Runaplax uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Runaplax, 15 mg, film tablete
Runaplax, 20 mg, film tablete
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta sadrži 42. 749 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata), (vidjeti odjeljak 4.4).
Svaka film tableta sadrži 0,114 mg boje Sunset yellow FCF aluminium lake
(E110).
Svaka film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta sadrži 56. 999 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata), (vidjeti odjeljak 4.4).
Svaka film tableta sadrži 0,720 mg boje Sunset yellow FCF aluminium lake
(E110).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Runaplax 15 mg film tablete
Okrugle, bikonveksne film tablete svjetlo narandžaste boje, koje sa
jedne strane imaju oznaku „15“, prečnika 6 mm.
Runaplax 20 mg film tablete
Okrugle, bikonveksne film tablete narandžaste boje, koje sa jedne strane
imaju oznaku „20“, prečnika 7 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju jednan ili više
faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije,
starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili
tranzitornog ishemijskog napada.
Terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba. (Vidjeti odjeljak 4.4
za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije
Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena
maksimalna doza.
Terapiju rivaroksabanom treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da
korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na
rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme rivaroksaban i da
nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno.
Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se
nadoknadila propuštena doza.
Liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevencija
rekurentne/ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije
Preporučena doza za početnu terapiju akutne DVT ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno
za nastavak terapije i prevenciju rekurentne duboke venske tromboze i
plućne embolije.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom koje su
provocirane većim prolaznim faktorima rizika (tj. nedavnom velikom
operacijom ili traumom). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod
pacijenata sa provociranom dubokom venskom trombozom i plućnom
embolijom, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorima rizika,
neprovociranom dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom ili
pacijenata sa istorijom rekurentne dubokom venskom trombozom i plućnom
embolijom.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne duboke venske
tromboze i plućne embolije (nakon završetka terapije duboke venske
tromboze i plućne embolije koja je trajala najmanje 6 mjeseci),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se
rizik od rekurentne DVT ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa
komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj
prevenciji dozom od 10 mg rivaroksabana jednom dnevno, razvili
rekurentnu DVT ili PE, treba razmotriti primjenu doze od 20 mg
rivaroksabana jednom dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti odjeljak 4.4)
+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Vremenski | Doziranje | Ukupna dnevna |
| | period | | doza |
+================+=================+=================+=================+
| Terapija i | 1.-21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne DVT | | | |
| i PE | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+
| | od 22. dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg |
| rekurentne DVT | terapije DVT | dnevno ili 20 | |
| i PE | ili PE koja je | mg jednom | ili |
| | trajala | dnevno | |
| | najmanje 6 | | 20 mg |
| | mjeseci | | |
+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1.–21. dan)
propusti doza, pacijent mora odmah da uzme rivaroksaban da bi obezbjedio
unos od 30 mg rivaroksabana u tom danu. U ovom slučaju se dvije tablete
od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent mora da nastavi redovno da uzima
15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije jednom dnevno (od 22. dana i
nadalje), pacijent mora odmah da uzme rivaroksaban i da nastavi narednog
dana sa uzimanjem lijeka jednom dnevno kako je preporučeno. U istom danu
ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Prelazak pacijenata sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek
rivaroksaban
Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju rivaroksabanom
treba da započnu kada je INR ≤ 3,0.
Pacijenti koji su na terapiji duboke venske tromboze ili plućne embolije
i prevenciji recidiva, terapiju sa VKA moraju da prekinu, a terapiju
rivaroksabanom treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.
Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na rivaroksaban, INR vrijednosti će
nakon unosa rivaroksabana biti lažno povišene. INR nije validan za
mjerenje antikoagulantne aktivnosti rivaroksabana i stoga ga ne treba
koristiti (vidjeti odjeljak 4.5).
Prelazak pacijenata sa rivaroksabana na antagoniste vitamina K (VKA)
Postoji potencijal za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa
rivaroksabana na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans
treba obezbjediti kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na
umu da rivaroksaban može doprinijeti povišenom INR.
Ako pacijenti prelaze sa rivaroksabana na VKA, oba lijeka treba davati
istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana
prelaznog perioda, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA,
nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR. Dok su
pacijenti i na lijeku rivaroksaban i na VKA, INR se ne smije određivati
ranije od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti prije
sljedeće doze rivaroksabana. Kada se prekine primjena rivaroksabana, INR
se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze
(vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).
Prelazak pacijenata sa parenteralnih antikoagulanasa na rivaroksaban
Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, mora
se prekinuti primjena parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjena
rivaroksabana 0 do 2 sata prije vremena za sljedeću primjenu
parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparin) po rasporedu ili u
vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr.
intravenski nefrakcionisani heparin).
Prelazak pacijenata sa rivaroksabana na parenteralne antikoagulanse
Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana i dati prvu dozu
parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza
rivaroksabana.
Specifične grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina 15 ‑ 29 ml/min) ukazuju da su koncentracije
rivaroksabana u krvi značajno povišene. Stoga kod ovih pacijenata treba
pažljivo koristiti rivaroksaban. Primjena se ne preporučje kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.2).
Kod pacijenata sa umjerenom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ili
ozbiljnom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega
primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg
jednom dnevno (vidjeti odjeljak 5.2).
- Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i i
prevenciju rekurentne duboke venske tromboze i plućne embolije:
pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3
nedjelje.
Poslije toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno. Treba
razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom
dnevno, ukoliko se procjeni da rizik od pojave krvarenja prevazilazi
rizik od rekurentne DVT i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je
na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim
okolnostima (vidjeti odjeljke 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre
povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child- Pugh stadijuma B i C
(vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).
Starija populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece starosti 0 do 18 godina
nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se rivaroksaban ne
preporučuje za primjenu kod djece mlađe od 18 godina.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Primjena rivaroksabana može se započeti, ili se nastaviti kod pacijenata
čije stanje može da zahtjeva kardioverziju. Za kardioverziju vođenu
transezofagealnim ehokardiogramom (TEE), kod pacijenata koji prethodno
nijesu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju rivaroksabanom treba
započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se obezbjedila
adekvatna antikoagulacija (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente
prije izvođenja kardioverzije potrebno je potvrditi da je rivaroksaban
uziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba
donijeti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata
koji se podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI, engl. percutaneous coronary
intervention) sa postavljanjem stenta
Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe niže doze od 15 mg
rivaroksabana jednom dnevno (ili 10 mg rivaroksabana jednom dnevno kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, [klirens kreatinina
30-49 ml/min]) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod
pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna
oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa
postavljanjem stenta (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Tablete se moraju uzimati sa hranom (vidjeti odjeljak 5.2).
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
rivaroksaban može se usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke,
neposredno prije peroralne primjene lijeka. Nakon primjene usitnjene
film tablete rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg, odmah treba unijeti
hranu.
Usitnjena tableta rivaroksabana takođe može biti primijenjena kroz
gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno.
Usitnjena tableta rivaroksabana treba da bude primijenjena sa malom
količinom vode kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati
vodom (vidjeti odjeljak 5.2). Nakon primjene usitnjene film tablete
rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg, odmah treba primijeniti enteralnu
ishranu (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezije ili stanje, ukoliko se smatra da nosi značajan rizik od velikih
krvarenja. To može uključivati postojeće ili nedavne gastrointestinalne
ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od
krvarenja, nedavnu povreda mozga ili kičmene moždine, hirurške zahvate
na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije,
nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, poznate varikse ezofagusa ili sumnju
na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike
intraspinalne odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovrijemena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova na primjer
nefrakcionisani heparin, niskomolekularni heparini (enoksaparin,
dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.) oralni
antikoagulansi (varfarin, dabigatran, eteksilan, apiksaban itd.) osim u
određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju
(vidjeti odjeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u
dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog
katetera (vidjeti odjeljak 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B
i C (vidjeti odjeljak 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kliničko praćenje u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje
tokom čitave terapije.
Rizik od krvarenja
Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake
krvarenja kod pacijenata koji koriste rivaroksaban. Preporučuje se oprez
prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu
rivaroksabana treba obustaviti ako se pojavi teško krvarenje (vidjeti
odjeljak 4.9).
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa,
gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno
vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali
tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom.
Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog
krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata
ima povišen rizik od pojave krvarenja. Nakon započinjanja terapije te
pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi
komplikacija usljed krvarenja i anemije (vidjeti odjeljak 4.8).
Kod svakog neobjašnjivog pada nivoa hemoglobina ili krvnog pritiska
potrebno je potražiti mjesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring
izloženosti lijeku, nivoi rivaroksabana mjereni kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u
izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može
pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti
odjeljke 5.1 i 5.2).
Insuficijencija bubrega
Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <
30 ml/min) nivoi rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u
prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.
Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom
kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti odjeljke 4.2 i
5.2).
Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).
Interakcija sa drugim ljekovima
Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno
primaju azolske antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola,
itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze
(npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i
P‑gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije
rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do
povećanog rizika od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije
trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI) i selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja noradrenalina
(SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog
oboljenja može se primijeniti odgovarajuća profilaktička terapija
(vidjeti odjeljak 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i sa drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena
rivaroksabana pacijenatima sa povećanim rizikom od krvarenja kao što su
pacijenti sa:
- kongenitalnim i stečenim poremećajima krvarenja;
- teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
- drugim gastrointestinalnim bolestima bez aktivne ulceracije koje
potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni
refluks)
- vaskularnom retinopatijom
- bronhiektazijama ili prethodnim pulmonarnim krvarenjem
Pacijenti sa karcinomom
Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati povišen rizik i
od krvarenja i od tromboze. Procjenu koristi antitrombotske terapije i
rizika od krvarenja potrebno je sprovesti posebno za svakog pacijenta sa
aktivnom malignom bolešću, a zavisno od lokacije tumora,
antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u
gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani sa
povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Kod pacijenata sa malignim tumorima sa visokim rizikom od krvarenja,
primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog
zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da
rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji
pacijenata.
Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (eng. direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je
antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji
su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi
liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti
povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u
poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Hemodinamički nestabilni pacijenti sa plućnom embolijom ili pacijenti
kojima treba tromboliza ili plućna embolektomija
Rivaroksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu
kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamički nestabilni ili
bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju jer bezbjednost i
efikasnost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nijesu dokazani.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI-u sa postavljanjem stenta
Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni
cilj bio utvrđivanje bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa postavljanjem
stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente sa
moždanim udarom/tranzitornim ishemijskim atakom (TIA) u anamnezi.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju
Rivaroksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu
kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili
koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer
bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije potvrđena u ovim kliničkim
situacijama.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitromboticima u
cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, su pod rizikom od
stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do
dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati
kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili
istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe
može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne
punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i
simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama,
odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se
primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i
sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da
razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji dobijaju
antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u
cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom
rivaroksabana 15 mg i 20 mg u ovim situacijama.
U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa
istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne
(epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti
farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje
epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada je
procijenjeno da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak (vidjeti
odjeljak 5.2). Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno nizak
antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.
Prema farmakokinetičkim karakteristikama treba da prođe najmanje
dvostruko poluvrijeme tj, najmanje 18 sati kod mlađih odraslih
pacijenata i 26 sati kod starijih pacijenata od posljednje primjene
rivaroksabana (vidjeti dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora da prođe
najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.
Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana mora se
odložiti za 24 časa.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurških
zahvata
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, primjena rivaroksabana 15 mg/rivaroksabana 20 mg, mora se
prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, ako je to moguće i mora
biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara. Ako se procedura ne može
odložiti, treba procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na
hitnost intervencije.
Rivaroksaban treba ponovo započeti što je prije moguće nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija
dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od
strane ljekara (vidjeti odjeljak 5.2).
Starija populacija
Sa porastom starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti
odjeljak 5.2).
Dermatološke reakcije
Ozbiljne kožne reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući
Stevens - Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju
na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (eng. drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom, prijavljene
su tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti odjeljak
4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvišim rizikom od ovih reakcija na
početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih
nedjelja liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri
prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili
praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak
preosjetljivosti povezan sa lezijama sluzokože.
Informacije o ostalim sastojcima
Lijek Runaplax sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smiju da koriste ovaj lijek.
Lijek Runaplax sadrži boju sunset yellow FCF aluminium lake (E110) Ova
pomoćna supstanca može da uzrokuje alergijske reakcije.
Runaplax sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti,
tj.suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana i ketokonazola (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavira (600 mg, dva puta dnevno), povećala je za
2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a za 1,7 puta
/ 1,6 puta srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim
povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje
rizika od krvarenja. Stoga se primjena rivaroksabana ne preporučuje
pacijentima koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za
sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp-a (vidjeti odjeljak 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg,
dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor
CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max) rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa
klaritromicinom vjerovatno nije od relevantnog kliničkog značaja za
većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko
rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega
vidjeti odjeljak 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp, povećavao je srednju PIK i C_(max) vrijednost rivaroksabana 1,3
puta. Ova interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije od relevantnog
kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno
značajna kod visoko rizičnih pacijenata.
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka
eritromicin (u dozi od 500mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja
srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta
C_(max) vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom
funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom
bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK
vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i povećanja od 1,6 puta
vrijednosti C_(max) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom
bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije
bubrega (vidjeti odjeljak 4.4.).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4,
povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji C_(max) 1,3 puta.
Ova interakcija sa flukonazolom vjerovatno nije od relevantnog kliničkog
značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod
visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa insuficijencijom bubrega:
vidjeti odjeljak 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Nakon istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni efekat na
potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na
testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na
farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vremena
krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima
P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora. Potreban je oprez ukoliko se
pacijent istovremeno liječi sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu
kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer je za ove ljekove
karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti
izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene
rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih ljekova na
trombocite. Kod istovremene primjene sa rivaroksabanom u kliničkom
programu, primjećena je numerički viša stopa većih i manjih klinički
značajnih krvarenja u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prebacivanje pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do
3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin
(INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin)
više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12 ),
dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni
trombinski potencijal bio aditivan. Za ispitivanje farmakodinamskih
efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti
aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj
na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi
(uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su
odražavali samo uticaj rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za C_(min) rivaroksabana
(24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban
minimalno utiče na ovaj test u tom trenutku.
Nije zapažena farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim
induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili
kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju
rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih
induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod
stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim ljekovima
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom
(supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili atorvastatinom
(supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe).
Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg
izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Laboratorijski parametri
Primijećen je uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest),
kako se i očekivalo, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti
odjeljak 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Specifična ispitivanja sa rivaroksabanom u ljudi radi procjene efekata
na plodnost nijesu sprovedena. U ispitivanjima na plodnost mužjaka i
ženki pacova, nijesu uočeni efekti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika
od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu,
rivaroksaban je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu moraju izbegavati trudnoću tokom liječenja
rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod dojilja.
Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko.
Stoga je rivaroksaban kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak
4.3). Mora se donijeti odluka o prekidu dojenje ili prekidu terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Rivaroksaban ima manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope
(učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) su prijavljene
(vidjeti odjeljak 4.8).
Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene rivaroksabana je procjenjivana u trinaest studija
faze III, u koje je uključeno 53 103 pacijenata koji su primali
rivaroksaban (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1: Broj pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje
terapije u studijama faze III
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna | Maksimalno |
| | pacijenata* | doza | trajanje |
| | | | terapije |
+==========================+=============+================+==============+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| odraslih pacijenata koji | | | |
| se podvrgavaju | | | |
| elektivnom hirurškom | | | |
| zahvatu zamjene kuka ili | | | |
| koljena | | | |
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
| Prevencija venske | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| hospitalizovanih | | | |
| hroničnih pacijenata | | | |
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
| Terapija tromboze | 6790 | Od 1. do 21. | 21 mjesec |
| dubokih vena (TDV), | | dana: 30 mg | |
| plućne embolije (PE) i | | | |
| prevencija njihovih | | 22. dana | |
| recidiva | | nadalje: 20 mg | |
| | | | |
| | | Poslije | |
| | | najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10mg | |
| | | ili 20mg | |
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
| Prevencija moždanog | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| udara i sistemske | | | |
| embolije kod pacijenata | | | |
| sa nevalvularnom | | | |
| atrijalnom fibrilacijom | | | |
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
------------------------------------------------------------------------
Prevencija 10225 5 mg ili 10 mg 31 mjesec
aterotrombotskih događaja primijenjenih
kod pacijenata nakon istovremeno samo
akutnog koronarnog sa
sindroma (AKS) acetilsalicilnom
kiselinom (ASK)
ili
acetilsalicilnom
kiselinom i
klopidogrelom ili
tiklopidinom
-------------------------- ---------- ------------------ ---------------
Prevencija 18244 5 mg primijenjeno 47 mjeseci
aterotrombotskih događaja uz acetilsalicilnu
kod pacijenata sa kiselinu ili samo
oboljenjem koronarnih 10 mg
arterija (BKA)/oboljenjem
perifernih arterija (BPA)
------------------------------------------------------------------------
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji
rivaroksabanom su se odnosile na krvarenja (Tabela 2, vidjeti i dio 4.4.
i u daljem tekstu „Opis odabranih neželjenih reakcija“). Najčešće
prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragija u
gastrointestinalnom traktu (3,8%).
Tabela 2: Stope događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su
primali rivaroksaban u završenim studijama faze III
-----------------------------------------------------------------------
Indikacija Krvarenje Anemija
----------------------- ----------------------- -----------------------
Prevencija venske 6,8% pacijenata 5,9% pacijenata
tromboembolije (VTE)
kod odraslih pacijenta
podvrgnutih elektivnoj
ili operaciji zamjene
kuka ili koljena
Prevencija venske 12,6% pacijenata 2,1% pacijenata
tromboembolije kod
hospitalizovanih
hroničnih pacijenata
Terapija TDV, PE i 23% pacijenata 1,6% pacijenata
prevencija njihovog
ponovnog javljanja
Prevencija moždanog 28 na 100 pacijent 2,5 na 100 pacijent-
udara i sistemske -godina godina
embolije kod pacijenata
sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom
Prevencija 22 na 100 pacijent- 1,4 na 100 pacijent-
aterotrombotskih godina godina
događaja kod pacijenata
posle AKS
Prevencija 6,7 na 100 pacijent - 0,15 na 100 pacijent
aterotrombotskih godina godina**
događaja kod pacijenata
sa BKA/BPA
-----------------------------------------------------------------------
* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u
svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog
načina prikupljanja neželjenih događaja
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija za rivaroksaban je prikazana u Tabeli 3,
prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često: ( ≥ 1/10),
često: ( ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno: (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetko:
(≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko: (< 1/10000) i
nepoznato: (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u
studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja*
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+=====================+===================+===================+===================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza, | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A,) | | | |
| parametre) | | | | |
| | trombocitopenija | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Alergijske | | Anafilaktička | |
| | reakcije, | | reakcija, | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički šok | |
| | angioedem i | | | |
| | alergijski edem | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | sinkopa | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje oka | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| konjunktive) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematomi | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | | |
| hemoptizija | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| krvarenje | | | | |
| gastrointestinalnog | | | | |
| trakta (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni | | | | |
| i abdominalni | | | | |
| bolovi, dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| | | | | |
| zatvor^(A), | | | | |
| | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povećane | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| vrijednosti | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| transaminaze | povećana | konjugovanog | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa | | |
| | bilirubina, | ili bez | | |
| | povećana | istovremenog | | |
| | vrijednost | povećanja | | |
| | alkalne fosfataze | vrijednosti | | |
| | u krvi^(A), | | | |
| | povećana | ALT-a), | | |
| | vrijednost | holestaza, | | |
| | GGT^(A) | hepatitis | | |
| | | (uključujući | | |
| | | hepatocelularno | | |
| | | oštećenje) | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens – Johnson | |
| (uključujući | | | sindrom/toksična | |
| neuobičajene | | | epidermalna | |
| slučajeve | | | nekroliza, DRESS | |
| generalizovanog | | | sindrom | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| ekhimoza, kutano i | | | | |
| subkutano krvarenje | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz | | Kompartment |
| ekstremitetima^(A) | | mišića | | sindrom kao |
| | | | | posljedica |
| | | | | krvarenja |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje | | | | Insuficijencija |
| urogenitalnog | | | | bubrega/akutna |
| trakta (uključujući | | | | insuficijencija |
| hematuriju i | | | | bubrega nakon |
| menoragiju^(B)), | | | | krvarenja koje je |
| oštećenje funkcije | | | | dovoljno da |
| bubrega | | | | izazove |
| (uključujući | | | | hipoperfuziju |
| povišenje | | | | |
| kreatinina u krvi, | | | | |
| povišenje uree u | | | | |
| krvi)^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovan | | |
| temperatura^(A), | (uključujući | edem^(A) | | |
| periferni edem, | slabost) | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući umor i | | | | |
| asteniju) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+====================+===================+=====================+===================+===================+
| Ispitivanja |
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), | | | |
| | | | | |
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaze^(A), | | | |
| | | | | |
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i | | | | |
| krvarenje rana), | | | | |
| kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
*Primjenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju
prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija
nije povećala i da nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija, podaci
ispitivanja COMPASS nijesu bili uključeni u izračunavanje učestalosti
neželjenih reakcija u ovoj tabeli.
A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih
pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka
ili koljena
B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma
često kod žena < 55 godina
C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije
aterotrombotskih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS)
(posle perkutane koronarne intervencije).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti
povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz
bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije.
Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati
prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti
dio 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima
krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno,
genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno
krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije
rivaroksabanom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K. Tako,
pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog
krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja,
ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan
kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom
ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja
utiče na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4).
Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije
usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bljedilo,
vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi
šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi
srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon
većeg krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega
usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave
krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na
antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U
slučaju predoziranja, pacijenata
treba pažljivo pratiti na komplikacije krvarenja ili druge neželjene
reakcije (vidjeti dio „ Postupak u slučaju krvarenja). Usljed ograničene
resorpcije očekuje se maksimalni efekat bez daljeg povećanja prosječne
izloženosti plazme pri dozama iznad terapijskih, a to je 50 mg
rivaroksabana ili više.
Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji
antagonizuje farmakodinamički efekat
rivaroksabana (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet
alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa
krvarenjem, slijedeća primjena rivaroksabana mora se odložiti ili se
terapija mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima
poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti odjeljak
5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu
sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću
simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne
epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata
krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od
pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba
razmotriti primjenu ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamički efekat
rivaroksabana, ili specifičnog agensa za podsticanje zgrušnjavanja,
poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktivnog koncentrata
protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa
(r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno
postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda.
Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima.
Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i
titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od
lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti
savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti odjeljak 5.1).
Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom
kiselinom, dok sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom nema iskustva
kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist,
niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin,) kod
osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za
proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma
uklanjati dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivni direktni inhibitor faktora Xa,
bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički i ekstrinzinčki put kaskade koagulacije krvi, čime se
inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne
inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani ni efekti na
trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora
Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (eng.
Prothrombin Time - PT),pri čemu postoji značajna korelacija sa njegovom
koncentracijom u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi
Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba
očitavati u sekundama, pošto je INR (eng. International Normalized
Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za
druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za
terapiju DVT i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT
vrijednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme
postizanja maksimalnog efekta) za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon
od 17 do 32 s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod
najnižih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95
percentila za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za
20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.
Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju
rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95
percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon unosa tablete (tj. u
vrijeme postizanja maksimalnog efekta) sa dozom od 20 mg jednom dnevno
se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod
najnižih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete)
5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se
kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.
U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3
faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (Faktori II, VII, IX i
X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom
za približno 1.0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od
približno 3.5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno
tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na
reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4
faktora. (vidjeti odjeljak 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (eng. Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT) i vrijeme izmjereno HepTest-om, takođe su
dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za
procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se
sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom
liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano nivo
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti odjeljak 5.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Klinički program za rivaroksaban dizajniran je tako da se pokaže
efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.
U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno
14.264 pacijenta koji su primali ili rivaroksaban 20 mg jednom dnevno
(15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio
30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti INR od 2,5
(terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije
je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41
mjeseca.
34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od
antiaritmika klase III uključujući amjodaron.
Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom
zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i ne-CNS sistemske
embolije. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani
udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na
rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% godišnje) (HR
0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P< 0,001 za neinferiornost). Među svim
randomizovanim pacijentima koji su analizirani prema namjeri liječenja
(eng. Intention to treat - ITT), primarni događaji dogodili su se kod
269 pacijenata na rivaroksabanu (2,12% godišnje) i 306 na varfarinu
(2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74–1,03; P< o,001 za
neinferiornost; P=0,117 za superiornost).
Rezultati za sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT
analizi su prikazani u Tabeli 4. Među pacijentima u varfarinskoj grupi,
INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u
prosjeku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71).
Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR
(eng.Time in Target INR Range - vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0 –
3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar
najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).
Stope učestalosti za glavni ishod bezbjednosti (veća ili klinički
značajna manja krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe
(vidjeti tabelu 5).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III ROCKET AF
+----------------+-----------------------------------------------------------+
| Populacija u | ITT analize efikasnosti kod pacijenata sa nevalvularnom |
| studiji | atrijalnom fibrilacijom |
+================+===================+===================+===================+
| Terapijska | Rivaroksaban 20 | Varfarin titriran | Odnos rizika |
| doza | mg jednom dnevno | do ciljnog INR | |
| | | 2,5 (terapijski | (95% CI) |
| | (15 mg jednom | raspon 2,0 do | |
| | dnevno kod | 3,0) | p-vrijednost, |
| | pacijenata sa | | test |
| | umjerenim | Stopa događaja | superiornosti |
| | oštećenjem | (100 | |
| | funkcije bubrega) | pacijent-godina) | |
| | | | |
| | Stopa događaja | | |
| | | | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Moždani udar i | 269 | 306 | 0,88 |
| ne-CNS | | | |
| sistemska | (2,12) | (2,42) | (0,74 - 1,03) |
| embolija | | | |
| | | | 0,117 |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Moždani udar, | 572 | 609 | 0,94 |
| ne-CNS | | | |
| sistemska | (4,51) | (4,81) | (0,84 - 1,05) |
| embolija i | | | |
| vaskularna | | | 0,265 |
| smrt | | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Moždani udar, | 659 | 709 | 0,93 |
| ne-CNS | | | |
| sistemska | (5,24) | (5,65) | (0,83 - 1,03) |
| embolija, | | | |
| vaskularna | | | 0,158 |
| smrt i infarkt | | | |
| miokarda | | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Moždani udar | 253 | 281 | 0,90 |
| | | | |
| | (1,99) | (2,22) | (0,76 - 1,07) |
| | | | |
| | | | 0,221 |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ne-CNS | 20 | 27 | 0,74 |
| sistemska | | | |
| embolija | (0,16) | (0,21) | (0,42 - 1,32) |
| | | | |
| | | | 0,308 |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt | 130 | 142 | 0,91 |
| miokarda | | | |
| | (1,02) | (1,11) | (0,72 - 1,16) |
| | | | |
| | | | 0,464 |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz Faze III ROCKET AF
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Populacija u | Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijoma |
| studiji | |
+=================+===================+===================+===================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Varfarin titriran | Odnos rizika (95% |
| | jednom dnevno 20 | do ciljnog INR | CI) p-vrijednost |
| | mg (15 mg jednom | 2,5 (terapijski | |
| | dnevno kod | raspon 2,0 do | |
| | pacijenata sa | 3,0) | |
| | umjerenom | | |
| | bubrežnom | Stopa | |
| | insuficijencijom) | događaja(100 | |
| | | pacijent-godina) | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veća i manja | 1475 (14,91) | 1449 (14,52) | 1,03 (0,96 - |
| klinički | | | 1,11) 0,442 |
| značajna | | | |
| krvarenja | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veća krvarenja | 395 | 386 | 1,04 (0,90 - |
| | | | 1,20) 0,576 |
| | (3,60) | (3,45) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt uslijed | 27 | 55 | 0,50 (0,31 - |
| krvarenja* | | | 0,79) 0,003 |
| | (0,24) | (0,48) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kritično | 91 | 133 | 0,69 (0,53 - |
| krvarenje | | | 0,91) 0,007 |
| organa* | (0,82) | (1,18) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intrakranijalno | 55 | 84 | 0,67 (0,47 - |
| krvarenje* | | | 0,93) 0,019 |
| | (0,49) | (0,74) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pad | 305 | 254 | 1,22 (1,03 - |
| hemoglobina* | | | 1,44) 0,019 |
| | (2,77) | (2,26) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Transfuzija 2 | 183 | 149 | 1,25 (1,01 - |
| ili više | | | 1,55) 0,044 |
| jedinica | (1,65) | (1,32) | |
| pakovanih | | | |
| eritrocita ili | | | |
| pune krvi* | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Manja klinički | 1185 | 1151 | 1,04 (0,96 - |
| značajna | | | 1,13) 0,345 |
| krvarenja | (11,80) | (11,37) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Mortalitet | 208 | 250 | 0,85 (0,70 - |
| usljed svih | | | 1,02) 0,073 |
| uzroka | (1,87) | (2,21) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
a) Populacija na kojoj se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji
* Nominalno značajno
Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom
grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom
ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i veća krvarenja.
Bilo je uključeno 6.785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije van
CNS-a u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS, srednja vrijednost i CHADS2
i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gdje je
srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je srednja vrijednost
HAS-BLED skora bila 2,8. Veća krvarenja su se javila kod 2,1 na 100
pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje je prijavljeno kod 0,2 na 100
pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent
godina. Moždani udar ili sistemska embolija van CNS-a su zabiljeleženi
kod 0,8 na 100 pacijent-godina. Ova opažanja u kliničkoj praksi su u
skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna
studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1.504
pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana
kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA
(randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primjenjene
metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana) ili
konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-tretmana).
Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak,
sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna
smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5
(1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73;
modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (veliko
krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u
rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,76; 95% CI
0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je
pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA
terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI sa postavljanjem stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična
studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2.124 pacijenta sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa
postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja
bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA.
Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu
12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili tranzitornom
ishemijskom atakom (TIA) u anamnezi su bili izuzeti iz studije. Grupa 1
je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor.
Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz DAPT (dvojna
antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12
inhibitor] uz niskodoznu acetilsalicilnu kiselinu [ASA] tokom jednog, 6
ili 12 mjeseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban u dozi od 15 mg
(odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min)
jednom dnevno uz niskodoznu ASA. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu
VKA uz DAPT tokom 1, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti prevođeni
na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz niskodoznu ASA. Primarni
parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su se
javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%)
ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76 p< 0,001 i HR
0,63; 95% CI 0,50-0,80; p< 0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja
(zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio
kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i
36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa
rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih
krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa
postavljanjem stenta.
Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti.
Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj
populaciji su ograničeni.
Terapija DVT, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Kliničko ispitivanje lijeka rivaroksaban dizajnirano je tako da se
pokaže efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom liječenju
akutne DVT i PE i prevenciji nihovih recidiva.
U ispitivanje je uključeno preko 12.800 pacijenata u četiri
randomizovane kontrolisane kliničke studije Faze III (Einstein DVT,
Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je
sprovedena i unaprijed definisana objedinjena analiza Einstein DVT i
Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je
bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiji uključeno je 3.449 pacijenata sa akutnom DVT koji
su bili na terapiji DVT i prevenciji rekurentne DVT i PE (pacijenti koji
su došli sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja).
Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne DVT 15 mg rivaroksabana je
primjenjivano dva puta dnevno. Za tim je slijedilo 20 mg rivaroksabana
jednom dnevno.
U Einstain PE studiji bilo je uključeno 4.832 pacijenta sa akutnom PE
koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne DVT i PE. Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE 15 mg rivaroksabana je primjenjivano
dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a nakon toga 20 mg rivaroksabana
jednom dnevno.
U obje studije, Einstain DTV i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija
se sastojala od enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u
kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je PT/INR bio u
terapijskom rasponu (≥2,0). Terapija je nastavljena antagonistom
vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar
terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1.197 pacijenata sa DVT
ili PE radi prevencije rekurentne DVT i PE. Terapija je trajala dodatnih
6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su završili 6 do 12 mjeseci
terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke procjene
ispitivača. Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno je upoređen sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao skup
rekurentne DVT ili fatalne ili ne-fatalne PE. Sekundarni ishod
efikasnosti je definisan kao skup rekurentne DVT, ne-fatalne PE i
mortaliteta usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3.396 pacijenata sa potvrđenom
simptomatskom DVT i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci
antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija fatalne PE ili
nefatalne simptomatske rekurentne DVT ili PE. Pacijenti sa indikacijom
za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su
isključeni iz studije. Dužina terapije trajala je do 12 mjeseci, u
zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan).
Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg
primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline
primijenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih DVT ili fatalnih ili nefatalnih PE.
U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); odnos rizika (eng.
hazard ratio – HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test
superiornosti). Unaprijed specifikovana klinička korist (primarni
ishod efikasnosti plus veća krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika
0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist
rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa
prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i
55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije
od 3, 6, i 12 mjeseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo
jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog TTR (Time in Target
INR Range 2,0 – 3,0) u jednako velikim trećinama i sa učestalošću
rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema
centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69
(95% CI: 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički
značajna manja krvarenja), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti (veća
krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja
Einstein DVT
+------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 3.449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| studiju | trombozom dubokih vena |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=1.731 | N=1.718 |
+========================+========================+========================+
| Simptomatska | 36 | 51 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 20 | 18 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 14 | 28 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatski PE i DVT | 1 | 0 |
| | | |
| | (0,1%) | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 4 | 6 |
| kojoj se ne može | | |
| isključiti PE | (0,2%) | (0,3%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća i manja klinički | 139 | 138 |
| značajna krvarenja | | |
| | (8,1%) | (8,1%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje nakon čega
slijedi 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana nakon čega slijedi VKA
*p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstain PE studiji (vidjeti Tabelu 7) rivaroksaban je pokazao da
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA u odnosu na primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123
(0,749-1,684)). Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod
efikasnosti plus veća krvarenja) zabilježila je odnos rizika 0,849
(95%CI: 0,633 – 1,139) nominalna p vrijednost p=0,275). INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 63%
vremena za prosječno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65%
vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12
mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa
prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (TTR - Time
in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa
učestalošću rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najviše
trećine prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu
je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički
značajna manja krvarenja) bio je neznatno niži u rivaroksaban
terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj
grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti
(veća krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego
u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405) uz odnos rizika od 0,493 (95%CI:
0,308 – 0,789).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III Einstein PE
+------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 4.832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE |
| studiju | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2.419 | N=2.413 |
+========================+========================+========================+
| Simptomatska | 50 (2,1%) | 44 (1,8%) |
| rekurentna VTE* | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 23 (1,0%) | 20 (0,8%) |
| rekurentna PE | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 18 (0,7%) | 17 (0,7%) |
| rekurentna DVT | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 0 | 2 (<0,1%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 11 (0,5%) | 7 (0,3%) |
| kojoj se PE ne može | | |
| isključiti | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća i manja klinički | 249 (10,3%) | 274 (11,4%) |
| značajna krvarenja | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća krvarenja | 26 (1,1%) | 52 (2,2%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje u nastavku 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
- p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od
2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein
DVT i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 7).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
Faze III ispitivanja Einstein TDV i Einstein PE
+------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 8.281 pacijenata sa akutnom simptomatskom DVT |
| studiju | ili PE |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=4.150 | N=4.131 |
+========================+========================+========================+
| Simptomatska | 86 (2,1%) | 95 (2,3%) |
| rekurentna VTE* | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 43 (1,0%) | 38 (0,9%) |
| rekurentna PE | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 32 (0,8%) | 45 (1,1%) |
| rekurentna DVT | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 1 (<0,1%) | 2 (<0,1%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 15 (0,4%) | 13 (0,3%) |
| kojoj se PE ne može | | |
| isključiti | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća i manja klinički | 388 (9,4%) | 412 (10,0%) |
| značajna krvarenja | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća krvarenja | 40 (1,0%) | 72 (1,7%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje u nastavku 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
- p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 – 1,186)
Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus veća
krvarenja) objedinjene analize zabilježila je odnos rizika od 0,771
(95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (glavni događaji krvarenja)
postojala je nesignifikantna brojno veća stopa učestalosti za pacijente
na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom.
Sekundarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički značajna manja
krvarenja) je pokazao više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom
20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja
Einstein Extension
+------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 1.197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Placebo |
| trajanje liječenja | | |
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=602 | N=594 |
+========================+========================+========================+
| Simptomatska | 8 (1,3%) | 42 (7,1%) |
| rekurentna VTE* | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 2 (0,3%) | 13 (2,2%) |
| rekurentna PE | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 5 (0,8%) | 31 (5,2%) |
| rekurentna DVT | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 1 (0,2%) | 1 (0,2%) |
| kojoj se PE ne može | | |
| isključiti | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća krvarenja | 4 (0,7%) | 0 |
| | | |
| | | (0,0%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Klinički značajna | 32 (5,4%) | 7 (1,2%) |
| manja krvarenja | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno
- p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 10) rivaroksaban 20 mg i 10 mg
su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu
na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (veća
krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg
jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na
terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja
Einstein Choice
+-----------------------+--------------------------------------------------------+
| Populacija uključena | 3.396 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| u studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+=======================+==================+==================+==================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Rivaroksaban | ASA 100mg jednom |
| | 20mg jednom | 10mg jednom | dnevno N=1.131 |
| | dnevno | dnevno | |
| | | | |
| | N=1.107 | N=1.127 | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Trajanje terapije | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| medijana | dana | dana | dana |
| (interkvartilni | | | |
| raspon) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 17 (1,5%)* | 13 (1,2%)** | 50 (4,4%) |
| rekurentna VTE | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 6 (0,5%) | 6 (0,5%) | 19 (1,7%) |
| rekurentna PE | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 9 (0,8%) | 8 (0,7%) | 30 (2,7%) |
| rekurentna DVT | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 2 (0,2%) | 0 (0,0%) | 2 (0,2%) |
| kojoj se PE ne može | | | |
| isključiti | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 19 (1,7%) | 18 (1,6%) | 56 (5,0%) |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt miokarda, | | | |
| moždani udar ili | | | |
| sistemska embolija | | | |
| koja ne obuhvata CNS | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Veća krvarenja | 6 (0,5%) | 5 (0,4%) | 3 (0,3%) |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klinički značajna | 30 (2.7%) | 22 (2.0%) | 20 (1.8%) |
| manja krvarenja | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 23 (2,1%)⁺ | 17 (1,5%)⁺⁺ | 53 (4,7%) |
| rekurentna VTE ili | | | |
| veća krvarenja | | | |
| (ukupna klinička | | | |
| korist) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA
100 mg jednom dnevno; odnos rizika (HR-hazard ratio) =0,34 (0,20-0,59)
**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na
ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
⁺Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno;
HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)
⁺⁺ Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom
dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III EINSTEIN program, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, veća
krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5.142 pacijenta sa akutnom DVT kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban,
stopa velikih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti
svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama
pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije
bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza prema
vjerovatnosti sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile
izmjerene početne razlike, ali ostali ometajući činioci (eng. residual
confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni
odnosi rizika (eng. hazard ratio - HR) za rivaroksaban i standardnu
terapiju, bili su za veća krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za
ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka
0,51 (95% CI 0,24-1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa
ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od
strane ispitivača, sa zaslijepljenom procjenom mjera ishoda,
rivaroksaban je upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom
tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da
imaju visoki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri
testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans,
antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela).
Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno
zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban.
Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja
je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja
je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski
događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja
je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta
miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe
koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je
primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa referentnim lijekom koji sadrži rivaroksaban u svim
podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih
događaja (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 časa nakon unosa tablete.
Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna
bioraspoloživost je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2.5 mg i 10 mg,
bez obzira na uslove - prazan /pun želudac. Unošenje lijeka sa hranom ne
remeti PIK ili C_(max) rivaroksabana u dozi od 2.5 i 10 mg.
Uslijed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna
bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima gladovanja. Kada
se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je
povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa unosom
tableta u uslovima gladovanja, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i
visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban 15 mg i 20 mg moraju se
uzimati sa hranom (vidjeti odjeljak 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do 15 mg,
jednom dnevno na prazan želudac. Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i
20 mg su pokazale proporcionalnost sa dozom. Pri višim dozama
rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu
bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povišenjem doze.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa
interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%.
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti i C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
crijeva.
Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom
dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu
rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.
Bioraspoloživost (PIK i C_(max)) bila je uporediva sa 20 mg
rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa
kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i primjenjenog pomoću
gastrične sonde nakon čega je uslijedio tečni obrok, u odnosu na cijelu
tabletu. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil
rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu
primijeniti i na niže doze rivaroksabana.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno
92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen
distribucije je umjeren, sa V_(SS) od približno 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko
bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala 1/3 unijete doze lijeka
izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku
koji se može naći u urinu, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P-gp (eng. P-glycoprotein) i Bcrp (eng. Breast
cancer resistance protein - protein rezistencije na rak dojke).
Neizmjenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u ljudskoj plazmi,
bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim
(ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u
ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene
eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvrijemenom
eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvrijemenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.
Posebne populacije
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici
između pacijenata muškog i ženskog pola.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije
svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Međurasne razlike
Nema klinički značajnih međurasnih razlika između bijelaca,
afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u
pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagom insuficijencijom jetre (Child Pugh stepena
A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (PIK
rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je skoro u rasponu
vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod
pacijenata sa cirozom sa srednje teškom insuficijencijom (Child Pugh B),
srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3
puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK
nevezanog rivaroksabana povećao se 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila
je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata
sa srednje teškom insuficijencijom bubrega. Nema podataka za pacijente
sa teškom insuficijencijom jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa
zdravim dobrovoljcima; PT je slično produžio za faktor 2,1. Pacijenti sa
srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između
koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti odjeljak
4.3).
Insuficijencija bubrega
Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba
sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenom (klirens
kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min)
insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK)
bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast
farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagom,
umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija
aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom,
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u
sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa
klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u
visokom stepenu vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti odjeljak
4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji
akutne DVT, geometrijska sredina koncentracije (90% interval
predviđanja) od 2 – 4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja
maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bio
215 (22 - 535) i 32 (6 - 239) μg/l, tim redom.
Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos
Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između
koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih
parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između
koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje
E_(max) modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni
model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od
toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT,
početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100
μg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u
skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.
Pedijatrijska populacija
Za djecu i adolescente do 18 godina nijesu ustanovljeni bezbjednost i
efikasnost.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu
standardnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti jedne doze,
fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne
toksičnosti.
Efekti primjećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza uglavnom
su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod
pacova, primijećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi na klinički
značajnim nivoima ekspozicije.
Kod pacova nijesu primijećeni efekti ni na plodnost mužjaka i ženki.
Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon
implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na
jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na
placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u
plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima,
primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su
bile toksične za gravidne ženke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Runaplax 15 mg film tablete
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat
Natrijum laurilsulfat
Hipromeloza
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Omotač film tablete:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Makrogol
Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Runaplax 20 mg film tablete
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat
Natrijum laurilsulfat
Hipromeloza
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Omotač film tablete:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Makrogol
Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Gvožđe oksid, crni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od transparentne ili neprovidne PVC/PVDC
folije i aluminijumske folije. Jedan blister sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva
blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Upustvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Runaplax, film tableta, 15 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/22/2109 – 5687
Runaplax, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/22/2111 – 5685
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Runaplax, film tableta, 15 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
07.09.2022. godine
Runaplax, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
07.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Runaplax, 15 mg, film tablete
Runaplax, 20 mg, film tablete
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta sadrži 42. 749 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata), (vidjeti odjeljak 4.4).
Svaka film tableta sadrži 0,114 mg boje Sunset yellow FCF aluminium lake
(E110).
Svaka film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta sadrži 56. 999 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata), (vidjeti odjeljak 4.4).
Svaka film tableta sadrži 0,720 mg boje Sunset yellow FCF aluminium lake
(E110).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Runaplax 15 mg film tablete
Okrugle, bikonveksne film tablete svjetlo narandžaste boje, koje sa
jedne strane imaju oznaku „15“, prečnika 6 mm.
Runaplax 20 mg film tablete
Okrugle, bikonveksne film tablete narandžaste boje, koje sa jedne strane
imaju oznaku „20“, prečnika 7 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju jednan ili više
faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije,
starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili
tranzitornog ishemijskog napada.
Terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba. (Vidjeti odjeljak 4.4
za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije
Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena
maksimalna doza.
Terapiju rivaroksabanom treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da
korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na
rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme rivaroksaban i da
nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno.
Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se
nadoknadila propuštena doza.
Liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevencija
rekurentne/ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije
Preporučena doza za početnu terapiju akutne DVT ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno
za nastavak terapije i prevenciju rekurentne duboke venske tromboze i
plućne embolije.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom koje su
provocirane većim prolaznim faktorima rizika (tj. nedavnom velikom
operacijom ili traumom). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod
pacijenata sa provociranom dubokom venskom trombozom i plućnom
embolijom, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorima rizika,
neprovociranom dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom ili
pacijenata sa istorijom rekurentne dubokom venskom trombozom i plućnom
embolijom.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne duboke venske
tromboze i plućne embolije (nakon završetka terapije duboke venske
tromboze i plućne embolije koja je trajala najmanje 6 mjeseci),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se
rizik od rekurentne DVT ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa
komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj
prevenciji dozom od 10 mg rivaroksabana jednom dnevno, razvili
rekurentnu DVT ili PE, treba razmotriti primjenu doze od 20 mg
rivaroksabana jednom dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti odjeljak 4.4)
+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Vremenski | Doziranje | Ukupna dnevna |
| | period | | doza |
+================+=================+=================+=================+
| Terapija i | 1.-21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne DVT | | | |
| i PE | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+
| | od 22. dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg |
| rekurentne DVT | terapije DVT | dnevno ili 20 | |
| i PE | ili PE koja je | mg jednom | ili |
| | trajala | dnevno | |
| | najmanje 6 | | 20 mg |
| | mjeseci | | |
+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1.–21. dan)
propusti doza, pacijent mora odmah da uzme rivaroksaban da bi obezbjedio
unos od 30 mg rivaroksabana u tom danu. U ovom slučaju se dvije tablete
od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent mora da nastavi redovno da uzima
15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije jednom dnevno (od 22. dana i
nadalje), pacijent mora odmah da uzme rivaroksaban i da nastavi narednog
dana sa uzimanjem lijeka jednom dnevno kako je preporučeno. U istom danu
ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Prelazak pacijenata sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek
rivaroksaban
Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju rivaroksabanom
treba da započnu kada je INR ≤ 3,0.
Pacijenti koji su na terapiji duboke venske tromboze ili plućne embolije
i prevenciji recidiva, terapiju sa VKA moraju da prekinu, a terapiju
rivaroksabanom treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.
Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na rivaroksaban, INR vrijednosti će
nakon unosa rivaroksabana biti lažno povišene. INR nije validan za
mjerenje antikoagulantne aktivnosti rivaroksabana i stoga ga ne treba
koristiti (vidjeti odjeljak 4.5).
Prelazak pacijenata sa rivaroksabana na antagoniste vitamina K (VKA)
Postoji potencijal za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa
rivaroksabana na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans
treba obezbjediti kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na
umu da rivaroksaban može doprinijeti povišenom INR.
Ako pacijenti prelaze sa rivaroksabana na VKA, oba lijeka treba davati
istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana
prelaznog perioda, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA,
nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR. Dok su
pacijenti i na lijeku rivaroksaban i na VKA, INR se ne smije određivati
ranije od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti prije
sljedeće doze rivaroksabana. Kada se prekine primjena rivaroksabana, INR
se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze
(vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).
Prelazak pacijenata sa parenteralnih antikoagulanasa na rivaroksaban
Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, mora
se prekinuti primjena parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjena
rivaroksabana 0 do 2 sata prije vremena za sljedeću primjenu
parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparin) po rasporedu ili u
vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr.
intravenski nefrakcionisani heparin).
Prelazak pacijenata sa rivaroksabana na parenteralne antikoagulanse
Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana i dati prvu dozu
parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza
rivaroksabana.
Specifične grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina 15 ‑ 29 ml/min) ukazuju da su koncentracije
rivaroksabana u krvi značajno povišene. Stoga kod ovih pacijenata treba
pažljivo koristiti rivaroksaban. Primjena se ne preporučje kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.2).
Kod pacijenata sa umjerenom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ili
ozbiljnom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega
primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg
jednom dnevno (vidjeti odjeljak 5.2).
- Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i i
prevenciju rekurentne duboke venske tromboze i plućne embolije:
pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3
nedjelje.
Poslije toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno. Treba
razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom
dnevno, ukoliko se procjeni da rizik od pojave krvarenja prevazilazi
rizik od rekurentne DVT i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je
na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim
okolnostima (vidjeti odjeljke 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre
povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child- Pugh stadijuma B i C
(vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).
Starija populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece starosti 0 do 18 godina
nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se rivaroksaban ne
preporučuje za primjenu kod djece mlađe od 18 godina.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Primjena rivaroksabana može se započeti, ili se nastaviti kod pacijenata
čije stanje može da zahtjeva kardioverziju. Za kardioverziju vođenu
transezofagealnim ehokardiogramom (TEE), kod pacijenata koji prethodno
nijesu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju rivaroksabanom treba
započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se obezbjedila
adekvatna antikoagulacija (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente
prije izvođenja kardioverzije potrebno je potvrditi da je rivaroksaban
uziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba
donijeti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata
koji se podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI, engl. percutaneous coronary
intervention) sa postavljanjem stenta
Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe niže doze od 15 mg
rivaroksabana jednom dnevno (ili 10 mg rivaroksabana jednom dnevno kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, [klirens kreatinina
30-49 ml/min]) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod
pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna
oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa
postavljanjem stenta (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Tablete se moraju uzimati sa hranom (vidjeti odjeljak 5.2).
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
rivaroksaban može se usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke,
neposredno prije peroralne primjene lijeka. Nakon primjene usitnjene
film tablete rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg, odmah treba unijeti
hranu.
Usitnjena tableta rivaroksabana takođe može biti primijenjena kroz
gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno.
Usitnjena tableta rivaroksabana treba da bude primijenjena sa malom
količinom vode kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati
vodom (vidjeti odjeljak 5.2). Nakon primjene usitnjene film tablete
rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg, odmah treba primijeniti enteralnu
ishranu (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezije ili stanje, ukoliko se smatra da nosi značajan rizik od velikih
krvarenja. To može uključivati postojeće ili nedavne gastrointestinalne
ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od
krvarenja, nedavnu povreda mozga ili kičmene moždine, hirurške zahvate
na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije,
nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, poznate varikse ezofagusa ili sumnju
na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike
intraspinalne odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovrijemena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova na primjer
nefrakcionisani heparin, niskomolekularni heparini (enoksaparin,
dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.) oralni
antikoagulansi (varfarin, dabigatran, eteksilan, apiksaban itd.) osim u
određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju
(vidjeti odjeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u
dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog
katetera (vidjeti odjeljak 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B
i C (vidjeti odjeljak 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kliničko praćenje u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje
tokom čitave terapije.
Rizik od krvarenja
Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake
krvarenja kod pacijenata koji koriste rivaroksaban. Preporučuje se oprez
prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu
rivaroksabana treba obustaviti ako se pojavi teško krvarenje (vidjeti
odjeljak 4.9).
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa,
gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno
vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali
tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom.
Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog
krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata
ima povišen rizik od pojave krvarenja. Nakon započinjanja terapije te
pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi
komplikacija usljed krvarenja i anemije (vidjeti odjeljak 4.8).
Kod svakog neobjašnjivog pada nivoa hemoglobina ili krvnog pritiska
potrebno je potražiti mjesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring
izloženosti lijeku, nivoi rivaroksabana mjereni kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u
izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može
pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja
ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti
odjeljke 5.1 i 5.2).
Insuficijencija bubrega
Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <
30 ml/min) nivoi rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u
prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.
Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom
kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti odjeljke 4.2 i
5.2).
Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).
Interakcija sa drugim ljekovima
Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno
primaju azolske antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola,
itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze
(npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i
P‑gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije
rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do
povećanog rizika od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije
trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI) i selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja noradrenalina
(SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog
oboljenja može se primijeniti odgovarajuća profilaktička terapija
(vidjeti odjeljak 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i sa drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena
rivaroksabana pacijenatima sa povećanim rizikom od krvarenja kao što su
pacijenti sa:
- kongenitalnim i stečenim poremećajima krvarenja;
- teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
- drugim gastrointestinalnim bolestima bez aktivne ulceracije koje
potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni
refluks)
- vaskularnom retinopatijom
- bronhiektazijama ili prethodnim pulmonarnim krvarenjem
Pacijenti sa karcinomom
Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati povišen rizik i
od krvarenja i od tromboze. Procjenu koristi antitrombotske terapije i
rizika od krvarenja potrebno je sprovesti posebno za svakog pacijenta sa
aktivnom malignom bolešću, a zavisno od lokacije tumora,
antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u
gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani sa
povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Kod pacijenata sa malignim tumorima sa visokim rizikom od krvarenja,
primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima
Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog
zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa
vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da
rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji
pacijenata.
Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (eng. direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je
antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji
su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi
liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti
povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u
poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Hemodinamički nestabilni pacijenti sa plućnom embolijom ili pacijenti
kojima treba tromboliza ili plućna embolektomija
Rivaroksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu
kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamički nestabilni ili
bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju jer bezbjednost i
efikasnost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nijesu dokazani.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI-u sa postavljanjem stenta
Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni
cilj bio utvrđivanje bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa postavljanjem
stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente sa
moždanim udarom/tranzitornim ishemijskim atakom (TIA) u anamnezi.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju
Rivaroksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu
kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili
koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer
bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije potvrđena u ovim kliničkim
situacijama.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitromboticima u
cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, su pod rizikom od
stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do
dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati
kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili
istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe
može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne
punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i
simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama,
odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se
primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i
sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da
razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji dobijaju
antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u
cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom
rivaroksabana 15 mg i 20 mg u ovim situacijama.
U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa
istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne
(epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti
farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje
epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada je
procijenjeno da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak (vidjeti
odjeljak 5.2). Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno nizak
antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.
Prema farmakokinetičkim karakteristikama treba da prođe najmanje
dvostruko poluvrijeme tj, najmanje 18 sati kod mlađih odraslih
pacijenata i 26 sati kod starijih pacijenata od posljednje primjene
rivaroksabana (vidjeti dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora da prođe
najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.
Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana mora se
odložiti za 24 časa.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurških
zahvata
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, primjena rivaroksabana 15 mg/rivaroksabana 20 mg, mora se
prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, ako je to moguće i mora
biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara. Ako se procedura ne može
odložiti, treba procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na
hitnost intervencije.
Rivaroksaban treba ponovo započeti što je prije moguće nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija
dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od
strane ljekara (vidjeti odjeljak 5.2).
Starija populacija
Sa porastom starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti
odjeljak 5.2).
Dermatološke reakcije
Ozbiljne kožne reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući
Stevens - Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju
na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (eng. drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom, prijavljene
su tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti odjeljak
4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvišim rizikom od ovih reakcija na
početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih
nedjelja liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri
prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili
praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak
preosjetljivosti povezan sa lezijama sluzokože.
Informacije o ostalim sastojcima
Lijek Runaplax sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smiju da koriste ovaj lijek.
Lijek Runaplax sadrži boju sunset yellow FCF aluminium lake (E110) Ova
pomoćna supstanca može da uzrokuje alergijske reakcije.
Runaplax sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti,
tj.suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana i ketokonazola (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavira (600 mg, dva puta dnevno), povećala je za
2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a za 1,7 puta
/ 1,6 puta srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim
povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje
rizika od krvarenja. Stoga se primjena rivaroksabana ne preporučuje
pacijentima koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za
sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp-a (vidjeti odjeljak 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri
povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg,
dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor
CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max) rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa
klaritromicinom vjerovatno nije od relevantnog kliničkog značaja za
većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko
rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega
vidjeti odjeljak 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp, povećavao je srednju PIK i C_(max) vrijednost rivaroksabana 1,3
puta. Ova interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije od relevantnog
kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno
značajna kod visoko rizičnih pacijenata.
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka
eritromicin (u dozi od 500mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja
srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta
C_(max) vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom
funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom
bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK
vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i povećanja od 1,6 puta
vrijednosti C_(max) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom
bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije
bubrega (vidjeti odjeljak 4.4.).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4,
povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji C_(max) 1,3 puta.
Ova interakcija sa flukonazolom vjerovatno nije od relevantnog kliničkog
značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod
visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa insuficijencijom bubrega:
vidjeti odjeljak 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Nakon istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni efekat na
potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na
testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na
farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vremena
krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima
P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora. Potreban je oprez ukoliko se
pacijent istovremeno liječi sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu
kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer je za ove ljekove
karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti
izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene
rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih ljekova na
trombocite. Kod istovremene primjene sa rivaroksabanom u kliničkom
programu, primjećena je numerički viša stopa većih i manjih klinički
značajnih krvarenja u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prebacivanje pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do
3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin
(INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin)
više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12 ),
dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni
trombinski potencijal bio aditivan. Za ispitivanje farmakodinamskih
efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti
aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj
na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi
(uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su
odražavali samo uticaj rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za C_(min) rivaroksabana
(24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban
minimalno utiče na ovaj test u tom trenutku.
Nije zapažena farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim
induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili
kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju
rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih
induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod
stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim ljekovima
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom
(supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili atorvastatinom
(supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe).
Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg
izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Laboratorijski parametri
Primijećen je uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest),
kako se i očekivalo, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti
odjeljak 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Specifična ispitivanja sa rivaroksabanom u ljudi radi procjene efekata
na plodnost nijesu sprovedena. U ispitivanjima na plodnost mužjaka i
ženki pacova, nijesu uočeni efekti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika
od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu,
rivaroksaban je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu moraju izbegavati trudnoću tokom liječenja
rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod dojilja.
Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko.
Stoga je rivaroksaban kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak
4.3). Mora se donijeti odluka o prekidu dojenje ili prekidu terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Rivaroksaban ima manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope
(učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) su prijavljene
(vidjeti odjeljak 4.8).
Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene rivaroksabana je procjenjivana u trinaest studija
faze III, u koje je uključeno 53 103 pacijenata koji su primali
rivaroksaban (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1: Broj pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje
terapije u studijama faze III
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna | Maksimalno |
| | pacijenata* | doza | trajanje |
| | | | terapije |
+==========================+=============+================+==============+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| odraslih pacijenata koji | | | |
| se podvrgavaju | | | |
| elektivnom hirurškom | | | |
| zahvatu zamjene kuka ili | | | |
| koljena | | | |
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
| Prevencija venske | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| hospitalizovanih | | | |
| hroničnih pacijenata | | | |
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
| Terapija tromboze | 6790 | Od 1. do 21. | 21 mjesec |
| dubokih vena (TDV), | | dana: 30 mg | |
| plućne embolije (PE) i | | | |
| prevencija njihovih | | 22. dana | |
| recidiva | | nadalje: 20 mg | |
| | | | |
| | | Poslije | |
| | | najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10mg | |
| | | ili 20mg | |
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
| Prevencija moždanog | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| udara i sistemske | | | |
| embolije kod pacijenata | | | |
| sa nevalvularnom | | | |
| atrijalnom fibrilacijom | | | |
+--------------------------+-------------+----------------+--------------+
------------------------------------------------------------------------
Prevencija 10225 5 mg ili 10 mg 31 mjesec
aterotrombotskih događaja primijenjenih
kod pacijenata nakon istovremeno samo
akutnog koronarnog sa
sindroma (AKS) acetilsalicilnom
kiselinom (ASK)
ili
acetilsalicilnom
kiselinom i
klopidogrelom ili
tiklopidinom
-------------------------- ---------- ------------------ ---------------
Prevencija 18244 5 mg primijenjeno 47 mjeseci
aterotrombotskih događaja uz acetilsalicilnu
kod pacijenata sa kiselinu ili samo
oboljenjem koronarnih 10 mg
arterija (BKA)/oboljenjem
perifernih arterija (BPA)
------------------------------------------------------------------------
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji
rivaroksabanom su se odnosile na krvarenja (Tabela 2, vidjeti i dio 4.4.
i u daljem tekstu „Opis odabranih neželjenih reakcija“). Najčešće
prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragija u
gastrointestinalnom traktu (3,8%).
Tabela 2: Stope događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su
primali rivaroksaban u završenim studijama faze III
-----------------------------------------------------------------------
Indikacija Krvarenje Anemija
----------------------- ----------------------- -----------------------
Prevencija venske 6,8% pacijenata 5,9% pacijenata
tromboembolije (VTE)
kod odraslih pacijenta
podvrgnutih elektivnoj
ili operaciji zamjene
kuka ili koljena
Prevencija venske 12,6% pacijenata 2,1% pacijenata
tromboembolije kod
hospitalizovanih
hroničnih pacijenata
Terapija TDV, PE i 23% pacijenata 1,6% pacijenata
prevencija njihovog
ponovnog javljanja
Prevencija moždanog 28 na 100 pacijent 2,5 na 100 pacijent-
udara i sistemske -godina godina
embolije kod pacijenata
sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom
Prevencija 22 na 100 pacijent- 1,4 na 100 pacijent-
aterotrombotskih godina godina
događaja kod pacijenata
posle AKS
Prevencija 6,7 na 100 pacijent - 0,15 na 100 pacijent
aterotrombotskih godina godina**
događaja kod pacijenata
sa BKA/BPA
-----------------------------------------------------------------------
* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u
svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog
načina prikupljanja neželjenih događaja
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija za rivaroksaban je prikazana u Tabeli 3,
prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često: ( ≥ 1/10),
često: ( ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno: (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetko:
(≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko: (< 1/10000) i
nepoznato: (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u
studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja*
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+=====================+===================+===================+===================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza, | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A,) | | | |
| parametre) | | | | |
| | trombocitopenija | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Alergijske | | Anafilaktička | |
| | reakcije, | | reakcija, | |
| | alergijski | | uključujući | |
| | dermatitis, | | anafilaktički šok | |
| | angioedem i | | | |
| | alergijski edem | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | sinkopa | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje oka | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| konjunktive) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematomi | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | | |
| hemoptizija | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| krvarenje | | | | |
| gastrointestinalnog | | | | |
| trakta (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni | | | | |
| i abdominalni | | | | |
| bolovi, dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| | | | | |
| zatvor^(A), | | | | |
| | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povećane | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| vrijednosti | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| transaminaze | povećana | konjugovanog | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa | | |
| | bilirubina, | ili bez | | |
| | povećana | istovremenog | | |
| | vrijednost | povećanja | | |
| | alkalne fosfataze | vrijednosti | | |
| | u krvi^(A), | | | |
| | povećana | ALT-a), | | |
| | vrijednost | holestaza, | | |
| | GGT^(A) | hepatitis | | |
| | | (uključujući | | |
| | | hepatocelularno | | |
| | | oštećenje) | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens – Johnson | |
| (uključujući | | | sindrom/toksična | |
| neuobičajene | | | epidermalna | |
| slučajeve | | | nekroliza, DRESS | |
| generalizovanog | | | sindrom | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| ekhimoza, kutano i | | | | |
| subkutano krvarenje | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz | | Kompartment |
| ekstremitetima^(A) | | mišića | | sindrom kao |
| | | | | posljedica |
| | | | | krvarenja |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje | | | | Insuficijencija |
| urogenitalnog | | | | bubrega/akutna |
| trakta (uključujući | | | | insuficijencija |
| hematuriju i | | | | bubrega nakon |
| menoragiju^(B)), | | | | krvarenja koje je |
| oštećenje funkcije | | | | dovoljno da |
| bubrega | | | | izazove |
| (uključujući | | | | hipoperfuziju |
| povišenje | | | | |
| kreatinina u krvi, | | | | |
| povišenje uree u | | | | |
| krvi)^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovan | | |
| temperatura^(A), | (uključujući | edem^(A) | | |
| periferni edem, | slabost) | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući umor i | | | | |
| asteniju) | | | | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+====================+===================+=====================+===================+===================+
| Ispitivanja |
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), | | | |
| | | | | |
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaze^(A), | | | |
| | | | | |
| | Povišena | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i | | | | |
| krvarenje rana), | | | | |
| kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
*Primjenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju
prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija
nije povećala i da nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija, podaci
ispitivanja COMPASS nijesu bili uključeni u izračunavanje učestalosti
neželjenih reakcija u ovoj tabeli.
A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih
pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka
ili koljena
B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma
često kod žena < 55 godina
C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije
aterotrombotskih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS)
(posle perkutane koronarne intervencije).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti
povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz
bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije.
Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati
prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti
dio 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima
krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno,
genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno
krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije
rivaroksabanom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K. Tako,
pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog
krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja,
ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan
kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom
ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja
utiče na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4).
Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije
usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bljedilo,
vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi
šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi
srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.
Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon
većeg krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega
usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave
krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na
antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U
slučaju predoziranja, pacijenata
treba pažljivo pratiti na komplikacije krvarenja ili druge neželjene
reakcije (vidjeti dio „ Postupak u slučaju krvarenja). Usljed ograničene
resorpcije očekuje se maksimalni efekat bez daljeg povećanja prosječne
izloženosti plazme pri dozama iznad terapijskih, a to je 50 mg
rivaroksabana ili više.
Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji
antagonizuje farmakodinamički efekat
rivaroksabana (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet
alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa
krvarenjem, slijedeća primjena rivaroksabana mora se odložiti ili se
terapija mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima
poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti odjeljak
5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu
sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću
simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne
epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata
krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od
pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba
razmotriti primjenu ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamički efekat
rivaroksabana, ili specifičnog agensa za podsticanje zgrušnjavanja,
poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktivnog koncentrata
protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa
(r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno
postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda.
Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima.
Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i
titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od
lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti
savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti odjeljak 5.1).
Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom
kiselinom, dok sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom nema iskustva
kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist,
niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin,) kod
osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za
proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma
uklanjati dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivni direktni inhibitor faktora Xa,
bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički i ekstrinzinčki put kaskade koagulacije krvi, čime se
inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne
inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani ni efekti na
trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora
Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (eng.
Prothrombin Time - PT),pri čemu postoji značajna korelacija sa njegovom
koncentracijom u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi
Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba
očitavati u sekundama, pošto je INR (eng. International Normalized
Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za
druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za
terapiju DVT i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT
vrijednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme
postizanja maksimalnog efekta) za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon
od 17 do 32 s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod
najnižih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95
percentila za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za
20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.
Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju
rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95
percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon unosa tablete (tj. u
vrijeme postizanja maksimalnog efekta) sa dozom od 20 mg jednom dnevno
se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod
najnižih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete)
5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se
kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.
U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3
faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (Faktori II, VII, IX i
X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom
za približno 1.0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od
približno 3.5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno
tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na
reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4
faktora. (vidjeti odjeljak 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (eng. Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT) i vrijeme izmjereno HepTest-om, takođe su
dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za
procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se
sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom
liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano nivo
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti odjeljak 5.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Klinički program za rivaroksaban dizajniran je tako da se pokaže
efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske
embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.
U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno
14.264 pacijenta koji su primali ili rivaroksaban 20 mg jednom dnevno
(15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio
30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti INR od 2,5
(terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije
je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41
mjeseca.
34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od
antiaritmika klase III uključujući amjodaron.
Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom
zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i ne-CNS sistemske
embolije. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani
udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na
rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% godišnje) (HR
0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P< 0,001 za neinferiornost). Među svim
randomizovanim pacijentima koji su analizirani prema namjeri liječenja
(eng. Intention to treat - ITT), primarni događaji dogodili su se kod
269 pacijenata na rivaroksabanu (2,12% godišnje) i 306 na varfarinu
(2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74–1,03; P< o,001 za
neinferiornost; P=0,117 za superiornost).
Rezultati za sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT
analizi su prikazani u Tabeli 4. Među pacijentima u varfarinskoj grupi,
INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u
prosjeku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71).
Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR
(eng.Time in Target INR Range - vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0 –
3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar
najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).
Stope učestalosti za glavni ishod bezbjednosti (veća ili klinički
značajna manja krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe
(vidjeti tabelu 5).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III ROCKET AF
+----------------+-----------------------------------------------------------+
| Populacija u | ITT analize efikasnosti kod pacijenata sa nevalvularnom |
| studiji | atrijalnom fibrilacijom |
+================+===================+===================+===================+
| Terapijska | Rivaroksaban 20 | Varfarin titriran | Odnos rizika |
| doza | mg jednom dnevno | do ciljnog INR | |
| | | 2,5 (terapijski | (95% CI) |
| | (15 mg jednom | raspon 2,0 do | |
| | dnevno kod | 3,0) | p-vrijednost, |
| | pacijenata sa | | test |
| | umjerenim | Stopa događaja | superiornosti |
| | oštećenjem | (100 | |
| | funkcije bubrega) | pacijent-godina) | |
| | | | |
| | Stopa događaja | | |
| | | | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Moždani udar i | 269 | 306 | 0,88 |
| ne-CNS | | | |
| sistemska | (2,12) | (2,42) | (0,74 - 1,03) |
| embolija | | | |
| | | | 0,117 |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Moždani udar, | 572 | 609 | 0,94 |
| ne-CNS | | | |
| sistemska | (4,51) | (4,81) | (0,84 - 1,05) |
| embolija i | | | |
| vaskularna | | | 0,265 |
| smrt | | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Moždani udar, | 659 | 709 | 0,93 |
| ne-CNS | | | |
| sistemska | (5,24) | (5,65) | (0,83 - 1,03) |
| embolija, | | | |
| vaskularna | | | 0,158 |
| smrt i infarkt | | | |
| miokarda | | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Moždani udar | 253 | 281 | 0,90 |
| | | | |
| | (1,99) | (2,22) | (0,76 - 1,07) |
| | | | |
| | | | 0,221 |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ne-CNS | 20 | 27 | 0,74 |
| sistemska | | | |
| embolija | (0,16) | (0,21) | (0,42 - 1,32) |
| | | | |
| | | | 0,308 |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt | 130 | 142 | 0,91 |
| miokarda | | | |
| | (1,02) | (1,11) | (0,72 - 1,16) |
| | | | |
| | | | 0,464 |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz Faze III ROCKET AF
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Populacija u | Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijoma |
| studiji | |
+=================+===================+===================+===================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Varfarin titriran | Odnos rizika (95% |
| | jednom dnevno 20 | do ciljnog INR | CI) p-vrijednost |
| | mg (15 mg jednom | 2,5 (terapijski | |
| | dnevno kod | raspon 2,0 do | |
| | pacijenata sa | 3,0) | |
| | umjerenom | | |
| | bubrežnom | Stopa | |
| | insuficijencijom) | događaja(100 | |
| | | pacijent-godina) | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veća i manja | 1475 (14,91) | 1449 (14,52) | 1,03 (0,96 - |
| klinički | | | 1,11) 0,442 |
| značajna | | | |
| krvarenja | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veća krvarenja | 395 | 386 | 1,04 (0,90 - |
| | | | 1,20) 0,576 |
| | (3,60) | (3,45) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt uslijed | 27 | 55 | 0,50 (0,31 - |
| krvarenja* | | | 0,79) 0,003 |
| | (0,24) | (0,48) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kritično | 91 | 133 | 0,69 (0,53 - |
| krvarenje | | | 0,91) 0,007 |
| organa* | (0,82) | (1,18) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intrakranijalno | 55 | 84 | 0,67 (0,47 - |
| krvarenje* | | | 0,93) 0,019 |
| | (0,49) | (0,74) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pad | 305 | 254 | 1,22 (1,03 - |
| hemoglobina* | | | 1,44) 0,019 |
| | (2,77) | (2,26) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Transfuzija 2 | 183 | 149 | 1,25 (1,01 - |
| ili više | | | 1,55) 0,044 |
| jedinica | (1,65) | (1,32) | |
| pakovanih | | | |
| eritrocita ili | | | |
| pune krvi* | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Manja klinički | 1185 | 1151 | 1,04 (0,96 - |
| značajna | | | 1,13) 0,345 |
| krvarenja | (11,80) | (11,37) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Mortalitet | 208 | 250 | 0,85 (0,70 - |
| usljed svih | | | 1,02) 0,073 |
| uzroka | (1,87) | (2,21) | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
a) Populacija na kojoj se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji
* Nominalno značajno
Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom
grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom
ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i veća krvarenja.
Bilo je uključeno 6.785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije van
CNS-a u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS, srednja vrijednost i CHADS2
i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gdje je
srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je srednja vrijednost
HAS-BLED skora bila 2,8. Veća krvarenja su se javila kod 2,1 na 100
pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje je prijavljeno kod 0,2 na 100
pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent
godina. Moždani udar ili sistemska embolija van CNS-a su zabiljeleženi
kod 0,8 na 100 pacijent-godina. Ova opažanja u kliničkoj praksi su u
skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna
studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1.504
pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana
kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA
(randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primjenjene
metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana) ili
konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-tretmana).
Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak,
sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna
smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5
(1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73;
modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (veliko
krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u
rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,76; 95% CI
0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je
pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA
terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI sa postavljanjem stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična
studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2.124 pacijenta sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa
postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja
bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA.
Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu
12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili tranzitornom
ishemijskom atakom (TIA) u anamnezi su bili izuzeti iz studije. Grupa 1
je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor.
Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz DAPT (dvojna
antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12
inhibitor] uz niskodoznu acetilsalicilnu kiselinu [ASA] tokom jednog, 6
ili 12 mjeseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban u dozi od 15 mg
(odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min)
jednom dnevno uz niskodoznu ASA. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu
VKA uz DAPT tokom 1, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti prevođeni
na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz niskodoznu ASA. Primarni
parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su se
javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%)
ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76 p< 0,001 i HR
0,63; 95% CI 0,50-0,80; p< 0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja
(zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio
kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i
36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa
rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih
krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa
postavljanjem stenta.
Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti.
Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj
populaciji su ograničeni.
Terapija DVT, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Kliničko ispitivanje lijeka rivaroksaban dizajnirano je tako da se
pokaže efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom liječenju
akutne DVT i PE i prevenciji nihovih recidiva.
U ispitivanje je uključeno preko 12.800 pacijenata u četiri
randomizovane kontrolisane kliničke studije Faze III (Einstein DVT,
Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je
sprovedena i unaprijed definisana objedinjena analiza Einstein DVT i
Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je
bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiji uključeno je 3.449 pacijenata sa akutnom DVT koji
su bili na terapiji DVT i prevenciji rekurentne DVT i PE (pacijenti koji
su došli sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja).
Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne DVT 15 mg rivaroksabana je
primjenjivano dva puta dnevno. Za tim je slijedilo 20 mg rivaroksabana
jednom dnevno.
U Einstain PE studiji bilo je uključeno 4.832 pacijenta sa akutnom PE
koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne DVT i PE. Dužina
terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE 15 mg rivaroksabana je primjenjivano
dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a nakon toga 20 mg rivaroksabana
jednom dnevno.
U obje studije, Einstain DTV i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija
se sastojala od enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u
kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je PT/INR bio u
terapijskom rasponu (≥2,0). Terapija je nastavljena antagonistom
vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar
terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1.197 pacijenata sa DVT
ili PE radi prevencije rekurentne DVT i PE. Terapija je trajala dodatnih
6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su završili 6 do 12 mjeseci
terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke procjene
ispitivača. Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno je upoređen sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao skup
rekurentne DVT ili fatalne ili ne-fatalne PE. Sekundarni ishod
efikasnosti je definisan kao skup rekurentne DVT, ne-fatalne PE i
mortaliteta usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3.396 pacijenata sa potvrđenom
simptomatskom DVT i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci
antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija fatalne PE ili
nefatalne simptomatske rekurentne DVT ili PE. Pacijenti sa indikacijom
za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su
isključeni iz studije. Dužina terapije trajala je do 12 mjeseci, u
zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan).
Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg
primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline
primijenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih DVT ili fatalnih ili nefatalnih PE.
U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); odnos rizika (eng.
hazard ratio – HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test
superiornosti). Unaprijed specifikovana klinička korist (primarni
ishod efikasnosti plus veća krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika
0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist
rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa
prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i
55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije
od 3, 6, i 12 mjeseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo
jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog TTR (Time in Target
INR Range 2,0 – 3,0) u jednako velikim trećinama i sa učestalošću
rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema
centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69
(95% CI: 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički
značajna manja krvarenja), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti (veća
krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja
Einstein DVT
+------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 3.449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| studiju | trombozom dubokih vena |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=1.731 | N=1.718 |
+========================+========================+========================+
| Simptomatska | 36 | 51 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 20 | 18 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 14 | 28 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatski PE i DVT | 1 | 0 |
| | | |
| | (0,1%) | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 4 | 6 |
| kojoj se ne može | | |
| isključiti PE | (0,2%) | (0,3%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća i manja klinički | 139 | 138 |
| značajna krvarenja | | |
| | (8,1%) | (8,1%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje nakon čega
slijedi 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana nakon čega slijedi VKA
*p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstain PE studiji (vidjeti Tabelu 7) rivaroksaban je pokazao da
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA u odnosu na primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123
(0,749-1,684)). Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod
efikasnosti plus veća krvarenja) zabilježila je odnos rizika 0,849
(95%CI: 0,633 – 1,139) nominalna p vrijednost p=0,275). INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 63%
vremena za prosječno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65%
vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12
mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa
prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (TTR - Time
in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa
učestalošću rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najviše
trećine prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu
je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički
značajna manja krvarenja) bio je neznatno niži u rivaroksaban
terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj
grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti
(veća krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego
u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405) uz odnos rizika od 0,493 (95%CI:
0,308 – 0,789).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III Einstein PE
+------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 4.832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE |
| studiju | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2.419 | N=2.413 |
+========================+========================+========================+
| Simptomatska | 50 (2,1%) | 44 (1,8%) |
| rekurentna VTE* | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 23 (1,0%) | 20 (0,8%) |
| rekurentna PE | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 18 (0,7%) | 17 (0,7%) |
| rekurentna DVT | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 0 | 2 (<0,1%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 11 (0,5%) | 7 (0,3%) |
| kojoj se PE ne može | | |
| isključiti | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća i manja klinički | 249 (10,3%) | 274 (11,4%) |
| značajna krvarenja | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća krvarenja | 26 (1,1%) | 52 (2,2%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje u nastavku 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
- p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od
2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein
DVT i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 7).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
Faze III ispitivanja Einstein TDV i Einstein PE
+------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 8.281 pacijenata sa akutnom simptomatskom DVT |
| studiju | ili PE |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje liječenja | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=4.150 | N=4.131 |
+========================+========================+========================+
| Simptomatska | 86 (2,1%) | 95 (2,3%) |
| rekurentna VTE* | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 43 (1,0%) | 38 (0,9%) |
| rekurentna PE | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 32 (0,8%) | 45 (1,1%) |
| rekurentna DVT | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 1 (<0,1%) | 2 (<0,1%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 15 (0,4%) | 13 (0,3%) |
| kojoj se PE ne može | | |
| isključiti | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća i manja klinički | 388 (9,4%) | 412 (10,0%) |
| značajna krvarenja | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća krvarenja | 40 (1,0%) | 72 (1,7%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje u nastavku 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
- p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 – 1,186)
Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus veća
krvarenja) objedinjene analize zabilježila je odnos rizika od 0,771
(95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (glavni događaji krvarenja)
postojala je nesignifikantna brojno veća stopa učestalosti za pacijente
na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom.
Sekundarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički značajna manja
krvarenja) je pokazao više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom
20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja
Einstein Extension
+------------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 1.197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Placebo |
| trajanje liječenja | | |
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=602 | N=594 |
+========================+========================+========================+
| Simptomatska | 8 (1,3%) | 42 (7,1%) |
| rekurentna VTE* | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 2 (0,3%) | 13 (2,2%) |
| rekurentna PE | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 5 (0,8%) | 31 (5,2%) |
| rekurentna DVT | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 1 (0,2%) | 1 (0,2%) |
| kojoj se PE ne može | | |
| isključiti | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Veća krvarenja | 4 (0,7%) | 0 |
| | | |
| | | (0,0%) |
+------------------------+------------------------+------------------------+
| Klinički značajna | 32 (5,4%) | 7 (1,2%) |
| manja krvarenja | | |
+------------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno
- p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 10) rivaroksaban 20 mg i 10 mg
su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu
na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (veća
krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg
jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na
terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja
Einstein Choice
+-----------------------+--------------------------------------------------------+
| Populacija uključena | 3.396 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| u studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+=======================+==================+==================+==================+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Rivaroksaban | ASA 100mg jednom |
| | 20mg jednom | 10mg jednom | dnevno N=1.131 |
| | dnevno | dnevno | |
| | | | |
| | N=1.107 | N=1.127 | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Trajanje terapije | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| medijana | dana | dana | dana |
| (interkvartilni | | | |
| raspon) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 17 (1,5%)* | 13 (1,2%)** | 50 (4,4%) |
| rekurentna VTE | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 6 (0,5%) | 6 (0,5%) | 19 (1,7%) |
| rekurentna PE | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 9 (0,8%) | 8 (0,7%) | 30 (2,7%) |
| rekurentna DVT | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Fatalna PE/smrt pri | 2 (0,2%) | 0 (0,0%) | 2 (0,2%) |
| kojoj se PE ne može | | | |
| isključiti | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 19 (1,7%) | 18 (1,6%) | 56 (5,0%) |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt miokarda, | | | |
| moždani udar ili | | | |
| sistemska embolija | | | |
| koja ne obuhvata CNS | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Veća krvarenja | 6 (0,5%) | 5 (0,4%) | 3 (0,3%) |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klinički značajna | 30 (2.7%) | 22 (2.0%) | 20 (1.8%) |
| manja krvarenja | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
| Simptomatska | 23 (2,1%)⁺ | 17 (1,5%)⁺⁺ | 53 (4,7%) |
| rekurentna VTE ili | | | |
| veća krvarenja | | | |
| (ukupna klinička | | | |
| korist) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+
*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA
100 mg jednom dnevno; odnos rizika (HR-hazard ratio) =0,34 (0,20-0,59)
**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na
ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
⁺Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno;
HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)
⁺⁺ Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom
dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III EINSTEIN program, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, veća
krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5.142 pacijenta sa akutnom DVT kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban,
stopa velikih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti
svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama
pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije
bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza prema
vjerovatnosti sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile
izmjerene početne razlike, ali ostali ometajući činioci (eng. residual
confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni
odnosi rizika (eng. hazard ratio - HR) za rivaroksaban i standardnu
terapiju, bili su za veća krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za
ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka
0,51 (95% CI 0,24-1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa
ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od
strane ispitivača, sa zaslijepljenom procjenom mjera ishoda,
rivaroksaban je upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom
tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da
imaju visoki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri
testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans,
antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela).
Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno
zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban.
Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja
je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja
je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski
događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja
je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta
miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe
koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je
primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa referentnim lijekom koji sadrži rivaroksaban u svim
podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih
događaja (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 časa nakon unosa tablete.
Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna
bioraspoloživost je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2.5 mg i 10 mg,
bez obzira na uslove - prazan /pun želudac. Unošenje lijeka sa hranom ne
remeti PIK ili C_(max) rivaroksabana u dozi od 2.5 i 10 mg.
Uslijed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna
bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima gladovanja. Kada
se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je
povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa unosom
tableta u uslovima gladovanja, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i
visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban 15 mg i 20 mg moraju se
uzimati sa hranom (vidjeti odjeljak 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do 15 mg,
jednom dnevno na prazan želudac. Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i
20 mg su pokazale proporcionalnost sa dozom. Pri višim dozama
rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu
bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povišenjem doze.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa
interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%.
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti i C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
crijeva.
Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom
dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu
rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi
smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.
Bioraspoloživost (PIK i C_(max)) bila je uporediva sa 20 mg
rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa
kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i primjenjenog pomoću
gastrične sonde nakon čega je uslijedio tečni obrok, u odnosu na cijelu
tabletu. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil
rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu
primijeniti i na niže doze rivaroksabana.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno
92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen
distribucije je umjeren, sa V_(SS) od približno 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko
bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala 1/3 unijete doze lijeka
izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku
koji se može naći u urinu, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P-gp (eng. P-glycoprotein) i Bcrp (eng. Breast
cancer resistance protein - protein rezistencije na rak dojke).
Neizmjenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u ljudskoj plazmi,
bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim
(ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u
ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene
eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvrijemenom
eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvrijemenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.
Posebne populacije
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici
između pacijenata muškog i ženskog pola.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije
svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Međurasne razlike
Nema klinički značajnih međurasnih razlika između bijelaca,
afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u
pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagom insuficijencijom jetre (Child Pugh stepena
A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (PIK
rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je skoro u rasponu
vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod
pacijenata sa cirozom sa srednje teškom insuficijencijom (Child Pugh B),
srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3
puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK
nevezanog rivaroksabana povećao se 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila
je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata
sa srednje teškom insuficijencijom bubrega. Nema podataka za pacijente
sa teškom insuficijencijom jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa
zdravim dobrovoljcima; PT je slično produžio za faktor 2,1. Pacijenti sa
srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između
koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti odjeljak
4.3).
Insuficijencija bubrega
Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba
sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenom (klirens
kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min)
insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK)
bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast
farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagom,
umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija
aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom,
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u
sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa
klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u
visokom stepenu vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti odjeljak
4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji
akutne DVT, geometrijska sredina koncentracije (90% interval
predviđanja) od 2 – 4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja
maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bio
215 (22 - 535) i 32 (6 - 239) μg/l, tim redom.
Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos
Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između
koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih
parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između
koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje
E_(max) modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni
model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od
toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT,
početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100
μg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u
skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.
Pedijatrijska populacija
Za djecu i adolescente do 18 godina nijesu ustanovljeni bezbjednost i
efikasnost.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu
standardnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti jedne doze,
fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne
toksičnosti.
Efekti primjećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza uglavnom
su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod
pacova, primijećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi na klinički
značajnim nivoima ekspozicije.
Kod pacova nijesu primijećeni efekti ni na plodnost mužjaka i ženki.
Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon
implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na
jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na
placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u
plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima,
primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su
bile toksične za gravidne ženke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Runaplax 15 mg film tablete
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat
Natrijum laurilsulfat
Hipromeloza
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Omotač film tablete:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Makrogol
Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Runaplax 20 mg film tablete
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat
Natrijum laurilsulfat
Hipromeloza
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Omotač film tablete:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Makrogol
Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Gvožđe oksid, crni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister od transparentne ili neprovidne PVC/PVDC
folije i aluminijumske folije. Jedan blister sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva
blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Upustvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Runaplax, film tableta, 15 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/22/2109 – 5687
Runaplax, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/22/2111 – 5685
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Runaplax, film tableta, 15 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
07.09.2022. godine
Runaplax, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
07.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine