija održavanja
rituksimabom je rezultirala klinički relevantnim i statistički značajnim
poboljšanjem u primarnoj mjeri ishoda, tj. preživljavanju bez progresije
bolesti (PFS) koje su procijenili istraživači u poređenju sa grupom za
posmatranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim
limfomom (tabela 9).
U primarnoj analizi značajna korist od terapije održavanja rituksimabom
takođe je primijećena za sekundarne mjere ishoda: tačke preživljavanja
bez događaja (EFS), vrijeme do sljedeće terapije zbog limfoma (engl.
time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), vrijeme do sljedeće
hemoterapije (engl. time to next chemotherapy, TNCT) i stopu ukupnog
odgovora (ORR) (tabela 9).
Podaci iz produženog praćenja pacijenata u studiji (medijan praćenja od
9 godina) su potvrdili dugoročnu korist terapije održavanja rituksimabom
vezanu za PFS, EFS, TNLT i TNCT (tabela 9).
Tabela 9 Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja rituksimabom
u odnosu na grupu za posmatranje u primarnoj analizi definisanoj
protokolom i nakon medijane praćenja od 9 godina (konačna analiza)
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| | Primarna analiza | Konačna analiza |
| | | |
| | (medijana praćenja: | (medijana |
| | 25 mjeseci) | praćenja: 9,0 |
| | | godina) |
| +---------------------+---------------------+
| | Posmatranje | Posmatranje |
| | Rituksimab | Rituksimab |
| | | |
| | N=513 N=505 | N=513 N=505 |
+:========================+:====================+:====================+
| Primarna efikasnost | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez | NR NR | 4,06 godina 10,49 |
| progresije bolesti | | godina |
| (medijana) | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,50 (0,39; 0,64) | 0,61 (0,52; 0,73) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 50% | 39% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Sekundarna efikasnost | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Ukupno preživljavanje | NR NR | NR NR |
| (medijana) | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | 0,7246 | 0,7948 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,89 (0,45; 1,74) | 1,04 (0,77; 1,40) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 11% | ‑6% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Preživljavanje bez | 38 mjeseci NR | 4,04 godina 9,25 |
| događaja (medijana) | | godina |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,54 (0,43; 0,69) | 0,64 (0,54; 0,76) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 46% | 36% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| TNLT (medijana) | NR NR | 6,11 godina NR |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | 0,0003 | <0,0001 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,61 (0,46; 0,80) | 0,66 (0,55; 0,78) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 39% | 34% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| TNCT (medijana) | NR NR | 9,32 godina NR |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| log‑rank p vrijednost | 0,0011 | 0,0004 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos rizika (95% CI) | 0,60 (0,44; 0,82) | 0,71 (0,59; 0,86) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| smanjenje rizika | 40% | 39% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Stopa ukupnog odgovora* | 55% 74% | 61% 79% |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| chi‑squared test p | <0,0001 | <0,0001 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos izgleda (95% CI) | 2,33 (1,73; 3,15) | 2,43 (1,84; 3,22) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Ukupna stopa odgovora | 48% 67% | 53% 67% |
| (CR/CRu)* | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| chi‑squared test p | <0,0001 | <0,0001 |
| vrijednost | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| odnos izgleda (95% CI) | 2,21 (1,65; 2,94) | 2,34 (1,80; 3,03) |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
* na kraju održavanja/posmatranja; rezultati konačne analize koji su
kreirani na osnovu medijane praćenja od 73 mjeseca.
NR: nije postignut u vrijeme prekida kliničkog posmatranja, TNCT:
vrijeme do sljedeće hemoterapije; TNLT: vrijeme do sljedeće terapije
zbog limfoma.
Terapija održavanja rituksimabom pružila je dosljednu korist u svim
prethodno definisanim testiranim podgrupama: pol (muškarci, žene),
starost (< 60 godina, >= 60 godina), FLIPI rezultat (<=1, 2 ili >= 3),
indukciona terapija (R‑CHOP, R‑CVP ili R‑FCM) i bez obzira na kvalitet
odgovora na indukcionu terapiju (CR, CRu ili PR). Eksploratorne analize
koristi terapije održavanja pokazale su manje izražen efekat kod
starijih pacijenata (> 70 godina starosti), međutim veličina uzorka je
bila mala.
Relapsni/refraktorni folikularni limfom
U prospektivnom, otvorenom međunarodnom, multicentričnom kliničkom
ispitivanju III faze, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktornim
folikularnim limfomom je randomizovano u prvom koraku na indukcionu
terapiju sa CHOP-om (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin,
prednizolon; n=231) ili rituksimab uz CHOP (R‑CHOP, n=234). Dvije grupe
za terapiju su bile dobro izbalansirane u pogledu osnovnih
karakteristika i statusa bolesti. Ukupno 334 pacijenta koji su postigli
potpunu ili djelimičnu remisiju nakon indukcione terapije su
randomizovani u drugom koraku na terapiju održavanja rituksimabom
(n=167) ili grupu za posmatranje (n=167). Terapija održavanja
rituksimabom se sastojala od jedne infuzije rituksimaba od 375 mg/m²
površine tijela koja se daje svaka 3 mjeseca do progresije bolesti ili
tokom maksimalnog perioda od dvije godine.
Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente randomizovane u
oba dijela studije. R‑CHOP je značajno poboljšao ishod pacijenata sa
relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom u poređenju sa CHOP-om
poslije medijane vremena posmatranja od 31 mjesec za pacijente
randomizovane u indukcionu fazu (vidjeti tabelu 10).
Tabela 10 Faza indukcije: pregled rezultata efikasnosti za CHOP naspram
R‑CHOP (medijana vremena posmatranja od 31 mjesec)
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| | CHOP | R‑CHOP | p‑vrijednost | Smanjenje rizika¹⁾ |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| Primarna efikasnost | | | | |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| ORR²⁾ | 74% | 87% | 0,0003 | Na |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| CR²⁾ | 16% | 29% | 0,0005 | Na |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
| PR²⁾ | 58% | 58% | 0,9449 | Na |
+---------------------+-----------+-----------+--------------+--------------------+
¹⁾ Procjene su izračunate po koeficijentu rizika
²⁾ Posljednji odgovor tumora prema procjeni istraživača. „Primarni“
statistički test za „odgovor“ je bio test CR trenda u odnosu na PR
naspram onog bez odgovora (p < 0,0001)
Skraćenice: NA, nije dostupno; ORR: stopa ukupnog odgovora; CR:
kompletan odgovor; PR: djelimični odgovor
Za pacijente randomizovane u fazu održavanja tokom ispitivanja,
prosječno vrijeme posmatranja je bilo 28 mjeseci od randomizacije
održavanja. Terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički
relevantnog i statistički značajnog poboljšanja primarne mjere ishoda,
tj. PFS, (vrijeme od randomizacije održavanja do relapsa, progresije
bolesti ili smrti) u poređenju sa grupom za posmatranje (p < 0,0001
log‑rank test). Prosječni PFS je bio 42,2 mjeseca u grupi koja je
primala rituksimab u poređenju sa 14,3 mjeseca u grupi koja je
posmatrana. Cox regresiona analiza pokazala je da je rizik od progresije
bolesti ili smrti smanjen za 61% uz terapiju održavanja rituksimabom u
poređenju sa grupom za posmatranje (95% CI; 45%‑72%). Kaplan‑Meierov
procjena je pokazala da su stope bez progresije bolesti nakon 12 mjeseci
bile 78% u grupi koja je primala održavanje rituksimabom u odnosu na 57%
u grupi koja je posmatrana. Analiza ukupnog preživljavanja je potvrdila
značajnu korist terapije održavanja rituksimabom u odnosu nagrupu za
posmatranje (p=0,0039 log‑rank test). Terapija održavanja rituksimabom
je smanjila rizik od smrti za 56% (95% CI; 22%‑75%).
Tabela 11 Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti za rituksimab
naspram grupe za posmatranje (medijana vremena posmatranja od 28
mjeseci)
+-------------------+-----------------------------------------------+-------------+
| Parametar | Kaplan-Meierov procjena medijane vremena do | Smanjenje |
| efikasnosti | događaja (u mjesecima) | rizika |
| +---------------+---------------+---------------+ |
| | Opservacija | Rituksimab | Log‑rank | |
| | | | | |
| | (N=167) | (N=167) | p | |
| | | | vrijednost | |
+:==================+:==============+:==============+:==============+:============+
| Preživljavanje | 14,3 | 42,2 | < 0,0001 | 61% |
| bez progresije | | | | |
| (PFS) | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Ukupno | NR | NR | 0,0039 | 56% |
| preživljavanje | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Vrijeme do nove | 20,1 | 38,8 | < 0,0001 | 50% |
| terapije | | | | |
| limfoma | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Preživljavanje | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% |
| bez bolesti^(a) | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| Analiza | | | | |
| podgrupa | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| PFS | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| CHOP | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| R‑CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| CR | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| PR | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| OS | | | | |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| CHOP | NR | NR | 0,0348 | 55% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
| R‑CHOP | NR | NR | 0,0482 | 56% |
+-------------------+---------------+---------------+---------------+-------------+
NR: nije postignuto; ^(a): primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR
Korist terapije održavanja rituksimabom je potvrđena u svim analiziranim
podgrupama, bez obzira na režim indukcije (CHOP ili R‑CHOP) ili kvalitet
odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (tabela 11). Terapija
održavanja rituksimabom je značajno produžila prosječni PFS kod
pacijenata koji su reagovali na indukcionu terapiju CHOP (prosječni PFS
37,5 mjeseci naspram 11,6 mjeseci, p < 0,0001) kao i kod pacijenata koji
su reagovali na indukciju R‑CHOP (prosječni PFS 51,9 mjeseci naspram
22,1 mjeseci, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja
rituksimabom je pružila značajnu korist vezano za ukupno preživljavanje
za pacijente koji su reagovali na CHOP i za pacijente koji su reagovali
na R-CHOP, iako je potrebno duže vrijeme praćenja da bi se ovo zapažanje
potvrdilo.
Difuzni ne‑Hodgkinov limfom velikih B- ćelija kod odraslih
U randomizovanom, otvorenom ispitivanju, ukupno 399 prethodno
neliječenih starijih pacijenata (od 60 do 80 godina) sa difuznim
limfomom velikih B- ćelija je primilo standardnu CHOP hemoterapiju
(ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² do
maksimalno 2 mg 1. dana i prednizolon 40 mg/m²/dan na dane od 1‑5) svake
3 nedjelje tokom osam ciklusa, ili rituksimab 375 mg/m² uz CHOP
(R‑CHOP). Rituksimab je primijenjen prvog dana ciklusa terapije.
Završna analiza efikasnosti je obuhvatala sve randomizovane pacijente
(197 CHOP, 202 R‑CHOP) sa prosječnim trajanjem praćenja od približno 31
mjesec. Dvije grupe za terapiju bile su dobro izbalansirane u
karakteristikama početnog nivoa bolesti i statusu bolesti. Konačna
analiza je potvrdila da je terapija R‑CHOP bila povezana sa klinički
relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem u trajanju
preživljavanja bez događaja (primarni parametar efikasnosti; gdje su
događaji bili smrt, relaps ili progresija limfoma, ili uvođenje novog
lijeka protiv limfoma) (p = 0,0001). Kaplan‑Meier procjene prosječnog
trajanja preživljavanja bez događaja su bile 35 mjeseci u grupi koja je
primala R‑CHOP u poređenju sa 13 mjeseci u grupi koja je primala CHOP,
što predstavlja smanjenje rizika od 41%. Nakon 24 mjeseca, procjene za
ukupno preživljavanje su bile 68,2% u grupi koja je primala R‑CHOP u
poređenju sa 57,4% u grupi koja je primala CHOP. Naknadna analiza
trajanja ukupnog preživljavanja, sprovedena sa medijanom vremena
praćenja od 60 mjeseci, potvrdila je korist terapije R‑CHOP u odnosu na
terapiju CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.
Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanje bez
uznapredovanja bolesti, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora)
potvrdila je pozitivan efekat terapije R‑CHOP u poređenju sa terapijom
CHOP. Ukupna stopa odgovora nakon 8. ciklusa je bila 76,2% u grupi koja
je primala R‑CHOP i 62,4% u grupi koja je primala CHOP (p=0,0028). Rizik
od progresije bolesti je smanjen za 46%, a rizik od relapsa je smanjen
za 51%. U svim podgrupama pacijenata (pol, starost, IPI (engl.
International Prognostic Index) prilagođen uzrastu, Ann Arbor stadijum,
ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), β2 mikroglobulin, LDH,
albumin, B simptomi, proširenost tumora, ekstranodalna mjesta,
zahvaćenost kostne srži), odnosi rizika za preživljavanje bez događaja i
ukupno preživljavanje (R‑CHOP u poređenju sa CHOP) su bili manji od 0,83
i 0,95. Terapija R‑CHOP je bila povezana sa poboljšanjima ishoda za
pacijente sa visokim i niskim rizikom prema IPI prilagođenom uzrastu.
Klinički laboratorijski nalazi
Od 67 pacijenata koji su procijenjeni na ljudska anti-mišja antitijela
(HAMA), nijesu zabilježene reakcije. Od 356 pacijenata koji su
procijenjeni na antitijela na ljekove (ADA), 1,1% (4 pacijenta) je bilo
pozitivno.
Hronična limfocitna leukemija
U dvije otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno neliječenih
pacijenata i 552 pacijenta sa relapsnom/refraktornom CLL su
randomizovani da primaju FC hemoterapiju (fludarabin 25 mg/m²,
ciklofosfamid 250 mg/m², na dane od 1‑3) svake 4. nedjelje tokom 6
ciklusa ili rituksimab u kombinaciji sa FC (R‑FC). Rituksimab je
primjenjivan u dozi od 375 mg/m² tokom prvog ciklusa jedan dan prije
hemoterapije i u dozi od 500 mg/m² 1. dana svakog sljedećeg ciklusa
terapije. Pacijenti su isključeni iz studije sa relapsnom/refraktornom
CLL ako su prethodno primali terapiju sa monoklonskim antitijelima ili
ako su bili refraktorni (definisano kao neuspjeh u postizanju djelimične
remisije tokom najmanje 6 mjeseci) na fludarabin ili bilo koji analog
nukleozida. Ukupno 810 pacijenata (403 R‑FC, 407 FC), za studiju prve
linije liječenja (tabela 12a i tabela 12b) i 552 pacijenta (276 R‑FC,
276 FC) za relapsnu/refraktornu studiju (tabela 13) je bilo analizirano
na efikasnost.
U studiji prve linije liječenja, nakon medijane vremena posmatranja od
48,1 mjeseci, prosječni PFS je bio 55 mjeseci u grupi koja je primala
R‑FC i 33 mjeseca u grupi koja je primala FC (p < 0,0001, log‑rank
test). Analiza ukupnog preživljavanja je pokazala značajnu korist od
R-FC terapije u odnosu na samostalnu FC hemoterapiju (p = 0,0319,
log‑rank test) (tabela 12a). Dosljedno je primijećena korist u smislu
PFS kod većine podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku
bolesti
(Binet stadijumi A‑C) (tabela 12b).
Tabela 12a Prva linija terapije za hroničnu limfocitnu leukemiju
Pregled rezultata efikasnosti za rituksimab uz FC u odnosu na samo
FC ‑ medijana vremena posmatranja od 48,1 mjesec
+------------------------+------------------------------------------+-------------+
| Parametar | Kaplan‑Meier procjena medijane vremena | Smanjenje |
| efikasnosti | do događaja (u mjesecima) | rizika |
| +-------------+-------------+--------------+ |
| | FC | R‑FC | Log‑rank | |
| | | (N=408) | | |
| | (N=409) | | p | |
| | | | vrijednost | |
+:=======================+:============+:============+:=============+:============+
| Preživljavanje bez | 32,8 | 55,3 | <0,0001 | 45% |
| progresije (PFS) | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Ukupno | NR | NR | 0,0319 | 27% |
| preživljavanje | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Preživljavanje bez | 31,3 | 51,8 | <0,0001 | 44% |
| događaja | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Stopa reagovanja | 72,6% | 85,8% | <0,0001 | n.a. |
| (CR, nPR ili PR) | | | | |
| | 16,9% | 36,0% | <0,0001 | n.a. |
| CR stope | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Trajanje odgovora* | 36,2 | 57,3 | <0,0001 | 44% |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Preživljavanje bez | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| bolesti (DFS)** | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
| Vrijeme do nove | 47,2 | 69,7 | <0,0001 | 42% |
| terapije | | | | |
+------------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+
Stopa odgovora i CR stope analizirane pomoću Chi‑squared testa. NR:
nije postignuto; n.a.: nije primjenjivo
*: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR
**: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR
Tabela 12b Prva linija terapije za hroničnu limfocitnu leukemiju
Odnosi rizika preživljavanja bez uznapredovanja bolesti prema Bineovom
stadijumu (ITT) – medijana vremena posmatranja od 48,1 mjesec
+:------------------------+:-------+:-------+:--------------+:---------------+
| Preživljavanje bez | Broj | Odnos | p‑vrijednost |
| progresije (PFS) | pacijenata | opasnosti | |
| | | (95% CI) | (Waldov |
| | | | test, nije |
| | | | prilagođen) |
| +--------+--------+ | |
| | FC | R‑FC | | |
+-------------------------+--------+--------+---------------+----------------+
| Binet stadijum A | 22 | 18 | 0,39 (0,15; | 0,0442 |
| | | | 0,98) | |
+-------------------------+--------+--------+---------------+----------------+
| Binet stadijum B | 259 | 263 | 0,52 (0,41; | <0,0001 |
| | | | 0,66) | |
+-------------------------+--------+--------+---------------+----------------+
| Binet stadijum C | 126 | 126 | 0,68 (0,49; | 0,0224 |
| | | | 0,95) | |
+-------------------------+--------+--------+---------------+----------------+
CI: Interval pouzdanosti
U relapsnoj/refraktornoj studiji, medijana preživljavanja bez progresije
(primarna mjera ishoda) je bila 30,6 mjeseci u grupi koja je primala
R‑FC i 20,6 mjeseci u grupi koja je primala FC (p=0,0002, log‑rank
test). Primijećena je korist u smislu PFS u skoro svim podgrupama
pacijenata analiziranim prema riziku od bolesti na početnom nivou.
Prijavljeno je blago, ali ne značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja
u grupi koja je primala R‑FC u poređenju sa grupom koja je primala FC.
Tabela 13 Liječenje relapsne/refraktorne hronične limfocitne leukemije ‑
pregled rezultata efikasnosti za rituksimab uz FC u odnosu na samo FC
(medijana vremena posmatranja od 25,3 mjeseca)
+------------------------+--------------------------------------------+-------------+
| Parametar | Kaplan‑Meier procjena medijane vremena | Smanjenje |
| efikasnosti | do događaja (u mjesecima) | rizika |
| +--------------+--------------+--------------+ |
| | FC | R‑FC | Log‑rank | |
| | | (N=276) | | |
| | (N=276) | | p | |
| | | | vrijednost | |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+:============+
| Preživljavanje bez | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| progresije bolesti | | | | |
| (PFS) | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| Ukupno | 51,9 | NR | 0,2874 | 17% |
| preživljavanje | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| Preživljavanje bez | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
| događaja | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
| Stopa odgovora (CR, | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | n.a. |
| nPR ili PR) | | | | |
| | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | n.a. |
| CR stope | | | | |
| | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| Trajanje odgovora * | | | | |
| | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Preživljavanje bez | | | | |
| bolesti (DFS)** | 34,2 | NR | 0,0024 | 35% |
| Vrijeme do novog | | | | |
| tretmana za CLL | | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+-------------+
Stopa odgovora i CR stope analizirane pomoću Chi‑squared testa.
*: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR; NR: nije
postignut n.a. nije primjenjivo
**: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR;
Rezultati drugih studija u kojima se primjenjivao rituksimab u
kombinaciji sa drugim režimima hemoterapije (uključujući CHOP, FCM, PC,
PCM, bendamustin i kladribin) za terapiju pacijenata sa prethodno
neliječenom i/ili relapsnom/refraktornom CLL takođe su pokazali visoke
ukupne stope odgovora i korist liječenja vezane za PFS stope, iako sa
nešto većom toksičnošću (naročito mijelotoksičnost). Ove studije
podržavaju upotrebu rituksimaba sa bilo kojom hemoterapijom.
Podaci kod približno 180 pacijenata koji su prethodno liječeni
rituksimabom su pokazali kliničku korist liječenja (uključujući CR) i
podržavaju ponovnu terapiju rituksimabom.
Pedijatrijska populacija
Multicentrična, otvorena, randomizovana studija hemoterapije LMB
(Lymphome Malin B) (kortikosteroidi, vinkristin, ciklofosfamid, visoke
doze metotreksata, citarabin, doksorubicin, etopozid i trostruka
intratekalna terapija [metotreksat/citarabin/kortikosteroid]) samostalno
ili u kombinaciji sa rituksimabom sprovedena je kod pedijatrijskih
pacijenata sa CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL prethodno neliječenim
uznapredovalim stadijumom. Uznapredovali stadijum bolesti se definiše
kao III stadijum sa povišenim nivoom LDH (LDH > dvostruko iznad gornje
granice normalnih vrijednosti prema kriterijumima ustanove kod odraslih
osoba) ili bilo koji IV stadijum bolesti ili BAL. Pacijenti su
randomizovani da primaju ili LMB hemoterapiju ili šest intravenskih
infuzija rituksimaba u dozi od 375 mg/m² površine tijela u kombinaciji
sa LMB hemoterapijom (dvije tokom svakog od dva uvodna ciklusa i jednu
tokom svakog od dva ciklusa konsolidacije) prema LMB šemi. Ukupno 328
randomizovanih pacijenata je uključeno u analize efikasnosti, od kojih
je jedan pacijent mlađi od 3 godine primio rituksimab u kombinaciji sa
hemoterapijom LMB.
Dvije terapijske grupe, LMB (LMB hemoterapija) i R-LMB (LMB hemoterapija
sa rituksimabom), su bile dobro izbalansirane u pogledu karakteristika
početnog nivoa. Pacijenti su imali prosječni uzrast od 7 i 8 godina u
LMB grupi i R-LMB grupi. Približno polovina pacijenata je bila u grupi B
(50,6% u LMB grupi i 49,4% u R-LMB grupi), 39,6% u grupi C1 iz obje
grupe i 9,8% i 11,0% u grupi C3 u LMB grupi i R-LMB grupi. Na osnovu
Murphy klasifikacije za određivanje stadijuma bolesti, većina pacijenata
je bila u BL III stadijumu (45,7% u LMB grupi i 43,3% u R-LMB grupi) ili
BAL koji je bio CNS negativan (21,3% u LMB grupi i 24,4% u R-LMB grupi).
Kod manje od polovine pacijenata (45,1% u obje grupe) je zahvaćena
kostna srž, a kod većine pacijenata (72,6% u LMB grupi i 73,2% u R-LMB
grupi) nije zahvaćen CNS. Primarna mjera ishoda je bila EFS, u kojoj su
događaji definisani kao pojava progresije bolesti, relapsa, drugog
maligniteta, smrti iz bilo kog uzroka ili izostanak odgovora, što je
dokazano otkrivanjem rezidualnih vijabilnih ćelija nakon drugog CYVE
ciklusa, šta god se od toga desi prije. Sekundarne mjere ishoda su bile
OS i potpuna remisija.
U prethodno specificiranoj privremenoj analizi sa medijanom vremena
praćenja koje je trajalo otprilike 1 godinu, primijećeno je klinički
značajno poboljšanje EFS kao primarne mjere ishoda, sa 1-godišnjim
procjenama stope od 94,2% (95% CI, 88,5% - 97,2%) u R-LMB grupi naspram
81,5% (95% CI, 73,0% - 87,8%) u LMB grupi uz prilagođeni Cox odnos
rizika 0,33 (95% CI, 0,14 – 0,79). Po preporuci IDMC (nezavisnog
komiteta za praćenje podataka) na osnovu ovog rezultata, randomizacija
je zaustavljena i pacijentima u LMB grupi je dozvoljeno da pređu u drugu
grupu na primanje rituksimaba.
Primarne analize efikasnosti su urađene kod 328 randomizovanih
pacijenata sa medijanom praćenja u trajanju od 3,1 godine. Rezultati su
opisani u tabeli 14.
Tabela 14 Pregled primarnih rezultata efikasnosti (ITT populacija)
+:----------------+:--------------------------+:--------------------------+
| Analiza | LMB | R-LMB |
| | | |
| | (N = 164) | (N=164) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| EFS | 28 događaja | 10 događaja |
| +---------------------------+---------------------------+
| | Jednostrani log-rank test p-vrijednosti od 0,0006 |
| +-------------------------------------------------------+
| | Prilagođeni Cox HR: 0,32 (90% CI: 0,17, 0,58) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| 3-godišnje EFS | 82,3% | 93,9% |
| stope | | |
| | (95% CI: 75,7%, 87,5%) | (95% CI: 89,1%, 96,7%) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| OS | 20 smrtnih slučajeva | 8 smrtnih slučajeva |
| +---------------------------+---------------------------+
| | Jednostrani log-rank test p-vrijednosti od 0,0061 |
| +-------------------------------------------------------+
| | Prilagođeni Cox model HR: 0,36 (95% CI: 0,16; 0,81) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| 3-godišnje OS | 87,3% | 95,1% |
| stope | | |
| | (95% CI: 81,2%, 91,6%) | (95% CI: 90,5%, 97,5%) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
| CR stopa | 93,6% (95% CI: 88,2%; | 94,0% (95% CI: 88,8%, |
| | 97,0%) | 97,2%) |
+-----------------+---------------------------+---------------------------+
Skraćenice: EFS: preživljavanje bez događaja (engl. event free
survival); OS: ukupno preživljavanje (engl.overall survival); CR:
potpuna remisija (engl. complete remission)
Primarna analiza efikasnosti je pokazala EFS korist od dodavanja
rituksimaba LMB hemoterapiji u odnosu na samu LMB hemoterapiju, sa EFS
HR 0,32 (90% CI 0,17 - 0,58) iz Cox regresione analize prilagođene
nacionalnoj grupi, histologiji i terapeutskoj grupi. Iako nijesu
primijećene velike razlike u broju pacijenata koji su postigli potpunu
remisiju između dvije terapijske grupe, korist od dodavanja rituksimaba
LMB hemoterapiji takođe je prikazana u sekundarnoj mjeri ishoda- OS, sa
OS HR od 0,36 (95% CI, 0,16 – 0,81).
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata
studija sa rituksimabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
folikularnim limfomom i CLL, kao i u pedijatrijskoj populaciji od
rođenja do < 6 mjeseci kod CD20 pozitivnih difuznih limfoma velikih
B-ćelija. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi.
Kliničko iskustvo u reumatoidnom artritisu
Efikasnost i bezbjednost rituksimaba u ublažavanju simptoma i znakova
reumatoidnog artritisa kod pacijenata sa neadekvatnom reakcijom na
TNF‑inhibitore je prikazana u pivotalnom randomizovanom, kontrolisanom,
dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju (1. ispitivanje).
1. ispitivanje je uključivalo procjenu 517 pacijenata koji su imali
neadekvatan odgovor ili netoleranciju na jednu ili više terapija
inhibitorima TNF. Uključeni pacijenti su imali aktivni reumatoidni
artritis, dijagnostikovan prema kriterijumima Američkog društva a za
reumatologiju (engl, American College of Rheumatology, ACR). Rituksimab
je primjenjivan kao dvije intravenske infuzije razdvojene u intervalu od
15 dana. Pacijenti su primili 2 x 1000 mg intravenske infuzije
rituksimaba ili placeba u kombinaciji sa MTX. Svi pacijenti su
istovremeno primali 60 mg oralnog prednizona 2‑7 dana i 30 mg 8‑14 dana
nakon prve infuzije. Primarna mjera ishoda je bio procenat pacijenata
koji su postigli odgovor ACR20 do 24. nedjelje. Pacijenti su praćeni
nakon 24. nedjelje radi utvrđivanja dugoročnih mjera ishoda, uključujući
radiografsku procjenu u 56. nedjelji i 104. nedjelji. Tokom ovog
perioda, 81% pacijenata iz prvobitne grupe koja je primala placebo,
primilo je rituksimab između 24. i 56. nedjelje, prema protokolu
otvorene produžene studije.
Ispitivanja rituksimaba kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenata
bez prethodnog liječenja metotreksatom i pacijenata sa neadekvatnom
reakcijom na metotreksat, ali koji još nijesu liječeni inhibitorima
TNF‑alfa) su postigla svoje primarne mjere ishoda. Za ove pacijente nije
indikovan rituksimab jer podaci o bezbjednosti dugotrajne terapije
rituksimabom nijesu bili dovoljni, posebno u pogledu rizika od razvoja
maligniteta i PML.
Ishodi aktivnosti bolesti
Rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom je značajno povećao procenat
pacijenata koji su postigli poboljšanje ACR rezultata od najmanje 20% u
poređenju sa pacijentima koji su primali samo terapiju metotreksatom
(tabela 15). U svim razvojnim studijama, korist od terapije je bila
slična kod svih pacijenata bez obzira na starost, pol, površinu tijela,
rasu, broj prethodnih terapija ili status bolesti.
Značajno kliničko i statističko poboljšanje je takođe zabilježeno na
svim pojedinačnim komponentama ACR odgovora (broj bolnih i otečenih
zglobova, opšta procjena pacijenata i ljekara, rezultati indeksa
invaliditeta (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ), procjena bola
i C‑reaktivnog proteina (mg/dL).
Tabela 15 Ishodi kliničkog odgovora u trenutku primarne mjere ishoda
u 1. ispitivanju (ITT populacija)
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | Ishod† | Placebo+MTX | Rituksimab+MTX |
| | | | |
| | | | (2 x 1000 mg) |
+:==============+:==================+:===============+:=================+
| Ispitivanje | | N=201 | N=298 |
| 1 | | | |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | ACR20 | 36 (18%) | 153 |
| | | | (51%)^(***) |
| +-------------------+----------------+------------------+
| | ACR50 | 11 (5%) | 80 (27%)^(***) |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | ACR70 | 3 (1%) | 37 (12%)^(***) |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | EULAR odgovor | 44 (22%) | 193 |
| | (dobar/umjeren) | | (65%)^(***) |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
| | Srednja | -0,34 | -1,83^(***) |
| | vrijednost | | |
| | promjene | | |
| | rezultata | | |
| | aktivnosti | | |
| | bolesti (DAS) | | |
+---------------+-------------------+----------------+------------------+
† Ishod nakon 24 nedjelje
Značajna razlika u odnosu na placebo+MTX u trenutku primarne mjere
ishoda: ***p ≤ 0,0001
Pacijenti koji su primali terapiju rituksimabom u kombinaciji sa
metotreksatom su imali značajno veće smanjenje aktivnosti bolesti (engl.
Disease Activity Score, DAS28) nego pacijenti koji su primali samo
terapiju metotreksatom (tabela 15). Slično tome, dobar do umjeren EULAR
(engl. European League Against Rheumatism) je postignut kod značajno
više pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom i pacijenata koji
su primali terapiju rituksimabom i metotreksatom u poređenju sa
pacijentima koji su primali samo terapiju metotreksatom (tabela 15).
Radiografski odgovor
Radiografski je procijenjeno strukturno oštećenje zgloba i izraženo je
kao promjena modifikovanog ukupnog rezultata na Sharpovoj skali (engl.
Modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim komponentam, rezultata
erozije i rezultata suženja zglobnog prostora.
U 1. ispitivanju, koje je sprovedeno na pacijentima sa neadekvatnom
reakcijom ili netolerancijom na jednu ili više terapija TNF
inhibitorima, koji su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom,
nakon 56 nedjelje, rezultati su pokazali značajno manju radiografsku
progresiju bolesti u odnosu na pacijente koji su prvobitno primali samo
metotreksat.. Od pacijenata koji su prvobitno primali samo metotreksat,
81% njih je primilo rituksimab ili kao „spasonosnu“ terapiju između
16.‑24. nedjelje ili u produženom ispitivanju, prije 56. nedjelje. Veći
procenat pacijenata koji su od početka liječeni rituksimabom/MTX takođe
nije imalo erozivnu progresiju tokom 56 nedjelja (tabela 16).
Tabela 16 Radiografski rezultati nakon 1. godine (prilagođena ITT
populacija)
+:-------------------------------------+:--------------+:-----------------+
| | Placebo+MTX | Rituksimab+MTX |
| | | |
| | | 2 x 1000 mg |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Ispitivanje 1 | (n=184) | (n=273) |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Srednja vrijednost promjene u | | |
| odnosu na početne vrijednosti: | | |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Prilagođen ukupan rezultat na | 2,30 | 1,01^(*) |
| Sharpovoj skali | | |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Stepan erozije | 1,32 | 0,60^(*) |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Stepen sužavanja zglobnog prostora | 0,98 | 0,41^(**) |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Procenat pacijenata bez | 46% | 53%, NS |
| radiografskih promjena | | |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
| Procenat pacijenata bez erozivnih | 52% | 60%, NS |
| promjena | | |
+--------------------------------------+---------------+------------------+
150 pacijenata prvobitno randomizovanih na placebo+MTX u 1.
ispitivanju je primilo najmanje jedan ciklus RTX+MTX do kraja prve
godine ispitivanja
* p < 0,05, ** p < 0,001. Skraćenica: NS, nije značajno
Primijećeno je i dugoročno usporavanje napredovanja oštećenja zglobova.
U 1. ispitivanju, radiografska analiza nakon 2 godine je pokazala
značajno smanjenu progresiju strukturnog oštećenja zglobova kod
pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom u
poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, kao i
značajno veći procenat pacijenata bez progresije oštećenja zgloba tokom
perioda od 2 godine.
Ishodi fizičke funkcije i kvaliteta života
Uočeno je značajno smanjenje indeksa invaliditeta (engl. Health
Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ‑DI) i umora (engl.
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT
Fatigue) kod pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom u
poređenju sa pacijentima koji su primali samo terapiju metotreksatom.
Udio pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom koji pokazuju
minimalnu klinički važnu razliku (engl. Minimal Clinically Important
Difference, MCID) u HAQ‑DI (definisanu kao smanjenje pojedinačnog
ukupnog rezultata od > 0,22) bio je veći nego udio takvih pacijenata
koji su primali samo terapiju metotreksatom (tabela 17).
Značajno poboljšanje kvaliteta života povezano sa zdravljem je takođe
prikazano uz značajno poboljšanje rezultata fizičkog zdravlja (engl.
Physical Health Score, PHS) i rezultata mentalnog zdravlja (engl. Mental
Health Score, MHS) je dobijeno upitnikom SF‑36. Nadalje, značajno veći
procenat pacijenata je postigao MCID za ove rezultate (tabela 17).
Tabela 17 Ishodi fizičke funkcije i kvaliteta života u 24. nedjelji u 1.
ispitivanju
+:-----------------------------------+:--------------+:----------------+
| Ishod† | Placebo+MTX | Rituksimab+MTX |
| | | |
| | | (2 x 1000 mg) |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| | n=201 | n=298 |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| Srednje vrijednost promjena u | 0,1 | -0,4^(***) |
| HAQ‑DI | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| % pacijenata sa HAQ‑DI MCID | 20% | 51% |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| Srednja vrijednost promjene u | -0,5 | -9,1^(***) |
| FACIT‑T | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| | n=197 | n=294 |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| Srednja vrijednost promjene u | 0,9 | 5,8^(***) |
| SF‑36 PHS | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| % pacijenata sa SF‑36 PHS MCID | 13% | 48%^(***) |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| Srednja vrijednost promjena u | 1,3 | 4,7^(**) |
| SF‑36 MHS | | |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
| % pacijenata sa SF‑36 MHS MCID | 20% | 38%^(*) |
+------------------------------------+---------------+-----------------+
† Ishod nakon 24 nedjelje
Značajna razlika u odnosu na placebo u primarnoj vremenskoj tački: * p
< 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001
MCID HAQ‑DI ≥ 0,22, MCID SF‑36 PHS > 5,42, MCID SF‑36 MHS > 6,33
Efikasnost kod seropozitivnih pacijenata sa autoantitijelima (RF i/ili
anti‑CCP)
Pacijenti koji su seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili
antitijela na ciklični citrulinirani peptid (anti‑CCP) koji su primali
terapiju rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom su pokazali bolje
odgovore u poređenju sa pacijentima koji su bili negativni na oba
antitijela.
Ishodi efikasnosti kod pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom
analizirani su na osnovu statusa autoantitijela prije početka liječenja.
Pacijenti koji su na početku liječenja bili seropozitivni na RF i/ili
anti‑CCP su u 24. nedjelji imali značajno povećanu vjerovatnoću
postizanja ACR20 i 50 odgovora u poređenju sa seronegativnim pacijentima
(p=0,0312 i p=0,0096) (tabela 18). Ovi nalazi su ponovljeni u 48.
nedjelji, kada je seropozitivnost na autoantitijela takođe značajno
povećala vjerovatnoću postizanja ACR70. Seropozitivni pacijenti su u 48.
nedjelji imali 2‑3 puta veće šanse da postignu ACR odgovor u poređenju
sa seronegativnim pacijentima. Seropozitivni pacijenti su takođe imali
značajno veće smanjenje DAS28‑ESR (engl. Eritrocite Sedimentation Rate)
u poređenju sa seronegativnim pacijentima (slika 1).
Tabela 18 Sažetak efikasnosti prema početnom statusu autoantitijela
+---------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Nedjelja 24 | Nedjelja 48 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Seropozitivan | Seronegativan | Seropozitivan | Seronegativan |
| | (n=514) | (n=106) | (n=506) | (n=101) |
+:====================+:================+:================+:================+:================+
| ACR20 (%) | 62,3* | 50,9 | 71,1* | 51,5 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR50 (%) | 32,7* | 19,8 | 44,9** | 22,8 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR70 (%) | 12,1 | 5,7 | 20,9* | 6,9 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EULAR odgovor (%) | 74,8* | 62,9 | 84,3* | 72,3 |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| SrednjA | -1,97** | -1,50 | -2,48*** | -1,72 |
| vrijednost | | | | |
| promjene | | | | |
| DAS28‑ESR | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Nivoi značajnosti su definisani kao * p < 0,05, **p < 0,001,
***p < 0,0001.
Slika 1: Promjena DAS28‑ESR u odnosu na početni nivo vrijednosti, prema
početnom statusu autoantitijela
Promjena srednje vrijednosti DAS28-ESR
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
-1,6
-1,8
-2,0
-2,2
-2,4
-2,6
-2,8
-3,0
Nedjelja 4
Nedjelja 8
Nedjelja 16
Nedjelja 24
Nedjelja 32
Nedjelja 40
Nedjelja 48
Anti-CCP i/ili RF seropozitivni (N=562)
Anti-CCP i RF seronegativni (N=116)
Dugoročna efikasnost sa više ciklusa terapije
Terapija rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom tokom više ciklusa
je rezultirala trajnim poboljšanjima kliničkih znakova i simptoma RA, na
šta ukazuju ACR, DAS28‑ESR i EULAR odgovori, što je bilo očigledno u
svim ispitivanim populacijama pacijenata (slika 2). Uočeno je trajno
poboljšanje fizičke funkcije na šta ukazuje HAQ‑DI rezultat i procenat
pacijenata koji su postigli MCID za HAQ‑DI.
Slika 2: ACR odgovori za 4 ciklusa terapije (24 nedjelje nakon svakog
ciklusa (intraindividualno, tokom posjete)) kod pacijenata sa
neadekvatnim odgovorom na TNF‑inhibitore (n=146)
% pacijenata
ACR20
ACR50
ACR70
1. ciklus
2. ciklus
3. ciklus
4. ciklus
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Klinički laboratorijski nalazi
Ukupno 392/3095 (12,7%) pacijenata sa reumatoidnim artritisom je bilo
pozitivno na antitijela na lijek (ADA) u kliničkim studijama, nakon
terapije rituksimabom. Pojava ADA nije bila povezana sa kliničkim
pogoršanjem ili povećanim rizikom od reakcija na naredne infuzije kod
većine pacijenata. Prisustvo ADA može biti povezano sa pojačanim
reakcijama na infuziju ili alergijskim reakcijama nakon druge infuzije u
narednim ciklusima liječenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu dostavljamja rezultata
studija sa rituksimabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
autoimunim artritisom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
upotrebi.
Kliničko iskustvo sa granulomatozom sa poliangiitisom (GPA) i
mikroskopskim poliangiitisom (MPA)
Indukcija remisije kod odraslih
U GPA/MPA studiji 1, ukupno 197 pacijenata od 15 godina ili više sa
teškim aktivnim GPA (75%) i MPA (24%) je uključeno i liječeno u aktivnom
komparatorskom, randomizovanom, dvostruko slijepom, multicentričnom,
ispitivanju neinferiornosti.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 za primanje oralnog
ciklofosfamida svakodnevno (2 mg/kg/dan) tokom 3‑6 mjeseci ili
rituksimab (375 mg/m²) jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Svi pacijenti
u grupi koja je primala ciklofosfamid su primali terapiju održavanja
azatioprinom tokom praćenja. Pacijenti u obje grupe su primali pulsnu
intravensku (IV) terapiju metilprednizolonom u dozi od 1000 mg (ili
druge glukokortikoide u ekvivalentnoj dozi) dnevno tokom 1. do 3. dana,
a zatim oralni prednizon (1 mg/kg/dan, ne više od 80 mg/dan). Postupno
smanjenje doze prednizona je trebalo da bude završeno 6 mjeseci od
početka primjene ispitivane terapije.
Primarna mjera ishoda bila je postizanje potpune remisije nakon
6 mjeseci definisano kao BVAS/WG indeks 0 (Birmingham Vasculitis
Activity Score za Wegener granulomatozu) i bez terapije
glukokortikoidima. Unaprijed određena margina neinferiornosti za razliku
između terapija bila je 20%. Ispitivanje je pokazalo neinferiornost
rituksimaba u odnosu na ciklofosfamid za potpunu remisiju nakon 6
mjeseci (tabela 19).
Efikasnost je primijećena i za pacijente sa novodijagnostikovanom
bolešću i za pacijente sa relapsnom bolešću (tabela 20).
Tabela 19 Procenat odraslih pacijenata koji su za 6 mjeseci postigli
potpunu remisiju (populacija sa namjerom da se liječi*)
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| | Rituksimab | Ciklofosfamid | Razlika terapije |
| | | | |
| | (n = 99) | (n = 98) | (Rituksimab‑ |
| | | | ciklofosfamid) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa | 63,6% | 53,1% | 10,6% |
| | | | |
| | | | 95,1%^(b) CI |
| | | | |
| | | | (−3,2%, 24,3%) |
| | | | ^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - CI = interval pouzdanosti. |
| |
| - * Pretpostavka najgoreg slučaja |
| |
| ^(a) Neinferiornost je demonstrirana zbog toga što je donja granica (− 3,2%) |
| bila viša od unaprijed određene granice neinferiornosti (− 20%). |
| |
| ^(b) Nivo pouzdanosti od 95,1% odražava dodatnih alfa od 0,001 koji uzima u |
| obzirz privremenu analizu efikasnosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 20 Potpuna remisija za 6 mjeseci prema statusu bolesti
+:--------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| | Rituksimab | Ciklofosfamid | Razlika (CI 95%) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi pacijenti | n=99 | n=98 | |
| | | | |
| Novodijagnostikovanrelaps | n=48 | n=48 | |
| | | | |
| | n=51 | n=50 | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potpuna remisija |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi pacijenti | 63,6% | 53,1% | 10,6% (‑3,2, 24,3) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Novodijagnostikovan | 60,4% | 64,6% | − 4,2% (− 23,6, |
| | | | 15,3) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Relaps | 66,7% | 42,0% | 24,7% (5,8, 43,6) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Pretpostavka najgoreg slučaja se primjenjuje na pacijente za koje
nedostaju podaci
Potpuna remisija 12. i 18. mjeseca
U grupi koja je primala rituksimab, 48% pacijenata je postiglo potpunu
remisiju nakon 12. mjeseca, a 39% pacijenata je postiglo potpunu
remisiju nakon 18. mjeseca. Kod pacijenata koji su primali terapiju
ciklofosfamidom (nakon čega azatioprin za održavanje potpune remisije),
39% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 12. mjeseca, a 33%
pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 18. mjeseca. 8 relapsa je
uočeno u grupi koja je primala rituksimab u poređenju sa četiri u grupi
koja je primala ciklofosfamid od 12. do 18. mjeseca.
Laboratorijski nalazi
Ukupno 23/99 (23%) pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom iz
ispitivanja indukcije remisije je bilo pozitivno na ADA do 18. mjeseca.
Nijedan od 99 pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom nije bio
pozitivan na ADA tokom skrininga. Prisustvo ADA nije pokazivalo
očigledan trend ili negativan uticaj na bezbjednost ili efikasnost u
ispitivanju primjene lijeka za indukciju remisije.
Terapija održavanja kod odraslih
Randomizovano je ukupno 117 pacijenata (88 sa GPA, 24 sa MPA i 5 sa
bubrežno ograničenim vaskulitisom povezanim sa ANCA) u remisiji bolesti
za primanje azatioprina (59 pacijenata) ili rituksimaba (58 pacijenata)
u prospektivnoj, multicentričnoj, kontrolisanoj, otvorenoj studiji.
Uključeni pacijenti su imali od 21 do 75 godina i imali su
novodijagnostikovanu ili relapsnu bolest u potpunoj remisiji nakon
kombinovanog liječenja glukokortikoidima i pulsnim ciklofosfamidom.
Većina pacijenata je bila pozitivna na ANCA prilikom postavljanja
dijagnoze ili tokom bolesti; imali su histološki potvrđen
nekrotizirajući vaskulitis malih sudova sa kliničkim fenotipom GPA ili
MPA, ili bubrežno ograničen vaskulitis povezan sa ANCA; ili oboje.
Terapija indukcije remisije je uključivala IV prednizon, primijenjen po
odluci istraživača, pri čemu je kod nekih pacijenata prethodila puslna
terapija metilprednizolonom i pulsna terapija ciklofosfamidom dok se
remisija nije postigla nakon 4 do 6 mjeseci. Nakon postizanja remisije,
i u roku od najviše 1 mjesec nakon posljednje pulsne doze
ciklofosfamida, pacijenti su nasumično raspoređeni da primaju rituksimab
(dvije infuzije od 500 mg i.v. razdvojene sa dvije nedjelje (1. i 15.
dana), a zatim 500 mg i.v. svakih 6. mjeseci tokom 18 mjeseci) ili
azatioprin (primijenjen oralno u dozi od 2 mg/kg/dan tokom 12 mjeseci,
zatim 1,5 mg/kg/dan tokom 6 mjeseci i na kraju 1 mg/kg/dan tokom 4
mjeseca (prekid terapije nakon ova 22 mjeseca)). Terapija prednizonom je
smanjena, a zatim je održavana na niskoj dozi (približno 5 mg dnevno)
najmanje 18 mjeseci nakon randomizacije. Na istraživaču je ostavljena
odgovornost da odluči o smanjenju doze prednizona i prekidu terapije
prednizonom nakon 18. mjeseca.
Svi pacijenti su praćeni do 28. mjeseca (10 ili 6 mjeseci, nakon
posljednje infuzije rituksimaba ili doze azatioprina). Profilaksa
pneumonije Pneumocystis jirovecii je bila potrebna za sve pacijente sa
brojem CD4+ T-limfocita manjim od 250 po kubnom milimetru.
Primarna mjera ishoda je bila stopa velikog relapsa u 28. mjesecu.
Rezultati
U 28. mjesecu, veliki relaps (definisan ponovnim pojavom kliničkih i/ili
laboratorijskih znakova aktivnosti vaskulitisa ([BVAS] > 0) koji bi
mogao da dovede do otkazivanja ili oštećenja organa ili bi mogao da bude
opasan po život) dogodio se kod 3 pacijenta (5%) u grupi koja je primala
rituksimab i 17 pacijenata (29%) u grupi koja je primala azatioprin
(p=0,0007). Manji relapsi (koji nijesu opasni po život i nijesu
uključivali veliko oštećenje organa) su se pojavili kod sedam pacijenata
u grupi koja je primala rituksimab (12%) i osam pacijenata u grupi koja
je primala azatioprin (14%).
Krive kumulativne stope incidence su pokazale da je vrijeme do prvog
većeg relapsa bilo duže kod pacijenata koji su primali rituksimabo
počevši od 2. mjeseca i održavalo se do 28. mjeseca (slika 3).
Slika 3: Kumulativna incidenca tokom vremena prvog većeg relapsa
Procenat
pacijenata sa prvim velikim relapsom
100
80
60
40
20
0
Azatioprin
Rituksimab
Cenzurisano
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Vrijeme preživljavanja (u mjesecima)
+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+
| Broj ispitanika sa velikim relapsom |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Azatioprin | 0 | 0 | 3 | 3 | 5 | 5 | 8 | 8 | 9 | 9 | 9 | 10 | 13 | 15 | 17 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Rituksimab | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3 | 3 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Azatioprin | 59 | 56 | 52 | 50 | 47 | 47 | 44 | 44 | 42 | 41 | 40 | 39 | 36 | 34 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Rituksimab | 58 | 56 | 56 | 56 | 55 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 52 | 50 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Napomena: Pacijenti su cenzurisani u 28. mjesecu ako nijesu imali
nijedan događaj
Laboratorijski nalazi
Ukupno 6/34 (18%) pacijenata liječenih rituksimabom iz kliničkog
ispitivanja terapije održavanja razvilo je antitijela na lijek (ADA).
Prisustvo ADA nije pokazivalo očigledan trend ili negativan uticaj na
bezbjednost ili efikasnost u kliničkom ispitivanju terapije održavanja.
Pedijatrijska populacija
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)
Studija WA25615 (PePRS) je bila multicentrična, otvorena, jednostruka,
nekontrolisana studija na 25 pedijatrijskih pacijenata (≥ 2 do < 18
godina) sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Prosječni uzrast pacijenata u
studiji bio je: 14 godina (opseg: 6-17 godina) i većina pacijenata
(20/25 [80%]) su bile žene. Ukupno 19 pacijenata (76%) je imalo GPA, a 6
pacijenata (24%) je imalo MPA na početku studije. Osamnaest pacijenata
(72%) je imalo novodijagnostikovanu bolest prilikom ulaska u studiju (13
pacijenata sa GPA i 5 pacijenata sa MPA), a 7 pacijenata je imalo
relapsnu bolest (6 pacijenata sa GPA i 1 pacijent sa MPA).
Studija se sastojala od početne 6-mjesečne faze indukcije remisije, sa
minimalnim praćenjem od 18 mjeseci, do maksimalno 54 mjeseca
(4,5 godine) ukupno. Pacijenti su prije prve infuzije rituksimaba i.v.
trebali da prime najmanje 3 doze i.v. metilprednizolona (30 mg/kg/dan,
ne više od 1 g/dan). Mogu se dati dodatne dnevne doze (najviše tri) i.v.
metilprednizolona ako je to klinički indikovano. Režim indukcije
remisije se sastojao od četiri nedjeljne intravenske infuzije
rituksimaba u dozi od 375 mg/m² površine tijela, na dane studije 1, 8,
15 i 22 u kombinaciji sa oralnim prednizolonom ili prednizonom u dozi od
1 mg/kg/dan (maks. 60 mg/dan) smanjen na minimalno 0,2 mg/kg/dan
(maksimalno 10 mg/dan) do 6. mjeseca. Nakon faze indukcije remisije,
pacijenti su prema odluci istraživača mogli da prime sljedeće infuzije
rituksimaba u 6. mjesecu ili kasnije kako bi održali PVAS remisiju i
kontrolu aktivnost bolesti (uključujući progresiju bolesti ili
pogoršanje) ili kako bi postigli prvu remisiju.
Svih 25 pacijenata je završilo sve četiri nedjeljne intravenske infuzije
za 6-mjesečnu fazu indukcije remisije. Ukupno 24 od 25 pacijenata je
završilo najmanje 18 mjeseci praćenja.
Ciljevi ove studije su bili da se procijeni bezbjednost,
farmakokinetički parametri i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih
pacijenata sa GPA i MPA (≥ 2 do < 18 godina). Ciljevi u vezi sa
efikasnošću su bili eksploratorni i uglavnom su procijenjeni pomoću
indeksa aktivnosti pedijatrijskog vaskulitisa (engl. Pediatric
Vasculitis Activity Score, PVAS) (tabela 21).
Kumulativna doza glukokortikoida (i.v. i oralno) do 6. mjeseca
Dvadeset četiri od 25 pacijenata (96%) u WA25615 studiji je postiglo
smanjenje oralnih glukokortikoida na 0,2 mg/kg/dan (ili ≤ 10 mg/dan, šta
god je bilo niže) tokom ili do 6. mjeseca u sklopu protokolom
definisanog smanjenja doza oralnih steroida.
Opaženo je smanjenje medijana ukupne doze oralnih glukokortikoida od 1.
nedjelje (medijana = doza ekvivalentna 45 mg prednizona [interkvartilni
raspon IQR: 35 – 60]) do 6. mjeseca (medijana = 7,5 mg [interkvartilni
raspon IQR: 4-10]), koji je kasnije održan do 12. mjeseca (medijana =
5 mg [interkvartilni raspon IQR: 2-10]) i 18. mjeseca (medijana =5 mg
[interkvartilnirasopon IQR: 1-5]).
Liječenje tokom perioda praćenja
Tokom ukupnog perioda istraživanja, pacijenti su primili između 4 i 28
infuzija rituksimaba (do 4,5 godina [53,8 mjeseci]). Pacijenti su
primali do četiri doze rituksimaba 375 mg/m², otprilike svakih 6
mjeseci, prema odluci istraživača. Do fiksnog datuma završetka praćenja
za sve pacijente (engl. common close out) ukupno 17 od 25 pacijenata
(68%) je primilo dodatnu terapiju rituksimabom tokom ili nakon 6.
mjeseca, 14 od ovih 17 pacijenata je dobilo dodatnu terapiju
rituksimabom između 6. i 18. mjeseca.
Tabela 21 WA25615 (PePRS) studija - PVAS remisija u 1., 2., 4., 6., 12.
i 18. mjesecu
+:-------------------------+:------------------------------------+:-------------------------+
| Posjeta u sklopu studije | Broj pacijenata koji su reagovali u | 95% CI^(α) |
| | PVAS remisiji* (stopa odgovora [%]) | |
| | | |
| | n=25 | |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 1 | 0 | 0,0%, 13,7% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 2 | 1 (4,0%) | 0,1%, 20,4% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 4 | 5 (20,0%) | 6,8%, 40,7% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 6 | 13 (52,0%) | 31,3%, 72,2% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 12 | 18 (72,0%) | 50,6%, 87,9% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| Mjesec 18 | 18 (72,0%) | 50,6%, 87,9% |
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------+
| *PVAS od 0 i postignuto smanjenje doze glukokortikoida na 0,2 mg/kg/dan (ili 10 mg/dan, |
| šta god je niže) u vremenskoj tački procjene. |
| |
| ^(α)rezultati efikasnosti služe u istraživačke svrhe i za ove mjere ishoda nije obavljeno |
| formalno statističko testiranje |
| |
| Rituksimab, terapija (375 mg/m² x 4 infuzije) do 6. mjeseca je bila identična za sve |
| pacijente. Naknadna terapija nakon 6. mjeseca je izvršena prema odluci istraživača. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Laboratorijski nalazi
Ukupno 4/25 pacijenata (16%) je razvilo ADA tokom cjelokupnog perioda
studije. Ograničeni podaci pokazuju da nije primijećen trend povezan sa
neželjenim reakcijama prijavljenih kod pacijenata pozitivnih na ADA.
Prisustvo ADA nije imalo očigledan trend ili negativan uticaj na
bezbjednost ili efikasnost u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima GPA
i MPA.
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu dostavljanja rezultata
studija sa rituksimabom u pedijatrijskoj populaciji uzrasta < 2 godine
sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj upotrebi.
Kliničko iskustvo kod običnog pemfigusa
1. studija kod PV-a (ML22196 studija)
Efikasnost i bezbjednost rituksimaba u kombinaciji sa kratkotrajnom
terapijom niskim dozama glukokortikoida (prednizona) je procijenjena kod
pacijenata kojima je novodijagnostikovan umjereni do teški pemfigus (74
pacijenta su imala pemphigus vulgaris [PV] i 16 su imali pemphigus
foliaceus [PF]) u ovom randomizovanom, otvorenom, kontrolisanom,
multicentričnom ispitivanju. Pacijenti su imali između 19 i 79 godina i
nijesu prethodno primali terapije za pemfigus. Kod populacije sa PV, 5
(13%) pacijenata u grupi koja je primala rituksimab i 3 (8%) pacijenta u
grupi koja je primala standardnu dozu prednizona je imalo umjerenu
bolest, a 33 (87%) pacijenta u grupi koja je primala rituksimab i 33
(92%) pacijenta u grupi koja je primala prednizon u standardnoj dozi su
imali tešku bolest prema težini bolesti definisanoj Harmanovim
kriterijumima.
Pacijenti su stratifikovani prema težini bolesti na početku ispitivanja
(umjerena ili teška) i randomizovanisu 1:1 za primanje rituksimaba i
prednizona niske doze ili prednizona standardne doze. Pacijenti koji su
randomizovani u grupu koja prima rituksimab su primili inicijalnu
intravensku infuziju od 1000 mg rituksimaba 1. dana studije u
kombinaciji sa 0,5 mg/kg/dan oralnog prednizona koji se smanjivao tokom
3 mjeseca ako su imali umjerenu bolest ili 1 mg/kg/dan peroralnog
prednizona koji se smanjivao tokom 6 mjeseci ako su imali tešku bolest.
Drugu intravensku infuziju rituksimaba u dozi od 1000 mg primili su 15.
dana studije. Infuzije rituksimaba u dozi od 500 mg za terapiju
održavanja su davane 12. i 18. mjeseca. Pacijenti koji su randomizovani
u grupu koja prima standardnu dozu prednizona su primali oralni
prednizon u početnoj dozi od 1 mg/kg/dan koja se smanjivala tokom
12 mjeseci ako su imali umjerenu bolest ili 1,5 mg/kg/dan koja se
smanjivala tokom 18 mjeseci ako su imali tešku bolest. Pacijenti u grupi
koja je primala rituksimab koji su imali relaps su mogli da dobiju
dodatnu infuziju rituksimaba od 1000 mg u kombinaciji sa ponovo uvedenom
ili povećanom dozom prednizona. Infuzije za terapije održavanja i
liječenje relapsa su davane 16 nedjelja nakon prethodne infuzije.
Primarni cilj studije je bila potpuna remisija (potpuna epitelizacija i
odsustvo novih i/ili ustanovljenih lezija) u 24. mjesecu bez upotrebe
terapije prednizonom tokom dva mjeseca ili više (potpuna remisija bez
terapije kortikosteroidima tokom ≥ 2 mjeseca).
Rezultati 1. studije kod PV-a
U 24. mjesecu ispitivanja kombinacije rituksimaba i niske doze
prednizona pokazala je statistički značajne rezultate u odnosu na
standardne doze prednizona u postizanju potpune remisije bez terapije
kortikosteroidima tokom ≥ 2 mjeseca kod pacijenata sa PV-om (vidjeti
tabelu 22).
Tabela 22 Procenat pacijenata sa PV-om koji su u 24. mjesecu postigli
potpunu remisiju bez terapije kortikosteroidima tokom dva mjeseca ili
više (populacija sa namjerom za liječenje-PV)
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Rituksimab + | Prednizon | p-vrijednost^(a) | 95% CI^(b) |
| | Prednizon | | | |
| | | N=36 | | |
| | N=38 | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj ispitanika s | 34 (89,5%) | 10 (27,8%) | < 0,0001 | 61,7% (38,4, |
| odgovorom (stopa | | | | 76,5) |
| odgovora [%]) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a)p-vrijednost je iz Fišerovog testa tačne vjerovatnoće sa korekcijom srednje p-vrijednosti |
| |
| ^(b)95% interval pouzdanosti je korigovani Newcombe interval |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Broj pacijenata koji su primali rituksimab uz nisku dozu prednizona koji
nijesu bili na terapiji prednizonom ili su bili na minimalnoj dozi (doza
prednizona od 10 mg ili manje dnevno) u poređenju sa pacijentima koji su
primali standardnu dozu prednizona tokom perioda liječenja od 24 mjeseca
pokazuje efekat rituksimaba koji štedi steroide (slika 4).
Slika 4: Broj pacijenata koji nijesu bili na terapiji ili su bili na
minimalnoj dozi kortikosteroida (≤ 10 mg/dan) tokom vremena
Broj pacijenata
Grupa za liječenje
Rituksimab + prednizon (N = 38)
Prednizon (N = 36)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Posjeta
Post-hoc retrospektivna laboratorijska evaluacija
Ukupno 19/34 (56%) pacijenata sa PV-om, koji su liječeni rituksimabom,
su bili pozitivni na ADA antitijela nakon 18 mjeseci. Klinička
značajnost formiranja ADA kod pacijenata sa PV liječenih rituksimabom je
nejasna.
2. studija kod PV-a (studija WA29330)
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, dvostruko maskiranoj
multicentričnoj studiji sa, aktivnim komparatorom, efikasnost i
bezbjednost rituksimaba u poređenju sa mikofenolat mofetilom (MMF) su
procijenjeni kod pacijenata sa umjerenim do teškim PV-om koji su primali
60‑120 mg/dan prednizona oralno ili ekvivalentno (1,0-1,5 mg/kg/dan) pri
ulasku u studiju i kojima se doza smanjivala da bi se dostigla doza od
60 ili 80 mg/dan do 1. dana. Pacijenti su imali potvrđenu dijagnozu PV-a
u prethodna 24 mjeseca i dokaze o umjerenoj do teškoj bolesti
(definisano kao ukupan rezultat za aktivnost bolesti prema indeksu
zahvaćenosti pemfigusom (engl. Pemphigus Disease Area Index, PDAI, skor
aktivnosti od ≥ 15).
Sto trideset pet pacijenata je randomizovano za tretman sa rituksimabom
od 1000 mg koji je primijenjen 1., 15., 24. i 26. nedjelje ili 2 g MMF
oralno dnevno tokom 52 nedjelje u kombinaciji sa 60 ili 80 mg prednizona
oralno sa ciljem smanjivanja na 0 mg/dan prednizona do 24. nedjelje.
Primarni cilj efikasnosti ove studije bio je da se procjeni u 52.
nedjelji efikasnost rituksimaba u poređenju sa MMF u postizanju trajne
potpune remisije definisane kao postizanje zarastanja lezija bez novih
aktivnih lezija (tj. PDAI skor aktivnosti bolesti od 0) dok je na
0 mg/dan prednizona ili ekvivalenta, i održavanje ovog odgovora najmanje
16 uzastopnih nedjelja, tokom perioda liječenja od 52 nedjelje.
Rezultati 2. studije kod PV-a
Studija je pokazala superiornost rituksimaba nad MMF u kombinaciji sa
oralnim kortikosteroidima čija se doza postepenoi smanjivala toka u
postizanju potpune remisije bez terapije kortikosteroidima ≥ 16 nedjelja
u 52. nedjelji kod pacijenata sa PV-om (tabela 23). Većina pacijenata u
prilagođenoj -mITT populaciji je dobila novu dijagnozu (74%) a 26%
pacijenata je imalo utvrđenu bolest (trajanje bolesti ≥ 6 mjeseci i
prethodno liječeno zbog PV-a).
Tabela 23 Procenat pacijenata sa PV-om koji su u 52. nedjelji postigli
održanu potpunu remisiju bez terapije kortikosteroidima tokom 16
nedjelja ili više (Modifikovana populacija sa namjerom za liječenje)
+:----------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Rituksimab | MMF | Razlika (95% CI) | p-vrijednost |
| | (N=62) | (N=63) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj ispitanika s | 25 (40,3%) | 6 (9,5%) | 30,80% (14,70%, | < 0,0001 |
| odgovorom (stopa | | | 45,15%) | |
| odgovora [%]) | 19 (39,6%) | 4 (9,1%) | | |
| | | | | |
| Pacijenti sa | 6 (42,9%) | 2 (10,5%) | | |
| novodijagnostikovanom | | | | |
| bolešću | | | | |
| | | | | |
| Pacijenti sa ranije | | | | |
| dijagnostifikovanom | | | | |
| bolešću | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MMF = mikofenolat mofetil. CI = interval pouzdanosti. |
| |
| Pacijenti sa novodijagnosticiranom bolešću = trajanje bolesti < 6 mjeseci ili bez ranije terapije za |
| PV. |
| |
| Pacijenti sa već uspostavljenom bolešću = trajanje bolesti ≥ 6 mjeseci i prethodnim primanjem |
| terapije za PV. |
| |
| Cochran-Mantel-Haenszel test je korišćen za p-vrijednost. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Analiza svih sekundarnih parametara (uključujući kumulativnu dozu
oralnih kortikosteroida, ukupan broj epizoda pogoršanja bolesti i
promjenu kvaliteta života u vezi sa zdravljem, mjereno Dermatološkim
indeksom kvaliteta života – engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI)
potvrdila je statistički značajne rezultate rituksimaba u poređenju sa
MMF-om. Testiranje sekundarnih mjera ishoda kontrolisano je za
višestrukost.
Izlaganje glukokortikoidima
Kod pacijenata liječenih rituksimabom kumulativna doza oralnih
kortikosteroida bila je značajno niža. Srednja (min., maks.) kumulativna
doza prednizona u 52. nedjelji bila je 2775 mg (450, 22180) u grupi koja
je primala rituksimab u odnosu na 4005 mg (900, 19920) u grupi koja je
primala MMF (p=0,0005).
Pogoršanje bolesti
Ukupan broj pogoršanja bolesti bio je značajno manji kod pacijenata
liječenih rituksimabom u poređenju sa MMF-om (6 naspram 44, p<0,0001) i
bilo je manje pacijenata koji su imali bar jedno pogoršanje bolesti
(8,1% prema 41,3%).
Laboratorijske evaluacije
Do 52. nedjelje, ukupno 20/63 (31,7%) pacijenata sa PV-om liječenih
rituksimabom bilo je pozitivno na ADA(19 indukovanih tretmanom i 1
poboljšan tretmanom). Nije bilo očiglednog negativnog uticaja prisustva
ADA na bezbjednost ili efikasnost u 2. studiji kod PV-a.
5.2 Farmakokinetički podaci
Ne‑Hodgkinov limfom kod odraslih
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije kod 298 NHL pacijenata
koji su primili jednu ili više infuzija rituksimaba kao pojedinačnog
lijeka ili u kombinaciji sa CHOP terapijom (primijenjene doze
rituksimaba su bile u opsegu od 100 do 500 mg/m²), procjene za tipičnu
populaciju pacijenata bile su: nespecifičnog klirensa (CL₁), specifičnog
klirensa (CL₂) vjerovatno sa doprinosom B ćelija ili zahvaćenost
tumorom, i volumen distribucije centralnog odjeljka (V₁) bili su
0,14lL/dan, 0,59 l/dan i 2,7 l, redom. Procijenjena medijana terminalnog
poluvremena eliminacije rituksimaba bila je 22 dana (raspon od 6,1 do 52
dana). Početni broj CD19‑pozitivnih ćelija i veličina mjerljivih
tumorskih lezija doprinijeli su nekim od varijabilnosti u CL₂
rituksimaba u podacima od 161 pacijenta kojima je dato 375 mg/m²
rituksimaba kao intravenske infuzije tokom 4 nedjeljne doze. Pacijenti
sa većim brojem CD19‑pozitivnih ćelija i tumorskih lezija su imali viši
CL2. Međutim, velika inter‑individualna varijabilnosti ostala je za CL₂
nakon izuzimanja CD19‑pozitivnih ćelija i veličine tumorskih lezija. V₁
je varirala prema površini tijela (BSA) i CHOP terapiji. Ove
varijabilnosti u V₁ (27,1% i 19,0%) kojima su doprinijele razlike u BSA
(1,53 do 2,32 m²) i istovremena CHOP terapija, redom, su bile relativno
male. Uzrast, pol i SZO procjena opšteg tjelesnog stanja pacijenta
nijesu imali uticaja na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza
sugeriše da se ne očekuje da će prilagođavanje doze rituksimaba sa bilo
kojom od testiranih kovarijanti dovesti do značajnog smanjenja njegove
farmakokinetičke varijabilnosti.
Rituksimab, primijenjen kao intravenska infuzija u dozi od 375 mg/m² u
nedjeljnim intervalima nakon četvrte intravenske infuzije kod 203
pacijenta sa NHL koji prethodno nijesu primali rituksimab, dao je
srednju vrijednost C_(max) od 486 µg/ml (raspon od 77,5 do 996,6 µg/ml).
Rituksimab se mogao otkriti u serumu pacijenata 3 – 6 mjeseci nakon
završetka posljednjeg primanja lijeka.
Nakon primjene rituksimaba u dozi od 375 mg/m² kao intravenske infuzije
u 8 doza u nedjeljnim intervalima kod 37 pacijenata sa NHL, srednja
vrijednost C_(max) se povećavala sa svakom uzastopnom infuzijom, u
rasponu od srednje vrijednosti od 243 µg/ml (opseg, 16 – 582 µg/ml)
nakon prve infuzije do 550 µg/ml (opseg, 171 – 1177 µg/ml) nakon osme
infuzije.
Farmakokinetički profil rituksimaba kada je primijenjen u 6 infuzija od
375 mg/m² u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemoterapije bio je sličan
onom uočenom samo sa rituksimabom.
Pedijatrijski DLBCL/BL/BAL/BLL
U kliničkom ispitivanju koje je sprovedeno kod pedijatrijskih pacijenata
sa DLBCL/BL/BAL/BLL, FK je proučavana u podgrupi od 35 pacijenata
uzrasta 3 godine i više. FK se mogla porediti između dva uzrasta (≥ 3 do
< 12 godina u odnosu ≥ 12 do < 18 godina). Nakon dvije intravenske
infuzije rituksimaba od 375 mg/m² u svakom od dva uvodna ciklusa (ciklus
1 i 2) praćene jednom intravenskom infuzijom rituksimaba od 375 mg/m² u
svakom ciklusu konsolidacije (ciklusi 3 i 4), maksimalna koncentracija
je bila najviša nakon četvrte infuzije (ciklus 2) sa geometrijskom
srednjom vrijednosti od 347 µg/ml praćeno nižom geometrijskom srednjom
vrijednosti maksimalne koncentracije nakon toga (ciklus 4: 247 µg/ml).
Sa ovim režimom doza, najniži nivoi su održani (geometrijske srednje
vrijednosti: 41,8 µg/ml (Ciklus 2 prije doze; nakon 1 ciklusa),
67,7 µg/ml (Ciklus 3 prije doze, nakon 2 ciklusa) i 58,5 µg/ml (Ciklus 4
prije doze, nakon 3 ciklusa)). Medijana poluvremena eliminaciju kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 godine i više bila je 26 dana.
FK karakteristike rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
DLBCL/BL/BAL/BLL su slične onim posmatranim kod odraslih pacijenata sa
NHL-om.
Nema dostupnih FK podataka za uzrast od ≥ 6 mjeseci do < 3 godine,
međutim predviđene vrijednosti FK parametara za populaciju govore u
prilog sistemskoj izloženost koja se može porediti (AUC, C_(trough)) u
ovom uzrastu u poređenju sa uzrastom ≥ 3 godine (Tabela 24). Manja
veličina tumora na početku povezana je sa većom izloženošću zbog nižeg
klirensa koji zavisi od vremena, međutim, sistemska izloženost na koju
utiču različite veličine tumora ostaje u opsegu izloženosti koja je bila
efikasna i koja je imala prihvatljiv bezbjednosni profil.
Tabela 24 Predviđene vrijednosti FK parametara nakon režima doziranja
rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL/BL/BAL/BLL
------------------- ------------------ ------------------ ------------------
Uzrast ≥ 6 mj. do < 3 ≥ 3 do < 12 godina ≥ 12 do < 18
godine godina
C_(trough)(µg/ml) 47,5 (0,01–179) 51,4 (0,00–182) 44,1 (0,00–149)
AUC_(1-4 ciklus) 13501 (278–31070) 11609 (135–31157) 11467 (110–27066)
(µg*dan/ml)
------------------- ------------------ ------------------ ------------------
Rezultati su predstavljeni kao srednja vrijednost (min. – maks.);
C_(trough) je prije doze Ciklusa 4.
Hronična limfocitna leukemija
Rituksimab je primijenjen kao intravenska infuzija u prvom ciklusu u
dozi od 375 mg/m² povećanoj na 500 mg/m² u svakom od narednih ciklusa za
5 doza u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa
CLL. Srednja vrijednost C_(max) (N=15) je bila 408 µg/ml (opseg, 97 –
764 µg/ml) nakon pete infuzije od 500 mg/m² a srednje terminalno
poluvrijeme je bilo 32 dana (opseg, 14 – 62 dana).
Reumatoidni artritis
Poslije dvije intravenozne infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u
razmaku od dvije nedjelje, srednje terminalno poluvrijem je bilo 20,8
dana (raspon, 8,58 do 35,9 dana), srednji sistemski klirens je bio
0,23 l/dan (opseg, 0,091 do 0,67 l/dan), a srednji volumen distribucije
u stanju ravnoteže je bio 4,6 l (opseg, 1,7 do 7,51 l). Farmakokinetička
analiza populacije istih podataka je dala slične srednje vrijednosti za
sistemski klirens i poluvrijeme, 0,26 l/dan i 20,4 dama, redom.
Farmakokinetička analiza populacije je otkrila da su BSA i pol
najznačajnije kovarijante za objašnjenje varijabilnosti između
ispitanika u farmakokinetičkim parametrima. Nakon prilagođavanja za BSA,
muški ispitanici su imali veći volumen distribucije i brži klirens od
ženskih ispitanika. Farmakokinetičke razlike vezane za pol se ne
smatraju klinički relevantnim i nije potrebno prilagođavanje doze. Nema
dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa oštećenjem jetre
ili bubrega.
Farmakokinetika rituksimaba je procijenjena nakon dvije intravenske (IV)
doze od 500 mg i 1000 mg primijenjene 1. i 15. dana u četiri studije. U
svim ovim studijama famakokinetika rituksimaba je bila proporcionalna
dozi u odnosu na ispitivani ograničeni opseg doza. Srednja vrijednost
C_(max) za rituksimab u serumu nakon prve infuzije je bila u rasponu od
157 do 171 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i u rasponu od 298 do 341 µg/ml
pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, srednja vrijednost
C_(max) je bila u rasponu od 183 do 198 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i u
rasponu od 355 do 404 µg/ml pri dozi od2 x 1000 mg. Srednje terminalno
poluvrijeme eliminacije kretalo se od 15 do 16 dana za grupu sa dozom od
2 x 500 mg i 17 do 21 dan za grupu sa dozom od 2 x 1000 mg. Srednja
vrijednost C_(max) je bila od 16 do 19% viša nakon druge infuzije u
poređenju sa prvom infuzijom za obje doze.
Farmakokinetika rituksimaba je procijenjena nakon dvije intravenske doze
od 500 mg i 1000 mg nakon ponovnog liječenja u drugom ciklusu. Srednja
vrijednost C_(max) za rituksimab u serumu praćen prvom infuzijoum je bio
od 170 do 175 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/ml pri
dozi od2 x 1000 mg. C_(max) nakon druge infuzije je bila 207 µg/ml pri
dozi od 2 x 500 mg i u rasponu od 377 do 386 µg/ml pri dozi od 2 x
1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije nakon druge
infuzije, nakon drugog ciklusa, je bilo 19 dana za dozu od 2 x 500 mg i
kretao se od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. FK parametri za
rituksimab se mogu porediti preko dva ciklusa terapije.
Farmakokinetički (FK) parametri u anti‑TNF neadekvatnoj populaciji
ispitanika, nakon istog režima doze (2 x 1000 mg, IV, u razmaku od 2
nedjelje), su slični srednjoj vrijednosti maksimalne koncentracije
seruma od 369 µg/ml i srednjoj vrijednosti terminalnog poluvremena
eliminacije od 19,2 dana.
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom
(MPA)
Odrasla populacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka kod 97
pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim
poliangiitisom koji su primali 375 mg/m² rituksimaba jednom nedjeljno za
četiri doze, procijenjena srednja vrijednost terminalnog poluvremena
eliminacije je bila 23 dana (opseg od 9 do 49 dana) .
Srednja vrijednost klirensa rituksimaba i volumen distribucije su bili
0,313 l/dan (opseg, od 0,116 do 0,726 l/dan) i 4,50 l (opseg 2,25 do
7,39 l) redom. Maksimalna koncentracija tokom prvih 180 dana (C_(max)),
minimalna koncentracija 180. dana (C180) i kumulativna površina ispod
krive tokom 180 dana (AUC180) bili su (medijana [opseg]) 372,6 (252,3 -
533,5) µg/ml, 2,1 (0 - 29,3) µg/ml i 10302 (3653 - 21874) µg/ml*dana,
tim redom. FK parametri rituksimaba kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA
su slični onima koji su primijećeni kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom.
Pedijatrijska populacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka kod 25 djece
(6 - 17 godina starosti) sa GPA i MPA koji su primali 375 mg/m²
rituksimaba jednom nedjeljno za četiri doze, procijenjena srednja
vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije je bila 22 dana (opseg od
11 do 42 dana) . Srednja vrijednost klirensa rituksimaba i volumen
distribucije su bili 0,221 l/dan (opseg, od 0,0996 do 0,381 l/dan) i
2,27 l (opseg 1,43 do 3,17 l), tim redom. Maksimalna koncentracija tokom
prvih 180 dana (C_(max)), minimalna koncentracija 180. dana (C180) i
kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (AUC180) bili su
(medijana [opseg]) 382,8 (270,6 - 513,6) µg/mL, 0,9 (0 - 17,7) µg/ml i
9787 (4838 - 20446) µg/ml*dan, tim redom. FK parametri rituksimaba kod
pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA bili su slični onima kod
odraslih sa GPA ili MPA, uzimajući u obzir BSA efekat na klirens i
parametre volumena distribucije.
Obični pemfigus
FK parametri kod odraslih pacijenata sa PV-om koji su primali rituksimab
od 1000 mg 1., 15., 168., i 182. dana su sumirani u Tabeli 25.
Tabela 25 FK parametri u populaciji odraslih pacijenata sa PV-om iz 2.
studije kod PV-a
+:-----------------------+:------------------------+:-----------------------+
| Parametar | Ciklus infuzije |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| | 1. ciklus od 1000 mg | 2. ciklus od 1000 mg |
| | | 168. dan i 182. dan |
| | 1. dan i 15. dan | |
| | | N=67 |
| | N=67 | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Terminalno poluvrijeme | 21,0 | 26,5 |
| eliminacije (dani) | | |
| | (9,3 - 36,2) | (16,4 - 42,8) |
| Medijana | | |
| | | |
| (Opseg) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Klirens (l/dan) | 391 | 247 |
| | | |
| Srednja vrijednost | (159 - 1510) | (128 - 454) |
| | | |
| (Opseg) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
| Centralni volumen | 3,52 | 3,52 |
| distribucije (l) | | |
| | (2,48 - 5,22) | (2,48 - 5,22) |
| Srednja vrijednost | | |
| | | |
| (Opseg) | | |
+------------------------+-------------------------+------------------------+
Nakon prve dvije primjene rituksimaba (1. i 15. dana, što odgovara
ciklusu 1), FK parametri rituksimaba kod pacijenata sa PV-om bili su
slični onima kod pacijenata sa GPA/MPA i pacijenata sa RA. Nakon dvije
posljednje primjene (168. i 182. dana, što odgovara ciklusu 2), klirens
rituksimaba se smanjio dok je centralni volumen distribucije ostao
nepromijenjen.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazalo se da je rituksimab visoko specifičan za antigen CD20 na B
ćelijama. Studije toksičnosti kod cinomolgus majmuna nijesu pokazale
nikakav drugi efekat osim očekivane farmakološke deplecije B ćelija u
perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.
Studije razvojne toksičnosti su sprovedene na cinomolgus majmunima u
dozama do 100 mg/kg (tretman u danima gestacije 20‑50) i nijesu otkrile
dokaze o toksičnosti za fetus uslijed rituksimaba. Međutim, primijećeno
je farmakološka deplecija B ćelija zavisno od doze u limfoidnim organima
fetusa, koja je trajala postnatalno i bilo je praćena smanjenjem nivoa
IgG kod novorođenih zahvaćenih životinja. Broj B ćelija vratio se u
normalni opseg kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci od rođenja i nije
ugrozio reakciju na imunizaciju.
Standardni testovi za ispitivanje mutagenosti nijesu sprovedeni, pošto
takvi testovi nijesu relevantni za ovaj molekul. Nijesu sprovedene
dugoročne studije na životinjama da bi se utvrdio kancerogeni potencijal
rituksimaba.
Nijesu sprovedene specifične studije za određivanje efekata rituksimaba
na fertilitet. U studijama opšte toksičnosti kod cinomolgus majmuna
nijesu primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe kod mužjaka ili
ženki.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid monohidrat
Dinatrijum edetat
Polisorbat 80 (E433)
Saharoza
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Ruxience i
polivinilhlorida ili polietilenskih kesa ili infuzionih kompleta.
6.3 Rok upotrebe
Neotvorena bočica
24 mjeseca
Razblaženi lijek
- Nakon aseptičnog razblaživanja u rastvoru natrijum hlorida
Pripremljeni infuzioni rastvor lijeka Ruxience u 0,9% rastvoru natrijum
hlorida je fizički i hemijski stabilan 35 dana na temperaturi od 2°C do
8°C, a nakon toga još dodatnih 24 sata na temperaturi ≤ 30°C.
- Nakon aseptičnog razblaživanja u rastvoru D-glukoze
Pripremljeni infuzioni rastvor lijeka Ruxience u 5% rastvoru D-glukoze
je fizički i hemijski stabilan 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a
nakon toga još dodatnih 24 sata na temperaturi ≤ 30 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj pripremljeni infuzioni rastvor
treba odmah upotrijebiti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi
čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i u normalnim
okolnostima ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C,
osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Lijek čuvati u spoljnoj kutiji radi
zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Prozirne staklene bočice tipa I sa čepom od hlorobutil gume koje sadrže
100 mg rituksimaba u 10 ml.
Pakovanje sadrži 1 bočicu.
Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Prozirne staklene bočice tipa I sa čepom od hlorobutil gume koje sadrže
500 mg rituksimaba u 50 ml.
Pakovanje sadrži 1 bočicu.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Ruxience dostupan je u sterilnim, apirogenim bočicama za
jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervans.
Koristite sterilnu iglu i špric da pripremite lijek Ruxience. U
aseptičnim uslovima izvucite neophodnu količinu lijeka Ruxience i
razblažite ga do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/ml rituksimaba u
kesi za infuziju koja sadrži sterilni apirogeni rastvor natrijum hlorida
za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 5% D‑glukozu u vodi. Za miješanje
rastvora, lagano izvrnite kesu kako biste izbjegli stvaranje pjene.
Moraju da se preduzmu mjere da bi se osigurala sterilnost pripremljenih
rastvora. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse niti
bakteriostatska sredstva, mora da se slijedi aseptična tehnika.
Parenteralne ljekove bi trebalo vizualno pregledati da ne sadrže čestice
ili promjene boje prije primjene.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1,
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/22/3695 - 1971
Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/22/3696 - 1972
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine