Rozor uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Rozor, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta
Rozor, film tableta, 20 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta
INN: rosuvastatin, ezetimib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Rozor 10 mg + 10 mg film tableta: Jedna film tableta sadrži 10 mg
rosuvastatina (u obliku kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.
Rozor 20 mg + 10 mg film tableta: Jedna film tableta sadrži 20 mg
rosuvastatina (u obliku kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Rozor 10 mg + 10 mg film tableta: ružičasto obojena, okrugla, film
tableta prečnika 10,0 – 10,2 mm sa utisnutom oznakom „AL“ na jednoj
strani.
Rozor 20 mg + 10 mg film tableta: ružičasto obojena, okrugla, film
tableta prečnika 10,6 – 10,8 mm bez ikakvih oznaka.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Lijek Rozor je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata
sa primarnom hiperholesterolemijom, kao supstituciona terapija kod
odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani sa pojedinačnim
komponentama, koje se daju istovremeno u istoj dozi kao u fiksnoj
kombinaciji, ali kao posebni ljekovi.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijent se treba pridržavati odgovarajuće dijete za smanjenje
vrijednosti lipida u krvi i treba da nastavi sa dijetom tokom liječenja
lijekom Rozor.
Lijek Rozor može biti dat u dozama 10 mg + 10 mg do 20 mg + 10 mg.
Preporučena doza je jedna film tableta na dan u propisanoj dozi, sa ili
bez hrane.
Lijek Rozor nije pogodan za započinjanje inicijalne terapije. Liječenje
treba započeti isključivo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon
utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu
kombinaciju doza odgovarajuće jačine.
Terapija treba da bude prilagođena individualnim potrebama pacijenta,
prema ciljnim nivoima lipida, preporučenom cilju terapije i odgovoru
pacijenta na terapiju. Prilagođavanje doze se može uraditi nakon 4
nedjelje, ako je potrebno.
Lijek Rozor 10 mg + 10 mg nije pogodan za liječenje pacijenata kojima je
potrebna doza rosuvastatina od 20 mg.
Lijek Rozor treba uzeti ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata nakon primjene
sekvestranta žučne kiseline.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rozor kod djece uzrasta ispod 18 godina
još uvijek nijesu utvrđeni. Trenutno raspoloživi podaci navedeni su u
odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o
doziranju.
Primjena kod starijih pacijenata
Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza
rosuvastatina od 5 mg (vidjeti odjeljak 4.4). Fiksna kombinacija doza
nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa
monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih
odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza
odgovarajuće jačine.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom bubrežnom
insuficijencijom.
Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina < 60 mL/min) preporučuje se početna doza od 5 mg
rosuvastatina. Fiksna kombinacija ljekova nije pogodna za početak
terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek
nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na
fiksnu doznu kombinaciju odgovarajuće jačine.
Upotreba rosuvastatina kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom je kontraindikovana u svim dozama (vidjeti odjeljke 4.3
i 5.2).
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 5 do 6).
Ne preporučuje se primjena lijeka Rozor kod pacijenata sa umjerenom
(Child-Pugh skor 7 do 9), ili teškom (Child-Pugh skor > 9)
insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Lijek Rozor je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem
jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Rasa
Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabilježena je kod
pacijenata Azijske populacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod
pacijenata azijskog porekla preporučuje se početna doza rosuvastatina od
5 mg. Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije.
Terapiju treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon
utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu
kombinaciju doza odgovarajuće jačine.
Genetski polimorfizam
Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do
povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti odjeljak 5.2). Kod
pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma,
preporučuje se niža dnevna doza.
Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju
Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije,
preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (vidjeti odjeljak 4.4).
Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju
treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja
njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza
odgovarajuće jačine.
Istovremena primjena drugih ljekova
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Rizik za pojavu miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je
povećan kada se lijek Rozor daje istovremeno sa određenim ljekovima koji
mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usljed interakcija
sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori
proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom,
lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti primjenu drugih ljekova i,
ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije
lijekom Rozor. U situacijama kada je primjena ovih ljekova u kombinaciji
sa lijekom Rozor neizbježna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i
rizika ovakve istovremene terapije i pažljivo razmotriti prilagođavanje
doze rosuvastatina (vidjeti odjeljak 4.5).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Rozor treba uzimati jednom dnevno, u isto vrijeme svakog dana, sa
ili bez hrane.
Film tabletu treba progutati cijelu, sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Rozor je kontraindikovan:
- kod pacijenata koji su preosjetljivi na aktivne supstance
(rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje
su navedene u odjeljku 6.1,
- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i
neobjašnjivi, perzistentni porast vrijednosti transaminaza u serumu,
kao i svako povećanje vrijednosti transaminaza u serumu koje je veće
od tri puta od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) (vidjeti
odjeljak 4.4)
- u trudnoći, tokom dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, a
koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere zaštite od trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.6)
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti odjeljak 5.2)
- kod pacijenata sa miopatijom (vidjeti odjeljak 4.4)
- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (vidjeti odjeljak
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Djelovanje lijeka na skeletne mišiće
Kod pacijenata koji su liječeni bilo kojom dozovom rosuvastatina, a
posebno pri dozama većim od 20 mg, zabilježeno je dejstvo lijeka na
skeletne mišiće poput mijalgije, miopatije i, rijetko, rabdomiolize.
Tokom postmarketinškog praćenja primjene ezetimiba, zabilježeni su
slučajevi miopatije i rabdomiolize.
Međutim, rabdomioliza je veoma rijetko zabilježena kod pacijenata koji
su uzimali ezetimib kao monoterapiju, i veoma rijetko kod dodavanja
ezitimiba drugim ljekovima za koje se zna da su povezani sa povećanim
rizikom od rabdomiolize. Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije
na osnovu mišićnih simptoma, ili ukoliko je miopatija potvrđena na
osnovu vrijednosti kreatin kinaze, odmah treba prekinuti terapiju
ezetimibom, bilo kojim statinom i bilo kojim drugim ljekovima koje
pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna da mogu biti povezani sa
povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Svim pacijentima koji
započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog
neobjašnjivog bola u mišićima, ili pojavu slabosti ili osjetljivosti u
mišićima (vidjeti odjeljak 4.8).
Dejstvo na jetru
U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali ezitimib
istovremeno sa statinom uočeno je uzastopno povećanje vrijednosti
transaminaza (≥3puta iznad gornje granice normalih vrijednosti - GGN).
Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3
mjeseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrijednosti
transaminaza u serumu tri puta veće od gornje granice normalnih
vrijednosti, potrebno je obustaviti uzimanje rosuvastatina ili smanjiti
primijenjenu dozu.
Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom, koja je uzrokovana
hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, prije uvođenja terapije
lijekom Rozor treba liječiti osnovnu bolest.
Lijek Rozor se ne preporučuje pacijenatima sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre, jer nijesu poznati efekti povećane
izloženosti ezetimibu (vidjeti odjeljak 5.2).
Bolest jetre i alkohol
Lijek Rozor ~~treba~~ mora se koristiti s oprezom kod pacijenata koji
konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju neko oboljenje jetre u
istoriji bolesti.
Dejstvo na bubrege
Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porijekla,
zabilježena je kod pacijenata liječenih većim dozama rosuvastatina, a
posebno dozom od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna ili
povremena. Nije dokazano da je proteinurija prediktor akutnog ili
progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti odjeljak 4.8).
Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze
Vrijednost kreatin kinaze (CK) ne treba mjeriti nakon iscrpljujućeg
fizičkog napora, ili u prisustvu drugih vjerovatnih alternativnih uzroka
povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su
vrijednosti CK značajno povećane prije uvođenja terapije (> 5 x GGN),
poslije 5 – 7 dana treba ponoviti test da bi se ovi rezultati potvrdili.
Ako ponovljeni test prije uvođenja terapije pokaže da je CK > 5 puta
iznad GGN, terapija se ne smije započinjati.
Prije primjene terapije
Lijek Rozor, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno
propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za
miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:
- bubrežna insuficijencija,
- hipotiroidizam,
- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,
- prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primjene nekih
drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
- zloupotreba alkohola
- starost pacijenata preko 70 godina,
- stanja u kojima može da dođe do povećanih koncentracija lijeka u
plazmi (vidjeti odjeljak 5.2),
- istovremena upotreba fibrata.
Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na
moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrijednosti
kreatin kinaze značajno povećane prije uvođenja terapije (više od 5 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti), onda terapiju ne treba ni
započinjati.
Za vrijeme trajanja terapije
Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u
mišićima, slabost ili grčenje mišića, a naročito ako su povezani sa
malaksalošću ili povišenom tjelesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata
moraju se kontrolisati vrijednosti kreatin kinaze. Terapiju treba
obustaviti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od
5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako su mišićni
simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su
vrijednosti kreatin kinaze povećane 5 puta ili manje u odnosu na gornju
granicu normalne vrijednosti). Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin
kinaze kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.
Veoma rijetko zabilježeni su slučajevi imunsko-posredovane
nekrotizirajuće miopatije (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije
statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava slabošću
proksimalnih mišića i povećanim vrijednostima kreatin kinaze u serumu,
koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.
U kliničkim ispitivanjima na malom broju pacijenata koji su primali
istovremeno rosuvastatin i neku drugu terapiju, nije uočeno povećano
dejstvo lijeka na skeletne mišiće. Međutim, povećana incidenca miozitisa
i miopatije je zabilježena kod pacijenata koji su primali druge
inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline,
uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne
antigljivične ljekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike.
Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa
nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje
kombinacija lijeka Rozor i gemfibrozila. Korist od dodatnih izmjena
vrijednosti lipida kombinovanom upotrebom lijeka Rozor i fibrata treba
pažljivo da se procijeni u odnosu na potencijalne rizike takve
kombinacije.
Lijek Rozor se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa akutnim,
ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju, ili sa predisponirajućim
faktorima za razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr.
sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički,
endokrini i elektrolitni poremećaji ili nekontrolisani epileptični
napadi).
Fusidinska kiselina
Lijek Rozor se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline ili u vremenu od 7 dana nakon prekida
terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je
primjena fusidinske kiseline od suštinskog značaja, terapiju statinima
treba obustaviti tokom cjelokupnog trajanja terapije fusidinskom
kiselinom. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko
smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su istovremeno primali fusidinsku
kiselinu i statine (vidjeti odjeljak 4.5). Pacijentima treba reći da
odmah potraže savjet ljekara ako uoče bilo koje simptome slabosti, bola
u mišićima ili osjetljivosti mišića.
Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon uzimanja
posljednje doze fusidinske kiseline.
U izuzetnim situacijama, kada je potrebna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za
istovremenom primjenom lijeka Rozor i fusidinske kiseline treba
razmotriti pojedinačno, od slučaja do slučaja, i pod strogim nadzorom
ljekara.
Inhibitori proteaze
Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i različitih inhibitora
proteaze, u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska
izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti i korist od
smanjenja vrijednosti lipida primjenom lijeka Rozor kod HIV pozitivnih
pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze, i potencijal za
povećanje koncentracija rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja
terapije i titriranje doze rosuvastatina povećavanjem kod pacijenata
koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena
primjena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog
prilagođavanja doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).
Fibrati
Bezbjednost i efikasnost primjene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima
nije utvrđena.
Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lijek
Rozor i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a
terapiju lijekom Rozor treba prekinuti (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).
Antikoagulansi
Ako se lijek Rozor uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi
kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti
vrijednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa (eng. International
Normalised Ratio – INR) (vidjeti odjeljak 4.5).
Ciklosporin
Vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5.
Rasa
Farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost
lijeku kod pacijenata Azijske populacije u poređenju sa pacijentima
bijele populacije (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Intersticijalna bolest pluća
Zabilježeni su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom
upotrebe nekih statina, posebno u
dugotrajnim terapijama (vidjeti odjeljak 4.8). Simptomi bolesti ovog
stanja mogu uključivati dispneju,
neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor,
gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se
sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba
prekinuti sa terapijom statinima.
Dijabetes melitus
Neki dokazi ukazuju da statini, kao grupa ljekova, povećavaju nivo
glukoze u krvi kod nekih pacijenata koji imaju visoki rizik za pojavu
dijabetesa u narednom periodu, i mogu dovesti do takvih vrijednosti
hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Međutim, smanjenje
vaskularnog rizika primjenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik,
i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima.
Pacijente sa rizikom (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >
30 kg/m², povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti
i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smjernicama.
U JUPITER studiji zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa od
2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u grupi koja
je dobijala placebo, uglavnom kod pacijenata sa vrijednostima glukoze
natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rozor kod djece ispod 18 godina starosti
još uvijek nijesu utvrđeni i stoga se ne preporučuje njegova primjena u
navedenom uzrastu.
Teške kožne nuspojave
Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i
reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomina (engl. Drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti
po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene
rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba
savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno
pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije,
liječenje lijekom Rozor treba odmah prekinuti i razmotriti liječenje
alternativnom terapijom. Ako je prilikom primjene lijeka Rozor pacijent
razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje lijekom
Rozor kod ovih pacijenata ne smije se ni u jednom trenutku ponovo
započeti.
Mijastenija gravis
U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju
(videti dio 4.8). Primjenu lijeka Rozor treba prekinuti u slučaju
pogoršanja simptoma. Prijavljena je pojava recidiva kada je isti ili
drugi statin (ponovo) primijenjen.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije
Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom,
vrijednosti PIK rosuvastatina bile su u prosjeku 7 puta veće nego
vrijednosti zabilježene kod zdravih ispitanika (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremena primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u
plazmi.
Istovremena primjena lijeka Rozor sa ciklosporinom je kontraindikovana
(vidjeti odjeljak 4.3). U ispitivanju koje je sprovedeno na osam
pacijenata nakon presađivanja bubrega, koji su primali stabilnu dozu
ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 ml/min,
jednokratna primjena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja
srednje vrijednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do
7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj
su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U drugom
ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom
insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih
ljekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u
poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici
primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva
perioda na 12 zdravih ispitanika, primjena ezetimiba u dozi od 20 mg
dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg
sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosječnim povećanjem PIK
vrijednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51%
povećanja) u poređenju sa jednokratnom primjenom samog ciklosporina u
dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva
istovremeno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod
pacijenata sa presađenim bubregom.
Kombinacije koje se ne preporučuju
Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat,
istovremena primjena inhibitora proteaze može snažno da poveća
izloženost rosuvastatinu (vidjeti odjeljak 4.5 Tabela). Na primjer, u
jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg
rosuvastatina i kombinovanog proizvoda koji se sastojao od dva
inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih
ispitanika bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem
vrijednosti PIK rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem
vrijednosti C_(max) rosuvastatina. Istovremena primjena rosuvastatina i
nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo poslije
pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu
očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti odjeljke 4.2,
4.4 i 4.5 u dijelu tabela). Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje
terapije.
Ukoliko je to neophodno, započinjanje terapije ili prilagođavanje doze
treba raditi samo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja
primjerenih doza, moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza
odgovarajuće jačine.
Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina, uključujući i
transporter preuzimanja u jetru OATP1B1 i efluks transporter BCRP.
Istovremena primjena lijeka Rozor sa ljekovima koji deluju kao
inhibitori ovih transportnih proteina može da dovede do povećanja
koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika za pojavu
miopatije (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u dijelu tabela).
Gemfibrozil i drugi preparati za smanjenje nivoa lipida: Istovremena
primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja
vrijednosti C_(max) i PIK rosuvastatina (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena gembifrozila je blago povećala koncentraciju
ukupnog ezetimiba (približno 1,7 puta).
Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se
relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može da
dođe do farmakodinamičke interakcije. Istovremena primjena fenofibrata
je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,5 puta).
Fenofibrat i drugi fibrati povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se
uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno jer
mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju u monoterapiji.
Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, ljekari treba da
imaju na umu da postoji mogući rizik za razvoj holelitijaze i oboljenja
žučne kese (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ako postoji sumnja na
holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno
je uraditi laboratorijske testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju
žučna kesa a primjenu ove terapije treba prekinuti (vidjeti odjeljak
4.8). Nijesu sprovedena ispitivanja istovremene primjene ezetimiba i
drugih fibrata. Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč,
što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama,
ezetimib je povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u
žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta
(vidjeti odjeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za
stvaranje žučnih kamenaca tokom primjene ezetimiba u terapijskim dozama.
Fusidinska kiselina: Rizik za pojavu miopatije, uključujući
rabdomiolizu, može da se poveća ako se
sistemska primjena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno
primijenjenim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je
farmakodinamska, farmakokinetička, ili i jedna i druga) još uvijek nije
poznat. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko
smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju. Ako
je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, treba obustaviti
terapiju rosuvastatinom tokom cjelokupnog trajanja terapije fusidinskom
kiselinom. Takođe vidjeti odjeljak 4.4.
Ostale interakcije
Antacidi: Istovremeno uzimanje rosuvastatina sa suspenzijom antacida
koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovelo je do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo
kada se antacid primijeni 2 sata poslije uzimanja rosuvastatina. Nije
ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.
Istovremena primjena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba,
ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine
resorpcije, ne smatra se klinički značajnim.
Eritromicin: Istovremena primjena rosuvastatina i eritromicina dovela je
do 20% smanjenja PIK_(0-t) i 30% smanjenja C_(max) rosuvastatina. Ova
interakcija može biti posljedica povećanog motiliteta crijeva izazvanog
eritromicinom.
Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja
pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima
citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih
izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije usljed metabolizma
posredovanog enzimima citohroma P450. Nijesu zabilježene klinički
relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor
CYP2C9 i CYP3A4), ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).
Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime
citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu ljekova. Nijesu zabilježene
nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba
i ljekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i
3A4, ili putem N-acetiltransferaze.
Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
započinjanje terapije, ili
titriranje doze rosuvastatina, povećavanjem doza kod pacijenata koji
istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili neki
drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja vrijednosti
Međunarodnog normalizovanog odnosa INR-a (engl. International Normalised
Ratio). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina,
mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je
odgovarajuće praćenje vrijednosti INR.
U ispitivanju na 12 zdravih odraslih ispitanika muškog pola, istovremena
primjena ezetimiba (10 mg
jednom dnevno) nije imala značajan efekat na bioraspoloživost varfarina
i protrombinsko vrijeme. Međutim, u periodu nakon stavljanja lijeka u
promet, bilo je izvještaja o povećanim vrijednostima Međunarodnog
ormalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR) kod
pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili
fluindion. Ukoliko se lijek Rozor daje kao dodatna terapija uz varfarin,
neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se
obezbijedi odgovarajuće praćenje vrijednosti INR (vidjeti odjeljak 4.4).
Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena
upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja
PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane
koncentracije ljekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza
oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za
ispitanice koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne mogu
isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta
primjenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.
U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, ezetimib nije uticao na
farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i
levonorgestrel).
Holestiramin: Istovremena primjena sa holestiraminom dovela je do pada
srednje vrijednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba
(ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ako se ezetimib doda
holestiraminu, usljed njihove interakcije može da dođe do slabijeg
dodatnog smanjenja vrijednosti holesterola u lipoproteinima niske
gustine (LDL-C) (vidjeti odjeljak 4.2).
Statini: Nijesu zabilježene klinički značajne farmakokinetičke
interakcije kada je ezetimib primjenjivan istovremeno sa atorvastatinom,
simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom, ili
rosuvastatinom.
Tikagrelol: može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega,
povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam
nije poznat, u nekim slučajevima, istovremena upotreba tikagrelola i
rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja nivoa
CPK i rabdomiolize.
Drugi ljekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne
očekuje se klinički relevantna
interakcija rosuvastatina sa digoksinom.
U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, tokom istovremene
primjene, ezetimib nije uticao na
farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida,
tolbutamida ili midazolama. Kada je
primjenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na
bioraspoloživost ezetimiba.
Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
takođe donju Tabelu):
U situacijama kada je neophodno primijeniti rosuvastatin zajedno sa
drugim ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti
rosuvastatinu, potrebno je prilagođavanje doze rosuvastatina. Ukoliko je
očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno dva puta ili više, treba
započeti terapiju sa dozom od 5 mg rosuvastatina, jednom dnevno.
Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost
rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene dnevne
doze od 40 mg rosuvastatina koja se daje bez ljekova sa kojima bi
rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg
rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta), i doza od 10 mg
rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).
Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost rosuvastatinu
(PIK; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija
+:---------------------------+:----------------+:---------------------+
| Doziranje lijeka sa kojim | Doziranje | Promjena u |
| stupa u | rosuvastatina | vrijednosti PIK* |
| | | |
| interakciju | | rosuvastatina |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Ciklosporin 75 mg BID do | 10 mg OD, 10 | 7,1 puta ↑ |
| 200 mg BID, 6 mjeseci | dana | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Atazanavir 300 | 10 mg, | 3,1 puta ↑ |
| mg/ritonavir 100 mg, OD, 8 | pojedinačna | |
| dana | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Simeprevir 150 mg OD, 7 | 10 mg, | 2,8 puta ↑ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir | 20 mg OD, 7 | 2,1 puta ↑ |
| 100 mg BID, 17 dana | dana | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, | 2,7 puta↑ |
| | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Ombitasvir 25 mg/ | 5 mg, | 2,6 puta ↑ |
| Paritaprevir 150 mg/ | pojedinačna | |
| Ritonavir 100 mg OD/ | doza | |
| dasabuvir 400 mg BID, 14 | | |
| dana | | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Grazoprevir 200 mg/ | 10 mg, | 2,3 puta ↑ |
| elbasvir 50 mg OD, 11 dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Glekaprevir 400 mg/ | 5 mg OD, 7 dana | 2,2 puta↑ |
| pibrentasvir 120 mg OD, 7 | | |
| dana | | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Clopidogrel 300 mg udarna | 20 mg, | 2 puta ↑ |
| doza, a zatim 75 mg na 24 | pojedinačna | |
| sata | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 | 80 mg, | 1,9 puta ↑ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 | 10 mg, | 1,6 puta ↑ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir | 10 mg OD, 7 | 1,5 puta ↑ |
| 100 mg BID, 7 dana | dana | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Tipranavir 500 | 10 mg, | 1,4 puta ↑ |
| mg/ritonavir 200 mg BID, | pojedinačna | |
| 11 dana | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Dronedaron 400 mg BID | Nije | 1,4 puta ↑ |
| | raspoloživo | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Itrakonazol 200 mg OD, 5 | 10 mg, | 1,4 puta ↑** |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Fosamprenavir 700 | 10 mg, | ↔ |
| mg/ritonavir 100 mg BID, 8 | pojedinačna | |
| dana | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana | 40 mg, 7 dana | ↔ |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Silymarin 140 mg TID, 5 | 10 mg, | ↔ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Fenofibrat 67 mg TID, 7 | 10 mg, 7 dana | ↔ |
| dana | | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Rifampin 450 mg OD, 7 dana | 20 mg, | ↔ |
| | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Ketokonazol 200 mg BID, 7 | 80 mg, | ↔ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Flukonazol 200 mg OD, 11 | 80 mg, | ↔ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Eritromicin 500 mg QID, 7 | 80 mg, | 20% ↓ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Baikalin 50 mg TID, 14 | 20 mg, | 47% ↓ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Regorafenib 160 mg OD, 14 | 5 mg, | 3,8 puta↑ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
*Podaci, koji su navedeni kao x-puta promjena, predstavljaju jednostavan
odnos između istovremenog
davanja rosuvastatina u navedenoj kombinaciji ili primijenjenog kao
monoterapija. Podaci prikazani kao % promjene predstavljaju procentnu
razliku u odnosu na monoterapiju rosuvastatinom.
Povećanje je označeno kao “↑“, bez promjene kao „↔“, smanjenje kao “↓“
**Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama
rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.
OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID =
četiri puta dnevno
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Rozor je kontraindikovana u periodu trudnoće i dojenja.
Žene koje koje su u reproduktivnom periodu, treba da koriste
odgovarajuće mjere kontracepcije.
Trudnoća
Rosuvastatin:
Budući da su holesterol i drugi produkti biosinteze holesterola
neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA
reduktaze veći je od prednosti primjene terapije tokom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj
toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom
upotrebe lijeka Rozor, terapija se mora odmah prekinuti.
Ezetimib:
Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u periodu
trudnoće.
Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primijenjenog kao monoterapija,
nijesu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo lijeka na
trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj, ili postnatalni razvoj
(vidjeti odjeljak 5.3).
Dojenje
Rosuvastatin:
Rosuvastatin se izlučuje u mlijeku ženki pacova. Nema podataka o
izlučivanju rosuvastatina u majčino mlijeko (vidjeti odjeljak 4.3).
Ezetimib:
Ispitivanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mlijeko.
Nema podataka o tome da li se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko.
Plodnost
Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na
plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka
ili ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lek Rozor nema, ili ima zanemarljiv, uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena
ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim,
prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u
obzir da, tokom primjene ovog lijeka, može da dođe do pojave
vrtoglavice.
4.8. Neželjena dejstva
Kratak opis bezbjednosnog profila
Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju pri primjeni rosuvastatina
su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
manje od 4% pacijenata liječenih rosuvastatinom prestalo je da uzima
terapiju zbog neželjenih reakcija.
U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedjelja, ezetimib, u dozi
od 10 mg dnevno, primjenjivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata,
ili u kombinaciji sa statinom kod 11308 pacijenata, ili sa fenofibratom
kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna.
Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između ezetimiba i
placeba. Između ezetimiba i placeba takođe je zabilježena i slična
učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.
Prema raspoloživim podacima, 1200 pacijenata u kliničkim ispitivanjima
je uzimalo kombinovanu terapiju rosuvastatinom i ezetimibom. Na osnovu
podataka objavljenih u literaturi, najčešća neželjena dejstva koja su
bila povezana sa kombinovanom terapijom rosuvastatinom i ezetimibom kod
pacijenata sa hiperholesterolemijom bila su povećane vrijednosti
transaminaza jetre, gastrointestinalni problemi, i bol u mišićima. To su
poznata neželjena dejstva ovih aktivnih supstanci. Međutim, ne može da
se isključi postojanje farmakodinamske interakcije, u smislu pojave
neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (vidjeti odjeljak
5.2).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je na sljedeći
način: često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko
(≥1/10000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| MedDRA klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| sistema organa | | | | | |
+:====================+:==================+:===========================+:==================+:=================+:====================+
| Poremećaji krvi i | | | trombocitopenija² | | trombocitopenija⁵ |
| limfnog sistema | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | reakcije |
| | | | | | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti | | preosjetljivosti |
| | | | | | |
| | | | uključujući | | (uključujući |
| | | | | | |
| | | | angioedem² | | raš, urtikariju, |
| | | | | | |
| | | | | | anafilaksu i |
| | | | | | |
| | | | | | angioedem)⁵ |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Endokrini | dijabetes | | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | melitus ^(1,2) | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | | smanjen apetit³ | | | |
| | | | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | | | | depresija^(2,5) |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | glavobolja,^(2,4) | parestezija⁴ | | polineuropatija² | periferna |
| | | | | | |
| nervnog sistema | vrtoglavica² | | | gubitak | neuropatija², |
| | | | | | |
| | | | | pamćenja² | poremećaji |
| | | | | | |
| | | | | | spavanja |
| | | | | | |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | |
| | | | | | nesanicu i |
| | | | | | |
| | | | | | noćne more)², |
| | | | | | |
| | | | | | vrtoglavica⁵, |
| | | | | | |
| | | | | | parestezija⁵ |
| | | | | | |
| | | | | | Mijastenija gravis² |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji oka | | | | | Očna mijastenija² |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Vaskularni | | naleti vrućine³ | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | hipertenzija³ | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Respiratorni, | | kašalj³ | | | kašalj² |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | dispneja ^(2,5) |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Gastro-intestinalni | konstipacija², | dispepsija³; | pankreatitis² | | dijareja²; |
| | | | | | |
| poremećaji | mučnina², | gastro-ezofagealna | | | pankreatitis⁵; |
| | | refluksna | | | |
| | abdominalni | | | | konstipacija⁵ |
| | | bolest³ | | | |
| | bol ^(2,3) | | | | |
| | | mučnina³; suva | | | |
| | dijareja³ | | | | |
| | | usta⁴; gastritis⁴ | | | |
| | nadutost³ | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | | | povećane | žutica², | hepatitis⁵, |
| | | | | | |
| poremećaji | | | vrijednosti | hepatitis² | holelitijaza⁵, |
| | | | | | |
| | | | transaminaza² | | holecistitis⁵ |
| | | | | | |
| | | | jetre | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus ^(2,4), | | | Stevens-Johnsonov |
| potkožnog tkiva | | | | | sindrom², |
| | | raš ^(2,4), | | | multiformni |
| | | | | | eritem⁵, reakcija |
| | | urtikarija^(2,4) | | | na lijek s |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima (DRESS) |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | mialgija^(2,4) | artralgija³; | miopatija | artralgija² | Imunski-posredovana |
| | | | | | |
| mišićno-koštanog | | mišićni spazam³; bol u | (uključujući | | nekrotizirajuća |
| | | vratu³, | | | miopatija², |
| sistema i vezivnog | | | miozitis)², | | |
| | | bol u leđima⁴; | | | poremećaji |
| tkiva | | | rabdomioliza², | | |
| | | mišićna slabost⁴; bol u | | | tetive koji se |
| | | ekstremitetima⁴ | simptomi slični | | |
| | | | lupusu, praćeni | | ponekad |
| | | | rupturama mišića | | |
| | | | | | komplikuju |
| | | | | | |
| | | | | | rupturom², |
| | | | | | |
| | | | | | artralgija⁵, |
| | | | | | |
| | | | | | mialgija⁵; |
| | | | | | |
| | | | | | miopatija/ |
| | | | | | |
| | | | | | rabdomioliza⁵ |
| | | | | | |
| | | | | | (vidjeti |
| | | | | | |
| | | | | | odjeljak 4.4) |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | | | | hematurija² | |
| | | | | | |
| bubrega i | | | | | |
| | | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | | | | ginekomastija² | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija,² | bol u grudima³, | | | edem,² |
| | | | | | |
| reakcije na mjestu | umor³ | bol³, | | | astenija⁵ |
| | | | | | |
| primjene | | astenija⁴; | | | |
| | | | | | |
| | | periferni edem⁴ | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Ispitivanja | povećane | povećane | | | |
| | | | | | |
| | vrijednosti ALT | vrijednosti ALT | | | |
| | | | | | |
| | i/ili AST⁴ | i/ili AST³; | | | |
| | | | | | |
| | | povećane | | | |
| | | | | | |
| | | vrijednosti CPK | | | |
| | | | | | |
| | | u krvi³; | | | |
| | | | | | |
| | | povećane vrijednosti | | | |
| | | | | | |
| | | gamaglutamil-transferaze³; | | | |
| | | | | | |
| | | abnormalni | | | |
| | | | | | |
| | | rezultati | | | |
| | | | | | |
| | | laboratorijskih | | | |
| | | | | | |
| | | testova funkcije jetre³ | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
¹Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika
(vrijednost glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m²,
povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za
rosuvastatin.
²Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin na osnovu podataka iz
kliničkih studija i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.
³Ezetimib u monoterapiji. Kod pacijenata koji su primali ezetimib
(n=2396) zabilježena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod
onih koji su primali placebo (n=1159).
⁴Istovremena primjena ezetimiba i statina. Kod pacijenata koji su
istovremeno primali ezetimib i statin
(n=11308) zabilježena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod
onih koji su primali samo statin
(n=9361).
⁵ Dodatna neželjena dejstva ezetimiba prijavljena nakon stavljanja
lijeka u promet . Pošto su ova neželjena dejstva otkrivena spontanim
prijavljivanjem, njihova tačna učestalost nije poznata i ne može ~~s~~e
procijeniti.
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih
reakcija na lijek ima tendenciju da bude dozno zavisna.
Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa indikatorskom
trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabilježena je kod pacijenata
liječenih rosuvastatinom. Promjene u koncentraciji proteina u urinu u
rasponu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima, do vrijednosti
od ++ ili više, zabilježene su, u nekom trenutku tokom liječenja, kod <
1% pacijenata liječenih dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3%
pacijenata liječenih dozama od 40 mg. Manje povećanje vrijednosti, od
potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrijednosti od +,
primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, sa nastavkom
terapije proteinurija se smanjuje ili spontano nestaje. Pregledom
podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon
stavljanja lijeka u promet nije pronađena uzročna povezanost između
proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.
Hematurija je takođe zabilježena kod pacijenata liječenih
rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova
pojava rijetka.
Dejstva na skeletno-mišićni sistem: Dejstva na skeletne mišiće, na
primjer mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko,
rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje,
zabilježena su kod pacijenata liječenih rosuvastatinom u svim dozama, a
posebno dozama većim od 20 mg.
Dozno zavisno povećanje vrijednosti kreatin kinaze zabilježeno je kod
pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su
blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su vrijednosti kreatin kinaze
povećane (> 5 x iznad gornje granice normalnih vrijednosti), terapija se
mora obustaviti (vidjeti odjeljak 4.4).
Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, beleži
se dozno-zavisno povećanje vrijednosti transaminaza kod malog broja
pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su
blagi, asimptomatski i prolazni.
Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:
- Seksualna disfunkcija;
- U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća,
posebno kod dugoročne terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i
teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom pokazuju putem povećanih
vrijednosti transaminaza jetre) veće su kod primjene doze od 40 mg
rosuvastatina.
Laboratorijske vrijednosti
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, incidenca klinički
značajnih povećanja vrijednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3
puta iznad gornje granice normalih vrijednosti, uzastopno) bila je
slična među grupama koje su primale ezetimib (0,5%), i placeba (0,3%). U
ispitivanjima istovremene terapije, incidenca povećanja vrijednosti
transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib primali neki statin bila
je 1,3%, dok je kod pacijenata koji su primali samo statin ta incidenca
bila 0,4%. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nijesu bila
povezana sa holestazom, a vrijednosti su se vratile na početnu
vrijednost nakon prekida terapije ili nastavka kontinuiranog liječenja
(vidjeti odjeljak 4.4).
U kliničkim ispitivanjima zabilježene su povećane vrijednosti kreatin
fosfokinaze (CPK) (više od 10 puta iznad gornje granice normalnih
vrijednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su primali samo
ezetimib, u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali
placebo, zatim kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno
primali ezetimib i statin, u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata
koji su primali samo statin. Nije zabilježen porast miopatije ili
rabdomiolize povezan sa primjenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom
kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rozor kod djece ispod 18 godina starosti
još uvijek nijesu potvrđeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Rosuvastatin:
U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje, primijećeno
je da se porast vrijednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti i mišićni simptomi koji se javljuju nakon
fizičkog napora ili povećane fizičke aktivnosti, češće se javljaju kod
djece i adolescenata nego kod odraslih. U svakom drugom pogledu,
bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio je sličan
kao kod odraslih.
Ezetimib:
Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina)
U jednoj studiji u kojoj su učestvovali pedijatrijski pacijenti (uzrasta
od 6 do 10 godina), sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom
hiperholesterolemijom (n=138), povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3
puta iznad gornje granice normalih vrijednosti, uzastopno) uočeno je kod
1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib, u poređenju sa 0%
pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nijesu zabilježena povećanja
vrijednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad granice normalnih
vrijednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.
U drugoj studiji sprovedenoj na pacijentima u adolescenciji (uzrasta od
10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom
(n=248), primijećeno je povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti, uzastopno) kod 3% pacijenata
(4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib sa simvastatinom, u poređenju sa
2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; 2% (2
pacijenta) koji su primali ezetimib sa simvastatinom odnosno 0%
pacijenata koji su primali samo simvastatin imalo je povećane
vrijednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice
normalnih vrijednosti) Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije. Ova
klinička ispitivanja nijesu bila prikladna za poređenje rijetkih
neželjenih dejstava na lijek između ispitivanih grupa.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema objavljenih podataka u literaturi o predoziranju rosuvastatinom.
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja rosuvastatinom.
U kliničkim ispitivanjima kod 15 zdravih ispitanika koji su primali
ezetimib u dozi od 50 mg dnevno, do 14 dana, ili kod 18 pacijenata sa
primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg
dnevno do 56 dana, ezetimib se uopšteno dobro podnosio. Kod životinja
nijesu zabilježeni toksični efekti nakon davanja jednokratnih oralnih
doza ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno 3000 mg/kg kod
pasa.
Zabilježeno je samo nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, a većina
tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena
neželjena dejstva nijesu bila ozbiljna.
U slučaju predoziranja, potrebno je da se primjene simptomatske i
suportivne mjere liječenja. Moraju se pratiti vrijednosti funkcionalnih
testova jetre i vrijednosti kreatin kinaze. Malo je vjerovatno da će
hemodijaliza biti od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji modifikuju lipide u serumu
(hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim
ljekovima koji modifikuju lipide u serumu
ATC šifra: C10BA06
Rosuvastatin
Mehanizam dejstva
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima koji ograničava brzinu pretvaranja 3-hidroksi-3-metilglutaril
koenzima A u mevalonat, koji je prekursor za holesterol. Primarno mjesto
delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrijednosti
holesterola.
Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelija,
podstičući tako resorpciju i katabolizam LDL, a inhibira sintezu VLDL u
jetri, smanjujući na taj način ukupni broj VLDL i LDL čestica.
Farmakodinamska dejstva
Rosuvastatin smanjuje povećane vrijednosti LDL-holesterola, ukupnog
holesterola i triglicerida, a povećava vrijednosti HDL-holesterola. On
takođe smanjuje vrijednosti ApoB, holesterol koji ne potiče iz HDL-a
(ne-HDLC), VLDL-C holesterol, (VLDL-C) i VLDL-trigliceride (VLDL-TG), a
povećava vrijednosti ApoA-I (vidjeti Tabelu 1). Rosuvastatin takođe
smanjuje sljedeće odnose: LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i odnos
ne-HDLC/HDL-C, kao i odnos ApoB/ApoA-I.
Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa
i IIb)
(prilagođeni srednji procenat promjene u odnosu na vrijednost prije
početka liječenja)
--------- ------- ------- --------- ------- ------- ---------- ------- --------
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG Ne-HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
--------- ------- ------- --------- ------- ------- ---------- ------- --------
Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedjelju dana po započinjanju
terapije, a 90% maksimalnog odgovora se postiže nakon 2 nedjelje.
Maksimalni odgovor se obično postiže nakon 4 nedjelje, a nakon toga se
održava.
Ezetimib
Ezetimib pripada novoj grupi ljekova koji smanjuju vrijednost lipida
tako što selektivno inhibiraju resorpciju holesterola i srodnih biljnih
sterola u crijevima. Ezetimib je lijek za oralnu primjenu, a njegov
mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa ljekova
koji smanjuju vrijednosti holesterola (kao što su to statini, adsorbensi
žučnih kiselina [smole], derivati fibratne kiseline, i biljni stanoli).
Ciljni molekul ezetimiba je transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1
(NPC1L1), koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola iz
crijeva.
Ezetimib se vezuje na crijevnim resicama tankog crijeva na četkastoj
prevlaci i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog
prenosa holesterola iz crijeva u jetru. Sa druge strane, statini
smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, različitim
mehanizmima dejstva i komplementarnim efektom, ova kombinacija dovodi do
smanjenih vrijednosti holesterola. U dvonedjeljnom kliničkom ispitivanju
na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je, u odnosu na
placebo grupu, inhibirao resorpciju holesterola iz crijeva za 54%.
Sprovedeno je više pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi
selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je
inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom ¹⁴C, a
da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina,
žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola, ili liposolubilnih
vitamina A i D.
Epidemiološka istraživanja utvrdila su da mortalitet i morbiditet od
kardiovaskularnih bolesti direktno zavise od vrijednosti ukupnog
holesterola (total-C) i holesterola u lipoproteinima niske gustine
(LDL-C), a da su obrnuto proporcionalni vrijednostima holesterola u
lipoproteinima visoke gustine (HDL-C). Primjena ezetimiba sa statinom je
efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata
sa koronarnom bolešću srca i istorijom događaja akutnog koronarnog
sindroma (ACS).
Istovremena primjena rosuvastatina i ezetimiba
Klinička efikasnost
U 6-nedjeljnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju
sa paralelnim grupama, procjenjivana je bezbjednost i efikasnost
ezetimiba (u dozi od 10 mg), koji je primjenjivan kao dopuna terapiji
rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je
doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg
(n=440). Zbirni podaci pokazuju da je ezetimib, kada je primjenjivan kao
dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg,
smanjio vrijednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko
povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja
vrijednosti LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%,
p<0,001). Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa
rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti
LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od
12,3%, p<0,001), a terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u
dozi od 10 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola
nego terapija rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%,
p<0,001).
Randomizovana studija u trajanju od šest nedjelja, dizajnirana je da
ispita bezbjednost i efikasnost rosuvastatina datog u monoterapiji u
dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10
mg, kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca
(n=469). Kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali kombinovanu
terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su dobijali
monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrijednosti ATP III
LDL holesterola (< 100 mg/dL, 94,0% vs 79,1%, p<0,001). U ovoj
visoko-rizičnoj populaciji, rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je
efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila.
U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedjeljnoj studiji, ispitivane su
vrijednosti smanjene koncentracije LDL holesterola u svakoj terapijskoj
grupi (rosuvastatin u dozi od 10 mg plus ezetimib u dozi od 10 mg,
rosuvastatin u dozi od 20 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u
dozi od 40 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 80
mg/ezetimib u dozi od 10 mg). Smanjenje u odnosu na vrijednost prije
početka ispitivanja kod primjene kombinovane terapije sa rosuvastatinom
u malim dozama bilo je 59,7% što je značajno veće u odnosu na primjenu
kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55,2% (p<0,05).
Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do
smanjenja koncentracija LDL holesterola od 63,5%, u poređenju sa
smanjenjem od 57,4% kod primjene kombinovane terapije sa simvastatinom u
velikim dozama (p<0,001).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odustala od zahtjeva za podnošenje
rezultata studija sa lijekom Rozor u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u liječenju povećanih vrijednosti holesterola (vidjeti
odjeljak 4.2 za podatke o upotrebi kod djece).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kombinovana terapija rosuvastatinom i ezetimibom
Istovremena primjena rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od
10 mg kod pacijenata sa
hiperholesterolemijom, dovela je do povećanja od 1,2 puta u
vrijednostima PIK rosuvastatina. Ne može da se isključi mogućnost
farmakodinamskih interakcija između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu
pojave neželjenih reakcija.
Rosuvastatin
Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se
približno 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna biološka raspoloživost
iznosi približno 20%.
Distribucija: Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri koja je
primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDLC. Volumen
distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 l. Približno 90%
rosuvastatina se vezuje za protein plazme, prije svega za albumin.
Biotransformacija: Rosuvastatin podliježe ograničenom metabolizmu
(približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma u humanim hepatocitima
pokazuje da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan
citohromom P450. Pritom je CYP2C9 glavni izoenzim uključen u metabolizam
rosuvastatina a izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj mjeri.
Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti.
N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina,
dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je
odgovoran za više od 90% inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće
HMG-CoA reduktaze.
Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u
neizmijenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i
neresorbovane aktivne supstance), a preostali dio se izlučuje urinom.
Približno 5% se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku. Poluvrijeme
eliminacije lijeka iz plazme je približno 19 sati. Poluvrijeme
eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska sredina
klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent
varijacije 21,7%).
Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
preuzimanje rosuvastatina u jetri uključuje membranski transporter
OATP-C. Ovaj transporter je važan za izlučivanje rosuvastatina preko
jetre.
Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se
proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri se ne mijenjaju nakon
davanja višestrukih dnevnih doza.
Posebne grupe pacijenata
Starost i pol: Nije uočen klinički relevantan uticaj godina starosti ili
pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika
rosuvastatina kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom je bila slična kao kod odraslih zdravih ispitanika
(vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u donjem tekstu).
Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje
srednjih vrijednosti PIK i C_(max) kod ispitanika azijskog porijekla
(Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Koreanci) u poređenju sa
ispitanicima bijele rase.
Kod azijskih Indusa uočeno je približno 1,3 puta povećanje srednjih
vrijednosti PIK i C_(max).
Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne
razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.
Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim
stepenima oštećenja funkcije bubrega, blaga do umjerena oštećenja
funkcije bubrega nije imala uticaja na koncentracije rosuvastatina ili
N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (CrCl <30 ml/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u
plazmi i devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u
poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracije rosuvastatina u stanju
dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su 50% veće nego
kod zdravih ispitanika.
Insuficijencija jetre: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim
stepenima oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj
izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7
ili manji. Međutim, kod dva ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 8,
odnosno 9, uočeno je najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti
u poređenju sa ispitanicima koji su imali manji Child-Pugh skor.
Nema iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor veći od 9.
Genetski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze,
uključujući i rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i
BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim
polimorfizmom postoji rizik za povećanu izloženost rosuvastatinu.
Individualni polimorfizmi u SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovode se u
vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u odnosu na SLCO1B1
c.521TT ili ABCG2 c.421CC genotipove. Ovi specifični genotipovi nijesu
ustanovljeni u kliničkoj praksi, ali, kod pacijenata za koje je poznato
da imaju ove tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza
lijeka Rozor.
Pedijatrijska populacija:
U dvije farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (u obliku tableta)
kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, uzrasta od 10 do 17 godina ili od 6 do 17 godina
(ukupno 214 pacijenata), pokazano je da je izloženost lijeku kod
pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja od izloženosti lijeku kod
odraslih osoba. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidiva u smislu
primijenjene doze i vremena liječenja tokom perioda od 2 godine.
Ezetimib
Resorpcija: Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo resorbuje i u
velikoj mjeri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid
(ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u
plazmi ezetimibe glukuronida (C_(max)) postiže se za 1-2 sata, a
ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost
ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim
rastvorima koji su pogodni za injekcije.
Istovremena primjena sa hranom (hrana bogata mastima, ili nemasni
obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib može
da se uzima sa hranom ili bez nje.
Distribucija: 99,7% ezetimiba i 88% do 92% ezetimib-glukuronida se
vezuje za proteine u plazmi čovjeka.
Biotransformacija: Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crijevu i u
jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a nakon toga se
izlučuje u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni
oksidativni metabolizam (reakcija faze I). Ezetimib i
ezetimib-glukuronid su najvažniji derivati lijeka uočeni u plazmi.
Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog
lijeka u plazmi. Ezetimib i ezetimibglukuronid se sporo eliminišu iz
plazme pri čemu je uočeno značajno enterohepatičko kruženje. Poluvrijeme
ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi oko 22 sata.
Eliminacija: Nakon oralne primjene ezetimiba označenog radioizotopom ¹⁴C
(u dozi od 20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne
radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unijete
radioaktivnosti izmjereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati
nije bilo mjerljivih vrijednosti radioaktivnosti u plazmi.
Posebne grupe pacijenata
Starost i pol: Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta
veće kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nego kod mlađih pacijenata
(18 do 45 godina starosti). Smanjene koncentracije LDL-C i profil
bezbjednosti lijeka su slični kod starijih i mlađih pacijenata koji
primaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod
starijih pacijenata. Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su
više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjene koncentracije LDL-C
i profil bezbjednosti lijeka isti su kod muškaraca i žena koji uzimaju
ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema polu
pacijenta.
Poremećaji funkcije bubrega: Nakon uzimanja jednokratne doze od 10 mg
ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8,
srednja vrijednost klirensa kreatinina ClCR ≤ 30 ml/min/1,73 m²) srednja
vrijednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u odnosu na
zdrave dobrovoljce (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim.
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega. U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta
(nakon presađivanja bubrega, a koji je primao više različitih ljekova,
uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom
ezetimibu.
Poremećaji funkcije jetre: Nakon primjene jednokratne doze od 10 mg
ezetimiba, srednja vrijednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) povećala se
oko 1,7 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Prvog i četrnaestog dana
14-dnevnog ispitivanja sa višekratnim dozama ezetimiba (10 mg dnevno),
kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 7 do
9), srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta
veća nego kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Pošto nijesu poznati efekti
povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9), ne preporučuje se
davanje lijeka Rozor ovim pacijentima (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija:
Farmakokinetika ezetimiba je slična kod djece uzrasta ≥ 6 godina i kod
odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod djece mlađe
od 6 godina. Klinička iskustva sa djecom i adolescentima uključuju
pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom (HoFH),
familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (HeFH), ili
sitosterolemijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima istovremene terapije ezetimibom i statinima uočeni
toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane
sa primjenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od
onih zabilježenih tokom primjene statina u monoterapiji. Ovo se
pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama do kojih
dolazi tokom istovremene terapije. U kliničkim ispitivanjima nijesu
uočene ovakve interakcije. Kod pacova je zabilježena miopatija tek nakon
njihovog izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih
doza za ljude (oko 20 puta veće od vrijednosti PIK za statine i 500 do
2000 puta veće od vrijednosti PIK za aktivne metabolite).
U seriji in vivo i in vitro istraživanja ezetimib, primjenjivan kao
monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina, nije ispoljio
genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost
ezetimiba bili su negativni.
Istovremena primjena ezetimiba i statina nije imala teratogeni efekat
kod pacova. Kod skotnih kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta
ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjen broj kaudalnih
pršljenova).
Rosuvastatin: Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi
na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije,
ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. nijesu
procjenjivani specifični testovi za efekat na hERG. Neželjene reakcije
nijesu uočene tokom kliničkih studija, ali su primijećene kod životinja
pri vrijednostima izloženosti sličnim kliničkoj izloženosti: u
ispitivanjima toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza primijećene su
histopatološke promjene na jetri, nastale verovatno kao posljedica
farmakološke aktivnosti rosuvastatina, a uočene su kod miševa, pacova i,
u nešto manjoj meri, u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored
toga, pri većim dozama, kod majmuna i pasa, uočeno je toksično dejstvo
na testise. Reproduktivna toksičnost, pri dozama toksičnim za majku kod
kojih je sistemska izloženost lijeku bila nekoliko puta veća od
izloženosti pri terapijskim dozama, je bila očigledna kod pacova kod
kojih je uočen smanjen broj mladunaca u okotu, smanjena tjelesna masa
mladunaca i smanjeno preživljavanje mladunčadi.
Ezetimib: Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama
nijesu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa
koji su ezetimib primali 4 nedjelje (u dozi od ≥ 0,03 mg/kg dnevno),
koncentracija holesterola u cističnom kanalu i žučnoj kesici porasla je
sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba i
do 300 mg/kg dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost
holelitijaze, ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznato kakav je
značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje
rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u
terapijskim dozama.
Ezetimib nije ispoljio nikakav efekat na plodnost mužjaka ili ženki
pacova, niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića, i nije uticao
na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz
placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i zečeva koje su primale
višekratne doze lijeka od 1000 mg/kg na dan. Istovremena primjena
ezetimiba i lovastatina dovela je do smrtonosnih efekata na embrion.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Rosuvastatin – jezgro
- skrob, preželatinizovan (kukuruzni)
- celuloza, mikrokristalna (E460)
- meglumin
- Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat (E341)
- Krospovidon (E1202)
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
- natrijum stearil fumarat
Ezetimib – jezgro
- manitol (E421)
- butilhidroksianizol (E320)
- natrijum laurilsulfat (E487)
- kroskarmeloza natrijum (E468)
- povidon (K-30) (E1201)
- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
- magnezijum stearat (E470 b)
- natrijum stearil fumarat
Film (obloga) tablete
- hipromeloza (E464)
- titanijum dioksid (E171)
- makrogol 4000
- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Rozor, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/22/3280 - 5770
Rozor, film tableta, 20 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/22/3281 - 5771
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Rozor, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta
Rozor, film tableta, 20 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta
INN: rosuvastatin, ezetimib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Rozor 10 mg + 10 mg film tableta: Jedna film tableta sadrži 10 mg
rosuvastatina (u obliku kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.
Rozor 20 mg + 10 mg film tableta: Jedna film tableta sadrži 20 mg
rosuvastatina (u obliku kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Rozor 10 mg + 10 mg film tableta: ružičasto obojena, okrugla, film
tableta prečnika 10,0 – 10,2 mm sa utisnutom oznakom „AL“ na jednoj
strani.
Rozor 20 mg + 10 mg film tableta: ružičasto obojena, okrugla, film
tableta prečnika 10,6 – 10,8 mm bez ikakvih oznaka.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hiperholesterolemija
Lijek Rozor je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata
sa primarnom hiperholesterolemijom, kao supstituciona terapija kod
odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani sa pojedinačnim
komponentama, koje se daju istovremeno u istoj dozi kao u fiksnoj
kombinaciji, ali kao posebni ljekovi.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijent se treba pridržavati odgovarajuće dijete za smanjenje
vrijednosti lipida u krvi i treba da nastavi sa dijetom tokom liječenja
lijekom Rozor.
Lijek Rozor može biti dat u dozama 10 mg + 10 mg do 20 mg + 10 mg.
Preporučena doza je jedna film tableta na dan u propisanoj dozi, sa ili
bez hrane.
Lijek Rozor nije pogodan za započinjanje inicijalne terapije. Liječenje
treba započeti isključivo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon
utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu
kombinaciju doza odgovarajuće jačine.
Terapija treba da bude prilagođena individualnim potrebama pacijenta,
prema ciljnim nivoima lipida, preporučenom cilju terapije i odgovoru
pacijenta na terapiju. Prilagođavanje doze se može uraditi nakon 4
nedjelje, ako je potrebno.
Lijek Rozor 10 mg + 10 mg nije pogodan za liječenje pacijenata kojima je
potrebna doza rosuvastatina od 20 mg.
Lijek Rozor treba uzeti ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata nakon primjene
sekvestranta žučne kiseline.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rozor kod djece uzrasta ispod 18 godina
još uvijek nijesu utvrđeni. Trenutno raspoloživi podaci navedeni su u
odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o
doziranju.
Primjena kod starijih pacijenata
Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza
rosuvastatina od 5 mg (vidjeti odjeljak 4.4). Fiksna kombinacija doza
nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa
monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih
odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza
odgovarajuće jačine.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom bubrežnom
insuficijencijom.
Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina < 60 mL/min) preporučuje se početna doza od 5 mg
rosuvastatina. Fiksna kombinacija ljekova nije pogodna za početak
terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek
nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na
fiksnu doznu kombinaciju odgovarajuće jačine.
Upotreba rosuvastatina kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom je kontraindikovana u svim dozama (vidjeti odjeljke 4.3
i 5.2).
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 5 do 6).
Ne preporučuje se primjena lijeka Rozor kod pacijenata sa umjerenom
(Child-Pugh skor 7 do 9), ili teškom (Child-Pugh skor > 9)
insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Lijek Rozor je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem
jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Rasa
Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabilježena je kod
pacijenata Azijske populacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod
pacijenata azijskog porekla preporučuje se početna doza rosuvastatina od
5 mg. Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije.
Terapiju treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon
utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu
kombinaciju doza odgovarajuće jačine.
Genetski polimorfizam
Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do
povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti odjeljak 5.2). Kod
pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma,
preporučuje se niža dnevna doza.
Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju
Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije,
preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (vidjeti odjeljak 4.4).
Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju
treba započeti sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja
njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza
odgovarajuće jačine.
Istovremena primjena drugih ljekova
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Rizik za pojavu miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je
povećan kada se lijek Rozor daje istovremeno sa određenim ljekovima koji
mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usljed interakcija
sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori
proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom,
lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti primjenu drugih ljekova i,
ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije
lijekom Rozor. U situacijama kada je primjena ovih ljekova u kombinaciji
sa lijekom Rozor neizbježna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i
rizika ovakve istovremene terapije i pažljivo razmotriti prilagođavanje
doze rosuvastatina (vidjeti odjeljak 4.5).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Rozor treba uzimati jednom dnevno, u isto vrijeme svakog dana, sa
ili bez hrane.
Film tabletu treba progutati cijelu, sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Rozor je kontraindikovan:
- kod pacijenata koji su preosjetljivi na aktivne supstance
(rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje
su navedene u odjeljku 6.1,
- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i
neobjašnjivi, perzistentni porast vrijednosti transaminaza u serumu,
kao i svako povećanje vrijednosti transaminaza u serumu koje je veće
od tri puta od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) (vidjeti
odjeljak 4.4)
- u trudnoći, tokom dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, a
koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere zaštite od trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.6)
- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti odjeljak 5.2)
- kod pacijenata sa miopatijom (vidjeti odjeljak 4.4)
- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (vidjeti odjeljak
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Djelovanje lijeka na skeletne mišiće
Kod pacijenata koji su liječeni bilo kojom dozovom rosuvastatina, a
posebno pri dozama većim od 20 mg, zabilježeno je dejstvo lijeka na
skeletne mišiće poput mijalgije, miopatije i, rijetko, rabdomiolize.
Tokom postmarketinškog praćenja primjene ezetimiba, zabilježeni su
slučajevi miopatije i rabdomiolize.
Međutim, rabdomioliza je veoma rijetko zabilježena kod pacijenata koji
su uzimali ezetimib kao monoterapiju, i veoma rijetko kod dodavanja
ezitimiba drugim ljekovima za koje se zna da su povezani sa povećanim
rizikom od rabdomiolize. Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije
na osnovu mišićnih simptoma, ili ukoliko je miopatija potvrđena na
osnovu vrijednosti kreatin kinaze, odmah treba prekinuti terapiju
ezetimibom, bilo kojim statinom i bilo kojim drugim ljekovima koje
pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna da mogu biti povezani sa
povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Svim pacijentima koji
započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog
neobjašnjivog bola u mišićima, ili pojavu slabosti ili osjetljivosti u
mišićima (vidjeti odjeljak 4.8).
Dejstvo na jetru
U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali ezitimib
istovremeno sa statinom uočeno je uzastopno povećanje vrijednosti
transaminaza (≥3puta iznad gornje granice normalih vrijednosti - GGN).
Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3
mjeseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrijednosti
transaminaza u serumu tri puta veće od gornje granice normalnih
vrijednosti, potrebno je obustaviti uzimanje rosuvastatina ili smanjiti
primijenjenu dozu.
Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom, koja je uzrokovana
hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, prije uvođenja terapije
lijekom Rozor treba liječiti osnovnu bolest.
Lijek Rozor se ne preporučuje pacijenatima sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre, jer nijesu poznati efekti povećane
izloženosti ezetimibu (vidjeti odjeljak 5.2).
Bolest jetre i alkohol
Lijek Rozor ~~treba~~ mora se koristiti s oprezom kod pacijenata koji
konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju neko oboljenje jetre u
istoriji bolesti.
Dejstvo na bubrege
Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porijekla,
zabilježena je kod pacijenata liječenih većim dozama rosuvastatina, a
posebno dozom od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna ili
povremena. Nije dokazano da je proteinurija prediktor akutnog ili
progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti odjeljak 4.8).
Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze
Vrijednost kreatin kinaze (CK) ne treba mjeriti nakon iscrpljujućeg
fizičkog napora, ili u prisustvu drugih vjerovatnih alternativnih uzroka
povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su
vrijednosti CK značajno povećane prije uvođenja terapije (> 5 x GGN),
poslije 5 – 7 dana treba ponoviti test da bi se ovi rezultati potvrdili.
Ako ponovljeni test prije uvođenja terapije pokaže da je CK > 5 puta
iznad GGN, terapija se ne smije započinjati.
Prije primjene terapije
Lijek Rozor, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno
propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za
miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:
- bubrežna insuficijencija,
- hipotiroidizam,
- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,
- prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primjene nekih
drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
- zloupotreba alkohola
- starost pacijenata preko 70 godina,
- stanja u kojima može da dođe do povećanih koncentracija lijeka u
plazmi (vidjeti odjeljak 5.2),
- istovremena upotreba fibrata.
Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na
moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrijednosti
kreatin kinaze značajno povećane prije uvođenja terapije (više od 5 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti), onda terapiju ne treba ni
započinjati.
Za vrijeme trajanja terapije
Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u
mišićima, slabost ili grčenje mišića, a naročito ako su povezani sa
malaksalošću ili povišenom tjelesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata
moraju se kontrolisati vrijednosti kreatin kinaze. Terapiju treba
obustaviti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od
5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako su mišićni
simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su
vrijednosti kreatin kinaze povećane 5 puta ili manje u odnosu na gornju
granicu normalne vrijednosti). Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin
kinaze kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.
Veoma rijetko zabilježeni su slučajevi imunsko-posredovane
nekrotizirajuće miopatije (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije
statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava slabošću
proksimalnih mišića i povećanim vrijednostima kreatin kinaze u serumu,
koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.
U kliničkim ispitivanjima na malom broju pacijenata koji su primali
istovremeno rosuvastatin i neku drugu terapiju, nije uočeno povećano
dejstvo lijeka na skeletne mišiće. Međutim, povećana incidenca miozitisa
i miopatije je zabilježena kod pacijenata koji su primali druge
inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline,
uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne
antigljivične ljekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike.
Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa
nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje
kombinacija lijeka Rozor i gemfibrozila. Korist od dodatnih izmjena
vrijednosti lipida kombinovanom upotrebom lijeka Rozor i fibrata treba
pažljivo da se procijeni u odnosu na potencijalne rizike takve
kombinacije.
Lijek Rozor se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa akutnim,
ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju, ili sa predisponirajućim
faktorima za razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr.
sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički,
endokrini i elektrolitni poremećaji ili nekontrolisani epileptični
napadi).
Fusidinska kiselina
Lijek Rozor se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline ili u vremenu od 7 dana nakon prekida
terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je
primjena fusidinske kiseline od suštinskog značaja, terapiju statinima
treba obustaviti tokom cjelokupnog trajanja terapije fusidinskom
kiselinom. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko
smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su istovremeno primali fusidinsku
kiselinu i statine (vidjeti odjeljak 4.5). Pacijentima treba reći da
odmah potraže savjet ljekara ako uoče bilo koje simptome slabosti, bola
u mišićima ili osjetljivosti mišića.
Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon uzimanja
posljednje doze fusidinske kiseline.
U izuzetnim situacijama, kada je potrebna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za
istovremenom primjenom lijeka Rozor i fusidinske kiseline treba
razmotriti pojedinačno, od slučaja do slučaja, i pod strogim nadzorom
ljekara.
Inhibitori proteaze
Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i različitih inhibitora
proteaze, u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska
izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti i korist od
smanjenja vrijednosti lipida primjenom lijeka Rozor kod HIV pozitivnih
pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze, i potencijal za
povećanje koncentracija rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja
terapije i titriranje doze rosuvastatina povećavanjem kod pacijenata
koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena
primjena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog
prilagođavanja doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).
Fibrati
Bezbjednost i efikasnost primjene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima
nije utvrđena.
Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lijek
Rozor i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a
terapiju lijekom Rozor treba prekinuti (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).
Antikoagulansi
Ako se lijek Rozor uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi
kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti
vrijednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa (eng. International
Normalised Ratio – INR) (vidjeti odjeljak 4.5).
Ciklosporin
Vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5.
Rasa
Farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost
lijeku kod pacijenata Azijske populacije u poređenju sa pacijentima
bijele populacije (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Intersticijalna bolest pluća
Zabilježeni su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom
upotrebe nekih statina, posebno u
dugotrajnim terapijama (vidjeti odjeljak 4.8). Simptomi bolesti ovog
stanja mogu uključivati dispneju,
neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor,
gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se
sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba
prekinuti sa terapijom statinima.
Dijabetes melitus
Neki dokazi ukazuju da statini, kao grupa ljekova, povećavaju nivo
glukoze u krvi kod nekih pacijenata koji imaju visoki rizik za pojavu
dijabetesa u narednom periodu, i mogu dovesti do takvih vrijednosti
hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Međutim, smanjenje
vaskularnog rizika primjenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik,
i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima.
Pacijente sa rizikom (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >
30 kg/m², povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti
i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smjernicama.
U JUPITER studiji zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa od
2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u grupi koja
je dobijala placebo, uglavnom kod pacijenata sa vrijednostima glukoze
natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rozor kod djece ispod 18 godina starosti
još uvijek nijesu utvrđeni i stoga se ne preporučuje njegova primjena u
navedenom uzrastu.
Teške kožne nuspojave
Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i
reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomina (engl. Drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti
po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene
rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba
savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno
pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije,
liječenje lijekom Rozor treba odmah prekinuti i razmotriti liječenje
alternativnom terapijom. Ako je prilikom primjene lijeka Rozor pacijent
razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje lijekom
Rozor kod ovih pacijenata ne smije se ni u jednom trenutku ponovo
započeti.
Mijastenija gravis
U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili
pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju
(videti dio 4.8). Primjenu lijeka Rozor treba prekinuti u slučaju
pogoršanja simptoma. Prijavljena je pojava recidiva kada je isti ili
drugi statin (ponovo) primijenjen.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije
Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom,
vrijednosti PIK rosuvastatina bile su u prosjeku 7 puta veće nego
vrijednosti zabilježene kod zdravih ispitanika (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremena primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u
plazmi.
Istovremena primjena lijeka Rozor sa ciklosporinom je kontraindikovana
(vidjeti odjeljak 4.3). U ispitivanju koje je sprovedeno na osam
pacijenata nakon presađivanja bubrega, koji su primali stabilnu dozu
ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 ml/min,
jednokratna primjena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja
srednje vrijednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do
7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj
su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U drugom
ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom
insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih
ljekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u
poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici
primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva
perioda na 12 zdravih ispitanika, primjena ezetimiba u dozi od 20 mg
dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg
sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosječnim povećanjem PIK
vrijednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51%
povećanja) u poređenju sa jednokratnom primjenom samog ciklosporina u
dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva
istovremeno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod
pacijenata sa presađenim bubregom.
Kombinacije koje se ne preporučuju
Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat,
istovremena primjena inhibitora proteaze može snažno da poveća
izloženost rosuvastatinu (vidjeti odjeljak 4.5 Tabela). Na primjer, u
jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg
rosuvastatina i kombinovanog proizvoda koji se sastojao od dva
inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih
ispitanika bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem
vrijednosti PIK rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem
vrijednosti C_(max) rosuvastatina. Istovremena primjena rosuvastatina i
nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo poslije
pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu
očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti odjeljke 4.2,
4.4 i 4.5 u dijelu tabela). Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje
terapije.
Ukoliko je to neophodno, započinjanje terapije ili prilagođavanje doze
treba raditi samo sa monokomponentnim ljekovima, a tek nakon utvrđivanja
primjerenih doza, moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza
odgovarajuće jačine.
Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina, uključujući i
transporter preuzimanja u jetru OATP1B1 i efluks transporter BCRP.
Istovremena primjena lijeka Rozor sa ljekovima koji deluju kao
inhibitori ovih transportnih proteina može da dovede do povećanja
koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika za pojavu
miopatije (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u dijelu tabela).
Gemfibrozil i drugi preparati za smanjenje nivoa lipida: Istovremena
primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja
vrijednosti C_(max) i PIK rosuvastatina (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena gembifrozila je blago povećala koncentraciju
ukupnog ezetimiba (približno 1,7 puta).
Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se
relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može da
dođe do farmakodinamičke interakcije. Istovremena primjena fenofibrata
je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,5 puta).
Fenofibrat i drugi fibrati povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se
uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno jer
mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju u monoterapiji.
Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, ljekari treba da
imaju na umu da postoji mogući rizik za razvoj holelitijaze i oboljenja
žučne kese (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ako postoji sumnja na
holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno
je uraditi laboratorijske testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju
žučna kesa a primjenu ove terapije treba prekinuti (vidjeti odjeljak
4.8). Nijesu sprovedena ispitivanja istovremene primjene ezetimiba i
drugih fibrata. Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč,
što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama,
ezetimib je povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u
žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta
(vidjeti odjeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za
stvaranje žučnih kamenaca tokom primjene ezetimiba u terapijskim dozama.
Fusidinska kiselina: Rizik za pojavu miopatije, uključujući
rabdomiolizu, može da se poveća ako se
sistemska primjena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno
primijenjenim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je
farmakodinamska, farmakokinetička, ili i jedna i druga) još uvijek nije
poznat. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko
smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju. Ako
je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, treba obustaviti
terapiju rosuvastatinom tokom cjelokupnog trajanja terapije fusidinskom
kiselinom. Takođe vidjeti odjeljak 4.4.
Ostale interakcije
Antacidi: Istovremeno uzimanje rosuvastatina sa suspenzijom antacida
koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovelo je do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo
kada se antacid primijeni 2 sata poslije uzimanja rosuvastatina. Nije
ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.
Istovremena primjena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba,
ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine
resorpcije, ne smatra se klinički značajnim.
Eritromicin: Istovremena primjena rosuvastatina i eritromicina dovela je
do 20% smanjenja PIK_(0-t) i 30% smanjenja C_(max) rosuvastatina. Ova
interakcija može biti posljedica povećanog motiliteta crijeva izazvanog
eritromicinom.
Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja
pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima
citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih
izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije usljed metabolizma
posredovanog enzimima citohroma P450. Nijesu zabilježene klinički
relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor
CYP2C9 i CYP3A4), ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).
Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime
citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu ljekova. Nijesu zabilježene
nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba
i ljekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i
3A4, ili putem N-acetiltransferaze.
Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
započinjanje terapije, ili
titriranje doze rosuvastatina, povećavanjem doza kod pacijenata koji
istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili neki
drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja vrijednosti
Međunarodnog normalizovanog odnosa INR-a (engl. International Normalised
Ratio). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina,
mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je
odgovarajuće praćenje vrijednosti INR.
U ispitivanju na 12 zdravih odraslih ispitanika muškog pola, istovremena
primjena ezetimiba (10 mg
jednom dnevno) nije imala značajan efekat na bioraspoloživost varfarina
i protrombinsko vrijeme. Međutim, u periodu nakon stavljanja lijeka u
promet, bilo je izvještaja o povećanim vrijednostima Međunarodnog
ormalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR) kod
pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili
fluindion. Ukoliko se lijek Rozor daje kao dodatna terapija uz varfarin,
neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se
obezbijedi odgovarajuće praćenje vrijednosti INR (vidjeti odjeljak 4.4).
Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena
upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja
PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane
koncentracije ljekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza
oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za
ispitanice koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne mogu
isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta
primjenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.
U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, ezetimib nije uticao na
farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i
levonorgestrel).
Holestiramin: Istovremena primjena sa holestiraminom dovela je do pada
srednje vrijednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba
(ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ako se ezetimib doda
holestiraminu, usljed njihove interakcije može da dođe do slabijeg
dodatnog smanjenja vrijednosti holesterola u lipoproteinima niske
gustine (LDL-C) (vidjeti odjeljak 4.2).
Statini: Nijesu zabilježene klinički značajne farmakokinetičke
interakcije kada je ezetimib primjenjivan istovremeno sa atorvastatinom,
simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom, ili
rosuvastatinom.
Tikagrelol: može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega,
povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam
nije poznat, u nekim slučajevima, istovremena upotreba tikagrelola i
rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja nivoa
CPK i rabdomiolize.
Drugi ljekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne
očekuje se klinički relevantna
interakcija rosuvastatina sa digoksinom.
U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, tokom istovremene
primjene, ezetimib nije uticao na
farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida,
tolbutamida ili midazolama. Kada je
primjenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na
bioraspoloživost ezetimiba.
Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
takođe donju Tabelu):
U situacijama kada je neophodno primijeniti rosuvastatin zajedno sa
drugim ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti
rosuvastatinu, potrebno je prilagođavanje doze rosuvastatina. Ukoliko je
očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno dva puta ili više, treba
započeti terapiju sa dozom od 5 mg rosuvastatina, jednom dnevno.
Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost
rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene dnevne
doze od 40 mg rosuvastatina koja se daje bez ljekova sa kojima bi
rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg
rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta), i doza od 10 mg
rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).
Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost rosuvastatinu
(PIK; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija
+:---------------------------+:----------------+:---------------------+
| Doziranje lijeka sa kojim | Doziranje | Promjena u |
| stupa u | rosuvastatina | vrijednosti PIK* |
| | | |
| interakciju | | rosuvastatina |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Ciklosporin 75 mg BID do | 10 mg OD, 10 | 7,1 puta ↑ |
| 200 mg BID, 6 mjeseci | dana | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Atazanavir 300 | 10 mg, | 3,1 puta ↑ |
| mg/ritonavir 100 mg, OD, 8 | pojedinačna | |
| dana | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Simeprevir 150 mg OD, 7 | 10 mg, | 2,8 puta ↑ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir | 20 mg OD, 7 | 2,1 puta ↑ |
| 100 mg BID, 17 dana | dana | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, | 2,7 puta↑ |
| | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Ombitasvir 25 mg/ | 5 mg, | 2,6 puta ↑ |
| Paritaprevir 150 mg/ | pojedinačna | |
| Ritonavir 100 mg OD/ | doza | |
| dasabuvir 400 mg BID, 14 | | |
| dana | | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Grazoprevir 200 mg/ | 10 mg, | 2,3 puta ↑ |
| elbasvir 50 mg OD, 11 dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Glekaprevir 400 mg/ | 5 mg OD, 7 dana | 2,2 puta↑ |
| pibrentasvir 120 mg OD, 7 | | |
| dana | | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Clopidogrel 300 mg udarna | 20 mg, | 2 puta ↑ |
| doza, a zatim 75 mg na 24 | pojedinačna | |
| sata | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 | 80 mg, | 1,9 puta ↑ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 | 10 mg, | 1,6 puta ↑ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir | 10 mg OD, 7 | 1,5 puta ↑ |
| 100 mg BID, 7 dana | dana | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Tipranavir 500 | 10 mg, | 1,4 puta ↑ |
| mg/ritonavir 200 mg BID, | pojedinačna | |
| 11 dana | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Dronedaron 400 mg BID | Nije | 1,4 puta ↑ |
| | raspoloživo | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Itrakonazol 200 mg OD, 5 | 10 mg, | 1,4 puta ↑** |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Fosamprenavir 700 | 10 mg, | ↔ |
| mg/ritonavir 100 mg BID, 8 | pojedinačna | |
| dana | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana | 40 mg, 7 dana | ↔ |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Silymarin 140 mg TID, 5 | 10 mg, | ↔ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Fenofibrat 67 mg TID, 7 | 10 mg, 7 dana | ↔ |
| dana | | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Rifampin 450 mg OD, 7 dana | 20 mg, | ↔ |
| | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Ketokonazol 200 mg BID, 7 | 80 mg, | ↔ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Flukonazol 200 mg OD, 11 | 80 mg, | ↔ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Eritromicin 500 mg QID, 7 | 80 mg, | 20% ↓ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Baikalin 50 mg TID, 14 | 20 mg, | 47% ↓ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
| Regorafenib 160 mg OD, 14 | 5 mg, | 3,8 puta↑ |
| dana | pojedinačna | |
| | doza | |
+----------------------------+-----------------+----------------------+
*Podaci, koji su navedeni kao x-puta promjena, predstavljaju jednostavan
odnos između istovremenog
davanja rosuvastatina u navedenoj kombinaciji ili primijenjenog kao
monoterapija. Podaci prikazani kao % promjene predstavljaju procentnu
razliku u odnosu na monoterapiju rosuvastatinom.
Povećanje je označeno kao “↑“, bez promjene kao „↔“, smanjenje kao “↓“
**Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama
rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.
OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID =
četiri puta dnevno
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Rozor je kontraindikovana u periodu trudnoće i dojenja.
Žene koje koje su u reproduktivnom periodu, treba da koriste
odgovarajuće mjere kontracepcije.
Trudnoća
Rosuvastatin:
Budući da su holesterol i drugi produkti biosinteze holesterola
neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA
reduktaze veći je od prednosti primjene terapije tokom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj
toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom
upotrebe lijeka Rozor, terapija se mora odmah prekinuti.
Ezetimib:
Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u periodu
trudnoće.
Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primijenjenog kao monoterapija,
nijesu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo lijeka na
trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj, ili postnatalni razvoj
(vidjeti odjeljak 5.3).
Dojenje
Rosuvastatin:
Rosuvastatin se izlučuje u mlijeku ženki pacova. Nema podataka o
izlučivanju rosuvastatina u majčino mlijeko (vidjeti odjeljak 4.3).
Ezetimib:
Ispitivanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mlijeko.
Nema podataka o tome da li se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko.
Plodnost
Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na
plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka
ili ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lek Rozor nema, ili ima zanemarljiv, uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena
ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim,
prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u
obzir da, tokom primjene ovog lijeka, može da dođe do pojave
vrtoglavice.
4.8. Neželjena dejstva
Kratak opis bezbjednosnog profila
Neželjene reakcije na lijek koje se javljaju pri primjeni rosuvastatina
su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
manje od 4% pacijenata liječenih rosuvastatinom prestalo je da uzima
terapiju zbog neželjenih reakcija.
U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedjelja, ezetimib, u dozi
od 10 mg dnevno, primjenjivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata,
ili u kombinaciji sa statinom kod 11308 pacijenata, ili sa fenofibratom
kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna.
Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između ezetimiba i
placeba. Između ezetimiba i placeba takođe je zabilježena i slična
učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.
Prema raspoloživim podacima, 1200 pacijenata u kliničkim ispitivanjima
je uzimalo kombinovanu terapiju rosuvastatinom i ezetimibom. Na osnovu
podataka objavljenih u literaturi, najčešća neželjena dejstva koja su
bila povezana sa kombinovanom terapijom rosuvastatinom i ezetimibom kod
pacijenata sa hiperholesterolemijom bila su povećane vrijednosti
transaminaza jetre, gastrointestinalni problemi, i bol u mišićima. To su
poznata neželjena dejstva ovih aktivnih supstanci. Međutim, ne može da
se isključi postojanje farmakodinamske interakcije, u smislu pojave
neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (vidjeti odjeljak
5.2).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je na sljedeći
način: često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko
(≥1/10000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| MedDRA klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| sistema organa | | | | | |
+:====================+:==================+:===========================+:==================+:=================+:====================+
| Poremećaji krvi i | | | trombocitopenija² | | trombocitopenija⁵ |
| limfnog sistema | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | | | reakcije | | reakcije |
| | | | | | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti | | preosjetljivosti |
| | | | | | |
| | | | uključujući | | (uključujući |
| | | | | | |
| | | | angioedem² | | raš, urtikariju, |
| | | | | | |
| | | | | | anafilaksu i |
| | | | | | |
| | | | | | angioedem)⁵ |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Endokrini | dijabetes | | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | melitus ^(1,2) | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | | smanjen apetit³ | | | |
| | | | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | | | | depresija^(2,5) |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | glavobolja,^(2,4) | parestezija⁴ | | polineuropatija² | periferna |
| | | | | | |
| nervnog sistema | vrtoglavica² | | | gubitak | neuropatija², |
| | | | | | |
| | | | | pamćenja² | poremećaji |
| | | | | | |
| | | | | | spavanja |
| | | | | | |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | |
| | | | | | nesanicu i |
| | | | | | |
| | | | | | noćne more)², |
| | | | | | |
| | | | | | vrtoglavica⁵, |
| | | | | | |
| | | | | | parestezija⁵ |
| | | | | | |
| | | | | | Mijastenija gravis² |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji oka | | | | | Očna mijastenija² |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Vaskularni | | naleti vrućine³ | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | hipertenzija³ | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Respiratorni, | | kašalj³ | | | kašalj² |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | dispneja ^(2,5) |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Gastro-intestinalni | konstipacija², | dispepsija³; | pankreatitis² | | dijareja²; |
| | | | | | |
| poremećaji | mučnina², | gastro-ezofagealna | | | pankreatitis⁵; |
| | | refluksna | | | |
| | abdominalni | | | | konstipacija⁵ |
| | | bolest³ | | | |
| | bol ^(2,3) | | | | |
| | | mučnina³; suva | | | |
| | dijareja³ | | | | |
| | | usta⁴; gastritis⁴ | | | |
| | nadutost³ | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | | | povećane | žutica², | hepatitis⁵, |
| | | | | | |
| poremećaji | | | vrijednosti | hepatitis² | holelitijaza⁵, |
| | | | | | |
| | | | transaminaza² | | holecistitis⁵ |
| | | | | | |
| | | | jetre | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus ^(2,4), | | | Stevens-Johnsonov |
| potkožnog tkiva | | | | | sindrom², |
| | | raš ^(2,4), | | | multiformni |
| | | | | | eritem⁵, reakcija |
| | | urtikarija^(2,4) | | | na lijek s |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima (DRESS) |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | mialgija^(2,4) | artralgija³; | miopatija | artralgija² | Imunski-posredovana |
| | | | | | |
| mišićno-koštanog | | mišićni spazam³; bol u | (uključujući | | nekrotizirajuća |
| | | vratu³, | | | miopatija², |
| sistema i vezivnog | | | miozitis)², | | |
| | | bol u leđima⁴; | | | poremećaji |
| tkiva | | | rabdomioliza², | | |
| | | mišićna slabost⁴; bol u | | | tetive koji se |
| | | ekstremitetima⁴ | simptomi slični | | |
| | | | lupusu, praćeni | | ponekad |
| | | | rupturama mišića | | |
| | | | | | komplikuju |
| | | | | | |
| | | | | | rupturom², |
| | | | | | |
| | | | | | artralgija⁵, |
| | | | | | |
| | | | | | mialgija⁵; |
| | | | | | |
| | | | | | miopatija/ |
| | | | | | |
| | | | | | rabdomioliza⁵ |
| | | | | | |
| | | | | | (vidjeti |
| | | | | | |
| | | | | | odjeljak 4.4) |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | | | | hematurija² | |
| | | | | | |
| bubrega i | | | | | |
| | | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Poremećaji | | | | ginekomastija² | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija,² | bol u grudima³, | | | edem,² |
| | | | | | |
| reakcije na mjestu | umor³ | bol³, | | | astenija⁵ |
| | | | | | |
| primjene | | astenija⁴; | | | |
| | | | | | |
| | | periferni edem⁴ | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
| Ispitivanja | povećane | povećane | | | |
| | | | | | |
| | vrijednosti ALT | vrijednosti ALT | | | |
| | | | | | |
| | i/ili AST⁴ | i/ili AST³; | | | |
| | | | | | |
| | | povećane | | | |
| | | | | | |
| | | vrijednosti CPK | | | |
| | | | | | |
| | | u krvi³; | | | |
| | | | | | |
| | | povećane vrijednosti | | | |
| | | | | | |
| | | gamaglutamil-transferaze³; | | | |
| | | | | | |
| | | abnormalni | | | |
| | | | | | |
| | | rezultati | | | |
| | | | | | |
| | | laboratorijskih | | | |
| | | | | | |
| | | testova funkcije jetre³ | | | |
+---------------------+-------------------+----------------------------+-------------------+------------------+---------------------+
¹Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika
(vrijednost glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m²,
povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za
rosuvastatin.
²Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin na osnovu podataka iz
kliničkih studija i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.
³Ezetimib u monoterapiji. Kod pacijenata koji su primali ezetimib
(n=2396) zabilježena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod
onih koji su primali placebo (n=1159).
⁴Istovremena primjena ezetimiba i statina. Kod pacijenata koji su
istovremeno primali ezetimib i statin
(n=11308) zabilježena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod
onih koji su primali samo statin
(n=9361).
⁵ Dodatna neželjena dejstva ezetimiba prijavljena nakon stavljanja
lijeka u promet . Pošto su ova neželjena dejstva otkrivena spontanim
prijavljivanjem, njihova tačna učestalost nije poznata i ne može ~~s~~e
procijeniti.
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih
reakcija na lijek ima tendenciju da bude dozno zavisna.
Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa indikatorskom
trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabilježena je kod pacijenata
liječenih rosuvastatinom. Promjene u koncentraciji proteina u urinu u
rasponu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima, do vrijednosti
od ++ ili više, zabilježene su, u nekom trenutku tokom liječenja, kod <
1% pacijenata liječenih dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3%
pacijenata liječenih dozama od 40 mg. Manje povećanje vrijednosti, od
potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrijednosti od +,
primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, sa nastavkom
terapije proteinurija se smanjuje ili spontano nestaje. Pregledom
podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon
stavljanja lijeka u promet nije pronađena uzročna povezanost između
proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.
Hematurija je takođe zabilježena kod pacijenata liječenih
rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova
pojava rijetka.
Dejstva na skeletno-mišićni sistem: Dejstva na skeletne mišiće, na
primjer mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko,
rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje,
zabilježena su kod pacijenata liječenih rosuvastatinom u svim dozama, a
posebno dozama većim od 20 mg.
Dozno zavisno povećanje vrijednosti kreatin kinaze zabilježeno je kod
pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su
blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su vrijednosti kreatin kinaze
povećane (> 5 x iznad gornje granice normalnih vrijednosti), terapija se
mora obustaviti (vidjeti odjeljak 4.4).
Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, beleži
se dozno-zavisno povećanje vrijednosti transaminaza kod malog broja
pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su
blagi, asimptomatski i prolazni.
Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:
- Seksualna disfunkcija;
- U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća,
posebno kod dugoročne terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i
teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom pokazuju putem povećanih
vrijednosti transaminaza jetre) veće su kod primjene doze od 40 mg
rosuvastatina.
Laboratorijske vrijednosti
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, incidenca klinički
značajnih povećanja vrijednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3
puta iznad gornje granice normalih vrijednosti, uzastopno) bila je
slična među grupama koje su primale ezetimib (0,5%), i placeba (0,3%). U
ispitivanjima istovremene terapije, incidenca povećanja vrijednosti
transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib primali neki statin bila
je 1,3%, dok je kod pacijenata koji su primali samo statin ta incidenca
bila 0,4%. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nijesu bila
povezana sa holestazom, a vrijednosti su se vratile na početnu
vrijednost nakon prekida terapije ili nastavka kontinuiranog liječenja
(vidjeti odjeljak 4.4).
U kliničkim ispitivanjima zabilježene su povećane vrijednosti kreatin
fosfokinaze (CPK) (više od 10 puta iznad gornje granice normalnih
vrijednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su primali samo
ezetimib, u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali
placebo, zatim kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno
primali ezetimib i statin, u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata
koji su primali samo statin. Nije zabilježen porast miopatije ili
rabdomiolize povezan sa primjenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom
kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rozor kod djece ispod 18 godina starosti
još uvijek nijesu potvrđeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Rosuvastatin:
U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje, primijećeno
je da se porast vrijednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti i mišićni simptomi koji se javljuju nakon
fizičkog napora ili povećane fizičke aktivnosti, češće se javljaju kod
djece i adolescenata nego kod odraslih. U svakom drugom pogledu,
bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio je sličan
kao kod odraslih.
Ezetimib:
Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina)
U jednoj studiji u kojoj su učestvovali pedijatrijski pacijenti (uzrasta
od 6 do 10 godina), sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom
hiperholesterolemijom (n=138), povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3
puta iznad gornje granice normalih vrijednosti, uzastopno) uočeno je kod
1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib, u poređenju sa 0%
pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nijesu zabilježena povećanja
vrijednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad granice normalnih
vrijednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.
U drugoj studiji sprovedenoj na pacijentima u adolescenciji (uzrasta od
10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom
(n=248), primijećeno je povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti, uzastopno) kod 3% pacijenata
(4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib sa simvastatinom, u poređenju sa
2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; 2% (2
pacijenta) koji su primali ezetimib sa simvastatinom odnosno 0%
pacijenata koji su primali samo simvastatin imalo je povećane
vrijednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice
normalnih vrijednosti) Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije. Ova
klinička ispitivanja nijesu bila prikladna za poređenje rijetkih
neželjenih dejstava na lijek između ispitivanih grupa.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema objavljenih podataka u literaturi o predoziranju rosuvastatinom.
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja rosuvastatinom.
U kliničkim ispitivanjima kod 15 zdravih ispitanika koji su primali
ezetimib u dozi od 50 mg dnevno, do 14 dana, ili kod 18 pacijenata sa
primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg
dnevno do 56 dana, ezetimib se uopšteno dobro podnosio. Kod životinja
nijesu zabilježeni toksični efekti nakon davanja jednokratnih oralnih
doza ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno 3000 mg/kg kod
pasa.
Zabilježeno je samo nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, a većina
tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena
neželjena dejstva nijesu bila ozbiljna.
U slučaju predoziranja, potrebno je da se primjene simptomatske i
suportivne mjere liječenja. Moraju se pratiti vrijednosti funkcionalnih
testova jetre i vrijednosti kreatin kinaze. Malo je vjerovatno da će
hemodijaliza biti od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji modifikuju lipide u serumu
(hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim
ljekovima koji modifikuju lipide u serumu
ATC šifra: C10BA06
Rosuvastatin
Mehanizam dejstva
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima koji ograničava brzinu pretvaranja 3-hidroksi-3-metilglutaril
koenzima A u mevalonat, koji je prekursor za holesterol. Primarno mjesto
delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrijednosti
holesterola.
Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelija,
podstičući tako resorpciju i katabolizam LDL, a inhibira sintezu VLDL u
jetri, smanjujući na taj način ukupni broj VLDL i LDL čestica.
Farmakodinamska dejstva
Rosuvastatin smanjuje povećane vrijednosti LDL-holesterola, ukupnog
holesterola i triglicerida, a povećava vrijednosti HDL-holesterola. On
takođe smanjuje vrijednosti ApoB, holesterol koji ne potiče iz HDL-a
(ne-HDLC), VLDL-C holesterol, (VLDL-C) i VLDL-trigliceride (VLDL-TG), a
povećava vrijednosti ApoA-I (vidjeti Tabelu 1). Rosuvastatin takođe
smanjuje sljedeće odnose: LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i odnos
ne-HDLC/HDL-C, kao i odnos ApoB/ApoA-I.
Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa
i IIb)
(prilagođeni srednji procenat promjene u odnosu na vrijednost prije
početka liječenja)
--------- ------- ------- --------- ------- ------- ---------- ------- --------
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG Ne-HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
--------- ------- ------- --------- ------- ------- ---------- ------- --------
Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedjelju dana po započinjanju
terapije, a 90% maksimalnog odgovora se postiže nakon 2 nedjelje.
Maksimalni odgovor se obično postiže nakon 4 nedjelje, a nakon toga se
održava.
Ezetimib
Ezetimib pripada novoj grupi ljekova koji smanjuju vrijednost lipida
tako što selektivno inhibiraju resorpciju holesterola i srodnih biljnih
sterola u crijevima. Ezetimib je lijek za oralnu primjenu, a njegov
mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa ljekova
koji smanjuju vrijednosti holesterola (kao što su to statini, adsorbensi
žučnih kiselina [smole], derivati fibratne kiseline, i biljni stanoli).
Ciljni molekul ezetimiba je transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1
(NPC1L1), koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola iz
crijeva.
Ezetimib se vezuje na crijevnim resicama tankog crijeva na četkastoj
prevlaci i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog
prenosa holesterola iz crijeva u jetru. Sa druge strane, statini
smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, različitim
mehanizmima dejstva i komplementarnim efektom, ova kombinacija dovodi do
smanjenih vrijednosti holesterola. U dvonedjeljnom kliničkom ispitivanju
na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je, u odnosu na
placebo grupu, inhibirao resorpciju holesterola iz crijeva za 54%.
Sprovedeno je više pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi
selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je
inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom ¹⁴C, a
da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina,
žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola, ili liposolubilnih
vitamina A i D.
Epidemiološka istraživanja utvrdila su da mortalitet i morbiditet od
kardiovaskularnih bolesti direktno zavise od vrijednosti ukupnog
holesterola (total-C) i holesterola u lipoproteinima niske gustine
(LDL-C), a da su obrnuto proporcionalni vrijednostima holesterola u
lipoproteinima visoke gustine (HDL-C). Primjena ezetimiba sa statinom je
efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata
sa koronarnom bolešću srca i istorijom događaja akutnog koronarnog
sindroma (ACS).
Istovremena primjena rosuvastatina i ezetimiba
Klinička efikasnost
U 6-nedjeljnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju
sa paralelnim grupama, procjenjivana je bezbjednost i efikasnost
ezetimiba (u dozi od 10 mg), koji je primjenjivan kao dopuna terapiji
rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je
doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg
(n=440). Zbirni podaci pokazuju da je ezetimib, kada je primjenjivan kao
dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg,
smanjio vrijednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko
povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja
vrijednosti LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%,
p<0,001). Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa
rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti
LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od
12,3%, p<0,001), a terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u
dozi od 10 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola
nego terapija rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%,
p<0,001).
Randomizovana studija u trajanju od šest nedjelja, dizajnirana je da
ispita bezbjednost i efikasnost rosuvastatina datog u monoterapiji u
dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10
mg, kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca
(n=469). Kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali kombinovanu
terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su dobijali
monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrijednosti ATP III
LDL holesterola (< 100 mg/dL, 94,0% vs 79,1%, p<0,001). U ovoj
visoko-rizičnoj populaciji, rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je
efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila.
U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedjeljnoj studiji, ispitivane su
vrijednosti smanjene koncentracije LDL holesterola u svakoj terapijskoj
grupi (rosuvastatin u dozi od 10 mg plus ezetimib u dozi od 10 mg,
rosuvastatin u dozi od 20 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u
dozi od 40 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 80
mg/ezetimib u dozi od 10 mg). Smanjenje u odnosu na vrijednost prije
početka ispitivanja kod primjene kombinovane terapije sa rosuvastatinom
u malim dozama bilo je 59,7% što je značajno veće u odnosu na primjenu
kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55,2% (p<0,05).
Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do
smanjenja koncentracija LDL holesterola od 63,5%, u poređenju sa
smanjenjem od 57,4% kod primjene kombinovane terapije sa simvastatinom u
velikim dozama (p<0,001).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odustala od zahtjeva za podnošenje
rezultata studija sa lijekom Rozor u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u liječenju povećanih vrijednosti holesterola (vidjeti
odjeljak 4.2 za podatke o upotrebi kod djece).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kombinovana terapija rosuvastatinom i ezetimibom
Istovremena primjena rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od
10 mg kod pacijenata sa
hiperholesterolemijom, dovela je do povećanja od 1,2 puta u
vrijednostima PIK rosuvastatina. Ne može da se isključi mogućnost
farmakodinamskih interakcija između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu
pojave neželjenih reakcija.
Rosuvastatin
Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se
približno 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna biološka raspoloživost
iznosi približno 20%.
Distribucija: Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri koja je
primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDLC. Volumen
distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 l. Približno 90%
rosuvastatina se vezuje za protein plazme, prije svega za albumin.
Biotransformacija: Rosuvastatin podliježe ograničenom metabolizmu
(približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma u humanim hepatocitima
pokazuje da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan
citohromom P450. Pritom je CYP2C9 glavni izoenzim uključen u metabolizam
rosuvastatina a izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj mjeri.
Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti.
N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina,
dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je
odgovoran za više od 90% inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće
HMG-CoA reduktaze.
Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u
neizmijenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i
neresorbovane aktivne supstance), a preostali dio se izlučuje urinom.
Približno 5% se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku. Poluvrijeme
eliminacije lijeka iz plazme je približno 19 sati. Poluvrijeme
eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska sredina
klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent
varijacije 21,7%).
Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
preuzimanje rosuvastatina u jetri uključuje membranski transporter
OATP-C. Ovaj transporter je važan za izlučivanje rosuvastatina preko
jetre.
Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se
proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri se ne mijenjaju nakon
davanja višestrukih dnevnih doza.
Posebne grupe pacijenata
Starost i pol: Nije uočen klinički relevantan uticaj godina starosti ili
pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika
rosuvastatina kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom je bila slična kao kod odraslih zdravih ispitanika
(vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u donjem tekstu).
Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje
srednjih vrijednosti PIK i C_(max) kod ispitanika azijskog porijekla
(Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Koreanci) u poređenju sa
ispitanicima bijele rase.
Kod azijskih Indusa uočeno je približno 1,3 puta povećanje srednjih
vrijednosti PIK i C_(max).
Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne
razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.
Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim
stepenima oštećenja funkcije bubrega, blaga do umjerena oštećenja
funkcije bubrega nije imala uticaja na koncentracije rosuvastatina ili
N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (CrCl <30 ml/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u
plazmi i devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u
poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracije rosuvastatina u stanju
dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su 50% veće nego
kod zdravih ispitanika.
Insuficijencija jetre: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim
stepenima oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj
izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7
ili manji. Međutim, kod dva ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 8,
odnosno 9, uočeno je najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti
u poređenju sa ispitanicima koji su imali manji Child-Pugh skor.
Nema iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor veći od 9.
Genetski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze,
uključujući i rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i
BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim
polimorfizmom postoji rizik za povećanu izloženost rosuvastatinu.
Individualni polimorfizmi u SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovode se u
vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u odnosu na SLCO1B1
c.521TT ili ABCG2 c.421CC genotipove. Ovi specifični genotipovi nijesu
ustanovljeni u kliničkoj praksi, ali, kod pacijenata za koje je poznato
da imaju ove tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza
lijeka Rozor.
Pedijatrijska populacija:
U dvije farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (u obliku tableta)
kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, uzrasta od 10 do 17 godina ili od 6 do 17 godina
(ukupno 214 pacijenata), pokazano je da je izloženost lijeku kod
pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja od izloženosti lijeku kod
odraslih osoba. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidiva u smislu
primijenjene doze i vremena liječenja tokom perioda od 2 godine.
Ezetimib
Resorpcija: Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo resorbuje i u
velikoj mjeri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid
(ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u
plazmi ezetimibe glukuronida (C_(max)) postiže se za 1-2 sata, a
ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost
ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim
rastvorima koji su pogodni za injekcije.
Istovremena primjena sa hranom (hrana bogata mastima, ili nemasni
obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib može
da se uzima sa hranom ili bez nje.
Distribucija: 99,7% ezetimiba i 88% do 92% ezetimib-glukuronida se
vezuje za proteine u plazmi čovjeka.
Biotransformacija: Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crijevu i u
jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a nakon toga se
izlučuje u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni
oksidativni metabolizam (reakcija faze I). Ezetimib i
ezetimib-glukuronid su najvažniji derivati lijeka uočeni u plazmi.
Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog
lijeka u plazmi. Ezetimib i ezetimibglukuronid se sporo eliminišu iz
plazme pri čemu je uočeno značajno enterohepatičko kruženje. Poluvrijeme
ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi oko 22 sata.
Eliminacija: Nakon oralne primjene ezetimiba označenog radioizotopom ¹⁴C
(u dozi od 20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne
radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unijete
radioaktivnosti izmjereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati
nije bilo mjerljivih vrijednosti radioaktivnosti u plazmi.
Posebne grupe pacijenata
Starost i pol: Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta
veće kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nego kod mlađih pacijenata
(18 do 45 godina starosti). Smanjene koncentracije LDL-C i profil
bezbjednosti lijeka su slični kod starijih i mlađih pacijenata koji
primaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod
starijih pacijenata. Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su
više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjene koncentracije LDL-C
i profil bezbjednosti lijeka isti su kod muškaraca i žena koji uzimaju
ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema polu
pacijenta.
Poremećaji funkcije bubrega: Nakon uzimanja jednokratne doze od 10 mg
ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8,
srednja vrijednost klirensa kreatinina ClCR ≤ 30 ml/min/1,73 m²) srednja
vrijednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u odnosu na
zdrave dobrovoljce (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim.
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega. U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta
(nakon presađivanja bubrega, a koji je primao više različitih ljekova,
uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom
ezetimibu.
Poremećaji funkcije jetre: Nakon primjene jednokratne doze od 10 mg
ezetimiba, srednja vrijednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) povećala se
oko 1,7 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Prvog i četrnaestog dana
14-dnevnog ispitivanja sa višekratnim dozama ezetimiba (10 mg dnevno),
kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 7 do
9), srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta
veća nego kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavati dozu kod
pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Pošto nijesu poznati efekti
povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9), ne preporučuje se
davanje lijeka Rozor ovim pacijentima (vidjeti odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija:
Farmakokinetika ezetimiba je slična kod djece uzrasta ≥ 6 godina i kod
odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod djece mlađe
od 6 godina. Klinička iskustva sa djecom i adolescentima uključuju
pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom (HoFH),
familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (HeFH), ili
sitosterolemijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima istovremene terapije ezetimibom i statinima uočeni
toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane
sa primjenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od
onih zabilježenih tokom primjene statina u monoterapiji. Ovo se
pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama do kojih
dolazi tokom istovremene terapije. U kliničkim ispitivanjima nijesu
uočene ovakve interakcije. Kod pacova je zabilježena miopatija tek nakon
njihovog izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih
doza za ljude (oko 20 puta veće od vrijednosti PIK za statine i 500 do
2000 puta veće od vrijednosti PIK za aktivne metabolite).
U seriji in vivo i in vitro istraživanja ezetimib, primjenjivan kao
monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina, nije ispoljio
genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost
ezetimiba bili su negativni.
Istovremena primjena ezetimiba i statina nije imala teratogeni efekat
kod pacova. Kod skotnih kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta
ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjen broj kaudalnih
pršljenova).
Rosuvastatin: Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi
na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije,
ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. nijesu
procjenjivani specifični testovi za efekat na hERG. Neželjene reakcije
nijesu uočene tokom kliničkih studija, ali su primijećene kod životinja
pri vrijednostima izloženosti sličnim kliničkoj izloženosti: u
ispitivanjima toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza primijećene su
histopatološke promjene na jetri, nastale verovatno kao posljedica
farmakološke aktivnosti rosuvastatina, a uočene su kod miševa, pacova i,
u nešto manjoj meri, u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored
toga, pri većim dozama, kod majmuna i pasa, uočeno je toksično dejstvo
na testise. Reproduktivna toksičnost, pri dozama toksičnim za majku kod
kojih je sistemska izloženost lijeku bila nekoliko puta veća od
izloženosti pri terapijskim dozama, je bila očigledna kod pacova kod
kojih je uočen smanjen broj mladunaca u okotu, smanjena tjelesna masa
mladunaca i smanjeno preživljavanje mladunčadi.
Ezetimib: Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama
nijesu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa
koji su ezetimib primali 4 nedjelje (u dozi od ≥ 0,03 mg/kg dnevno),
koncentracija holesterola u cističnom kanalu i žučnoj kesici porasla je
sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba i
do 300 mg/kg dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost
holelitijaze, ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznato kakav je
značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje
rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u
terapijskim dozama.
Ezetimib nije ispoljio nikakav efekat na plodnost mužjaka ili ženki
pacova, niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića, i nije uticao
na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz
placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i zečeva koje su primale
višekratne doze lijeka od 1000 mg/kg na dan. Istovremena primjena
ezetimiba i lovastatina dovela je do smrtonosnih efekata na embrion.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Rosuvastatin – jezgro
- skrob, preželatinizovan (kukuruzni)
- celuloza, mikrokristalna (E460)
- meglumin
- Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat (E341)
- Krospovidon (E1202)
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
- natrijum stearil fumarat
Ezetimib – jezgro
- manitol (E421)
- butilhidroksianizol (E320)
- natrijum laurilsulfat (E487)
- kroskarmeloza natrijum (E468)
- povidon (K-30) (E1201)
- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
- magnezijum stearat (E470 b)
- natrijum stearil fumarat
Film (obloga) tablete
- hipromeloza (E464)
- titanijum dioksid (E171)
- makrogol 4000
- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Rozor, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/22/3280 - 5770
Rozor, film tableta, 20 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/22/3281 - 5771
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine