Rufixalo uputstvo za upotrebu

САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

Rufixalo, 2.5 mg, филм таблета

ИНН: ривароксабан

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Једна филм таблета садржи 2.5 mg ривароксабана.

Помоћна супстанца са потврђеним дејством:

Једна филм таблета садржи 29 mg лактозе, погледати дио 4.4.

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филм таблета.

Свијетло жуте, округле биконвексне таблете, пречника око 8,6 mm ± 0,2
mm, са утиснутом ознаком „2.5“ на једној страни и без ознака на другој
страни.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Лијек Rufixalo, примјењен истовремено само са ацетилсалицилном
кисјелином (АСК) или са АСК-ом уз примјену клопидогрела или
тиклопидина, индикован је за превенцију атеротромботских догађаја код
одраслих пацијената након акутног коронарног синдрома са повишеним
срчаним биомаркерима (погледати дјелове 4.3, 4.4 и 5.1).

Лијек Rufixalo, примјењен истовремено са ацетилсалицилатном кисјелином
(АСК), индикован је за превенцију атеротромботских догађаја код
одраслих пацијената који имају болест коронарних артерија (БКА) или
симптоматску болест периферних артерија (БПА) са високим ризиком од
исхемијских догађаја.

4.2. Дозирање и начин примјене

Дозирање

Препоручена доза је 2,5 mg два пута на дан.

- Акутни коронарни синдром

Пацијенти који узимају лијек Rivaroxaban Alkaloid у дози од 2,5 mg два
пута на дан такође треба свакодневно да узимају дозу од 75-100 mg
АСК-а или дневну дозу од 75-100 mg АСК-а уз додатак дозе од 75 mg
клопидогрела на дан или уобичајене дневне дозе тиклопидина.

Терапију треба редовно процјењивати за сваког појединачног пацијента
узимајући у обзир ризик од исхемијских догађаја насупрот ризика од
крварења. О продужењу терапије преко 12 мjесеци мора се донијети
одлука за сваког пацијента појединачно, јер је искуство примјене до 24
мјесеца ограничено (погледати дио 5.1).

Терапија лијеком Rufixalo мора да се започне што прије након
стабилизације акутног коронарног синдрома (укључујући поступке
реваскуларизације), а најраније 24 сата након хоспитализације, у
вријеме кад би се парентерална антикоагулациона терапија обично
прекинула.

- Болест коронарних артерија/Болест периферних артерија

Пацијенти који узимају лијек Rufixalo у дози од 2,5 mg два пута на дан,
требају узимати АСК у дози од 75-100 mg дневно.

Код пацијената након успјешног поступка реваскуларизације доњег
екстремитета (хируршке или ендоваскуларне, укључујући хибридне
процедуре) због симптоматске болести периферних артерија, лијечење не
треба започети док се не постигне хемостаза (погледати дио 5.1).

Дужину трајања терапије треба одредити за сваког појединачног пацијента
на основу редовних процјена и треба узети у обзир ризик од тромботских
догађаја у односу на ризик од крварења.

- Акутни коронарни синдром, БКА Болест коронарних артерија /БПА Болест
периферних артерија

Истовремена примјена с антитромбоцитном терапијом

Код пацијената са акутним тромботским догађајем или васкуларном
процедуром и потребом за двоструком антитромбоцитном терапијом, треба
размотрити примјену лијека Rufixalo 2,5 mg два пута дневно у зависности
од типа догађаја или процедуре и антитромбоцитне терапије.

Безбједност и ефикасност примјене ривароксабана 2,5 mg два пута дневно у
комбинацији са АСК уз клопидогрел/тиклопидин испитивана је код
пацијената:

- са недавним акутним коронарним синдромом, у комбинацији са АСК уз
додатак клопдогрел/тиклопидином (погледати дио 4.1) и

- након недавне процедуре реваскуларизације доњег екстремитета због
симптоматске БПА у комбинацији са АСК и, ако је примењиво,
краткотрајне употребе клопидогрела (погледати дјелове 4.4 и 5.1)

Пропуштена доза

Ако се пропусти доза, пацијент треба да настави са дозирањем по
уобичајеном распореду дозирања. Не треба узимати дуплу дозу да би се
надокнадила пропуштена доза.

Превођење са терапије антагонистима витамина К (енгл. Vitamin К
аntagonist, VКА) на терапију лијеком Rufixalo

Када се пацијенти преводе са терапије антагонистима витамина К на лијек
Rufixalo, вриједности интернационалног нормализованог односа (енгл.
International Normalised Ratio, INR) могу бити лажно повећане након
узимања лијека Rufixalo. Вриједност INR није одговарајућа мјера
антикоагулантне активности лијека Rufixalo и стога се не смије користити
(погледати дио 4.5).

Превођење са терапије лијеком Rufixalo на терапију антагонистима
витамина К (VКА)

Може доћи до неадекватне антикоагулације током превођења са лијека
Rufixalo на VКА. Током сваког прелаза на алтернативни антикоагуланс
треба осигурати континуирану адекватну антикоагулацију. Треба имати на
уму да лијек Rufixalo може допринијети повећању INR-а.

Ако се пацијенти преводе са лијека Rufixalo на VКА, VКА треба
примијенити истовремено док INR не достигне вриједност ≥ 2.0. Током прва
два дана периода превођења, треба примијенити стандардно почетно
дозирање VКА, након чега слиједи дозирање VКА према резултатима мјерења
INR-а. Док су пацијенти и на терапији лијеком Rufixalo и на терапији са
VКА, INR не треба мјерити раније од 24 сата након претходне дозе, али
прије сљедеће дозе лијека Rufixalo. Када се примјена лијека Rufixalo
обустави, мјерење INR се поуздано може урадити најмање 24 сата након
посљедње дозе (погледати дјелове 4.5 и 5.2).

Превођење са терапије парентералним антикоагулансима на терапију лијеком
Rufixalo

За пацијенте који тренутно примају парентерални антикоагуланс, треба
прекинути са примјеном парентералних антикоагуланаса и започети примјену
лијека Rufixalo до 2 сата прије термина за сљедећу примјену
парентералног лијека (нпр. нискомолекуларног хепарина) по распореду или
у вријеме прекида континуирано примјењиваног парентералног лијека (нпр.
интравенског нефракционисаног хепарина).

Превођење са терапије лијеком Rufixalo на терапију парентералним
антикоагулансима

Прву дозу парентералног антикоагуланса треба примијенити у вријеме када
би било потребно узети сљедећу дозу лијека Rufixalo.

Посебне популације

Оштећење функције бубрега

Ограничени клинички подаци за пацијенте са тешким оштећењем функције
бубрега (клиренс креатинина 15-29 mL/min) указују да су плазматске
концентрације ривароксабана значајно повећане. Стога код ових пацијената
лијек Rufixalo треба пажљиво користити. Примјена се не препоручује код
пацијената са клиренсом креатинина <15 mL/min (погледати дјелове 4.4 и
5.2).

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим оштећењем
функције бубрега (клиренс креатинина 50-80 mL/min) или умјереним
оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина 30-49 mL/min) (погледати
дио 5.2).

Оштећење функције јетре

Лијек Rufixalo је контраиндикован код пацијената са обољењем јетре
повезаним са коагулопатијом и клинички релевантним ризиком од крварења,
укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh B и C (погледати дјелове
4.3 и 5.2).

Старији пацијенти

Није потребно прилагођавати дозу (погледати дјелове 4.4 и 5.2).

Ризик од крварења се повећава са годинама старости (погледати дио 4.4).

Тјелесна маса

Није потребно прилагођавати дозу (погледати дјелове 4.4 и 5.2).

Пол

Није потребно прилагођавати дозу (погледати дио 5.2).

Педијатријска популација

Безбједност и ефикасност ривароксабана код дјеце узраста до 18 година
није установљена. Нема доступних података. Стога се лијек Rufixalo не
препоручује за примјену код дјеце млађе од 18 година.

Начин примјене

Лијек Rufixalo намијењен је за оралну употребу.

Таблете се могу узимати уз оброк или независно од њега (погледати
дјелове 4.5 и 5.2).

Ломљење таблета

Код пацијената који не могу да прогутају цијелу таблету, таблета лијека
Rufixalo може да се уситни и помиjеша са водом или кашом од јабуке,
непосредно прије оралне примјене лијека.

Уситњена таблета лијека Rufixalo такође може бити примијењена кроз
гастричну сонду (погледати дјелове 5.2 и 6.6).

4.3. Контраиндикације

Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.

Активно клинички значајно крварење.

Лезије или стања са значајним ризиком за појаву великих крварења. Ово
може укључивати тренутне или недавне гастроинтестиналне улцерације,
присуство малигних неоплазми са високим ризиком за крварење, недавну
повреду мозга или кичмене мождине, скорашње хируршке интервенције на
мозгу, кичменој мождини или офталмолошке хируршке интервенције, недавну
интракранијалну хеморагију, познате или потенцијалне езофагеалне
вариксе, артерио-венске малформације, анеуризме крвних судова или већих
интраспиналних, односно интрацеребралних васкуларних аномалија.

Истовремена терапија са неким од антикоагулантних љекова, на примјер
нефракционисаним хепарином, нискомолекуларним хепаринима (еноксапарин,
далтепарин, итд.), дериватима хепарина (фондапаринукс, итд.), оралним
антикоагулансима (варфарин, дабигатран етексилат, апиксабан итд.) осим у
одређеним условима промјене антикоагулантне терапије (погледати дио 4.2)
или када се нефракционисани хепарин примјењује у дозама неопходним за
одржавање отвореног централног венског или артеријског катетера
(погледати дио 4.5).

Истовремена терапија акутног коронарног синдрома са антитромбоцитном
терапијом код пацијената са претходним можданим ударом или пролазним
исхемијским нападом (енгл. transient ishaemic attack, ТIА) (погледати
дио 4.4).

Истовремена терапија БКА/БПА са ацетилсалицилном кисјелином код
пацијената са претходним хеморагичним или лакунарним можданим ударом,
или било којим можданим ударом у року од мјесец дана (погледати дио
4.4).

Болест јетре удружена са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од
крварења укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh B и C (погледати
дио 5.2).

Трудноћа и дојење (погледати дио 4.6).

4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Код пацијената са акутним коронарним синдромом, ефикасност и безбједност
ривароксабана 2,5 mg су испитивани у комбинацији са антитромбоцитним
љековима, као што је ацетилсалицилна кисјелина сама или ацетилсалицилна
кисјелина у комбинацији са клопидогрелом/тиклопидином. Код пацијената са
високим ризиком од исхемијских догађаја са БКА/БПА, ефикасност и
безбједност ривароксабана 2,5 mg су испитивани само у комбинацији са
ацетилсалицилном кисјелином.

Код пацијената после недавне процедуре реваскуларизације доњег
екстремитета због симптоматске болести коронарних артерија, испитиване
су ефикасност и безбедност примене ривароксабана од 2,5 mg два пута
дневно у комбинацији само са антиагрегационим агенсом АСК или АСК плус
краткотрајна примена клопидогрела. Ако је потребно, двострука
антитромбоцитна терапија клопидогрелом треба да буде краткотрајна; треба
избјегавати дуготрајну двоструку антитромбоцитну терапију (погледати дио
5.1).

Терапија у комбинацији са другим антитромбоцитним љековима, нпр.
прасугрел или тикагрелор, није испитивана и не препоручује се.

Клинички надзор у склопу антикоагулантне праксе се препоручује током
читавог периода терапије.

Ризик од крварења

Као и при терапији другим антикоагулансима, код пацијента који користе
лијек Rufixalo треба пажљиво пратити знаке крварења. Препоручује се
опрез приликом примјене у стањима са повећаним ризиком од крварења.
Примјену лијека Rufixalo треба прекинути ако се појави озбиљно крварење
(погледати дио 4.9).

У клиничким испитивањима су се крварења слузокоже (тј. епистакса,
гингивална, гастроинтестинална, генитоуринарна, укључујући неуобичајено
вагинално или појачано менструално крварење) и анемија чешће јављали
током дуготрајне терапије ривароксабаном у поређењу са појединачном или
дуалном антитромбоцитном терапијом. Стога би поред адекватног клиничког
надзора, лабораторијско испитивање хемоглобина/хематокрита могло имати
значаја за откривање окултног крварења и процјену клиничке релевантности
видљивих крварења, када се то процијени одговарајућим.

Како је детаљније приказано у наставку текста, више подгрупа пацијената
има повећан ризик за појаву крварења. Према томе, употребу лијека
Rufixalo у комбинацији са двоструком антитромбоцитном терапијом код
пацијената са познатим повећаним ризиком од крварења треба процијенити у
односу на корист тако да се превенирају атеротромботски догађаји. Поред
тога, ове пацијенте треба пажљиво пратити на знакове и симптоме
компликација крварења и анемије након започињања терапије (погледати дио
4.8).

Приликом сваког необјашњивог смањења вриједности хемоглобина или крвног
притиска потребно је потражити мјесто крварења.

Иако терапија ривароксабаном не захтијева рутински мониторинг
изложености лијеку, одређивање концентрације ривароксабана калибрисаном
квантитативном методом за анти-фактор Xа могу бити од користи у
изузетним ситуацијама гдје знање о изложености ривароксабану може помоћи
као информација у клиничком одлучивању, нпр. код предозирања или хитних
хируршких интервенција (погледати дјелове 5.1 и 5.2).

Оштећење функције бубрега

Код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина
< 30 mL/min) концентрације ривароксабана у плазми могу бити значајно
повећане (у просјеку 1.6 пута) што може довести до повећаног ризика од
крварења. Лијек Rufixalo треба опрезно примјењивати код пацијената са
клиренсом креатинина 15-29 mL/min. Примјена овог лијека се не
препоручује код пацијената са клиренсом креатинина < 15 mL/min
(погледати дјелове 4.2 и 5.2).

Лијек Rufixalo треба користити уз опрез код пацијената са умјерено
оштећеном функцијом бубрега (клиренс креатинина 30 - 49 mL/min) који
истовремено примају друге љекове који повећавају концентрацију
ривароксабана у плазми (погледати дио 4.5).

Интеракција са другим љековима

Примјена лијека Rufixalo се не препоручује код пацијената који
истовремено примају азолне антимикотике за системску примјену (попут
кетоконазола, итраконазола, вориконазола и посаконазола) или инхибиторе
ХИВ протеазе (нпр. ритонавир). Ове активне супстанце снажно инхибирају и
CYP3А4 и P-gp, те стога могу клинички значајно повећати концентрације
ривароксабана у плазми (у просјеку 2.6 пута) што може довести до
повећаног ризика од појаве крварења (погледати дио 4.5).

Неопходан је опрез уколико су пацијенти истовремено на терапији
љековима који утичу на хемостазу, попут нестероидних антиинфламаторних
љекова (НСАИЛ), ацетилсалицилне кисјелине и инхибитора агрегације
тромбоцита, или селективних инхибитора поновног преузимања серотонина
(SSRI) и селективних инхибитора поновног преузимања серотонина и
норепинефрина (SNRI). Код пацијената са ризиком за настанак
гастроинтестиналних улцерација потребно је размотрити увођење
одговарајуће профилактичке терапије (погледати дјелове 4.5 и 5.1).

Пацијенти који се лијече лијеком Rufixalo и антитромбоцитним љековима,
треба да примају истовремену терапију НСАИЛ-има само ако је корист
већа од ризика крварења.

Остали фактори ризика за појаву крварења

Као и други антитромботици, ривароксабан се не препоручује пацијенатима
који имају повећан ризик од крварења као што су:

- конгенитални или стечени поремећаји крварења;

- тешка неконтролисана артеријска хипертензија;

- друге гастроинтестиналне болести без активне улцерације које
потенцијално могу да доведу до компликација крварења (нпр. запаљенска
болест цријева, езофагитис, гастритис и гастроезофагеални рефлукс);

- васкуларна ретинопатија;

- бронхиектазије или претходно пулмонарно крварење.

Треба га користити са опрезом код пацијената са акутним коронарним
синдромом и пацијената са БКА/БПА:

- ≥ 75 година старости ако се примјењује истовремено само са
ацетилсалицилном кисјелином или са ацетилсалицилном кисјелином у
комбинацији са клопидогрелом или тиклопидином. Однос корист-ризик
лијечења треба редовно процјењивати код сваког пацијента појединачно;

- са мањом тјелесном масом (< 60 kg) ако се примјењује истовремено само
са ацетилсалицилном кисјелином или са ацетилсалицилном кисјелином у
комбинацији са клопидогрелом или тиклопидином;

- код пацијената са БКА који имају тешку симптоматску срчану
инсуфицијенцију. Подаци из испитивања указују на то да ови пацијенти
могу имати мање користи од лијечења ривароксабаном (погледати дио 5.1).

Пацијенти који болују од малигних болести

Пацијенти са малигном болешћу могу истовремено бити изложени већем
ризику од крварења и тромбозе. Индивидуална корист од антитромботичког
лијечења треба да се одмјери у односу на ризик од крварења код
пацијената са активним карциномом у зависности од локације тумора,
антинеопластичне терапије и стадијума болести. Тумори лоцирани у
гастроинтестиналном или генитоуринарном тракту су повезани са повећаним
ризиком од крварења током терапије ривароксабаном.

Код пацијената са малигним неоплазмама са великим ризиком од крварења,
употреба ривароксабана је контраиндикована (погледати дио 4.3).

Пацијенти са вештачким залисцима

Ривароксабан се не смије примјењивати за тромбопрофилаксу код пацијената
који су недавно подвргнути транскатетерској замјени аортног залиска
(енгл. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Безбједност и
ефикасност ривароксабана није испитивана код пацијената са вјештачким
срчаним залисцима; стога нема података који би потврдили да лијек
Rufixalo обезбјеђује адекватну антикоагулацију у овој популацији
пацијената. Терапија лијеком Rufixalo се не препоручује код ових
пацијената.

Пацијенти са антифосфолипидним синдромом

Директно дјелујући орални антикоагуланси (енгл. direct acting oral
anticoagulants, DOAC), укључујући ривароксабан, не препоручују се
пацијентима који у анамнези имају тромбозу, а дијагностикован им је
антифосфолипидни синдром. Посебно се не препоручују код пацијената који
су троструко позитивни (на лупус антикоагуланс, антикардиолипинска
антитијела и анти-бета2-гликопротеин-I антитијела), код којих би
лијечење директно дјелујућим оралним антикоагулансима могло бити
повезано сa повећаном стопом рекурентних тромботских догађаја у поређењу
са терапијом антагонистима витамина К.

Пацијенти који су претходно имали мождани удар и/или ТIA

Пацијенти са акутним коронарним синдромом

Лијек Rufixalo 2,5 mg је контраиндикован за лијечење акутног коронарног
синдрома код пацијената који су претходно имали мождани удар или ТIA
(погледати дио 4.3). Испитано је неколико пацијената сa акутним
коронарним синдромом који су имали мождани удар или ТIA, али ограничени
подаци о ефикасности који су доступни показују да ови пацијенти немају
користи од терапије.

Пацијенти са БКА/БПА

Пацијенти са БКА/БПА који су имали хеморагијски или лакунарни мождани
удар, или исхемијски, нелакунарни мождани удар у претходних мјесец дана
нијесу испитивани (погледати дио 4.3).

Пацијенти након недавних процедура реваскуларизације доњег екстремитета
због симптоматског БКА са претходним можданим ударом или ТIA нису
проучавани. Лијечење лијеком Rufixalo, 2,5 mg, треба избјегавати код
ових пацијената који примају двоструку антитромбоцитну терапију.

Спинална/епидурална анестезија или пункција

Када се изводи неуроаксијална анестезија (спинална/епидурална
анестезија) или спинална/епидурална пункција, пацијенти на терапији
антитромботицима у циљу превенције тромбоемболијских компликација су под
ризиком од стварања епидуралног или спиналног хематома који може довести
до дуготрајне или перманентне парализе. Ризик од ових догађаја може се
повећати код постоперативне примјене сталних епидуралних катетера или
истовремене примјене љекова који утичу на хемостазу. Ризик се такође
може повећати због трауматске или понављане епидуралне или спиналне
пункције. Код ових пацијената треба често контролисати појаву знакова и
симптома неуролошких оштећења (нпр. утрнулост или слабост ногу, односно
поремећаји функције цријева или бешике). Уколико се примијети неуролошки
поремећај, неопходно је хитно поставити дијагнозу и спровести терапију.
Прије неураксијалне интервенције љекар треба да размотри однос користи и
ризика код пацијената који примају антикоагулансе, односно пацијената
који ће примати антикоагулансе у циљу тромбопрофилаксе. Нема клиничког
искуства са употребом ривароксабана 2,5 mg са антитромбоцитних љекова у
овим ситуацијама. Терапију инхибиторима агрегације тромбоцита треба
прекинути као што се препоручује у упутству произвођача.

У циљу смањења потенцијалног ризика од крварења повезаног са
истовременом примјеном ривароксабана и неураксијалне
(епидурална/спинална) анестезије или спиналне пункције, треба размотрити
фармакокинетички профил ривароксабана. Постављање или уклањање
епидуралног катетера или лумбалну пункцију је најбоље урадити када се
процијени да је антикоагулантни ефекат ривароксабана слаб (погледати дио
5.2). Међутим, тачно вријеме када се постиже довољно слаб
антикоагулантни ефекат код сваког пацијента није познато.

Препоруке за дозирање прије и након инвазивних процедура и хируршке
интервенције

Уколико је потребно спровести инвазивну процедуру или хируршку
интервенцију, терапију лијеком Rufixalo 2,5 mg, ако је могуће, треба
прекинути најмање 12 сати прије интервенције, што мора бити засновано на
клиничкој процјени љекара. Ако се код пацијента планира елективни
хируршки захват и антитромбоцитни ефекат није пожељан, потребно је
прекинути примјену инхибитора агрегације тромбоцита у складу са
упутствима произвођача.

Ако се процедура не може одложити, треба процијенити повећани ризик
појаве крварења у односу на хитност интервенције.

Терапију лијеком Rufixalo треба поново започети што прије након
инвазивне процедуре или хируршке интервенције под условом да то клиничка
ситуација допушта и да је успостављена адекватна хемостаза, која је
потврђена од стране љекара (погледати дио 5.2).

Старији пацијенти

Са годинама старости може бити повећан ризик од крварења (погледати
дјелове 5.1 и 5.2).

Дерматолошке реакције

У току пост-маркетиншког праћења лијека, пријављене су озбиљне кожне
реакције, укључујући Steven-Јohnson-ов синдром/токсичну епидермалну
некролизу и DRESS синдром, повезане са примјеном ривароксабана
(погледати дио 4.8). Пацијенти су изгледа у највећем ризику од појаве
ове реакције на почетку терапије: у највећем броју случајева почетак
реакција се јавља током првих недјеља терапије. Примјену ривароксабана
треба прекинути при првој појави тешког кожног осипа (нпр. осипа који се
шири, интензиван је и код ког се јављају пликови), или било ког другог
симптома преосјетљивости удруженог са мукозним лезијама.

Помоћне супстанце са потврђеним дејством

Лијек Rufixalo садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним обољењем
интолеранције на галактозу, тоталним недостатком лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију да користе овај лијек.

Oвај лијек садржи мање од 1 mmol (23 g) натријума по дози, т.ј суштински
је без натријума.

Педијатријска популација

Овај лијек није намјењен за коришћење код дјеце и адолесцената.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција

Инхибитори CYP3А4 и P-gp транспортера

Истовремена примјена ривароксабана са кетоконазолом (400 mg, једном
дневно), или ритонавиром (600 mg, два пута дневно), повећала је 2,6
пута/2,5 пута средњу ПИК вриједност ривароксабана, и 1,7 пута/1,6 пута
средњу C_(max) вриједност ривароксабана, са значајним повећањем
фармакодинамских ефеката који су могли узроковати повећање ризика од
крварења. Стога се лијек Rufixalo не препоручује пацијентима који се
истовремено лијече азолним антимикотицима за системску примјену као што
су: кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол или инхибиторима
ХИВ протеазе. Ове активне супстанце су снажни инхибитори како CYP3А4,
тако и P-gp транспортера (погледати дио 4.4).

Очекује се да активне супстанце које снажно инхибирају само један од
путева елиминације ривароксабана, било CYP3А4 или P-gp транспортера, у
мањој мјери повећавају концентрације ривароксабана у плазми.
Кларитромицин (500 mg, два пута дневно), на примјер, за који се сматра
да је снажан инхибитор CYP3А4 и умјерени инхибитор P-gp, повећао је
средњу ПИК вриједност ривароксабана 1,5 пута, и C_(max) ривароксабана
1.4 пута. Интеракција са кларитромицином највјероватније није од
релевантног клиничког значаја за већину пацијената, али може бити
потенцијално значајна код високо ризичних пацијената (за пацијенте са
оштећењем функције бубрега погледајте дио 4.4).

Еритромицин (500 mg, три пута дневно), који умјерено инхибира CYP3А4 и
P-gp транспортер, повећао је средње вриједности ПИК и C_(max)
ривароксабана 1,3 пута. Интеракција са еритромицином највјероватније
није од релевантног клиничког значаја за већину пацијентата, али може
бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената.

Код пацијената са умјереним оштећењем функције бубрега, примјена
еритромицина (у дози од 500 mg три пута дневно) је довела до повећања
средње ПИК вриједности ривароксабана 1,8 пута и повећања C_(max)
вриједности ривароксабана 1,6 пута у поређењу са пацијентима са очуваном
функцијом бубрега. Код испитаника са умјереним оштећењем функције
бубрега, примјена еритромицина је довела до повећања средње ПИК
вриједности за ривароксабан од 2,0 пута и до повећања вриједности
C_(max) од 1,6 у поређењу са пацијентима са очуваном функцијом бубрега.
Ефекат еритромицина је адитиван ефекту оштећења функције бубрега
(погледати дио 4.4).

Флуконазол (400 mg, једном дневно) који умерено инхибира CYP3А4, повећао
је средњу ПИК вриједност ривароксабана 1,4 пута и средњу вриједност
C_(max) ривароксабана 1,3 пута. Интеракција са флуконазолом
највјероватније није од релевантног клиничког значаја за већину
пацијентата, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних
пацијената (за пацијенте са оштећењем функције бубрега погледајте дио
4.4).

С обзиром на ограничене доступне клиничке податке за дронедарон,
истовремену примјену са ривароксабаном треба избјегавати.

Антикоагуланси

Послије истовремене примјене еноксапарина (40 mg, појединачна доза) са
ривароксабаном (10 mg, појединачна доза) запажен је адитивни анти-фактор
Xа ефекат, без било каквог додатног утицаја на тестове коагулације (PТ,
аPТТ). Еноксапарин није утицао на фармакокинетику ривароксабана.

Због повећаног ризика од крварења, потребна је опрезност уколико се
пацијенти истовремено лијече са било којим другим антикоагулансом
(погледати дјелове 4.3 и 4.4).

НСАИЛ/инхибитори агрегације тромбоцита

Није примијећено клинички значајно продужење времена крварења послије
истовремене примјене ривароксабана (15 mg) и 500 mg напроксена. Упркос
томе, код појединаца, фармакодинамски одговор може бити више изражен.

Нијесу запажене клинички значајне фармакокинетичке или фармакодинамске
интеракције када је ривароксабан примијењен у комбинацији са 500 mg
ацетилсалицилне кисјелине.

Клопидогрел (ударна доза од 300 mg, а затим доза одржавања од 75 mg)
није показао фармакокинетичку интеракцију са ривароксабаном (15 mg), али
је у једној подгрупи пацијената примијећено релевантно продужење времена
крварења које није корелирало са агрегацијом тромбоцита, нивоима
P-селектина или GPIIb/IIIа рецептора.

Потребан је опрез уколико се пацијент истовремено лијечи НСАИЛ
(укључујући ацетилсалицилну кисјелину) и инхибиторима агрегације
тромбоцита, пошто је за ове љекове карактеристично да повећавају ризик
од крварења (погледати дио 4.4).

SSRI/SNRI

Као и код других антикоагуланаса, постоји могућност да су пацијенти
изложени већем ризику од крварењa приликом истовремене примјене
ривароксабана са SSRI и SNRI због пријављених ефекта ових љекова на
тромбоците. Код истовремене примјене SSRI/SNRI и ривароксабана у
клиничким испитивањима, примијећена је нумерички већа стопа обилних или
клинички значајних крварења која нијесу обилна у свим терапијским
групама.

Варфарин

Превођењем пацијената са терапије антагонистом витамина К, варфарином
(INR 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 mg) или са ривароксабана (20 mg) на
варфарин (INR 2,0 до 3,0) продужено је протромбинско вријеме/INR
(Неопластин) више него адитивно (могу се уочити појединачне INR
вриједности до 12), док је утицај на аPТТ, инхибицију активности фактора
Xа и ендогени тромбин потенцијал био адитиван.

За испитивање фармакодинамских ефеката ривароксабана током периода
превођења, могу се користити активност анти-фактора Xа, PiCТ и Heptest
јер варфарин није имао утицај на њих. Четвртог дана након посљедње дозе
варфарина, сви тестови (укључујући PТ, аPТТ, инхибицију активности
фактора Xа и ЕТP) одражавали су само утицај ривароксабана.

За испитивање фармакодинамских ефеката варфарина током периода
превођења, мјерење INR се може користити при најмањој постигнутој
концентрацији (C_(trough)) ривароксабана (24 сата након претходног
узимања ривароксабана), јер ривароксабан минимално утиче на тест у том
тренутку.

Није запажена било каква фармакокинетичка интеракција између варфарина и
ривароксабана.

Индуктори CYP3А4

Истовремена примјена ривароксабана и рифампицина, снажног индуктора
CYP3А4, смањивала је средњу ПИК вриједност ривароксабана за приближно
50%, са паралелним смањивањем његових фармакодинамских ефеката.
Истовремена примјена ривароксабана са другим снажним индукторима CYP3А4
(нпр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитон или кантарион) може такође
смањити концентрацију ривароксабана у плазми. Због тога, истовремену
примјену снажних индуктора CYP3А4 треба избјегавати, осим уколико
пацијент није под сталним праћењем због могуће појаве знакова и симптома
тромбозе.

Интеракције са осталим љековима

Нијесу запажене клинички значајне фармакокинетичке или фармакодинамске
интеракције при истовременој примјени ривароксабана са мидазоламом
(супстрат за CYP3А4), дигоксином (супстрат за P-gp транспортер),
аторвастатином (супстрат за CYP3А4 и P-gp транспортер) или омепразолом
(инхибитор протонске пумпе). Ривароксабан не доводи до индукције нити до
инхибиције било ког важнијег изоензима CYP, као што је CYP3А4.

Није примијећена клинички значајна интеракција са храном (погледати дио
4.2).

Лабораторијски параметри

Параметри коагулације (нпр. PТ, аPТТ, HepТеsт) мијењају се, како се и
очекује, због механизма дјеловања ривароксабана (погледати дио 5.1).

4.6. Плодност, трудноћа и дојење

Плодност

Нијесу рађене било какве специфичне студије са ривароксабаном код људи
ради процјене утицаја на плодност. У једној студији плодности, код
мужјака и женки пацова није уочен било какав утицај (погледати дио 5.3).

Трудноћа

Безбједност и ефикасност ривароксабана нијесу установљени код трудница.
Студије на животињама показале су репродуктивну токсичност (погледати
дио 5.3). Због могуће репродуктивне токсичности, својственог ризика од
крварења и података о томе да ривароксабан пролази кроз плаценту, лијек
Rufixalo је контраиндикован током трудноће (погледати дио 4.3).

Жене у репродуктивном периоду треба да избјегавају трудноћу током
лијечења ривароксабаном.

Дојење

Безбједност и ефикасност ривароксабана нијесу установљени код дојиља.
Подаци на животињама указују да се ривароксабан излучује у млијеко.
Стога, примјена лијека Rufixalo је контраиндикована током дојења
(погледати дио 4.3). Мора да се донесе одлука да ли ће се прекинути
дојење или направити прекид/пауза у терапији.

4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама

Лијек Rufixalo има мали утицај на способност управљања возилима и
руковање машинама. Пријављене су нежељене реакције попут синкопе
(учесталост: повремена) и вртоглавице (учесталост: честа) (погледати дио
4.8). Пацијенти код којих се јављају ове нежељене реакције не треба да
управљају возилима или рукују машинама.

4.8. Нежељена дејства

Сажетак безбједносног профила

Безбједност ривароксабана је процијењена у тринаест студија Фазе III.
(погледајте табели 1).

Укупно, 69608 одраслих пацијената у деветнаест студија фазе III и 488
педијатријских пацијената у две студије фазе II и једне студије фазе III
било је изложено ривароксабану.

Табела 1: Број пацијената у студијама, укупна дневна доза и максимално
трајање терапије у студијама Фазе III код одраслих и педијатријских
пацијената

+:-------------------------+:--------------+:------------------+:-------------+
| Индикација | Број | Укупна дневна | Mаксимално |
| | пацијената* | доза | трајање |
| | | | терапије |
+--------------------------+---------------+-------------------+--------------+
| Превенција венске | 6097 | 10 mg | 39 дана |
| тромбоемболије | | | |
| | | | |
| (ВТЕ) код одраслих | | | |
| пацијената који | | | |
| | | | |
| се подвргавају | | | |
| елективној | | | |
| | | | |
| хируршкој интервенцији | | | |
| замјене кука или | | | |
| колена | | | |
+--------------------------+---------------+-------------------+--------------+
| Превенција венске | 3997 | 10 mg | 39 дана |
| тромбоемболије | | | |
| | | | |
| (ВТЕ) код | | | |
| хоспитализованих | | | |
| | | | |
| хроничних пацијената | | | |
+--------------------------+---------------+-------------------+--------------+
| Терапија дубоке венске | 6790 | Од 1. до 21. | 21 мјесец |
| тромбозе | | дана: 30 mg | |
| | | | |
| (ДВТ), плућне емболије | | Од 22. дана | |
| (ПЕ) и | | надаље: 20 mg | |
| | | | |
| превенција њиховог | | Након најмање 6 | |
| поновног | | мјесеци: | |
| | | | |
| јављања | | 10 mg или 20 mg | |
+--------------------------+---------------+-------------------+--------------+
| Лијечење ВТЕ и | 329 | Доза | 12 мјесеци |
| превенција рекурентне | | прилагођена | |
| ВТЕ код термински | | тјелесној | |
| рођених новорођенчади | | тежини да би се | |
| и дјеце млађе од 18 | | постигла слична | |
| година након | | изложености као | |
| започињања стандарднг | | код одраслих | |
| антикоагулационог | | лијечених од | |
| третмана | | ДВТ са 20 mg | |
| | | ривароксабана | |
| | | једном дневно | |
+--------------------------+---------------+-------------------+--------------+
| Превенција можданог | 7750 | 20 mg | 41 мјесец |
| удара и | | | |
| | | | |
| системске емболије код | | | |
| | | | |
| пацијената са | | | |
| невалвуларном | | | |
| | | | |
| атријалном | | | |
| фибрилацијом | | | |
+--------------------------+---------------+-------------------+--------------+
| Превенција | 10225 | 5 mg или 10 mg | 31 мјесец |
| атеротромботских | | примијењено | |
| | | истовремено уз | |
| догађаја код | | АСК или АСК и | |
| пацијената након | | клопидогрел или | |
| | | тиклопидин | |
| акутног коронарног | | | |
| синдрома | | | |
| | | | |
| (АКС) | | | |
+--------------------------+---------------+-------------------+--------------+
| Превенција | 18244 | 5 mg | 47 мјесеци |
| атеротромботских | | примијењено | |
| | | истовремено уз | |
| догађаја код | | АСК или 10 mg у | |
| пацијената са | | монотерапији | |
| | | | |
| БКА/БПА | | | |
| +---------------+-------------------+--------------+
| | 3256** | 5 mg | 42 мјесеци |
| | | примијењено | |
| | | истовремено уз | |
| | | АСК | |
+--------------------------+---------------+-------------------+--------------+

* Пацијенти који су примили најмање једну дозу ривароксабана

** Из испитивања VOYAGER PAD

Најчешће пријављена нежељена дејства код пацијената на терапији
ривароксабаном су била крварења (погледати дио 4.4. и „Опис одабраних
нежељених дејстава”) (Табела 2). Најчешће пријављена крварења су била
епистакса (4.5%) и хеморагије у гастроинтестиналном тракту (3.8%).

Табела 2: Учесталост догађаја крварења* и анемија код пацијената који су
примали ривароксабан у завршеним студијама фазе III код одраслих и
педијатријских пацијената

+:------------------------------+:------------------+:--------------------+
| Индикација | Било какво | Aнемија |
| | крварење | |
+-------------------------------+-------------------+---------------------+
| Превенција венске | 6,8% пацијената | 5,9% пацијената |
| тромбоемболије | | |
| | | |
| (ВТЕ) код одраслих | | |
| пацијената који | | |
| | | |
| се подвргавају елективној | | |
| | | |
| хируршкој интервенцији | | |
| замјене кука или кољена | | |
+-------------------------------+-------------------+---------------------+
| Превенција венске | 12,6% | 2,1% пацијената |
| тромбоемболије | пацијената | |
| | | |
| (ВТЕ) код хоспитализованих | | |
| | | |
| хроничних пацијената | | |
+-------------------------------+-------------------+---------------------+
| Терапија дубоке венске | 23% пацијената | 1,6% пацијената |
| тромбозе | | |
| | | |
| (ДВТ), плућне емболије (ПЕ) | | |
| и | | |
| | | |
| превенција њиховог поновног | | |
| | | |
| јављања | | |
+-------------------------------+-------------------+---------------------+
| Лијечење ВТЕ и превенција | 39,5% | 4,6% пацијената |
| рекурентне ВТЕ код | пацијената | |
| термински рођених | | |
| новорођенчади и дјеце млађе | | |
| од 18 година након | | |
| започињања стандардног | | |
| антикоагулационог третмана | | |
+-------------------------------+-------------------+---------------------+
| Превенција можданог удара и | 28 на 100 | 2,5 на 100 |
| | пацијент-година | пацијент-година |
| системске емболије код | | |
| пацијената са невалвуларном | | |
| атријалном фибрилацијом | | |
+-------------------------------+-------------------+---------------------+
| Превенција атеротромботских | 22 на 100 | 1.4 на 100 |
| догађаја код пацијената | пацијент-година | пацијент-година |
| након акутног коронарног | | |
| синдрома (АКС) | | |
+-------------------------------+-------------------+---------------------+
| Превенција атеротромботских | 6,7 на 100 | 0,15 на 100 |
| догађаја код пацијената са | пацијент-година | пацијент-година** |
| БКА/БПА | | |
| +-------------------+---------------------+
| | 8,38 на 100 | 0,74 на 100 |
| | пацијент-година | пацијент |
| | | година***^(#) |
+-------------------------------+-------------------+---------------------+

*Прикупљени су, забиљежени и процијењени сви догађаји крварења у свим
студијама са ривароксабаном.

**У студији COMPASS постоји ниска инциденца анемије, јер је примијењен
селективни приступ сакупљању нежељених догађаја

^(#) Из испитивања VOYAGER PAD

Табеларни приказ нежељених дејстава

Учесталост нежељених дејстава пријављених током употребе ривароксабана
код одраслих и педијатријских пацијената је приказана у Табели 3 према
класи система органа (MedDRA), као и према учесталости.

Учесталости су дефинисане на сљедећи начин:

- веома често (≥ 1/10),

- често (≥ 1/100 до < 1/10),

- повремено (≥ 1/1000 до < 1/100),

- ријетко (≥ 1/10000 до < 1/1000),

- веома ријетко (< 1/10000),

- непознато (не може се процијенити на основу расположивих података).

Табела 3: Све нежељене реакције пријављене код одраслих пацијената
укључених у студије Фазе III или током постмаркетиншког праћења* и у
двије педијатријске студије фазе II и једној педијатријској студији
фазе III

+:-----------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------------+:----------------+:--------------+:------------------+
| Често | Повремено | Ријетко | Веома ријетко | Непознато |
+------------------+-----------------------------------------------+---------------------+-----------------+-----------------------------------+
| Поремећаји крви и лимфног система |
+------------------+-----------------------------------------------+---------------------+-----------------+-----------------------------------+
| Анемија | Tромбоцитоза (укључујући повећан број | | | |
| (укључујући | тромбоцита)^(A), | | | |
| одговарајуће | | | | |
| лабораторијске | Tромбоцитопенија | | | |
| параметре) | | | | |
+------------------+-----------------------------------------------+---------------------+-----------------+-----------------------------------+
| Поремећаји имуног система |
+------------------+-----------------------------------------------+---------------------+-----------------+-----------------------------------+
| | Алергијска реакција, | | Aнафилактичке | |
| | | | реакције | |
| | Алергијски дерматитис, | | укључујући | |
| | | | анафилактички | |
| | Ангиоедем и алергијски едем | | шок | |
+------------------+-----------------------------------------------+---------------------+-----------------+-----------------------------------+
| Поремећаји нервног система |
+------------------+-----------------------------------------------+---------------------+-----------------+-----------------------------------+
| Вртоглавица, | Церебрално и интракранијално крварење, | | | |
| главобоља | синкопа | | | |
+------------------+-----------------------------------------------+---------------------+-----------------+-----------------------------------+
| Поремећаји ока |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Крварење у оку (укључујући | | | | |
| крварење коњуктиве) | | | | |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Кардиолошки поремећаји |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| | Taхикардија | | | |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Васкуларни поремећаји |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Хипотензија, | | | | |
| | | | | |
| Хематоми | | | | |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Eпистакса, | | | Еозинофилна пнеумонија | |
| | | | | |
| Хемоптиза | | | | |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Гастроинтестинални поремећаји |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Крварење десни, | Сува уста | | | |
| | | | | |
| Крварење у гастроинтестиналном | | | | |
| тракту (укључујући ректално | | | | |
| крварење), | | | | |
| | | | | |
| Гастроинтестинални и | | | | |
| абдоминални болови, | | | | |
| | | | | |
| диспепсија, | | | | |
| | | | | |
| мучнина, | | | | |
| | | | | |
| констипација^(A), | | | | |
| | | | | |
| дијареја, | | | | |
| | | | | |
| повраћање^(A) | | | | |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Хепатобилијарни поремећаји |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Повећање вриједности | Оштећење функције јетре, | Жутица, | | |
| трансаминаза | | | | |
| | Повећана концентрација | Повећана вриједност | | |
| | билирубина, | коњугованог | | |
| | | билирубина (са или | | |
| | Повећана вриједност алкалне | без истовременог | | |
| | фосфатазе у крви^(A), | повећања ALT), | | |
| | | | | |
| | Повећана вриједност GGT^(A) | Холестаза, | | |
| | | | | |
| | | Хепатитис | | |
| | | (укључујући | | |
| | | хепатоцелуларно | | |
| | | оштећење) | | |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Поремећаји коже и поткожног ткива |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Пруритус (укључујући повремене | Уртикарија | | Stevens-Johnson-ов синдром/ | |
| случајеве генерализованог | | | Tоксична епидермална | |
| пруритуса), | | | некролиза, | |
| | | | | |
| осип, | | | DRESS синдром | |
| | | | | |
| eкхимоза, | | | | |
| | | | | |
| кутано и субкутано крварење | | | | |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Бол у екстремитету^(A) | Хемартроза | Крварење из мишића | | Компартмент |
| | | | | синдром након |
| | | | | крварења |
+----------------------------------+-------------------------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Поремећаји бубрега и уринарног система |
+--------------------------------------------------+---------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Крварење у урогениталном тракту (укључујући | | | | Инсуфицијенција |
| хематурију и менорагију^(B)), оштећење | | | | бубрега/акутна |
| функције бубрега (укључујући повећане | | | | бубрежна |
| концентрације креатинина и урее у крви) | | | | инсуфицијенција |
| | | | | након крварења |
| | | | | које је довољно |
| | | | | да изазове |
| | | | | хипоперфузију, |
| | | | | |
| | | | | нефропатија |
| | | | | повезана са |
| | | | | примјеном |
| | | | | антикоагуланса |
+--------------------------------------------------+---------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене |
+--------------------------------------------------+---------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Повишена тјелесна температура^(A), периферни | Опште лоше | Локализован | | |
| едем, смањена општа снага и енергија | стање | едем^(A) | | |
| (укључујући умор и астенију) | (укључујући | | | |
| | слабост) | | | |
+--------------------------------------------------+---------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Испитивања |
+--------------------------------------------------+---------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| | Повећана | | | |
| | вриједност | | | |
| | LDH^(A), | | | |
| | повећана | | | |
| | вриједност | | | |
| | липазе^(A), | | | |
| | повећана | | | |
| | вриједност | | | |
| | амилазе^(A) | | | |
+--------------------------------------------------+---------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Повреде, тровања и процедуралне компликације |
+--------------------------------------------------+---------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+
| Крварење послије интервенције (укључујући | | Васкуларна | | |
| постоперативну анемију и крварење рана), | | псеудоанеуризма^(C) | | |
| контузија, секреција из ране^(A) | | | | |
+--------------------------------------------------+---------------+---------------------+---------------------------------+-------------------+

^(А): уочено у превенцији венске тромбоемболије (ВТЕ) код одраслих
пацијената који се подвргавају елективној хируршкој интервенцији
замјене кука или колена

^(B): уочено у терапији ДВТ, ПЕ и превенцији њихових рецидива као
веома често код жена < 55 година

^(C): уочено као повремено нежељено дејство код превенције
атеротромботских догађаја послије акутног коронарног синдрома (АКС)
(послије перкутане коронарне интервенције)

* примијењен је унапријед одређени селективни приступ сакупљању
нежељених догађаја. Пошто се учесталост нежељених дејстава није
повећала и није утврђено ново нежељено дејство.

Опис одабраних нежељених дејстава

Усљед фармаколошког механизма дејства, примјена ривароксабана може бити
повезана са повећаним ризиком од скривеног или видљивог крварења из било
ког ткива или органа што може довести до постхеморагијске анемије.
Знаци, симптоми и тежина (укључујући смртан исход) ће варирати према
локализацији и степену или обиму крварења и/или анемије (погледати дио
4.9 „Поступак лијечења у случају крварења”). У клиничким испитивањима
крварење мукоза (тј. епистакса, гингивално, гастроинтестинално,
генитоуринарно, укључујући неуобичајено вагинално или појачано
менструално крварење) и анемија чешће су се јављали током дуготрајне
терапије ривароксабаном у поређењу са терапијом VКА. Тако, поред
адекватног клиничког праћења, лабораторијско испитивање
хемоглобина/хематокрита би могло бити значајно за откривање скривеног
крварења и за одређивање клиничког значаја видљивог крварења, уколико се
процјени адекватним. Ризик од крварења може бити повећан код неких група
пацијената, нпр. код пацијената са неконтролисаном тешком артеријском
хипертензијом и/или у случају истовремене терапије лијеком који утиче на
хемостазу (погледати „Ризик од крварења” у дијелу 4.4). Менструално
крварење може бити појачано и/или продужено. Компликације усљед крварења
се могу манифестовати као: слабост, бљедило, вртоглавица, главобоља или
необјашњиви оток, диспнеја и необјашњиви шок. У неким случајевима као
посљедица анемије, уочени су симптоми срчане исхемије, попут бола у
грудима или ангине пекторис.

Код примјене ривароксабана пријављене су познате компликације након
озбиљног крварења, попут компартмент синдрома и инсуфицијенције бубрега
усљед хипоперфузије или нефропатија повезана са примјеном
антикоагуланса. Према томе, мора се узети у обзир могућност појаве
крварења приликом евалуације стања сваког пацијента на антикоагулантној
терапији.

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства Црне Горе

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

фаx:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.mе

nezeljenadejstva@cinmed.mе

путем ИС здравствене заштите

QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:

[]

4.9. Предозирање

Пријављени су ријетки случајеви предозирања дозом до 1960 mg. У случају
предозирања, пацијената треба пажљиво пратити како би се уочило крварење
или друге нежељене реакције (видети у наставку одјељак „Поступак
лијечења у случају крварења“). Усљед ограничене ресорпције очекује се
ефекат плафона без даљег повећања просјечне изложености у плазми при
супратерапијским дозама од 50 mg ривароксабана или већим.

Доступан је специфични антидот (андексанет алфа) који антагонизује
фармакодинамско дејство ривароксабана (погледати Сажетак карактеристика
лијека за андексанет алфа).

Треба размотрити могућност примјене активног (медицинског) угља у циљу
смањења ресорпције прекомјерне дозе ривароксабана.

Поступак лијечења у случају крварења

Уколико се код пацијента који прима ривароксабан појави компликација
са крварењем, сљедећу примјену ривароксабана треба одложити или
терапију треба прекинути, на одговарајући начин. Ривароксабан има
полувријеме елиминације од приближно 5 до 13 сати (погледати дио 5.2).
Поступак треба прилагодити сваком пацијенту појединачно у складу са
тежином и мјестом крварења. По потреби треба користити одговарајућу
симптоматску терапију, нпр. механичку компресију (нпр. код тешке
епистаксе), хируршку хемостазу са процедурама контроле крварења,
надокнаду течности и хемодинамску супортивну терапију, примјену
деривата крви (паковани еритроцити или свјеже замрзнута плазма, у
зависности од придружене анемије или коагулопатије) или тромбоците.

Ако се крварење не може контролисати наведеним мjерама, мора се
размотрити примjена или специфичног агенса за реверзију инхибитора
фактора Xа (андексанет алфа), који антагонизује фармакодинамске ефекте
ривароксабана, или специфичног реверзног прокоагулантног средства
попут концентрата протромбинског комплекса (енгл. prothrombin complex
concentrate, PCC), активираног концентрата протромбинског комплекса
(енгл. activated prothrombin complex concentrate, АPCC) или
рекомбинантног фактора VIIа (r-FVIIа). Међутим, код појединаца који
примају ривароксабан тренутно постоји веома ограничено клиничко
искуство са примjеном ових производа. Препорука се такође заснива на
ограниченим претклиничким подацима. Поновно дозирање рекомбинантног
фактора VIIа се мора размотрити и титрирати у зависности од побољшања
стања крварења. У зависности од локалне доступности, у случају већих
крварења потребно је размотрити савjетовање са хематологом (погледати
дио 5.1).

Не очекује се да протамин-сулфат и витамин К утичу на антикоагулантну
активност ривароксабана. Постоји ограничено искуство са транексамичном
кисјелином, док са аминокапроинском кисјелином и апротинином нема
искуства код особа које примају ривароксабан. Нема ни научног основа
за корист, нити искуства са примјеном системских хемостатика попут
дезмопресина код особа које примају ривароксабан. Не очекује се да
ривароксабан подлијеже дијализи због тога што се у великој мјери
везује за протеине плазме.

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група: Антитромботичка средства (антикоагуланси);
Директни инхибитори фактора Xа

АТЦ код: B01AF01

Механизам дејства:

Ривароксабан је изразито селективан директни инхибитор фактора Xа са
биорасположивошћу након оралне примјене. Инхибиција фактора Xа прекида
интринзички (унутрашњи) и екстринзинчки (спољашњи) пут каскадне
активације коагулације крви, инхибирајући и стварање тромбина и
формирање тромба. Ривароксабан не инхибира тромбин (активирани фактор
II) и нијесу показани ефекти на тромбоците.

Фармакодинамски ефекти

Код људи је примијећена дозно-зависна инхибиција активности фактор Xа.
Ривароксабан дозно-зависно утиче на протромбинско вријеме (енгл.
Prothrombin Time, PT), што значајно корелира са концентрацијама у плазми
(r вриједност износи 0,98) уколико се за тест користи неопластин. Други
реагенси могу дати другачије резултате. PT треба очитавати у секундама,
пошто је INR (енгл. International Normalized Ratio) калибрисан и
валидиран само за кумарине и не може се користити за друге
антикоагулансе.

У клиничкој фармаколошкој студији поништавања фармакодинамике
ривароксабана код здравих одраслих испитаника (n=22), процијењивани су
ефекти појединачних доза (50 IU/kg) два различита типа концентрата
протромбинског комплекса (енгл. prothrombin complex concentrate, PCC),
PCC-а који садржи 3 фактора (фактори II, IX и X) и PCC-а који садржи 4
фактора (фактори II, VII, IX и X). PCC са 3 фактора је смањио средње
вриједности PТ-а са неопластином за приближно 1,0 секунди унутар 30
минута, у поређењу са смањењем од приближно 3,5 секунди које је запажено
код PCC са 4 фактора. Супротно томе, PCC са 3 фактора је имао већи и
бржи цјелокупни ефекат на реверзију промјена у стварању ендогеног
тромбина, у односу на PCC са 4 фактора (погледати дио 4.9).

Активирано парцијално тромбопластинско вријеме (енгл. Activated Partial
Thromboplastin Time, aPTT) и HepTest, такође су дозно-зависно продужени;
међутим, не препоручује се да се они користе за процјену
фармакодинамског ефекта ривароксабана. Нема потребе да се спроводи
рутинска клиничка контрола параметара коагулације током лијечења
ривароксабаном. Међутим, уколико је клинички индиковано, концентрација
ривароксабана се може одредити калибрисаним квантитативним анти-фактор
Xа тестовима (погледати дио 5.2).

Клиничка ефикасност и безбједност

Акутни коронарни синдром

Клинички програм за ривароксабан дизајниран је да би се показала
ефикасност ривароксабана у спречавању кардиоваскуларне (КВ) смрти,
инфаркта миокарда (ИМ) или можданог удара код испитаника са недавним
акутним коронарним синдромом (инфаркт миокарда сa повећањем SТ сегмента
[енгл. ST-elevation myocardial infarction, STEMI], инфаркт миокарда без
повећања SТ сегмента [енгл. non-ST-elevation myocardial infarction,
NSTEMI] или нестабилна ангина пекторис). У основном двоструко слијепом
испитивању АTLAS ACS 2 ТIMI 51, 15 526 пацијената било је насумично
расподијељено у односу 1:1:1 у једну од три терапијске групе:
ривароксабан 2,5 mg орално два пута на дан, 5 mg орално два пута на дан
или плацебо два пута на дан примијењени истовремено само са АСК-ом или
са АСК-ом уз додатак тиенопиридина (клопидогрел или тиклопидин).
Пацијенти са акутним коронарним синдромом, млађи од 55 година, морали су
имати дијабетес мелитус или претходни инфаркт миокарда. Медијана трајања
терапије износила је 13 мјесеци и укупно трајање терапије било је скоро
3 године. 93,2 % пацијената истовремено је примало АСК уз додатак
тиенопиридина, а 6,8 % само АСК. Међу пацијентима који су примали
двоструку антитромбоцитну терапију, 98,8 % примало је клопидогрел, 0,9 %
примало је тиклопидин, а 0,3 % примало је прасугрел. Пацијенти су
примили прву дозу ривароксабана најмање 24 сата и највише 7 дана (средња
вриједност 4.7 дана) након пријема у болницу, али чим је то било могуће
након стабилизације акутног коронарног синдрома, укључујући поступке
реваскуларизације и када би се обично прекинула антикоагулантна
терапија.

Оба режима примјене ривароксабана, 2,5 mg двапут на дан и 5 mg двапут на
дан, била су дјелотворна у даљњем смањивању инциденце кардиоваскуларних
догађаја у односу на стандардну антитромбоцитну терапију. Режим дозирања
од 2,5 mg два пута на дан смањио је смртност, а докази показују да је
мања доза имала мањи ризик од крварења, па се стога ривароксабан од 2,5
mg два пута на дан примијењен истовремено само са ацетилсалицилатном
кисјелином (АСК) или са АСК-ом уз додатак клопидогрела или тиклопидина
препоручује за превенцију атеротромботских догађаја код одраслих
пацијената након акутног коронарног синдрома са повећаним срчаним
биомаркерима.

У односу на плацебо, ривароксабан је значајно смањио примарни композитни
исход кардиоваскуларне смрти, инфаркта миокарда или можданог удара.
Позитивни ефекат је резултат смањења кардиоваскуларне смрти и инфаркт
миокарда и јавља се рано са непрекидним ефектом током читавог трајања
терапије (погледати Табелу 4 и Слику 1). Први секундарни исход (смрт из
било ког разлога, инфаркт миокарда или мождани удар) такође је био
значајно смањен. Додатна ретроспективна анализа показала је номинално
значајно смањење стопе инциденце тромбозе стента у поређењу са плацебом
(погледати Табелу 4). Стопе инциденце главног исхода безбједности
(некоронарни артеријски бајпас графт (енгл. non-coronary artery bypass
graft, CABG) ТIMI већа крварења) биле су више код пацијената лијечених
ривароксабаном него код пацијената који су примали плацебо (погледати
Табелу 6). Међутим, стопе инциденције биле су сличне код ривароксабана и
плацеба за компоненте крварења са смртним исходом, хипотензије која је
захтијевала лијечење интравенским инотропним средствима и хируршких
захвата због крварења које не престаје.

У Табели 5 приказани су резултати ефикасности код пацијената који су
подвргнути перкутаној коронарној интервенцији. Резултати безбједности у
овој подгрупи пацијената који су подвргнути перкутаној коронарној
интервенцији били су упоредиви са укупним резултатима безбједности.

Пацијенти са повишеним биомаркерима (тропонин или CК-МB) који претходно
нијесу имали мождани удар/ТIA чинили су 80% популације укључене у
испитивање. Резултати ове популације пацијената били су такође у складу
са резултатима укупне ефикасности и безбједности примјене.

Табела 4: Резултати ефикасности студије фазе III АТLAS АCS 2 ТIMI 51

+:-------------------------+:-------------------------------+:----------------------+
| Популација у студији | Пацијенти који су недавно имали акутни коронарни |
| | синдром ^(a)) |
+--------------------------+--------------------------------+-----------------------+
| Примијењена доза | Ривароксабан 2,5 mg, два пута | Плацебо |
| | дневно, N=5.114 | |
| | | N=5.113 |
| | n (%) | |
| | | n (%) |
| | Hazard Ratio (HR) (95% CI) | |
| | p-вриједност ^(b)) | |
+--------------------------+--------------------------------+-----------------------+
| Кардиоваскуларна смрт, | 313 (6,1%) | 376 (7,4%) |
| ИМ или мождани удар | | |
| | 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* | |
+--------------------------+--------------------------------+-----------------------+
| Смрт из било ког | 320 (6,3%) | 386 (7,5%) |
| разлога, ИМ или мождани | | |
| удар | 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* | |
+--------------------------+--------------------------------+-----------------------+
| Кардиоваскуларна смрт | 94 (1,8%) | 143 (2,8%) |
| | | |
| | 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** | |
+--------------------------+--------------------------------+-----------------------+
| Смрт из било ког разлога | 103 (2,0%) | 153 (3,0%) |
| | | |
| | 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** | |
+--------------------------+--------------------------------+-----------------------+
| ИМ | 205 (4,0%) | 229 (4,5%) |
| | | |
| | 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 | |
+--------------------------+--------------------------------+-----------------------+
| Мождани удар | 46 (0,9%) | 41 (0,8%) |
| | | |
| | 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 | |
+--------------------------+--------------------------------+-----------------------+
| Тромбоза стента | 61 (1,2%) | 87 (1,7%) |
| | | |
| | 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** | |
+--------------------------+--------------------------------+-----------------------+

^(а)) модификована анализа групе пацијената планиранe за лијечење
(укупна анализа пацијената који су планирани за лијечење за тромбозу
стента)

^(b)) у односу на плацебо; Log-Rank p-вриједност

* статистички супериорно

** номинално значајно

Табела 5: Резултати ефикасности студије фазе III АТLAS АCS 2 ТIMI 51 код
пацијената подвргнутих PCI

+:------------------------+:-----------------------------+:----------------------+
| Студија у популацији | Пацијенти који су недавно имали акутни коронарни |
| | синдром и подвргнути су PCI ^(a)) |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Примијењена доза | Ривароксабан 2,5 mg; два | Плацебо |
| | пута дневно; N=3114 | |
| | | N=3096 |
| | n (%) | |
| | | n (%) |
| | HR (95% CI) p-вриједност | |
| | ^(b)) | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Кардиоваскуларна смрт, | 153 (4,9%) | 165 (5,3%) |
| ИМ или мождани удар | | |
| | 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572 | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Кардиоваскуларна смрт | 24 (0,8%) | 45 (1,5%) |
| | | |
| | 0,54 (0,33; 0,89) p = | |
| | 0,013** | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Смрт из било ког | 31 (1,0%) | 49 (1,6%) |
| разлога | | |
| | 0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| ИМ | 115 (3,7%) | 113 (3,6%) |
| | | |
| | 1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Мождани удар | 27 (0,9%) | 21 (0,7%) |
| | | |
| | 1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360 | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Тромбоза стента | 47 (1,5%) | 71 (2,3%) |
| | | |
| | 0,66 (0,46; 0,95) p = | |
| | 0,026** | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+

^(а)) модификована анализа групе пацијената планиранe за лијечење
(укупна анализа пацијената који су планирани за лијечење за тромбозу
стента)

^(b)) у односу на плацебо; Log-Rank p-вриједност

** номинално значајно

Табела 6: Резултати безбједности студије фазе III АТLAS ACS 2 ТIMI 51

+:------------------------+:-----------------------------+:----------------------+
| Студија у популацији | Пацијенти који су недавно имали акутни коронарни |
| | синдром ^(a)) |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Примијењена доза | Ривароксабан 2,5 mg, два | Плацебо |
| | пута дневно, N=5.115 | |
| | | N=5.125 |
| | n (%) | |
| | | n (%) |
| | HR (95% CI) p-вриједност | |
| | ^(b)) | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Не-CABG TIMI веће | 65 (1,3%) | 19 (0,4%) |
| крварење* | | |
| | 3,46 (2,08; 5,77) p = < | |
| | 0,001* | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Догађај крварења са | 6 (0,1%) | 9 (0,2%) |
| смртним исходом | | |
| | 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Симптоматска | 14 (0,3%) | 5 (0,1%) |
| интракранијална | | |
| хеморагија | 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Хипотензија која | 3 (0,1%) | 3 (0,1%) |
| захтијева терапију | | |
| интравенским инотропним | | |
| агенсима | | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Хируршка интервенција | 7 (0,1%) | 9 (0,2%) |
| за заустављање крварења | | |
| које је у току | | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+
| Tрансфузија 4 или више | 19 (0,4%) | 6 (0,1%) |
| јединица крви током | | |
| периода од 48 сати | | |
+-------------------------+------------------------------+-----------------------+

^(а)) популација за анализу безбједности примјене терапије

^(b)) у односу на плацебо; Log-Rank p-вриједност

* статистички значајно

Слика 1: Вријеме протекло до прве појаве примарног исхода ефикасности
(КВ смрт, ИМ или мождани удар)

15

Ривароксабан 2,5 mg

два пута дневно

14 Плацебо - - - - - - - -

Кумулативна стопа догађаја (%)

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2 Hazard Ratio: 0,84

1 95% CI: (0,72; 0,97)

P-вредност=0,020*

0

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

Бр. пацијената у ризику Број релативних дана од рандомизације

[TABLE]

БКА/БПА

Фаза III студије COMPASS (27395 пацијената, 78,0% мушкараца, 22,0% жена)
показала је ефикасност и безбједност ривароксабана у превенцији
композитне кардиоваскуларне смртности, ИМ, можданог удара код пацијената
са БКА или симптоматском БПА са великим ризиком од исхемијских догађаја.
Пацијенти су праћени током медијане од 23 мјесеца и највише 3,9 година.

Испитаници без континуиране потребе за терапијом инхибитором протонске
пумпе били су рандомизовани у групу која је примала пантопразол или
плацебо. Сви пацијенти су затим рандомизовани у односу 1:1:1 у групу
која је примала 2,5 mg ривароксабана два пута дневно и АСК 100 mg једном
дневно, групу која је примала 5 mg ривароксабана два пута дневно, или
групу која је примала само АСК 100 mg једном дневно, и њима одговарајуће
групе које су добијале плацебо.

БКА пацијенти су имали болест која је захватила више артерија и/или
претходни ИМ. Пацијенти старости < 65 година морали су имати
атеросклерозу која захвата најмање два васкуларна слоја или имаjу
најмање два додатна кардиоваскуларна фактора ризика.

БПА пацијенти су имали претходне интервенције као што су уградња бајпаса
или перкутана транслуминална ангиопластика или ампутација екстремитета
или стопала због артеријске васкуларне болести или интермитентне
клаудикације са односом крвног притиска на чланку/надлактици < 0,90
и/или значајну стенозу периферних артерија или претходну
реваскуларизацији каротидне артерије или асимптоматску стенозу каротидне
артерије ≥ 50%.

Критеријуми за искључивање су укључивали потребу за двоструком
антитромбоцитном или другом антитромбоцитном или оралном
антикоагулантном терапијом која се не заснива на ацетиласалицилној
кисјелини и пацијенте са великим ризиком од крварења или срчаном
инсуфицијенцијом са ејекцијском фракцијом < 30% или класе III или IV
према Њујоршком удружењу за срце (енгл. New York Heart Association), или
било каквим исхемијским, не-лакунарним можданим ударом у року од 1
мјесеца или са хеморагичним или лакунарним можданим ударом у анамнези.

Ривароксабан у дози од 2,5 mg два пута дневно у комбинацији са 100 mg
АСК једном дневно био је супериорнији у односу на АСК у дози од 100 mg у
смањењу примарног композитног исхода кардиоваскуларне смрти, ИМ,
можданог удара (погледати Табелу 7 и Слику 2).

Дошло је до значајног повећања примарног безбједносног исхода (догађаји
великог крварења према модификованим критеријумима Међународног друштва
за тромбозу и хемостазу, ISTH) код пацијената који су примали 2,5 mg
ривароксабана два пута дневно у комбинацији са 100 mg АСК једном дневно
у поређењу са пацијентима који су примали 100 mg АСК (погледати Табелу
8).

За примарни исход ефикасности, уочена корист ривароксабана у дози од 2,5
mg два пута дневно у комбинацији са АСК у дози од 100 mg једном дневно
поређена је са АСК у дози од 100 mg једном дневно је HR=0.89 (95% CI
0,7-1,1) код пацијената старости ≥ 75 година (учесталост: 6,3% у
поређењу са 7,0%) и HR=0,70 (95% CI 0,6-0,8) код пацијената старости <
75 година (3,6% у поређењу са 5,0%). За велико крварење према
модификованим критеријумима ISTH, уочено повећање ризика је било HR=
2,12 (95% CI 1,5-3,0) код пацијената ≥ 75 година (5,2% у поређењу са
2,5%) и HR=1.53 (95% CI 1,2-1,9) код пацијената < 75 година (2,6% у
поређењу са 1,7%).

Примјена пантопразола у дози од 40 mg једном дневно као додатак лијечењу
испитиваним антитромботиком пацијентима без клиничке потребе за
инхибиторима протонске пумпе није показала корист у превенцији догађаја
везаних за горњи дио гастроинтестиналног тракта (тј. комбинације
крварења у горњем дијелу гастроинтестиналног тракта, улцерације горњег
дијела гастроинтестиналног тракта или опструкције или перфорације горњег
дијела гастроинтестиналног тракта); стопа инциденце догађаја везаних за
горњи дио гастроинтестиналног тракта била је 0,39/100 пацијент-година у
групи која је примала пантопразол 40 mg једном дневно и 0,44/100
пацијент-година у групи која је примала плацебо једном дневно.

Табела 7: Резултати ефикасности фазе III студије COMPASS

+:-----------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Студија у | Пацијенти са БКА/БПА ^(a)) |
| популацији | |
+------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+
| Tерапијска доза | Ривароксабан 2,5 mg два пута | AСК 100 mg једном дневно | | |
| | дневно у комбинацији са AСК 100 | | | |
| | mg једном дневно | N=9126 | | |
| | | | | |
| | N=9152 | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Пацијенти са | KM % | Пацијенти са | KM % | HR | p-вриједност |
| | догађајима | | догађајима | | | ^(b)) |
| | | | | | (95% CI) | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Мождани удар, ИМ | 379 (4,1%) | 5,20% | 496 (5,4%) | 7,17% | 0,76 | p = 0,00004* |
| или | | | | | | |
| кардиоваскуларна | | | | | (0,66; 0,86) | |
| смрт | | | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - мождани удар | 83 (0,9%) | 1,17% | 142 (1,6%) | 2,23% | 0,58 | p = 0,00006 |
| | | | | | | |
| | | | | | (0,44; 0,76) | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - ИМ | 178 (1,9%) | 2,46% | 205 (2,2%) | 2,94% | 0,86 | p = 0,14458 |
| | | | | | | |
| | | | | | (0,70; 1,05) | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| - | 160 (1,7%) | 2,19% | 203 (2,2%) | 2,88% | 0,78 | p = 0,02053 |
| кардиоваскуларна | | | | | | |
| смрт | | | | | (0,64; 0,96) | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Смрт због било | 313 (3,4%) | 4,50% | 378 (4,1%) | 5,57% | 0,82 | |
| ког узрока | | | | | | |
| | | | | | (0,71; 0,96) | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| Акутна исхемија | 22 (0,2%) | 0,27% | 40 (0,4%) | 0,60% | 0,55 | |
| екстремитета | | | | | | |
| | | | | | (0,32; 0,92) | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

^(а)) анализа групе пацијената планиране за лијечење, примарне анализе

^(b)) у односу на АСК 100 mg; Log-Rank p-вриједност

* Смањење примарног исхода ефикасности било је статистички супериорно.

CI: распон поузданости; КМ %: Каplan-Меier-ова процјена ризика
кумулативне инциденције израчунатог након 900 дана; ИМ: инфаркт миокарда

Табела 8: Резултати безбједности студије фазе III COMPASS

+:-----------------------+:-----------------+:----------------+:----------------+
| Студија у популацији | Пацијенти са БКА/БПА ^(a)) |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Tерапијска доза | Ривароксабан 2,5 | AСК 100 mg | Hazard Ratio |
| | mg два пута | једном дневно | |
| | дневно | | (95 % CI) |
| | | N=9126 | |
| | у комбинацији са | | p-вриједност |
| | | n (кум. ризик | ^(b)) |
| | AСК 100 mg | %) | |
| | једном дневно, | | |
| | | | |
| | N=9152 | | |
| | | | |
| | n (кум. ризик %) | | |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Велико крварење према | 288 (3,9%) | 170 (2,5%) | 1,70 (1,40; |
| модификованим | | | 2,05) |
| критеријумима ISTH-а | | | |
| | | | p < 0,00001 |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| - Догађај крварења са | 15 (0,2%) | 10 (0,2%) | 1,49 (0,67; |
| смртним исходом | | | 3,33) |
| | | | |
| | | | p = 0,32164 |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| - Симптоматско | 63 (0,9%) | 49 (0,7%) | 1,28 (0,88; |
| крварење у критичном | | | 1,86) |
| органу (без смртног | | | |
| исхода) | | | p = 0,19679 |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Студија у популацији | Пацијенти са БКА/БПА ^(a)) |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Tерапијска доза | Ривароксабан 2,5 | AСК 100 mg | Hazard Ratio |
| | mg два пута | једном дневно | |
| | дневно | | (95 % CI) |
| | | N=9126 | |
| | у комбинацији са | | p-вриједност |
| | | n (кум. ризик | ^(b)) |
| | AСК 100 mg | %) | |
| | једном дневно, | | |
| | | | |
| | N=9152 | | |
| | | | |
| | n (кум. ризик %) | | |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| - Крварење на мјесту | 10 (0,1%) | 8 (0,1%) | 1,24 (0,49; |
| хируршке интервенције | | | 3,14) |
| које је захтијевало | | | |
| додатну операцију (без | | | p = 0,65119 |
| смртног исхода, није у | | | |
| критичном органу) | | | |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| - Крварење које је | 208 (2,9%) | 109 (1,6%) | 1,91 (1,51; |
| довело до | | | 2,41) |
| хоспитализације (без | | | |
| смртног исхода, није у | | | p < 0,00001 |
| критичном органу, не | | | |
| захтијева додатну | | | |
| операцију) | | | |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| - Са ноћењем у болници | 172 (2,3%) | 90 (1,3%) | 1,91 (1,48; |
| | | | 2,46) |
| | | | |
| | | | p < 0,00001 |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| - Без ноћења у болници | 36 (0,5%) | 21 (0,3%) | 1,70 (0,99; |
| | | | 2,92) |
| | | | |
| | | | p = 0,04983 |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Велико | 140 (2,0%) | 65 (1,1%) | 2,15 (1,60; |
| гастроинтестинално | | | 2,89) |
| крварење | | | |
| | | | p < 0,00001 |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Велико интракранијално | 28 (0,4%) | 24 (0,3%) | 1,16 (0,67; |
| крварење | | | 2,00) |
| | | | |
| | | | p = 0,59858 |
+------------------------+------------------+-----------------+-----------------+

^(а)) анализа групе пацијената планиране за лијечење, примарне анализе

^(b)) у односу на АСК 100 mg; Log-Rank p-вриједност

CI: распон поузданости; кум. ризик: ризик кумулативне инциденције
(Кaplan-Меier-ова процјена) након 30 мјесеци; ISTH: Међународно друштво
за тромбозу и хемостазу (енгл. International Society on Thrombosis and
Haemostasis)

Слика 2: Вријеме протекло до прве појаве примарног исхода ефиксаности
(мождани удар, инфаркт миокарда, кардиоваскуларна смрт) у студији
COMPASS

[]

bid: два пута на дан; оd: једанпут на дан; CI: распон поузданости

Пацијенти након недавне процедуре реваскуларизације доњег екстремитета
због симптоматске болести коронарних артерија

У пивоталном двоструко слијепом испитивању VOYAGER PAD фазе III, 6564
пацијента након недавне успјешне процедуре реваскуларизације доњег
екстремитета (хируршке или ендоваскуларне укључујући хибридне процедуре)
због симптоматскe болести периферних артерија насумично су распоређене у
једну од двије групе за антитромбоцитну терапију: ривароксабан 2,5 mg
два пута дневно у комбинацији са АСK 100 mg једном дневно, или АСК 100
mg једном дневно, у односу 1:1. Пацијентима је дозвољено да додатно
примају стандардну дозу клопидогрела једном дневно до 6 месеци. Циљ
студије је био да се покаже ефикасност и безбедност ривароксабана плус
АСК за превенцију инфаркта миокарда, исхемијског можданог удара,
кардиоваскуларне смрти, акутне исхемије екстремитета или велике
ампутације васкуларне етиологије код пацијената после недавних успјешних
процедура реваскуларизације доњих екстремитета због симптоматске болести
периферних артерија. Укључени су пацијенти старости ≥ 50 година са
документованом умјереном до тешком симптоматском атеросклеротском
болешћу периферних артерија доњих екстремитета доказаном на свим
сљедећим нивоима: клиничком (тј. функционална ограничења), анатомском
(тј. сликовни докази БПА дистално од спољашње илијачне артерије) и
хемодинамском (индекс чланак-надлактица [енгл. ankle-brachial index,
АBI] ≤ 0,80 или индекс прст на нози-надлактица [TBI] ≤ 0,60 за пацијенте
без претходне историје реваскуларизације екстремитета или АBI ≤ 0,85 или
TBI ≤ 0,65 за пацијенте са претходном историјом реваскуларизације
екстремитета). Пацијенти којима је потребна двострука антитромбоцитна
терапија у трајању од > 6 месеци, или било која додатна антитромбоцитна
терапија осим АСK и клопидогрела, или орална антикоагулантна терапија,
као и пацијенти са интракранијалним крварењем, можданим ударом или ТIА у
анамнези, или пацијенти са еGFR < 15 mL/min су искључени.

Просјечно трајање праћења било је 24 мјесеца, а максимално праћење је
било 4,1 година. Просјечна старост укључених пацијената била је 67
година, а 17% популације пацијената је било старости > 75 година.
Медијана времена од процедуре индексне реваскуларизације до почетка
терапије у студији била је 5 дана у укупној популацији (6 дана након
хируршке и 4 дана након ендоваскуларне реваскуларизације укључујући
хибридне процедуре). Све у свему, 53,0% пацијената примало је
краткотрајну терапију клопидогрелом са медијаном трајања од 31 дан.
Према протоколу студије, лијечење у студији може да се започне што је
прије могуће, али најкасније 10 дана након успешне квалификационе
процедуре реваскуларизације и када је хемостаза осигурана.

Ривароксабан у дози од 2,5 mg два пута дневно у комбинацији са АСК у
дози од 100 mg једном дневно био је бољи у смањењу примарног композитног
исхода инфаркта миокарда, исхемијског можданог удара, кардиоваскуларне
смрти, акутне исхемије екстремитета и велике ампутације васкуларне
етиологије у поређењу са примјеном саме АСК (видети табелу 9). Примарни
исход безбједности ТIMI великих крварења је повећан код пацијената
лијечених ривароксабаном и АСК, без повећања крварења са смртним исходом
или интракранијалног крварења (видети табелу 10).

Секундарни исходи ефикасности су тестирани по унапред одређеном,
хијерархијском редоследу (видети табелу 9).

Табела 9: Резултати дјелотворности из испитивања фазе III VOYAGER PAD

+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Студија у | Пацијенти након недавних процедура реваскуларизације |
| популацији | доњег екстремитета због симптоматске болести периферних |
| | артерија ^(a)) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Терапијска доза | Ривароксабан 2,5 | ASA 100 mg | Hazard Ratio (95% |
| | mg два пута | jedanput na dan | CI) |
| | дневно у | | |
| | комбинацији са | N=3278 | |
| | АСК 100 mg једном | | |
| | дневно, | n (кум. ризик %) | |
| | | ^(c)) | |
| | N=3286 | | |
| | | | |
| | N (кум. ризик %) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Примарни исход | 508 (15,5%) | 584 (17,8%) | 0,85 (0,76;0,96) |
| ефикасности ^(b)) | | | |
| | | | p = 0,0043 ^(e))* |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Инфаркт миокарда | 131 (4,0%) | 148 (4,5%) | 0,88 (0,70;1,12) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Мождани удар | 71 (2,2%) | 82 (2,5%) | 0,87 (0,63;1,19) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Кардиоваскуларна | 199 (6,1%) | 174 (5,3%) | 1,14 (0,93;1,40) |
| смрт | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Акутна исхемија | 155 (4,7%) | 227 (6,9%) | 0,67 (0,55;0,82) |
| екстремитета | | | |
| ^(f)) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Велика ампурација | 103 (3,1%) | 115 (3,5%) | 0,089 (0,68;1,16) |
| због васкуларне | | | |
| етиологије | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Секундарни исход | | | |
| ефикасности | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Непланирана | 584 (17,8%) | 665 (20,0%) | 0,88 (0,79;0,99) |
| индексна | | | |
| реваскуларизација | | | р = 0,0140 ^(е))* |
| због | | | |
| рецидивирајуће | | | |
| исхемије | | | |
| екстремитета | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Хоспитализација | 262 (8,0%) | 356 (10,9%) | 0,72 (0,62;0,85) |
| због коронарног | | | |
| или периферног | | | р<0,0001 ^(е))* |
| узорка (било који | | | |
| доњи екстремитет) | | | |
| тромботичке | | | |
| нарави | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смртност од свих | 321 (9,8%) | 297 (9,1%) | 1,08 (0,92;1,27) |
| узорка | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ВТЕ догађаји | 25 (0,8%) | 41 (1,3%) | 0,61 (0,37;1,00) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

^(a)) анализа групе пацијената планиране за лијечење, примарне анализе,
ICAC одлука

^(b)) комбинација ИМ, исхемијског можданог удара, KВ смрти (КВ смрт и
непознат узрок смрти), акутна исхемија екстремитета и велике ампутације
васкуларне етиологије

^(c)) разматра се само прво појављивање исхода догађаја који се
анализира у оквиру опсега података од субјекта

^(d)) HR (95% CI) је заснован је на Cox-oвом моделу пропорционалних
опасности стратификованом по типу процедуре и употреби клопидогрела у
терапији као једином опцијом.

^(e)) Једнострана p-вриједност је заснована на log-rank тесту
стратификованом по типу процедуре и употреби клопидогрела у терапији.

^(f)) Акутна исхемија екстремитета се дефинише као изненадно значајно
погоршање перфузије екстремитета, било са новим дефицитом пулса или
захтијевом за терапијску интервенцију (тј. тромболизу или тромбектомију,
или хитну реваскуларизацију), што доводи до хоспитализације

* Смањење исхода ефикасности било је статистички супериорно.

CI: интервал поузданости; ИM: инфаркт миокарда; КВ: кардиоваскуларни;
ICAC: Независна комисија за клиничко одлучивање (енгл. Independent
Clinical Adjudication Committee, ICAC)

Табела 10: Резултати процене безбедности из фазе III VOYAGER PAD

+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Испитавана | Пацијенти након недавних процедура реваскуларизације |
| популација | доњег екстремитета због симптоматске болести периферних |
| | артерија ^(a)) |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Терапијска доза | Ривароксабан 2,5 | АСК 100 mg | Hazard Ratio |
| | mg двапут на дан | једанпут на дан | |
| | у комбинацији с | | (95% CI) |
| | АСК 100 mg | N=3248 | |
| | једанпут на дан | | p-вриједност |
| | | n(кум. | ^(d)) |
| | N=3256 | ризик%)^(b)) | |
| | | | |
| | n (кум. ризик %) | | |
| | ^(b)) | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ТИМИ велико | 62 (1,9%) | 44 (1,4%) | 1,43 (0,97;2,10) |
| крварење (CABG/ | | | |
| не-CABG) | | | р = 0,0695 |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| - Крварење са | 6 (0,2%) | 6 (0,2%) | 1,02 (0,33;3,15) |
| смртним исходом | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| интракранијално | 13 (0,4%) | 17 (0,5%) | 0,78 (0,38;1,61) |
| крварење | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| - Манифестно | 46 (1,4%) | 24 (0,7%) | 1,94 (1,18;3,17) |
| крварење | | | |
| повезано са | | | |
| снижењем Hb ≥ 5 | | | |
| g/dl / Hct ≥ | | | |
| 15% | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ISTH велико | 140 (4,3%) | 100 (3,1%) | 1,12 (1,10;1,84) |
| крварење | | | |
| | | | р = 0,0068 |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| - Крварење са | 6 (0,2%) | 8 (0,2%) | 0,76 (0,26;2,19) |
| смртним исходом | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| - Крварење у | 29 (0,9%) | 26 (0,8%) | 1,14 (0,67;1,93) |
| критични орган | | | |
| без смртног | | | |
| исхода | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ISTH клинички | 246 (7,6%) | 139 (4,3%) | 1,81 (1,47;2,23) |
| значајно | | | |
| крварење које | | | |
| није велико | | | |
+-----------------+-------------------+-------------------+-------------------+

^(a)) Скуп безбједносних анализа (сви рандомизовани пацијенти са најмање
једном дозом испитиваног лијека), ICAC: Независна комисија за клиничко
одлучивање

^(b)) n = број пацијената са догађајем, N = број пацијената са ризиком %
= 100 * n/N, n/100p-yrs = однос броја пацијената са инцидентним
догађајем/кумулативно вријеме ризика

^(c)) HR (95% CI) је заснован на Cox-oвом моделу пропорционалних
опасности стратификованом по типу процедуре и употреби клопидогрела у
терапији као једином опцијом.

^(d)) Двострана p-вриједност је заснована на log-rank тесту
стратификованом по типу процедуре и употреби клопидогрела у терапији

Пацијенти са БКА који имају срчану инсуфицијенцију

COMMANDER HF испитивање укључило је 5022 пацијената са срчаном
инсуфицијенцијом и значајном болешћу коронарних артерија (БКА) након
хоспитализације ради декомпензације срчане инсуфицијенције, који су
рандомизовани у једну од двије групе: ривароксабан 2,5 mg два пута на
дан (N=2507) или плацебо (N=2515). Укупна медијана трајања лијечења била
је 504 дана. Пацијенти су морали да имају симптоматску срчану
инсуфицијенцију најмање 3 мјесеца и ејекциону фракцију лијеве коморе
(енгл. left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40% унутар једне
године од укључења. Медијана вриједности ејекционе фракције на почетку
је био 34% (интерквартилни распон 28% - 38%), а 53% испитаника били су
категорије III или IV, према NYHА класификацији.

Примарна анализа ефикасности (тј. композитни исход који обухвата
смртност из било ког разлога, инфаркт миокарда или мождани удар) није
показала статистички значајну разлику између групе која је примала
ривароксабан 2,5 mg два пута на дан и групе која је примала плацебо сa
HR=0,94 (95% CI 0,84 – 1,05), p=0,270. За смртност због било ког узрока,
није било разлике између ривароксабана и плацеба у броју догађаја (стопа
догађаја на 100 пацијент-година; 11,41 наспрам 11,63; HR: 0,98; 95% CI:
0,87 – 1,10; p=0,743). Стопа догађаја за инфаркт миокарда на 100
пацијент-година (ривароксабан наспрам плацебо) била је 2,08 наспрам 2,52
(HR 0,83; 95% CI: 0,63 до 1,08; p=0,165), а за мождани удар стопа
догађаја на 100 пацијент-година била је 1,08 наспрам 1,62 (HR: 0,66; 95%
CI: 0,47 до 0,95; p=0,023). Главни исход безбједности (тј. композитни
исход који обухвата смртоносна крварења или крварења у критични простор
са могућности трајног инвалидитета) јавио се код 18 (0,7%) пацијената у
групи која је примала ривароксабан 2,5 mg два пута на дан и код 23
(0,9%) пацијената у групи која је примала плацебо (HR=0,80; 95% CI 0,43
– 1,49; p=0,484). Велико крварење, према критеријима ISTH-а, статистички
значајно је повећано у групи са ривароксабаном у односу на плацебо
(стопа догађаја на 100 пацијент-година: 2,04 наспрам 1,21; HR 1,68; 95%
CI: 1,18 – 2,39; p=0,003). Код пацијената са благом и умјереном срчаном
инсуфицијенцијом учинци лијечења за подгрупе из испитивања COMPASS били
су слични онима из цјелокупне испитиване популације (погледати дио
БКА/БПА).

Пацијенти са високоризичним троструко позитивним антифосфолипидним
синдромом

У рандомизованом, мултицентричном отвореном испитивању спонзорисаном од
стране испитивача, са слијепом процјеном мјера исхода, ривароксабан је
био упоређиван са варфарином код пацијената са анамнезом тромбозе којима
је дијагностикован антифосфолипидни синдром и имају висок ризик од
тромбоемболијских догађаја (позитивни на сва три теста за
антифосфолипидни синдром: лупус антикоагуланс, антикардиолипинска
антитијела и анти-бета 2-гликопротеин-I антитијела). Испитивање је након
укључивања 120 пацијената завршено пријевремено због великог броја
догађаја у групи која је примала ривароксабан. Средња вриједност периода
праћења износила је 569 дана. У групу која је примала 20 mg
ривароксабана рандомизовано је 59 испитаника (15 mg код пацијената са
клиренсом креатинина < 50 mL/min), а у групу која је примала варфарин 61
пацијент (INR 2,0 – 3,0). Тромбоемболијски догађаји појавили су се код
12% пацијената рандомизованих у групу која је примала ривароксабан (4
исхемијска мождана удара и 3 инфаркта миокарда). Код пацијената
рандомизованих у групу која је примала варфарин није било пријављених
догађаја. Код 4 пацијента (7%) из групе која је примала ривароксабан и 2
пацијента (3 %) из групе која је примала варфарин дошло је до обилног
крварења.

Педијатријска популација

Европска агенција за љекове је изузела обавезу подношења резултата
испитивања са ривароксабаном у свим подгрупама педијатријске популације
у превенцији тромбоемболијских догађаја (погледати дио 4.2 за
информације о педијатријској примјени).

5.2. Фармакокинетички подаци

Ресорпција

Ривароксабан се брзо ресорбује са максималном концентрацијом (C_(max))
која се постиже 2-4 сата послије уноса таблете.

Орална ресорпција ривароксабана је скоро потпуна и орална
биорасположивост је велика (80-100%) за дозу од 2,5 mg и 10 mg, без
обзира на услове – узимање наташте/послије јела. Уношење лијека са
храном не ремети ПИК или C_(max) ривароксабана у дози од 2,5 mg и 10 mg.
Ривароксабан 2,5 mg и 10 mg таблете се могу узимати уз оброк или
независно од њега.

Фармакокинетика ривароксабана је приближно линеарна до дозе од око 15 mg
једном дневно. У већим дозама, ресорпција ривароксабана је ограничена
брзином растварања таблете, смањеном биорасположивошћу и смањењем брзине
ресорпције са повећањем дозе. Ово је више изражено када се лијек узима
наташте него након оброка. Варијабилност фармакокинетике ривароксабана
је умјерена са интериндивидуалном варијабилношћу између појединаца (CV%)
у распону од 30% до 40%.

Ресорпција ривароксабана зависи од мјеста његовог ослобађања у
гастроинтестиналном тракту. Смањење од 29% и 56% у средњој ПИК
вриједности, односно C_(max) вриједности је уочено у поређењу таблете и
ривароксабан гранула које се ослобађају у проксималном дијелу танког
цријева. Изложеност је даље смањена када се ривароксабан ослобађа у
дисталном дијелу танког цријева или у почетном дијелу колона. Због тога,
примјену ривароксабана дистално од желуца треба избјегавати, јер то води
смањеној ресорпцији и изложености ривароксабану.

Биорасположивост (преко вриједности ПИК и C_(max)) је упоредива за 20 mg
ривароксабана узетог орално као уситњена таблета помијешана са кашом од
јабуке, или суспендованог у води и узетог помоћу гастричне сонде, након
чега је унијет течни оброк, у односу на примјену цијеле таблете.
Ослањајући се на дозно-пропорционални фармакокинетички профил
ривароксабана, резултати биорасположивости из ове студије се могу
примијенити и на мање дозе ривароксабана.

Дистрибуција

Степен везивања ривароксабана за протеине плазме код људи је велики и
достиже приближно 92-95%, при чему је серумски албумин главни
преносилац. Волумен дистрибуције је средње величине, са Vss од приближно
50 литара.

Биотрансформација и елиминација

Приближно 2/3 унијете дозе ривароксабана подлијежу метаболичкој
разградњи, а затим се половина насталих метаболита елиминише путем
бубрега, а половина фецесом. Преостала 1/3 унијете дозе лијека излучује
се директно путем бубрега, у неизмијењеном активном облику који се може
наћи у урину, претежно као посљедица активне реналне секреције.

Ривароксабан се метаболише преко CYP3А4, CYP2Ј2 и CYP-независних
механизама. Оксидативна разградња морфолинонског дијела молекула и
хидролиза амидних веза представљају главне путеве биотрансформације.
Према резултатима in vitro студија, ривароксабан је супстрат за
транспортне протеине P-gp (P-глyкопротеин) и Bcrp (енгл. Breast cancer
resistance protein).

Неизмијењени ривароксабан је најзначајније једињење у хуманој плазми,
без других главних или активних циркулишућих метаболита. Са системским
(укупним) клиренсом од приближно 10 L/h, ривароксабан се може сврстати у
љекове са малим клиренсом. Послије интравенске примјене дозе од 1 mg,
полувријеме елиминације износи 4.5 сата. Након оралне примјене
елиминација зависи од брзине ресорпције лијека. Елиминација
ривароксабана из плазме се одвија са терминалним полувременом
елиминације од 5 до 9 сати код млађих особа и са терминалним
полувременом елиминације од 11 до 13 сати код старијих.

Посебне групе пацијената

Пол

Нема клинички значајних разлика у фармакокинетици и фармакодинамици
између пацијената мушког и женског пола.

Старији пацијенти

Код старијих пацијената, концентрације у плазми су веће него код млађих,
са просјечним ПИК вриједностима које су повећане приближно 1.5 пута,
прије свега због смањења (привидног) укупног и реналног клиренса. Није
потребно било какво прилагођавање дозе.

Различите категорије према тјелесној маси

Екстремне тјелесне масе (< 50 kg или > 120 kg) имају мали утицај на
концентрације ривароксабана у плазми (мање од 25%). Није потребно
прилагођавање дозе.

Етничке разлике

Нема клинички значајних интер-етничких разлика између пацијената
бјелаца, особа црне расе (Афроамериканци), Хиспаноамериканаца, Јапанаца
или Кинеза у погледу фармакокинетике или фармакодинамике ривароксабана.

Оштећење функције јетре

Пацијенти са цирозом и благим оштећењем функције јетре (класификована
као Child Pugh A) испољавају мале разлике у фармакокинетици
ривароксабана (у просјеку, пораст вриједности ПИК –а ривароксабана 1,2
пута), што је скоро упоредиво са вриједностима за одговарајуће здраве
испитанике у контролној групи. Код пацијената са цирозом са умјереним
оштећењем функције јетре (класификована као Child Pugh B), средња
вриједност ПИК-а ривароксабана значајно је била повећана, 2,3 пута у
поређењу са вриједностима код здравих испитаника. ПИК слободне фракције
лијека био је већи 2,6 пута. Код ових пацијената, била је смањена и
ренална елиминација ривароксабана, слично као код пацијената са
умјереним оштећењем функције бубрега. Нема података за пацијенте са
тешким оштећењем функције јетре.

Инхибиција активности фактора Xа била је повећана за фактор 2,6 код
пацијената са умјереним оштећењем функције јетре у поређењу са здравим
испитаницима; продужење PТ је слично повећано за фактор 2,1. Пацијенти
са умјереним оштећењем функције јетре били су осјетљивији на дејство
ривароксабана, што је имало за посљедицу стрмији PК/PD однос између
концентрације и PТ.

Ривароксабан је контраиндикован код пацијената са обољењем јетре које је
удружено са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од крварења,
укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh скором B и C (погледати
дио 4.3).

Оштећење функције бубрега

Изложеност ривароксабану расла је у корелацији са смањењем функције
бубрега, која је процијењена на основу клиренса креатинина. Код особа са
благим (клиренс креатинина 50-80 mL/min), умјереним (клиренс креатинина
30-49 mL/min) и тешким (клиренс креатинина 15-29 mL/min) оштећењем
функције бубрега, концентрације ривароксабана у плазми (ПИК) биле су
повећане 1,4; 1,5 и 1,6 пута, редом. Одговарајући пораст
фармакодинамског одговора био је више изражен. Код особа са благим,
умјереним и тешким оштећењем функције бубрега, укупна инхибиција
активности фактора Xа била је повећана за фактор 1,5; 1,9 и 2,0, редом,
у поређењу са здравим испитаницима; продужавање PТ било је повећано у
сличној мјери, за фактор 1,3; 2,2 и 2,4. Нема података за пацијенте са
клиренсом креатинина < 15 mL/min.

Не очекује се да се ривароксабан губи при дијализи због тога што се у
великој мјери везује за протеине плазме.

Не препоручује се примјена овог лијека код пацијената чији је клиренс
креатинина < 15 mL/min. Ривароксабан се примјењује уз мјере опреза код
пацијената са клиренсом креатинина од 15 до 29 mL/min (погледати дио
4.4).

Фармакокинетички подаци код пацијената

Код пацијената који примају ривароксабан у дози од 2,5 mg два пута
дневно за превенцију атеротромботских догађаја код пацијената са АКС-ом,
геометријска средина концентрације (90% интервал предвиђања) 2 – 4 сата
и око 12 сати након примјене дозе (што грубо представља максималну и
минималну концентрацију током интервала дозирања) износила је 47 (13 –
123) и 9,2 (4,4 - 18) микрограма/L.

Однос фармакокинетике и фармакодинамике лијека

Испитиван је однос фармакокинетике и фармакодинамике лијека (PК/PD)
између концентрација ривароксабана у плазми и неких циљних
фармакодинамских параметара (инхибиција фактора Xа, PТ, аPТТ, Heptest)
послије примјене широког распона доза (5-30 mg два пута дневно). Однос
између концентрација ривароксабана и активности фактора Xа најбоље се
описује Е max моделом. У принципу, за PТ, вриједности боље описују
линеарни модел (енгл. linear intercept model). Нагиб значајно варира у
зависности од тога који је PТ реагенс у питању. Када је коришћен
Неопластин PТ, почетна PТ вриједност била је око 13 s, а нагиб је био
око 3-4 s/(100 mikrogram/L). Резултати PК/PD анализе у студијама II и
III фазе били су у складу са подацима добијеним на здравим испитаницима.

Педијатријска популација

Безбједност и ефикасност нијесу установљене за индикације АСК и БКА/БПА
код дјеце и адолесценте узраста до 18 година.

5.3. Претклинички подаци о безбједности

Претклинички подаци добијени на основу конвенционалних студија
безбједносне фармакологије, токсичности појединачне дозе,
фототоксичности, генотоксичности, карциногеног потенцијала и јувенилне
токсичности, не указују на посебне ризике при примјени лијека код људи.

Ефекти добијени у студијама токсичности поновљених доза углавном су
резултат повећане фармакодинамске активности ривароксабана. Код пацова,
примијећено је повећање концентрације IgG и IgА у плазми са клинички
значајним вриједностима експозиције.

Код пацова није примијећен утицај на плодност ни код мужјака ни код
женки. Студије на животињама показују репродуктивну токсичност која је
резултат фармаколошког механизма дејства ривароксабана (нпр.
хеморагијске компликације). Ембрио-фетална токсичност (губитак послије
имплантације, успорена/узнапредовала осификација, мултипле свијетле мрље
на јетри) и повећана учесталост уобичајених малформација, као и промјене
на плаценти, запажене су при клинички значајним концентрацијама лијека у
плазми. У студијама пре- и постнаталног развоја на пацовима, примијећена
је смањена способност преживљавања окота у дозама које су биле токсичне
за мајке.

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

Језгро таблете

Натријум лаурилсулфат;

Лактоза;

Полоксамер 188;

Целулоза, микрокристална (Е460);

Кроскармелоза натријум;

Магнезијум стеарат (Е470b);

Силицијум диоксид, колоидни, безводни (E551).

Филм облога таблете

Хипромелоза (E464);

Титан диоксид (Е171);

Макрогол 400 (E1521);

Гвожђе оксид, жути (Е172).

6.2. Инкомпатибилности

Није примјењиво.

6.3. Рок употребе

Три (3) године.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.

6.5. Врста и садржај паковања

Унутрашње паковање лијека је Al-PVC/PE/PVdC блистер који садржи 14
филм таблета.

Спољње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 4
блистера (укупно 56 филм таблета) и Упутство за лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Неупотријебљени лијек се уништава у складу са важећим прописима. Сву
неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити, у складу са важећим прописима.

Ломљење таблета

Ривароксабан таблете могу се сломити и суспендовати у 50 ml воде и
примијенити преко назогастричне сонде или сонде за гастрично храњење
након што се гастрична сонда постави са сигурношћу. После апликације,
сонду треба испрати водом. Будући да апсорпција ривароксабана зависи
од мјеста ослобађања активне супстанце, треба избјегавати примјену
ривароксабана дистално од желуца, јер то може резултирати смањеном
апсорпцијом, а тиме и смањеном изложеношћу активној супстанци.
Ентерално храњење није потребно одмах након примјене таблета од 2.5
mg.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица

Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,

81 000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Rufixalo, 2.5 mg, филм таблетa, 56 филм таблета: 2030/23/3239 - 3500

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Rufixalo, 2.5 mg, филм таблетa, 56 филм таблета: 23.11.2023. године

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Март, 2024. године